KR20170095374A - 고체 상태 형태의 융합된 헤테로아로마틱 피롤리디논 - Google Patents

고체 상태 형태의 융합된 헤테로아로마틱 피롤리디논 Download PDF

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KR20170095374A
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토모노리 이치바카세
춘롱 마
크리스토퍼 매튜스
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켄타로 야지
나오키 요시카와
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Abstract

비장 티로신 키나제 (SYK)의 억제제, 즉, 6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온을 포함하는 화학적 엔터티 및 이의 특정 고체 상태 형태인, 화학적 엔터티가 기술된다. 장애들 이를 테면 암을 치료하기 위하여 상기 화학적 엔터티를 이용하는 방법들이 또한 기술된다.

Description

고체 상태 형태의 융합된 헤테로아로마틱 피롤리디논{solid state forms of fused heteroaromatic pyrrolidinones}
관련 출원들에 대한 교차-참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2014년 12월 18일자 제출된 미국 가출원 번호 62/093,564, 2015년 2월 12일자 제출된 미국 가출원 번호 62/115,223, 그리고 2015년 6월 16일자로 제출된 미국 가출원 번호 62/180,222의 혜택을 청구한다.　 전술한 두 출원의 각각은 본 명세서에 전문이 참고자료에 편입된다.
분야
본 발명은 다양한 장애들, 구체적으로 암을 포함하는 세포 증식 장애들과 염증성 장애의 치료를 위한 화합물들, 조성물들 그리고 방법들에 관계한다. 특히, 본 발명은 비장 티로신 키나제 (SYK)의 활성을 억제하는 융합된 헤테로아로마틱 피롤리디논 화합물들을 제시한다.
배경
비장 티로신 키나제 (SYK)는 72 kDa의 비-수용체 세포질 티로신 키나제이다. SYK는 제타-연합된 단백질-70 (ZAP-70)과 유사한 일차 아미노산 서열을 가지며, 그리고 수용체-중개된 신호 전달에 관련된다. SYK의 N-말단 도메인은 2개의 Src-상동성 2 (SH2) 도메인을 포함하는데, 이들은 많은 면역수용체 복합체들의 세포질 신호생성 도메인들에서 발견되는 디포스포릴화된 면역수용체 티로신-기반을 둔 활성화 모티프 (ITAMs)에 결합한다. C-말단은 촉매 도메인을 포함하며, 그리고 수용체-유도된 SYK 활성화와 후속적으로 하류 신호 전파를 담당하는 몇 가지 촉매 루프 자기인산화 부위들을 포함한다. SYK는 림프구 (B 세포들, T 세포들, 그리고 NK 세포들), 과립구 (호염기, 호중구, 그리고 호산구), 단핵구, 대식세포, 수지상 세포들, 그리고 비만 세포들이 포함된, 적응성(adaptive) 면역 및 선천(innate) 면역에 관련된 많은 세포 유형들에서 발현된다. SYK는 상부 호흡계에서 기도 상피와 섬유모세포가 포함된 다른 세포 유형들에서 발현된다. 예컨데, Martin Turner et al., Immunology Today (2000) 21(3):148-54; 그리고 Michael P. Sanderson et al., Inflammation & Allergy--Drug Targets (2009) 8:87-95 참고.
ITAM-의존성 신호생성에서 SYK의 역할 및 많은 세포 유형들에서 이의 발현으로 SYK 활성을 억제시키는 화합물들은 면역계 및 염증과 관련된 장애를 치료하는데 유용할 수 있음을 암시한다. 이러한 장애들에는 유형 I 과민반응 (알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 및 아토피피부염); 자가면역질환 (류마티스관절염, 다발경화증, 전신홍반루푸스, 건선, 그리고 면역성저혈소판자반); 그리고 폐의 염증 (만성폐쇄폐질환)이 포함된다. 예컨데, Brian R. Wong et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7):743-62; Sanderson et al. (2009); Jane Denyer & Vipul Patel, Drug News Perspective (2009) 22(3):146-50; Esteban S. Masuda & Jochen Schmitz, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2008) 21:461-67; Malini Bajpai et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2008) 17(5):641-59; 그리고 Anna Podolanczuk et al., Blood (2009) 113:3154-60 참고. 다른 장애들에는 혈액학적 악성종양, 이를 테면 급성 골수성 백혈병, B-세포 만성림프구백혈병, B-세포 림프종 (예컨데, 외투 세포 림프종), 그리고 T-세포 림프종 (예컨데, 말초 T-세포 림프종); 뿐만 아니라 상피암, 이를 테면 폐암, 췌장암, 및 결장암이 포함된다. 예컨데, Cynthia K. Hahn et al., Cancer Cell (2009) 16:281-294; D. H. Chu et al., Immunol. Rev. (1998) 165:167-180; A. L. Feldman et al., Leukemia (2008) 22:1139-43; A. Rinaldi et al., Br. J. Haematol. (2006) 132:303-316; B. Streubel et al., Leukemia (2006) 20:313-18; Maike Buchner et al., Cancer Research (2009) 69(13):5424-32; A. D. Baudot et al., Oncogene (2009) 28:3261-73; 그리고 Anurag Singh et al., Cancer Cell (2009) 15:489-500 참고.
본 발명의 요약
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온을 포함하는 화학적 엔터티(entities)에 관계한다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 시트르산염에 관계한다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온을 포함하는 화학적 엔터티와, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 운반체들이 포함된 약학 조성물들에 관계한다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 시트르산염, 그리고 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 운반체들이 포함된 약학 조성물들에 관계한다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온이 포함된 고체 상태 형태의 화학적 엔터티에 관계한다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 고체 상태 형태의 6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 시트르산염에 관계한다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 암 환자에게 6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온을 포함하는 화학적 엔터티를 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법들에 관계한다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 암 환자에게 6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 시트르산염을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법들에 관계한다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 만드는 방법들에 관계한다.
도 1은 결정형(crystalline Form) 1에 대한 고해상도 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 2는 결정형 1의 시차주사열량분석 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 3은 결정형 1의 열중량측정분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
도 4는 결정형 1의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다.
도 5는 무정형 2의 고해상도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 6은 무정형 2의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 7은 무정형 2의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 8은 무정형 2의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 9는 결정형 3의 고해상도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 10은 결정형 3의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 11은 결정형 3의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 12는 결정형 3의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 13은 결정형 4의 고해상도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 14는 결정형 4의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 15는 결정형 4의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 16은 결정형 4의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 17은 결정형 5의 고해상도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 18은 결정형 5의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 19는 결정형 5의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 20은 결정형 5의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 21은 무정형 6의 고해상도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 22는 무정형 6의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 23은 무정형 6의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 24는 무정형 6의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 25는 결정형 7의 저해상도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 26은 결정형 7의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 27은 결정형 7의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 28은 결정형 7의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 29는 결정형 8의 고해상도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 30은 결정형 8의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 31은 결정형 8의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 32는 결정형 8의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 33은 결정형 9의 고해상도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 34는 결정형 9의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 35는 결정형 9의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 36은 결정형 10의 저해상도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 37은 결정형 10의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 38은 결정형 10의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 39는 결정형 11의 저해상도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 40은 결정형 11의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 41은 결정형 11의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 42는 결정형 12의 저해상도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 43은 결정형 12의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 44는 결정형 12의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 45는 결정형 12의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 46은 결정형 13의 저해상도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 47은 결정형 13의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 48은 결정형 13의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 49는 결정형 13의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 50은 결정형 14의 저해상도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 51은 결정형 14의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 52은 결정형 14의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 53은 결정형 14의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 54는 결정형 15의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 55는 결정형 15의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 56은 결정형 15의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 57은 결정형 15의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 58은 결정형 16의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 59는 결정형 16의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 60은 결정형 16의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 61은 결정형 16의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 62는 결정형 17의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 63은 결정형 17의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 64는 결정형 17의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 65는 결정형 17의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 66은 화합물 1 염산염 형태 사이에 상호전환을 보여준다.
특정 구체예들에 있어서, 비장 티로신 키나제 (SYK)의 억제제로써 효과적인 화학적 엔터티가 본 명세서에서 공개된다. 특정 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 공개된 화학적 엔터티는 시험관 및 생체내 SYK 활성의 억제제로 효과적이며, 그리고 세포 증식의 장애들 (예컨데, 암) 치료에 유용할 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 이러한 화학적 엔터티는 U.S. 특허 번호 8,440,689에 공개된 하나 또는 그 이상의 화합물들을 포함하며, 이 특허는 본 명세서에 참고자료에 편입된다. 특히, U.S. 특허 번호 8,440,689는 융합된 헤테로아로마틱 피롤리디논, 이를 테면 피롤로피리미디논 (예컨데, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-c]피리미딘-5-온)과 피롤로피리디논 (예컨데, 1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온) 화합물들을 공개하며, 이들은 본 명세서에 참고자료에 편입된다.
특정 구체예들에 있어서, 상기 화학적 엔터티는 6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 (＂화합물 1＂) 및 비-공유적으로 연합된 분자 엔터티들을 포함한다:
Figure pct00001
따라서 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 예컨데, 자유 염기; 화합물 1의 약학적으로 수용가능한 염, 화합물 1의 약학적으로 수용가능한 용매화합물; 화합물 1의 약학적으로 수용가능한 용매화합물의 약학적으로 수용가능한 염을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 화학적 엔터티는 화합물 1의 자유 염기 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 화학적 엔터티는 화합물 1의 약학적으로 수용가능한 염이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 화학적 엔터티는 화합물 1의 자유 염기의 용매화합물이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 화학적 엔터티는 화합물 1의 약학적으로 수용가능한 염의 약학적으로 수용가능한 용매화합물이다.
용어 ＂약(about)＂는 대략적으로, 대충, 또는 그 주변을 의미하는 것으로 본 명세서에서 이용된다. 용어 ＂약＂이 수치 범위와 함께 이용되는 경우, 제시된 수치 값 이상 또는 이하로 경계를 확장시킴으로써, 제시된 수치 범위를 변형시킨다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, 용어 ＂약＂은 제시된 수치 값에서 10% 변화에 의해 제시된 수치 범위를 변형시키는데 이용된다.
명시적으로 다른 언급이 없는 한, 용어 ＂포함하다(include)＂ 및 ＂포함하는(including)＂ 그리고 이와 유사한 것들이 비-제한적으로 의도된다. 예를 들면, ＂포함하는(including)＂은 명시적으로 다른 언급이 없는 한 포함하는것을 의미하지만, 이에 국한되지 않는다.
상대적 입체화학이 정의된 본 명세서에서 설명된 화합물에서, 이러한 화합물의 부분입체이성질체 순도는 최소한 80%, 최소한 90%, 최소한 95%, 또는 최소한 99%일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 ＂부분입체이성질체 순도(diastereomeric purity)＂는 묘사된 상대적 입체화학을 갖는 화합물의 양이 제시된 모든 부분입체이성질체의 총량의 백분율로 표현된 것을 지칭한다.
본 명세서에서 설명된 특정 구체예들에 있어서, 화합물의 거울상이성질체 순도는 최소한 80%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98%, 최소한 99%, 최소한 99.5%, 또는 최소한 99.9%일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 ＂거울상이성질체 순도(enantiomeric purity)＂는 묘사된 절대 입체화학을 갖는 화합물의 양이 묘사된 화합물 및 이의 거울상체의 총량의 백분율로 표현된 것을 지칭한다.
부분입체이성질체 순도 및 거울상이성질체 순도를 측정하는 방법들은 당분야에 잘 공지되어 있다. 부분입체이성질체 순도는 화합물과 이의 부분입체이성질체를 정량적으로 구별할 수 있는 임의의 분석학적 방법에 의해 측정될 수 있다. 분석학적으로 적합한 방법들의 예로는 핵자기공명분광법 (NMR), 가스크로마토그래피 (GC), 및 고수행능 액체크로마토그래피 (HPLC)이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 유사하게, 거울상이성질체 순도는 화합물과 이의 거울상체를 정량적으로 구별할 수 있는 임의의 분석학적 방법에 의해 측정될 수 있다. 분석학적으로 적합한 방법들의 예로는 키랄 컬럼 충전 물질을 이용한 GC 또는 HPLC가 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 거울상체들은 광학적으로 농축된(enriched) 유도화 물질, 예컨데, 모셔(Mosher)의 산으로 우선 유도화된 경우, NMR에 의해 또한 구별될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, ＂결정(crystalline)＂이란 매우 규칙적인 화학 구조를 갖는 3차원 패턴이 반복되는, 구성분 원자, 분자 또는 이온이 규칙적인 순서로 구성된 고체를 지칭한다. 특히, 결정 화학적 엔터티 (예컨데, 약학적으로 수용가능한 염)는 하나 또는 그 이상의 결정 형태로 생성될 수 있다. 본 출원의 목적을 위하여, 용어 ＂결정형＂과 ＂다형체(polymorph)＂는 동의어이며; 이들 용어는 상이한 성질들을 갖는 결정들을 구별한다 (예컨데, 상이한 XRPD 패턴 및/또는 상이한 DSC 스캔 결과들). 부정규다형체(pseudopolymorphs)들은 전형적으로 한 물질의 상이한 용매화합물들이며, 따라서 이들의 성질들은 서로 상이하다. 따라서, 각각의 구별되는(distinct) 다형체 및 부정규다형체는 본 명세서에서 구별되는 결정형으로 간주된다.
＂실질적으로 결정(substantially crystalline)＂이란 최소 특정 중량 백분율 결정인 화학적 엔터티를 지칭한다. 특정 중량 백분율은 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 및 99.9%를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 실질적으로 결정이란 최소한 70%의 결정의 화학적 엔터티를 지칭한다. 일부 구체예들에 있어서, 실질적으로 결정이란 최소한 80% 결정의 화학적 엔터티를 지칭한다. 일부 구체예들에 있어서, 실질적으로 결정이란 최소한 85% 결정의 화학적 엔터티를 지칭한다. 일부 구체예들에 있어서, 실질적으로 결정이란 최소한 90% 결정의 화학적 엔터티를 지칭한다. 일부 구체예들에 있어서, 실질적으로 결정이란 최소한 95% 결정의 화학적 엔터티를 지칭한다.
용어 ＂용매화합물 또는 용해화된(solvated)＂이란 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 용매 분자들의 물리적 연합을 의미한다. 이 물리적 연합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우들에 있어서, 상기 용매화합물은 하나 또는 그 이상의 용매 분자들이 결정 고체의 결정 격자에 포함될 때, 단리될 수 있다. ＂용매화합물＂ 또는 ＂용매화된＂이란 용액-상(phase) 및 단리가능한 용매화합물들을 모두 포괄한다. 대표적인 용매화합물에는 수화물, 에탄올화물, 그리고 메탄올화물이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
용어 ＂수화물(hydrate)＂은 명시된 화학량론적 양 안에 존재하는 용매 분자가 물인 용매화합물을 지칭하며, 그리고 예를 들면, 반수화물, 단수화물, 이수화물, 그리고 삼수화물이 포함된다.
용어 ＂혼합물(mixture)＂은 조합의 상(phase)-상태 (예컨데, 액체 또는 액체/ 결정)와 무관하게, 혼합물의 조합된 성분들을 지칭한다.
용어 ＂씨딩(seeding)＂는 결정화를 개시하기 위하여 용액 또는 혼합물에 결정 물질을 추가하는 것을 지칭한다.
특정 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 결정형이 포함된 화학적 엔터티에는 상기 화학적 엔터티의 무정형 형태가 실질적으로 없으며, 이때 상기 화학적 엔터티의 최소한 특정 중량비는 결정이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 화학적 엔터티의 최소한 10%, 최소한 20%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 75%, 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 87%, 최소한 88%, 최소한 89%, 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98%, 최소한 99%, 최소한 99.5% 또는 최소한 99.9%는 결정이다. 상기 화학적 엔터티의 특정 중량비가 결정인 경우, 상기 화학적 엔터티의 나머지는 무정형 물질이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 결정형이 포함된 화학적 엔터티에는 상기 화학적 엔터티의 다른 화학적 엔터티 (예컨데, 다른 다형체들 또는 무정형 물질)들이 실질적으로 없으며, 이때 상기 화학적 엔터티는 최소한 특정 중량비의 특정 결정형이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 화학적 엔터티의 최소한 10%, 최소한 20%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 75%, 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 87%, 최소한 88%, 최소한 89%, 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98%, 최소한 99%, 최소한 99.5% 또는 최소한 99.9%는 특정 결정형을 포함한다. 상기 화학적 엔터티의 특정 중량비가 지정된 결정형인 경우, 상기 화학적 엔터티의 나머지는 상기 화학적 엔터티의 무정형 물질과, 상기 특정 결정형이 배제된 상기 화학적 엔터티의 하나 또는 그 이상의 다른 결정 형태와의 일부 조합이 될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 화학적 엔터티의 최소한 90% 중량비는 특정 결정형이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 화학적 엔터티는 최소한 95% 중량비는 특정 결정형이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 화학적 엔터티는 최소한 85% 중량비는 특정 결정형이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 화학적 엔터티는 최소한 80% 중량비는 특정 결정형이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 결정형이 포함된 화학적 엔터티는 흡습성(hygroscopic)이 아니거나 또는 비-흡습성이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 90% 상대적 습도 (RH)에서 물 흡착은 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯에서 나타난 바와 같이, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 또는 약 0.2% 미만이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서 본 명세서에서 기술된 바와 같은 결정형이 포함된 화학적 엔터티는 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯에서 나타난 바와 같이, RH가 약 0%에서 약 90%로 증가될 때, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 또는 약 0.2% 미만의 질량 증가를 나타낸다. 특정 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 결정형이 포함된 화학적 엔터티의 XRPD 패턴은 수분 흡착 분석 후에도 실질적으로 변경되지 않는다.
명시적으로 다른 언급이 없는 한, 화학적 엔터티의 특정 결정형이 각 2θ로써 주어진 하나 또는 그 이상의 XRPD 피크를 이용하여 식별될 때, 각각의 2θ 값은 주어진 값 ± 0.2 도(degrees)를 의미하는 것으로 이해된다.
명세서 및 청구범위를 통하여, 화학적 엔터티의 결정형이 DSC 프로파일로부터 하나 또는 그 이상의 온도 (예컨데, 흡열성 전이 시작, 용융 시작 등)을 이용하여 식별될 때, 각 온도 값은 주어진 값 ±　2　℃를 의미하는 것으로 이해된다.
고체 상태 형태
형태 1
화합물 1 시트르산염의 결정형 (＂형태 1＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음(assortment)이 본 명세서에서 제공된다.
도 1은 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 1의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 1에서 식별된 피크는 표 1에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00002
일부 구체예들에 있어서, 형태 1은 9.4, 16.6, 17.4, 18.9, 및 19.2˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 1은 9.4, 16.6, 17.4, 18.9, 19.2 및 20.7˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 1은 9.4, 16.6, 17.4, 18.9, 19.2 20.7, 및 23.0˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 1은 4.7, 9.4, 13.0, 13.8, 14.1, 16.6, 17.4, 18.4, 18.9, 19.2, 20.7, 23.0, 23.3, 23.6, 및 25.0˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 1은 도 1에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 2는 형태 1의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 도 2는 약 233.4 ℃에서 시작되고, 약 242.2 ℃에서 절정인 흡열 이벤트를 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 1은 도 2에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 3은 형태 1의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 도 3은 상기 시료의 가열 동안 유의미적인 중량 손실이 없음을 보여주고, 이로써 형태 1은 용매화되지 않음을 암시한다. 도 3은 약 226.9 ℃에서 형태 1의 분해 개시를 또한 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 1은 도 3에 나타난 바와 같이, 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다.
도 4는 형태 1의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다. GVS는 0.3% w/w 미만의 변이를 보이며, 이것은 형태 1이 습도에 영향을 받을 때 흡습성이 아님을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 1은 도 4에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 GVS 프로파일에 의해 특징화된다.
특정 구체예들에 있어서, 형태 1은 단사정(monoclinic) 결정 형태이다. 특정 구체예들에 있어서, 형태 1은 공간 군(space group) P21에 속한다. 특정 구체예들에 있어서, 형태 1은 다음의 단위 쎌 크기를 갖는다: a = 9.35(3) Å, b = 6.697(17) Å, c = 18.79(5) Å; α = 90˚, β = 92.90˚, γ = 90˚.
형태 2
무정형 화합물 1 시트르산염 (＂형태 2＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공된다.
도 5는 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 2의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 2는 도 5에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 6은 형태 2의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 2는 도 6에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 7은 형태 2의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 형태 2는 대략적으로 3.3% 물을 포함하고 있음을 도 7에서 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 2는 도 7에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다.
도 8은 형태 2의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다. GVS에서 형태 2는 40-80% 상대적 습도 (RH) 범위에서 수분을 흡수하고, 그리고 80% RH 이상에서 결정화 사건을 겪는다는 것을 보여준다. 결정화 사건은 80% 와 90% RH 사이에서 7% 중량 손실을 동반한다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 2는 도 8에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 GVS 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 3
화합물 1 염산염 이수화물의 결정형 (＂형태 3＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공된다.
도 9는 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 3의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 9에서 식별된 피크는 표 2에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00003
일부 구체예들에 있어서, 형태 3은 7.6, 12.4, 15.2, 16.3, 21.2, 및 23.4˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 3은 7.6, 11.3, 12.4, 15.2, 16.3, 20.1, 21.2, 및 23.4˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 3은 도 9에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 10는 형태 3의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 도 10은 약 98.3 ℃의 시작 및 약 124.6 ℃에서 피크를 갖는 광역의 흡열성 사건 뿐만 아니라 약 290 ℃에서 고체-고체 전이를 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 3은 도 10에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 11은 형태 3의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 도 11은 약 8.4%의 중량 손실을 보여주며, 이는 형태 3이 이수화물임을 암시한다. 도 11은 약 290 ℃에서 고체-고체 전이를 또한 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 3은 도 11에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다. 칼 피셔 측정에서 수분 함량은 약 8.4%로 나타나며, 이로써 TGA 프로파일에서 관찰된 중량 손실은 수분 손실로 인한 것이며, 그리고 형태 3은 이수화물임을 더욱 암시한다.
도 12는 형태 3의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다. GVS에서 형태 3은 20% RH 이하에서 탈수를 겪는다는 것을 보여준다. 0-20% RH에서 약 6.5%의 질량 변화가 관찰되는데, 이는 결정 격자로부터 물이 제거될 수 있음을 나타낸다. 특정 구체예들에 있어서, 형태 3은 일수화물로 탈수될 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 형태 3은 무수(anhydrous) 형태로 탈수될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 3은 도 12에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 GVS 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 4
화합물 1 염산염의 결정형 (＂형태 4＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공한다.
도 13은 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 4의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 13에서 식별된 피크는 표 3에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00004
일부 구체예들에 있어서, 형태 4는 6.8, 9.9, 16.4, 18.3, 20.6, 23.1, 및 25.6˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 4는 6.8, 9.9, 16.4, 16.9, 18.3, 18.6, 19.3, 19.8, 20.6, 23.1, 23.8, 24.6, 24.8, 및 25.6˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 4는 도 13에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 14는 형태 4의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 도 14는 약 353 ℃에서 발열성 사건을 보인다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 4는 도 14에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 15는 형태 4의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 도 15는 약 347 ℃에서 분해 개시를 보인다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 4는 도 15에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다.
도 16은 형태 4의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다. GVS에서 형태 4는 습도에 영향을 받을 때 흡습성이 아님을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 4는 도 16에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 GVS 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 5
화합물 1 염산염의 결정형 (＂형태 5＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공한다.
도 17은 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 5의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 17에서 식별된 피크는 표 4에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00005
일부 구체예들에 있어서, 형태 5는 6.7, 14.1, 16.3, 18.3, 25.0, 및 25.8˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 5는 6.7, 9.9, 14.1, 16.3, 16.9, 18.3, 20.5, 25.0, 25.8 및 27.5˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 5는 6.7, 9.9, 14.1, 16.3, 16.9, 18.3, 18.6, 20.5, 23.0, 23.4, 25.0, 25.8 및 27.5˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 5는 도 17에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 18은 형태 5의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 도 18은 약 334 ℃에서 용융 사건을 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 5는 도 18에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 19는 형태 5의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 도 19는 약 335 ℃에서 분해 개시를 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 5는 도 19에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다.
도 20은 형태 5의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다. GVS에서 형태 5는 습도에 영향을 받을 때 흡습성이 아님을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 5는 도 20에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 GVS 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 6
화합물 1 염산염의 무정형 (＂형태 6＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공한다.
도 21은 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 6의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 6은 도 21에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 22는 형태 6의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 도 22는 약 241 ℃에서 광범위한 발열을 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 6은 도 22에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 23은 형태 6의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 도 23은 시료 분해가 대략적으로 300 ℃에서 시작될 때까지 8.5%의 중량 손실을 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 6은 도 23에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다.
도 24는 형태 6의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다. GVS는 40-60% RH에서 5% w/w 수분 흡수를 보이며, 그리고 70-90% RH에서 3% 중량 손실을 보인다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 6은 도 24에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 GVS 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 7
화합물 1 염산염의 결정형 (＂형태 7＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공한다.
도 25는 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 7의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 25에서 식별된 피크는 표 5에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00006
일부 구체예들에 있어서, 형태 7은 7.1, 14.2, 15.8, 19.6, 20.9, 21.2, 22.2, 22.8, 25.2, 26.2, 27.8, 28.4, 및 29.7˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 7은 7.1, 14.2, 15.3, 15.8, 16.2, 17.0, 17.5, 18.9, 19.6, 20.9, 21.2, 21.7, 22.2, 22.8, 23.6, 25.2, 26.2, 27.8, 28.4, 및 29.7˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 7은 도 25에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 26은 형태 7의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 도 26은 305 ℃에서 고체-고체 발열성 전이를 보인다. 약 340 ℃에서 분해가 관찰된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 7은 도 26에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 27은 형태 7의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 도 27는 약 343℃에서 분해 개시를 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 7은 도 27에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다.
도 28은 형태 7의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다. GVS는 형태 7이 10.5%의 수분 흡수를 가진다는 것을 나타내며, 이로써 형태 7은 2.5 당량의 수화물로 수화됨을 암시한다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 7은 도 28에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 GVS 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 8
화합물 1 염산염 수화물의 결정형 (＂형태 8＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공된다.
도 29는 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 8의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 29에서 식별된 피크는 표 6에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00007
일부 구체예들에 있어서, 형태 8은 8.1, 14.6. 16.3, 16.6, 및 26.1˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 8은 8.1, 14.6. 16.3, 16.6, 18.7, 19.1, 20.5, 24.8, 25.2, 및 26.1˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 8은 도 29에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 30은 형태 8의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 도 30은 수분 손실에 관련한 광범위한 흡열과 약 280 ℃에서 고체-고체 발열성 전이를 나타낸다. 약 340 ℃에서 분해가 관찰된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 8은 도 30에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다
도 31은 형태 8의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 도 31은 수분 손실과 관련하여 4.1% 중량 손실을 보여준다. 약 342 ℃에서 분해 개시가 나타났다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 8은 도 31에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다.
도 32는 형태 8의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다. GVS에서는 형태 8이 10 내지 90% RH 사이에서 최소 중량 변이를 갖는다는 것을 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 8은 도 32에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 GVS 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 9
화합물 1 염산염 수화물의 결정형 (＂형태 9＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공된다.
도 33은 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 9의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 33에서 식별된 피크는 표 7에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00008
일부 구체예들에 있어서, 형태 9는 5.8, 9.3, 19.5, 25.7, 및 26.4˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 9는 5.8, 9.3, 11.7, 13.1, 14.7, 15.3, 18.7, 19.5, 25.7, 26.4 및 31.4˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 9는 도 33에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 34는 형태 9의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 도 34는 수분 손실과 관련하여 광범위한 흡열을 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 9는 도 34에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 35는 형태 9의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 도 35는 수분 손실과 관련하여 (1.5 mol. eq.) 6% 중량 손실을 보여준다. 약 333 ℃에서 분해 개시가 나타났다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 9는 도 35에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 10
화합물 1 염산염 수화물의 결정형 (＂형태 10＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공된다.
도 36은 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 10의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 36에서 식별된 피크는 표 8에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00009
일부 구체예들에 있어서, 형태 10은 7.7, 12.5, 16.5, 21.3, 23.0, 23.6, 24.9, 25.4, 25.7, 26.3, 26.8, 및 29.3˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 10은 7.7, 8.5, 11.5, 12.5, 15.4, 16.1, 16.5, 17.1, 19.9, 21.3, 21.8, 23.0, 23.6, 24.9, 25.4, 25.7, 26.3, 26.8, 28.1, 28.7, 및 29.3˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 10은 도 36에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 37은 형태 10의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 10은 도 37에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 38은 형태 10의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 10은 도 38에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 11
화합물 1 염산염 수화물의 결정형 (＂형태 11＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공된다.
도 39는 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 11의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 36에서 식별된 피크는 표 9에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00010
일부 구체예들에 있어서, 형태 11은 7.7, 8.4, 15.9, 19.9, 21.2, 23.3, 24.8, 25.2, 26.1, 및 27.5˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 11은 7.7, 8.4, 12.4, 15.9, 16.5, 16.9, 19.9, 21.2, 21.7, 22.9, 23.3, 24.0, 24.8, 25.2, 26.1, 및 27.5˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 11은 도 39에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 40은 형태 11의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 11은 도 40에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 41은 형태 11의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 11은 도 41에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 12
화합물 1의 자유 염기 결정형 (＂형태 12＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공된다.
도 42는 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 12의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 42에서 식별된 피크는 표 10에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00011
일부 구체예들에 있어서, 형태 12는 6.8, 9.2, 16.3, 16.7, 18.6, 25.9, 및 26.8˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 12는 6.8, 9.2, 11.3, 16.3, 16.7, 17.4, 18.6, 25.9, 26.8, 및 27.9˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 12는 도 42에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 43은 형태 12의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 도 43은 약 226.5 ℃에서 시작되고, 약 228.4 ℃에서 피크를 갖는 흡열 사건을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 12는 도 43에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 44는 형태 12의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 도 44는 최대 70 ℃까지 1.0% 손실을 보여주는데, 이는 0.04 당량의 t-부틸 메틸 에테르에 상응한다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 12는 도 44에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다.
도 45는 형태 12의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다. GVS에서 형태 12는 0 내지 90% RH에서 약 6%의 중량 변화를 갖는다는 것을 보여준다. 수화물이력현상(Hysterisis)이 40 내지 60% RH에서 관찰되었는데, 이는 수화물로의 가능한 변형을 암시한다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 12는 도 45에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 GVS 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 13
화합물 1의 자유 염기 결정형 (＂형태 13＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공된다.
도 40은 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 13의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 46에서 식별된 피크는 표 11에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00012
일부 구체예들에 있어서, 형태 13은 9.4, 13.9, 16.5, 18.5, 18.8, 19.3, 21.4, 23.0, 23.3, 23.9, 및 27.0˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 13은 9.4, 13.9, 16.1, 16.5, 18.5, 18.8, 19.1, 19.3, 19.6, 21.4, 23.0, 23.3, 23.9, 26.5, 27.0, 및 30.6˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 13은 도 46에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 47은 형태 13의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 도 47은 약 163.6 ℃에서 시작되는 흡열사건, 그리고 약 228.2 ℃에서 시작되는 흡열 사건을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 13은 도 47에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 48은 형태 13의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 도 48은 150 내지 190 ℃ 사이에서 약 1.8%의 중량 손실을 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 13은 도 48에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다.
도 49는 형태 13의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다. GVS에서 형태 13은 0 내지 90% RH에서 0.6% 미만의 총 중량 변화를 갖는다는 것을 보여주는데, 이는 형태 13이 습도에 영향을 받을 때 흡습성이 아님을 암시한다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 13은 도 49에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 GVS 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 14
화합물 1 자유 염기 반수화물의 결정형 (＂형태 14＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공된다.
도 50은 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 14의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 50에서 식별된 피크는 표 12에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00013
일부 구체예들에 있어서, 형태 14는 6.7, 16.4, 18.0, 18.6, 25.8, 및 26.2˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 14는 6.7, 7.7, 11.3, 14.0, 14.9, 16.4, 17.6, 18.0, 18.6, 19.3, 25.8, 26.2, 및 27.1˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 14는 도 50에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 51은 형태 14의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 도 51은 약 55.4 ℃에서 시작되는 탈용매화 흡열 사건 및 약 227.7 ℃에서 시작되는 가파른(sharp) 용융 흡열 사건을 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 14는 도 51에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 52는 형태 14의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 도 52는 40 내지 130 ℃ 사이에서 3.0% 중량 손실을 보여주는데, 이때 2.9%의 중량 손실은 수분 손실로 인한 것이며, 이는 형태 14가 반수화물임을 암시한다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 14는 도 52에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다. 칼 피셔(Karl Fischer) 측정에서 수분 함량은 약 2.7%로 나타나며, 이로써 TGA 프로파일에서 관찰된 중량 손실은 수분 손실로 인한 것이며, 그리고 형태 14는 반수화물임을 더욱 암시한다.
도 53은 형태 14의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다. GVS에서 형태 14는 0 내지 90% RH에서 1.5% 미만의 총 중량 변화를 갖는다는 것을 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 14는 도 53에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 GVS 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 15
화합물 1 자유 염기 단수화물의 결정형 (＂형태 15＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공된다.
도 54는 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 15의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 54에서 식별된 피크는 표 13에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00014
일부 구체예들에 있어서, 형태 15는 9.3, 18.7, 23.6, 및 26.4˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 15는 9.3, 14.6, 18.7, 23.6, 및 26.4˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 15는 도 54에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 55은 형태 15의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 도 55는 약 110.2 ℃에서 시작되는 탈용매화 흡열 사건 및 약 225.1 ℃에서 시작되는 가파른 용융 흡열 사건을 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 15는 도 55에서 나타낸 바와 같이 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 56은 형태 15의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 도 50은 60 내지 180 ℃ 사이에서 5.0% 중량 손실을 보여주는데, 이때 4.5%의 중량 손실은 수분 손실로 인한 것이며, 형태 15는 단-수화물임을 암시한다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 15는 도 56에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다. 칼 피셔 측정에서 수분 함량은 약 3.6%로 나타나며, 이로써 TGA 프로파일에서 관찰된 중량 손실은 수분 손실로 인한 것이며, 그리고 형태 15는 단수화물임을 더욱 암시한다.
도 51은 형태 15의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다. GVS에서 형태 15는 0 내지 90% RH에서 2.0% 미만의 총 중량 변화를 갖는다는 것을 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 15는 도 51에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 GVS 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 16
화합물 1 자유 염기 삼수화물의 결정형 (＂형태 16＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공된다.
도 58은 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 16의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 58에서 식별된 피크는 표 14에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00015
일부 구체예들에 있어서, 형태 16은 7.8, 8.5, 14.4, 15.4, 및 23.5˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 16은 7.8, 8.5, 14.4, 15.4, 21.4, 21.6, 및 23.5˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 16은 도 58에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 59는 형태 16의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 도 59는 약 37.4 ℃에서 시작되는 중첩(overlapping) 흡열, 약 190.1 ℃에서 시작되는 광역 흡열, 그리고 약 228.1 ℃에서 용융이 연합된 가파른 흡열성 사건을 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 16은 도 59에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 60은 형태 16의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 도 60은 40 내지 85 ℃ 사이에서 13.1% 중량 손실을 보여주며, 이는 형태 16이 삼수화물을 암시한다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 16은 도 60에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다. 칼 피셔 측정에서 수분 함량은 약 13.3%로 나타나며, 이로써 TGA 프로파일에서 관찰된 중량 손실은 수분 손실로 인한 것이며, 그리고 형태 16은 삼수화물임을 더욱 암시한다.
도 61은 형태 16의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다. GVS는 30% RH 미만의 탈수를 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 16은 도 61에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 GVS 프로파일에 의해 특징화된다.
형태 17
화합물 1 자유 염기 단수화물의 결정형 (＂형태 17＂)을 기술하기 위하여 특징화 정보의 모음이 본 명세서에서 제공된다.
도 62는 CuK α 방사선을 이용하여 획득된 형태 17의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 56에서 식별된 피크는 표 15에 열거된 것들이 포함된다.
Figure pct00016
일부 구체예들에 있어서, 형태 17은 6.7, 12.5, 18.2, 20.3, 23.8, 24.1, 24.7, 및 29.3˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 17은 6.7, 12.5, 17.3, 18.2, 20.3, 23.8, 24.1, 24.7, 25.7, 및 29.3˚의 2θ 각에서 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 17은 도 62에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
도 63은 형태 17의 시차주사열량분석 (DSC) 프로파일을 보여준다. DSC 온도기록도는 시료로부터 온도의 함수로써 열 흐름을 표시하고, 온도 변화 속도는 분당 약 10 ℃이다. 도 63은 약 37 ℃에서 시작되는 흡열 시간, 이어서 약 78 ℃에서 시작되는 제 2 흡열, 그리고 약 228 ℃에서 용융이 연합된 가파른 흡열성 사건을 보여준다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 17은 도 63에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 DSC 프로파일에 의해 특징화된다.
도 64는 형태 17의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일을 보여준다. TGA 온도기록도는 온도의 함수로써 시료의 중량 손실 백분율을 표시하고, 온도 변화 비율은 분당 약 10 ℃이다. 도 64는 실온 내지 170 ℃ 사이에서 5.1% 중량 손실을 나타내는데, 이는 형태 17이 일수화물임을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 17은 도 64에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 TGA 프로파일에 의해 특징화된다. 칼 피셔 측정에서 수분 함량은 약 6.5%로 나타나며, 이로써 TGA 프로파일에서 관찰된 중량 손실은 수분 손실로 인한 것이며, 그리고 형태 17은 단수화물임을 더욱 암시한다.
도 65는 형태 17의 중량에 의해 측정된 증기 흡착 (GVS) 등온선 플롯을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 형태 17은 도 65에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 GVS 프로파일에 의해 특징화된다.
합성 방법
화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 당업자들에게 공지된 방법들 또는 하기에 나타낸 계획과 다음 실시예를 참조하여 제조될 수 있다. 예시적인 합성 경로는 계획 1 내지 8, 그리고 하기 실시예들에서 제시된다.
계획 1
Figure pct00017
계획 1은 하기 실시예 1에서 더 구체화되는 화합물 1 시트르산염의 합성을 설명한다. 2,6-디클로로-3-시아노-5-플루오르피리딘 (1)은 황산으로 처리되어 카르복사미드 (2)가 제공되며, LiHMDS 및 DMF로 처리되어 (3)이 제공되며, 삼에틸실란과 TFA로 환원되어 4,6-디클로로-7-플루오르-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 (4)가 제공된다. (4)의 Boc 보호 다음, 디아미노시클로헥산 (6)과의 커플링에 의해 (7)이 제공된다. 디아미노시클로헥산 (6)의 합성은 U.S. 특허 8,440,689에서 볼 수 있으며, 이는 전문이 본 명세서에 편입된다. 붕소 (8)와 (7)의 수주키(Suzuki) 커플링에 의해 (9)가 제공된다. (9)의 탈보호로 화합물 1 이염산염 (10)이 되고, 이는 화합물 1 시트르산염로 전환되었다.
계획 2
Figure pct00018
계획 2는 화합물 1 시트르산염의 합성을 설명하는데, 이는 하기 실시예 2에서 더욱 구체화된다. 2,6-디클로로-3-시아노-5-플루오르피리딘 (1)은 플루오르화 칼륨으로 처리되어, 2-클로로-3-시아노-4,5-디플루오르피리딘 (11)이 제공되었다. 그 다음 2-클로로-3-시아노-4,5-디플루오르피리딘 (11)은 아세타미드로 처리되어, 카르복사미드 (12)가 제공되었다. 카르복사미드 (12)는 LiHMDS와 4-포르밀몰포린로 처리되어, (13)이 제공되며, 이는 트리에틸실란 및 TFA로 환원되어, 4-클로로-6,7-디플루오르-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 (14)가 제공되었다. 디아미노시클로헥산 (6)와의 커플링 그리고 붕소 (8)와의 수주키(Suzuki) 커플링에 의해 (16)이 제공되었다. (16)의 탈보호로 화합물 1 이염산염 (10)이 되고, 이는 화합물 1 시트르산염로 전환되었다.
계획 3
Figure pct00019
계획 3은 (10)의 또다른 대체 합성을 설명하는데, 이는 하기 실시예 3에서 더욱 구체화된다. 4-클로로-6,7-디플루오르-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 (14)는 상기에서 설명된 바와 같이 준비되었고, 그 다음 Boc 보호되었고, 디아미노시클로헥산 (6)과 결합되어, (7)이 제공되었다. 상기에서 설명된 바와 같이, 붕소 (8)와 함께 (7)의 수주키(Suzuki) 커플링으로 (9)가 제공되었다. (9)의 탈보호로 화합물 1 이염산염 (10)이 되고, 이는 화합물 1 시트르산염로 전환되었다.
계획 4
Figure pct00020
계획 4는 화합물 1 시트르산염의 또다른 대체 합성을 설명하는데, 이는 하기 실시예 4에서 더욱 구체화된다. 2,6-디클로로-3-시아노-5-플루오르피리딘 (1)은 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 및 Boc 디아미노시클로헥산 (18)으로 처리되어, (19)가 제공되었다. 그 다음 3차-부틸 ((1S,2R)-2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오르피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (19)는 파라포름알데히드 및 포름산으로 처리되어, 보호된 (20)이 제공되었다. (20)을 과산화수소 및 탄산칼륨염으로 처리하면, 카르복사미드 (21)가 제공되었다. LiHMDS 및 DMF의 처리로 (22)가 제공되었으며, 이는 환원되어 (23)이 제공되었다. 그 다음 (23)의 Boc 보호로 (24)가 제공되었다. 붕소 (8)와의 수주키(Suzuki) 커플링에 의해 (25)가 제공되었으며, 이것이 탈보호되어 화합물 1 트리플루오르아세테이트 (26)가 제공되었으며, 이는 화합물 1 시트르산염으로 전환되었다.
계획 5
Figure pct00021
계획 5는 화합물 1 자유 염기의 합성 뿐만 아니라 화합물 1 시트르산염의 또다른 대체 합성을 설명하는데, 이는 하기 실시예 5에서 더 구체화된다. Boc 보호된 (25)는 상기에서 설명된 바와 같이 준비되었고, 그 다음 탈보호되었고, 수산화나트륨으로 처리되어 화합물 1 자유 염기 (27)가 제공되었으며, 이는 화합물 1 시트르산염으로 전환되었다.
계획 6
Figure pct00022
계획 6은 화합물 1 시트르산염의 또다른 대체 합성을 설명하는데, 이는 하기 실시예 5에서 더욱 구체화된다. Boc 보호된 (25)는 상기에서 설명된 바와 같이 준비되었고, 그 다음 탈보호되어 화합물 1 히드로아이오디드 (28)가 제공되며, 이는 화합물 1 시트르산염으로 전환되었다.
계획 7
Figure pct00023
계획 7은 화합물 1 염산염 이수화물의 합성을 설명하며, 이는 하기 실시예 7에서 더욱 구체화된다. 2,6-디클로로-5-플루오르니코틴산 (29)은 옥살일 클로라이드로 처리되고, 이어서 이소프로필 알코올로 처리되어, (30)이 제공되었다. 에스테르 (30)는 디아미노시클로헥산 (6)과 결합되어, (31)이 제공되었으며, 이는 파라포름알데히드 및 포름산으로 처리되어, (32)가 제공되었다. 제공된 에스테르(33)의 비누화로 (34)가 제공되었으며, 이때 비누화는 리튬 디이소프로필아미드 및 디메틸포름아미드로 처리되었다. 그 다음 히드록실아세톤 (34)은 2,4-디메톡시벤질 보호된 락탐 (35)으로 전환되었다. 붕소 (8)와 함께 (35)의 수주키(Suzuki) 커플링으로 (36)가 제공되었다. 트리플루오르아세트산으로 (36)의 탈보호는 화합물 1 트리플루오르아세테이트 (26)가 제공되며, 이는 Boc 보호되었고, 후속적으로 화합물 1 염산염 이수화물로 전환되었다.
계획 8
Figure pct00024
계획 8은 화합물 1 자유 염기의 대체 합성을 설명하는데, 이는 하기 실시예 8에서 더욱 구체화된다. 화합물 1 시트르산염은 상기에서 설명된 바와 같이 준비되었으며, 그 다음 NaOH로 처리되어, 화합물 1 자유 염기가 제공되었다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 구조식 I의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 만드는 방법에 관계하는데,
Figure pct00025
(I)
이 방법은 구조식 Ia의 화합물
Figure pct00026
(Ia)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 포밀화 시약과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, 포밀화 시약은 구조식 Ib의 화합물
Figure pct00027
(Ib)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염이며, 이때 R1은 NRaRb이며, 이때 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 알킬이거나, 또는 Ra와 Rb는 이들에 부착된 질소와 함께 5 내지 7개 구성원의 고리를 형성한다. 특정 구체예들에 있어서, Ra 및 Rb는 독립적으로 알킬이다. 특정 구체예들에 있어서, Ra 및 Rb는 모두 메틸이다. 특정 구체예들에 있어서, Ra와 Rb는 이들에 부착된 질소와 함께 5 내지 7개-구성원의 고리를 형성한다. 특정 구체예들에 있어서, Ra와 Rb는 이들에 부착된 질소와 함께 6개-구성원의 고리를 형성한다. 특정 구체예들에 있어서, Ra와 Rb는 이들에 부착된 질소와 함께 몰포리노 고리를 형성한다. 따라서, 특정 구체예들에 있어서 포밀화 시약은 4-포르밀몰포린이다.
특정 구체예들에 있어서, 포밀화 시약과 구조식 Ia의 화합물과의 반응은 염기 존재하에 실행된다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 염기는 헥사메틸디실라잔 리튬(LiHMDS), 헥사메틸디실라잔 나트륨(NaHMDS), 및 헥사메틸디실라잔 칼륨(KHMDS)으로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 염기는 LiHMDS이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 구조식 I의 화합물
Figure pct00028
(I)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염에 관계한다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 구조식 II의 화합물
Figure pct00029
(II)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 만드는 방법에 관계하는데, 이때 R2는 보호기이며, 이 방법은
구조식 IIa의 화합물
Figure pct00030
(IIa)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 구조식 IIb의 화합물
Figure pct00031
(IIb)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염과 반응시키는 것을 포함하며, 이때 R2는 보호기이다.
특정 구체예들에 있어서, R2는 N-아실 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R2는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 아릴옥시카르보닐 (Aloc), 9-플루레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 2-(트리메틸실일)에톡시카르보닐 (Teoc), 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc)로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, R2는 Boc이다.
특정 구체예들에 있어서, 구조식 IIa의 화합물과 구조식 IIb의 화합물의 반응은 염기 존재하에 실행된다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 N-메틸몰포린에서 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 구조식 II의 화합물
Figure pct00032
(II)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염과 관련되며, 이때 R2는 보호기이다.
특정 구체예들에 있어서, R2는 N-아실 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R2는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 아릴옥시카르보닐 (Aloc), 9-플루레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 2-(트리메틸실일)에톡시카르보닐 (Teoc), 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc)로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, R2는 Boc이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 구조식 III의 화합물
Figure pct00033
(III)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 만드는 방법에 관계하는데, 이때 R2는 보호기이며, 이 방법은
구조식 II의 화합물
Figure pct00034
(II)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R2는 보호기임)과 구조식 IIIa의 화합물
Figure pct00035
(IIIa)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, R2는 N-아실 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R2는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 아릴옥시카르보닐 (Aloc), 9-플루레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 2-(트리메틸실일)에톡시카르보닐 (Teoc), 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc)로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, R2는 Boc이다.
특정 구체예들에 있어서, 구조식 II의 화합물과 구조식 IIIa의 화합물의 반응은 팔라듐 촉매 존재하에 실행된다. 이러한 특정 구체예들에 있어서 상기 팔라듐 촉매는 Pd(PCy3)2Cl2 , Pd(dppf)Cl2, Pd(dtbpf)Cl2 및 Pd(PPh3)2Cl2로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)2Cl2이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 구조식 III의 화합물
Figure pct00036
(III)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염과 관련되며, 이때 R2는 보호기이다.
특정 구체예들에 있어서, R2는 N-아실 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R2는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 아릴옥시카르보닐 (Aloc), 9-플루레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 2-(트리메틸실일)에톡시카르보닐 (Teoc), 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc)로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, R2는 Boc이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 화합물 1 (예컨데, 화합물 1 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염)이 포함된 화학적 엔터티를 만드는 방법에 관계하는데, 이 방법은 구조식 III의 화합물
Figure pct00037
(III)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R2는 보호기임)을 탈보호 물질(deprotecting agent)과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, R2는 N-아실 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R2는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 아릴옥시카르보닐 (Aloc), 9-플루레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 2-(트리메틸실일)에톡시카르보닐 (Teoc), 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc)로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, R2는 Boc이다.
특정 구체예들에 있어서, 상기 탈보호 물질은 산이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 산은 염산과 트리플루오르아세트산으로부터 선택된다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 산은 염산이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 산은 트리플루오르아세트산이다.
특정 구체예들에 있어서, 상기 방법은 화합물 1 시트르산염을 형성하는 것을 더 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1 시트르산염의 형성은 (i) 염기로 처리하고, 이로 인하여 화합물 1 자유 염기가 제공되며, 이어서 구연산으로 처리되는 것을 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨이다. 이러한 구체예들의 특정 대안에서, 화합물 1 시트르산염의 형성은 이수소구연산 나트륨염으로 처리를 포함한다.
따라서, 특정 구체예들에 있어서 본 발명은 화합물 1 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 만드는 방법에 관계하는데, 이 방법은
(i) 구조식 IIa의 화합물
Figure pct00038
(IIa)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 구조식 IIb의 화합물
Figure pct00039
(IIb)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R2는 보호기임)과 반응시켜, 구조식 II의 화합물
Figure pct00040
(II)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R2는 보호기임)을 제공하고;
(ii) 구조식 II의 화합물은 구조식 IIIa의 화합물
Figure pct00041
(IIIa)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염과 반응시켜, 구조식 III의 화합물;
Figure pct00042
(III)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R2는 보호기임)을 제공하고;
(iii) 구조식 III의 화합물은 탈보호 물질과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, R2는 N-아실 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R2는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 아릴옥시카르보닐 (Aloc), 9-플루레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 2-(트리메틸실일)에톡시카르보닐 (Teoc), 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc)로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, R2는 Boc이다.
특정 구체예들에 있어서, 상기 탈보호 물질은 산이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 산은 염산과 트리플루오르아세트산으로부터 선택된다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 산은 염산이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 산은 트리플루오르아세트산이다.
특정 구체예들에 있어서, 상기 방법은 화합물 1 시트르산염을 형성하는 것을 더 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1 시트르산염의 형성은 (i) 염기로 처리하고, 이로 인하여 화합물 1 자유 염기가 제공되며, 이어서 구연산으로 처리되는 것을 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨이다. 이러한 구체예들의 특정 대안에서, 화합물 1 시트르산염의 형성은 이수소구연산 나트륨염으로 처리를 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 구조식 IV의 화합물
Figure pct00043
(IV)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4가 함께 보호기이며, 그리고 R5는 보호기임)을 만드는 방법에 관계하며, 이 방법은 구조식 IVa의 화합물
Figure pct00044
(IVa)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4는 함께 보호기이고, R5는 보호기임)을 포밀화 시약과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 보호기이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 C1 -4 알킬렌, 이를 테면 메틸렌 (-CH2-), 디메틸메틸렌 (-C(CH3)2-), 또는 벤질리덴이다. 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 메틸렌이다.
특정 구체예들에 있어서, R5는 N-아실 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R5는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 아릴옥시카르보닐 (Aloc), 9-플루레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 2-(트리메틸실일)에톡시카르보닐 (Teoc), 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc)로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, R5는 Boc이다.
특정 구체예들에 있어서, 포밀화 시약과 구조식 IVa의 화합물과의 반응은 염기 존재 하에 실행된다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 염기는 리튬 헥사메틸디실라잔 (LiHMDS), 헥사메틸디실라잔 나트륨 (NaHMDS), 헥사메틸디실라잔 칼륨 (KHMDS), 및 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 염기는 LiHMDS이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 포밀화 시약은 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 구조식 IV의 화합물
Figure pct00045
(IV)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4는 함께 보호기이며, 그리고 R5는 보호기임)에 관계한다.
특정 구체예들에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 보호기이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 C1 -4 알킬렌, 이를 테면 메틸렌 (-CH2-), 디메틸메틸렌 (-C(CH3)2-), 또는 벤질리덴이다. 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 메틸렌이다.
특정 구체예들에 있어서, R5는 N-아실 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R5는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 아릴옥시카르보닐 (Aloc), 9-플루레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 2-(트리메틸실일)에톡시카르보닐 (Teoc), 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc)로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, R5는 Boc이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 구조식 V의 화합물
Figure pct00046
(V)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염 (이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4는 함께 보호기이며, 그리고 R5는 보호기임)을 만드는 방법에 관계하는데, 이 방법은 구조식 (IV)의 화합물
Figure pct00047
(IV)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4는 함께 보호기이며, 그리고 R5는 보호기임)을 환원 조건 하에서 환원시키는 것을 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 보호기이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 C1 -4 알킬렌, 이를 테면 메틸렌 (-CH2-), 디메틸메틸렌 (-C(CH3)2-), 또는 벤질리덴이다. 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 메틸렌이다.
특정 구체예들에 있어서, R5는 N-아실 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R5는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 아릴옥시카르보닐 (Aloc), 9-플루레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 2-(트리메틸실일)에톡시카르보닐 (Teoc), 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc)로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, R5는 Boc이다.
특정 구체예들에 있어서, 상기 환원 조건은 히드록실기의 이탈기로의 전환 및 이어서 환원 물질로의 처리를 포함한다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 이탈기는 알카노에이트, 아릴로에이트, 포르메이트, 포스페이트, 카르보네이트, 및 술페이트로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 이탈기는 아세테이트이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 환원 물질은 수소화붕소 나트륨, 시아노수소화붕소 나트륨, 리튬 수소화붕소, 수소화 리튬 알루미늄, 및 트리아세타보로하이드리드 나트륨으로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 환원 물질은 수소화붕소 나트륨이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 구조식 V의 화합물
Figure pct00048
(V)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4는 함께 보호기이며, 그리고 R5는 보호기임)에 관계한다.
특정 구체예들에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 보호기이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 C1 -4 알킬렌, 이를 테면 메틸렌 (-CH2-), 디메틸메틸렌 (-C(CH3)2-), 또는 벤질리덴이다. 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 메틸렌이다.
특정 구체예들에 있어서, R5는 N-아실 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R5는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 아릴옥시카르보닐 (Aloc), 9-플루레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 2-(트리메틸실일)에톡시카르보닐 (Teoc), 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc)로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, R5는 Boc이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 화합물 1 (예컨데, 화합물 1 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염)이 포함된 화학적 엔터티를 만드는 방법에 관계하는데, 구조식 VI의 화합물
Figure pct00049
(VI)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4는 함께 보호기이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 보호기임)을 탈보호 조건 하에서 탈보호시키는 것을 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 보호기이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 C1 -4 알킬렌, 이를 테면 메틸렌 (-CH2-), 디메틸메틸렌 (-C(CH3)2-), 또는 벤질리덴이다. 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 메틸렌이다.
특정 구체예들에 있어서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 N-아실 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 아릴옥시카르보닐 (Aloc), 9-플루레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 2-(트리메틸실일)에톡시카르보닐 (Teoc), 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc)로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, R5는 Boc이다. 특정 구체예들에 있어서, R6은 Boc이다.
특정 구체예들에 있어서, 상기 탈보호 조건은 구조식 VI의 화합물을 산으로 처리하고, 이어서 염기로 처리하는 것을 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 산은 트리플루오르아세트산, 요오드화수소산, 및 트리메틸실일 요오드화물로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 트리메틸실일 요오드화물은 트리메틸실일 클로라이드를 요오드화물 염으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 산은 트리플루오르아세트산이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 산은 트리메틸실일 클로라이드, 요오드화물 나트륨, 및 요오드화수소산의 혼합물이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 암모늄, 히드록실아민, 및 히드라진으로부터 선택된다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨과 히드라진의 혼합물이다.
특정 구체예들에 있어서, 상기 방법은 화합물 1 시트르산염을 형성하는 것을 더 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1 시트르산염의 형성은 염기로 처리하고, 이에 의해 화합물 1 자유 염기가 제공되며, 이어서 구연산으로 처리되는 것을 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨이다. 이러한 구체예들의 특정 대안에서, 화합물 1 시트르산염의 형성은 이수소구연산 나트륨염으로 처리를 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 구조식 VI의 화합물
Figure pct00050
(VI)
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염에 관계되며, 이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이며, 또는 R3과 R4는 함께 보호기이고, 그리고 R5 및 R6는 독립적으로 각각 보호기이다.
특정 구체예들에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 보호기이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 C1 -4 알킬렌, 이를 테면 메틸렌 (-CH2-), 디메틸메틸렌 (-C(CH3)2-), 또는 벤질리덴이다. 특정 구체예들에 있어서, R3과 R4는 함께 메틸렌이다.
특정 구체예들에 있어서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 N-아실 보호기이다. 특정 구체예들에 있어서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 아릴옥시카르보닐 (Aloc), 9-플루레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 2-(트리메틸실일)에톡시카르보닐 (Teoc), 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc)로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, R5는 Boc이다. 특정 구체예들에 있어서, R6은 Boc이다.
용도
특정 구체예들에 있어서, 본 발명의 상기 화학적 엔터티는 SYK의 억제제로서 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 상기 화학적 엔터티는 본 명세서에서 추가로 더 상세하게 제공되는 방법들 또는 당분야에 공지된 방법들에 따라 시험관 또는 생체내 또는 세포 또는 동물 모델에서 SYK를 억제하는 능력에 대하여 평가될 수 있다. 상기 화학적 엔터티는 SYK 효소에 결합하거나 또는 이의 활성을 직접적으로 중재하는 능력에 대하여 평가될 수 있다. 대안으로, SYK 억제의 하류 효과를 억제하는 것을 평가하기 위하여, 상기 화학적 엔터티의 활성은 간접적 세포 분석을 통하여, 또는 SYK 활성화의 하류 효과를 측정하는 분석을 통하여 평가될 수 있다.
약학적으로 수용가능한 염은 이들 조성물에서 이용되는 본 발명의 상기 화학적 엔터티이며, 이들 염은 바람직하게는 무기 또는 유기산 및 염기로부터 유도된다. 적합한 염의 검토를 위하여, 예컨데, Berge et al, J. Pharm . Sci. 66:1-19 (1977) 및 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins (2000) (＂Remington ＇s＂)를 참고한다.
적합한 산 추가 염의 예로는 다음을 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 시트르산염, 캄포레이트, 캄포르 술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 히드로브로마이드, 히드로아이오디드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트.
또한, 염기성 질소-함유기는 저가(lower) 알킬 할로겐화물, 이를 테면 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브롬화물 및 요오드화물; 디알킬 술페이트, 이를 테면 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄(long chain) 할로겐화물 이를 테면 데실, 아루릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브롬화물 및 요오드화물, 아랄킬 할로겐화물, 이를 테면 벤질 및 펜에틸 브롬화물 및 기타 물질과 같은 물질들에 의해 사량체화(quaternized)될 수 있다. 이로인하여 물 또는 오일-용해성 또는 분산가능한 산물들이 수득된다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티를 포함하는 약학 조성물에 관계한다. 본 발명의 약학 조성물들은 수용 대상, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간에게 투여하기에 적합한 형태로 바람직하게 존재한다. 용어 ＂약학적으로 수용가능한 운반체＂는 상기 수용 대상과 양립가능한 물질을 지칭하는데 이용되며, 그리고 이 물질의 활성의 중단없이 표적 부위로 활성 물질을 운반하는데 적합하다. 상기 운반체와 연합된 독성 또는 부작용(존재한다면)은 바람직하게는 상기 활성 물질의 의도된 용도에 있어서 합당한 위험/편익비를 가진다. 이러한 많은 약학적으로 수용가능한 운반체들이 당분야에 공지되어 있다. 예컨데 , Remington ＇s; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Ed., R.C. Rowe et al. (eds.), Pharmaceutical Press (2009) 참고.
본 발명의 약학 조성물들은 당분야에 공지된 방법들, 그 중에서도 이를 테면 통상적인 과립화, 혼합, 용해, 포획화, 동결건조화, 또는 유화 공정등에 의해 제조될 수 있다. 조성물들은 과립, 침전물, 또는 미립자, 분말, 동결건조된 또는 분무건조된 분말, 무정형 분말 포함, 테블릿, 캡슐, 시럽, 좌약, 주사, 에멀션, 엘릭시르, 현탁액 또는 용액이 포함된 다양한 형태로 만들어질 수 있다. 제제(formulations)는 임의선택적으로 안정화제, pH 변형제, 계면활성제, 가용화 물질, 생물이용성 변형제 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
이들 조성물에 이용될 수 있는 약학적으로 수용가능한 운반체들은 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 렉틴, 혈청 단백질, 이를 테면 인간 혈청 알부민, 완충 물질 이를 테면 포스페이트 또는 카르보네이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 이를 테면 프로타민 술페이트, 인산수소 이나트륨, 인산수소 칼륨, 염화 나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-계 물질들, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양털 지방을 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명의 조성물들은 포유류, 이를 테면 인간에게 약물 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 본 발명의 이러한 약학 조성물들은 경구, 장관외, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 볼, 질 또는 이식된 저장기에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 ＂장관외(parenteral)＂는 피하, 정맥, 복막, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병소내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물들은 경구, 정맥 또는 피하로 투여된다. 특정 구체예들에 있어서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합하다. 본 발명의 약학 조성물들은 단기-작용, 신속-방출, 또는 장기-작용하도록 기획될 수 있다. 여전히 더더욱, 약학 조성물들은 국소 투여에 적합한 또는 전신 투보다는 국소투여용이 될 수 있다.
약학 조성물들은 액체, 이를 테면 오일, 물, 알코올, 및 이의 조합들을 이용하여 액체 현탁액 또는 용액으로 준비될 수 있다. 가용화 물질들, 이를 테면 시클로덱스트린이 포함될 수 있다. 약학적으로 적합한 계면활성제, 현탁 물질들, 또는 유화 물질들, 경구 또는 장관외 투여용에 추가될 수 있다. 현탁액은 오일, 이를 테면 땅콩 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일 및 올리브 오일을 포함할 수 있다. 현탁액 조제물(preparation)은 지방산의 에스테르, 이를 테면 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세리드 및 아세틸화된 지방산 글리세리드를 또한 포함할 수 있다. 현탁액 제제는 알코올, 이를 테면 에탄올, 이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 에테르, 이를 테면 폴리(에틸렌글리콜), 석유 탄화수소 이를 테면, 미네랄 오일과 광유; 그리고 물 또한 현탁액 제제에 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물들의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제와 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 조제물은 비-독성 비경구적으로 수용가능한 희석제 또는 용매, 이를 테면 1,3-부탄디올에서 용액 또는 현탁액, 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 수용가능한 비이클 및 용매들 중에서 물, 링거(Ringer) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가적으로, 멸균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적으로, 임의의 단순(bland) 고정된 오일이 이용될 수 있는데, 합성 모노-또는 디-글리세리드가 포함된다. 지방산, 이를 테면 올레산 및 이의 글리세리드는 주사가능한 조제물에 유용한데, 약학적으로-수용가능한 오일, 이를 테면 올리브 오일 또는 피마자 오일이 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태로 존재하기 때문이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 이를 테면 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 에멸션 및 현탁액이 포함된 약학적으로 수용가능한 투약형(dosage) 형태에 흔히 이용되는 유사한 분산 물질들을 또한 포함할 수 있다. 기타 흔히 이용되는 계면활성제, 이를 테면 Tweens, Spans 및 기타 유화 물질들 또는 약학적으로 수용가능한 고체, 액체, 또는 다른 투약형 형태의 제조에 통상적으로 이용되는 생물이용성 증강제가 또한 제형화 목적으로 이용될 수 있다. 화합물들은 주사에 의한 장관외 투여, 이를 테면 볼루스 주사 또는 연속 주입용으로 제형화될 수 있다. 주사용 단위 투약형 형태는 앰플 또는 다중-투여분량 용기 안에 있을 수 있다.
본 발명의 약학 조성물들은 캡슐, 테블릿, 수성 현탁액 또는 용액, 바람직하게는 캡슐 또는 테블릿이 포함된, 경구로 수용가능한 임의의 투약형 형태로 경구 투여될 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 경구 투약형 형태는 테블릿이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 경구 투약형 형태는 당의정이다. 수성 현탁액이 경구 용도로 요구될 때, 상기 활성 성분은 유화 및 현탁 물질들과 복합된다. 바람직한 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 발색 물질들이 또한 추가될 수 있다. 특정 고체 투약형 형태에 있어서, 상기 활성 화학적 엔터티는 최소한 한 가지 비활성, 약학적으로 수용가능한 부형제 또는 운반체, 이를 테면 트르산 나트륨염 또는 인산이칼슘염과 혼합되고 및/또는 a) 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨, 미소결정 셀룰로오스 및 시알산이 포함되나, 이에 국한되지 않는 충전제 또는 증량제, b) 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 수크로즈, 및 아카시아가 포함되나, 이에 국한되지 않는 결합제, c) 글리세롤이 포함되나, 이에 국한되지 않는 습윤제, d) 한천--한천, 탄산칼슘, 폴리비닐피롤리디논, 크로스카르멜로스, 전분 글리콜산 나트륨, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨이 포함되나, 이에 국한되지 않는 붕해제, e) 파라핀이 포함되나, 이에 국한되지 않는 용액 지체 물질들, f) 사원성(quaternary) 암모늄 화합물들이 포함되나, 이에 국한되지 않는 흡착 가속화제, g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트가 포함되나, 이에 국한되지 않는 습윤 물질들, h) 카올린 및 벤토나이트 클레이가 포함되나, 이에 국한되지 않는 흡수제, 및/또는 i) 활석, 스테아레이트 칼슘, 스테아레이트 마그네슘, 스테아릴 푸마레이트 나트륨, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 술페이트 나트륨, 이산화 실리콘 그리고 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 국한되지 않는 윤활제와 혼합될 수 있다. 캡슐, 테블릿 및 알약의 경우에서, 상기 투약형 형태는 또한 완충 물질들을 포함할 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 테블릿은 습식 제립공정을 이용하여 제작될 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 테블릿은 건식 제립공정을 이용하여 제작될 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 테블릿은 직접 압착공정을 이용하여 제작될 수 있다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티를 포함하는 약학 조성물에 관계한다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 조성물, 이를 테면 화합물 1이 포함된 테블릿 또는 캡슐에 관계한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14, 형태 15, 형태 16, 및 형태 17, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 화합물 1의 시트르산염이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 1이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 화합물 1의 염산염이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 3이다. 따라서, 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 화합물 1 시트르산염이 포함된 테블릿, 이를 테면 형태 1에 관계한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 테블릿은 약 20 mg, 약 60 mg, 또는 약 100 mg의 화합물 1 시트르산염, 이를 테면 형태 1를 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티의 투여분량은 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 120 mg, 또는 약 60 mg 내지 약 100 mg이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티의 투여분량은 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 또는 약 150 mg이다. 이러한 투여분량은 하나 또는 그 이상의 테블릿 또는 캡슐 (예컨데, 60 mg의 총 하루 투여 분량은 60 mg의 테블릿 하나를 포함할 수 있거나, 또는 20 mg의 테블릿 3개를 포함할 수 있다). 특정 구체예들에 있어서, 투여분량은 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티의 총 일일 투여분량이다. 특정 구체예들에 있어서, 일일 총 투여분량은 일일 일회 제공되거나, 또는 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 일일 2회 또는 일일 3회 제공되도록 분할 될 수 있다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14, 형태 15, 형태 16, 및 형태 17, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 화합물 1의 시트르산염이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 1이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 화합물 1의 염산염이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 3이다.
상기 활성 화학적 엔터티는 상기에서 기재된 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 부형제들과 함께 미소-포집된 형태로 또한 존재할 수 있다. 고체 투약형 형태의 테블릿, 당과, 캡슐, 알약, 및 과립은 코팅 및 외피(shells), 이를 테면 장용피, 방출 제어 코팅 및 약학 조제 분야에 공지된 다른 코팅으로 준비될 수 있다. 이러한 고체 투약형 형태에서, 상기 활성 화합물은 최소한 한 가지 비활성 희석제, 이를 테면 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 함께 혼합될 수 있다. 이러한 투약형 형태는 정상적인 실시로써, 비활성 희석제, 예컨데, 테블릿화 윤활제 및 기타 테블릿화 보조물질, 이를 테면, 스테아레이트 마그네슘 및 미소결정 셀룰로오스이외의 추가 물질을 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 테블릿 및 알약의 경우, 상기 투약형 형태는 또한 완충 물질들을 포함할 수 있다. 이들은 불투성 물질들을 임의선택적으로 포함할 수 있고, 그리고 이들은 활성 성분(들)만을 방출하도록, 또는 바람직하게는 내장 기관의 특정 부분에서 활성 성분(들)만을 임의선택적으로 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성물일 수도 있다. 이용될 수 있는 매립(embedding)시키는 조성물들은 폴리머 물질 또는 왁스를 포함한다.
대안으로, 본 발명의 약학 조성물들은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이들은 실온에서는 고체이나, 직장 온도에서는 액체가 되어, 직장 안에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극 부형제와 혼합되어 만들어질 수 있다. 이러한 물질들은 코코아버터, 밀랍, 그리고 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물들은 치료 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관이 포함된, 눈, 피부 또는 내장 하부 관이 포함된 질환일 경우에 특히 투여될 수도 있다. 적합한 국소 제제는 이들 영역 또는 장기 각각에 맞도록 용이하게 제조된다.
내장 하부 기관에 국소 적용은 직장 좌약 또는 관장 제형에 적합한 조성물에 영향을 받을 수 있다. 국소적으로-경피 패취 또한 이용될 수 있다. 국소 적용을 위하여, 약학 조성물들은 하나 또는 그 이상의 운반체들안에 현탁된 또는 용해된 활성 성분이 포함된 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 운반체는 미네랄 오일, 액체 광유, 백색 광유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안으로, 상기 약학 조성물들은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 운반체들안에 현탁된 또는 용해된 활성 성분이 포함된 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 운반체들은 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
안구용으로, 약학 조성물들은 등장성, pH 조정된 멸균 염수 안에 미분화된(micronized) 현택액, 또는, 바람직하게는 보존제, 이를 테면 벤질알코니움 클로라이드과 함께 또는 보존제 없이 등장성, pH 조정된 멸균 염수에서 용액으로 제형화될 수 있다. 대안으로, 안구 용도로, 상기 약학 조성물들은 연고, 이를 테면 광유에서 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물들은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 또한 투여될 수 있다. 이러한 조성물들은 약학 제형화 분야에 잘 공지된 기술에 따라 준비되며, 그리고 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생물이용성을 강화시키기 위하여 흡착 촉진제, 플루오르탄소, 및/또는 기타 통상적인 가용화 또는 분산 물질들을 이용하여 염수에 용액으로 준비될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물들은 본 명세서에서 기술된 (예컨데, 증식 장애들, 예컨데, 암, 염증성, 신경퇴행성 장애들) 장애와 관련한 치료요법적 응용에 특히 유용하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 ＂대상＂은 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 ＂환자＂는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 인간을 의미한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 관련 장애를 갖는, 또는 발생 위험에 처한, 또는 재발 경험이 있는 환자 또는 대상에게 투여하도록 제형화된다. 본 발명의 바람직한 약학 조성물들은 경구, 정맥내, 또는 피하 투여용으로 제형화된 것들이다. 그러나, 본 발명의 화학적 엔터티가 포함된 임의의 투약형은 통상적인 실험 범위 안에 있으며, 따라서, 본 발명의 범위 안에 있다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명의 약학 조성물은 또다른 치료요법적 물질을 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 기타 치료요법적 물질은 장애, 질환 또는 상태를 가진 환자에게 통상적으로 투여된다.
본 발명의 화학적 엔터티는 SYK의 억제가 필요한 장애, 질환 또는 상태를 치료하는데 이용될 수 있다. 이러한 장애들, 질환, 및 상태는 SYK의 억제가 치료요법적 이익을 제공하게 되는 임의의 건강하지 못한 또는 비정상적 상태와 일반적으로 관련된다. 더욱 구체적으로, 이러한 장애, 질환, 및 상태는 유형 I 과민반응 (알레르기성) 반응(알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 및 아토피피부염); 자가면역질환 (류마티스관절염, 다발경화증, 전신홍반루푸스, 건선, 그리고 면역성저혈소판자반); 폐의 염증 (만성폐쇄폐질환) 및 혈전증이 포함된, 면역계 및 염증과 관련될 수 있다. 본 발명의 화학적 엔터티는 혈액학적 악성종양, 이를 테면 급성 골수성 백혈병, B-세포 만성 골수성 백혈병, B-세포 림프종 (예컨데, 외투 세포 림프종), 및 T-세포 림프종 (예컨데, 말초 T-세포 림프종), 뿐만 아니라 상피암 (가령, 암종), 이를 테면 폐암 (소(small) 세포 폐암 및 비-소 세포 폐암), 췌장암, 및 결장암이 포함된 비정상적 세포 성장과 관련된 장애, 질환, 및 상태를 치료하는데 또한 이용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 ＂치료하는(treating)＂ 또는 ＂치료(treatment)＂는 대상의 상태를 개선 또는 안정화시키는 방식으로 상태의 증상, 임상적 징후 및 기저 병리를 역전, 환원 또는 정지시키는 것을 포함한다.
상기 명시된 혈액학적 악성종양 및 상피암에 추가하여, 본 발명의 화학적 엔터티는 다른 것들 중에서 백혈병 (만성림프구백혈병 및 만성 골수성 백혈병); 유방암, 비뇨생식기암, 피부암, 골암, 전립선암, 및 간암; 뇌암; 후두, 방광, 직장, 부갑상선, 갑상선, 부신, 신경조직, 방광, 머리, 목, 위, 기관지, 신장의 암; 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 전이성 피부암종, 골육종, 유잉(Ewing) 육종, 베티쿨룸(veticulum) 세포 육종, 및 카포시(Kaposi) 육종; 골수종, 거대 세포 종양, 섬(islet) 세포 종양, 급성 및 만성 림프구성 및 과립구성 종양, 모(hairy)-세포 종양, 선종, 수질 암종, 크롬친화성세포종, 점막 신경종, 내장 신경절신경종, 과형성 각막 신경 종양, 마르파노이드 체질(marfanoid habitus) 종양, 윌름(Wilms) 종양, 정상피종, 난소 종양, 자궁근종(leiomyomater) 종양, 자궁경부 이형종, 신경모세포종, 망막모세포종, 골수형성이상 증후군, 횡문근육종, 성상세포종, 비-호지킨(Hodgkin) 림프종, 악성 고칼슘혈증, 진성적혈구증가증(polycythermia vera), 선암종, 다형태 교모세포종, 교종, 림프종, 및 악성 흑색종이 포함된 다른 유형들의 암을 치료하는데 또한 이용될 수 있다.
암에 추가적으로, 본 발명의 화학적 엔터티는 비-악성 증식성 질환, 이를 테면 양성 전립선 비대증, 재협착, 과형성, 활액 증식 장애, 망막병증 또는 눈의 다른 신혈관 장애들이 포함된, 비정상적 세포 성장과 관련된 기타 질환 치료에 또한 이용될 수 있다.
본 발명의 화학적 엔터티는 상기 언급된 것들에 추가하여 자가면역 장애들을 치료하는데 또한 이용될 수 있다. 이러한 장애, 질환, 및 상태는 그중에서 크론(Crohns) 질환, 피부근염, 진성 당뇨병 유형 1, 굿파스처증후군(Goodpasture＇s syndrome), 그래이브스(Graves) 질환, 길랑-바래(
Figure pct00051
) 증후군, 하시모토(Hashimoto) 질환, 혼합 연결조직 손상, 중증근무력증, 기면증, 보통천포창(pemphigus vulgaris), 악성 빈혈, 다발근육염, 원발쓸개관간경화증, 쇠그렌(
Figure pct00052
) 증후군, 측두동맥염, 궤양성 결장염, 맥관염, 그리고 웨그너(Wegener) 육아종증을 포함한다.
더욱더, 본 발명의 화학적 엔터티는 천식, 만성 염증, 만성 전립샘염, 사구체신염, 과민증, 염증성 장 질환 (크론 질환에 추가적으로 궤양성 결장염), 골반 염증성 질환, 재환류 손상, 이식 거부, 맥관염 및 전신 염증성 반응 증후군이 포함된 염증성 장애들을 치료하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 화학적 엔터티는 관절염이 포함된 상기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 일반 장애들에 속하는 특정 질환을 치료하는데 또한 이용될 수 있다. 류마티스관절염, 쇠그렌 증후군, 전신 홍반성 낭창, 어린이 및 청소년의 SLE에 추가적으로, 본 발명의 화학적 엔터티는 그중에서 강직척추염, 무혈관괴사, 베쳇(Bechet) 질환, 윤활낭염, 칼슘피로인산이수화물 결정 침착 질환 (가성 통풍),손목굴증후군, 엘러스-단로스(Ehlers-Danlos) 증후군, 섬유근육통, 제5 질환, 거대 세포 동맥염, 통풍, 청소년 피부근염, 청소년 류마티스 관절염, 청소년 척추관절병증, 라임(Lyme) 질환, 마르판(Marfan) 증후군, 근육염, 골관절염, 골형성 부전증, 골다공증, 파제트(Paget) 질환, 건성 관절염, 레이나우드(Raynaud) 현상, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 이영양증 증후군, 피부경화증, 척추관협착, 스틸(Still) 질환, 및 건염이 포함된 다른 관절염 질환을 치료하는데 또한 이용될 수 있다.
따라서, 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티를 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법들에 관계한다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법들에 관계한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14, 형태 15, 형태 16, 및 형태 17, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 화합물 1의 시트르산염이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 1이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 화합물 1의 염산염이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 3이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티를 혈액암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법들에 관계한다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 혈액암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법들에 관계한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14, 형태 15, 형태 16, 및 형태 17, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 화합물 1의 시트르산염이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 1이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 화합물 1의 염산염이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 3이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티를 백혈병 또는 림프종 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 백혈병 또는 림프종을 치료하는 방법에 관계한다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 백혈병 또는 림프종 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법들에 관계한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14, 형태 15, 형태 16, 및 형태 17, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 화합물 1의 시트르산염이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 1이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 화합물 1의 염산염이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 3이다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관계하는데, T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암 환자에게 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티를 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암 환자에게 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티를 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관계하는데, T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암 환자에게 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티가 포함된 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암 환자에게 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티가 포함된 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 iNHL, MCL, PT-LPD, DLBCL, CLL, 및 AML로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관계한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 iNHL, MCL, PT-LPD, DLBCL, 및 AML로부터 선택된다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 DLBCL, CLL, 및 AML로부터 선택된다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 DLBCL 및 AML로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 PTCL이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 DLBCL이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 FL이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 MCL이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 CLL이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 AML이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 MDS이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 코인두 암종이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 림프종이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 위 암종이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 유방암이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 난소암이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암)이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 이식후 임파증식성 장애다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 iNHL이다.
이러한 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14, 형태 15, 형태 16, 및 형태 17, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 화합물 1의 시트르산염이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 1이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 화합물 1의 염산염이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 3이다.
이러한 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 이 방법은 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암 환자에게 투여분량, 이를 테면 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티의 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 120 mg, 또는 약 60 mg 내지 약 100 mg의 총 일일 투여 분량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 투여분량은 경구로 투여된다.
이러한 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암 환자에게 투여분량, 이를 테면 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티의 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 120 mg, 또는 약 60 mg 내지 약 100 mg의 총 일일 투여분량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 투여분량은 경구로 투여된다.
이러한 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 이 방법은 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암 환자에게 투여분량, 이를 테면 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 또는 약 150 mg의 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티의 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티의 총 일일 투여분량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 투여분량은 경구로 투여된다.
이러한 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 림프종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암) 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택된 암 환자에게 투여분량, 이를 테면 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 또는 약 150 mg의 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티의 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티의 총 일일 투여분량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 투여분량은 경구로 투여된다.
이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 iNHL, MCL, PT-LPD, DLBCL, CLL, 및 AML로부터 선택된다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 iNHL, MCL, PT-LPD, DLBCL, 및 AML로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 DLBCL, CLL, 및 AML로부터 선택된 암 환자를 치료하는 방법에 관계하는데, 이 방법은 DLBCL, CLL, 및 AML로부터 선택된 암 환자에게 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티를 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 DLBCL, CLL, 및 AML로부터 선택된 암 환자를 치료하는 방법에 관계하는데, 이 방법은 DLBCL, CLL, 및 AML로부터 선택된 암 환자에게 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티가 포함된 약학 조성물 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 DLBCL 및 AML로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 CLL이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 AML이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 DLBCL이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 PTCL이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 FL이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 MCL이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 MDS이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 코인두 암종이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 림프종이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 위 암종이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 유방암이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 난소암이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 폐암 (예컨데, 소 세포 폐암)이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 이식후 임파증식성 장애다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 암은 iNHL이다.
이러한 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14, 형태 15, 형태 16, 및 형태 17, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 화합물 1의 시트르산염 (예컨데, 형태 1 또는 형태 2)이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서 화합물 1의 시트르산염은 형태 1이다. 특정 구체예들에 있어서, 화합물 1이 포함된 화학적 엔터티는 화합물 1의 염산염 (예컨데, 형태 3 또는 형태 4)이다. 이러한 특정 구체예들에 있어서 화합물 1의 염산염은 형태 3이다.
이러한 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 DLBCL, CLL, 및 AML로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 이 방법은 DLBCL, CLL, 및 AML로부터 선택된 암 환자에게 투여분량, 이를 테면 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 120 mg, 또는 약 60 mg 내지 약 100 mg의 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티의 총 일일 투여 분량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 투여분량은 경구로 투여된다.
이러한 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 외투 세포 림프종, 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 및 급성 골수성 백혈병 (AML)으로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 이 방법은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 외투 세포 림프종, 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 및 급성 골수성 백혈병 (AML)으로부터 선택된 암 환자에게 투여분량, 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 120 mg, 또는 약 60 mg 내지 약 100 mg의 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티의 총 일일 투여 분량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 투여분량은 경구로 투여된다.
이러한 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 DLBCL, CLL, 및 AML로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 이 방법은 DLBCL, CLL, 및 AML로부터 선택된 암 환자에게 투여분량, 이를 테면 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 또는 약 150 mg의 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티의 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티의 총 일일 투여 분량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 투여분량은 경구로 투여된다.
이러한 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 외투 세포 림프종, 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 및 급성 골수성 백혈병 (AML)으로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 이 방법은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 외투 세포 림프종, 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 및 급성 골수성 백혈병 (AML)으로부터 선택된 암 환자에게 투여분량, 이를 테면 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 또는 약 150 mg의 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티의 화합물 1을 포함하는 화학적 엔터티의 총 일일 투여 분량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 특정 구체예들에 있어서, 상기 투여분량은 경구로 투여된다.
본 발명을 더욱 완전하게 이해하기 위하여 다음의 준비된, 그리고 테스트 실시예들이 제시된다. 이들 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 임의의 방식으로 제한시키는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예
실시예 1. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 시트르산염 (화합물 1 시트르산염)의 합성.
단계 1. 2,6-디클로로-5-플루오르니코틴아미드 (2).
2,6-디클로로-5-플루오르니코틴오니트릴 (1)은 오버헤드 교반기, 열전대(thermocouple) 및 N2 유입구 및 유출구가 구비된 50L의 재킷달린(jacketed) 원통 반응기 안에 충전되었다. 농축된 황산 (27.22 kg, 4.93 vol)은 이 플라스크에 추가되었고, 교반을 시작하였다. 상기 갈색 혼합물은 65 ℃로 가열되었고, 1 h 동안 교반되었으며, 그리고 맑은 갈색 용액이 수득되었다. 상기 짙은 갈색 혼합물은 그 다음 주위(ambient) 온도로 냉각되었고, 그 다음 <10 ℃로 냉각되었다. 냉각하는 동안, 별도의 100 L 재킷달린 반응기는 탈이온화된 (DI) 물 (74.0 L, 24.7 vol)로 채워넣었고, 물은 0-5 ℃로 냉각되었다. 이 반응 혼합물은 그 다음 1 시간 35분 동안 냉각된 물로 이전되었고, 내부 온도는 20 ℃이하로 유지되었다. 생성된 슬러리는 폴리프로필렌 (PP) 필터 천이 있는 18＂ 하스텔로이 누체(Hastelloy Nutsche) 깔때기를 통하여 여과되었다. 50 L 반응기는 물 (3 × 12 L, 3 × 4 vol)로 헹궈내고, 세척액(rinses)은 필터 케이크(cake)를 세척하기 위하여 상기 깔때기로 이동되었다. 필터 케이크는 16 시간 동안 조건화되었고(conditioned), 그리고 건조 트레이로 이동되었다. 상기 고체는 40-50 ℃에서 29 h 동안 고 진공하에서 건조되어, 2.856 kg의 (2)가 베이지색 고체로 제공되며, 87% 수율이다. 1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
단계 2. 4,6-디클로로-7-플루오르-1-히드록시-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 (3).
데이터로거(data logger), 열전대, 및 질소 유입구와 유출구가 구비된, 50 L, 재킷달린 반응기는 -3 ℃로 외부 냉각된 테트라히드로퓨란 (THF)에서 1 M 용액으로 리튬 비스(트리메틸실일)아미드 (LiHMDS, 20.22 kg, 2.50 당량(equiv))으로 충전되었다. 100 L, 재킷달린 반응기는 주위 온도에서 (2), 무수 THF (18 L, 11.85 kg, 7.0 vol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 1.99 kg, 3.0 당량)로 충전되었다. 100 L 반응기 안의 베취(batch)는 1 h에 걸쳐 내부 베취 온도를 5 ℃로 유지시키면서, 50 L 반응기 안의 LiHMDS로 충전되었다. 1 h 후, 상기 반응은 2 h 이상에 걸쳐 내부 베취 온도를 20 ℃ 이하로 유지시키면서, 0 ℃에서 DI 물 (24.0 L, 6.25 vol) 안에 2 N 염산 (HCl, 4.8 L) 용액이 포함된 100 L 반응기로 서서히 담금질되었다(quenched). 베취는 이소프로필 아세테이트 (IPAc) (38.0 L, 20.0 vol) 안으로 추출되었고, 이 유기 추출물은 38 ℃에서 감압하에서 대략적으로
Figure pct00053
8.0 L (5.0 vol)로 농축되었다. IPAc (28.5 L, 15.0 vol)의 추가적인 부분이 충전되었고, 이 베취는 대략적으로 5.0 vol (9.0 L)로 더 감소되어, 황색 슬러리가 공급되었다. 헵탄 (38.0 L, 20.0 vol)은 1h에 걸쳐 이 베취로 충전되었고, PP 천과 진공 리시버(receiver)가 구비된, 18＂ 하스텔로이 누체 필터를 이용하여 상기 고체들이 단리되었다. 필터 케이크는 헵탄 (2 × 9.50 L, 5.0 vol) 으로 2차례 헹구었으며, 30 분 동안 질소 블랭킷(blanket) 하에서 조건화되었다. 이 고체는 25 ℃, 24 h 동안 진공 하에서 더 건조되어, (3) (1.9358 kg)이 공급되었고, 수율은 89.8% 이다. 1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.10 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 9.5 Hz, 1H).
단계 3. 4,6-디클로로-7-플루오르-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 (4).
데이터로거, 열전대, 및 질소 유입구 및 유출구가 구비된 50 L, 재킷달린 반응기에 주위 온도에서 (3) (1.92 kg, 8.10 mol)와 디클로로메탄 (DCM, 9.60 L, 5.0 vol)이 충전되었다. 내부 온도를 20 ℃ 이하로 유지시키면서, 트리플루오르아세트산 (10.86 kg, 11.76 당량)과 트리에틸 실란 (4.68 kg, 4.97 당량)이 10분에 걸쳐 충전되었다. 이 반응물은 내부 온도가 40 ℃가 되도록 가열되었고, 10 h 동안 유지되었다. 그 다음 이 반응물은 2시간에 걸쳐 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE, 28.80 L, 15.0 vol)를 서서히 추가하기 위하여 10 ℃로 냉각되었다. 생성된 슬러리는 10 ℃에서 15 분 동안 숙성되었고, PP 천과 진공 리시버가 구비된, 18＂ 하스텔로이 누체 필터를 통하여 여과되었다. 필터 케이크는 MTBE (2 × 7.68 L, 4.0 vol)로 2회 헹구었고, 2 h에 걸쳐 조건화되었다. 고체는 25 ℃에서 진공에서 더 건조되어, 백색 고체의 (4) (1.699 kg)가 제공되었으며, 수율은 95% 수율이다. 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.16 (s, 1H), 4.55 (s, 2 H).
단계 4. 3차-부틸 4,6-디클로로-7-플루오르-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카르복시레이트 (5).
데이터로거, 열전대, 및 질소 유입구 및 유출구가 구비된 50 L, 재킷달린 반응기에 주위 온도에서 (4) (3.4 kg), DCM (13.7 L, 4.0 vol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 38 g, 0.02 당량)이 충전되었다. Boc-무수물 (3.91 kg, 1.1 당량)의 DCM (3.4 L, 1.0 vol) 용액은 내부 온도를 25 ℃ 이하로 유지시키면서 15분 동안 충전되었다. Boc 무수물 용액이 포함된 카보이(carboy)는 DCM (3.4 L, 1 vol)로 헹궈 베취로 넣는다. 이 반응물은 주위 온도에서 17 h 동안 교반되었고, 그 다음 감압하에서 농축되어 이 반응기 안에 9 L가 남아있도록 하였다. 에탄올 (34.0 L, 10.0 vol)이 추가되었고, 이 혼합물은 감압하에서 대략적으로 6.0 vol (21 L)로 증류되었다. 베취 온도는 18 ℃로 조정되었고, 생성된 슬러리는 PP 천과 진공 리시버가 구비된, 18＂ 하스텔로이 누체 필터를 통하여 진공 여과에 의해 단리되었다. 필터 케이크는 EtOH (3 × 6.8 L, 3 × 2.0 vol)로 3회 헹구었고, 23 h에 걸쳐 조건화되었다. 이 고체는 건조되어, 분홍색 고체의 (5) (4.184 kg)가 제공되었고, 수율은 84%이다. 1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 4.91 (s, 2H), 1.53 (s, 9H).
단계 5. 3차-부틸 6-(((1R,2S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)아미노)-4-클로로-7-플루오르-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카르복시레이트 (7).
질소-가득찬(flushed), 30 L, 원통, 재킷달린 반응기에 MTBE (6.84 L,) 및 (6) 만델레이트 (1.703 kg)가 충전되었고, 20 ± 5 ℃에서 교반되었다. 2 N NaOH는 베취 온도를 <25 ℃로 유지시키면서 반응기에 충전되었다. 상기 혼합물은 상이 분리된 후 30분 동안 교반되었고, 카보이로 옮겨졌다. 수성 상은 반응기로 회수되었고, 그리고 MTBE (6.84 L)로 역-추출되었다. 생성된 유기 상은 기존 유기 상과 복합되었고, DI 물 (6 L)에 이어서 염수 (6 L)로 세척되었다. 베취는 50 ℃, 7.6 inHg 진공, 및 베취 온도 24.2-24.3 ℃로 설정된 재킷으로 5L로 농축되었다. 진공은 해제되었고, 7.2 L의 이소프로필 알코올 (IPA)은 반응에 충전되었다. 이 반응기에서 초기 내부 온도 35.9 ℃ (재킷온도 50 ℃)에서 진공이 6 inHg에서 다시 제공되었다. 12 L에서 8 L로 농축된 후, 진공은 추가 1시간 동안 2.9 inHg로 증가되었고, 3L에서 종점에 이를 때까지 진공은 2.5 inHg로 증가되었다. 다음 증류 전까지 베취는 20 ± 5 ℃에서 질소 하에서 하룻밤 동안 유지되었다. 그 다음 7.2 L의 IPA가 베취로 충전되었고, 재킷은 50 ℃로 가열되었다. 5 L의 목표 종점에 이를 때까지, 3.5 시간 동안 2.4 inHg에서 진공이 적용되었다. 베취는 증류를 통하여 35-40 ℃의 온도를 유지하였다. 진공이 제거되었으며, 재킷은 20 ± 5 ℃로 냉각되었다.
(5) (1.2 kg), IPA (1.2 L), DIPEA (0.85 L), 및 DMSO (1.2 L)는 30 L 반응기 안으로 충전되었다. 베취는 76 ℃로 가열되었고, 총 46 h 시간 동안 교반되었다. 그 다음 DMSO/IPA의 v/v 비율은 IPA (3.8 L)의 추가에 의해 6:1로 조정되었다. H2O (4.8 L)는 베취 온도를 65 ℃ 이상으로 유지시키면서 이전 펌프를 통하여 반응기에 추가되었다. 추가 후, 고체 침전물은 관찰되지 않았다. 반응기에 (7) (7.5 g)를 씨딩하고, 반응물은 3h에 걸쳐 25 ℃로 냉각되었다. 2 h 후, 베취는 현탁액으로 관찰되었다. 그 다음 베취는 1h 동안 25 ℃에서 교반되었고, 생성물은 진공 여과에 의해 단리되었다. 고체는 6:4:1의 IPA/H2O/DMSO (2.4 L) 및 3:2의 IPA/H2O (2 x 2.4 L)로 세척되었다. 생성물은 30 분 동안 조건화시켰고, 45 ℃에서 2 일 동안 진공하에서 건조되어, 밝은 분홍색 고체의 (7) (798 g, 43% 수율)가 제공되었다.
(7) (22.6kg), 이소프로판올 (17.7kg), 및 n-헵탄 (46.5kg)은 400 L 하스텔로이(Hastelloy) 반응기로 충전되었고, 이 반응기는 질소로 확청(purge)되었다. 베취는 2-3 시간에 걸쳐 75±5 ℃로 가열되었고, 그 다음 최소한 3-6 시간 동안 75±5 ℃에서 교반되었다. 베취 온도는 20±5 ℃로 조정되었고, 20±5 ℃를 유지하면서, 최소 12 시간 동안 교반되었다. 이 베취는 여과되었고, 3:1 n-헵탄/IPA (23.0kg/9.2kg)를 이용하여 2회 세척되었고, 그 다음 최소한 1 시간 동안 조건화되었다. 그 다음 필터된 고체들은 진공 오븐 안에서 50±5 ℃ 온도에서 건조되어, 20.3 kg의 (7)가 공급되며, 수율은 96%이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.18-5.98 (m, 1H), 4.94-4.76 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 11H), 1.53-1.32 (m, 13H), 1.21 (d, J = 10 Hz, 1H).
단계 6. 3차-부틸 6-(((1R,2S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카르복시레이트 (9).
질소-가득찬, 30 L, 원통, 재킷달린 반응기에 (7) (660 g), (8) (330 g), K2CO3 (370 g), 및 80% (2.8 L)의 디메틸아세타미드 (DMAc, 3.3 L)와 H2O (0.23 L)를 포함하는 사전혼합된 용액이 충전되었다. 상기 혼합물은 22 ± 5 ℃에서 교반되었다. 이 반응기는 진공 하에서 50 mbars로 탈기되었으며(degassed), N2 (x5)로 역충전되었다. Pd-118 (8.6 g)와 남아있는 20% (1 L)의 DMAc/H2O 용액이 이 반응기로 충전되었다. 이 반응기는 진공 하에서 50 mbars로 탈기되었으며, N2 (x5)로 역충전되었다. 상기 베취는 80 ℃로 가열되었고, 8 h 동안 교반되었다. 그 다음 베취는 65 ℃로 냉각되었고, N-아세틸시스테인 (22 g)의 H2O (0.2 L) 용액이 반응기에 충전되었다. 베취는 65 ℃에서 1 h 동안 교반되었다. H2O (5.3 L)는 베취 온도를 60 ± 5 ℃로 유지시키면서 1 h에 걸쳐 반응기로 충전되었다. 베취는 60 ℃에서 1.5 h 동안 교반되었고, 3h에 걸쳐 25 ℃로 냉각되었으며, 그리고 25 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 생성물은 진공 여과에 의해 단리되었으며, H2O (3 vol) 및 1:1의 IPA/H2O (2 × 3 vol)로 세척되었다. 고체는 진공 하에서 58 ℃에서 건조되어, 밝은 갈색 고체의 (9) (616 g, 86% 수율)가 공급되었다.
기계적인 오버헤드 교반기, 열전대, 및 N2 유입구가 구비된, 12L의 삼목(three-neck), 밑-둥근 플라스크에 (9) (488 g)와 4.9 L (10 vol)의 1:4 THF/MTBE (사전혼합된)가 충전되었다. 상기 혼합물은 주변온도 (24 ℃)에서 18 h 동안 교반되었다. 상기 생성물은 진공 여과에 의해 단리되었고, 고체는 1:4의THF/MTBE (2 x 5 vol)로 세척되었으며, 그리고 2.5 h 동안 조건화되었다. 상기 단리된 고체는 진공 하에서 60 ℃에서 건조되어, 갈색 고체의 (9) (416 g, 85% 수율)가 공급되었다. 1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.75 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 39.3 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.38-4.27 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 13H), 1.43-1.28 (m, 11H).
단계 7. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 이염산염 (10).
50 L, 유리-재킷달린 반응기에 (9) (708 g), MeCN (12 L, 17 vol), 및 THMS-05 수지 (70 g, 0.1 wt%)가 충전되었다. 상기 혼합물은 65 ℃로 가열되었고, 16 h 동안 교반되었다. 상기 베취는 유리-프릿화된 깔때기에 걸쳐 셀라이트(Celite)를 통하여 여과되었으며, 1 미크론 직렬(in-line) 필터를 통하여 30 L 반응기로 이동되었다. 일단 여과가 완료되면, 50 L 반응기와 필터 라인은 MeCN (2.1 L, 3 vol)로 헹궈내었다. 여과된 베취는 65 ℃로 가열되었고, 짙은 용액을 형성하였다. 상기 베취는 45 ℃로 냉각되었으며, 2 N HCl (2 L, 3 당량)은 1 h에 걸쳐 상기 베취에 충전되었다. 추가 후, (10) 씨드의 일부분 (2.7 g, 0.5 wt%)은 MeCN (54 mL)에서 슬러리화되고, 그리고 상기 베취에 충전되었다. 상기 베취는 45 ℃에서 1 h 동안 교반되었고, 점진적으로 현탁액이 형성되었다. 상기 베취는 1 h에 걸쳐 65 ℃로 데워졌고, 65 ℃에서 1 h 동안 교반되었고, 이어서 25 ℃로 냉각되었고, 18 h 동안 교반되었다. 상기 생성물은 진공 여과에 의해 단리되었고, 고체는 MeCN (5 vol)로 세척되었고, 1.5 h 동안 조건화되었다. 상기 단리된 고체는 진공 하에서 60 ℃에서 건조되어, 회-백색 고체의 (10) (377 g, 69% 수율)가 공급되었다. 1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (br, 1H), 6.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 3H), 1.46-1.45 (m, 2H).
단계 8. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 시트르산염 (화합물 1 시트르산염).
기계적인 오버헤드 교반기, 열전대, 환류 응축기, 및 N2 유입구가 구비된 12 L, 하프(half)-재킷달린, 밑-둥근 반응기에 (10) (275 g), THMS-05 수지 (28 g, 0.1 wt%), 및 H2O (4.68 L, 17 vol)가 충전되었다. 상기 베취는 85 ℃로 가열되었고, 19 h 동안 교반되었다. 벤치-탑(bench-top) 프릿화된 필터 및 1 미크론 직렬 필터가 포함된 여과 장치는 조립되어 85 ℃에서 물을 이용하여 예열되었다. 상기 베취는 두개 필터 모두를 통하여 85 ℃로 예열된 재킷이 있는 30L 반응기로 이동되었다. 물 (280 mL, 1 vol)은 세척액으로 12 L 반응기에 충전되었고, 필터 장치를 통하여 30 L 반응기로 이전되었다. 이전 후, 베취 온도는 71 ℃이었으며, 85 ℃로 다시 가열되었다. 12 L 반응기를 청소하고, 일염기 시트르산염 나트륨 (320 g, 2.1 당량)과 H2O (830 mL, 3 vol)로 충전되었다. 이 혼합물은 60 ℃로 가열되었고, 용액을 형성하였다. 일염기 시트르산염 나트륨 용액은 5분에 걸쳐 재킷달린 반응기로 이전되었다. 베취는 추가를 통하여 중간쯤 결정화되기 시작하였다. 상기 현탁액은 85 ℃에서 2 h 동안 교반되었고, 25 ℃로 냉각되었고, 그리고 16 h 동안 교반되었다. 상기 생성물은 진공 여과에 의해 단리되었고, 고체는 H2O (3 vol)로 세척되었고, 3 h 동안 조건화되었다. 상기 단리된 고체는 진공 하에서 55 ℃에서 건조되어, 회-백색 고체의 화합물 1 시트르산염 (297 g, 94% 수율)이 공급되었다. 1H NMR (500 MHz, d-TFA) δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.24 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 1.10-0.95 (m, 5H), 0.93-0.76 (m, 3H).
실시예 2. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 시트르산염 (화합물 1 시트르산염)의 합성.
단계 1.. 2-클로로-3-시아노-4,5-디플루오르피리딘 (11).
(1) (100 g, 524 mmol)는 불활성 대기하에서 25±10 ℃ 에서 DMSO (150 mL)에 용해되었다. 플로오르화 칼륨 (36.5 g, 628 mmol)이 추가되었고, DMSO (100 mL)로 헹궈내었다. 상기 생성된 현탁액은 18 시간 동안 25±5 ℃에서 교반되었다. 이 반응 혼합물에 물 (1.0 L)이 2 시간에 걸쳐 추가되었다. 상기 생성된 슬러리는 3 시간 동안 숙성되었고, 그 다음 여과되었다. 필터 케이크는 물 (500 mL)로 세척되었고, 필터 (원심) 상에서 건조되었다. 젖은 케이크는 추가 건조없이 다음 반응에 이용되었다. 83.0 g의 (11)이 백색 고체 (91%)로 획득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.90-7.95 (m, 1H).
단계 2. 2-클로로-5,6-디플루오르피리딘-3-카르복사미드 (12).
THF (138 mL) 및 물 (86 mL)의 교반된 용액에 불활성 대기하에 25±10 ℃에서 (11) (69.0 g, 395 mmol) 및 아세타미드 (93.4 g, 1.58 mol)가 추가되었다. 반응 용기는 THF (121 mL)로 헹궈내었다. 생성된 혼합물은 소개(evacuation) 및 질소로 역-충전을 반복함으로써 탈기되었다. 팔라듐 (II) 클로라이드 (1.40 g, 7.91 mmol)가 추가되었고, 이 혼합물은 6 시간 동안 60~65 ℃에서 반응되었다. 이 반응 혼합물은 25±10 ℃로 냉각시킨 후, EtOAc (518 mL) 및 10% NaCl 용액 (345 mL)로 희석되었다. 유기 층이 분리되었고, 10% NaCl 용액 (345 mL)으로 두차례 세척되었다. 그 다음 용매는 용매-체이싱 기술(solvent-chasing technique)에 의해 EtOAc (155 mL)로 전환되었고, 그 다음 55±5 ℃로 가열되었다. 이 생성된 용액에 n-헵탄 (690 mL)이 2.5 시간에 걸쳐 55±5 ℃에서 추가되었다. 상기 획득된 슬러리는 1 시간에 걸쳐 20~25 ℃로 냉각되었고, 이 온도에서 3 시간 동안 숙성된 다음, 여과되었다. 필터 케이크는 n-헵탄 (138 mL)으로 세척되었고, 40±10 ℃에서 3 시간 동안 진공에서 건조되었다. 64.2 g의 (12)가 회-백색 고체 (84%)로 획득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6.34 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 8.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 3. 4-클로로-6,7-디플루오르-1-히드록시-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 (13).
LiHMDS (THF에서 1.0 M, 46.7 mL, 46.7 mmol)의 냉각된 용액(-5±5 ℃)에 THF (150 mL)에서 (12) (30.0 g, 156 mmol) 및 4-포르밀 몰포린 (17.2 mL, 171 mmol)의 사전-혼합된 용액을 불활성 대기 하에 1.5 시간에 걸쳐 -5±5 ℃에서 추가하었다. 상기 용기는 THF (15 mL)로 헹궈내었다. 상기 반응 혼합물은 30 분 동안 -5±5 ℃에서 교반되었고, 그 다음 사전-냉각된 (0~5 ℃) 그리고 잘-교반된 이소프로필 아세테이트 (IPAc, 510 mL) 및 2 M aq의 HCl 용액 (630 mL)의 혼합물이 내부 온도가 5 ℃로 유지되는 속도로 이전되었다 (대략적으로 30 분에 걸쳐). 상기 생성된 혼합물은 15 분 동안 -5±5 ℃에서 교반되었고, 그 다음 25±10 ℃에서 방치되었다. 유기 층이 분리되었고, 10% NaCl 용액 (300 mL)으로 두차례 세척되었다. 이 용매는 용매-체이싱 기술에 의해 IPAc (150 mL)로 전환되었다. 생성된 슬러리에 1 시간에 걸쳐 20~25 ℃에서 n-헵탄 (300 mL)이 추가되었다. 획득된 슬러리는 이 온도에서 3 시간 동안 숙성된 다음, 여과되었다. 필터 케이크는 n-헵탄 (60 mL)으로 세척되었고, 40±10 ℃에서 3 시간 동안 진공에서 건조되었다. 29.9 g의 (13)가 회-백색 고체 (87%)로 획득되었다.1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 6.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H).
단계 4. 4-클로로-6,7-디플루오르-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 (14).
트리플루오르아세트산 (108 mL)에서 (13) (27.0 g, 122 mmol)의 가열된 (55±5 ℃) 슬러리에 이 온도에서 3시간에 걸쳐 트리에틸실란 (97.5 mL, 612 mmol)이 추가되었다. 이 반응 혼합물은 2 시간 동안 55±5 ℃에서 교반되었고, 그 다음 0±5 ℃로 냉각되었다. MTBE (702 mL)가 2 시간에 걸쳐 0±5 ℃에서 이 혼합물에 추가되었다. 생성된 슬러리는 이 온도에서 2 시간 동안 숙성된 다음, 여과되었다. 필터 케이크는 MTBE (81 mL)으로 세척되었고, 40±10 ℃에서 3 시간 동안 진공에서 건조되었다. 20.8 g의 (14)는 회-백색 고체 (83%)로 획득되었다.1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 4.57 (s, 2H), 9.10 (br s, 1H).
단계 5. 3차-부틸 ((1S,2R)-2-((4-클로로-7-플루오르-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (15).
U.S. 특허 8,440,689에서 공개된 바와 같이 제조될 수 있는 (2S)-히드록시(페닐)아세트산과 3차-부틸 [(1S,2R)-2-아미노시클로헥실]카르바메이트 (18.8 g, 51.3 mmol)의 1:1 염 혼합물은 교반과 함께, 불활성 대기에서
25±10 ℃에서 MTBE (75 mL)에서 현탁되었다. 물 (94 mL)과 2 M aq. NaOH 용액 (51.3 mL)이 그 다음 추가되었다. 상기 생성된 혼합물은 30 분 동안 25±10 ℃에서 왕성하게 교반되었고, 그 다음 방치해두었다. 상들이 분리되었고, 수성 층은 MTBE (75 mL)로 추출되었다. 이들 유기 층이 복합되었고, 연속적으로 물 (75 mL)과 5% NaCl 용액 (75 mL)으로 세척되었다. 이 시점에서 2가지 대안 공정 중 하나가 선택되었다: (A) 이 용매는 용매-추적 기술을 이용하여 DMAc (50 mL)로 전환되었고, 생성된 DMAc 용액은 추가 정제없이, 다음 반응에 이용되었고; 또는 (B) 이 용액은 고-진공 하에서 증발되어 건조되어, 무색 오일의 (6)이 공급되었고, 이는 추가 정제없이 다음 반응에 이용되었다.
상기에서 획득된 (6)의 DMAc (50 mL) 용액은 불활성 대기하에 25±10 ℃에서 DMAc (30 mL)로 희석되었고, 30±15 ℃에서 교반하면서 (14) (10.0 g, 48.9 mmol)가 추가되었고, 이 용기는 DMAc (20 mL)로 헹궈내었다. 이 온도에서 10분간 교반된 후, 트리에틸아민 (8.18 mL, 58.7 mmol)이 추가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 30±15 ℃에서 반응되었고, 5 시간 동안 65±5 ℃에서, 그리고 그 다음 50±5 ℃로 냉각되었다. 이 반응 혼합물에 물 (70 mL)은 30 분에 걸쳐 50±5 ℃에서 추가되었다. 이 온도에서 3 시간 동안 숙성된 후, 추가로 물 (70 mL)이 30분에 걸쳐 추가되었다. 생성된 슬러리는 30 분 동안 50±5 ℃에서 숙성되었고, 25±10 ℃에서 하룻밤 동안 숙성된 후, 여과되었다. 필터 케이크는 DMAc-물 (1:4, 50 mL)의 사전-혼합된 용액과, 물 (100 mL, x2)로 세척되었다. 획득된 젖은 고체는 진공에서 40±10 ℃에서 3 시간 동안 건조되었다. 17.2 g의 (15)는 회색 고체 (88%)로 획득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 1.10-1.85 (m, 8H), 1.36 (s, 9H), 3.83 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 4.34 (s, 2H), 6.68 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H).
단계 6. 3차-부틸 ((1S,2R)-2-((7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (16).
2-부탄올 (120 mL)과 물 (90 mL)의 교반된 용액에(15) (30.0 g, 75.2 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (22.0 g, 105 mmol), 및 탄산칼륨염(22.9 g, 166 mmol)가 불활성 대기 하에 25±10 ℃에서 추가되었다. 그 다음 용기는 2-부탄올 (30 mL)로 헹궈내었다. 생성된 혼합물은 소개(evacuation) 및 질소로 역-충전을 반복함으로써 탈기되었다. Pd(PPh3)2Cl2 (528 mg, 0.75 mmol, 1 mol%)가 추가되었고, 그리고 이 용기는 2-부탄올 (30 mL)로 헹궈내었다. 다시 탈기가 실행되었다. 상기 생성된 혼합물은 95±10 ℃로 가열되었고, 이 온도에서 4 시간 동안 반응되도록 하였다. 상기 반응 혼합물은 60±10 ℃로 냉각되었고, L-시스테인 (911 mg, 7.52 mmol)의 물 (270 mL) 용액이 이 온도에서 일부분으로 추가되었다. 1 시간 동안 교반 후, n-헵탄 (360 mL)은 1 시간에 걸쳐 60±10 ℃에서 추가되었다. 생성된 슬러리는 1 시간에 걸쳐 25±5 ℃로 냉각되었고, 이 온도에서 18 시간 동안 숙성되었고, 그 다음 여과되었다. 필터 케이크는 n-헵탄과 2-부탄올 (5:1, 90 mL)의 사전-혼합된 용액으로 세척되었고, 그리고 물 (150 mL)로 세척되었다. 획득된 젖은 고체는 진공에서 50±10 ℃에서 10 시간 동안 건조되었다. 28.4 g의 (16)가 회-백색 고체 (85%)로 획득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 1.10-1.85 (m, 8H), 1.34 (s, 9H), 3.87 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.28 (br s, 1H), 4.35 (s, 2H), 6.44 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.72 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.77 (s, 1H).
단계 7. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 이염산염 (10).
THF (1500 mL) 및 물 (200 mL)의 용액에 불활성 대기 하에서 (16) (50.0 g, 113 mmol) 및 팔라듐-소거 수지 (5 g)를 추가하였다. 상기 용기는 THF (50 mL)로 헹궈내었고, 생성된 혼합물은 65±5 ℃로 가열되었고, 3시간 동안 교반되었다. 상기 수지는 여과되었고, THF (100 mL) 및 여과액으로 세척되었고, 세척이 복합되었다. 상기 용매는 용매-체이싱 기술을 이용하여 아세토니트릴 (500 mL)로 전환되었다. 상기 생성된 슬러리는 아세토니트릴 (1000 mL)로 희석되었고, 불활성 대기하에 교반과 함께 45±5 ℃로 가열되었다. 그 다음 4 M HCl 용액 (84.4 mL, 338 mmol)은 40분에 걸쳐 추가되었고, 생성된 혼합물은 65±5 ℃로 가열되었고, 5시간 동안 교반되었다. 상기 획득된 슬러리는 25±5 ℃로 냉각되었고, 이 온도에서 교반과 함께 하룻밤 동안 숙성되었고, 그 다음 여과되었다. 상기 필터 케이크는 아세토니트릴 (250 mL)로 세척되었다. 상기 획득된 젖은 고체는 3시간 동안 진공에서 50±10 ℃에서 건조되었다. 51.3 g의 (10)은 회-백색 고체 (105%)로 획득되었다. 이 화합물은 1.5 -2 eq의 연합된 물을 갖는다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 1.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.37 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.44 (br s, 1H), 6.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.10 (br s, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H).
단계 8. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 시트르산염 (화합물 1 시트르산염).
(10) (10.0 g, 23.0 mmol)의 물 (170 mL) 현탁액에 25±10 ℃에서 팔라듐-소거 수지 (1.0 g)가 추가되었다. 생성된 혼합물은 85±5 ℃로 가열되었고, 이 온도에서 15 시간 동안 교반되었다. 이 수지는 여과되었고, 뜨거운 물 (10 mL)로 세척되었다. 여과액과 세척액(washings)이 복합되었고, 50±5 ℃로 냉각되었고, 그 다음 THF (60 mL)로 희석되었다. 생성된 혼합물에 4 M NaOH 용액 (12.1 mL, 48.2 mmol)을 15 분 동안 50±5 ℃에서 교반하면서 추가되었다. 5 분 동안 교반된 후, 물 (20 mL)에 구연산 단수화물 (10.1 g, 48.2 mmol) 용액이 4 시간 동안 50±5 ℃에서 추가되었다. 생성된 슬러리는 50±5 ℃에서 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 25±5 ℃에서 19 시간 동안 교반되었다. 슬러리는 여과되었고, 필터 케이크는 THF-물 (1:1, 30 mL)의 사전-혼합된 용액으로 세척되었다. 획득된 젖은 고체는 진공에서 50±10 ℃에서 18 시간 동안 건조되었다. 10.2 g의 화합물 1 시트르산염이 백색 고체 (86%)로 획득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 1.42-1.50 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 3H), 2.50 (dd, J = 15, 15 Hz, 4H), 3.66 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.37 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.44 (br s, 1H), 6.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H).
실시예 3. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 이염산염 (화합물 1 이염산염)의 합성.
단계 1. 3차-부틸 4-클로로-6,7-디플루오르-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카르복시레이트 (17).
디클로로메탄 (2 mL)에서 (14) (500 mg, 2.44 mmol)의 냉각된 (5±5 ℃) 현탁액 안에 트리에틸아민 (0.68 mL, 4.89 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (6.0 mg, 0.049 mmol)을 불활성 대기 하에서 교반하면서 추가되었다. 디클로로메탄 (0.5 mL)에서 (Boc)2O (0.63 ml, 2.93 mL)의 용액이 20 분에 걸쳐 추가되었고, 디클로로메탄 (0.5 mL)로 헹궈내었다. 생성된 혼합물은 25±5 ℃로 데워지고, 이 온도에서 24 시간 동안 교반되었다. 그 다음 2-프로판올 (20 mL)이 30 분 동안 추가되었다. 생성된 슬러리는 5 시간 동안 숙성되었고, 그 다음 여과되었다. 필터 케이크는 2-프로판올 (1.0 mL x 3)로 세척되었다. 획득된 젖은 고체는 진공에서 40±10 ℃에서 2 시간 동안 건조되었다. 562 mg의 (17)은 옅은 분홍색 고체 (75%)로 획득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 1.53 (s, 9H), 4.94 (s, 2H).
단계 2. 3차-부틸 6-(((1R,2S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)아미노)-4-클로로-7-플루오르-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카르복시레이트 (7).
25±5 ℃에서 2-프로판올 (2.3 mL) 안에 (6) (미정제 오일, 373 mg, 1.74 mmol)의 용액에 (17) (500 mg, 1.64 mmol) 및 N-메틸몰포린 (0.22 mL, 1.97 mmol)이 추가되었다. 반응 혼합물은 65±5 ℃로 가열되었고, 이 온도에서 18 시간 동안 교반되었다. 물 (4 mL)은 40 분에 걸쳐 추가되었다. 생성된 슬러리는 1 시간 동안 65±5 ℃에서 숙성되었고, 3 시간 동안 25±5 ℃에서 숙성되었다. 슬러리의 여과 후, 필터 케이크는 2-프로판올-물 (1:2, 2 mL)의 사전-혼합된 용액과 물 (2 mL)로 세척되었다. 획득된 젖은 고체는 진공에서 40±10 ℃에서 6 시간 동안 건조되었다. 690 mg의 (7)은 백색 고체 (84%)로 획득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 1.10-1.81 (m, 8H), 1.36 (br s, 9H), 1.50 (s, 9H), 3.83 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.68 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 5.5 Hz, 1H).
단계 3. 3차-부틸 6-(((1R,2S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카르복시레이트 (9).
불활성 대기 하에서 25±10 ℃에서 DMAc (2.0 mL)와 물 (0.14 mL)의 용액에 (7) (500 mg, 1.00 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (250 mg, 1.20 mmol), 및 탄산칼륨염(277 mg, 2.00 mmol)이 추가되었다. 생성된 혼합물은 소개와 질소의 역-충전의 반복에 의해 탈기되었다. 1,1＇-비스(디-3차-부틸포스피노)훼로쎈 팔라듐 디클로라이드 (Pd-118 촉매, 6.5 mg, 0.010 mmol, 1 mol%)가 그 다음 추가되었고, 용기는 DMAc (0.5 mL) 및 물 (0.04 mL)의 용액으로 헹궈내었다. 다시 탈기가 실행되었다. 생성된 혼합물은 85±5 ℃로 가열되었고, 이 온도에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 60±5 ℃로 냉각되었고, 물(0.15 mL) 안에 N-아세틸-L-시스테인 (16 mg, 0.10 mmol)의 용액은 이 온도에서 일 부분(one portion)으로 추가되었다. 1 시간 동안 교반 후, 물 (4 mL)은 1시간에 걸쳐 60±5 ℃에서 추가되었다. 생성된 슬러리는 1시간 동안 60±5 ℃에서 교반되었고, 그 다음 18 시간 동안 25±5 ℃에서 교반되었다. 슬러리의 여과 후, 필터 케이크는 물 (1.5 mL)로 세척되었고, 그리고 2-프로판올-물 (1:1, 1.5 mL, x2)의 사전-혼합된 용액으로 세척되었다. 획득된 젖은 고체는 진공에서 40±10 ℃에서 5 시간 동안 건조되었다. 554 mg의 (9)는 갈색 고체 (102%)로 획득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 1.34 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 13H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 3.86 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.31 (br s, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.71 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).
단계 4. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 이염산염 (10).
(9) (10.0 g, 18.4 mmol)은 아세토니트릴 (200 mL)에 현탁되었고, 교반하면서 50±5 ℃로 가열되었다. 그 다음 4 M HCl 용액 (13.8 mL, 55.1 mmol)은 14 분에 걸쳐 추가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 50±5 ℃에서 교반되었고, 그 다음 16 시간 동안 70±5 ℃에서 교반되었다. 생성된 슬러리는 25±5 ℃로 냉각되었고, 이 온도에서 5 시간 동안 숙성되었고, 여과되었다. 필터 케이크는 아세토니트릴 (30 mL)로 세척되었다. 획득된 젖은 고체는 진공에서 50±10 ℃에서 18 시간 동안 건조되었다. 8.04 g의 표제 화합물은 회-백색 고체 (105%)로 획득되었다. 이 화합물은 1.5 -2 eq의 연합된 물을 가지는 것으로 밝혀졌다.
실시예 4. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 시트르산염 (화합물 1 시트르산염)의 합성
단계 1. 3차-부틸 ((1S,2R)-2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오르피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (19).
U.S. 특허 8,440,689(이의 전문이 본 명세서에 편입됨)에서 공개된 바와 같이 준비될 수 있는, IPA (228 mL)에서 (18)(102.5 g, 1.2 eq)의 용액에 DMSO (152 mL), DIPEA (97.3 mL, 1.4 eq), 및 (1) (76.11 g, 0.399 mol)이 RT에서 추가되었다. 생성된 용액은 RT에서 25 분 동안 교반되었고, 40분에 걸쳐 70 ℃로 점진적으로 가열되었고, 이어서 70 ℃에서 2 h 동안 교반되었다. 그 다음 반응 혼합물은 RT로 냉각되었고, IPA (152 mL) 및 H2O (76 mL)로 희석되었다. 생성된 용액은 씨드되었고, RT에서 1 h 동안 교반되어 농후한 슬러리가 제공되었다. H2O (228 mL)는 RT에서 40분에 걸쳐 추가되었고, 생성된 슬러리는 RT에서 20 분 동안 교반되었다. H2O (76 mL)는 30분에 걸쳐 추가되었고, RT에서 2 h 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었고, 2:3 (v/v) IPA/H2O (532 mL)로 세척되었고, 진공 오븐에서 건조되어, 옅은 황색 고체의 140.82 g의 (19)가 제공되었다. 96% 단리된 수율. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): δ (ppm) 1.14-1.25 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.45-1.65 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 3.87 (br s, 0.85H), 3.98 (br s, 0.30H), 4.08 (br s, 0.85H), 6.32 (br s, 0.15H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 0.85H), 7.49 (d, J = 5.7 Hz, 0.85H), 7.79 (br s, 0.15H), 7.95 (d, J HF = 10.4 Hz, 1H).
단계 2. (3aR,7aS)-3차-부틸 3-(6-클로로-5-시아노-3-플루오르피리딘-2-일)옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복시레이트 (20).
(19) (140.14 g, 0.380 mol), MeCN (700.7 mL), 파라포름알데히드 (22.82 g, 2 eq) 및 포름산 (57.35 mL, 4 eq)의 혼합물은 RT에서 1 h 동안 교반되었고, 그 다음 60 ℃로 가열되었고, 이어서 60 ℃에서 16 h 동안 교반되었다. 반응물은 그 다음 RT로 냉각되었고, H2O (140.1 mL)가 추가되었다. 생성된 용액은 씨드되었고, RT에서 30 분 동안 교반되어, 씨드 베드(seed bed)가 형성되었다. H2O (560.6 mL)는 RT에서 1.5 h에 걸쳐 추가되었고, 생성된 슬러리는 RT에서 3.5 h 동안 교반되었다. 고체가 여과에 의해 수집되었고, 2:3 (v/v) MeCN/H2O (560 mL)로 세척되었고, 진공 오븐에서 건조되어, 옅은 황색 고체의 136.31 g의 (20)가 제공되었다. 94% 단리된 수율. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 1.31-1.39 (m, 1H), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.56-1.72 (m, 3H), 1.86-1.93 (m, 1H), 2.43 (br s, 1H), 4.91 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 11.7 Hz, 1H).
단계 3. (3aR,7aS)-3차-부틸 3-(5-카르바모일-6-클로로-3-플루오르피리딘-2-일)옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복시레이트 (21).
RT에서 (20) (131.79 g, 0.3461 mol), IPA (659 mL), DMSO (264 mL) 및 K2CO3 (35.88 g, 0.75 eq)의 교반된 혼합물에 16 ℃ 내지 23 ℃ (발열성) 사이의 내부 온도가 유지되면서, 30분에 걸쳐 과산화수소 (30%, 53.0 mL, 1.5 eq)가 추가되었다. 17-18 ℃에서 40 분 동안 교반된 후, 반응물은 80분에 걸쳐 26 ℃로 데워졌다(중간정도의 발열성). 반응물은 RT에서 20 h 동안 더 교반되었고, 23 ℃ 내지 28 ℃ (발열성)사이의 베취 온도가 유지되면서, 5분에 걸쳐 H2O (527 mL)가 추가되었다. 생성된 흐릿한 용액이 씨드되었고, RT에서 1 h 동안 교반되어, 씨드 베드가 제공되었다. H2O (791 mL)는 RT에서 1 h에 걸쳐 추가되었고, 생성된 슬러리는 4 ℃로 냉각되었고, 4 ℃에서 20 분 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었고, 1:3 (v/v) IPA/H2O (395 mL)로 세척되었고, RT에서 흡입-건조되었고, 진공 오븐 (40 ℃)에서 4 h 동안 더 건조되어, 무색 고체의 135.25 g의 (21)가 제공되었다. 98% 단리된 수율 (교정안된). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 1.30-1.38 (m, 1H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.36 (br s, 1H), 4.00 (dt, J = 5.4, 5.0 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 7.9, 5.7 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.95 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 12.9 Hz, 1H).
단계 4. (3aR,7aS)-3차-부틸 3-(4-클로로-7-플루오르-1-히드록시-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복시레이트 (22).
질소 대기 하에서 LiHMDS (1035 mL, 1.0 M, 3.3 eq)의 THF 용액에 THF (325 mL + 50 mL 세척액)에서 (22) (125.15 g, 0.3138 mol) 및 무수 DMF (72.89 mL, 3 eq)의 탈기된 용액은 외부 냉각 없이(중간수준의 발열성), 내부 온도가 20 ℃에서 31 ℃로 증가되는 동안 15분에 걸쳐 추가되었다. 생성된 용액은 25-30 ℃에서 2 h 동안 교반되었고, 온도가 10.5 ℃ (발열성) 아래로 유지되는 동안, 40분에 걸쳐 THF (250.3 mL) 및 1 M HCl aq (1.41 L, 4.5 eq)의 교반된 혼합물에 부었다. 이소프로필 아세테이트 (375 mL)의 추가 후, 생성된 이 염기 용액은 교반과 함께 RT로 데워지도록 하였고, 이어서 이소프로필 아세테이트 (375 mL)가 추가되었다. 유기 층이 분리되었고, 이소프로필 아세테이트 (375 mL)로 희석되었고, 5% NaCl aq (625 mL)로 세척되었다. 용액은 총 1.2 L의 이소프로필 아세테이트가 피딩되면서, 로탑배프(rotavap) 상에서 이소프로필 아세테이트로 용매-전환되었다. 생성된 슬러리의 순 중량(net weight)은 이소프로필 아세테이트의 추가에 의해 789 g으로 조정되었다. 헵탄 (1.0 L)이 1.5 h에 걸쳐 추가되었고, 생성된 슬러리는 RT에서 하룻밤 동안 교반되었다. 그 다음 헵탄 (251 mL, 2 vol)은 RT에서 20 분에 걸쳐 추가되었고, 슬러리는 RT에서 1 h 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었고, 1:2 (v/v) 이소프로필 아세테이트/헵탄 (625 mL)으로 세척되었고, RT에서 흡입-건조되어 111.8 g의 (22)가 부분입체이성질체 (1:1)의 혼합물로써 공급되었다. 84% 단리된 수율. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): δ (ppm) 1.25-1.40 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.45-1.51 (m, 1H), 1.53-1.70 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 1H), 2.27 (br s, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 4.84-4.87 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 0.5H), 4.98 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 0.5H), 5.96 (br s, 0.5H), 5.98 (br s, 0.5H), 6.60 (d, J = 9.5 Hz, 0.5H), 6.69 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 8.95 (br s, 1H).
단계 5. (3aR,7aS)-3차-부틸 3-(4-클로로-7-플루오르-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복시레이트 (23).
5 ℃에서 THF (555 mL) 안에 (22) (111.01 g, 0.260 mol)의 용액에 내부 온도를 5 ℃ 이하로 유지시키면서, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (635 mg, 0.02 eq), 피리딘 (27.3 mL, 1.3 eq), 및 Ac2O (27.0 mL, 1.1 eq)가 추가되었다. 생성된 흐릿한 용액은 0-5 ℃에서 1 h 동안 교반되었다. 그 다음 반응 혼합물은 내부 온도를 5 ℃이하로 유지시키면서, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) (555 mL)로 희석되었고, 5% NaCl aq (333 mL)의 추가에 의해 담금질되었다. 생성된 이 염기 용액은 10 분에 걸쳐 RT로 데워졌고, RT에서 30 분 동안 교반되었다. 유기 층은 분리되었고, 5% NaCl aq (333 mL) 및 15% 구연산 aq (333 mL)으로 세척되었다. 용액은 총 3.8 L THF의 피딩에 의해 로타베프 상에서 공비적으로(azeotropically) 건조되었다. 이 용액의 순 중량은 THF의 추가에 의해 802 g으로 조정되었다. 상기 용액은 3 ℃로 냉각되었고, 건(dry) DMAc (111 mL)가 추가되었다. NaBH4 (11.8 g, 1.2 eq)는 내부 온도를 8.5 ℃ 이하로 유지시키면서 36분(발열성)에 걸쳐 4 부분으로 추가되었다. 생성된 혼합물은 0-5 ℃에서 3.5 h 동안 교반되었다. NaBH4 (0.49 g, 0.05 eq)가 추가되었고, 반응물은 0-5 ℃에서 45 분 동안 더 교반되었다. 반응은 내부 온도를 15 ℃ (발열성 및 가스 방출) 이하로 유지하면서, 7분에 걸쳐 5% NaCl aq (333 mL)를 조심스레 추가함으로써 담금질되었다. 생성된 혼합물은 가스 방출이 거의 중단될 때까지 (20-30 분), RT에서 교반되었다. 수성 층은 폐기되었다. 유기 층은 IPA (555 mL)로 희석되었고, 로타베프 상에서 ca. 777 mL로 농축되어, 묽은(thin) 현탁액이 제공되었다. 생성된 현탁액은 총 888 mL IPA가 피딩됨으로써, IPA로 추가 용매-전환되었다. 생성된 슬러리의 순 중량은 IPA의 추가에 의해 634 g로 조정되었다. H2O (333 mL)은 RT에서 1 h에 걸쳐 추가되었고, 생성된 슬러리는 RT에서 20 h 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었고, 1:1 (v/v) IPA/H2O (444 mL)로 세척되었고, 진공 오븐 안에서 건조되어, 96.4 g의 (23)가 공급되었다. 90% 단리된 수율. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): δ (ppm) 1.25-1.40 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.45-1.51 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.25 (br s, 1H), 3.97 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.36 (dt, J = 6.9, 6.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.56 (br s, 1H).
단계 6. (3aR,7aS)-3차-부틸 3-(2-(3차-부톡시카르보닐)-4-클로로-7-플루오르-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복시레이트 (24).
3 ℃에서 THF (654 mL) 안에 (23) (93.38 g, 0.2267 mol)의 교반된 용액에 1 h에 걸쳐 DMAP (1.38, 0.05 eq) 와 THF (80 mL + 13 mL 헹굼)에서 (Boc)2O (51.95 g, 1.05 eq) 용액이 추가되었다. 생성된 분홍색을 띈 흐릿한 용액은 0 ℃에서 40 분 동안 교반되었다. 반응물은 IPA로 희석되었고, 총 1.3 L의 IPA를 피딩함으로써 로타베프 상에서 IPA로 용매-전환되었다. 이 용액의 순 중량은 IPA의 추가에 의해 556 g으로 조정되었다. 그 다음 용액은 씨드되었고 (115 mg), RT에서 1 h 동안 교반되어, 씨드 베드가 제공되었다. H2O (560 mL)가 1 h에 걸쳐 추가되었고, 생성된 슬러리는 RT에서 17 h 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었고, 1:2 (v/v) IPA/H2O (466 mL)로 세척되었고, RT에서 3 h 동안 흡입-건조되어 108.62 g의 (24)가 회-백색 내지 옅은 분홍색을 띈 고체로 공급되었다. 94% 단리된 수율. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): δ (ppm) 1.27-1.41 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 1H), 2.31 (br s, 1H), 3.97 (dt, J = 5.4, 5.0 Hz, 1H), 4.39-4.43 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H).
단계 7. (3aR,7aS)-3차-부틸 3-(2-(3차-부톡시카르보닐)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복시레이트 (25).
(24) (105.16 g)가 포함된 플라스크에 DMAc/H2O (525.8 mL/36.8 mL, 사전-혼합된), K2CO3 (56.89 g, 2 eq) 및 (8) (51.38 g, 1.2 eq)이 추가되었다. 생성된 현탁액은 소개(evacuation)-N2 재충전 과정을 5차례 반복함으로써 탈기되었고, 이어서 디클로로[1,1＇-비스(디-3차-부틸포스피노)훼로쎈]팔라듐(II) (939 mg, 0.7 mol%)이 추가되었다. 혼합물은 다시 탈기되었고(x5), 20분에 걸쳐 80 ℃로 점진적으로 가열되었고, 이어서 70분에 걸쳐 80 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 5 ℃로 냉각되었고, EtOAc (1050 mL)로 희석되었다. H2O (735 mL)는 베취 온도를 25 ℃ (발열성)이하로 유지시키면서 추가되었다. 유기 층은 분리되었고, H2O (525 mL)로 세척되었고, 셀라이트 패드를 통하여 (150 mL의 EtOAc로 헹굼) 여과되었고, 그리고 총 1.5 L의 IPA가 피딩됨으로써, 로타베프 상에서 IPA로 용매-전환되었다. 이 용액의 순 중량은 IPA의 추가에 의해 775 g으로 조정되었다. 용액은 45 ℃로 가열되었고, H2O (420 mL)은 5 분에 걸쳐 추가되었다. 생성된 용액은 씨드되었고 (115 mg), 45 ℃에서 1.5 h 동안 교반되어, 씨드 베드가 형성되었다. H2O (630 mL)는 45 ℃에서 1 h에 걸쳐 추가되었고, 생성된 슬러리는 RT로 냉각되도록 허용되었으며, 이어서 RT에서 하룻밤 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었고, 2:3 (v/v) IPA/H2O (525 mL)로 세척되었고, 진공 오븐에서 건조되어 106.15 g의 (25)가 공급되었다. 93% 단리된 수율. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): δ (ppm) 1.45 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 1.31-1.65 (m, 4H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 2.24 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.99 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.69 (s, 1H).
단계 8. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 트리플루오르아세테이트 (26).
(25) (2.00 g)가 포함된 플라스크에 교반 없이 TFA (8.00 mL, 30 eq)가 추가되었다. 생성된 혼합물은 RT에서 30 분 동안 교반되어, 균질한 용액이 제공되었다. 4 ℃로 냉각시킨 후, EtOH (6.0 mL)에서 히드라진 단수화물 (1.74 mL, 10 eq) 용액은 10분에 걸쳐 점적되었고, 이어서 내부 온도를 10 ℃ 이하로 유지시키면서 10분에 걸쳐 8 N NaOH aq (11.2 mL, 25 eq)가 서서히 추가되었다. 생성된 흐릿한 용액은 15분에 걸쳐 55 ℃로 점진적으로 가열되었고, 52-57 ℃에서 6.5 h 동안 추가 교반되었다. 생성된 현탁액은 RT로 냉각되도록 하였고, RT에서 1 h 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었고, 20% EtOH/H2O (12 mL)로 세척되었고, 그리고 대기 하에서 RT에서 3 h 동안 흡입-건조되어 (26) (1.57 g)가 공급되었다. 97% 단리된 수율 (배출 순도에 대하여 교정됨). 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): δ (ppm) 1.42-1.50 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 3H), 1.80-1.95 (m, 3H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.37 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 6.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.88 (br s, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
단계 9. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 (화합물 1 시트르산염).
40% MeCN/H2O (20.0 mL)에서 (26) (1.00 g, 자유 염기로써 76.4 wt%)의 현탁액은 30 분 동안 72-74 ℃로 가열되어, 소량의 검정 입자가 포함된 맑은 용액이 제공되었다. 이 용액은 주사기 필터 (2 mL의 40% MeCN/H2O로 헹굼)를 통하여 별도 플라스크로 고온 필터되었다. 복합된 여과액은 70 ℃로 다시 가열되었고, 그 다음 55 ℃로 다시 냉각되어, 묽은 현탁액이 제공되었다. H2O (2.0 mL)에 디히드로겐시트르산염 단수화물 나트륨(0.618 g, 1.2 eq, 고온에서 용해됨)의 용액이 5 분에 걸쳐 추가되었다. 생성된 슬러리는 55-57 ℃에서 2 h 동안 교반되었고, 4h에 걸쳐 4 ℃로 점진적으로 냉각되었고, 1-4 ℃에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 고체는 여과에 의해 수집되었고, H2O (10 mL 및 6 mL)로 세척되었고, 흡입-건조되어 화합물 1 시트르산염 (1.09 g)이 공급되었다. 92% 단리된 수율 (유입 및 배출 순도에 대하여 교정됨). 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): δ (ppm) 1.42-1.50 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 3H), 1.79-1.95 (m, 3H), 2.49 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.38 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 6.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.61 (brs, 5H).
실시예 5. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 시트르산염 (화합물 1 시트르산염)의 합성.
단계 1. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 (27, 화합물 1 자유 염기).
(25) (2.00 g)가 포함된 플라스크에 교반 없이 TFA (8.00 mL, 30 eq)가 추가되었다. 생성된 혼합물은 RT에서 30 분 동안 교반되어, 균질한 용액이 제공되었다. 4 ℃로 냉각된 후, EtOH (2.0 mL)에서 히드라진 단수화물 (1.74 mL, 10 eq) 용액은 내부 온도를 10 ℃ 아래로 유지시키면서 20 분에 걸쳐 점적되었고, 이어서 15분에 걸쳐 8 N NaOH aq (11.2 mL, 25 eq)가 서서히 추가되었다(두 가지 추가는 모두 발열성임). 생성된 흐릿한 용액은 15분에 걸쳐 58 ℃로 점진적으로 가열되었고, 58-60 ℃에서 22 h 동안 추가 교반되었다. 상기 현탁액은 41 ℃로 냉각되도록 하였고, 동일한 온도에서 8 N NaOH aq (1.7 mL, 3.8 eq)는 5분에 걸쳐 점적되어, 흐릿한 용액이 공급되었고, 이는 1분 안에 다시 슬러리로 변하였다. 이 슬러리는 41 ℃에서 20 분 동안 숙성 후, 8 N NaOH aq (0.55 mL, 1.2 eq)는 동일한 온도에서 10 분에 걸쳐 점적되었다. 상기 생성된 슬러리는 41 ℃에서 교반되었고, RT로 냉각되도록 하였으며, RT에서 3 h 동안 교반되어, 농후한 슬러리가 공급되었다. 상기 고체는 여과에 의해 수집되었고, 5% EtOH/H2O (12 mL)로 세척되었고, 그리고 대기 하에서 RT에서 5 h 동안 흡입-건조되어, (27, 화합물 1 자유 염기) (1.29 g)이 공급되었다 96% 단리된 수율(배출 순도에 대하여 교정됨). 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): δ (ppm) 1.32-1.41 (m, 2H), 1.55-1.74 (m, 6H), 3.11-3.15 (m, 1H), 3.31 (br s, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.06-4.12 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 6.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
단계 2. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 (화합물 1 시트르산염).
50 mL 플라스크에 (27, 화합물 1 자유 염기) (1.00 g, 91.0 wt%, 0.910 g 검사(assay)) 및 95% EtOH/H2O (14.0 mL)가 충전되었다. 상기 생성된 혼합물은 57 ℃로 가열되어 자주색 용액이 제공되며, 이는 57 ℃에서 10분간 숙성된 후, 소량의 검정색 입자가 포함된 옅은 황색 용액으로 변하였다. 이 용액은 57 ℃에서 20 분간 더 교반되고, 그 다음 20분 동안 67 ℃로 가열되었다. 이 용액은 주사기 필터를 통하여 (4 mL의 95% EtOH/H2O로 헹굼) 별도 50 mL 플라스크로 고온 필터되었다. 복합된 여과액은 57 ℃로 가열되었고, 95% EtOH/H2O (3.0 mL) 안에 구연산 단수화물 (0.666 g, 1.2 eq)의 용액은 10분에 걸쳐 점적되었다. 생성된 농후한 슬러리는 교반을 돕기 위하여 95% EtOH/H2O (2 mL)로 희석되었고, 55-60 ℃에서 2 h 동안 교반되었다. 그 다음 슬러리는 1h에 걸쳐 RT로 냉각되었고, RT에서 1 h 동안 교반되었다. 상기 고체는 여과에 의해 수집되었고, 95% EtOH/H2O (15 mL) 로 세척되었고, 흡입-건조되어 화합물 1 시트르산염 (1.36 g)이 공급되었다. HPLC 검사에서 자유 염기 함량은 65.9 wt% (이론적: 64.2 wt%)인 것으로 드러났다. 98% 단리된 수율 (유입 및 배출 순도에 대하여 교정됨).
실시예 6. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 시트르산염 (화합물 1 시트르산염)의 합성.
단계 1. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 히드로아이오디드 (28).
50 mL 밑 둥근 플라스크에 (25) (1.00 g), NaI (1.62 g, 6 eq), 및 MeCN (7.0 mL)가 충전되었다. 57% HI (0.040 mL, 0.17 eq) 및 TMSCl (1.37 mL, 6 eq)가 추가되기 전, 생성된 혼합물은 0 ℃로 냉각되었다. 생성된 현탁액은 0 ℃에서 20 분 동안 교반되었고, RT로 데워지도록 하였고, RT에서 50 분 동안 교반되었다. 그 다음 반응은 0 ℃로 냉각되었고, 히드라진 단수화물 (1.74 mL, 20 eq) 및 H2O (10 mL)의 혼합물 추가에 의해 담금질되었다. 생성된 이염기 용액은 RT에서 100 분 동안 교반되어, 묽은 현탁액이 제공되었다. H2O (11 mL)가 RT에서 추가되었고, 생성된 슬러리는 0 ℃로 냉각되었고, 동일한 온도에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 고체들은 여과에 의해 수집되었고, 흡입-건조되어, 0.810 g의 (28)가 회-백색 고체로 제공되었다. LC 검사에 따르면 자유 염기가 67.6 wt%임. 88% 단리된 수율. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): δ (ppm) 1.40-1.49 (m, 2H), 1.57-1.70 (m, 3H), 1.76-1.90 (m, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 6.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23 (br s, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
단계 2. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 (화합물 1 시트르산염).
20 mL 바이알에 (28) (200 mg, 자유 염기는 67.6 wt%임) 및 H2O (3.4 mL)가 충전되었고, 80 ℃로 가열되어 현탁액이 제공되었다. H2O (1.2 mL) 안에 디히드로겐시트르산염 단수화물 나트륨 (147 mg, 1.6 eq)이 추가되었다. 생성된 슬러리는 15 분 동안 80 ℃로 가열되었고, RT으로 냉각되도록 두었으며, RT에서 하룻밤 동안 숙성이 이어졌다. 상기 고체는 여과에 의해 수집되었고, H2O (2 mL)로 세척되었고, 흡입-건조되어, 0.19 g의 화합물 1 시트르산염이 아주 옅은 황색 분말로 공급되었다. LC 검사에 따르면 자유 염기가 66.3 wt%임. 93% 단리된 수율 (교정됨).
실시예 7. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 염산염 이수화물 (화합물 1 염산염 이수화물)의 합성
단계 1. 이소프로필 2,6-디클로로-5-플루오르니코티네이트 (30).
THF (건식) (2000 mL)에서 (29) (200 g, 952.43 mmol)의 용액에 0 ℃에서 옥살일 클로라이드 (86 ml, 1000.05 mmol) 및 DMF (0.696 g, 9.52 mmol)를 점적하였다. 상기 혼합물은 0 ℃에서 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 rt로 데워졌고, 1 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 그 다음 진공에서 농축되었다. 상기 잔유물은 THF (건식) (2000 mL)에 용해되었고, 이소프로판올 (109 mL, 1428.64 mmol) 및 피리딘 (92 mL, 1142.91 mmol)이 0 ℃에서 이 용액에 추가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 1 h 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃에서 1N HCl aq(150 mL)으로 담금질 되었고, EtOAc (400 mL), 물 (400 mL) 그리고 염수 (400 mL)로 추출되었다. 유기 층은 분리되었고, 염수 (600 mL x 2)로 세척되었고, MgSO4에 의해 건조되었고, 진공에서 농축되었다. 상기 잔유물은 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산에서 20% EtOAc으로 용리되었다)에 의해 정제되었고, 농축되었고, 그리고 건조되어 (30) (225 g, 894 mmol, 94%)가 (a) 무색 오일로 제공되었다.
단계 2. 이소프로필 6-(((1R,2S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)아미노)-2-클로로-5-플루오르니코티네이트 (31).
2-프로판올 (1.5 L)에서 (30) (106 g, 419.96 mmol)의 용액에 (18) (108 g, 503.96 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.219 L, 1259.89 mmol)이 실온에서 추가되었다. 이 혼합물은 3.5 일 동안 역류에서 교반되었다. 상기 반응 용매는 그 다음 진공에서 제거되었고, 잔유물은 EtOAc (1000 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 1N HCl, 포화(sat.) NaHCO3 aq. 및 염수로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되었고, 진공에서 농축되었다. 상기 생성된 잔유물은 이소프로필 에테르 (500 mL) 및 헥산 (100 mL)에 용해되었고, 이 용액이 씨드되었다. 생성된 침전물은 여과를 통하여 수집되었고, 이소프로필 에테르로 세척되어 (31) (99.6 g, 232 mmol, 55.2%)가 제공되었다.
단계 3. (3aR,7aS)-3차-부틸 3-(6-클로로-3-플루오르-5-(이소프로폭시카르보닐)피리딘-2-일)옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복시레이트 (32).
THF (1.4 L) 안에 이소프로필 (31) (129.3 g, 300.76 mmol)의 용액에 파라포름알데히드 (45.2 g, 1503.79 mmol) 및 포름산 (280 mL, 7300.32 mmol)이 실온에서 추가되었다. 상기 혼합물은 3 h 동안 역류에서 교반되었고, 그 다음 4N NaOH (1.8 L)로 25 ℃에서 중화되었다. 유기 층은 분리되었고, 그리고 수성 층은 EtOAc (x 500 mL)로 추출되었다. 복합된 유기 층들은 0.5N NaOH (1L), 염수 (1L)로 세척되었고, Na2SO4에서 건조되었고, 그리고 진공에서 농축되어 ( 32)가 제공되며, 이는 추가 정제없이 그 다음 반응으로 진행되었다.
단계 4. 6-((3aS,7aR)-3-(3차-부톡시카르보닐)옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-클로로-5-플루오르니코틴산 (33).
THF (600 mL), MeOH (600 mL) 및 물 (150 mL)의 혼합물 안에 (32) (300.76 mmol)의 용액에 실온에서 4M 수산화 리튬 (113 ml, 451.14 mmol) 용액이 추가되었다. 이 혼합물은 동일한 온도에서 1 일 동안 교반되었다. 그 다음 이 혼합물은 EtOAc (500 ml)로 희석되었고, 1N HCl (400 mL) 용액으로 산성화되었고, 그리고 EtOAc로 추출되었다. 상기 유기 층은 물과 염수로 세척되었고, Na2SO4상 에서 건조되었고, 그리고 진공에서 농축되었다. 상기 미정제 생성물은 이소프로필 에테르로 세척되었고, 여과를 통하여 수집되어 (33) (111.9 g, 280 mmol, 2 단계에서 93%)가 백색 고체로 제공되었다.
단계 5. (3aR,7aS)-3차-부틸 3-(4-클로로-7-플루오르-1-히드록시-3-옥소-1,3-디히드로퓨로[3,4-c]피리딘-6-일)옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복시레이트 (34).
THF (건식) (1120 mL) 안에 n-부틸리튬 (419 mL, 670.46 mmol) 용액에 THF (건식) (110 mL)에서 디이소프로필아민 (96 mL, 684.43 mmol)의 용액이 -40 ℃에서, N2 하에서 추가되었다. 이 혼합물은 그 다음 -40 ℃에서 10 분 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물에 THF (건식) (670 ml)에서 (33) (111.7 g, 279.36 mmol)의 용액이 -40 ℃에서 추가되었다. 이 혼합물은 -25 ℃에서 30 분 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물에 DMF (87 mL, 1117.43 mmol)가 -60 ℃에서 추가되었고, 이 혼합물은 -40 ℃ 에서 1 h 동안 교반되었다. 그 다음 이 반응 혼합물은 1N HCl (1680 mL) 안으로 0 ℃에서 붓고, EtOAc (600 mL)로 추출되었다. 이 유기 층은 분리되었고, 수성 층은 EtOAc (400 mL)로 추출되었다. 복합된 유기 층들은 물과 염수로 세척되었고, MgSO4 상에서 건조되었고, 그리고 진공에서 농축되었다. 상기 잔유물은 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산에서 50% EtOAc으로 용리되었다)에 의해 정제되었고, 진공에서 농축되었다. 그 다음 상기 잔유물은 헥산 (480 mL)에서 25% EtOAc로부터 결정화되어, (34) (109 g, 255 mmol, 91%)가 옅은 황색 고체로 제공되었다.
단계 6. (3aR,7aS)-3차-부틸 3-(4-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-7-플루오르-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복시레이트 (35).
실온에서 MeOH (1100 mL) 및 AcOH (11.11 mL)에서 2,4-디메톡시벤질아민 (33.2 mL, 220.87 mmol)의 용액에 (34) (90 g, 210.35 mmol)가 추가되었다. 이 혼합물은 수조 안에서 2 h 동안 교반되었다. 그 다음 시아노수소화붕소 나트륨(26.4 g, 420.70 mmol)이 소분량씩(in small portions) 추가되었다. 이 혼합물은 추가 2 h 동안 교반되었다. 그 다음 이 혼합물은 물 (360 mL)과 염수 (360 mL)로 담금질되었다. 이 혼합물은 EtOAc (500 mL x3)로 추출되었고, 복합된 유기 층들은 염수로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 그리고 진공에서 농축되었으며, 그리고 추가 정제없이 그 다음 반응으로 진행되었다.
DMF (1.2 L) 안에 (3aR,7aS)-3차-부틸 3-(4-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-7-플루오르-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복시레이트 (210.35 mmol)의 용액에 실온에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI, 54.4 g, 283.97 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt, 43.5 g, 283.97 mmol)이 추가되었다. 이 혼합물은 동일한 온도에서 하룻밤 동안 교반되었다. 이 혼합물은 물 (1.2 L)로 담금질되었고, EtOAc (1.2 L x 2)로 추출되었다. 이 유기 층은 분리되었고, 염수로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되었고, 그리고 진공에서 농축되었다. 이 잔유물은 이소프로필 에테르로 헹구면, (35) (105.7 g, 188 mmol, 2단계에서 90%)가 제공되었다.
단계 7. (3aR,7aS)-3차-부틸 3-(2-(2,4-디메톡시벤질)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)옥타히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복시레이트 (36).
디메톡시에탄 (DME, 1500 mL) 및 물 (750 mL)에서 (35) (155.9 g, 277.87 mmol)의 용액에 실온에서 (8) (69.4 g, 333.45 mmol), 탄산 나트륨 (70.7 g, 666.90 mmol) 그리고 트란스-디클로로비스(트리클페닐포스핀)팔라듐(II) (7.80 g, 11.11 mmol)이 추가되었다. 이 혼합물은 90 ℃에서 Ar 하에서 4 h 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 그 다음 EtOAc (1000 mL) 및 물 (500 mL)로 처리되었고, 이 혼합물은 EtOAc로 추출되었다. 복합된 유기 층들은 1N NaOH aq. 및 염수로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었다. 이 용액은 NH 실리카 겔의 패드를 통과하여 Pd 잔유물이 제거되었고, 여과액은 진공에서 농축되어 (36)이 제공되었으며, 이는 추가 정제없이 그 다음 반응으로 진행되었다.
단계 8. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 트리플루오르아세테이트 (26).
(36) (171 g, 281.86 mmol)는 트리플루오르아세트산 (860 mL, 11162.63 mmol) 및 물 (9 mL)에 실온에서 용해되었다. 이 혼합물은 역류에서 하룻밤 동안 교반되었다. 이 반응 용매는 그 다음 진공에서 제거되어, (26)이 제공되었고, 이는 추가 정제없이 그 다음 반응으로 진행되었다.
단계 9. 3차-부틸 ((1S,2R)-2-((7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (16).
DMF (950 mL) 안에 (26) (95 g, 207.24 mmol) 용액에 트리에틸아민 (43.2 mL, 310.86 mmol)과 Boc2O (52.4 mL, 227.96 mmol)가 0 ℃에서 추가되었다. 0 ℃에서 10 분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물은 EtOAc (1 L), 1M 구연산 (210 mL) 및 물 (1 L)로 처리되었다. 유기 층은 분리되었고, 물과 염수로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었다. 이 용액은 실리카 겔 (500 g)을 통과하였으며, 실리카 겔은 EtOAc로 세척되었다. 이 용출물은 진공에서 농축되었고, 잔유물은 이소프로필 에테르로 세척되었다. 그 다음 이 잔유물은 THF (2100 mL) 및 MeOH (700 mL)에서 용해되었고, 1N 수산화나트륨 (370 mL, 370.00 mmol)이 실온에서 추가되었다. 동일한 온도에서 30 분 동안 교반된 후, 반응 혼합물은 EtOAc 및 염수로 처리되었고, 유기 층은 분리되었다. 수성 층은 EtOAc (x2)로 추출되었고, 복합된 유기 층들은 염수로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 그리고 진공에서 농축되었다. 이 잔유물은 아세톤 (1100 mL)과 물 (220 mL)에 현탁되었다. 이 혼합물은 역류에서 6 h 동안 교반되었고, 필터 페이퍼를 통하여 여과되었다. 침전물은 이소프로필 에테르로 세척되어, (16) (64.3 g, 145 mmol, 86%)가 제공되었다.
단계 10. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 염산염 이수화물 (화합물 1 염산염 이수화물).
2-프로판올 (1450 mL)에서 (16) (146.5 g, 329.58 mmol)의 현탁액은 70 ℃로 가열되었고, 이 시점에서 2M 염산 (675 mL, 1350.00 mmol)이 추가되었다. 이 반응 혼합물은 65 ℃에서 3h 동안 가열되었고, 얼음물 수조에서 1 h 동안 냉각되었다. 생성된 고체는 여과되었고, 차가운 이소프로판올로 헹궈내고, 기류에 의해 건조되어, 화합물 1 염산염 이수화물 (132.3 g, 317 mmol, 96%)이 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ (ppm) 1.36 -2.02 (m, 8H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.32-4.53 (m, 3H), 6.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.96 (brs, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
실시예 8. 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 (화합물 1 자유 염기)의 합성.
단계 1. 오버헤드 교반기가 구비된 1 L, 밑-둥근 플라스크에 화합물 1 시트르산염, MeCN (120 mL, 6 vol), 및 물 (46 mL)이 충전되었다. 이 혼합물은 주위 온도에서 5 분 동안 교반된 후, 5분에 걸쳐 NaOH (2 N, 74 mL, 4 당량)가 추가되어, 연한 오렌지색 현탁액이 생성되었다. 이 혼합물은 교반되었고, 1 시간 동안 60 ℃로 가열되면, 오렌지색 용액이 생성되었다. 물은 20분에 걸쳐 60 ℃에서 추가되었고, 반응물은 60 ℃에서 20 분 동안 교반되었고, 2h에 걸쳐 주변 온도로 냉각되었다. 이 현탁액은 주위 온도에서 16 h 동안 숙성되었고, 그리고 여과되었다. 이 고체는 물 (50 mL)로 헹구고, 진공 하에서 16 h 동안 건조되면, 화합물 1 자유 염기가 연한 분홍 고체 (11.4 g, 88% 수율)로 제공되었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): δ (ppm) 1.32-1.41 (m, 2H), 1.55-1.74 (m, 6H), 3.11-3.15 (m, 1H), 3.31 (br s, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.06-4.12 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 6.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
일반적인 방법들 -X-선 분말 회절 ( XRPD )
X-선 분말 회절 패턴들은 Cu Kα 방사선 (40 kV, 40 mA), 자동화된 XYZ 스테이지, 자동-시료 위치결정을 위한 레이져 비디오 현미경 및 HiStar 2-차원 지역 탐지기를 이용하여 Bruker AXS C2 GADDS 회절계 상에서 수집되었다. X-선 광학은 0.3 mm의 핀홀 조준기가 결합된 단일
Figure pct00054
다층 거울로 구성된다. 공인된 표준 NIST 1976 Corundum (편평한 플레이트)를 이용하여 성능 점검이 매주 실행된다.
빔 분산(beam divergence), 가령, 시료 상에서 X-선 빔의 효과적인 크기는 대략적으로 4 mm이다. θ-θ 연속 스캔 모드는 20 cm의 시료-탐지기 거리를 이용하였으며, 이로써 3.2 ˚ -29.7 ˚의 효과적인 2θ 범위가 제공된다. 전형적으로 이 시료는 120 초 동안 X-선 빔에 노출될 것이다. 데이터 수집에 이용된 소프트웨어는 XP/2000 4.1.36용 GADDS이며, 데이터는 Diffrac Plus EVA v13.0.0.2 또는 v15.0.0.0을 이용하여 분석 및 제공되었다.
주변온도 조건 하에서 샘플 런(run)은 분쇄없이 제공된 분말을 이용하여 편평한 플레이트 견본으로 준비되었다. 대략적으로 1 -2 mg의 시료는 유리 슬라이드 상에서 가볍게 압착되어, 편평한 표면이 획득되었다.
비-주변온도 조건 하에서 샘플 런은 열-전도 화합물과 함께 실리콘 웨이퍼(wafer) 상에 탑재되었다. 그 다음 이 시료는 분당 20 ℃에서 적절한 온도로 가열되었고, 후속적으로 1 분 동안 등온으로 유지된 후, 데이터 수집이 개시되었다.
대안으로, X-선 분말 회절 패턴들은 Cu Ka 방사선 (40 kV, 40 mA), θ -2θ 측각기, 그리고 V4의 분산 및 리시빙 슬릿(receiving slits), Ge 단색기 그리고 Lynxeye 탐지기를 이용하여 Bruker D8 회절계상에서 수집되었다. 이 기구는 공인된 Corundum 표준 (NIST 1976)을 이용하여 성능 점검된다. 데이터 수집에 이용된 소프트웨어는 Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1이며, 데이터는 Diffrac Plus EVA v13.0.0.2 또는 v15.0.0.0을 이용하여 분석 및 제공되었다.
시료는 제공받은 분말을 이용하여 주변온도 조건 하에서 편평한 플레이트로써 운용되었다. 이 시료는 구멍 컷트(cavity cut)로 광을 낸(polished), 제로-백그라운드 (510) 실리콘 웨이퍼로 조심스럽게 포장되었다. 이 시료는 분석 동안 이의 고유 평면에서 회전되었다. 데이터 수집의 상세 내역은 다음과 같다: 각 범위: 2 내지 42 ˚2θ; 단계 크기: 0.05 ˚2θ; 및 수집 시간: 0.5 s/단계
시차주사열량분석 (DSC)
DSC 데이터는 50개 위치 자동-샘플러(sampler)가 구비된 TA 장비 Q2000 상에서 수집되었다. 열용량의 검량(calibration)은 사파이어를 이용하여 실시되었고, 에너지 및 온도의 검량은 공인된 인듐을 이용하여 실시되었다. 핀-홀을 가진(pin-holed) 알루미늄 팬에서 전형적으로 0.5 -3 mg의 각각 시료는 분당 10 ℃로 25 ℃에서 270 ℃로 가열되었다. 시료 상에 건조 질소의 분당 50 ml의 방출이 유지되었다.
조절된 온도 DSC는 분당 2 ℃의 비율로 하부(underlying) 가열 및 매 60 초 (기간)마다 ± 0.318 ℃의 온도 조절 매개변수(크기)를 이용하여 실행되었다.
기구 조절 소프트웨어는 Advantage, Q Series v2.8.0.394 및 Thermal Advantage v5.2.6이며, 데이터는 Universal Analysis v4.7A 또는 v4.4A을 이용하여 분석되었다.
DSC 데이터는 34개 위치 자동-샘플러(sampler)가 구비된 Mettler DSC 823E 상에서 수집되었다. 이 기구는 공인된 인듐을 이용하여 에너지 및 온도를 검량하였다. 핀-홀을 가진(pin-holed) 알루미늄 팬에서 전형적으로 0.5 -3 mg의 각각 시료는 분당 10 ℃로 25 ℃에서 270 ℃로 가열되었다. 시료 상에 건조 질소의 분당 50 ml의 방출이 유지되었다.
기구 조절 및 데이터 분석 소프트웨어는 STARe v9.20이었다.
열-중량 분석 (TGA)
TGA 데이터는 34개 위치 자동-샘플러(sampler)가 구비된 Mettler TGA/SDTA 851e 상에서 수집되었다. 이 기구는 공인된 인듐을 이용하여 온도 검량되었다. 전형적으로 5 30 mg의 각각 시료는 사전-중량이 측정된 알루미늄 도가니 상에 적하되었고, 분당 10 ℃로 주위 온도로부터 300 ℃로 가열되었다. 시료 상에 질소의 분당 50 ml의 방출이 유지되었다.
기구 조절 및 데이터 분석 소프트웨어는 STARe v9.20이었다.
중량에 의한 수증기 흡착 (GVS)
흡착 등온선은 DVS 내재성 제어(Intrinsic Control) 소프트웨어 v1.0.0.30에 의해 제어되는 SMS DVS 내재성(Intrinsic) 수분 흡착 분석기를 이용하여 획득되었다. 시료 온도는 기기 제어에 의해 25 ℃에서 유지되었다. 습도는 분당 200 ml의 전체 유동 속도로 습식 및 건식 질소 기류의 혼합에 의해 제어되었다. 상대적 습도는 시료 가까이 위치된 눈금이 매겨진(calibrated) Rotronic 프로브(역동 범위 1.0 -100% RH)에 의해 측정되었다. % RH에 대한 함수로써 시료의 중량 변화, (질량 완화(mass relaxation))는 미량저울 (정확도 ±0.005 mg)에 의해 일정하게 감시되었다.
전형적으로 5 -20 mg의 시료는 주변온도 조건 하에서 그물코 망 스테인레스강 바구니 안에 배치되었다. 이 시료는 40% RH 및 25 ℃ (전형적인 실내 조건)에서 적재되었고, 그리고 하적되었다. 수분 흡착 등온선은 하기에서 제시된 바와 같이 실행되었다 (2 스캔으로 하나의 완전한 주기가 제공됨). 표준 등온선은 25 ℃에서 0 -90% RH 범위에 걸쳐 10% RH 간격으로 실행되었다. 데이터 분석은 DVS 분석 세트(Suite) v6.0을 이용하여 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)에서 실시되었다.
SMS DVS 내재성 실험의 방법 매개변수들
Figure pct00055
등온선 완료 후 시료는 회수되었고, XRPD에 의해 재-분석되었다.
실시예 9. 화합물 1 시트르산염 (＂형태 1＂)의 결정형의 특징화
특징화 데이터는 상기에서 설명된 바와 같이 준비된 화합물 1 시트르산염에서 수집되었다. DSC 분석에서 하나의 단일 흡열성 사건이 나타났으며, TGA 온도기록도는 분해가 개시될 때까지 중량 손실을 보이지 않았다. 이 물질은 비흡습성이었다.
고해상도 XRPD 데이터 (도 1)에서 이 물질은 결정이며, 이 물질은 형태 1로 지칭된다. 수집된 열적 데이터 (도 2 및 3)에서 이 형태는 TGA에서 시료의 가열 동안 유의적인 중량 손실이 관찰되지 않은, 비-용매화합된 시료였음이 암시되었다. TGA 상에서 분해 개시는 226.9 ℃에 있으며, 이는 DSC에서 용융 개시와 일치한다 (233.4 ℃).
GVS 분석 (도 4)에서 이 물질은 습도에 영향을 받을 때 (다양한 RH 수준) 흡습성이 아님을 보여주었다. 0-90% RH에서 0.3% 미만의 감지하기 힘든 중량 변화가 관찰되었으며, 이는 물질 상에 표면 수준이 존재함을 나타낸다. GVS 분석 후, 또는 1 주 동안 40℃/75% RH에서 그리고 25℃/97% RH 보관 후, 형태에서 변화가 관찰되지 않았다.
형태 1의 시료가 단일 결정 X-선 회절용으로 제시되었다. 분석에서 형태 1은 다음과 같이 1175(5) Å3 용적 및 단위 쎌 크기와 함께, 공간 군 P21의 단사정 결정계임이 드러났다:
Figure pct00056
실시예 10. 무정형 화합물 1 시트르산염 (＂형태 2＂)
형태 1는 RT에서 물 (50 mL)에 용해되었고, 임의의 잠재 씨드를 제거하기 위하여 이 용액은 여과되었다. 이 시스템은 고체 이산화탄소(cardice)/아세톤에서 냉동되고, 동결건조를 위하여 설정되었다. 획득된 고체는 XRPD에 의해 검사되었고, 기본적으로 비-회절(diffracting) (브래그(Bragg) 피크가 없음, 도 5)인 것으로 밝혀졌다.
무정형 화합물 1 시트르산염의 베취는 TGA상에서 중량 손실에 의해 관찰된 바와 같이 3.3%의 물이 포함되어 있었다 (도 7). DSC 곡선에서 100 ℃ 이하에서 물의 존재가 나타났고, 그 이후 복합체 열 프로파일이 나타났다 (도 6). 이 물질은 140 ℃ 이상에서 분해될 소지가 있다 (TGA 및 DSC 곡선에서 관찰됨). GVS 분석에서 이 물질은 40-80% RH 범위에서 다량의 수분 (9% w/w)을 흡수하고, 80% RH 이상에서 결정화 사건을 겪는 것을 보여주었다 (도 8). 이 재-결정화는 80% 내지 90% RH 사이에서 7% 중량 손실이 수반된다. 습도에 노출 후 무정형 물질은 XRPD에 의해 분석되었고, 형태 1로 변형됨을 보여주었다.
실시예 11. 화합물 1 염산염의 결정형 (＂형태 3＂)의 특징화
특징화 데이터는 상기에서 설명된 바와 같이 준비된 화합물 1 염산염 이수화물에서 수집되었다. 고해상도 XRPD 데이터 (도 9)에서 이 물질은 결정이며, 이 물질은 형태 3으로 지칭된다. 수집된 열적 데이터 (도 10 및 11)에서 TGA 데이터에서 50-120℃ 사이에서 물 2 몰에 대응하는 8.4%의 중량 손실이 관찰되며, 이 형태는 이수화물이었음이 암시되었다. DSC 데이터는 98.3℃ 에 개시된 광역 흡열을 포함하였고, 이는 관찰된 중량 손실과 일치하였다. 카알-피셔(Karl Fischer) 분석으로 이 시료는 8.4% 수분 함량을 제공하는 이수화물이었음이 확인되었다. 이온 크로마토그래피에서 이 물질은 단일 염산염 염 (0.91 당량)이었음이 나타났다.
GVS 분석 (도 12)에서 이 물질이 20% RH 이하에서 탈수 되었음을 보여주었다. 0-20% RH 사이에서 ~6.5%의 질량 변화가 관찰되었고, 이는 결정 격자로부터 물이 제거될 수 있음을 나타낸다. 이 시료를 0%로 가져감으로써 제거되는 물의 양은 이수화물의 전체 당량과 일치되지 않았다. 이는 이 시스템이 360 분 후 평형에 도달하지 않는다는 사실때문일 수 있을 것이다. 최종 단계에서 더 긴 건조 시간이 할당된다면, 이 물질은 물 전체량을 상실할 가능성이 더 있다. 첫번째 흡착 스캔 동안, 이 결정 물질은 물 흡수를 겪고, 90% RH 수준에 도달될 때 출발 질량으로 회복되었다. 비록 등온선 곡선에서 차이가 첫 번째 흡착 스캔에서 관찰되기는 하지만, 이 현상은 가역적이었다. GVS 분석 후, 또는 1 주 동안 40℃/75% RH에서 그리고 25℃/97% RH 보관 후, 형태에서 변화가 관찰되지 않았다.
형태 3의 시료가 단일 결정 X-선 회절용으로 제시되었다. 결과들은 표 14에 나타낸다. 분석에서 형태 3은 다음과 같이, 1916.81(17)Å3 용적 및 단위 쎌 크기와 함께 공간 군 P2 (1)2(1)2(1)의 결정이었다:
Figure pct00057
구조 해법(structure solution)은 w -1 = σ2(F o 2) + (0.0319P)2 + (0.9419P), 여기에서 P = (F o 2+2F c 2)/3, 비등방성 변위 매개변수(anisotropic displacement parameters), SCALE3 ABSPACK 스케일링 알고리즘에서 실행된 구면 조화(spherical harmonics)를 이용한 실질적 흡착 보정, 절대 구조 매개변수 = -0.027(19)에 가중치를 둔, 직접적 방법, F 2 상에서 풀-매트릭스 최소-제곱법 세분(full-matrix least-squares refinement)에 의해 획득되었다.　 모든 데이터의 경우 최종 wR 2 = {Σ[w(F o 2-F c 2)2]/Σ[w(F o 2)2]1/2} = 0.096, F o > 4σ( F o )과 함께 3278개 반사의 F 값 상에서 통상적 R 1 = 0.0428, 모든 데이터에서 S = 1.053 그리고 290개 매개변수.　 최종 Σ/σ(최대) 0.000, Σ/σ(평균), 0.000.　 최종 차이 지도(map) +0.231 내지 -0.214 e Å-3 사이.
실시예 12. 형태 3의 다형태 연구
25 mg의 형태 3은 이용된 20 mL의 용매가 있는 HPLC 바이알 안에 배치되었다. 이들 값은 용해도 평가로부터 유도되었다. 모든 슬러리는 5초간 음파파쇄되었다. 이 슬러리는 6일의 기간 동안 5 ℃에서 500rpm에서 교반되었다. 이 실험으로부터 획득된 고체들은 40 ℃에서 하룻밤 동안 진공 오븐에서 건조되기 전, XRPD에 의해 분석되었다. 이 실험의 실험적 결과들은 표 14에서 찾아볼 수 있을 것이다.
Figure pct00058
적절한 용매와 함께, 25 mg의 형태 3이 각 바이알에 이용되었다. 이들 값은 용해도 평가로부터 유도되었다. 모든 슬러리는 5초간 음파파쇄되었다. 이 슬러리는 6일의 기간 동안 25 ℃ 내지 50 ℃ 사이에서 순환하면서 (각각 온도에서 4h씩) 500 rpm에서 교반되었다. 그 다음 임의의 생성된 용액은 실온에서 증발되도록 두었다. 이 실험으로부터 획득된 고체들은 40 ℃에서 하룻밤 동안 진공 오븐에서 건조되기 전, XRPD에 의해 분석되었다. 이 실험의 실험적 결과들은 표 15에서 찾아볼 수 있을 것이다.
Figure pct00059
실시예 13. 화합물 1 염산염의 결정형 (＂형태 4＂)의 특징화
형태 4는 20 vol의 DMF가 추가된 300 mg의 형태 3을 이용하여 준비되었다. 이 실험은 25℃ 내지 50℃ 사이 (48시간 동안 각 온도에서 4 시간 주기)에서 숙성되었다. 생성된 물질은 여과되었고, 특징화에 앞서, 흡입 하에 건조되었다.
XRPD 분석에서 형태 4는 DMF에서 형태 3의 슬러리 숙성에 의해 재생가능하다는 것을 보여주었다 (도 13). 형태 4는 열적 분석에 의해 분석되었다 (도 14 및 15). TGA 데이터에서 유의적인 중량 손실이 없음이 보여주었으며, 이는 이 물질이 무수물임을 나타낸다. 이 물질들은 10일 동안 25℃ /97% RH, 40℃ /75% RH, 40℃ /97% RH에서 보관하는 동안 형태가 변화되지 않았으며, 이로써 이 물질이 수분에 안정적임을 나타낸다. 용해도 프로파일은 형태 3의 것과 유사하였다. 형태 4는 GVS 에 의해 설명되는 것과 같이, 비-흡습성인 것으로 밝혀졌다(도 16).
실시예 14. 화합물 1 염산염의 결정형 (＂형태 5＂)의 특징화
형태 5는 건성 가열 방법을 이용하여 획득되었다. 형태 3은 250℃로 가열되었고, 시료는 N2 하에서 900 분 동안 이 온도에서 유지되거나, 또는 형태 3은 290℃로 가열되었고, N2 하에서 이 온도에서 10분 동안 유지되었다. 회수된 고체는 XRPD에 의해 분석되었다 (도 17).
형태 5는 HCl 염의 비-용매화된 형태로 밝혀졌다. 이 물질은 플랫(flat) TGA에 의해 무수물임이 확인되었다 (도 19). 이 물질은 형태 4와 비교하여 유사한 용해도 프로파일 (11 mg/ml)을 보유하였다. 이 물질은 GVS 분석 동안 또는 40℃ /97% RH (10 일)에서 보관되는 동안 형태가 변화되지 않았으며, 이로써 이 물질이 수분에 안정적임을 나타낸다. (도 20).
실시예 15. 무정형 화합물 1 염산염 (＂형태 6＂)의 특징화
형태 3 (41 mg)은 RT에서 물 (100 vol, 4.1 mL)에 용해되었고, 임의의 잠재 씨드가 제거하기 위하여 이 용액은 여과되었다. 이 시스템은 고체 이산화탄소(cardice) 및 아세톤에서 냉동되고, 동결건조를 위하여 설정되었다. 획득된 고체는 XRPD에 의해 검사되었고, 비-회절 (브래그 피크가 없음, 도 5)인 것으로 밝혀졌다.
동결건조에 의해 생성된 물질의 XRPD 분석은 기본적으로 무정형으로 간주되었다(도 21). 고해상도 XRPD에 의해 관찰된 브래그 피크가 없었기 때문에, 대략 8˚ 2θ에서 광역 피크는 회절 피크는 아니다. 진공 오븐 건조가 적용되지 않았기 때문에, 이 물질은 대략 10%의 물(KF에 의해 관찰됨)을 함유하고 있었다. 물의 존재는 TGA에 의해 확인되었다 (도 23). 유리 전이는 200℃ 이상이었으며, 가능한 재결정은 230℃에서 관찰되었다 (도 22). GVS 분석에서 이 물질은 수분을 흡수하고, 70% RH 이상에서 결정화 사건을 겪는 것을 보여준다 (도 24). 높은 습도 수준에 노출되는 경우, 무정형 물질은 아마도 형태 9로의 상 변형을 겪는 것으로 보인다.
실시예 16. 결정 화합물 1 염산염 (＂형태 7＂)의 특징화
무수 형태 7은 습도에 불안정하였으며, 수화된 형태 (형태 9)로 다시 전환되었다. 형태 7은 XRPD에 의해 특징화되었다 (도 25). 형태 7의 열적 분석이 또한 실행되었다 (도 26 및 27). GVS 분석은 도 28에 나타낸다.
실시예 17. 결정 화합물 1 염산염 (＂형태 8＂)의 특징화
또다른 수화된 형태가 발견되었다(형태 8). 형태 3이 고온 (200℃)으로 가열될 때, 250 ℃에서 수화된 형태 (형태 8) 및 하나의 무수 형태 (형태 5)가 되었다.
형태 8은 XRPD에 의해 특징화되었다 (도 29). 형태 7의 열적 분석이 또한 실행되었다 (도 30 및 31). GVS 분석은 도 32에 나타낸다.
실시예 18. 결정 화합물 1 염산염 (＂형태 9＂)의 결정화
높은 습도 수준에 노출되는 경우, 무정형 물질은 아마도 형태 9로의 상 변형을 겪는 것으로 보인다. 무수 형태 7은 습도에 불안정하였으며, 수화된 형태 (형태 9)로 다시 전환되었다. 형태 9는 XRPD에 의해 특징화되었다 (도 33). 형태 7의 열적 분석이 또한 실행되었다 (도 34 및 35).
실시예 19. 결정 화합물 1 염산염 (＂형태 10＂)의 결정화
형태 3은 70 ℃로 건성 가열되어, 형태 10이 제공되었다. 형태 10은 XRPD에 의해 특징화되었다 (도 36). 형태 10의 열적 분석이 또한 실행되었다 (도 37 및 38).
실시예 20. 결정 화합물 1 염산염 (＂형태 11＂)의 특징화
형태 3은 80 ℃로 건성 가열되어, 형태 11이 제공되었다. 형태 11은 XRPD에 의해 특징화되었다(도 39). 형태 11의 열적 분석이 또한 실행되었다(도 40 및 41).
실시예 21. 결정 화합물 1 자유 염기의 특징화
화합물 1 자유 염기는 상기에서 설명된 바와 같이 준비되었고, 이의 고체 형태 및 화학적 성질을 조사하기 위하여 광범위한 기술을 이용하여 특징화되었다. 화합물 1 자유 염기는 메탄올 용매화합물과 무수 형태의 혼합물로 밝혀졌다. 열적 분석에서 메탄올 용매화합물은 대략 120 ℃에서 탈용매화되었고, 무수 형태는 대략 203 ℃에서 새로운 무수 형태, 형태 10으로 변형되었음을 보여주었다. GVS 실험 조건 및 40 ℃ -75% RH 하에서, 메탄올 용매화합물은 탈용매화되었지만, 그러나, 무수 형태는 안정적인 것으로 밝혀졌다.
실시예 22. 결정 화합물 1 자유 염기 (＂형태 12＂)의 특징화
무정형 화합물 1 자유 염기는 상기에서 설명된 바와 같이 준비된 ca. 500 mg의 화합물 1 자유 염기를 출발 물질로 이용하여 획득되었다. 24 mL의 이 용액은 밑 둥근 플라스크에서 동결-건조되었다.
대략적으로 70 mg의 이 무정형 물질은 2일 동안 주변온도 조건에서 20 용적의 3차-부틸 메틸 에테르에서 슬러리화되었고, 그 다음 여과되고, 분석에 앞서 유리 슬라이드 상에서 공기-건조되었다. XRPD 분석으로 형태 12의 형성이 확인되었다 (도 42). 형태 12는 용융점이 226.5 ℃인, 무수 형태로 밝혀졌다 (도 43). 40 ℃/ 75% RH에서 명백한 안정성 문제가 주지되지는 않았지만; 그러나, 25 ℃/ 97% RH에서 안정적이지는 않았다. GVS 분석에서 형태 12가 수화된 형태로의 변형 가능성이 제기되었다(도 45). 이 형태의 수성 용해도는 0.58 mg/mL (pH 9.41)인 것으로 밝혀졌다.
실시예 23. 결정 화합물 1 자유 염기 (＂형태 13＂)의 특징화
대략적으로 35 mg의 무정형 물질은 소량의 형태 13 씨드 존재 하에서 하룻밤 동안 10 용적의 2-메틸 THF에서 슬러리화되었다. 이 슬러리는 또다른 하루 동안 동일한 조건 하에서 지속적으로 숙성되었고, 여과 및 건조된 시료의 XRPD 분석에서 형태 13의 형성이 확인되었다 (도 46). 형태 13은 무수 형태인 것으로 밝혀졌다. 더 높은 온도(140 내지 210 ℃)에서 형태 13은 형태 12로 변형되었다. 형태 13은 흡습성이 아니며, GVS 실험 동안 수화물로의 변형이 관찰되지 않았다 (도 49). 40 ℃/ 75% RH 및 25 ℃/ 97% RH에서 안정적인 것으로 밝혀졌다. 이 형태의 수성 용해도는 0.19 mg/mL (pH 9.05)인 것으로 밝혀졌다.
실시예 24. 결정 화합물 1 자유 염기 (＂형태 14＂)의 결정화
대략적으로 50 mg의 화합물 1 자유 염기는 50 ℃에서 하룻밤 동안 20% 물과 함께, 10 용적의 아세토니트릴에서 슬러리화되었다. 이 시료는 여과되었고, XRPD 분석에 앞서, 공기 건조되었으며 반-수화물인 형태 14로 확인되었다 (도 50). 형태 14는 대략 55 ℃에서 탈수되는 것으로 밝혀졌으며, 형태 12로 변형되었다 (도 51). 이것은 40 ℃/ 75% RH 및 25 ℃/ 97% RH에서 안정적이었다. 0 내지 90% RH 사이에서 형태 14는 0.25 eq.의 물을 교환하였지만; 그러나, GVS 분석 종료 무렵 시료의 단리될 때 XRPD 패턴 상의 변화가 기록되지는 않았다 (도 53).
실시예 25. 결정 화합물 1 자유 염기 (＂형태 15＂)의 특징화
대략적으로 60 mg의 화합물 1 자유 염기는 50 ℃에서 100 용적의 디메톡시에탄에 용해되었다. 생성된 탁한 용액은 여과되었고, RT에서 증발되어 건조되었다. 이 시료의 XRPD 분석에서 단-수화물인 형태 15의 형성이 확인되었다 (도 54). 형태 15는 110 ℃에서 탈용매화되는 것으로 밝혀졌으며, 추가 가열시 형태 12로 변형되었다 (도 55). 이것은 40 ℃/ 75% RH 및 25 ℃/ 97% RH에서 안정적이었다. 0 내지 90% RH 사이에서 이것은 0.4 eq.의 물을 교환하였지만; 그러나, GVS 분석 종료무렵 시료의 단리될 때 XRPD 패턴 상의 변화가 기록되지는 않았다 (도 57). 이 형태의 수성 용해도는 0.71 mg/mL (pH 9.41)인 것으로 밝혀졌다.
실시예 26. 결정 화합물 1 자유 염기 (＂형태 16＂)의 특징화
대략적으로 60 mg의 화합물 1 자유 염기는 RT에서 4 시간 동안 물에서 슬러리화되었고, 이어서 50 ℃에서 다음 4 시간 동안 슬러리화되었으며, 가열/냉각 주기는 2일간 실행되었다. 이 시료는 여과되었고, XRPD 분석에 앞서, 공기 건조되었다 (도 58). 이 분석에서 트리스-수화물인 형태 16이 확인되었다. 형태 16은 대략 37 ℃에서 탈용매화되는 것으로 밝혀졌다 (도 59). 이것은 25 ℃, 30% RH에서 안정적이었으며, 30% RH 이하에서 탈용매화되었다. 40 ℃/75% RH 및 25 ℃/ 97% RH에서 XRPD 패턴에서 변화가 관찰되지는 않았다. 이 형태의 수성 용해도는 0.13 mg/mL (pH 9.27)인 것으로 밝혀졌다.
실시예 27. 결정 화합물 1 자유 염기 (＂형태 17＂)의 특징화
대략적으로 50 mg의 이 무정형 물질은 2일 동안 주변온도 조건에서 5% 물과 함께 10 용적의 THF에서 슬러리화되었고, 그 다음 여과되고, XRPD 분석에 앞서 유리 슬라이드 상에서 공기-건조되었고, 이 분석에서 형태 15 및 형태 17의 혼합물임이 드러났다. 대략적으로 20 mg의 이 혼합물은 3일 동안 5% 물과 함께 10 용적의 THF에서 슬러리화되었고, 다음 여과되고, XRPD 분석에 앞서 유리 슬라이드 상에서 공기-건조되었다 (도 62). 이 시료는 단일-수화물인 형태 17로 확인되었다 형태 17은 대략 50 ℃에서 탈용매화되는 것으로 밝혀졌고, 이어서 일련의 변형이 있었다 (도 63). 이것은 40 ℃/ 75% RH 및 25 ℃/ 97% RH에서 안정적이었다. 0 내지 90% RH 사이에서 이것은 0.3 eq.의 물을 교환하였지만; 그러나, GVS 분석 종료무렵 시료의 단리될 때 XRPD 패턴 상의 변화가 기록되지는 않았다 (도 65). 이 형태의 수성 용해도는 0.18 mg/ml (pH 9.33)인 것으로 밝혀졌다.
실시예 28. 화합물 1 시트르산염 (형태 1)의 투여
표준 요법으로 치료 실패한 진행된 고형 종양/림프종을 가진 ≥18세 이상의 환자들은 28일 주기로 매일 경구 화합물 1 시트르산염 (형태 1) (QD, 60-120 mg)를 제공받았다. 용인되는 최대 투여분량을 결정하기 위하여, 투여분량 단계적 확대는 1 주기 동안 투여분량 제한 독성 또는 약물-관련된 등급 ≥2 유해 사건 (AE)에 기반을 둔 변형된 역가 기획을 통하여 진행되었다. 혈장 약동학 평가를 위한 혈액 시료는 1 주기의 1일차와 15일차에 투여-전 또는 투여-후에 수집되었다. 주기 2, 4 및 6 그리고 그 이후 매 3주기마다 22일 내지 29일(투여전) 사이에 고형 종양의 경우 RECIST에 대한 반응 평가 및 림프종의 경우 IWG 기준에 대한 반응 평가가 실행되었다.
데이터 컷-오프에서, 15명의 환자가 등록되었고(11명의 환자에게는 60 mg, 7개 고형 종양 [4개는 미만성 거대 B-세포 림프종, DLBCL] 그리고 4명의 환자는 120 mg에서, 모두 고형 종양); 환자들은 60 mg에서 2주기의 정중(median)을 제공받았고, 모든 환자는 120 mg에서 1주기를 제공받았다. 주기 1 투여분량 제한은 60 mg에서 1명의 환자에서(등급 3 무증상 아스파르테이트 아미노전이효소 상승) 그리고 120 mg에서 2명의 환자 (등급 3 및 4 무증상 리파제 상승)에서 일어났다. 등급 ≥3 약물-관련된 AEs는 60 mg에서 2명의 환자(18%) 및 120 mg에서 3명의 환자 (75%)에서 발생되었다. 전반적으로 >1 초과 환자에서 오직 빈혈 (60 mg에서 1명, 120 mg에서 2명) 그리고 증가된 리파제 (0명 및 2명의 환자)가 있었으며; 유해 사건으로 인하여 3명의 환자 (60 mg에서 1명, 120 mg에서 2명)은 중단되었으며, 연구에서 4명의 환자 (3명 및 1명의 환자; 사망은 연구 약물과 무관하였다)가 사명하였다. 60 몇 120 mg에서 11명의 환자에서 혈장 약동학 데이터가 평가되었다. 화합물 1 시트르산염 (형태 1)의 약동학은 신속한 흡착 (중앙 Tmax 2 h), 정상-상태(steady-state) 노출에서 중간수준의 가변성 (d15 AUCtau의 경우 47%의 변이 상수), 정상-상태에서 피크에서 골까지(peak-to-trough) 평균율 2.7, 그리고 15일 동안 일일 일회 투여 반복 후 평균 2.7배 축적으로 특징화되었다. 데이터 컷-오프에 의해 5명의 반응-평가가능한 환자(4 DLBCL)에서, 2명의 DLBCL 환자는 60 mg에서 2 주기 이후 반응 징후를 보였으며, 1명의 환자는 부분적 반응을, 그리고 1명의 환자는 25% 종양 감소를 보였다. 데이터 컷-오프 이후, 1명의 DLBCL 환자는 80 mg에서 1 주기 이후 부분적 반응을 얻었다.
화합물 1 시트르산염 (형태 1)의 일일 1회 60 mg은 수용가능한 안전성과 약동학적 프로파일을 가지는 것으로 보인다. 약동학적 결과들은 화합물 1 시트르산염 (형태 1)의 경구 및 지속적 일일 일회 투여를 지원한다.
실시예 29 테블릿 제제
다음의 경구 투약형 형태는 습식 과립화 공정을 이용하여 준비되었다:
Figure pct00060
본 명세서에서 언급된 특허 및 과학 문헌은 당업자들이 이용가능한 지식을 확립한다. 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 통상적 숙련자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 인용된 특허, 출원, 및 자료는 참고문헌 각각이 참조로서 편입되도록 개별적으로 및 특이적으로 명시되고 그리고 이의 전체로 본 명세서에 제시되는 것처럼 동일한 정도로 참조로서 본 명세서에 편입된다. 불일치 경우에서, 정의를 포함하는 본 명세서의 공개 사항이 기준이 된다.
본 발명에서는 다수의 구체예들이 설명되었지만, 제공된 기본적인 실시예는 본 발명의 화합물, 방법들이 이용되는 다른 구체예들로 변경될 수 있음은 자명하다. 따라서, 실시예를 통하여 본 명세서에서 제시된 본 발명가 제시되었지만, 특정 구체예에 국한되지 않음을 인지할 것이다.

Claims (28)

  1. 6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 시트르산염인, 화합물.
  2. 청구항 1에 있어서, 실질적으로 결정인 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, 9.4, 16.6, 17.4, 18.9, 및 19.2˚ ± 0.2 도의 2θ 각에서 피크를 포함하는 Cu Kα 방사선을 이용한 x-선 분말 회절 (XRPD) 패턴에 의해 특징화된, 화합물.
  4. 청구항 2에 있어서, 9.4, 16.6, 17.4, 18.9, 19.2, 및 20.7˚ ± 0.2 도의 2θ 각에서 피크를 포함하는 Cu Kα 방사선을 이용한 XRPD 패턴에 의해 특징화된, 화합물.
  5. 청구항 2에 있어서, 4.7, 9.4, 16.6, 17.4, 18.9, 19.2, 20.7, 및 23.0˚ ± 0.2 도의 2θ 각에서 피크를 포함하는 Cu Kα 방사선을 이용한 XRPD 패턴에 의해 특징화된, 화합물.
  6. 청구항 2에 있어서, 4.7, 9.4, 13.0, 13.8, 14.1, 16.6, 17.4, 18.4, 18.9, 19.2, 20.7, 23.0, 23.3, 23.6, 및 25.0˚ ± 0.2 도의 2θ 각에서 피크를 포함하는 Cu Kα 방사선을 이용한 XRPD 패턴에 의해 특징화된, 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6중 임의의 한 항에 있어서, 흡습성이 아닌 화합물.
  8. 청구항 1 내지 7중 임의의 한 항에 따른 화합물과 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 운반체들을 포함하는 약학 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 경구 투여에 적합한 약학 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 캡슐과 테블릿으로부터 선택된 투약 형태의 약학 조성물.
  11. 청구항 9에 있어서, 투약형 형태는 테블릿인, 약학 조성물.
  12. 청구항 1 내지 7중 임의의 한 항에 따른 화합물을 암이 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  13. 청구항 8 내지 11중 임의의 한 항에 따른 약학 조성물을 암이 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  14. 청구항 12 또는 13에 있어서, 이때 상기 암은 백혈병 또는 림프종인, 방법.
  15. 청구항 12 또는 13에 있어서, 이때 상기 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상증후군 (MDS), 코인두 암종, 위 암종, 유방암, 난소암, 폐암 및 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD)로부터 선택되는, 방법.
  16. 청구항 12 또는 13에 있어서, 이때 상기 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 외투 세포 림프종, 이식후 임파증식성 장애 (PT-LPD), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 만성 골수성 백혈병 (CLL), 및 급성 골수성 백혈병 (AML)으로부터 선택되는, 방법.
  17. 청구항 12 또는 13에 있어서, 이때 상기 암은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 급성 골수성 백혈병 (AML)으로부터 선택되는, 방법.
  18. 구조식 I 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염을 만드는 방법:
    Figure pct00061
    (I)
    이 방법은 구조식 Ia의 화합물
    Figure pct00062
    (Ia)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 포밀화 시약과 반응시키는 것을 포함한다.
  19. 구조식 II 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염을 만드는 방법:
    Figure pct00063
    (II)
    이때 R2는 보호기이며, 이 방법은
    구조식 IIa의 화합물
    Figure pct00064
    (IIa)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 구조식 IIb의 화합물
    Figure pct00065
    (IIb)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염과 반응시키는 것을 포함하며, 이때 R2는 보호기이다.
  20. 구조식 II
    Figure pct00066
    (II)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염, 이때 R2는 보호기이다.
  21. 구조식 III의 화합물을 만드는 방법:
    Figure pct00067
    (III)
    이때 R2는 보호기이며, 이 방법은
    구조식 II의 화합물
    Figure pct00068
    (II)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R2는 보호기임)과 구조식 IIIa의 화합물
    Figure pct00069
    (IIIa)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염과 반응시키는 것을 포함한다.
  22. 6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 만드는 방법:
    (i) 구조식 IIa의 화합물
    Figure pct00070
    (IIa)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 구조식 IIb의 화합물
    Figure pct00071
    (IIb)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R2는 보호기임)과 반응시켜, 구조식 II의 화합물
    Figure pct00072
    (II)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R2는 보호기임)을 제공하고;
    (ii) 구조식 II의 화합물은 구조식 IIIa의 화합물
    Figure pct00073
    (IIIa)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염과 반응시켜, 구조식 III의 화합물;
    Figure pct00074
    (III)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R2는 보호기임)을 제공하고;
    (iii) 구조식 III의 화합물은 탈보호 물질과 반응시키는 것을 포함한다.
  23. 구조식 IV
    Figure pct00075
    (IV)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4는 함께 보호기임)을 화합물을 만드는 방법:
    이 방법은 구조식 IVa의 화합물
    Figure pct00076
    (IVa)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4는 함께 보호기임)을 포밀화 시약과 반응시키는 것을 포함한다.
  24. 구조식 IV의 화합물
    Figure pct00077
    (IV)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4는 함께 보호기이며, 그리고 R5는 보호기임).
  25. 구조식 V의 화합물
    Figure pct00078
    (V)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4는 함께 보호기이며, 그리고 R5는 보호기임)을 만드는 방법:
    이 방법은 구조식 (IV)의 화합물
    Figure pct00079
    (IV)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4는 함께 보호기이며, 그리고 R5는 보호기임)을 환원 조건 하에서 환원시키는 것을 포함한다.
  26. 구조식 V의 화합물
    Figure pct00080
    (V)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4는 함께 보호기이며, 그리고 R5는 보호기임).
  27. 6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-7-플루오르-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 만드는 방법:
    이 방법은 구조식 VI의 화합물
    Figure pct00081
    (VI)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4는 함께 보호기이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 보호기임)을 탈보호 조건 하에서 탈보호시키는 것을 포함한다.
  28. 구조식 VI의 화합물
    Figure pct00082
    (VI)
    또는 약학적으로 수용가능한 이의 염 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염(이때 R3 및 R4는 각각 독립적으로 보호기이거나, 또는 R3과 R4는 함께 보호기이며, 그리고 R5 및 R6은 각각 독립적으로 보호기임).
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