TW201625263A - 利用ＰＩ３Ｋα抑制劑與紫杉烷之組合治療 - Google Patents

利用ＰＩ３Ｋα抑制劑與紫杉烷之組合治療 Download PDF

Info

Publication number
TW201625263A
TW201625263A TW104131339A TW104131339A TW201625263A TW 201625263 A TW201625263 A TW 201625263A TW 104131339 A TW104131339 A TW 104131339A TW 104131339 A TW104131339 A TW 104131339A TW 201625263 A TW201625263 A TW 201625263A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
administered
group
cancer
inhibitor
days
Prior art date
Application number
TW104131339A
Other languages
English (en)
Inventor
那塔利亞 艾特卻克
瑞秋Ｌ 布朗奇
奇雷格 帕特爾
亞平 壽
Original Assignee
千禧製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 千禧製藥公司 filed Critical 千禧製藥公司
Publication of TW201625263A publication Critical patent/TW201625263A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供治療疾病之方法，其包括投與磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)之抑制劑及紫杉烷。本發明亦提供包括PI3Kα抑制劑及紫杉烷之多種醫藥方案。

Description

利用PI3Kα抑制劑與紫杉烷之組合治療 [發明背景]
本申請案係根據35 U.S.C.§ 119主張2014年9月24日申請之美國申請案第62/054,905號、2015年3月13日申請之美國申請案第62/132,931號以及2015年7月22日申請之美國申請案第62/195,479號的權益。上述申請案每一者之全部內容以引用的方式整體併入本文中。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)為使磷脂醯肌醇或磷酸肌醇上之3’-OH基團磷酸化的細胞內脂質激酶之獨特及保守家族的成員。PI3K家族包含15種具有不同受質特異性、表現模式及調節方式之激酶(Katso等人，2001)。類別I PI3K(p110α、p110β、p110δ及p110γ)典型地藉由酪胺酸激酶或G蛋白偶合受體活化，產生磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，其接合下游效應子，諸如Akt/PDK1路徑中之效應子、mTOR、Tec家族激酶及Rho家族GTP酶。類別II及III PI3-K在細胞內運輸中經由合成PI(3)P及PI(3,4)P2起關鍵作用。PIKK為控制細胞生長(mTORC1)或監測基因組完整性(ATM、ATR、DNA-PK及hSmg-1)之蛋白質激酶。PIP3之產生開啟有效生長及存活信號。在一些上皮癌中，PI3K路徑藉由直接遺傳突變而活化。因為PI3K信號傳導路徑在細胞增殖及分化中起關鍵作用，所以已證明此路徑之抑制在過度增生性疾病中為有益的。
PI3K(PI3K)之α(α)同功異型物已與例如多種人類癌症有關。已顯示血管生成選擇性地需要PI3K之α同功異型物控制內皮細胞遷移(Graupera等人，Nature 2008；453；662-6)。咸信編碼PI3Kα之基因的突變或引起PI3Kα上調之突變存在於許多人類癌症中，諸如肺癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腦癌及皮膚癌。常常，編碼PI3Kα之基因的突變為簇集在螺旋及激酶結構域中若干熱點內之點突變，諸如E542K、E545K及H1047R。許多此等突變已顯示為致癌性功能獲得型突變。由於PI3K突變高速，所以此路徑之靶向可提供有用之治療機會。雖然諸如PI3Kγ或PI3Kδ之其他PI3K同功異型物主要在造血細胞中表現，但PI3Kα以及PI3Kβ組成性表現。
紫杉烷為由紫杉屬(紫杉木)植物產生之雙萜類物質。紫杉烷為藉由破壞微管功能來干擾細胞生長之抗癌劑。紫杉烷之實例包括(但不限於)太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)、奧塔他賽(ortataxel)、拉若他賽(larotaxel)、特色他賽(tesetaxel)、10-去乙醯基紫杉醇(10-deacetyltaxol)及三尖杉寧鹼(cephalomannine)。多烯紫杉醇(2R,3S)--N-羧基-3-苯基異絲胺酸5β-20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-1-1-烯-9-酮4-乙酸2-苯甲酸N-第三丁酯13-酯三水合物以TAXOTERE®呈可注射溶液可購得。指示多烯紫杉醇用於治療乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、激素難治性前列腺癌、胃腺癌及頭頸部癌之鱗狀細胞癌。
本發明提供用於治療多種贅生性疾病之組合物及方法。此外，本發明亦提供用於治療由PI3K-激酶α介導之多種疾病的組合物及方法。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之受試者的贅生性病狀之方法，其包括同時或連續投與治療有效量之PI3K-激酶α(PI3Kα)抑制劑與紫杉烷之組合，其中紫杉烷不為太平洋紫杉醇。在另一個態 樣中，本發明提供一種治療有需要之受試者的贅生性病狀之方法，其包括同時或連續投與治療有效量之PI3K-激酶α(PI3Kα)抑制劑與紫杉烷之組合，其中紫杉烷不為太平洋紫杉醇，且其中PI3Kα抑制劑為下式化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1為CR3；R1為氫；R2為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；以及R3為式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之醯胺基，其中R係選自由氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜脂環基組成之群；或其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環。
在一些實施例中，贅生性病狀為選自由以下各者組成之群的癌症：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌及子宮內膜癌。
在一些實施例中，贅生性病狀為選自由以下各者組成之群的癌症：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌、胃癌、膀胱癌、 結腸癌、子宮頸癌及子宮內膜癌。
在其他實施例中，贅生性病狀為選自由以下各者組成之群的癌症：乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、激素難治性前列腺癌、胃腺癌及頭頸部癌之鱗狀細胞癌。在其他實施例中，贅生性病狀為胃癌。在某些實施例中，癌症為胃腸癌。在某些此類實施例中，癌症係選自胃癌及胃食道腺癌。在某些此類實施例中，癌症為胃癌。在某些此類實施例中，癌症為胃食道腺癌。在其他實施例中，贅生性病狀為非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為非鱗狀非小細胞肺癌。在一些實施例中，受試者具有PIK3CA突變及/或擴增。
在另一個態樣中，本發明提供一種增強癌細胞中細胞凋亡之方法，其包括向細胞同時或連續投與治療有效量之PI3-激酶α(PI3Kα)抑制劑與紫杉烷之組合。在另一個態樣中，本發明提供一種增強癌細胞中細胞凋亡之方法，其包括向細胞同時或連續投與治療有效量之PI3-激酶α(PI3Kα)抑制劑與紫杉烷之組合，其中PI3Kα抑制劑為下式化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1為CR3；R1為氫；R2為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥 基、硝基、磷酸酯基、脲、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；以及R3為式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之醯胺基，其中R係選自由氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜脂環基組成之群；或其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環。
在一些實施例中，投與在活體內發生。在一些實施例中，投與在活體外發生。
在另一個態樣中，本發明提供一種抑制有需要之受試者中腫瘤再生長的方法，其包括向受試者同時或連續投與治療有效量之PI3-激酶α(PI3Kα)抑制劑與紫杉烷之組合。在另一個態樣中，本發明提供一種抑制有需要之受試者中腫瘤再生長的方法，其包括向受試者同時或連續投與治療有效量之PI3-激酶α(PI3Kα)抑制劑與紫杉烷之組合，其中PI3Kα抑制劑為下式化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1為CR3；R1為氫；R2為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；以及R3為式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之醯胺基，其中R係選自由氫、烷 基、環烷基、芳基、雜芳基及雜脂環基組成之群；或其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環。
在一些實施例中，受試者自PI3Kα抑制劑或紫杉烷首次投與之日期起至少20天未顯示腫瘤再生長。在一些實施例中，受試者自紫杉烷首次投與之日期起至少20天未顯示腫瘤再生長。在一些實施例中，受試者自PI3Kα抑制劑或紫杉烷首次投與之日期起至少35天未顯示腫瘤再生長。在一些實施例中，受試者自紫杉烷首次投與之日期起至少35天未顯示腫瘤再生長。在一些實施例中，受試者自PI3Kα抑制劑或紫杉烷首次投與之日期起至少40天未顯示腫瘤再生長。在一些實施例中，受試者自紫杉烷首次投與之日期起至少40天未顯示腫瘤再生長。
在一些實施例中，同時投與紫杉烷與PI3Kα抑制劑。在一些實施例中，紫杉烷及PI3Kα抑制劑連續投與，其中紫杉烷及PI3Kα抑制劑在兩個不同時間點引入。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷在PI3Kα抑制劑投與之前約1、5、8、10、12、24、36或72小時投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前約12至約96小時投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前約12至約72小時投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前約12至約36小時投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前約24小時投與受試者。
在另一但相關態樣中，本發明提供一種用於治療由PI3-激酶α(PI3Kα)介導之病症的醫藥方案，其中該方案包括向有需要之人類受試者同時或連續投與至少一種紫杉烷及至少一種PI3Kα抑制劑，其中紫杉烷不為太平洋紫杉醇。在另一個態樣中，本發明提供一種用於治療由PI3-激酶α(PI3Kα)介導之病症的醫藥方案，其中該方案包括向有需要之人類受試者同時或連續投與至少一種紫杉烷及至少一種PI3Kα 抑制劑，其中紫杉烷不為太平洋紫杉醇；且其中PI3Kα抑制劑為下式化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1為CR3；R1為氫；R2為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；以及R3為式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之醯胺基，其中R係選自由氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜脂環基組成之群；或其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環。
在一些實施例中，該病症為選自由以下各者組成之群的癌症：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌及子宮內膜癌。
在一些實施例中，該病症為選自由以下各者組成之群的癌症：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、子宮頸癌及子宮內膜癌。
在其他實施例中，該病症為非小細胞肺癌。在一些實施例中，該 病症為選自由以下各者組成之群的癌症：乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、激素難治性前列腺癌、胃腺癌及頭頸部癌之鱗狀細胞癌。在其他實施例中，該病症為胃癌。在一些實施例中，該病症為鱗狀非小細胞肺癌。在一些實施例中，該病症為非鱗狀非小細胞肺癌。在一些實施例中，受試者具有PIK3CA突變及/或擴增。
在一些實施例中，該方案包括至少一個週期，其中紫杉烷在PI3Kα抑制劑前投與且其中紫杉烷及PI3Kα抑制劑不在同一天投與。在一些實施例中，週期包含至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、21、25、30、40或更多天。在一些實施例中，週期包含至少5至15天。在一些實施例中，週期由7天組成。在一些實施例中，週期由21天組成。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在21天週期中投與九次。在某些此類實施例中，PI3Kα抑制劑在第2天、第3天、第4天、第9天、第10天、第11天、第16天、第17天及第18天投與。在某些此類實施例中，PI3Kα抑制劑在第2天、第4天、第6天、第9天、第11天、第13天、第16天、第18天及第20天投與。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑根據間歇方案投與。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中連續投與數天，接著間歇。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中交替投與數天，接著間歇。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑投與至少1天，接著間歇，其中對於至少一個週期，PI3Kα抑制劑不投與至少1天。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑連續投與1、2、3、4、5、6或7天，接著間歇，其中PI3Kα抑制劑不投與至少1天。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑連續投與1、2、3、4、5、6或7天，接著連續間歇至少1、2、3、4、5或6天。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑連續投與2、3、4、5、6或7天，接著連續間歇至少1、2、3、4、5或6天。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑連續投與7、8、9、10、11、12、13或14天，接著間歇，其中 PI3Kα抑制劑不投與至少1、2、3、4、5、6或7天。在其他實施例中，PI3Kα抑制劑連續投與2、3、4、5、6或7天，接著間歇，其中PI3Kα抑制劑不連續投與至少3、4或5天。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中連續投與數天，接著間歇。在其他實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑連續投與3天，接著連續間歇4天。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑連續投與7天週期之3天，接著間歇至少一天。在一些實施例中，每7天週期，PI3Kα抑制劑連續投與3天，接著連續間歇4天。在其他實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑連續投與4天，接著連續間歇3天。在其他實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑連續投與5天，接著連續間歇2天。在其他實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑連續投與6天，接著間歇1天。
在一些實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑投與至少1天。在一些實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑投與至少2天。在一些實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑投與至少3天。在一些實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑投與至少4天。在一些實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑投與至少5天。在一些實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑投與至少6天。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑每隔一天投與。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中三個非連續日投與。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中交替日投與。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中交替日投與，接著間歇。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期內交替日投與至少3次。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期內交替日投與至少4次。
在一些實施例中，紫杉烷在第1天投與且PI3Kα抑制劑在7天週期 之第2天、第3天及第4天投與。在一些實施例中，紫杉烷在7天週期之第1天投與且PI3Kα抑制劑在第3天、第4天及第5天投與。在一些實施例中，紫杉烷在7天週期之第1天投與且PI3Kα抑制劑在第4天、第5天及第6天投與。在一些實施例中，紫杉烷在7天週期之第1天投與且PI3Kα抑制劑在第5天、第6天及第7天投與。在一些實施例中，紫杉烷在7天週期之第1天投與且PI3Kα抑制劑在第2天、第4天及第6天投與。在一些實施例中，紫杉烷在7天週期之第1天投與且PI3Kα抑制劑在第3天、第5天及第7天投與。
在一些實施例中，紫杉烷在21天週期之第1天及第8天投與且PI3Kα抑制劑在第2天、第3天、第4天、第9天、第10天、第11天、第16天、第17天及第18天投與，如圖8A中所示。在一些實施例中，紫杉烷在21天週期之第1天及第8天投與且PI3Kα抑制劑在第3天、第4天、第5天、第10天、第11天、第12天、第17天、第18天及第19天投與。在一些實施例中，紫杉烷在21天週期之第1天及第8天投與且PI3Kα抑制劑在第4天、第5天、第6天、第11天、第12天、第13天、第18天、第19天及第20天投與。在一些實施例中，紫杉烷在21天週期之第1天及第8天投與且PI3Kα抑制劑在第5天、第6天、第7天、第12天、第13天、第14天、第19天、第20天及第21天投與。在一些實施例中，紫杉烷在21天週期之第1天及第8天投與且PI3Kα抑制劑在第2天、第4天、第6天、第9天、第11天、第13天、第16天、第18天及第20天投與。在一些實施例中，紫杉烷在21天週期之第1天及第8天投與且PI3Kα抑制劑在第3天、第5天、第7天、第10天、第12天、第14天、第17天、第19天及第21天投與。
在一些實施例中，在PI3Kα抑制劑投與受試者之每一天中，PI3Kα抑制劑投與至少一天一次。在一些實施例中，在PI3Kα抑制劑投與受試者之每一天中，PI3Kα抑制劑每日投與一次。在一些實施例 中，在PI3Kα抑制劑投與受試者之每一天中，PI3Kα抑制劑每日投與兩次。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中在約300mg至約3600mg PI3Kα抑制劑之量的範圍內投與受試者。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中在約300mg至約6300mg PI3Kα抑制劑之量的範圍內投與受試者。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中在約900mg至約3600mg PI3Kα抑制劑之量的範圍內投與受試者。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中在約900mg至約6300mg PI3Kα抑制劑之量的範圍內投與受試者。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約300mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約900mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約1800mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約2700mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約3600mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約4500mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約5400mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約6300mg。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約100至約1200mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約100至約2100mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約300至約1200mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約300至約2100mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約100mg、約300mg、約600mg或約900mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約300mg、約600mg或約900mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約100mg、約300mg、約600mg、約900mg或約1200mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約300mg、約600mg、約900mg或約1200mg。在一些 實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約100mg、約300mg、約600mg、約900mg、約1200mg、約1500mg、約1800mg或約2100mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約300mg、約600mg、約900mg、約1200mg、約1500mg、約1800mg或約2100mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約100mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約300mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約600mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約900mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約1200mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約1500mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約1800mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約2100mg。
在一些實施例中，紫杉烷以約25mg/m2至約100mg/m2之劑量以單次投與來投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷以約25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2、36mg/m2、37mg/m2、38mg/m2、39mg/m2、40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、51mg/m2、52mg/m2、53mg/m2、54mg/m2、55mg/m2、56mg/m2、57mg/m2、58mg/m2、59mg/m2、60mg/m2、61mg/m2、62mg/m2、63mg/m2、64mg/m2、65mg/m2、66mg/m2、67mg/m2、68mg/m2、69mg/m2、70mg/m2、71mg/m2、72mg/m2、73mg/m2、74mg/m2、75mg/m2、76mg/m2、77mg/m2、78mg/m2、79mg/m2、80mg/m2、81mg/m2、82mg/m2、83mg/m2、84mg/m2、85mg/m2、86mg/m2、87mg/m2、88mg/m2、89mg/m2,、90mg/m2、91mg/m2,92mg/m2、93mg/m2、94mg/m2、95mg/m2、96mg/m2、97mg/m2、98mg/m2、99mg/m2及100mg/m2之劑量以單次投與來投與。在一些實施 例中，紫杉烷以約36mg/m2之劑量以單次投與來投與。在一些實施例中，紫杉烷以約75mg/m2之劑量以單次投與來投與。
在一些實施例中，紫杉烷為多烯紫杉醇。在一些實施例中，紫杉烷為多烯紫杉醇、卡巴他賽、奧塔他賽、拉若他賽、10-去乙醯基紫杉醇、特色他賽或其衍生物。
在一些實施例中，R3為式-C(O)N(R)2之醯胺基，其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環。在另一個實施例中，R3為式-C(O)N(R)2之醯胺基，其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成6員環。在另一個實施例中，R3為式-C(O)N(R)2之醯胺基，其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成嗎啉環。在一些實施例中，R2為胺基。在另一個實施例中，R2為NH2。
在一些實施例中，R3為式-C(O)N(R)2之醯胺基，其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環且R2為胺基。在另一個實施例中，R3為式-C(O)N(R)2之醯胺基，其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成6員環且R2為胺基。在另一個實施例中，R3為式-C(O)N(R)2之醯胺基，其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成嗎啉環且R2為NH2。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑為具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
[以引用的方式併入]
本說明書中所提及之所有公開、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其程度如同特別且個別地指示各個別公開、專利或專利申請案以引用的方式併入一般。
在隨附申請專利範圍中詳細地闡述本發明之新穎特徵。參考以下 闡述其中利用本發明之原理的例示性實施例之詳細描述及附圖，將更好地瞭解本發明之特徵及優點：
圖1展示在NCI-H1048(PIK3CA突變)細胞中多烯紫杉醇對AKT、S6及4EBP1之作用。
圖2A展示在NCI-H1048中多烯紫杉醇及化合物A對AKT(308)之活體外磷酸化的作用。圖2B展示在NCI-H1048細胞中多烯紫杉醇及化合物A對S6 240/244之活體外磷酸化的作用。
圖3A展示描繪化合物A及多烯紫杉醇對NCI-H1048細胞之活體外細胞凋亡之作用的西方墨點(Western blot)。圖3B展示定量之裂解PARP。
圖4展示在Hs746T胃異種移植腫瘤樣品中多烯紫杉醇對AKT、S6及4EBP1之磷酸化的作用。
圖5A及5B展示當預先給與多烯紫杉醇與化合物A組合時在NCI-H1048中活體內觀測到之增加之細胞凋亡。圖4A展示定量之裂解核片層蛋白A(lamin A)且圖5B展示定量之裂解PARP。
圖6A及6B展示在NCI-H1048細胞中與同時給與組合相比，預先給與多烯紫杉醇與化合物A組合對活體內抗腫瘤活性的作用。圖6A展示在低臨床相關劑量下預先給予多烯紫杉醇之作用。圖6B展示在10mg/kg下預先給與多烯紫杉醇之作用。
圖7展示預先給與多烯紫杉醇與化合物A組合對NCI-H1048細胞上腫瘤延遲增強之作用(化合物A：140mg/kg QD3；多烯紫杉醇：10mg/kg QW)。
圖8展示在GA0098異種移植物中與同時組合給與相比，預先給與多烯紫杉醇24小時與化合物A組合對活體內抗癌活性之作用。
圖9展示紫杉烷與PI3Kα抑制劑之組合的投與，其中PI3Kα抑制劑根據間歇方案投與7天週期。
圖10A及10B展示紫杉烷與PI3Kα抑制劑之組合的投與，其中PI3Kα抑制劑根據間歇方案投與21天週期。
下文參考示例申請案描述本發明之若干態樣以進行說明。應瞭解闡述許多細節、關係及方法以提供對本發明之全面瞭解。然而，一般技術者將容易認識到本發明可在無一個或多個細節下或在其他方法下實踐。除非另有說明，否則本發明不受動作或事件之說明次序限制，因為一些動作可按不同次序及/或與其他動作或事件同時進行。此外，並非所有說明之動作或事件均需要執行根據本發明之方法。
本文中使用之術語僅僅為了描述特定實施例，且不意欲限制本發明。除非上下文另外清楚地指示，否則如本文所用，單數形式「一(a/an)」及「該」亦意欲包括複數形式。此外，在術語「包括(including/includes)」、「具有(having/has/with)」或其變體用於詳細描述及/或申請專利範圍之程度上，此類術語意欲以類似於術語「包括」之方式，為包括性的。
術語「約」或「大致」意謂在如本領域技術人員所測定之特定值之可接受誤差範圍內，其將部分視該值之量測或測定方式，亦即量測系統之限制而定。舉例而言，「約」可意謂按照本領域中之實踐，在1個標準差內或大於1個標準差。或者，「約」可意謂給定值之至多20%、至多10%、至多5%或至多1%的範圍。或者，尤其關於生物系統或過程，術語可意謂在值之一個數量級內，較佳5倍內且更佳2倍內。在申請案及申請專利範圍中描述特定值的情況下，除非另有說明，否則應採用意謂在特定值之可接受誤差範圍內的術語「約」。
如本文所用，「治療(Treatment/treating)」及「減輕」及「改善」可互換使用。此等術語係指獲得有益或所需結果，包括(但不限於)治療益處及/或預防益處之方法。治療益處意謂根除或改善所治療之根 本病症。此外，治療益處係藉由根除或改善與根本病症相關聯之一種或多種生理症狀，使得在患者中觀測到改善來實現，儘管患者可能仍罹患該根本病症。對於預防益處，組合物可投與處於出現特定疾病之危險中的患者，或報導疾病之一種或多種生理症狀的患者，即使可能尚未進行此疾病之診斷。
如本文所用，術語「贅生性病狀」或「贅生性病症」係指存在具有異常生長特徵，諸如不受控制之增殖、永生、轉移潛能、生長及增殖速率迅速、擾亂致癌信號傳導及某些特徵性形態特徵的細胞。此包括(但不限於)以下之生長：(1)與酪胺酸或絲胺酸/酥胺酸激酶過度表現相互關聯之良性或惡性細胞(例如腫瘤細胞)；(2)與異常高水準之酪胺酸或絲胺酸/酥胺酸激酶活性或脂質激酶活性相互關聯的良性或惡性細胞(例如腫瘤細胞)。與贅生性病狀相關之例示性酪胺酸激酶包括(但不限於)受體酪胺酸激酶，諸如表皮生長因子受體(EGF受體)、血小板衍生生長因子(PDGF)受體及胞漿酪胺酸激酶，諸如src及abl激酶。與贅生性病狀相關之非限制性絲胺酸/酥胺酸激酶包括(但不限於)raf、mek、mTor及akt。例示性脂質激酶包括(但不限於)PI3激酶，諸如PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ及PI3Kγ。
術語「有效量」或「治療有效量」係指本文所述之抑制劑足以實現如下定義之所欲應用，包括(但不限於)疾病治療之量。治療有效量可視所欲應用(活體外或活體內)，或所治療之受試者及疾病病狀，例如受試者之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投與方式及其類似因素而改變，其可容易由本領域技術人員確定。該術語亦應用於將在標靶細胞中誘發特定反應，例如減少增殖或下調標靶蛋白質活性的劑量。特定劑量將視選擇之特定化合物、所根據之給藥方案、其是否與其他化合物組合投與、投與時間、其投與之組織及攜帶其之實體傳遞系統而改變。
藥劑或療法之「低於治療量」為小於該藥劑或療法之有效量之量，但當與有效或低於治療量之另一藥劑或療法組合時可由於例如協同作用產生醫師所需之結果，因而產生有效作用或減少副作用。
「協調有效」治療量、「協調有效」量之藥劑或療法為當與有效或低於治療量之另一藥劑或療法組合時產生比兩種藥劑中之任一者單獨使用時之作用更大的作用之量。在一些實施例中，協同有效治療量之藥劑或療法在組合使用時產生比單獨使用時兩種藥劑或療法每一者之累加作用更大的作用。術語「更大的作用」不僅涵蓋待治療病症之症狀減少，且亦涵蓋改善副作用型態、提高可耐受性、提高患者順應性、增加功效或任何其他改善之臨床結果。
如應用於兩種或超過兩種組合使用(無論同時還是連續)之醫藥活性成分之作用的術語「協同(synergistic/synergistically)」係指比兩種藥劑中之任一者單獨使用時更大的作用。
如本文所用，「藥劑」或「生物活性劑」係指生物、醫藥或化學之化合物或其他部分。非限制性實例包括簡單或複雜的有機或無機分子、肽、蛋白質、寡核苷酸、抗體、抗體衍生物、抗體片段、維生素衍生物、碳水化合物、毒素或化學治療化合物。可合成各種化合物，例如小分子及寡聚物(例如寡肽及寡核苷酸)及基於各種核心結構之合成有機化合物。另外，各種天然來源可提供用於篩選之化合物，諸如植物或動物提取物，及其類似物。熟練技工可容易認識到關於本發明之藥劑的結構性質無限制。
如本文所用，術語「促效劑」或「活化劑」係指無論藉由抑制標靶蛋白質之活性還是表現，能夠引發或增強標靶蛋白質之生物功能。因此，術語「促效劑」在標靶多肽之生物作用的背景下定義。雖然本文中較佳促效劑與標靶特異性相互作用(例如結合)，但藉由與其中標靶多肽為成員之信號轉導路徑之其他成員相互作用而引發或增強標靶 多肽之生物活性的化合物亦特定包括在此定義內。
如本文所用，術語「劑量」係指特定醫藥活性成分在單一/一次投與時所用之量。舉例而言，本文揭示之PI3Kα抑制劑之「劑量」可以每次300mg之「劑量」及7天週期過程期間900mg之量投與，在7天週期期間PI3Kα抑制劑僅在第2天、第4天及第6天投與。
術語「拮抗劑」及「抑制劑」可互換使用，且其係指無論藉由抑制標靶蛋白質之活性還是表現，能夠抑制標靶蛋白質之生物功能的化合物。因此，術語「促效劑」及「抑制劑」在標靶蛋白質之生物作用的背景下定義。雖然本文中較佳拮抗劑與標靶特異性相互作用(例如結合)，但藉由與其中標靶蛋白質為成員之信號轉導路徑之其他成員相互作用而抑制標靶蛋白質之生物活性的化合物亦特定包括在此定義內。藉由拮抗劑抑制之較佳生物活性與腫瘤之出現、生長或擴散或如自體免疫疾病中顯現之不合乎需要之免疫反應有關。
短語「PI3Kα抑制劑」係指與PI3Kα激酶相互作用且降低其活性之PI3Kα抑制劑。舉例而言，PI3Kα抑制劑可為(6-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(嗎啉基)甲酮及其醫藥學上可接受之鹽、前藥或放射性異構體。如本文所用，化合物A為(6-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(嗎啉基)甲酮且具有以下結構：
「抗贅生劑」、「抗癌劑」、「抗腫瘤劑」或「化學治療劑」係指適用於治療贅生性病狀之任何藥劑。一類抗癌劑包含化學治療劑。「化學療法」意謂藉由各種方法，包括靜脈內、經口、肌肉內、腹膜內、膀胱內、皮下、經皮、經頰或吸入或呈栓劑形式向癌症患者投與一種或多種化學治療藥物及/或其他藥劑。
術語「細胞增殖」係指細胞數由於分裂而改變之現象。此術語亦 涵蓋細胞形態按照增殖信號而改變(例如尺寸增加)之細胞生長。
術語「共同投與」、「組合投與」及其語法上同等物涵蓋向動物投與兩種或超過兩種藥劑使得藥劑及/或其代謝物同時存在於動物中。共同投與包括在分開的組合物中同時投與，在分開的組合物中不同時間投與或在存在兩種藥劑之組合物中投與。共同投與之藥劑可在相同的調配物中。共同投與之藥劑亦可在不同調配物中。
如本文所用，「治療作用」涵蓋如上所述之治療益處及/或預防益處。預防作用包括延遲或消除疾病或病狀之出現、延遲或消除疾病或病狀之症狀發作、減緩、停止或逆轉疾病或病狀之進展或其任何組合。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自本領域中熟知之多種有機及無機平衡離子的鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生得到鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。可衍生得到鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生得到鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似物。可衍生得到鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；鹼離子交換樹脂及其類似物，特定言之，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽選自銨鹽、鉀鹽及鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗料、抗菌及抗真菌劑、等張及吸收延 遲劑及其類似物。醫藥活性物質之此類介質及試劑的使用為此項技術中所熟知。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在本發明之治療組合物中之使用。補充活性成分亦可併入組合物中。
「信號轉導」為其中刺激或抑制信號傳播至細胞且在細胞內傳播以引起細胞內反應的過程。信號轉導路徑之調節劑係指調節一種或多種定位至相同特定信號轉導路徑之細胞蛋白質之活性的化合物。調節劑可加強(促效劑)或抑制(拮抗劑)信號分子之活性。
「受試者」係指動物，諸如哺乳動物，例如人類。本文所述之方法可適用於人類治療學、臨床前及獸醫學應用。在一些實施例中，受試者為哺乳動物，且在一些實施例中，受試者為人類。
術語「活體內」係指在受試者體內發生之事件。
術語「活體外」係指在受試者體外發生之事件。舉例而言，活體外分析涵蓋在受試者分析外執行之任何分析。活體外分析涵蓋其中採用活或死細胞之基於細胞之分析。活體外分析亦涵蓋其中不採用完整細胞之無細胞分析。
通篇中以下縮寫及術語具有所指示之含義：PI3K=磷酸肌醇-3-激酶；PI=磷脂醯肌醇。
除非另有說明，否則化合物名稱部分之連接係在最右邊敘述部分。亦即，取代基名稱自末端部分開始，以任何連接部分繼續，且以連接部分結束。舉例而言，雜芳基硫基C1-4烷基具有經由硫基之硫連接於與載有該取代基之化學物質連接之C1-4烷基之雜芳基。此狀況不施用於表示諸如例如「-L-C1-10烷基-C3-8環烷基」之式的情況。在此情況下，端基為附接於連接C1-10烷基部分之C3-8環烷基，該C1-10烷基部分附接於要素L，要素L本身連接於載有該取代基之化學物質。
「烷基」係指僅由碳及氫原子組成，不含不飽和，具有一至十個碳原子(例如C1-C10烷基)之直鏈或支鏈烴鏈基團。無論何時在本文中 出現，諸如「1至10」之數值範圍係指在既定範圍中之各整數；例如「1至10個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等組成，至多且包括10個碳原子，不過本發明之定義亦覆蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之出現。在一些實施例中，其為C1-C4烷基。典型烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其類似基團。烷基藉由單一鍵附接於分子其餘部分，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基及其類似基團。除非本說明書中另外特別陳述，烷基視情況經一個或多個獨立地為以下各者之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基或碘基。
術語「鹵烷基」係指經一個或多個鹵基取代之烷基，例如氯甲基、2-溴乙基、3-碘丙基、三氟甲基、全氟丙基、8-氯壬基及其類似基團。
「醯基」係指基團(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-、(雜烷基)-C(O)-及(雜環烷基)-C(O)-，其中基團經由羰基官能基附接 於母體結構。在一些實施例中，其為C1-C10醯基，係指醯氧基之烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基部分之鏈或環原子加醯基之羰基碳，亦即三個其他環或鏈原子加羰基之總數。若R基團為雜芳基或雜環烷基，則雜環或鏈原子構成鏈或環原子之總數。除非本說明書中另外特別陳述，否則醯氧基之「R”視情況經一個或多個獨立地為以下各者之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「環烷基」係指僅含碳及氫，且可為飽和或部分不飽和之單環或多環基團。環烷基包括具有3至10個環原子之基團(亦即C3-C10環烷基)。無論何時在本文中出現，諸如「3至10」之數值範圍係指在既定範圍中之各整數；例如「3至10個碳原子」意謂環烷基可由3個碳原子等組成，至多且包括10個碳原子。在一些實施例中，其為C3-C8環烷基。在一些實施例中，其為C3-C5環烷基。環烷基之例示性實例包括(但不限於)以下部分：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降莰烷基及其類似基團。除非本說明書中另外特別陳述，環烷基視情況經一個或多個獨立地為以下各者之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、 SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
如本文所用，術語「雜原子」或「環雜原子」意謂包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)及矽(Si)。
「雜烷基」包括視情況經取代之烷基、烯基及炔基且具有一個或多個選自除碳以外之原子，例如氧、氮、硫、磷或其組合的骨架鏈原子。可給予數值範圍，例如C1-C4雜烷基，係指總鏈長，在此實例中為1至4個原子長。舉例而言，-CH2OCH2CH3基團稱為「C4」雜烷基，其在原子鏈長描述中包括雜原子中心。連接於分子之其餘部分可經由雜烷基鏈中之雜原子或碳。雜烷基可經一個或多個獨立地為以下各者之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫代側氧基、三甲基矽烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「烯」部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳碳雙鍵組成之基團，且「炔」部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳碳參鍵組成之基團。烷基部分，無論飽和還是不飽和，可為分支鏈、直鏈或環狀。
「烯基」係指僅由碳及氫原子組成，含有至少一個雙鍵，且具有 兩至十個碳原子(亦即C2-C10烯基)之直鏈或支鏈烴鏈基團。無論何時在本文中出現，諸如「2至10」之數值範圍係指在既定範圍中之各整數；例如「2至10個碳原子」意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子等組成，至多且包括10個碳原子。在某些實施例中，烯基包含兩至八個碳原子。在其他實施例中，烯基包含兩至五個碳原子(例如C2-C5烯基)。烯基藉由單一鍵，附接於分子之其餘部分，例如乙烯基(亦即乙烯基)、丙-1-烯基(亦即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及其類似基團。除非本說明書中另外特別陳述，烯基視情況經一個或多個獨立地為以下各者之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
除非另作說明，否則術語「環烯基」係指環狀脂族3至8員環結構，視情況經烷基、羥基及鹵基取代，具有1或2個烯鍵，諸如甲基環丙烯基、三氟甲基環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、1,4-環已二烯基及其類似基團。
「炔基」係指僅由碳及氫原子組成，含有至少一個參鍵，具有兩至十個碳原子(亦即C2-C10炔基)之直鏈或支鏈烴鏈基團。無論何時在本文中出現，諸如「2至10」之數值範圍係指在既定範圍中之各整數；例如「2至10個碳原子」意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子等 組成，至多且包括10個碳原子。在某些實施例中，炔基包含兩至八個碳原子。在其他實施例中，炔基具有兩至五個碳原子(例如C2-C5炔基)。炔基藉由單一鍵附接於分子之其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。除非本說明書中另外特別陳述，炔基視情況經一個或多個獨立地為以下各者之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
除非在本說明書中特別另外陳述，否則「胺基」或「胺」係指-N(Ra)2基團，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。當-N(Ra)2基團具有兩個除氫以外之Ra時，其可與氮原子組合形成4、5、6或7員環。舉例而言，-N(Ra)2意謂包括但不限於1-吡咯啶基及4-嗎啉基。除非本說明書中另外特別陳述，否則胺基視情況經一個或多個獨立地為以下各者之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t 為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基且該等部分各可視情況如本文中定義來取代。
「醯胺」或「醯胺基」係指具有式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之化學部分，其中R係選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜脂環基(經由環碳鍵結)，每個部分本身可視情況經取代。在一些實施例中，其為C1-C4醯胺基或醯胺基團，在基團中之碳總數中包括醯胺羰基。醯胺之-N(R)2之R2'可視情況連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環。除非說明書中特別另有說明，否則胺基視情況經一個或多個如本文針對烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基所述之取代基獨立地取代。醯胺可為附接於式(I)化合物之胺基酸或肽分子，由此形成前藥。本文所述之化合物上的任何胺、羥基或羧基側鏈可醯胺化。製造此類醯胺之程序及特定基團為本領域技術人員已知，且可容易在諸如Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999(以引用的方式整體併入本文中)之參考來源中發現。
「芳族」或「芳基」係指具有六個至十個環原子之芳基(例如C6-C10芳族或C6-C10芳基)，其具有至少一個具有共軛π電子系統之作為碳環的環(例如苯基、茀基及萘基)。由經取代之苯衍生物形成且在環原子具有自由價數之二價基團命名為經取代之伸苯基。衍生自藉由自具有自由價數之碳原子移除一個氫原子使得名稱以「基」結束之單價多環烴基的二價基團藉由添加「伸」至對應單價基團之名稱來命名，例如具有兩個附接點之萘基稱為伸萘基。無論何時在本文中出現，諸如「6至10」之數值範圍係指在既定範圍中之各整數；例如「6至10個環原子」意謂芳基可由6個環原子、7個環原子等組成，至多且包括10個 環原子。該術語包括單環或稠合環多環(亦即共用鄰接環原子對之環)基團。除非本說明書中另外特別陳述，否則芳基部分視情況經一個或多個獨立地為以下各者之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「雜芳基」或可替代地「雜芳」係指5至18員芳基(例如C5-C13雜芳基)，其包括一個或多個選自氮、氧及硫之環雜原子且可為單環、雙環、三環或四環系統。無論何時在本文中出現，諸如「5至18」之數值範圍係指在既定範圍中之各整數；例如「5至18個環原子」意謂雜芳基可由5個環原子、6個環原子等組成，至多且包括18個環原子。衍生自藉由自具有自由價數之原子移除一個氫原子使得名稱以「基」結束之單價雜芳基的二價基團藉由添加「伸」至對應單價基團之名稱來名稱，例如具有兩個附接點之吡啶基為伸吡啶基。含N「雜芳」或「雜芳基」部分係指其中至少一個環骨架原子為氮原子之芳族基。多環雜芳基可稠合或未稠合。雜芳基中之雜原子視情況存氧化。一個或多個氮原子若存在，則視情況四級銨化。雜芳基經由任何環原子附接於分子之其餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯 并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并噁唑基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋呫基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、環戊并[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚并[1,2-c]噠嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋呫基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]噠嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚嗪基、異噁唑基、5,8-甲橋-5,6,7,8-四氫喹唑啉、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-噁氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、硫雜哌喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及噻吩基(亦即噻吩基)。除非本說明書中另外特別陳述，否則雜芳基部分視情況經一個或多個獨立地為以下各者之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫代側氧基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)- Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語「芳基-烷基」、「芳基烷基」及「芳烷基」用以描述其中烷基鏈可為分支鏈或直鏈，如上定義以末端芳基形成芳基烷基部分之連接部分的基團。芳基-烷基之實例包括(但不限於)視情況經取代之苯甲基、苯乙基、苯丙基及苯丁基，諸如4-氯苯甲基、2,4-二溴苯甲基、2-甲基苯甲基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-硝基苯基)乙基、2-(2,4-二氯苯基)乙基、2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、3-(3-氯苯基)丙基、3-(2-甲基苯基)丙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基、3-(2,4-二氯苯基)丙基、4-苯基丁基、4-(4-氯苯基)丁基、4-(2-甲基苯基)丁基、4-(2,4-二氯苯基)丁基、4-(2-甲氧苯基)丁基及10-苯基癸基。該部分之每一部分未經取代或者經取代。
術語「雜芳基烷基」、「雜芳基烷基」、「雜芳基-烷基」、「雜芳基-烷基」、「芳烷基」及「芳烷基」用以描述其中烷基鏈可為分支鏈或直鏈，如上定義以末端雜芳基形成雜芳烷基部分之連接部分的基團，例如3-呋喃基甲基、噻吩甲基、糠基及其類似基團。部分之每一部分未經取代或者經取代。
術語「雜環基」係指含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的四、五、六或七員環。四員環具有零個雙鍵，五員環具有零至兩個雙鍵，且六及七員環具有零至三個雙鍵。術語「雜環基」亦包括其中雜環基環稠合於另一單環雜環基之雙環基團，或四至七員芳族或非芳族碳環。雜環基可經由基團中之任何碳原子或 氮原子附接於母體分子部分。
「雜環烷基」係指包含兩至十二個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的穩定3至18員非芳環基團。無論何時在本文中出現，諸如「3至18」之數值範圍係指在既定範圍中之各整數；例如「3至18個環原子」意謂雜環烷基可由3個環原子、4個環原子等組成，至多且包括18個環原子。在一些實施例中，其為C5-C10雜環烷基。在一些實施例中，其為C4-C10雜環烷基。在一些實施例中，其為C3-C10雜環烷基。除非本說明書中特別另有說明，否則雜環烷基為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋接環系統。雜環烷基中之雜原子可視情況經氧化。一個或多個氮原子若存在，則視情況四級銨化。雜環烷基部分或完全飽和。雜環烷基可為經由任何環原子附接於分子之其餘部分。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。除非本說明書中另外特別陳述，否則雜環烷基部分視情況經一個或多個獨立地為以下各者之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫代側氧基、三甲基矽烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳 基或雜芳基烷基。
「雜環烷基」亦包括雙環系統，其中通常具有3至7個環原子之一個非芳族環除1-3個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子之外含有至少2個碳原子，以及包含至少一個上述雜原子之組合；及通常具有3至7個環原子之另一個環，視情況含有1-3個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子且非芳族。
術語「雜環烷基」、「雜環基-烷基」、「雜環烷基」及「雜環-烷基」用以描述其中烷基鏈可為分支鏈或直鏈，如上定義以末端雜環基形成雜環烷基部分之連接部分的基團，例如3-哌啶基甲基及其類似基團。術語「伸雜環烷基」係指雜環烷基之二價衍生物。
術語「烷氧基」係指經由氧附接於母體結構之直鏈、分支鏈、環狀構型及其組合之基團O-烷基，包括1至8個碳原子。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環己氧基及其類似基團。「低碳烷氧基」係指含有一個至六個碳之烷氧基。在一些實施例中，C1-C4烷基為涵蓋1至4個碳原子之直鏈與支鏈烷基的烷基。
術語「烷基硫基」包括附接於連接硫原子之分支鏈與直鏈烷基，例如甲基硫基及其類似基團。
術語「側氧基」係指雙鍵鍵結於碳原子之氧。熟習本領域者瞭解「側氧基」需要自側氧基附接之原子的第二鍵。因此，應瞭解側氧基無法取代至芳基或雜芳基環上，除非作為互變異構體，其形成為芳族系統之一部分。
「磺醯胺基」或「磺醯胺基」係指-S(=O)2-NR'R'基團，其中各R'獨立地選自由氫烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜脂環基(經由環碳鍵結)組成之群。-S(=O)2-NR'R'基團之-NR'R'中之R'基團可連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環。磺醯胺基視情況經一個或多個分別針對烷基、環烷基、芳基、雜芳基所述之取代基取代。
所述化合物可含有一個或多個不對稱中心且因此可產生非對映異構體及光學異構體。本發明包括所有此類可能非對映異構體以及其外消旋混合物、其基本上純的解析對映異構體、所有可能的幾何異構體及其醫藥學上可接受之鹽。化合物可在某些位置無明確立體化學下展示。本發明包括所揭示之化合物的所有立體異構體及其醫藥學上可接受之鹽。此外，亦包括立體異構體之混合物以及分離之特定立體異構體。在用於製備此類化合物之合成程序的過程中，或在使用本領域技術人員已知之外消旋或差向異構程序中，此類程序之產物可為立體異構體之混合物。
本發明包括本發明抑制劑之各種旋轉異構體及構形限制狀態。
烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基單價及二價衍生基團之取代基(包括常常稱為伸烷基、烯基、伸雜烷基、炔基、環烷基及雜環烷基之彼等基團)可為選自(但不限於)以下各基之多種基團中之一或多者：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R"、-SR'、-鹵基、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NR"C(O)OR'、-NR-C(NR'R")=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-CN及-NO2，數目在零至(2m'+1)範圍內，其中m'為此類基團中之碳原子總數。R'、R"、R'''及R''''各較佳獨立地指氫、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基(例如經1-3個鹵素取代之芳基)、經取代或未經取代之烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。當本發明之抑制劑包括超過一個R基團時，例如每一R基團如當存在超過一個此等基團時各R'、R"、R'''及R''''獨立地選擇。
當R'及R"或R"及R'''附接於相同氮原子時，其可與氮原子組合形 成4、5、6或7員環。舉例而言，-NR'R"意謂包括但不限於1-吡咯啶基、4-哌嗪基及4-嗎啉基。自以上取代基之討論可知，本領域普通技術人員將瞭解術語「烷基」意謂包括包含結合於除氫基以外之基團的碳原子的基團，諸如鹵基烷基(例如-CF3及-CH2CF3)及醯基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3及其類似基團)。
類似於以上針對烷基所述之取代基，芳基及雜芳基之例示性取代基(以及其二價衍生物)變化且選自例如：鹵素、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR'、-NR'R"、-SR'、-鹵素、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NR"C(O)OR'、-NR-C(NR'R"R''')=NR''''、-NR-C(NR'R")=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-CN及-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷側氧基及氟(C1-C4)烷基，數目在零至芳環系統上開放價數之總數；且其中R'、R"、R'''及R''''較佳獨立地指氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。當本發明之抑制劑包括超過一個R基團時，例如每一R基團如當存在超過一個此等基團時各R'、R"、R'''及R''''獨立地選擇。
如本文所用，在-S(O)(0-2)-背景下之0-2為0、1及2之整數。
芳基或雜芳基環之相鄰原子上的兩個取代基可視情況存形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-之環，其中T及U獨立地為-NR-、-O-、-CRR'-或單一鍵，且q為0至3之整數。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上的兩個取代基可視情況經式-A-(CH2)r-B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或單一鍵，且r為1至4之整數。由此形成之新環的一個單鍵可視情況經雙鍵置 換。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上的兩個取代基可視情況經式-(CRR')s-X'-(C"R''')d-之取代基置換，其中s及d獨立地為0至3之整數，且X'為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R"及R'''較佳獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。
除非另有說明，否則本文中描繪之結構亦意謂包括不同之處僅僅在於存在一個或多個同位素富集原子的化合物。舉例而言，具有氫經氘或氚置換或碳原子經13C或14C富集碳置換之本發明結構的化合物在本發明之範疇內。
本發明可包括在構成此類化合物之一個或多個原子上含有非天然比例之原子同位素的化合物。舉例而言，化合物可經放射性同位素，諸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性標記。本發明化合物之所有同位素變體無論放射性還是非放射性，均涵蓋於本發明之範疇內。舉例而言，本發明可包括化合物A之醫藥學上可接受之鹽及放射性異構體。
術語「間歇方案」或「間歇投與」係指向受試者投與醫藥活性成分(包括(但不限於)PI3Kα抑制劑及/或紫杉烷)至少一天，接著至少一天之間歇或休息期。舉例而言，間歇方案包括在7天治療期中投與醫藥活性成分連續三天，接著休息4天。在另一實例中，間歇方案包括在既定治療期內在三個交替日而非中間之日投與醫藥活性成分。在又一個實例中，間歇方案包括在既定治療期內連續投與醫藥活性成分至少2、3、4、5、6或更多天，接著間歇至少1、2、3、4、5、6或更多天。在又一實例中，醫藥活性成分可在7天時期內在三個交替日而非中間之日投與。
術語「同時(simultaneous)/(simultaneously)」在應用於投與超過 一種醫藥活性成分(例如本文揭示之PI3Kα抑制劑及紫杉烷)時係指同時，或在分開不超過2小時之兩個不同時間點，投與超過一種成分。術語「連續」如應用於投與超過一種醫藥活性成分(例如本文揭示之PI3Kα抑制劑及紫杉烷)係指在分開超過2小時，例如約5小時、8小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天乃至更長時間之兩個不同時間點，投與超過一種成分。
如本文所用，術語「間歇」係指在投與間歇方案之特定醫藥活性成分(包括(但不限於)PI3Kα抑制劑及/或紫杉烷)之後的時期。間歇係指其中特定醫藥活性成分(包括(但不限於)PI3Kα抑制劑及/或紫杉烷)不投與至少一天的休息期。
如本文所用，術語「一週」或「7天週期」可互換使用。此等術語係指涵蓋連續七天之持續時間的連續時段。舉例而言，一週可始於週一，且結束於隨後週日，或7天週期可始於週三且結束於下週二。
當本文中針對諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學性質使用範圍或劑量範圍時，意欲包括範圍之所有組合及子組合及其中之特定實施例。當提及數字或數值範圍時術語「約」意謂所提及之數字或數值範圍為在實驗可變性內(或在統計實驗誤差內)之近似值，且因此數字或數值範圍可在所述數字或數值範圍之例如1%與15%之間變化。術語「包含」(及相關術語，諸如「包含(comprise或comprises)」或「具有」或「包括」)包括彼等實施例，例如「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」之任何物質組合物、組合物、方法或過程或其類似物之實施例。
本文所述之PI3Kα抑制劑(例如化合物A及其醫藥學上可接受之鹽及前藥)可含有一個或多個不對稱中心且因此可產生非對映異構體及光學異構體。本發明包括所有此類可能非對映異構體以及其外消旋混合物、其基本上純的解析對映異構體、所有可能的幾何異構體及其醫 藥學上可接受之鹽。此外，亦包括立體異構體之混合物以及分離之特定立體異構體。在用於製備此類化合物之合成程序的過程中，或在使用本領域技術人員已知之外消旋或差向異構程序中，此類程序之產物可為立體異構體的混合物。
本發明包括PI3Kα抑制劑之各種旋轉異構體及構形限制狀態。
本發明之PI3Kα抑制劑亦包括彼等化合物之結晶及非晶形式，包括例如化合物之多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、未溶劑化多晶型物(包括脫水酶)、構形多晶型物及非晶形式以及其混合物。除非提及特定結晶或非晶形式，否則「結晶形式」、「多晶型物」及「新穎形式」可在本文中互換使用，且意謂包括化合物之所有結晶及非晶形式，包括例如化合物之多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、未溶劑化多晶型物(包括脫水酶)、構形多晶型物及非晶形式以及其混合物。
本文所述之PI3Kα抑制劑可視情況與醫藥學上可接受之酸接觸以形成對應酸加成鹽。本文中敘述之化合物的醫藥學上可接受之形式包括醫藥學上可接受之鹽、螯合物、非共價複合物、前藥及其混合物。在某些實施例中，本文所述之PI3Kα抑制劑呈醫藥學上可接受之鹽的形式。本領域的技術人員將認識到可用於製備非毒性醫藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法。
如本文所用，術語「紫杉烷」描述衍生自紫杉屬植物(紫杉木)之化合物。紫杉烷同義詞包括(但不限於)紫杉德(taxoid)或紫杉酚衍生物。紫杉烷之實例包括(但不限於)多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇、卡巴他賽、奧塔他賽、拉若他賽、10-去乙醯基紫杉醇、特色他賽或其衍生物。
方法及治療方案
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之受試者的贅生性病 狀之方法，其包括同時或連續投與治療有效量之PI3-激酶α(PI3Kα)抑制劑與紫杉烷之組合，其中紫杉烷不為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，贅生性病狀為選自由以下各者組成之群的癌症：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌及子宮內膜癌。
在一些實施例中，贅生性病狀為選自由以下各者組成之群的癌症：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、子宮頸癌及子宮內膜癌。
在一些實施例中，贅生性病狀為非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為非鱗狀非小細胞肺癌。在一些實施例中，贅生性病狀為小細胞肺癌。在其他實施例中，受試者具有PIK3CA突變及/或擴增。
在另一個態樣中，本發明提供一種增強癌細胞中細胞凋亡之方法，其包括向細胞同時或連續投與治療有效量之PI3-激酶α(PI3Kα)抑制劑與紫杉烷之組合。在一些實施例中，投與在活體外發生。在其他實施例中，投與在活體內發生。
在另一個態樣中，本發明提供一種抑制有需要之受試者中腫瘤再生長的方法，其包括向受試者同時或連續投與治療有效量之PI3-激酶α(PI3Kα)抑制劑與紫杉烷之組合。在一些實施例中，受試者自PI3Kα抑制劑或紫杉烷首次投與之日期起至少20天未顯示腫瘤再生長。在一些實施例中，受試者自紫杉烷首次投與之日期起至少20天未顯示腫瘤再生長。在其他實施例中，受試者自PI3Kα抑制劑或紫杉烷首次投與之日期起至少35天未顯示腫瘤再生長。在其他實施例中，受試者自紫杉烷首次投與之日期起至少35天未顯示腫瘤再生長。在其他實施例 中，受試者自PI3Kα抑制劑或紫杉烷首次投與之日期起至少40天未顯示腫瘤再生長。在其他實施例中，受試者自紫杉烷首次投與之日期起至少40天未顯示腫瘤再生長。
在實施任何論述方法時，PI3Kα抑制劑及紫杉烷可連續投與，其中兩種藥劑在兩個不同時間點引入受試者中。兩個時間點可分開超過2小時、1天或更多天、1週或更多週或根據本文揭示之任何間歇方案時程。
在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前投與。紫杉烷在PI3Kα抑制劑投與之前約1、5、8、10、12、24、36或72小時預先給與。亦可在PI3Kα抑制劑投與之前約1、2、3、4、5、6、7或更多天預先給與。與兩種藥劑同時投與或者任一藥劑單獨投與相比，在下調PI3Kα信號傳導、增加癌細胞尺寸之細胞凋亡及/或減少腫瘤再生長之腫瘤抑制方面，紫杉烷預先給與可提供協同治療作用。
在某些實施例中，PI3Kα抑制劑與紫杉烷同時投與。同時投與可採取兩種藥劑在相同調配物中共同投與之格式，或在不同調配物中但同時投與。
如本文所用，主題方法利用治療有效量之PI3Kα抑制劑與紫杉烷之組合。一般而言，該組合足以實現預期應用，包括(但不限於)如本文中定義之疾病治療。主題方法中涵蓋治療有效量之PI3Kα抑制劑及/或紫杉烷之用途，其組合用於實現此類治療。主題方法中亦涵蓋低於治療量之PI3Kα抑制劑及/或紫杉烷的用途，其組合用於治療預期疾病病狀。PI3Kα抑制劑及紫杉烷雖然以低於治療量存在，但在預期應用中個別協同地產生有效作用及/或降低副作用。
主題化合物組合之治療有效量可視所欲應用(活體外或活體內)，或所治療之受試者及疾病病狀，例如受試者之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投與方式及其類似因素而改變。該術語亦應用於將在標 靶細胞中誘發特定反應，例如減少增殖或下調標靶蛋白質活性的劑量。特定劑量將視選擇之特定化合物、所根據之給藥方案、其是否與其他化合物組合投與、投與時間、其投與之組織及攜帶其之實體傳遞系統而改變。
抑制PI3Kα路徑之作用可測得為例如選自p4EBP1、pS6及pPRAS40之蛋白質磷酸化下降百分比。在一些實施例中，路徑抑制量測為p4EBP1磷酸化下降40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更大。舉例而言，p4EBP1磷酸化減少至少60%。在其他實施例中，路徑抑制量測為pS6磷酸化下降40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更大。舉例而言，pS6磷酸化減少至少60%。在其他實施例中，路徑抑制量測為pPRAS40磷酸化下降40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更大。舉例而言，pPRAS40磷酸化減少至少60%。在其他實施例中，路徑抑制量測為p4EBP1、pS6及pRAS40磷酸化下降40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更大。舉例而言，p4EBP1、pS6及pPRAS40之磷酸化減少至少60%。在一些實施例中，路徑抑制在外周血細胞中量測。在其他實施例中，路徑抑制在生檢，例如皮膚生檢中量測。
在另一但相關態樣中，本發明提供由PI3-激酶α(PI3Kα)介導之病症的治療，其中該方案包括向有需要之人類受試者同時或連續投與至少一種紫杉烷及至少一種PI3Kα抑制劑，其中紫杉烷不為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該方案包括至少一個週期，其中紫杉烷在既定週期中在PI3Kα抑制劑前投與且其中紫杉烷及PI3Kα抑制劑不在同一天投與。在一些實施例中，週期包含至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、21、25、30、40或更多天。在一些實施例中， 週期包含至少5至15天。在一些實施例中，週期由7天組成。在一些實施例中，週期由21天組成。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在21天週期中投與九次。在某些此類實施例中，PI3Kα抑制劑在第2天、第3天、第4天、第9天、第10天、第11天、第16天、第17天及第18天投與。在某些此類實施例中，PI3Kα抑制劑在第2天、第4天、第6天、第9天、第11天、第13天、第16天、第18天及第20天投與。
在一些實施例中，紫杉烷投與至少一天，接著間歇，其中不投與紫杉烷至少一天。在一些實施例中，每7天週期紫杉烷投與至少一次。在一些實施例中，每21天週期紫杉烷投與至少一次。在一些實施例中，每21天週期紫杉烷投與兩次，諸如在21天週期之第1天及第8天。在一些實施例中，每21天週期紫杉烷投與一次，諸如在第1天。
在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑同時投與。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前約1、5、8、10、12、24、36或72小時投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前約12至約96小時投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前約12至約72小時投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前約12至約36小時投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前約12小時投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前約18小時投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前約24小時投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前約30小時投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷在投與PI3Kα抑制劑之前約36小時投與受試者。
在一些實施例中，既定給藥時程包含PI3Kα抑制劑一或多次投與，其中可每日、每週、每兩週、每月、每兩月、每年、每半年或任 何其他時期重複或循環諸如本文所述之PI3Kα抑制劑之至少一次投與。重複給藥時程或週期可重複在時程開始時測定之固定時間段；可基於治療作用之量度，諸如可偵測疾病組織存在之減少程度(例如減少至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或100%)終止、延長或以其他方式調整；或可因醫學專業人員確定之任何其他原因而終止、延長或以其他方式調整。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑根據間歇方案投與。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中連續投與數天，接著間歇。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中交替投與數天，接著間歇。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑投與至少1天，接著間歇，其中對於至少一個週期，PI3Kα抑制劑不投與至少1天。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑連續投與1、2、3、4、5、6或7天，接著間歇，其中PI3Kα抑制劑不投與至少1天。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑連續投與1、2、3、4、5、6或7天，接著連續間歇至少1、2、3、4、5或6天。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑連續投與2、3、4、5、6或7天，接著連續間歇至少1、2、3、4、5或6天。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑連續投與7、8、9、10、11、12、13或14天，接著間歇，其中PI3Kα抑制劑不投與至少1、2、3、4、5、6或7天。在其他實施例中，PI3Kα抑制劑連續投與2、3、4、5、6或7天，接著間歇，其中PI3Kα抑制劑不投與至少3、4或5天。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中連續投與數天，接著間歇。在其他實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑連續投與3天，接著連續間歇4天。在一些實施例中，每7天週期，PI3Kα抑制劑連續投與3天，接著間歇至少一天。在一些實施例中，每7天週期，PI3Kα抑制劑連續投與3天，接著間歇至少4天。在其他實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑連續投與4天，接著連續間歇3天。 在其他實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑連續投與5天，接著連續間歇2天。在其他實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑連續投與6天，接著間歇1天。
在一些實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑投與至少1天。在一些實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑投與至少2天。在一些實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑投與至少3天。在一些實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑投與至少4天。在一些實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑投與至少5天。在一些實施例中，對於至少一個7天週期，PI3Kα抑制劑投與至少6天。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑每隔一天投與(亦即2週中7天給藥)。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期內之三個非連續日投與。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中交替日投與。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中交替日投與，接著間歇。舉例而言，PI3Kα抑制劑在7天週期內交替日投與至少2次。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期內交替日投與至少3次。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期內交替日投與至少4次。
在一些實施例中，如圖7中所示，紫杉烷在7天週期之第1天投與且PI3Kα抑制劑在第2天、第3天及第4天投與。在一些實施例中，紫杉烷在7天週期之第1天投與且PI3Kα抑制劑在第3天、第4天及第5天投與。在一些實施例中，紫杉烷在7天週期之第1天投與且PI3Kα抑制劑在第4天、第5天及第6天投與。在一些實施例中，紫杉烷在7天週期之第1天投與且PI3Kα抑制劑在第5天、第6天及第7天投與。在一些實施例中，如圖7中所示，紫杉烷在7天週期之第1天投與且PI3Kα抑制劑在第2天、第4天及第6天投與。在一些實施例中，紫杉烷在7天週期之第1天投與且PI3Kα抑制劑在第3天、第5天及第7天投與。
在一些實施例中，如圖8A中所示，紫杉烷在21天週期之第1天及第8天投與且PI3Kα抑制劑在第2天、第3天、第4天、第9天、第10天、第11天、第16天、第17天及第18天投與。在一些實施例中，紫杉烷在21天週期之第1天及第8天投與且PI3Kα抑制劑在第3天、第4天、第5天、第10天、第11天、第12天、第17天、第18天及第19天投與。在一些實施例中，紫杉烷在21天週期之第1天及第8天投與且PI3Kα抑制劑在第4天、第5天、第6天、第11天、第12天、第13天、第18天、第19天及第20天投與。在一些實施例中，紫杉烷在21天週期之第1天及第8天投與且PI3Kα抑制劑在第5天、第6天、第7天、第12天、第13天、第14天、第19天、第20天及第21天投與。在一些實施例中，如圖8B中所示，紫杉烷在21天週期之第1天及第8天投與且PI3Kα抑制劑在第2天、第4天、第6天、第9天、第11天、第13天、第16天、第18天及第20天投與。在一些實施例中，紫杉烷在21天週期之第1天及第8天投與且PI3Kα抑制劑在第3天、第5天、第7天、第10天、第12天、第14天、第17天、第19天及第21天投與。
在一些實施例中，在PI3Kα抑制劑投與受試者之每一天中，PI3Kα抑制劑投與至少一天一次(QD)。在一些實施例中，在PI3Kα抑制劑投與受試者之每一天中，PI3Kα抑制劑投與一天一次(QD)。在一些實施例中，在PI3Kα抑制劑投與受試者之每一天中，PI3Kα抑制劑投與一天兩次(BID)。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑及/或本發明之任何其他治療化合物投與多劑。給藥可為每天或每週約一次、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。給藥可為大約一月一次、每兩週一次、每隔一週或每隔一天一次。在一些實施例中，投與PI3Kα抑制劑接著間歇期(或休息)之週期重複超過約6、10、14、28天、兩個月、六個月或一年。在一些情況下，只要需要，包含投與PI3Kα抑制劑接著間歇(或休 息)之給藥週期重複即繼續。只要需要及/或只要受試者未經歷嚴重及無法忍受之毒性，投與本發明之治療方案即可繼續。在一些實施例中，本發明之PI3Kα抑制劑投與超過1、2、3、4、5、6、7、14、21或28天。在一些實施例中，本發明之PI3Kα抑制劑投與少於28、21、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些實施例中，本發明之PI3Kα抑制劑不間斷長期投與，例如以治療慢性作用。
本文中投與之PI3Kα抑制劑之量可視預期應用(活體外或活體內)，或所治療之受試者及疾病病狀，例如受試者之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投與方式及其類似因素而改變，其可容易由本領域技術人員確定。
PI3Kα抑制劑可以任何適合之量投與。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中在約300mg至約3600mg PI3Kα抑制劑之量的範圍內投與受試者。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中在約900mg至約3600mg PI3Kα抑制劑之量的範圍內投與受試者。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中在約900mg至約6300mg PI3Kα抑制劑之量的範圍內投與受試者。舉例而言，在7天週期中此抑制劑以約300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3600、4500、5400或6300之劑量投與受試者。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約300mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約900mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約1800mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約2700mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約3600mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約4500mg。在一些實施例 中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約5400mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑在7天週期中投與之量為約6300mg。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量(亦即如應用於單次投與)為約100至約1200mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量(亦即如應用於單次投與)為約100至約2100mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約300至約1200mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約300至約2100mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約100mg、約300mg、約600mg或約900mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約300mg、約600mg或約900mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約100mg、約300mg、約600mg、約900mg、約1200mg、約1500mg、約1800mg或約2100mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約300mg、約600mg、約900mg、約1200mg、約1500mg、約1800mg或約2100mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約100mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約300mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約600mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約900mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約1200mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約1500mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約1800mg。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量為約2100mg。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑之劑量在約每天1mg/kg-100mg/kg之範圍內，諸如每天約、小於約或超過約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg。投與時程可根據本發明之 任何方案，包括本文所述之任何投與時程重複。
PI3Kα抑制劑之劑量可為約、至少約或至多約0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175、1200、1225、1250、1275、1300、1325、1400、1425、1450mg或mg/kg或其中可推導之任何範圍。舉例而言，此類劑量可在約30-120mg/kg(例如40-80mg/kg，諸如約50或約60mg/kg)範圍內。預期mg/kg之劑量係指每公斤受試者總體重之抑制劑毫克量。預期當多劑給與患者時，劑量之量可變化或其可相同。
紫杉烷可以任何適合量投與。在一些實施例中，紫杉烷以任何適合量之劑量以單次投與來投與。在一些實施例中，紫杉烷以約25mg/m2至約100mg/m2之劑量以單次投與來投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷以約25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2、36mg/m2、37mg/m2、38mg/m2、39mg/m2、40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、51mg/m2、52mg/m2、53mg/m2、54mg/m2、55mg/m2、56mg/m2、57mg/m2、58mg/m2、59mg/m2、60mg/m2、61mg/m2、62mg/m2、63mg/m2、64mg/m2、65mg/m2、66mg/m2、67mg/m2、68mg/m2、69mg/m2、70mg/m2、71mg/m2、72mg/m2、73mg/m2、74mg/m2、75mg/m2、76mg/m2、77mg/m2、78mg/m2、79mg/m2、80mg/m2、81mg/m2、82mg/m2、83mg/m2、84mg/m2、85mg/m2、86mg/m2、87mg/m2、88mg/m2、89 mg/m2、90mg/m2、91mg/m2、92mg/m2、93mg/m2、94mg/m2、95mg/m2、96mg/m2、97mg/m2、98mg/m2、99mg/m2及100mg/m2之劑量以單次投與來投與。在一些實施例中，紫杉烷以約36mg/m2之劑量以單次投與來投與受試者。在一些實施例中，紫杉烷以約75mg/m2之劑量以單次投與來投與受試者。
PI3Kα抑制劑或紫杉烷投與之量將視所治療之哺乳動物、病症或病狀之嚴重程度、投與速率、化合物之分佈及主治醫生之判斷而定。
本文揭示之PI3Kα抑制劑及紫杉烷可製備於一種劑型中以投與受試者。當劑型為固體時，劑型可為單個膠囊、錠劑或丸劑，或者可由多個膠囊、錠劑或丸劑構成(例如900mg之單一劑量可以三個劑型投與，諸如三個錠劑，每個包含300mg PI3Kα抑制劑或紫杉烷)。劑型可每天投與受試者一次或多次。測定最有效投與方式及劑量之方法為本領域技術人員所熟知且將隨用於療法之組合物、療法目的、所治療之標靶細胞或組織及所治療之受試者而變。單次或多次投與(例如約或超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30或更多劑)可以治療醫師選擇之劑量及模式進行。
PI3Kα抑制劑
在一個態樣中，PI3Kα抑制劑為下式化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1為CR3；R1為氫； R2為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；以及R3為式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之醯胺基，其中R係選自由氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜脂環基組成之群；或其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環。
在一些實施例中，R3為式-C(O)N(R)2之醯胺基，其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環。在另一個實施例中，R3為式-C(O)N(R)2之醯胺基，其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成6員環。在另一個實施例中，R3為式-C(O)N(R)2之醯胺基，其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成嗎啉環。
在一些實施例中，R2為胺基。在另一個實施例中，R2為NH2。
在一些實施例中，R3為式-C(O)N(R)2之醯胺基，其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環且R2為胺基。在另一個實施例中，R3為式-C(O)N(R)2之醯胺基，其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成6員環且R2為胺基。在另一個實施例中，R3為式-C(O)N(R)2之醯胺基，其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成嗎啉環且R2為NH2。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑為具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑為(6-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(嗎啉基)甲酮)或化合物A。
紫杉烷
紫杉烷為由紫杉屬(紫杉木)植物產生之雙萜類物質。紫杉烷藉由破壞微管功能來干擾細胞生長。紫杉烷之實例包括(但不限於)多烯紫杉醇。多烯紫杉醇(2R,3S)--N-羧基-3-苯基異絲胺酸5β-20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-1-1-烯-9-酮4-乙酸2-苯甲酸N-第三丁酯13-酯三水合物以TAXOTERE®呈可注射溶液可購得。多烯紫杉醇指示用於治療乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、激素難治性前列腺癌、胃腺癌及頭頸部癌之鱗狀細胞癌。
涵蓋使用之紫杉烷之其他實例包括半合成紫杉烷，包括(但不限於)卡巴他賽(紫杉德XRP6258及Jevtana®)、奧塔他賽(SB-T-101131、IDN5109及BAY59-8862)、拉若他賽(XRP9881及RPR 109881)、特色他賽(DJ-927)、10-去乙醯基紫杉醇。紫杉烷之其他實例包括三尖杉寧鹼(Taxol® B)。
在一些實施例中，紫杉烷為多烯紫杉醇。在一些實施例中，紫杉烷為多烯紫杉醇、卡巴他賽、奧塔他賽、拉若他賽、10-去乙醯基紫杉醇、特色他賽或其衍生物。
主題方法及方案可用於治療任何疾病病狀，例如贅生性疾病。在一些實施例中，疾病病狀為諸如本文所述之增生性病症，包括(但不限於)癌症。
在一些實施例中，疾病病狀與PI3激酶有關。已報導與PI3激酶相關聯之各種疾病病狀。PI3激酶α(I型PI3激酶之四種同功異型物之一)與例如諸如癌症之多種人類增生性病症相關。已顯示血管生成選擇性地需要PI3Kα控制內皮細胞遷移(Graupera等人，Nature 2008；453；662-6)。咸信編碼PI3Kα之基因的突變或引起PI3Kα上調之突變存在於許多人類癌症中，諸如肺癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腦癌及皮膚癌。常常，編碼PI3Kα之基因的突變為簇集在螺旋及激酶結構域中若干熱點內之點突變，諸如E542K、E545K及 H1047R。許多此等突變已顯示為致癌性功能獲得型突變。由於高速PI3Kα突變，所以此路徑之靶向提供有用的治療機會。雖然諸如PI3Kδ或PI3Kγ之其他PI3K同功異型物主要在造血細胞中表現，但PI3Kα以及PI3Kβ組成性表現。
與PI3激酶相關聯之疾病病狀特徵亦可為mTOR及PI3激酶之下游信使的異常高水準之活性及/或表現。舉例而言，諸如PIP2、PIP3、PDK、Akt、PTEN、PRAS40、GSK-3β、p21、p27之蛋白質或信使可以異常量存在，其可藉由本領域中已知之任何分析鑑別。
PI3K/Akt/mTOR路徑之反常作為各種人類疾病中之共同主題出現且因此靶向PI3Kα之藥物具有治療價值。與PI3Kα反常相關聯之疾病包括(但不限於)結節性硬化症(TSC)及淋巴管平滑肌增多症(LAM)，兩者均由TSC1或TSC2腫瘤抑制因子之突變引起。PI3Kα之抑制可幫助患有由LKB1突變所引起之佩茲-傑戈癌(Peutz-Jeghers cancer)傾向之症候群的患者。PI3Kα亦可在偶發性癌症之產生中具有作用。若干腫瘤抑制因子、尤其PTEN、p53、VHL及NF1之失活已與mTORC1活化相關。PI3K/Akt/mTOR路徑在許多癌症中活化。活化Akt藉由使諸如BAD、FOXO、NF-KB、p21Cip1、p27Kipl、GSK3β及其他蛋白質之蛋白質磷酸化來調節細胞存活、細胞增殖及代謝。Akt亦可藉由使TSC2磷酸化來促進細胞生長。Akt活化藉由總體上促進生長、增殖及存活，同時抑制細胞凋亡路徑而可促進細胞轉變及對細胞凋亡之抗性。
需要時，待治療之受試者在治療之前使用測定腫瘤細胞對PI3Kα抑制劑及/或紫杉烷之敏感性之診斷分析測試。可採用可測定受試者之腫瘤細胞對PI3Kα抑制劑及/或紫杉烷之敏感性的本領域中已知之任何方法。在此等方法中，一種或多種額外抗癌劑或治療可根據本發明之治療方案，使用PI3Kα抑制劑與紫杉烷之組合共同投與，該治 療方案如藉由投藥醫師，考慮到受試者對PI3Kα抑制劑與紫杉烷之組合之可能反應的預測，與關於個別受試者的任何其他情形組合，判斷為適當的。
本文中實例中呈現之資料證明連續或同時投與紫杉烷與PI3Kα抑制劑之組合的抗腫瘤作用。因而，主題方法或治療方案尤其適用於治療增生性病症，諸如贅生性病狀。此類病狀之非限制性實例包括(但不限於)棘皮瘤、腺泡細胞癌、聽神經瘤、肢端黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸粒性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性原始巨核細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性髓母細胞性白血病伴成熟、急性脊髓性樹突狀細胞白血病、急性骨髓性白血病、急性早幼粒細胞白血病、釉質瘤、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、腺瘤樣牙原性腫瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、軟組織腺泡狀肉瘤、成釉細胞纖維瘤、肛門癌、多形性大細胞淋巴瘤、多形性甲狀腺癌、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎瘤樣橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、基底細胞樣癌、B細胞白血病、B細胞淋巴瘤、貝利尼管癌瘤(Bellini duct carcinoma)、膽道癌、膀胱癌、胚細胞瘤、骨癌、骨腫瘤、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌、布倫納氏瘤(Brenner tumor)、支氣管腫瘤、細支氣管肺泡癌、棕色腫瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、未知原發性部位癌症、類癌瘤腫瘤、癌瘤、原位癌、陰莖癌、未知原發性部位癌瘤、癌肉瘤、卡斯曼氏病(Castleman's Disease)、中樞神經系統胚胎性瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤、子宮頸癌、肝膽管型肝癌、軟骨瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、惡性合胞體瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性單核細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性疾病、慢性中性粒細胞白血病、透明細胞腫瘤、結腸 癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、迪構病(Degos disease)、隆凸性皮膚纖維肉瘤、皮樣囊腫、促結締組織增生性小圓形細胞腫瘤、擴散性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、胚胎癌、內胚竇瘤、子宮內膜癌、子宮內膜子宮癌、子宮骨膜樣腫瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、成室管膜細胞瘤、室管膜瘤、上皮樣肉瘤、紅白血病、食管癌、嗅神經母細胞瘤、尤因家族腫瘤(Ewing Family of Tumor)、尤因家族肉瘤、尤因肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌症、乳腺外佩吉特氏病(Extramammary Paget's disease)、輸卵管癌症、胎內胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、膽囊癌、膽囊癌、神經節神經膠質瘤、節細胞神經瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃腸癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸基質腫瘤、胃腸基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、胚組織瘤、妊娠期惡性合胞體瘤、妊娠期滋養葉瘤、骨巨細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、大腦神經膠質瘤病、血管球瘤、胰升血糖素瘤、性腺胚細胞瘤、粒導細胞瘤、毛細胞白血病、毛細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臟癌、成血管細胞瘤、血管外皮瘤、血管內皮瘤、血液科惡性疾病、肝細胞癌、肝脾T細胞淋巴瘤、遺傳性乳房-卵巢癌症候群、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘腦神經膠質瘤、發炎性乳癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞癌瘤、胰島細胞瘤、幼年單核細胞性白血病、肉瘤、卡波西氏肉瘤、腎癌、肝門膽管腫瘤、庫肯勃瘤(Krukenberg tumor)、喉癌、喉癌、惡性小痣黑色素瘤、白血病、白血病、唇及口腔癌、脂肪肉瘤、肺癌、黃體瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮癌、淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、惡性纖維組織細胞瘤、惡性纖維組織細胞瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、惡性神經膠質瘤、惡性間皮瘤、惡性周圍神經鞘腫瘤、惡性桿狀腫瘤、惡性蠑螈瘤、MALT淋巴瘤、套細胞 淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱隔生殖細胞腫瘤、縱隔腫瘤、骨髓甲狀腺癌、成神經管細胞瘤、成神經管細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、梅克爾細胞癌瘤、間皮瘤、間皮瘤、隱匿性原發性轉移性鱗狀頸癌、轉移性泌尿道上皮癌瘤、混合苗勒腫瘤、單核細胞性白血病、口腔癌症、黏質腫瘤、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、蕈樣肉芽腫病、蕈樣肉芽腫病、骨髓增生異常疾病、脊髓發育不良症候群、骨髓性白血病、脊髓肉瘤、骨髓增生性疾病、黏液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌、贅生物、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經母細胞瘤、纖維神經瘤、神經瘤、結節黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、眼睛腫瘤、少突星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、嗜酸粒細胞腺瘤、視神經鞘腦膜瘤、口腔癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛能腫瘤、佩吉特氏乳房病(Paget's disease of the breast)、潘科斯特腫瘤(Pancoast tumor)、胰腺癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、鼻竇癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、維管周圍上皮樣細胞腫瘤、咽癌、嗜鉻細胞瘤、中間分化之松果體實質腫瘤、成松果體細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體瘤、漿細胞贅生物、胸膜肺胚細胞瘤、多胚瘤、前驅T-成淋巴細胞性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性流出物淋巴瘤、原發性肝細胞癌、原發性肝癌、原發性腹膜癌、原始腫瘤、前列腺癌、腹膜假黏液瘤、直腸癌、腎細胞癌瘤、涉及染色體15上NUT基因之呼吸道癌瘤、成視網膜細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、黎克特轉化(Richter's transformation)、骶尾骨畸胎瘤、唾液腺癌症、肉瘤、雪旺瘤病(schwannomatosis)、皮脂腺癌瘤、繼發性贅生物、精原細胞瘤、血清腫瘤、支持-間質細胞瘤、性索基質腫瘤、賽謝症候群(Sezary Syndrome)、印戒細胞癌、皮膚癌、小藍色圓形細 胞腫瘤、小細胞癌瘤、小細胞肺癌、小細胞淋巴瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、生長抑制素瘤、煤煙瘤、脊髓腫瘤、脊椎腫瘤、脾邊緣區淋巴瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、淺表散佈黑色素瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、表面上皮基質腫瘤、滑膜肉瘤、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞大顆粒淋巴細胞白血病、T細胞白血病、T細胞淋巴瘤、T細胞幼淋巴細胞白血病、畸胎瘤、末端淋巴癌症、睪丸癌、卵泡膜細胞瘤、咽喉癌、胸腺癌瘤、胸腺瘤、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌症、轉移細胞癌、臍尿管癌、尿道癌、泌尿生殖器贅生物、子宮肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、陰道癌、弗納-莫里森症候群(Verner Morrison syndrome)、疣狀癌、視覺傳導路神經膠質瘤、外陰癌、巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、沃辛腫瘤(Warthin's tumor)、韋爾姆斯氏瘤(Wilms' tumor)或其任何組合。
在一些實施例中，該方法或治療方案包括投與PI3Kα抑制劑與紫杉烷之組合以治療選自由以下各者組成之群的癌症：肺癌、乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、神經內分泌癌、腎癌、淋巴瘤、骨髓瘤及白血病。在一些實施例中，該方法或治療方案包括投與PI3Kα抑制劑與紫杉烷之組合以治療選自由以下各者組成之群的癌症：乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、激素難治性前列腺癌、胃腺癌及頭頸部癌之鱗狀細胞癌。
在一些實施例中，由PI3激酶介導之疾病或病狀為選自由以下各者組成之群的癌症：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌及子宮內膜癌。
在一些實施例中，由PI3激酶介導之疾病或病狀為選自由以下各者組成之群的癌症：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌、 胃癌、膀胱癌、結腸癌、子宮頸癌及子宮內膜癌。
在某些實施例中，癌症為胃腸癌。在某些此類實施例中，癌症係選自胃癌及胃食道腺癌。在某些此類實施例中，癌症為胃癌。在某些此類實施例中，癌症為胃食道腺癌。
在一些實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，癌症為小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為非鱗狀非小細胞肺癌。在一些實施例中，病症為非小細胞肺癌且受試者已經鑑別具有PIK3CA突變或擴增。
在一些實施例中，方法或治療方案包括投與PI3Kα抑制劑與紫杉烷之組合以治療實體腫瘤。實體腫瘤包括各種器官系統之惡性疾病(例如肉瘤、腺癌及癌瘤)，諸如肺、乳房、淋巴、胃腸(例如結腸)及泌尿生殖器(例如腎、泌尿道上皮或睪丸腫瘤)道、咽、前列腺及卵巢之惡性疾病。例示性腺癌包括結腸直腸癌、腎細胞癌、肝癌、肺之非小細胞癌瘤及小腸癌。其他例示性實體腫瘤包括：纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、胃腸系統癌瘤、結腸癌瘤、胰腺癌、乳癌、生殖泌尿系統癌瘤、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌瘤、皮脂腺癌瘤、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌瘤、肝癌、膽管癌瘤、惡性合胞體瘤、精原細胞瘤、胚胎癌、韋爾姆斯氏瘤、子宮頸癌、內分泌系統癌瘤、睪丸腫瘤、肺癌瘤、小細胞肺癌瘤、非小細胞肺癌瘤、膀胱癌瘤、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤及成視網膜細胞瘤。
在一些實施例中，本發明之方法或治療方案包括投與PI3Kα抑制劑與紫杉烷之組合以治療多發性骨髓瘤及/或瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)。
在一些實施例中，方法或治療方案包括投與PI3Kα抑制劑與紫杉烷之組合以治療腎細胞癌瘤(亦稱RCC或腎上腺樣瘤)。腎細胞癌瘤為一種起源於近端曲小管內層之腎癌。任何已知類型之腎細胞癌瘤可使用本發明之治療方案治療，包括透明腎細胞癌瘤、乳頭狀腎細胞癌瘤、難染腎細胞癌瘤及集合導管癌瘤。疾病之任何階段均可使用本發明之方法治療，包括早期以及晚期(例如轉移性腎細胞癌瘤)。
某些實施例涵蓋人類受試者，諸如已診斷為患有增生性病症或處於發展或獲得增生性病症之危險中的受試者。某些其他實施例涵蓋非人類受試者，例如非人類靈長類動物，諸如獼猴、黑猩猩、大猩猩、黑長尾猴、猩猩、狒狒或其他非人類靈長類動物，包括本領域已知可作為臨床前模型，包括發炎病症之臨床前模型的此類非人類受試者。某些其他實施例涵蓋作為哺乳動物之非人類受試者，例如小鼠、大鼠、兔、豬、綿羊、馬、牛、山羊、沙鼠、倉鼠、天竺鼠或其他哺乳動物。亦涵蓋其他實施例，其中受試者或生物來源可為非哺乳動物脊椎動物，例如另一高等脊椎動物或鳥類、兩棲動物或爬蟲類物種或另一受試者或生物來源。在本發明之某些實施例中，利用轉殖基因動物。轉殖基因動物為一種非人類動物，其中動物之一個或多個細胞包括非內源性(亦即異源)且呈染色體外元件存在於其細胞一部分中或穩定整合至其生殖系DNA中(亦即在大部分或所有其細胞之基因組序列中)的核酸。
在一些實施例中，治療功效係基於治療諸如癌症之增生性病症之作用來量測。一般而言，本發明之方法及組合物治療增生性病症(例如癌症，無論良性還是惡性)的治療功效可藉由該等方法及組合物促 進腫瘤細胞增殖抑制、腫瘤血管化抑制、腫瘤細胞根除及/或至少一種腫瘤尺寸減小使得針對增生性病症治療人類的程度來量測。在測定治療功效中考慮之若干參數在本文中論述。特定情況之參數的適當組合可藉由臨床醫師建立。本發明方法治療癌症(例如減小腫瘤尺寸或根除癌細胞)之進展可使用任何適合方法，諸如目前用於臨床中追蹤腫瘤尺寸及癌症進展之彼等方法來確定。用於評估本發明方法及組合物治療癌症之主要功效參數較佳為腫瘤尺寸減小。腫瘤尺寸可使用任何適合技術，諸如量測尺寸或使用可用電腦軟體(諸如Wake Forest University研發之能夠準確估計腫瘤體積之FreeFlight軟體)估計腫瘤體積來表示。腫瘤尺寸可藉由使用例如CT、超音波、SPECT、旋管CT、MRI、照片及其類似物進行腫瘤目測來確定。在其中在治療期結束後腫瘤由手術切除的實施例中，腫瘤組織之存在及腫瘤尺寸可藉由待切除之組織的全量分析及/或藉由切除組織之病理分析來確定。
在一些實施例中，在受試者中，腫瘤尺寸因本發明之方法而減少，較佳無重大不良件。不良事件藉由國家癌症研究烷(NCI)之癌症療法鑒定程序(CTEP)分類或「分級」，其中0級代表最低不良副作用且4級代表最嚴重不良事件。NCI毒性量表(1999年4月公開)及常見毒性標準手冊(1999年8月更新)可經由NCI，例如經由NCI網際網路網址www.ctep.info.nih.gov或在用於參與方在癌症治療及診斷部門發起的臨床試驗中調查員手冊中獲得。期望本明方法與最少不良事件，例如0級、1級或2級不良事件，如按CTEP/NCI分類。
如本文中論述，腫瘤尺寸減小雖然較佳，但並不必需，因為儘管根除腫瘤細胞，但腫瘤細胞之實際尺寸可能不縮小。癌細胞之根除足以實現治療作用。同樣，腫瘤尺寸之任何減小足以實現治療作用。
期望腫瘤生長由於本發明之方法及組合物而穩定化(亦即一個或多個腫瘤尺寸不增加超過1%、5%、10%、15%或20%，及/或不轉 移)。此類穩定化可藉由如由RECIST準則表徵之更長時期之穩定疾病證明。在一些實施例中，腫瘤穩定化至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多週。在一些實施例中，腫瘤穩定化至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個月。在一些實施例中，腫瘤穩定化至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年。較佳地，本發明之方法使腫瘤之尺寸減小至少約5%(例如至少約10%、15%、20%或25%)。更佳地，腫瘤尺寸減小至少約30%(例如至少約35%、40%、45%、50%、55%、60%或65%)。甚至更佳地，腫瘤尺寸減小至少約70%(例如至少約75%、80%、85%、90%或95%)。在一些實施例中，在PI3Kα抑制劑及紫杉烷第一次投與後至少20、25、30、40、45、50、60、70天乃至更長時間不可偵測到腫瘤再生長。最佳地，腫瘤完全消除，或降至偵測水準下。在一些實施例中，受試者在治療後至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多週仍然無腫瘤(例如症狀緩解)。在一些實施例中，受試者在治療後至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個月仍然無腫瘤。在一些實施例中，在治療後至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年在受試者中未發現可偵測量之腫瘤。
當腫瘤在治療期結束後進行外科切除術時，本發明方法減小腫瘤尺寸之功效可藉由量測壞死(亦即死的)之切除組織之百分比來確定。在一些實施例中，若切除組織之壞死百分比超過約20%(例如至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%)，更佳約90%或更大(例如約90%、95%或100%)，則治療為治療上有效。最佳地，切除組織之壞死百分比為100%，亦即無腫瘤組織存在或可偵測。
大量次要參數可用以測定本發明方法之功效。次要參數之實例包括(但不限於)新腫瘤之偵測、腫瘤抗原或標記物(例如CEA、PSA或CA-125)之偵測、生檢、外科手術掉級(亦即腫瘤之外科手術階段自不 可切除轉變至可切除)、PET掃描、存活、無疾病進展存活率、疾病進展時間、生活品質評估(諸如臨床益處反應評估)及其類似參數，所有該等參數均可表明人類中癌症之總體進展(或消退)。生檢尤其適用於偵測組織內癌細胞之根除。放射性免疫偵測(RAID)使用藉由腫瘤產生及/或與腫瘤相關聯之標記物(抗原)(「腫瘤標記物」或「腫瘤相關抗原」)之血清水準用以定位及將腫瘤分期，且可用作治療前診斷判定、復發之治療後診斷指示物及治療功效之治療後指示物。可評估為治療功效指示物之腫瘤標記物或腫瘤相關抗原的實例包括(但不限於)癌胚抗原(CEA)前列腺特異性抗原(PSA)、CA-125、CA19-9、神經節苷脂分子(例如GM2、GD2及GD3)、MART-1、熱休克蛋白(例如gp96)、sialyl Tn(STn)、酪胺酸酶、MUC-1、HER-2/neu、c-erb-B2、KSA、PSMA、p53、RAS、EGF-R、VEGF、MAGE及gp100。其他腫瘤相關抗原為本領域中已知。RAID技術與內窺鏡偵測系統組合亦有效地區別小腫瘤與周圍組織(參見例如美國專利第4,932,412號)。
期望根據本發明之方法，人類患者中癌症之治療藉由一個或多個以下結果證明：(a)腫瘤完全消失(亦即完全反應)；(b)在治療期結束後至少四週，與治療前腫瘤尺寸相比約25%至約50%腫瘤尺寸減小；(c)在治療期結束後至少四週，與治療前腫瘤尺寸相比腫瘤尺寸減小至少約50%；(d)在治療期結束後約4-12週，與治療期前腫瘤相關抗原相比，特定腫瘤相關抗原水準減少至少2%(例如減少約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%)；或(e)更長時期穩定疾病，例如1、2、3、4或5個月更長時間。雖然腫瘤相關抗原水準較佳減少至少2%，但腫瘤相關抗原水準之任何減少均證明患者中本發明方法對癌症之治療。舉例而言，關於不可切除之局部晚期胰腺癌，可藉由在治療期結束後4-12週，與治療期前CA19-9水準相比，CA19-9腫瘤相關抗原水準減少10%，來證明治療。類似地，關於局部 晚期直腸癌，可藉由在治療期結束後4-12週，與治療期前CEA水準相比，CEA腫瘤相關抗原水準減少10%，來證明治療。
關於生活品質評估，諸如臨床益處反應準則，根據本發明之治療的治療益處可根據疼痛強度、止痛劑消耗及/或卡氏效能量表(Karnofsky Performance Scale)評分證明。卡氏效能量表允許患者根據其功能損傷來分類。卡氏效能量表自0-100評分。一般而言，較低之卡氏評分預示存活預後不良。因此，或者或另外，人類患者中癌症之治療藉由以下證明：(a)諸如與治療前患者報導之疼痛強度相比，在治療結束後12週中任何連續四週時期，藉由患者報導之疼痛強度減少至少50%(例如至少60%、70%、80%、90%或100%減少)；(b)諸如與治療前患者報導之止痛劑消耗相比，在治療結束後12週中任何連續四週時期，患者報導之止痛劑消耗減少至少50%(例如減少至少60%、70%、80%、90%或100%)；及/或(c)諸如與治療期前患者報導之卡氏效能量表評分相比，在治療期結束後12週中任何連續四週時期，患者報導之卡氏效能量表評分增加至少20點(例如至少30點、50點、70點或90點)。
人類患者中增生性病症(例如癌症，無論良性還是惡性)之治療藉由一個或多個(任何組合)上述結果證明，不過所提及測試及/或其他測試之替代或額外結果亦可證明治療功效。
人類中各種癌症之偵測、監測及評級進一步描述於Cancer Facts and Figures 2001,American Cancer Society,New York,N.Y.及國際專利申請案WO 01/24684中。因此，臨床醫師可使用標準測試測定本發明方法之各種實施例治療癌症的功效。然而，除腫瘤尺寸及擴散之外，臨床醫師在評估治療功效時亦可考慮受試者之生活品質及存活。
在一些實施例中，在投與PI3Kα抑制劑之前至少24小時投與紫杉烷的治療功效比同時投與紫杉烷及PI3Kα抑制劑之治療改善。可使用 本領域中已知之任何方法，包括(但不限於)本文所述之方法量測改善之功效。在一些實施例中，治療功效改善為使用適當量度(例如抑制PI3Kα信號傳導、腫瘤尺寸減小、腫瘤尺寸穩定性之持續時間、無轉移事件時間之持續時間、無病存活持續時間)改善至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、100%、110%、120%、150%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、1000%、10000%或更多。功效改善亦可表現為使用適當量度(例如腫瘤尺寸減小、腫瘤尺寸穩定性之持續時間、無轉移事件時間之持續時間、無病存活持續時間)之改善倍數，諸如至少約2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1000倍、10000倍或更多倍或。
醫藥組合物及投與
在一個態樣中，本發明提供利用PI3Kα抑制劑及紫杉烷之組合治療。提供用於本發明之組合療法中的治療劑(包括化合物)可同時或分開投與。此組合投與包括例如在相同劑型中同時投與兩種藥劑、在分開劑型中同時投與及分開投與。舉例而言，多種治療劑可一起調配在相同劑型中且同時投與。或者，多種治療劑可同時投與，其中兩種藥劑存在於分開調配物中。在另一替代物中，本發明之化合物可僅接著任何上述藥劑投與，或反之亦然。在分開投與方案中，本發明之化合物及任何上述藥劑可間隔幾分鐘或間隔幾小時或間隔幾天投與。術語「組合治療」亦涵蓋如本文所述之治療劑與其他生物學上活性化合物或成分及非藥物療法(例如手術或輻射處理)進一步組合投與。
本發明化合物之投與可藉由能夠傳遞化合物至作用部位之任何方法實現。有效量之本發明抑制劑可以單一或多個劑量藉由任何接受之投與具有類似效用之藥劑的方式投與，包括直腸、經頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、 經口、局部、呈吸入劑或經由浸滲或塗佈裝置，諸如支架，例如或者插入動脈之圓筒形聚合物。連續或基本上同時投與各抑制劑或治療劑可藉由如上所指出之適當途徑且包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑及經由黏膜組織直接吸收來實現。治療劑可藉由相同途徑或不同途徑投與。舉例而言，所選組合之第一治療劑(例如在一些實施例中紫杉烷)可藉由靜脈內注射投與，而組合之另一治療劑(PI3Kα抑制劑)可經口投與。或者，舉例而言，所有治療劑均可經口投與，或所有治療劑可藉由靜脈內注射投與。
在一些實施例中，投與本發明之化合物可在整個治療過程中一劑連續或間歇實現。測定最有效投與方式及劑量之方法為本領域技術人員所熟知且將隨用於療法之組合物、療法目的、所治療之標靶細胞或組織及所治療之受試者而變。單次或多次投與可用治療醫師所選之劑量及模式進行。
投與之各化合物之量將視所治療之哺乳動物、病症或病狀嚴重程度、投與速率、化合物分佈及開處方醫師之判斷而定。然而，有效劑量在每天每公斤體重約0.001至約100mg，較佳每天約1至約35mg/kg範圍內，單一或劃分劑量。在一些情況下，低於上述範圍之下限的劑量可超過足夠，而在其他情況下，可採用較大劑量，不引起任何有害副作用，例如藉由此類較大劑量劃分成若干小劑量以供整天投與。
在一些實施例中，本發明之組合治療以包含至少一種PI3Kα抑制劑及至少一種紫杉烷之單一劑量投與。典型地，此類投與將藉由注射，例如靜脈內注射，以快速引入藥劑。然而，適當時可使用其他途徑。單一劑量之本發明之組合治療亦可用於治療急性病狀。
主題醫藥組合物可呈PI3Kα抑制劑與紫杉烷之組合，或呈與亦典型地以醫藥組合物形式投與之一種或多種其他藥劑之進一步組合投與。需要時，主題組合及其他藥劑可混合成製劑或兩種組分可調配成 分開製劑以分開或同時組合使用其。
本發明之醫藥組合物典型地含有本發明之活性成分(例如化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及/或配位錯合物，及一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑，包括(但不限於)惰性固體稀釋劑及填料、稀釋劑、無菌水溶液及各種有機溶劑、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。
下文描述非限制性例示性醫藥組合物及其製備方法。
用於經口投與之醫藥組合物
在一些實施例中，本發明提供一種用於經口投與之醫藥組合物，其含有本發明之化合物及適於經口投與之醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本發明提供一種用於經口投與之固體醫藥組合物，其含有：(i)作為PI3Kα抑制劑之化合物；(ii)作為紫杉烷之第二化合物；及(iii)適於經口投與之醫藥賦形劑。在一些實施例中，組合物進一步含有：(iv)第三藥劑或甚至第四藥劑。在一些實施例中，各化合物或藥劑以治療有效量存在。在其他實施例中，一種或多種化合物或藥劑以低於治療量存在，且化合物或藥劑協同作用以提供治療有效醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含PI3Kα抑制劑與紫杉烷之組合。PI3激酶α抑制劑及紫杉烷可包裝成單一口服劑型。在其他實施例中，PI3Kα抑制劑及紫杉烷抑制劑可包裝為分開劑型，諸如錠劑。
在一個實施例中，本發明提供包含100mg至1.5g本發明之抑制劑的口服劑型。口服劑型可為錠劑，呈液體形式、立即或持久釋放格式調配。
在一些實施例中，醫藥組合物可為適於口服之液體醫藥組合物。適於經口投與之本發明之醫藥組合物可呈不連續劑型呈現，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，或液體或氣溶膠噴霧(各含有呈粉末或顆粒之預 定量之活性成分)、於水性或非水液體中之溶液或懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液。此類劑型可藉由任何製藥方法製備，但所有方法包括使活性成分與包含一種或多種必需成分之載劑締合的步驟。一般而言，組合物藉由均一且密切地使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載體或兩者混合，接著必要時使產物成形為所需呈現形式來製備。舉例而言，錠劑可藉由視情況用一種或多種助劑壓縮或模制來製備。壓縮錠劑可藉由在適合機器中壓縮呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之視情況與賦形劑(諸如(但不限於)黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面活性劑或分散劑)混合的活性成分來製備。模制錠劑可藉由在適合機器中模制粉末狀化合物用惰性液體稀釋劑潤濕之混合物來製備。
本發明進一步涵蓋包含活性成分之無水醫藥組合物及劑型，因為水可促進一些化合物之降解。舉例而言，在醫藥領域中可添加水(例如5%)作為模擬長期儲存之方式以測定諸如存放期或調配物隨時間穩定性之特徵。本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分以及在低水分或低濕氣條件下製備。若在製造、包裝及/或儲存期間預期實質上與水分及/或濕度接觸，則可使含有乳糖之本發明醫藥組合物及劑型無水。無水醫藥組合物可在維持其無水性質下製備及儲存。因此，無水組合物可使用已知可防止暴露於水之材料包裝，使得其可包括於適合調配套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠或其類似物、單位劑量容器、泡殼包裝及條狀包裝。
可根據習知醫藥配合技術將活性成分與醫藥載劑組合於親密混合物中。載劑可採取多種形式，視投與所需之製劑形式而定。在製備用於口服劑型之組合物時，在口服液體製劑(諸如懸浮液、溶液及酏劑)或氣溶膠之情況下任何常見醫藥介質均可用作載劑，諸如水、二醇、油類、醇類、調味劑、防腐劑、著色劑及其類似物；或諸如澱粉、 糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑之載劑可用於口服固體製劑之情況下，在一些實施例中，不採用乳糖。舉例而言，在固體口服製劑下適合載劑包括散劑、膠囊及錠劑。必要時，錠劑可藉由標準水性或非水性技術塗佈。
適用於醫藥組合物及劑型中之黏合劑包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠)、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜耳豆膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及其混合物。
適合用於本文揭示之醫藥組合物及劑型之填料的實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。
崩解劑可用於本發明之組合物以提供當暴露於水性環境時崩解之錠劑。太多崩解劑可產生可崩解於瓶子中之錠劑。太少可能不足以崩解且因此可改變活性成分自該劑型釋放之速率及程度。因此，既不太少亦不太多，而不會不利地改變活性成分之釋放的崩解劑之足夠量可用於形成本文揭示之化合物之劑型。使用之崩解劑之量可基於調配物類型及投與模式改變，且可容易為本領域技術人員可辨別。約0.5至約15重量百分比崩解劑或約1至約5重量百分比崩解劑可用於醫藥組合物。可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型的崩解劑包括(但不限於)瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、羥基丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮、離子交換樹脂鉀、澱粉羥基乙酸鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝化澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻膠、其他纖維素、樹膠或其混合物。
可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型的潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油及豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。其他潤滑劑包括例如syloid矽膠、合成二氧化矽之凝結氣溶膠、膠體二氧化矽或其混合物。潤滑劑可視情況以小於約1重量百分比之醫藥組合物之量添加。
當希望水性懸浮液及/或酏劑經口投與時，其中活性成分可與各種甜味劑或調味劑、著色劑或染料及必要時乳化及/或懸浮劑以及例如水、乙醇、丙二醇、甘油之稀釋劑及其各種組合進行組合。
錠劑可無包衣或可藉由已知之技術塗佈以延遲在腸胃道中崩解及吸收，從而提供更長時間之持續作用。舉例而言，可採用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於經口使用之調配物亦可以其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊形式或以其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊形式存在。
可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型的界面活性劑包括(但不限於)親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及其混合物。亦即，可採用親水性界面活性劑之混合物，可採用親脂性界面活性劑之混合物，或可採用至少一種親水性界面活性劑與至少一種親脂性界面活性劑之混合物。
適合親水性界面活性劑可一般具有至少10之HLB值，而適合親脂性界面活性劑可一般具有約10或小於約10之HLB值。用於表徵非離子型兩親媒性化合物之相對親水性及疏水性的經驗參數為親水親油平衡值(「HLB」值)。具有較低HLB值之界面活性劑具有更大親脂性或疏 水性，且在油中之溶解度更大，而具有較高HLB值之界面活性劑具有更大親水性，且在水溶液中之溶解度更大。親水性界面活性劑一般視為HLB值超過約10之彼等化合物，以及HLB量表一般不可應用之陰離子型、陽離子型或兩性離子化合物。類似地，親脂性(亦即疏水性)界面活性劑為HLB值等於或小於約10之化合物。然而，界面活性劑之HLB值僅僅為一般用於調配工業、醫藥及化妝品乳液之粗步指導。
親水性界面活性劑可為離子或非離子型。適合離子型界面活性劑包括(但不限於)烷基銨鹽；褐黴酸鹽；胺基酸之脂肪酸衍生物、寡肽及多肽；胺基酸之甘油酯衍生物、寡肽及多肽；卵磷脂及氫化卵磷脂；溶血卵磷脂及氫化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉毒鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基乳酸鹽；單及二甘油酯之單及二乙醯化酒石酸酯；丁二酸化單及二甘油酯；單及二甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。
在上述群組內，離子型界面活性劑包括例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉毒鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸鹽；脂肪酸；多庫酯鈉；醯基乳酸鹽；單及二甘油酯之單及二乙醯化酒石酸酯；丁二酸化單及二甘油酯；單及二甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。
離子型界面活性劑可為卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸乳醯酯、硬脂醯-2-乳酸酯、硬脂醯乳酸酯、琥珀酸單甘油酯、單/甘油二酯之單/二乙醯基化酒石酸酯、單/甘油二酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、月桂酸鹽、肉豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、蓖麻油酸鹽、亞油酸鹽、亞麻酸鹽、硬脂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、四 乙醯基硫酸鹽、多庫酯鹽、月桂醯肉毒鹼、棕櫚醯肉鹼、十四醯肉毒鹼及其鹽及混合物。
親水性非離子型界面活性劑可包括(但不限於)烷基糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫基糖苷；月桂基聚乙二醇糖苷；聚氧化烯烷基醚，諸如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，諸如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脂肪酸單酯及聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇與由甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇組成之群之至少一個成員的親水性酯交換產物；聚氧乙烯固醇、衍生物及其類似物；聚氧乙基化維生素及其衍生物；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯及多元醇與由甘油三酸酯、植物油及氫化植物油組成之群之至少一個成員的親水性酯交換產物。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或醣。
其他親水性非離子型界面活性劑包括不限於PEG-10月桂酸鹽、PEG-12月桂酸鹽、PEG-20月桂酸鹽、PEG-32月桂酸鹽、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸鹽、PEG-15油酸鹽、PEG-20油酸鹽、PEG-20二油酸脂、PEG-32油酸鹽、PEG-200油酸鹽、PEG-400油酸鹽、PEG-15硬脂酸鹽、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸鹽、PEG-100硬脂酸鹽、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚堅果油、PEG-50氫化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸鹽/辛酸鹽甘 油酯、PEG-8癸酸鹽/辛酸鹽甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40去水山梨糖醇油酸酯、PEG-80去水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油烯基醚、POE-20油烯基醚、POE-20硬脂醯醚、生育酚PEG-100丁二酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油基-10油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列及泊洛沙姆(poloxamer)。
適合親脂性界面活性劑包括(僅僅例如)：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙醯化甘油脂肪酸酯；低碳數醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；固醇及固醇衍生物；聚氧乙基化固醇及固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；單及二甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與由甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇組成之群之至少一個成員的疏水性酯交換產物；油溶性維生素/維生素衍生物；及其混合物。在此群組內，較佳親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或為多元醇與由植物油、氫化植物油及甘油三酸酯組成之群之至少一個成員的疏水性酯交換產物。
在一個實施例中，組合物可包括增溶劑以確保本發明之化合物優良溶解及/或溶化且使本發明之化合物沈澱減至最少。此對於非經口施用之組合物，例如注射組合物而言可為尤其重要的。亦可添加增溶劑以增加親水性藥物及/或其他組分，諸如界面活性劑之溶解性，或維持組合物為穩定或均勻溶度或分散液。
適合增溶劑之實例包括(但不限於)以下：醇及多元醇，諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其異構體、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、二乙二醇單乙醚、二甲基異 山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基醇、羥丙基甲基纖維素及其他纖維素衍生物、環糊精及環糊精衍生物；具有約200至約6000之平均分子量的聚乙二醇，諸如四氫呋喃甲醇PEG醚(四氫呋喃聚乙二醇醚)或甲氧基PEG；醯胺及其他含氮化合物，諸如2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、ε-己內醯胺、N-烷基吡咯啶酮、N-羥基烷基吡咯啶酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內醯胺、二甲基乙醯胺及聚乙烯吡咯啶酮；酯，諸如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇單醋酸脂、丙二醇二醋酸鹽、ε-己內酯及其異構體、δ-戊內酯及其異構體、β-丁內酯及其異構體；及本領域中已知之其他增溶劑，諸如二甲基乙醯胺、二甲基異山梨醇、N-甲基吡咯啶酮、單辛精、二乙二醇單乙醚及水。
亦可使用增溶劑之混合物。實例包括(但不限於)三醋精、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥基乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇及二甲基異山梨醇。尤其較佳之增溶劑包括山梨糖醇、甘油、三醋精、乙醇、PEG-400、四氫呋喃聚乙二醇醚及丙二醇。
可包括之增溶劑之量不特別限制。既定增溶劑之量可限於生物可接受之量，其可容易藉由本領域普通技術人員確定。在一些情況下，宜包括遠遠超過生物可接受之量的增溶劑之量，以例如最大化藥物濃度，其中在組合物提供給受試者之前使用習知技術，諸如蒸餾或蒸發移除過量增溶劑。因此，若存在，則增溶劑可呈以藥物及其他賦形劑之組合重量計10重量%、25重量%、50重量%、100重量%或多達約200重量%之重量比。必要時，亦可使用極少量之增溶劑，諸如5%、2%、1%乃至更少。典型地，增溶劑可以約1重量%約100重量%、更 典型約5重量%至約25重量%之量存在。
組合物可進一步包括一種或多種醫藥學上可接受之添加劑及賦形劑。此類添加劑及賦形劑包括不限於防黏劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度改質劑、張力劑、調味劑、著色劑、增味劑、乳濁劑、懸浮劑、黏合劑、填料、塑化劑、潤滑劑及其混合物。
另外，酸或鹼可併入組合物中以促進加工，增強穩定性或出於其他原因。醫藥學上可接受之鹼的實例包括胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成水方解石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)及其類似物。亦適合的為諸如以下之醫藥學上可接受之酸之鹽的鹼，諸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、乙二酸、對溴苯基磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、丹寧酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸及其類似物。亦可使用多元酸之鹽，諸如磷酸鈉、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉。當鹼為鹽時，陽離子可為任何合宜且醫藥學上可接受之陽離子，諸如銨、鹼金屬、鹼土金屬及其類似物。實例可包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、鎂、鈣及銨。
適合酸為醫藥學上可接受之有機或無機酸。適合無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其類似物。適合有機酸之實例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二 酸、甲烷磺酸、乙二酸、對溴苯基磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、丹寧酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸及其類似物。
用於注射之醫藥組合物
在一些實施例中，本發明提供一種用於注射之醫藥組合物，其含有至少一種本發明之化合物及適於注射之醫藥賦形劑。舉例而言，提供一種用於注射之醫藥組合物，其包含至少一種PI3Kα抑制劑及至少一種紫杉烷。亦提供包含PI3Kα抑制劑之醫藥組合物，及包含紫杉烷之醫藥組合物，其中該PI3Kα抑制劑與紫杉烷分開或一起投與。PI3Kα抑制劑及紫杉烷可分開調配，且可進一步包括第三治療劑。組合物中之組分及藥劑量如本文所述。本發明之組合物可併入以藉由注射投與之形式包括水性或油性懸浮液或用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油調味之乳液以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。
於生理食鹽水中之水溶液亦通常用於注射。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物(及其適合混合物)、環糊精衍生物及植物油。可例如藉由施用包衣，諸如卵磷脂，在分散液情況下用於維持所需細微性，且藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。可藉由例如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物之各種抗菌劑及抗真菌劑來預防微生物作用。
無菌可注射溶液藉由將本發明之化合物以需要量與根據需要如以上列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，接著過濾滅菌來製備。一般而言，分散液藉由將各種殺菌活性成分併入含有鹼性分散介質及來自以上列舉成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末情況下，某些需要之製備方法為真空乾燥及凍幹技術，其自先前無菌過濾之其溶液產生活性成分加上任何其他 所需成分之粉末。
用於表面(例如經皮)傳遞之醫藥組合物
在一些實施例中，本發明提供一種用於經皮傳遞之醫藥組合物，其含有至少一種本發明之化合物及適於經皮傳遞之醫藥賦形劑。舉例而言，提供一種用於表面傳遞之醫藥組合物，其包含至少一種PI3Kα抑制劑及至少一種紫杉烷。亦提供包含PI3Kα抑制劑之用於表面傳遞之醫藥組合物，及包含紫杉烷之用於表面傳遞之醫藥組合物，其中該PI3Kα抑制劑與紫杉烷分開或一起投與。PI3Kα抑制劑與紫杉烷可分開調配，且可進一步包括第三治療劑。
本發明之組合物可調配成適於局部或表面投與之固體、半固體或液體形式的製劑，諸如凝膠、水溶性膠狀物、乳膏、洗劑、懸浮液、泡沫、粉末、漿液、軟膏、溶液、油、糊劑、栓劑、噴霧、乳液、鹽水溶液、基於二甲亞碸(DMSO)之溶液。一般而言，具有較高密度之載劑能夠提供長時間暴露於活性成分之區域。相比之下，溶液調配物可提供活性成分更多即刻暴露於所選區域。
醫藥組合物亦可包含適合固體或凝膠相載劑或賦形劑，該等載劑或賦形劑為允許治療分子跨越皮膚角質層滲透障壁之穿透增加或幫助傳遞的化合物。存在許多此等穿透增強分子，為熟習表面調配物領域者已知。此類載劑及賦形劑之實例包括(但不限於)潤濕劑(例如尿素)、二醇(例如丙二醇)、醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、界面活性劑(例如十四烷酸異丙酯及十二烷基硫酸鈉)、吡咯啶酮、單月桂酸甘油酯、亞碸、萜烯(例如薄荷醇)、胺、醯胺、烷、烷醇、水、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及諸如聚乙二醇之聚合物。
用於本發明之方法的另一例示性調配物採用經皮傳遞裝置(「貼片」)。此類經皮貼片可用於提供本發明之化合物在有或無另一藥劑 下以控制之量連續或不連續輸注。
用於傳遞藥劑之經皮貼片的構築及使用為本領域中所熟知。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。此類貼片可為連續、脈衝或按需傳遞藥劑而構築。
用於吸入之醫藥組合物
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑中的溶液及懸浮液或其混合物及粉末。液體或固體組合物可含有如上文所述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。組合物較佳藉由經口或經鼻呼吸途徑投與用於實現局部或全身效應。較佳醫藥學上可接受之溶劑中的組合物可藉由使用惰性氣體噴霧。噴霧溶液可直接自噴霧裝置吸入或噴霧裝置可附接於面罩帳篷或間歇性正壓吸入機。溶液、懸浮液或粉末組合物可較佳經口或經鼻自以適當方式傳遞調配物之裝置投與。舉例而言，提供一種用於呼吸傳遞之醫藥組合物，其包含至少一種PI3Kα抑制劑及紫杉烷。亦提供包含PI3Kα抑制劑之用於呼吸傳遞之醫藥組合物，及包含紫杉烷之用於呼吸傳遞之醫藥組合物，其中該PI3Kα抑制劑與紫杉烷分開或一起投與。包含PI3Kα抑制劑及紫杉烷之組合物可分開調配，且可進一步包括第三治療劑。
其他醫藥組合物
醫藥組合物同時可自本文所述之組合物及適於舌下、經頰、直腸、骨內、眼內、鼻內、硬膜外或脊柱內投與之一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑製備。此類醫藥組合物之製備為本領域中所熟知。參見例如Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G編輯，Handbook of Clinical Drug Data，第十版，McGraw-Hill,2002；Pratt及Taylor編輯，Principles of Drug Action，第三版，Churchill Livingston,New York,1990；Katzung編輯，Basic and Clinical Pharmacology，第九版，McGraw Hill,20037ybg；Goodman及Gilman 編輯，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版，McGraw Hill,2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams & Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia，第三十二版(The Pharmaceutical Press,London,1999)；均以引用的方式整體併入本文中。
本發明之化合物或醫藥組合物之投與可藉由能夠傳遞化合物至作用位點之任何方法影響。此等方法包括經口途徑、十二指腸內的途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或輸注)、表面(例如經皮應用)、直腸投與、藉由導管或支架來局部傳遞或經由吸入。化合物亦可經脂肪內或鞘內投與。
在一些實施例中，本發明之化合物以單一劑量投與。典型地，此類投與將藉由注射，例如靜脈內注射，以快速引入藥劑。然而，適當時可使用其他途徑。單一劑量之本發明之化合物亦可用於治療急性病狀。
在一些實施例中，本發明之化合物以多劑量投與。給藥可為每天約一次、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。給藥可為大約一月一次、每兩週一次、每隔一週一次或每隔一天一次。在另一個實施例中，本發明之化合物及另一藥劑每天約一次至每天約6次一起投與。在另一個實施例中，本發明化合物及藥劑之投與持續少於約7天。在又一個實施例中，投與持續超過約6、10、14、28天、兩個月、六個月或一年。在一些情況下，實現連續給藥且只要需要即維持。
只要需要，本發明化合物之投與可繼續。在一些實施例中，本發明之化合物投與超過1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些實施例中，本發明之化合物投與少於28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些實施例中，本發明之化合物不間斷長期投與，例如治療慢性作 用。
有效量之本發明化合物可藉由任何接受之具有類似效用之藥劑的投與模式，包括直腸、經頰、鼻內及經皮途徑，藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部或者呈吸入劑，以單一或多劑量投與。
本發明之化合物可以數劑投與。本領域中已知由於受試者間化合物藥物動力學存在可變性，所以對於最佳療法而言，需要給藥方案之個性化。本發明化合物之給藥可藉由常規實驗根據本發明來找到。
當本發明之化合物以包含一種或多種藥劑之組合物投與且藥劑半衰期比本發明之化合物短時，藥劑及本發明之化合物的單位劑型可相應調整。
主題醫藥組合物可例如呈適於經口投與之形式，呈錠劑、膠囊、丸劑、散劑、持久釋放調配物、溶液、懸浮液；適於非經腸注射液之形式，呈無菌溶液、懸浮液或乳液；適於表面投與之形式，呈軟膏或乳膏；或適於直腸投與之形式，呈栓劑。醫藥組合物可呈適於準確劑量單一投與之單元劑型。醫藥組合物將包括習知醫藥載劑或賦形劑及作為活性成分之根據本發明之化合物。另外，其可包括其他醫藥或藥劑、載劑、佐劑等等。
例示性非經腸投與形式包括活性化合物於無菌水溶液，例如水性丙二醇或右旋糖溶液中之溶液或懸浮液。必要時，此類劑型可適當緩衝。
本發明亦提供套組。套組包括如本文所述之本發明化合物於適合包裝中及可包括使用說明書、臨床研究討論、副作用列舉及其類似物之書面材料。此類套組亦可包括資訊，諸如科學文獻參考、藥品說明書材料、臨床試驗結果及/或此等資訊之概述及其類似物，其指示或建立組合物之活性及/或優點，及/或描述適用於保健提供者之給藥、 投與、副作用、藥物相互作用或其他資訊。此類資訊可基於各種研究結果，例如使用包括活體內模型之實驗動物之研究及基於人類臨床試驗之研究。套組可進一步含有另一藥劑。在一些實施例中，本發明之化合物及藥劑呈分開組合物提供於套組內之分開容器中。在一些實施例中，本發明之化合物及藥劑作為單一組合物提供於套組內之容器中。適合包裝及其他使用物品(例如液體製劑之量杯、將對空氣之暴露減至最少的箔包裹物及其類似物)為本領域中已知且可包括在套組內。本文所述之套組可提供、銷售及/或推銷給健康提供者，包括醫師、護士、藥劑師、配方人員及其類似物。在一些實施例中，套組亦可直接銷售給消費者。
其他組合療法
本發明亦提供用於其他組合療法之方法，其中除PI3Kα抑制劑及紫杉烷之外，使用已知調節其他路徑或同一路徑之其他組分乃至目標酶之重疊組的一種或多種藥劑或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在一個態樣中，此類療法包括(但不限於)如本文所述之包含至少一種PI3Kα抑制劑及至少一種紫杉烷之組合物與一種或多種其他治療劑(諸如抗癌劑、化學治療劑、治療抗體及放射治療)的組合以必要時提供協同或累加治療效應。可藉由投與另一藥劑靶向之路徑包括(但不限於)MAP激酶、Akt、NFkB、WNT、RAS/RAF/MEK/ERK、JNK/SAPK、p38 MAPK、Src家族激酶、JAK/STAT及/或PKC信號傳導路徑。其他藥劑可靶向一種或多種信號傳導路徑之一個或多個成員。核因子-κB(NFkB)路徑之代表性成員包括(但不限於)RelA(p65)、RelB、c-Rel、p50/p105(NF-κB 1)、p52/p100(NF-κB2)、IkB及IkB激酶。作為可藉由一種或多種藥劑靶向之磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/AKT路徑之成員的受體酪胺酸激酶之非限制性實例包括FLT3配位體、EGFR、IGF-1R、HER2/neu、VEGFR 及PDGFR。可藉由根據本發明之方法靶向之PI3K/AKT路徑的下游成員包括(但不限於)叉頭盒O轉錄因子、Bad、GSK-3β、I-κB、mTOR、MDM-2及S6核蛋白體次單元。
本發明進一步係關於一種使用化合物或醫藥組合物與其他腫瘤治療方法組合的方法，該等其他腫瘤治療方法包括手術、電離輻射、光動力療法或植入物，例如使用皮質類固醇、激素或用作放射致敏劑。
一種此類方法可為例如抑制異常細胞生長或治療哺乳動物之增生性病症的放射療法。用於投與放射療法之技術為本領域中已知，且此等技術可用於本文所述之組合療法中。此組合療法中本發明化合物之投與可如本文所述確定。
放射療法可經由若干方法之一，或方法之組合投與，包括不限於外部射束治療、內照射療法、植入物放射、立體定向放射外科學、全身性放射療法、放射療法及持久或短期空隙短程治療。如本文所用，術語「近接療法」係指藉由插入身體中在腫瘤或其他增生性組織疾病部位或附近的空間限制之放射性物質傳遞的放射療法。預期該術語不限於包括暴露於放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32及Lu放射性同位素)。用作本發明之細胞調節劑的適合輻射源包括固體與液體。藉由非限制性實例，輻射源可為放射性核素，諸如I-125、I-131、Yb-169、Ir-192作為固體源，I-125作為固體源，或發射光子、β粒子、γ輻射或其他治療射線之其他放射性核素。放射性物質亦可為由放射性核素任何溶液製成的流體，例如I-125或I-131之溶液，或放射性流體可使用含有固體放射性核素小粒子(諸如Au-198、Y-90)的適合流體之漿液產生。此外，放射性核素可包含在凝膠或放射性微球中。
不受任何理論限制，本發明之化合物可致使異常細胞更易由放射線治療，以殺死及/或抑制此類細胞之生長。因此，本發明進一步係 關於一種敏化哺乳動物中之異常細胞以用放射線治療的方法，其包含向該哺乳動物投與本發明之紫杉烷與PI3Kα抑制劑之組合或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物，該等組合量有效敏化異常細胞以用放射線治療。此方法中化合物、鹽或溶劑合物之量可根據用於確定本文所述之此類化合物之有效量的方式來確定。
光動力療法包括使用某些稱為感光化合物之化學品治療或預防癌症的療法。光動力療法之實例包括用諸如VISUDYNE及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物進行治療。抑制血管生成類固醇包括阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、去炎松(triamcinolone)、氫化可體松(hydrocortisone)、11-α-表氫化可體松、脫氧皮甾醇、17α-羥孕酮、皮質酮、去氧皮質酮、睪固酮、雌酮及地塞米松(dexamethasone)。
含有植入物之皮質類固醇包括化合物，諸如氟輕鬆及地塞米松。其他化學治療化合物包括(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴因子或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
實例 實例1. 在NCI-H1048及活體外細胞中評估多烯紫杉醇與化合物A之組合
研究目標：在NCI-H1048細胞中活體外測定化合物A與多烯紫杉醇組合之藥效作用且比較以三個不同時程給與之兩種藥物的預給藥作用：伴隨/同時對比24小時預先給與化合物A或者多烯紫杉醇。
化合物A根據WO 2011/022439及WO 2013/071272中揭示之方法製備。化合物A以10mM濃度溶於DMSO中，且多烯紫杉醇以10mM濃度溶於DMSO中。
將NCI-H1048細胞於1ml補充有5%胎牛血清(FBS)之HITES生長培養基中以750,000個細胞/孔塗鋪在6孔盤中且使其黏附隔夜。將細胞用3μM化合物A、10nM多烯紫杉醇或1μL DMSO(對照)處理且培育2小時、24小時或48小時。該時程以後，藉由抽吸移除培養基且將細胞用1mL冰冷DPBS洗滌。接著將120μL全溶解緩衝液(補充有25μM NaF、1μM原礬酸鈉、25μM ß-GP及蛋白酶抑制劑混合錠劑的M-PER溶解緩衝液)添加至細胞。刮落細胞且將上清液轉移至冷卻的1.5mL埃彭道夫管。細胞置於-80℃下隔夜。將細胞溶解產物解凍且在4℃下在14000RPM下離心10分鐘。接著將上清液轉移至新的1.5mL埃彭道夫管。使用BCA蛋白質分析套組(Thermo Scientific)分析上清液之蛋白質濃度。將樣品與4X NuPAGE LDS樣品緩衝液(Life Technologies)及10X NuPAGE樣品還原劑(Life Technologies)混合，在70℃下加熱10分鐘，且將7μg蛋白質負載至12% Tris-甘胺酸SDS-PAGE Midi凝膠(Life Technologies)上。標準半乾點墨技術用以轉移蛋白質至PVDF膜。將膜與一級抗體(Cell Signaling Technologies：pAKT(T308)、pAKT(S473)、pS6(S240/244)、p4EBP1(S65)、裂解PARP及裂解核片層蛋白A一起在4℃下培育。將墨點用TBST洗滌且在室溫下與螢光標記之二級抗體AlexaFluor 680山羊抗兔IgG(H+L)(Life Technologies)一起培育1小時。膜乾燥且使用Odyssey LI-COR紅外成象儀/掃描器(LI-COR Inc)成像。Li-cor Odyssey軟體2.1用以定量西方墨點上蛋白質/PD標記物。
腫瘤樣品之西方墨點分析
在上次給與後2、24及48小時收集尺寸大概400-500mm3之NCI-H1048腫瘤且冰凍於液氮中。腫瘤塊在700μL補充有25μM NaF、1μM原礬酸鈉、25μM ß-GP及蛋白酶抑制劑混合錠劑的M-PER溶解緩衝液中均質化。使用BCA蛋白質分析套組(Thermo Scientific)分析上清 液之蛋白質濃度。將樣品與4X NuPAGE LDS樣品緩衝液(Life Technologies)及10X NuPAGE樣品還原劑(Life Technologies)混合，在70℃下加熱10分鐘，且將20μg蛋白質負載至12% Tris-甘胺酸SDS-PAGE Midi凝膠(Life Technologies)上。標準半乾點墨技術用以轉移蛋白質至PVDF膜。將膜與一級抗體(Cell Signaling Technologies：pAKT(T308)、pAKT(S473)、pS6(S240/244)、p4EBP1(S65)、裂解PARP及裂解核片層蛋白A一起在4℃下培育隔夜。將墨點用TBST洗滌且在室溫下與螢光標記之二級抗體AlexaFluor 680山羊抗兔IgG(H+L)(Life Technologies)一起培育1小時。膜使用Odyssey LI-COR紅外成象儀/掃描器)(LI-COR Inc)成像。Li-cor Odyssey軟體2.1用以定量西方墨點上蛋白質/PD標記物。
實例2. 在胃人類腫瘤異種移植Hs746T中評估多烯紫杉醇
該研究之目標為測定多烯紫杉醇在Hs746T胃異種移植腫瘤樣品中之藥效作用。
在上次給與後2、7、24及48小時收集尺寸大概600mm3之Hs746T腫瘤且冰凍於液氮中。腫瘤塊在約800μL補充有25μM NaF、1μM原礬酸鈉、25μM ß-GP及蛋白酶抑制劑混合錠劑的M-PER溶解緩衝液中均質化。使用BCA蛋白質分析套組(Thermo Scientific)分析上清液之蛋白質濃度。將樣品與4X NuPAGE LDS樣品緩衝液(Life Technologies)及10X NuPAGE樣品還原劑(Life Technologies)混合，在70℃下加熱10分鐘，且將20μg蛋白質負載至12% Tris-甘胺酸SDS-PAGE Midi凝膠(Life Technologies)上。標準半乾點墨技術用以轉移蛋白質至PVDF膜。將膜與一級抗體(Cell Signaling Technologies：pAKT(T308)、pAKT(S473)、pS6(S240/244)、p4EBP1(S65)一起在4℃下培育隔夜。將墨點用TBST洗滌且在室溫下與螢光標記之二級抗體AlexaFluor 680山羊抗兔IgG(H+L)(Life Technologies)一起培育1小 時。膜使用Odyssey LI-COR紅外成象儀/掃描器)(LI-COR Inc)成像。Li-cor Odyssey軟體2.1用以定量西方墨點上蛋白質PD標記物。
實例3. 在NCI-H1048及GA0098異種移植模型中活體內評估多烯紫杉醇與化合物A之組合
此研究之目標：測定化合物A與多烯紫杉醇組合在載有NCI-H1048人類肺細胞癌瘤異種移植物之雌性Balb/c裸鼠中及載有GA0098人類胃癌瘤異種移植物之雌性Balb/c裸鼠中之活體內抗腫瘤活性。
化合物A根據WO 2011/022439及WO 2013/071272中揭示之方法製備。化合物A調配於100% PEG400中且避光儲存在大概25℃下。用於此研究中之對照/媒劑為100% PEG400+0.9%生理食鹽水。
NCI-H1048細胞在補充有5%胎牛血清(FBS)的HITES培養基中生長，直至達到大概80%匯合。在注射之前，細胞用胰蛋白酶(Invitrogen)分離，用磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)洗滌兩次，且再懸浮在無補充物之HITES培養基(Invitrogen)中。NCI-H1048細胞於無補充物之具有50% Matrigel(BD Biosciences)之HITES培養基中再懸浮至4.0×107個細胞/毫升之最終濃度。將八週齡雌性Balb/c裸鼠以4.0×106個NCI-H1048細胞SC接種在右腹部(無血清HITES及50% Matrigel中之細胞懸浮液)。用游標卡尺監測腫瘤生長。使用式V=W2×L/2計算平均TV(MTV)。
體重及腫瘤生長每週監測兩次。使用游標卡尺將腫瘤尺寸量測至最接近0.1mm，且應用式V=W2×L/2，其中對於腫瘤異種移植，V=體積，W=寬度，且L=長度。使異種移植物生長直至其在8天後達到大概170mm3之平均尺寸。將載有適當尺寸異種移植物之小鼠隨機分配至表1中所示之處理組之一(n=7隻/組)，且開始用其分配之測試材料，媒劑(100% PEG400+0.9%生理食鹽水)、化合物A(140mg/kg，QDX3時程，經由口服管飼，PO)、多烯紫杉醇(5mg/kg，QW時 程，靜脈內IV)或化合物A與多烯紫杉醇之組合經21天治療期處理。在第21天測定腫瘤生長抑制(TGI)百分比及體重(BW)改變%(細節參見表1)。處理與媒劑組之間的腫瘤生長統計比較使用對腫瘤體積(TV)對比時間曲線下面積變化(△AUC)值的線性混合作用回歸分析進行(細節參見表1)。所有小於0.05之p值視為顯著的。
△AUC=腫瘤體積對比時間曲線下面積變化；BIW=每週兩次；BWL體重減輕IP=
aPO及IP投與之劑量體積為每公斤體重5mL。IV投與之劑量體積為每公斤體重10mL
b在處理開始後第21天計算TGI值。
c在第0天至第21天之間的最大平均BWL%
d△AUC=用線性混合作用回歸模型進行統計分析。考慮p值<0.05。
e協同分析：p>0.05=累加；p<0.05及評分<0=協同；p<0.05，評分>0且組合生長速率低於單一藥劑生長速率=次累加；p<0.05，評分>0，且組合生長速率高於至少一種單一藥劑生長速率=拮抗。P值<0.05視為統計上顯著。在處理開始後第21天計算。
此研究之結果藉由以下圖概述。圖5A及5B展示當預先給與多烯紫杉醇與化合物A組合時在NCI-H1048中活體內觀測到增加之細胞凋亡。圖5A展示定量之裂解核片層蛋白A且圖5B展示定量之裂解PARP。
圖6A及6B展示在NCI-H1048細胞中與同時給與組合相比，預先給與多烯紫杉醇與化合物A組合對活體內抗腫瘤活性的作用。圖6A展示以低臨床相關劑量預先給與之多烯紫杉醇的作用，而圖6B展示以10 mg/kg預先給與之多烯紫杉醇的作用。預先給與之多烯紫杉醇與化合物A組合與同時組合給與相比，抗腫瘤活性增加或相等。此外，圖6A展示對於多烯紫杉醇，以低臨床相關劑量預先給與多烯紫杉醇之作用更顯著。此等結果證明以間歇時程投與化合物A與5mg/kg多烯紫杉醇組合有效減小腫瘤尺寸，與投與兩種藥物之次序無關。化合物A與多烯紫杉醇之相伴組合產生累加功效，而以間歇時程(QD×3)預先給與5mg/kg多烯紫杉醇24小時，接著化合物A，展示更穩固抗腫瘤活性及強協同效應(細節參見表2)。
圖7展示預先給與多烯紫杉醇與化合物A組合具有腫瘤生長延遲增強之作用(化合物A：140mg/kg QD3；多烯紫杉醇：10mg/kg QW)。圖7展示對NCI-H1048細胞之作用，其中腫瘤再生長抑制至少20、30乃至40天。
IV=靜脈內；QD=每日；QW=每週；PO=經口；SEM=平均標準誤差。
協同分析：p>0.05=累加；p<0.05且評分<0=協同；p<0.05，評分>0且組合生長速率低於兩種單一藥劑生長速率=次累加；p<0.05，且評分>0且組合生長速率高於單一藥劑生長速率至少1者=拮抗。p值<0.05視為統計上顯著的。
將4-6週齡雌性BALB/C裸小鼠用3mm×3mm GA0098胃癌腫瘤片段皮下接種在側腹(套管針)。用游標卡尺監測腫瘤生長且使用式(0.5 ×[長度×寬度2])計算平均腫瘤體積(MTV)。當MTV達到大概193mm3時，將動物隨機化至處理組(n=8隻/組)中且根據表3中所示之研究設計給與。
體重及腫瘤生長每週兩次監測。在第1天，小鼠開始用分配之測試材料，媒劑(100% PEG400+0.9%生理食鹽水)、化合物A(140mg/kg，QD×3時程，經由口服管飼，PO)、多烯紫杉醇(10mg/kg，QW時程，靜脈內IV)或化合物A與多烯紫杉醇之組合經21天治療期處理。在第21天測定腫瘤生長抑制(TGI)百分比及體重(BW)變化%。處理與媒劑組之間的腫瘤生長統計比較使用對腫瘤體積(TV)對比時間曲線下面積變化(△AUC)值的線性混合作用回歸分析進行(細節參見表3)。所有小於0.05之p值視為顯著的。
△AUC=腫瘤體積對比時間曲線下面積變化；BWL體重減輕；
a在處理開始後第21天計算TGI值。
b在第0天至第21天之間的最大平均BWL%。
c△AUC=用線性混合作用回歸模型進行統計分析。考慮p值<0.05。
d協同分析：p>0.05=累加；p<0.05且評分<0=協同；p<0.05，評分>0且組合生長速率低於單一藥劑生長速率=次累加；p<0.05，評分>0，且組合生長速率高於至少一種單一藥劑生長速率=拮抗。P值<0.05視為統計上顯著。在處理開始後第21天計算。
此研究之結果概述於圖8中，其展示在GA0098異種移植物中與同時組合給與相比，預先給與多烯紫杉醇24小時與化合物A組合對活體內抗腫瘤活性之作用。此等結果證明在相伴與連續組合處理組中以間歇時程投與化合物A與10mg/kg多烯紫杉醇組合有效減小腫瘤尺寸。此外，與同時組合劑量相比，預先給與多烯紫杉醇與化合物A組合顯著增加抗腫瘤活性(TGI 79.8%對比65.8%)。在此模型中化合物A與多烯紫杉醇相伴及連續組合產生累加功效(細節參見表4)。
IV=靜脈內；PO=經口；SEM=平均標準誤差。
協同分析：p>0.05=累加；p<0.05且評分<0=協同；p<0.05，評分>0且組合生長速率低於兩種單一藥劑生長速率=次累加；p<0.05，且評分>0且組合生長速率高於單一藥劑生長速率至少1者=拮抗。p值<0.05視為統計上顯著的。
實例4. 患有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌之參與者中有或無多烯紫杉醇之化合物A
此研究之目的為在患有非小細胞肺癌(NSCLC)之患者中測定當與多烯紫杉醇組合投與時推薦之階段2劑量(RP2D)化合物A，及評估在患有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌之患者中以RP2D單獨及與多烯紫杉醇組合投與之化合物A的功效、安全性及可耐受性。
此研究由2階段組成：階段1b-劑量遞增階段；階段2-擴增階段。
大概15名已經多種先前療法譜系治療之NSCLC患者參與階段1b。參與者接收多烯紫杉醇(36mg/m2)靜脈內(IV)及化合物A錠劑，經口投與，在21天給藥週期每日一次。化合物A劑量遞增，直至確定推薦之階段2劑量(RP2D)。
多達140名患有局部晚期或轉移性NSCLC的1種先前譜系基於鉑之不含多烯紫杉醇之全身性化學療法難治或對其有抵抗性的成年人參與階段2(劑量擴增)。階段2擴增研究使用連續多階段貝葉斯適應設計 (Bayesian adaptive design)且由評估以下患者群體之多達3部分組成：
部分1：NSCLC(包括鱗狀與非鱗狀組織學及所有PIK3CA基因型)
部分2：組織學特定的NSCLC(鱗狀或者非鱗狀)
部分3：組織學及基因型特定的NSCLC(若部分2中選擇鱗狀組織學，則為PIK3CA MUT/AMP陽性鱗狀NSCLC)
適應階段2研究之各部分設計為一項獨立的隨機化研究，評估2個處理臂之間總共60名患者中作為主要功效量度之無進展存活率(PFS)：化合物A加多烯紫杉醇對比單獨多烯紫杉醇。在階段2研究各部分後進行PFS之事件驅動分析。基於研究前一部分之PFS分析，因功效或無價值，研究可停止，或著手下一部分。
在上次給與研究藥物後大概6個月，評估階段2中之PFS。PFS定義為自隨機化日期至由任何病因引起之PD或死亡(首先發生者)首次證明日期的時間。
研究藥物在21天給藥週期內投與。在研究各階段期間，將患者用最大9個週期之單獨多烯紫杉醇或者多烯紫杉醇加化合物A治療。用多烯紫杉醇加化合物A治療之患者可繼續接收化合物A單一療法，直至疾病進展，出現無法接受之毒性或死亡。除非確定患者超過12個月仍將得益於繼續治療，否則患者治療最大持續時間為12個月。中止研究藥物後追蹤患者以收集PFS及OS資料。患者可隨時退出療法。參與此研究之總時間達到24個月。
評估階段1b中遭遇劑量限制性毒性(DLT)之參與者數目，歷時大概9個月。根據NCI CTCAE 4.03版評估毒性。DLT定義為在方案中調查員認為至少可能與使用化合物A加多烯紫杉醇之療法相關的任何事件。
評估階段1b中最大耐受劑量(MTD)，歷時大概9個月。MTD定義為當每週投與多烯紫杉醇時化合物A之最高劑量，在該劑量下6名患 者中不超過1名在階段1b中在第一療法週期(21天)期間遭遇DLT。
評估化合物A加多烯紫杉醇之階段1b中推薦之階段2劑量(RP2D)，歷時大概9個月。基於週期1及週期2中及更遠的安全性、可耐受性、PK及其他觀測結果確定階段1b中之RP2D。RP2D不超過MTD。
次要結果量度：
自上次給與日期起至多30天，評估生命徵象量度自基線之臨床顯著變化。生命徵象量度包括心臟舒張及收縮壓、心跳速率及溫度之量測。
自上次給與日期起至多30天，評估參與者體檢發現自基線之臨床顯著變化之患者百分比。
在研究持續時間期間評估12個標誌心電圖(ECG)自基線之變化。ECG中自基線之臨床顯著變化按時間點列入表內，包括任何非預定之量度。
自上次給與日期起至多30天，評估臨床實驗室測試結果自基線之變化。針對所選實驗室參數，產生概述具有各基線NCI CTCAE等級及變成最壞NCI CTCAE等級之患者數目的變換表。
在上次給與日期後至多30天，自知情同意書之簽署起評估不利事件(AE)百分比。在投與第一劑量研究藥物後及上次研究藥物給與後30天內發生的治療引起之AE列入表內。不利事件(AE)定義為在投與藥物之臨床調查參與者中任何不幸醫學現象；其不一定與此治療具有因果關係。因此，AE可為任何不利及無意識之徵象(例如臨床顯著異常之實驗室發現)、症狀或暫時與使用藥物相關聯之疾病，無論其是否視為與藥物相關。
在上次給與日期後至多30天，自知情同意書之簽署起評估遭遇嚴重不利事件之參與者百分比。嚴重不利事件(SAE)為在任何劑量下導 致死亡之任何不幸的醫學現象或影響，危急生命，需要患者住院治療或延長現有住院治療，引起持久或嚴重殘疾/無力，為出生缺陷/先天缺陷或由於除上述準則外之其他原因而為醫學上重要的。
評估反應速率大概12個月。反應速率定義為完全反應+部分反應。
在週期2、4及6結束時，且接著此後每3個週期評估疾病控制率，直至患者由於疾病進展、無法接受之毒性或死亡(大概12個月)而停止研究藥物。疾病控制率定義為完全反應[CR]+部分反應[PR]+穩定疾病[SD]。
自第一次證實反應之日期達至第一次證實疾病進展(大概12個月)評估反應持續時間。反應持續時間定義為自第一次證實反應之日期至第一次證實疾病進展之日期。
自隨機化日期至第一次證實進行性疾病之日期(大概24個月)評估進展時間。進展時間定義為自隨機化日期至第一次證實疾病進展之日期的時間。
階段2中之總存活率自上次給與研究藥物起每3個月評估，歷時長達一年。總存活率定義為自隨機化之日期至死亡日期之時間。
Cmax：週期1第1天給與前及給與後長達24小時評估階段1b中單次劑量最大(峰值)血漿濃度。最大觀測到之血漿濃度(Cmax)為藥物投與後之峰值血漿濃度，直接自血漿濃度-時間曲線獲得。
Tmax：週期1第1天給與前及給與後長達24小時評估階段1b中單次劑量最大(峰值)濃度出現首次時間。Tmax定義為達到最大血漿濃度(Cmax)之時間。
AUCτ：週期1第1天給與前及給與後長達24小時評估階段1b中自0至下一次給藥的濃度時間曲線下面積。AUCτ定義為自零至下一次給藥的血漿濃度對比時間曲線下面積。
AUC(最後)：週期1第1天給與前及給與後長達24小時評估階段1b中自時間0至最後可定量濃度之時間的血漿濃度時間曲線下面積。AUC(最後)定義為自零至最後可定量濃度之血漿濃度對比時間曲線下面積。
CL/F：週期1第1天給與前及給與後長達24小時評估階段1b中表觀總體清除率。CL/F為血管外投與後藥物之表觀清除率。
T1/2：週期1第1天給與前及給與後長達24小時評估階段1b中末端分佈半衰期。T1/2為一半藥物自血漿消除所需要的時間。
多烯紫杉醇後第1天投與之化合物A血漿濃度為多烯紫杉醇給與後第1天。在多烯紫杉醇給與後一天評估化合物A之血漿濃度。
適合於研究之年齡為18歲及更大。男性與女性均適合於研究。
使用以下納入準則：患有組織學上及/或細胞學上確診之NSCLC(鱗狀或非鱗狀)。對於階段2，經診斷患有混合鱗狀與非鱗狀(或腺鱗) NSLC。患有具有X光照相術或臨床上可評估之病變的局部晚期或轉移性疾病(階段IIIb或階段IV)。經歷至少1種先前化學療法方案之失效。對於階段2，針對晚期或轉移性(階段IIIb或階段IV)疾病，接著證實之進行性疾病，已接收1種先前基於鉑之化學療法方案(排除含有多烯紫杉醇之方案)。對於階段1b，經歷多種先前化學療法譜系之失效。對於階段2，具有足夠用於基因分型之在篩選期間獲得之歸檔或新鮮腫瘤生檢樣品。在研究藥物第一劑量前具有足夠器官功能。具有0或1之美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)效能狀態。在篩選訪問前絕經後至少1年或藉由手術絕育或具有分娩可能的女性參與者同意自簽署知情同意書起至研究藥物最後一次劑量後30天同時實施2種有效避孕方法，或同意實施實際禁欲。男性參與者同意在整個研究治療期期間及研究藥物最後一次劑量後30天實施有效工具避孕，或同意實施實際禁欲。具有適合於研究需要之採血的靜脈通路。已自先前抗癌療法之可逆效應恢復(即<=等級1毒性或按照此方案合格)。
使用以下排除準則：使用PI3K或AKT抑制劑之先前治療。先前癌症療法或其他研究療法在研究藥物首次投與前的2週內或未能自先前抗癌療法之可逆效應恢復。對於半衰期長於3天之先前療法，間隔必須為在研究藥物首次投與前至少28天，且患者必須具有證實之進行性疾病。具有控制不良之糖尿病，定義為HbA1c>6.5%。在研究藥物第一劑量前14天內已服用強力抑制劑或強力CYP3A4誘導劑。在研究藥物第一次投與前24小時內已服用組胺-H2受體拮抗劑及/或中和抗酸劑。在研究藥物第一次投與前7天內已服用質子泵抑制劑。患有任何臨床上顯著的共發病。在開始研究藥物前6個月內患有急性心肌梗塞，當前或歷史上患有紐約心臟協會類別III或IV心臟衰竭，電流不受控制之心血管病狀證據，包括心臟心律不整、絞痛、肺動脈高血壓， 或急性缺血或有效傳導系統異常之ECG證據，在篩選期期間在12導聯ECG上Fridericia校正QT間隔>475毫秒(msec)(男性)或>450msec(女性)，或在12導聯ECG上異常，包括(但不限於)根據調查員意見視為臨床上顯著的節律及間隔變化。患有已知之先前診斷之人類免疫缺陷病毒感染或活性慢性肝炎B或C。患有腦轉移，除了具有已完成之明確療法，未服用類固醇，在明確療法及類固醇完成後至少2週具有穩定神經狀態，及不具有將混淆神經病學及其他不利事件評估之神經功能異常的彼等患者。患有需要治療之活性繼發性惡性疾病。患有任何嚴重醫學或精神病學疾病，包括藥物或灑精濫用。意欲在此研究過程中或接收其最後劑量之研究藥物後12週捐精之男性參與者。在篩選期期間正分泌乳汁及母乳餵養或具有陽性血清妊娠測試或在投與第一劑量研究藥物前第1天具有陽性尿妊娠測試的女性參與者。
實例5. 在患有局部晚期及轉移性胃或胃食道腺癌之參與者中有或無多烯紫杉醇之化合物A
此為一項開放標記、多中心之階段1b研究，在患有局部晚期及轉移性胃或胃食道腺癌之成年患者中化合物A與化合物B(6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮檸檬酸鹽)、阿立賽替(alisertib)(MLN8237)、太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇組合。該研究由劑量遞增階段(部分1)及劑量擴增階段(部分2)組成。劑量擴增之統計設計由相等隨機化及適應隨機化階段組成。
部分1 (劑量遞增)中之主要目標為確定當與各組合搭配物一起投與時化合物A之劑量限制性毒性(DLT)及最大耐受劑量(MTD)或推薦之階段2劑量(RP2D)。
部分2 (劑量擴大)中之主要目標為評估在患有胃或胃食道腺癌之患者中總反應速率(ORR)作為化合物A與各組合搭配物組合之主要功 效量度。
次要目標為評估化合物A與各組合搭配物組合之安全性及可耐受性，評估在患有胃或胃食道腺癌之患者中化合物A與各組合搭配物組合之其他功效量度，諸如無進展存活率(PFS)、疾病控制率、反應持續時間、進展時間(TTP)及總存活率(OS)，及評估當化合物A與阿立賽替、化合物B、多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇組合時之藥物動力學(PK)，及評估阿立賽替及化合物B在此藥劑與化合物A組合給與時的PK。
納入準則：在同意時男性及女性患者年齡為18歲或更大。部分1(劑量遞增)中，患者必須已患有組織學上確診之晚期實體腫瘤，包括(但不限於)胃或胃食道腺癌，且為先前療法譜系難治或在其之後復發，無有效治療選擇可用。部分2(劑量擴增)中，患者必須患有組織學上確診之轉移性或局部晚期胃或胃食道接合部腺癌(階段IIIb或IV)，按照修改之RECIST 1.1版藉由射線照相技術(CT或MRI)，具有可量測之病變，且已針對晚期或轉移性胃或胃食道接合部腺癌與證實之進行性疾病接收1種先前全身性化學療法方案。
排除準則：在第一劑量研究藥物前2週內已接收先前全身性抗癌療法或其他研究藥劑或放射療法的患者；正接收對醣蛋白(P gp)抑制劑/誘導劑(僅化合物A+化合物B臂)治療之患者；在研究藥物第一次投與前7天已接收強力細胞色素P 450(CYP)3A4誘導劑/抑制劑或質子泵抑制劑(PPI)或患有在該研究的過程中需要CYP3A4誘導劑/抑制劑或PPI相伴使用的病狀；具有控制不良之糖尿病；具有周圍神經病NCI CTCAE等級2之徵象；在完成明確療法及類固醇後患有症狀腦轉移或具有穩定神經狀態<2週之腦轉移。部分2(劑量擴增)中，用任何以下進行先前治療：極光A靶向藥劑(排除化合物A+化合物B臂)；含有紫杉烷之方案(排除化合物A+化合物B臂)；脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑 (僅化合物A+化合物B臂)；或磷酸肌醇3-激酶(PI3K)或絲胺酸/酥胺酸激酶，亦稱蛋白激酶B或PKB(AKT)抑制劑。
部分1 (劑量遞增)
在部分1期間，化合物A之劑量將根據3+3劑量遞增流程遞增(計畫劑量為300mg、600mg及900mg)，而化合物B、阿立賽替、太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇將以固定劑量及方案投與直至確定最大耐受劑量(MTD)或推薦之階段2劑量(RP2D)。
部分2 (劑量擴增)
在各21天週期中每週3天PO QD投與化合物A(亦即第2天、第3天、第4天；第9天、第10天、第11天；第16天、第17天及第18天)且4週中斷。當與多烯紫杉醇相伴投與時化合物A之RP2D將在部分1劑量遞增階段中確定且用於部分2劑量擴增階段。多烯紫杉醇將在21天週期內在第1天以75mg/m2靜脈內投與，每3週一次。

Claims (76)

  1. 一種治療有需要之受試者的贅生性病狀之方法，其包括同時或連續投與治療有效量之PI3K-激酶α(PI3Kα)抑制劑與紫杉烷之組合，其中該紫杉烷不為太平洋紫杉醇，且其中該PI3Kα抑制劑為下式化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1為CR3；R1為氫；R2為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；以及R3為式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之醯胺基，其中R係選自由氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜脂環基組成之群；或其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環。
  2. 如請求項1之方法，其中該PI3Kα抑制劑為或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之方法，其中該紫杉烷為多烯紫杉醇。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該贅生性病狀為選自由以下各者組成之群的癌症：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗狀 細胞癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、子宮頸癌及子宮內膜癌。
  5. 如請求項4之方法，其中該贅生性病狀為非小細胞肺癌。
  6. 如請求項5之方法，其中該非小細胞肺癌為鱗狀非小細胞肺癌。
  7. 如請求項5之方法，其中該非小細胞肺癌為非鱗狀非小細胞肺癌。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該受試者具有PIK3CA突變及/或擴增。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該紫杉烷在投與該PI3Kα抑制劑之前投與該受試者。
  10. 如請求項9之方法，其中該紫杉烷在投與該PI3Kα抑制劑之前約12至約36小時投與該受試者。
  11. 如請求項9之方法，其中該紫杉烷在投與該PI3Kα抑制劑之前約24小時投與該受試者。
  12. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該PI3Kα抑制劑及該紫杉烷同時投與。
  13. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該PI3Kα抑制劑根據間歇方案投與。
  14. 如請求項13之方法，其中該PI3Kα抑制劑連續投與2、3、4、5、6或7天，接著連續間歇至少1、2、3、4、5或6天。
  15. 如請求項13之方法，其中該PI3Kα抑制劑在7天週期中3個非連續日投與。
  16. 如請求項13之方法，其中該PI3Kα抑制劑連續投與7天週期之3天，接著間歇至少1天。
  17. 如請求項13之方法，其中每7天週期，該PI3Kα抑制劑連續投與3天，接著連續間歇4天。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該PI3Kα抑制劑之劑量為約100mg至約2100mg。
  19. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該PI3Kα抑制劑之劑量為約100mg、約300mg、約600mg、約900mg、約1200mg、約1500mg、約1800mg或約2100mg。
  20. 如請求項1至17中任一項之方法，其中在7天週期內該PI3Kα抑制劑投與之量為約300mg至約6300mg。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該紫杉烷以約25mg/m2至約100mg/m2之劑量以單次投與來投與。
  22. 如請求項21之方法，其中該紫杉烷以約36mg/m2之劑量以單次投與來投與。
  23. 一種治療藉由PI3-激酶α(PI3Kα)介導之病症的醫藥方案，其中該方案包括向有需要之人類受試者同時或連續投與至少一種紫杉烷及至少一種PI3Kα抑制劑，其中該紫杉烷不為太平洋紫杉醇，且其中該PI3Kα抑制劑為下式化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1為CR3；R1為氫；R2為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲、碳酸酯基或NR'R"，其中R' 及R"連同氮一起形成環狀部分；以及R3為式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之醯胺基，其中R係選自由氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜脂環基組成之群；或其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環。
  24. 如請求項23之醫藥方案，其中該PI3Kα抑制劑為或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項23之醫藥方案，其中該紫杉烷為多烯紫杉醇。
  26. 如請求項23至25中任一項之醫藥方案，其中該方案包含至少一個週期，其中該紫杉烷在該PI3Kα抑制劑前投與且其中該紫杉烷及該PI3Kα抑制劑不在同一天投與。
  27. 如請求項23至26中任一項之醫藥方案，其中該PI3Kα抑制劑根據間歇方案投與。
  28. 如請求項27之醫藥方案，其中該PI3Kα抑制劑連續投與2、3、4、5、6或7天，接著連續間歇至少1、2、3、4、5或6天。
  29. 如請求項27之醫藥方案，其中該PI3Kα抑制劑在7天週期中3個非連續日投與。
  30. 如請求項27之醫藥方案，其中該PI3Kα抑制劑連續投與7天週期之3天，接著間歇至少1天。
  31. 如請求項27之醫藥方案，其中每7天週期，該PI3Kα抑制劑連續投與3天，接著連續間歇4天。
  32. 如請求項27之醫藥方案，其中該紫杉烷在7天週期之第1天投與且該PI3Kα抑制劑在第2天、第3天及第4天投與。
  33. 如請求項27之醫藥方案，其中該紫杉烷在7天週期之第1天投與且該PI3Kα抑制劑在第2天、第4天及第6天投與。
  34. 如請求項27之醫藥方案，其中該紫杉烷在7天週期之第1天投與且 該PI3Kα抑制劑在第3天、第4天及第5天投與。
  35. 如請求項23至34中任一項之醫藥方案，其中該PI3Kα抑制劑在該PI3Kα抑制劑投與之每一天每日投與一次。
  36. 如請求項23至35中任一項之醫藥方案，其中PI3Kα抑制劑之劑量為約100mg至約2100mg。
  37. 如請求項23至35中任一項之醫藥方案，其中該PI3Kα抑制劑之劑量為約100mg、約300mg、約600mg、約900mg、約1200、約1500mg、約1800mg或約2100mg。
  38. 如請求項23至35中任一項之醫藥方案，其中在7天週期內該PI3Kα抑制劑投與之量為約300mg至約6300mg。
  39. 如請求項23至38中任一項之醫藥方案，其中該紫杉烷以約25mg/m2至約100mg/m2之劑量以單次投與來投與。
  40. 如請求項39之醫藥方案，其中該紫杉烷以約36mg/m2之劑量以單次投與來投與。
  41. 如請求項23至40中任一項之醫藥方案，其中該病症為選自由以下各者組成之群的癌症：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、子宮頸癌及子宮內膜癌。
  42. 如請求項41之醫藥方案，其中該病症為非小細胞肺癌。
  43. 如請求項42之醫藥方案，其中該非小細胞肺癌為鱗狀非小細胞肺癌。
  44. 如請求項42之醫藥方案，其中該非小細胞肺癌為非鱗狀非小細胞肺癌。
  45. 如請求項23至44中任一項之醫藥方案，其中該受試者具有PIK3CA突變或擴增。
  46. 一種增強癌細胞中細胞凋亡之方法，其包括向該等細胞同時或連 續投與治療有效量之PI3-激酶α(PI3Kα)抑制劑與紫杉烷之組合，其中該PI3Kα抑制劑為下式化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1為CR3；R1為氫；R2為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；以及R3為式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之醯胺基，其中R係選自由氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜脂環基組成之群；或其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環。
  47. 如請求項46之方法，其中該PI3Kα抑制劑為或其醫藥學上可接受之鹽。
  48. 如請求項46之方法，其中該紫杉烷為多烯紫杉醇。
  49. 如請求項46至48中任一項之方法，其中該投與在活體外進行。
  50. 如請求項46至48中任一項之方法，其中該投與在活體內進行。
  51. 如請求項46至50中任一項之方法，其中該紫杉烷在投與該PI3Kα抑制劑之前投與該細胞。
  52. 如請求項51之方法，其中該紫杉烷在投與該PI3Kα抑制劑之前約12小時至約36小時投與該細胞。
  53. 如請求項51之方法，其中該紫杉烷在投與該PI3Kα抑制劑之前約24小時投與該細胞。
  54. 如請求項46至53中任一項之方法，其中該PI3Kα抑制劑根據間歇方案投與。
  55. 如請求項54之方法，其中該PI3Kα抑制劑連續投與2、3、4、5、6或7天，接著連續間歇至少1、2、3、4、5或6天。
  56. 如請求項54之方法，其中該PI3Kα抑制劑在7天週期中3個非連續日投與。
  57. 如請求項54之方法，其中該PI3Kα抑制劑連續投與7天週期之3天，接著間歇至少1天。
  58. 如請求項54之方法，其中每7天週期，該PI3Kα抑制劑連續投與3天，接著連續間歇4天。
  59. 一種抑制有需要之受試者中腫瘤再生長的方法，其包括向該受試者同時或連續投與治療有效量之PI3-激酶α(PI3Kα)抑制劑與紫杉烷之組合，其中該PI3Kα抑制劑為下式化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1為CR3；R1為氫；R2為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲、碳酸酯基或NR'R"，其中R' 及R"連同氮一起形成環狀部分；以及R3為式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之醯胺基，其中R係選自由氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜脂環基組成之群；或其中(R)2基團連同其附接之氮一起形成4、5、6或7員環。
  60. 如請求項59之方法，其中該PI3Kα抑制劑為或其醫藥學上可接受之鹽。
  61. 如請求項59之方法，其中該紫杉烷為多烯紫杉醇。
  62. 如請求項59至61中任一項之方法，其中該受試者自該PI3Kα抑制劑或該紫杉烷首次投與之日期起至少20天未顯示腫瘤再生長。
  63. 如請求項59至61中任一項之方法，其中該受試者自該PI3Kα抑制劑或該紫杉烷首次投與之日期起至少35天未顯示腫瘤再生長。
  64. 如請求項59至63中任一項之方法，其中該紫杉烷在投與該PI3Kα抑制劑之前投與該受試者。
  65. 如請求項64之方法，其中該紫杉烷在投與該PI3Kα抑制劑之前約12至約36小時投與該受試者。
  66. 如請求項64之方法，其中該紫杉烷在投與該PI3Kα抑制劑之前約24小時投與該受試者。
  67. 如請求項59至66中任一項之方法，其中該PI3Kα抑制劑根據間歇方案投與。
  68. 如請求項67之方法，其中該PI3Kα抑制劑連續投與2、3、4、5、6或7天，接著連續間歇至少1、2、3、4、5或6天。
  69. 如請求項67之方法，其中該PI3Kα抑制劑在7天週期中3個非連續日投與。
  70. 如請求項67之方法，其中該PI3Kα抑制劑連續投與7天週期之3天，接著間歇至少1天。
  71. 如請求項67之方法，其中每7天週期，該PI3Kα抑制劑連續投與3天，接著連續間歇4天。
  72. 如請求項59至71中任一項之方法，其中該PI3Kα抑制劑之劑量為約100mg至約2100mg。
  73. 如請求項59至71中任一項之方法，其中該PI3Kα抑制劑之劑量為約100mg、約300mg、約600mg、約900mg、約1200mg、約1500mg、約1800mg或約2100mg。
  74. 如請求項59至71中任一項之方法，其中在7天週期內該PI3Kα抑制劑投與之量為約300mg至約6300mg。
  75. 如請求項59至61中任一項之方法，其中該受試者自該紫杉烷首次投與之日期起至少20天未顯示腫瘤再生長。
  76. 如請求項59至61中任一項之方法，其中該受試者自該紫杉烷首次投與之日期起至少35天未顯示腫瘤再生長。
TW104131339A 2014-09-24 2015-09-22 利用ＰＩ３Ｋα抑制劑與紫杉烷之組合治療 TW201625263A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462054905P 2014-09-24 2014-09-24
US201562132931P 2015-03-13 2015-03-13
US201562195479P 2015-07-22 2015-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201625263A true TW201625263A (zh) 2016-07-16

Family

ID=55582237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104131339A TW201625263A (zh) 2014-09-24 2015-09-22 利用ＰＩ３Ｋα抑制劑與紫杉烷之組合治療

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW201625263A (zh)
WO (1) WO2016048982A2 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3233857B1 (en) 2014-12-18 2020-03-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid state forms of fused heteroaromatic pyrrolidinones

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016048982A2 (en) 2016-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7019422B2 (ja) 癌を治療するための方法
CN105338977B (zh) 艾日布林和乐伐替尼作为治疗癌症的联合疗法的用途
CN109939236A (zh) 用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合
AU2021266308B2 (en) Chemotherapy improvements
CN108779073A (zh) 用于治疗癌症的组合物和方法
CN103841976A (zh) Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
CN115135649A (zh) 包括吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物的药物组合
EP2570127A1 (en) Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
JP2016520665A (ja) Ｍｐｓ−１キナーゼ阻害剤および有糸分裂阻害剤を含む、癌の治療のための組合わせ
CA2900136C (en) Combination treatment
TW201625263A (zh) 利用ＰＩ３Ｋα抑制劑與紫杉烷之組合治療
JP6080837B2 (ja) 療法的治療
CN105745207A (zh) 使用PI3Kα抑制剂的增强的治疗方案
US9566334B2 (en) Combinations of a PI3K/AKT inhibitor compound with an HER3/EGFR inhibitor compound and use thereof in the treatment of a hyperproliferative disorder
JP2021138693A (ja) がんを処置するための方法
WO2015171973A1 (en) Pre-selection of subjects for therapeutic treatment with an hsp90 inhibitory compound based on chemosensitive status
CN105979947A (zh) α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的剂量方案
JP2023539715A (ja) 抗体－薬物コンジュゲートとａｔｍ阻害剤との組合わせ
JP2022507686A (ja) 薬学的方法
CN117813097A (zh) 用于治疗癌症的1-(4-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲（吉达利塞）及其组合
OA16757A (en) Compositions and methods for treating cancer using P13K beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors.