JPH08239323A - 神経障害及び発作の治療のためのｎｋ−１受容体アンタゴニスト - Google Patents

神経障害及び発作の治療のためのｎｋ−１受容体アンタゴニスト

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JPH08239323A
JPH08239323A JP7323355A JP32335595A JPH08239323A JP H08239323 A JPH08239323 A JP H08239323A JP 7323355 A JP7323355 A JP 7323355A JP 32335595 A JP32335595 A JP 32335595A JP H08239323 A JPH08239323 A JP H08239323A
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alkyl
phenyl
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carbon
alkoxy
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John A Lowe Iii
ジョン・エイ・ロウ，ザ・サード
Robert B Nelson
ロバート・ビー・ネルソン
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Pfizer Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ヒトを含め、哺乳類の、発作、てんかん、頭
部損傷、脊髄損傷、虚血性のニューロンの損傷(ischemi
c neuronal damage)、を処置または予防する方法を提供
する。 【解決手段】 ＮＫ−１アンタゴニストを用いることに
より、例えば、発作または血管の閉塞による大脳虚血性
損傷（例えば、心臓切開手術中の）、刺激毒性のニュー
ロンの損傷(excitotoxic neuronal damage)（例えば、
発作またはてんかん中の）および筋萎縮性の側索硬化症
(amyotrophic lateral sclerosis)から選択される疾患
を処置または予防し、また、ある種のキヌクリジン誘導
体、ピペリジン誘導体、ピロリジン誘導体、アザノルボ
ルナン誘導体、エチレンジアミン誘導体、および、サブ
スタンスＰ受容体アンタゴニストである関連化合物を用
いることにより、ヒトを含め、哺乳類のこのような疾患
を処置または予防する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＮＫ−１アンタゴ
ニストを用いて、ヒトを含む哺乳動物における発作、て
んかん、頭部損傷、脊髄損傷、虚血性ニューロン損傷
（ｉｓｃｈｅｍｉｃｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇ
ｅ），例えば発作または血管の閉塞にる大脳の虚血性損
傷（例えば心臓切開手術中の）、刺激毒性のニューロン
損傷（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄ
ａｍａｇｅ）（例えば発作またはてんかん中の）および
筋委縮性側方硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔ
ｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）から選択される疾病を治
療または予防する方法に関する。これはまた、サブスタ
ンスＰレセプタ−アンタゴニストである特定のキヌクリ
ジン誘導体、ピペリジン誘導体、ピロリジン誘導体、ア
ザノルボルナン誘導体、エチレンジアミン誘導体および
関連する化合物を用いる、ヒトを含む哺乳動物における
このような病気を治療または予防する方法に関連する。
【０００２】
【従来の技術】以下の参考文献は、サブスタンスＰレセ
プタ−アンタゴニストとしての活性を示すキヌクリジ
ン、ピペリジン、エチレンジアミン、ピロリジンおよび
アザノルボルナン誘導体および関連化合物に全体として
関連している：１９９２年１１月１１日に発行された米
国特許第５，１６２，３３９号；１９９３年８月３０日
に発行された米国特許第５，２３２，９２９号；１９９
２年１１月２６日公開の国際特許出願ＷＯ ９２／２０
６７６；１９９３年１月７に公開の国際特許出願ＷＯ
９３／００３３１；１９９２年１２月１０日公開の国際
特許出願ＷＯ ９２／２１６７７；１９９３年１月７日
公開の国際特許出願ＷＯ ９３／００３３０；１９９３
年４月１日公開の国際特許出願ＷＯ ９３／０６０９
９；１９９３年５月２７日公開の国際特許出願ＷＯ ９
３／１００７３；１９９２年４月１６日公開の国際特許
出願ＷＯ ９２／０６０７９；１９９２年７月２３日公
開の国際特許出願ＷＯ ９２／１２１５１；１９９２年
９月１７日公開の国際特許出願ＷＯ ９２／１５５８
５；１９９３年５月２７日公開の国際特許出願ＷＯ ９
３／１００７３；１９９３年９月３０日公開の国際特許
出願ＷＯ ９３／１９０６４；１９９４年４月２８日公
開の国際特許出願ＷＯ ９４／０８９９７；１９９４年
３月３日公開の国際特許出願ＷＯ ９４／０４４９６；
１９９２年１２月１０日出願の米国特許出願第９８８，
６５３号；１９９３年３月４日出願の米国特許出願第０
２６，３８２号；１９９３年９月１７日出願の米国特許
出願第１２３，３０６号、および１９９３年６月４日出
願の米国特許出願第０７２，６２９号。前述の国際特許
出願はすべて米国を指定しており、ＰＣＴの米国受理官
庁に提出された。前述の特許および特許出願は、そっく
りそのまま本明細書で参照されている。
【０００３】
【発明が解決すべき課題】発明の要約 本発明は、下記のような疾病を治療または予防するのに
有効な量のサブスタンスＰレセプタ−アンタゴニスト
を、ヒトを含む哺乳動物に投与することより成る、ヒト
を含む哺乳動物における発作、てんかん、頭部損傷、脊
髄損傷、虚血性ニューロン損傷（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｎ
ｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ），例えば発作または血
管の閉塞にる大脳の虚血性損傷（例えば心臓切開手術中
の）、刺激毒性のニューロン損傷（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘ
ｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ）（例えば発作
またはてんかん中の）および筋委縮性側方硬化症（ａｍ
ｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓ
ｉｓ）から選択される疾病を治療または予防する方法に
関する。
【０００４】本発明はまた、下記のような疾病を治療ま
た予防するのに有効な量のＮＫ−１レセプタ−アンタゴ
ニストをヒトを含む哺乳動物に投与することより成る、
ヒトを含む哺乳動物における発作、てんかん、頭部損
傷、脊髄損傷、虚血性ニューロン損傷（ｉｓｃｈｅｍｉ
ｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ），例えば発作ま
たは血管の閉塞にる大脳の虚血性損傷（例えば心臓切開
手術中の）、刺激毒性のニューロン損傷（ｅｘｃｉｔｏ
ｔｏｘｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ）（例え
ば発作またはてんかん中の）および筋委縮性側方硬化症
（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅ
ｒｏｓｉｓ）から選択される疾病を治療または予防する
方法に関する。
【０００５】本発明はまた、下記の疾病を治療または予
防するのに有効な量の式
【化７０】 ｛式中、Ａは、フェニル，ナフチル，チエニル，キノリ
ニルおよびインドリニルから選択される環系であって、
ここでＮＲ2Ｒ3を含む側鎖は環系Ａの炭素原子に結合し
ており；ＡＡは、フェニル，ナフチル，チエニル，ジヒ
ドロキノリニルおよびインドリニルから選択されるアリ
ール基であって、ここでＮＲ2Ｒ3を含む側鎖はＡＡの炭
素原子に結合しており；ＡＡＡは、フェニル，ナフチ
ル，チエニル，ジヒドロキノリニルおよびインドリニル
から選択されるアリール基であって、ここで−ＣＨ2Ｐ
Ｒ3側鎖は環ＡＡＡの炭素原子に結合しており；Ｐは、
ＮＲ2，Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ2であり；Ｑは、Ｓ
Ｏ2，ＮＨ，
【化７１】 （ここで上記
【化７２】 の環ＡＡＡへの結合点は窒素原子であり、Ｘ5への結合
点は硫黄原子である）であり；Ｗ1は、水素，ハロまた
は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル，
ハロまたは場合により１ないし３個のフッ素原子で置換
されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；Ｗ2
は、水素，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル，ハロまたは場合により１ないし３個のフッ素原
子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであ
り；Ｗは、水素，場合により１ないし３個のフッ素原子
で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，−Ｓ
（Ｏ）v−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｖは０，１ま
たは２である），ハロまたは場合により１乃至３個のフ
ッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シであり；Ｘ1は、水素，場合により１ないし３個のフ
ッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルコ
キシ、または場合により１ないし３個のフッ素原子で置
換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；Ｘ2
およびＸ3は、別個に、水素，ハロ，ニトロ，場合によ
り１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい
（Ｃ1−Ｃ10）アルキル，場合により１ないし３個のフ
ッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルコ
キシ，トリフルオロメチル，ヒドロキシ，フェニル，シ
アノ，アミノ，（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ，ジ−（Ｃ
1−Ｃ6）アルキルアミノ，
【化７３】 から選択され；Ｘ5は、硫黄，窒素および酸素から選択
されるヘテロ原子を１ないし３個含む４ないし６員複素
環（例えば、チアゾリル，ピロリル，チエニル，トリア
ゾル，オキサゾリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリ
ルまたはイミダゾリル）であって、この複素環は場合に
より、別個に、フェニル，場合により１ないし３個のフ
ッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル，場合により１ないし３個のフッ素原子で置換されて
いてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシおよびハロから選択
される１ないし３個の置換基、好ましくは０ないし２個
の置換基、で 置換されていてもよく；Ｒは、酸素，窒
素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子
を含む４，５または６員複素環（例えば、チアゾリル，
アゼチジニル，ピロリル，ピラゾリル，１，２，３−ト
リアゾリル，１，２，４−トリアゾリル，イソチアゾリ
ル，イミダゾリル，イソキサゾリル，またはオキサゾリ
ル）であって、この複素環は０ないし３個の二重結合を
含んでいてもよくしかも場合により、別個に、場合によ
り１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび場合により１ないし３個の
フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシから選択される１個以上の置換基、好ましくは１ま
たは２個の置換基、で置換されていてもよく；Ｒ1は、
アミノ，（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ，ジ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）v−（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキル（ここでｖは０，１または２である），−Ｓ
（Ｏ）v−アリール（ここでｖは０，１または２であ
る），−Ｏ−アリール，−ＳＯ2ＮR４Ｒ5（ここでＲ4お
よびＲ5は各々別個に（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるかま
たはＲ4およびＲ5はこれらが結合している窒素とともに
１個の窒素と３ないし６個の炭素とを含む飽和環を形成
する）
【化７４】 （ここでこれらのアルキル成分の一方または両方は場合
により１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよ
い），−Ｎ（ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2および
【化７５】 から選択され；ここで上記−Ｓ（Ｏ）v−アリール，−
Ｏ−アリールおよび
【化７６】 のアリール成分は、別個にフェニルおよびベンジルから
選択され、しかも場合により、別個に（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル，（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよびハロから選択され
る１ないし３個の置換基で置換されていてもよいか；ま
たはＲ1は、式
【化７７】 （式中、ａは０，１または２であり、星印はＲ2Ｒ3ＮＣ
Ｈ2側鎖に対してメタ位を表わす）を有する基であり；
式Ｉｂ中の点線は、Ｘ−ＹおよびＹ−Ｚ結合の一方が場
合により二重結合であってもよいことを表わし；Ｘは、
＝ＣＨ−，−ＣＨ2−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−
ＳＯ2−，−Ｎ（Ｒ4）−，−ＮＨ−，＝Ｎ−，−ＣＨ
［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−，＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル］−，−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−および＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−
から選択され；Ｙは、Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝ＮＲ4，Ｃ＝Ｓ，＝
ＣＨ−，−ＣＨ2−，＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］
−，−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−，＝Ｃ（Ｃ
6Ｈ5）−，−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−，＝Ｎ−，−ＮＨ−，−
Ｎ（Ｒ4）−，＝Ｃ（ハロ）−，＝Ｃ（ＯＲ4）−，＝Ｃ
（ＳＲ4）−，＝Ｃ（ＮＲ4）−，−Ｏ−，−Ｓ−および
ＳＯ2（ここで上記＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−および−ＣＨ（Ｃ6
Ｈ5）−のフェニル成分は場合により、別個にトリフル
オロメチルおよびハロから選択される１ないし３個の置
換基で置換されていてもよく、そして上記＝［（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル］−および−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル］−のアルキル成分は場合により１ないし３個のフッ
素原子で置換されていてもよい）から選択され；Ｚは、
＝ＣＨ−，−ＣＨ2−，＝Ｎ−，−ＮＨ−，−Ｓ−，−
Ｎ（Ｒ4）−，＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−，−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）
−，＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−および−ＣＨ
［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−から選択される；かまたは
Ｘ，ＹおよびＺは、ベンゾ環およびＸＹＺ環の間に共有
されている２個の炭素原子とともに縮合ピリジンまたは
ピリミジン環を形成し；Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
またはフェニルであり；Ｒ2は、水素または−ＣＯ2（Ｃ
1−Ｃ10）アルキルであり；Ｒ3は、
【化７８】
【化７９】 ［式中、Ｒ6およびＲ10は別個に、フリル，チエニル，
ピリジル，インドリル，ビフェニルおよびフェニルから
選択されるが、ここでこのフェニル基は場合により、別
個にハロ，場合により１ないし３個のフッ素原子で置換
されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキル，場合により
１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ
1−Ｃ10）アルコキシ，カルボキシ，ベンジルオキシカ
ルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボキシから
選択される１または２個の置換基で置換されていてもよ
く；Ｒ7は、（Ｃ3−Ｃ4）分枝鎖状アルキル，（Ｃ5−Ｃ
6）分枝鎖状アルケニル，（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキ
ル，およびＲ6の定義で名前をあげた基から選択され；
Ｒ8は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ9お
よびＲ19は、別個に、フェニル，ビフェニル，ナフチ
ル，ピリジル，ベンズヒドリル，チエニルおよびフリル
から選択され、そしてＲ9およびＲ19は場合により、別
個にハロ，場合により１ないし３個のフッ素原子で置換
されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキルおよび場合に
より１ないし３個ののフッ素原子で置換されていてもよ
い（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシから選択される１ないし３
個の置換基で置換されていてもよく；Ｙ1は（ＣＨ2）l
（ここでｌは１から３までの整数である）であるかまた
はＹ1は式
【化８０】 の基であり；Ｚ1は、酸素，硫黄，アミノ，（Ｃ1−
Ｃ3）アルキルアミノまたは（ＣＨ2）n（ここでｎは
０，１まはた２である）であり；ｘは、０から４までの
整数であり；ｙは、０から４までの整数であり；ｚは０
１から６までの整数であり、ここで（ＣＨ2）zを含む環
は０ないし３個の二重結合を含有することができ、そし
て（ＣＨ2）zの炭素の１つは場合により酸素，硫黄また
は窒素により置き換えられていてもよく；ｏは、２また
は３であり；ｐは、０または１であり；ｒは、１，２ま
たは３であり；Ｒ11は、チエニル，ビフェニルまたは、
場合により、別個にハロ，場合により１ないし３個のフ
ッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルおよび場合により１ないし３個のフッ素原子で置換さ
れていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシから選択され
る１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニ
ル基、であり；Ｘ4は、（ＣＨ2）q（ここでｑは１から
６までの整数であって、この（ＣＨ2）q中の炭素−炭素
単結合のうちのいずれか１つは場合により炭素−炭素二
重結合によって置き換えられていてもよく、そしてこの
（ＣＨ2）qの炭素原子のいずれか１つは場合によりＲ14
で置換されていてもよく、そしてこの（ＣＨ2）qの炭素
原子のいずれか１つは場合によりＲ15で置換されててい
てもよく；ｍは、０から８まで整数であって、（Ｃ
Ｈ2）mの炭素−炭素単結合（このような結合の両方の炭
素原子はお互いと（ＣＨ2）m鎖中の別の炭素原子とに結
合している）のいずれか１つは場合により炭素−炭素二
重結合または炭素−炭素三重結合により置き換えられて
いてもよく、そしてこの（ＣＨ2）mの炭素原子のいずれ
か１つは場合によりＲ17で置換されていてもよく；Ｒ12
は、水素（Ｃ1−Ｃ6）直鎖または分枝鎖状アルキル、炭
素原子の１つが場合により窒素，酸素または硫黄によつ
て置き換えられていてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
ル；ビフェニル，フェニル，インダニルおよびナフチル
から選択されるアリール；チエニル，フリル，ピリジ
ル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，イソ
キサゾリル，トリアゾリル，テトラゾリルおよびキノリ
ルから選択されるヘテロアリール；フェニル−（Ｃ2−
Ｃ6）アルキル，ベンズヒドリルおよびベンジルから選
択される基であるが、ここでＲ12上の結合点はＲ12が水
素でない限り炭素原子であり、そして上記アリールおよ
びヘテロアリール基および、上記ベンジル，フェニル
（Ｃ2−Ｃ6）アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル
成分は各々、場合により、別個にハロ，ニトロ，場合に
より１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい
（Ｃ1−Ｃ10）アルキル，場合により１ないし３個のフ
ッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルコ
キシ，アミノ，ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，（Ｃ
1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキルアミノ，
【化８１】 から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよ
く、そして上記ベンズヒドリルのフェニル成分の１つは
場合によりナフチル，チエニル，フリルまたはピリジル
によって置き換えられていてもよく；Ｒ13は、水素，フ
ェニル，または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；かまたは
Ｒ12およびＲ13はこれらが結合している炭素とともに、
３ないし７個の炭素原子（スピロ環の結合点でもなくこ
れに隣接もしていないこれらの炭素原子の１つは場合に
より酸素，窒素または硫黄により置き換えられてもよ
い）を有する飽和炭素環を形成し；Ｒ14およびＲ15は各
々別個に、水素，ヒドロキシ，ハロ，アミノ，オキソ
（＝Ｏ），シアノ，ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル，（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ，ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルアミノ，（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ，
【化８２】
【化８３】 およびＲ12の定義で前述した基，から選択され；Ｒ16は
【化８４】 ＮＨＣＨ2Ｒ18，ＳＯ2Ｒ18，ＧＲ20ＣＯ2Ｈまたは、Ｒ
12，Ｒ14およびＲ15の定義のいずれかにおいて前述した
基のうちの１つであり；Ｒ17は、オキシミノ（＝ＮＯ
Ｈ）またはＲ12，Ｒ14およびＲ15の定義のいずれかにお
いて前述した基のうちの１つであり；Ｒ18は、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル，水素，フェニルまたはフェニル（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルであり；Ｇは、ＣＨ2，窒素，酸素，硫黄
およぴカルボニルより成る群から選択され；Ｒ20は、ピ
リミジニル，ベンゾキサゾリル，２，３−ジヒドロ−３
−オキソベンズイソスルホナゾル−２−イル，モルホリ
ン−１−イル，チオモルホリン−１−イル，ベンゾフラ
ニル，ベンゾチエニル，インドリル，イソインドリル，
イソキノリニル，フリル，ピリジル，イソチアゾリル，
オキサゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，キノリ
ル，チアゾリル，チエニルおよび式
【化８５】 （式中ＢおよびＤは炭素，酸素，および窒素から選択さ
れ、そしてＢおよびＤの少なくとも一方は炭素以外のも
のであり；Ｅは炭素または窒素であり；ｎは１から５ま
での整数であり；そして（ＣＨ2）nまたは（ＣＨ2）n+1
の炭素のうちのいずれか１つは場合により、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）スピロアルキルで置
換されていてもよく、そしてこの（ＣＨ2）nおよび（Ｃ
Ｈ2）n+1の炭素原子のうちのいずれか２つは１または２
個の炭素原子の結合によって架橋されていてもよいかま
たは上記（ＣＨ2）nおよび（ＣＨ2）n+1の隣接炭素のい
ずれか１対がこのカルボニル含有環の構成員でない１な
いし３個の炭素原子とともに（Ｃ3−Ｃ5）縮合炭素環を
形成していてもよい）の基より成る群から選択される単
環式または二環式複素環である；が但し（ａ）ｍが０で
あるとき、Ｒ16およびＲ17の一方は存在せずそして他方
は水素であり、（ｂ）Ｒ3が式VIIIの基であるとき、Ｒ
14およびＲ15は同一炭素原子に結合することはできず、
（ｃ）Ｒ14およびＲ15が同一炭素原子に結合していると
きは、Ｒ14およびＲ15の各々は別個に水素，フッ素，
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルから選択されるかまたはＲ14およびＲ15はこれらが
結合している炭素とともに、これらが結合している窒素
−含有環とスピロ化合物を形成する（Ｃ3−Ｃ6）飽和炭
素環を形成し；（ｄ）Ｒ12およびＲ13はともに水素であ
ることはできず；（ｅ）Ｒ14またはＲ15が、環窒素に隣
接するＸ4または（ＣＨ2）yの炭素原子に結合している
ときは、Ｒ14またはＲ15は各々、結合点が炭素原子であ
る置換基でなくてはならず；そして（ｆ）Ｒ14，Ｒ15，
Ｒ16およびＲ17はいずれもＲ13と環を形成することがで
きない］から選択される｝の化合物またはその薬学的に
許容できる塩を、ヒトを含む哺乳動物に投与することよ
り成る、ヒトを含む哺乳動物における発作，てんかん，
頭部損傷、脊髄損傷、虚血性ニューロン損傷（ｉｓｃｈ
ｅｍｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ），例えば
発作または血管の閉塞にる大脳の虚血性損傷（例えば心
臓切開手術中の）、刺激毒性のニューロン損傷（ｅｘｃ
ｉｔｏｔｏｘｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌｄａｍａｇｅ）
（例えば発作またはてんかん中の）および筋委縮性側方
硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓ
ｃｌｅｒｏｓｉｓ）から選択される疾病を治療または予
防する方法にも関連する。
【０００６】Ｗおよび−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3側鎖が結合して
いる式Ｉｂの化合物の縮合二環核は、次の基の１つであ
ることができるが、これらに限定されない：ベンゾキサ
ゾリル，ベンズチアゾリル，ベンズイミダゾリル，ベン
ズイソキサゾリル，ベンゾイソチアゾリル，インダゾリ
ル，インドリル，イソキノリル，ベンゾフリル，ベンゾ
チエニル，オキシンドリル，ベンゾキサゾリノニル，ベ
ンズチアゾリノニル，ベンズイミダゾリノニル，ベンズ
イミダゾリニミニル，ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ，Ｓ
−ジオキシド，ベンズトリアゾリル，ベンズチアジアゾ
リル，ベンゾキサジアゾリル，およびキナゾリニル。
【０００７】本発明の好ましい具体化としては、下記の
ような疾病を治療又は予防するのに有効な量の、下記
（１）ないし（４７Ａ）項に定義した化合物またはその
薬学的に受容できる塩を、ヒトを含む哺乳動物に投与す
ることより成る、ヒトを含む哺乳動物における発作、て
んかん、頭部損傷、脊髄損傷、虚血性ニューロン損傷
（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇ
ｅ），例えば発作または血管の閉塞にる大脳の虚血性損
傷（例えば心臓切開手術中の）、刺激毒性のニューロン
損傷（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄ
ａｍａｇｅ）（例えば発作またはてんかん中の）および
筋委縮性側方硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅ
ｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）から選択される疾病を治
療または予防する方法がある。
【０００８】（１）窒素含有環Ｒ3の“２”および
“３”位の置換基がシス配置である、式ＩａまたはＩｂ
の化合物。（Ｒ3が式VIIまたはVIIIの基であるとき、本
明細書中で使用する“シス配置”は、“３”位の非水素
置換基がＲ12に対するシスであることを意味する）。
【０００９】（２）Ｒ3が式III，VIIまたはIXの基であ
り；Ｒ2が水素であり；Ａがフェニルまたはインドリニ
ルであり；Ｗが場合により１ないし５個のフッ素原子で
置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシであり；
そしてＲがチアゾリル，イミダゾリル，チアジアゾリ
ル，ピロリルまたはオキサゾリルであってＲは場合によ
り１または２個の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル成分で置換され
ていてもよい、式Ｉａの化合物。
【００１０】（３）Ｒ3が式III，VIIまたはIXの基であ
り；Ｒ2が水素であり； Ｗおよび−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3側鎖
が結合している縮合二環系がベンゾキサゾリル，ベンズ
イソキサゾリル，ベンズチアゾリルまたはベンゾイミダ
ゾリルであり；そしてＷが場合により１ないし５個のフ
ッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シであり、式Ｉｂの化合物。
【００１１】（４）（ａ）Ｒ3が式IIIの基であってＲ9
がベンズヒドリルである；（ｂ）Ｒ3が式VIIの基であ
り、Ｒ12がフェニルであり、Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15およびＲ
16の各々が水素であり、ｍが０でありそしてＸ4が−
（ＣＨ2）3−である；または（ｃ）Ｒ3が式IXの基であ
り、ｒが２でありそしてＲ19がベンズヒドリルである；
上記１，２または３項で定義した化合物。
【００１２】（５）（ａ）Ｒ3が、窒素含有環の“２”
および“３”位の置換基がシス配置である式IIIの基で
あり、Ｒ9がベンズヒドリルであり、そしてＡがフェニ
ルである；か、または（ｂ）Ｒ3が、Ｒ12と窒素含有環
の“３”位の置換基とがシス配置である式VIIの基であ
り、Ａがフェニルであり、Ｒ12がフェニルであり、
Ｒ2，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15およびＲ16の各々が水素であ
り、ｍが０であり、Ｗがメトキシまたはイソプロポキシ
であり、Ｘ4が−（ＣＨ2）3−でありそしてＲがチアゾ
リル，イミダゾリル，ピロリル，オキサゾリルまたはチ
アジアゾリルである；式Ｉａの化合物。
【００１３】（６） Ｒ3が、窒素含有環の“２”および
“３”位の置換基がシス配置である式IXの基であり、Ｒ
19がベンズヒドリルであり、ｒが２であり、そして、Ｗ
および−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3側鎖が結合している縮合二環系
がベンズイソキサゾリルまたはベンズチアゾリルであ
る、式Ｉｂの化合物。
【００１４】（７）Ｒ3が式IXの基であり、Ｒ19がベン
ズヒドリルであり、Ｗおよび−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3側鎖が結
合している縮合二環系がベンズイソキサゾリルであり、
そしてＷがメトキシである、式Ｉｂの化合物。
【００１５】（８）Ｒ3が式VIIの基であり、Ｒ12がフェ
ニルであり、Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15およびＲ16が各々が水素
であり、ｍが０であり、Ｘ4が−（ＣＨ2）3−であり、
そして、Ｗおよび−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3側鎖が結合している
縮合二環系がベンゾチアゾリル，ベンゾキサゾリルまた
はベンズイミダゾリルである、式Ｉｂの化合物。
【００１６】（９）Ｒ3が式VIIの基であり、Ｒ13，
Ｒ14，Ｒ15およびＲ16の各々が水素であり、ｍが０であ
り、Ｘ4が−（ＣＨ2）3−であり、Ａがフェニルであ
り、Ｗがメトキシであり、そしてＲがチアゾリル，イミ
ダゾリル，チアジアゾリルおよびイソキサゾリルから選
択される、式Ｉａの化合物。
【００１７】（１０）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メト
キシ−５−（２−チアゾリル）ベンジル］アミノ−２−
フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２
−イミダゾリル）−２−メトキシベンジル］アミノ−２
−フェニルヒペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メ
トキシ−５−（２−オキソピロリジニル）ベンジル］ア
ミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
［２−メトキシ−５−（４−メチル−２−チアゾリル）
ベンジル］アミノ−２−フェニルヒペリジン；（２Ｓ，
３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル）ベンジル］アミノ−２−フェニ
ルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−
メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−
フェニルヒペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３
Ｓ）−［５−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イ
ル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニルピペリ
ジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−
メトキシ−５−（５−オキサゾリル）ベンジル］アミノ
−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メ
トキシ−２−メチル−ベンゾキサゾール−５−イルメチ
ル）−（２−フェニルヒペリジン−３−イル）−アミ
ン；および（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−
［６−メトキシ−３−メチルベンズイソキサゾール−５
−イル］メチルアミノ−２−ベンズヒドリルアザノルボ
ルナン；から選択される、式ＩａまたはＩｂの化合物。
【００１８】（１１）Ｒ3が式II，III，VIIまたはIXの
基であり；Ｒ2が水素であり；環ＡＡがフェニルまたは
インドリルニルであり；Ｗ1が場合により１ないし３個
のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ3）アル
コキシであり；そしてＲ1がＳ（Ｏ）v−（Ｃ1−Ｃ10）
アルキル（ここでｖは０，１または２である），Ｓ
（Ｏ）v−アリール（ここでｖは０，１または２であ
る），−Ｏ−アリール，
【化８６】 （ここでアルキル成分の一方または両方は場合により１
ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい），−
Ｎ（ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2または
【化８７】 （ここでアリールはフェニルまたはベンジルであって、
場合により、別個に（Ｃ1−Ｃ4）アルキル，（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシおよびハロから選択される１ないし３
個の置換基で置換されていてもよい）である、式Ｉｃの
化合物。
【００１９】（１２）Ｒ3が式IIの基であり、ｏが２で
あり、そしてＲ6およびＲ7の各々がフェニルである、上
記１１項に定義した化合物。
【００２０】（１３）Ｒ3が式VIIの基であり、Ｒ13，Ｒ
14，Ｒ15およびＲ16の各々が水素であり、Ｒ12がフェニ
ルであり、ｍが０であり、そしてＸ4が−（ＣＨ2）3−
である、上記１１項に定義した化合物。
【００２１】（１４）Ｒ3が式IXの基であり、Ｒ19がベ
ンズヒドリルであり、そしてｒが２である、上記１１項
に定義した化合物。
【００２２】（１５）Ｒ3が式IIIの基であり、Ｒ8が水
素以外の基であり、そしてＲ9がベンズヒドリルであ
る、上記１１項に定義した化合物。
【００２３】（１６）窒素含有環の“２”および“３”
位の置換基がシス配置である、式Ｉｃの化合物。
【００２４】（１７）Ｒ3が、窒素含有環“２”および
“３”位の置換基がシス配置である式IIの基であり、ｏ
が２であり、Ｒ6およびＲ7が各々フェニルであり、そし
て環ＡＡがフェニルまたはインドリルニルである、式Ｉ
ｃの化合物。
【００２５】（１８）Ｒ3が、窒素含有環“２”および
“３”位の置換基がシス配置である式IIIの基であり、
Ｒ8が水素以外の基であり、Ｒ9がベンズヒドリルであ
り、そして環ＡＡがフェニルである、式Ｉｃの化合物。
【００２６】（１９）Ｒ3が、Ｒ12と窒素含有環の
“３”位の置換基とがシス配置である式VIIの基であ
り、環ＡＡがフェニルであり、Ｒ12がフェニルであり、
Ｒ2，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15およびＲ16が各々水素であり、
ｍが０であり、Ｘ4が−（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ2）
3−であり、そしてＲ1がＳ（Ｏ）v−（Ｃ1−Ｃ10）アル
キル（ここでｖは０，１または２である），および
【化８８】 およびジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから選択される、
式Ｉｃの化合物。
【００２７】（２０）Ｘ4が−（ＣＨ2）2−であり、そ
してＷ1が、場合により１ないし３個のフッ素原子で置
換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである、上
記１９項に定義した化合物。
【００２８】（２１）Ｘ4が−（ＣＨ2）3−であり、そ
してＷ1が、場合により１ないし３個のフッ素原子で置
換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである、上
記１９項に定義した化合物。
【００２９】（２２）Ｒ3が、窒素含有環の“２”およ
び“３”位の置換基がシス配置である式IXの基であり、
ｒが２であり、そしてＲ19がベンズヒドリルである、式
Ｉｃの化合物。
【００３０】（２３）環ＡＡがフェニルであり、Ｗ
1が、場合により１ないし３個のフッ素原子で置換され
ていてもよい（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシであり、そしてＲ
1が−（Ｓ（Ｏ）v−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（ここでｖ
は０，１または２である），ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノおよび
【化８９】 から選択される、上記２２項に定義した化合物。
【００３１】（２４）環ＡＡがフェニルであり、Ｗ
1が、場合により１ないし３個のフッ素原子で置換され
ていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、そしてＲ
1が−Ｓ（Ｏ）v−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（ここでｖは
０，１または２である）および
【化９０】 から選択される、上記１５項に定義した化合物。
【００３２】（２５）環ＡＡがフェニルであり、Ｗ
1が、場合により１ないし３個のフッ素原子で置換され
ていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、そしてＲ
1がアミノ，（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノまたはジ（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルアミノから選択される、上記１５項に
定義した化合物。
【００３３】（２６）環ＡＡがフェニルであり、Ｗ1が
場合により１ないし３個のフッ素原子で置換されていて
もよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、そしてＲ1が−
（Ｓ（Ｏ）v−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｖは０，
１または２である）および
【化９１】 から選択される、上記１２項に定義した化合物。
【００３４】（２７）環ＡＡがフェニルであり、Ｗ
1が、場合により１ないし３個のフッ素原子で置換され
ていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、そしてＲ
1がアミノ，（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノまたはジ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから選択される、上記１２
項に定義した化合物。
【００３５】（２８）ＮＲ2Ｒ3が含有側鎖の結合点に関
して、Ｗ1が環ＡＡの“２”位に結合しており、そして
Ｒ1が環ＡＡの“５”位に結合している、上記２４項に
定義した化合物。
【００３６】（２９）ＮＲ2Ｒ3含有側鎖の結合点に関し
て、Ｗ1が環ＡＡの“２”位に結合しており、そしてＲ1
が環ＡＡの“５”位に結合している、上記２５項に定義
した化合物。
【００３７】（３０）ＮＲ2Ｒ3含有側鎖の結合点に関し
て、Ｗ1が環ＡＡの“２”位に結合しており、そしてＲ1
が環ＡＡの“５”位に結合している、上記２６項に定義
した化合物。
【００３８】（３１）ＮＲ2Ｒ3含有側鎖の結合点に関し
て、Ｗ1が環ＡＡの“２”位に結合しており、そしてＲ1
が環ＡＡの“５”位に結合している、上記２７項に定義
した化合物。
【００３９】（３２）環ＡＡがフェニルであり、Ｗ1が
イソプロポキシ，ＯＣＦ3，ＯＣＨ3，ＯＣＨＦ2および
ＯＣＨ2ＣＦ3から選択され、そしてＲ1が−Ｓ（Ｏ）v−
（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（ここでｖは０，１または２で
ある）、および（Ｃ1−Ｃ10）アルキル−Ｎ−（ＳＯ2−
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択される、上記１３項に
定義した化合物。
【００４０】（３３）（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−メト
キシ−５−メチルスルホニルフェニル）−メチル−２−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−メト
キシ−５−メチルチオフェニル）メチル−２−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５
−ジメチルアミノフェニル）メチル−２−ジフェニルメ
チル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−
アミン；および（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−トリフルオ
ロアセチルアミノ−２−メトキシフェニル）−メチル−
２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−アミン；より成る群から選択される
化合物。
【００４１】（３４）Ｒ3が式VIIの基であり、ｍが０で
あり、Ｒ13，Ｒ15，Ｒ16およびＲ17の各々が水素であ
り、Ｒ12がフェニルであり、Ｒ14が
【化９２】 であり、環ＡＡがフェニルであり、Ｗ1が（Ｃ1−Ｃ3）
アルコキシであり、そしてＲ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキ
ル，−ＳＣＨ3，ＳＯ2ＣＨ3，ＳＯＣＨ3，（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ
から選択される、式Ｉｃの化合物。
【００４２】（３５）式
【化９３】 を有する式Ｉｃの化合物。
【００４３】（３６）Ｒ6，Ｒ10，Ｒ11およびＲ13がフ
ェニルであり、Ｒ8が水素であり、Ｒ9が、場合により塩
素，フッ素，場合により１ないし３個のフッ素原子で置
換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは場合に
より１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されていてもよいフェニ
ルであり、ｍが０であり、そしてｎが３または４であ
る、式Ｉｄの化合物。
【００４４】（３７）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−
（３−トリフルオロメチルメトキシフェニル）ピペリジ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−
トリフルオロメチルメトキシベンジル）アミノ−２−フ
ェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−エト
キシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２
−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−
メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミ
ノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチルメト
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；２−
（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリ
フルオロメトキシフェニル）メチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）
−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニ
ルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポ
キシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ジ
フルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジ
ル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシベンジル）−アミノピペリジン；および
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオ
ロメトキシベンジル）］アミノ−ピペリジン；より成る
群から選択される式Ｉｄの化合物。
【００４５】（３８）Ｒ3が式II（式中、ｏは２または
３であり、そしてＲ6およびＲ7は各々フェニルまたは置
換フェニルである）の基である、式Ｉｄの化合物。
【００４６】（３９）Ｒ3が式IIIの基であり、Ｒ8が水
素であり、そしてＲ9がフェニルまたは置換フェニルで
ある、式Ｉｄの化合物。
【００４７】（４０）Ｒ3が式IV（式中ｌは１または２
であり、そしてＲ10およびＲ11は各々フェニルまたは置
換フェニルである）の基である、式Ｉｄの化合物。
【００４８】（４１）Ｒ3が式Ｖ（式中ｎは０または１
であり、そしてＲ10およびＲ11は各々フェニルまたは置
換フェニルである）の基である、式Ｉｄの化合物。
【００４９】（４２）Ｒ3が式VI（式中ｐは１であり、
そしてＲ10およびＲ11は各々フェニルまたは置換フェニ
ルである）の基である、式Ｉｄの化合物。
【００５０】（４３）Ｒ3が式VII（式中ｑは２，３また
は４であり、ｍは０であり、そしてＲ12はフェニルまた
は置換フェニルである）基である、式Ｉｄの化合物。
【００５１】（４４）Ｒ3が式VIII（式中ｙは０であ
り、ｘは０または１であり、ｚは３または４であり、ｍ
は０であり、そしてＲ１２はフェニルまたは置換フェニ
ルである）の基である、式Ｉｄの化合物。
【００５２】（４５）Ｒ3が式VIIの基であり、Ｒ6，Ｒ
14，Ｒ13，Ｒ16およびＲ15が水素であり、Ｒ12がフェニ
ルであり、Ｘ1が２−メトキシであり、Ｘ2およびＸ3が
別個に、水素，塩素，フッ素，メチル，（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシおよびトリフルオロメタンから選択され、ｍが
０であり、そしてｑが３または４である、式Ｉｄの化合
物。
【００５３】（４６）Ｒ3が式VIIの基でありそして化合
物が：シス−３−（２−クロロベンジルアミノ）−２−
フェニルピペリジン；シス−３−（２−トリフルオロメ
チルベンジルジアミノ）２−フェニルピペリジン；シス
−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−フ
ルオロフェニル）ピペリジン；シス−３−（２−メトキ
シベンジルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）ピペ
リジン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−
２−（２−メチルフェニル）ピペリジン；シス−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メトキシ
フェニル）ピペリジン；シス−３−（２−メトキシベン
ジルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）ピペリジ
ン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−
（３−クロロフェニル）ピペリジン；シス−３−（２−
メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
−メチルフェニル）ピペリジン；シス−３−（２−メト
キシベンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）
ピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−（３−チエニル）−ペリジン；シス−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアザビ
シクロヘプタン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）
−４−メチル−２−フェニル−ピペリジン；３−（２−
メトキシベンジルアミノ）−５−メチル−２−フェニル
−ピペリジン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−
６−メチル−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−カルボエ
トキシペント−１−イル）−３−（２−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）
−１−（６−ヒドロキシ−ヘキス−１−イル）−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリ
ジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブト−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル
アミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−
１−（４−オキソ−４−フェニルブト−１−イル）−３
−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロキシ
ヘキス−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン；シス−３−（５−フル
オロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピ
ペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロ
フェニル）−４−オキソブト−１−イル］−３−（２−
メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）
−４−ヒドロキシブト−１−イル］−３−（２−メトキ
シベンジルアミノ）−２−フェニル−４−ピペリジン；
シス−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−
（４−ベンズアミドブト−１−イル）−３−（２−メト
キシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；シス
−３−（２−メトキシナフト−１−イルメチルアミノ）
−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２
−メトキシベンジルアミノ）−１−（５−Ｎ−メチル−
カルボキサミドペント−１−イル）−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−シアノブト−１−
イル）−３−（２−メチルベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（２−ナ
フトアミド）ブト−１−イル］−３−（２−メトキシベ
ンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−１−（５−ベンズアミドペント−１−イル）−３
−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−アミノペント−１
−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−
フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロ
ロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシベ
ンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；シス−３−
（３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）
−２−フェニルピペリジン；シス−３−（４，５−ジフ
ルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル
ピペリジン；シス−３−（２，５−ジメトキシベンジル
アミノ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−
オキソブト−１−イル］−２−フェニルピペリジン；シ
ス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）
−１−（５，６−ジヒドロキシヘキス−１−イル）−２
−フェニルピペリジン；シス−１−（５，６−ジヒドロ
キシヘキス−１−イル）−３−（２，５−ジメトキシベ
ンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；シス−２−
フェニル−３−［２−（プロプ−２−イルオキシ）ベン
ジルアミノ］ピペリジン；シス−３−（２，５−ジメト
キシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシフェニル）
−ピペリジン 塩酸塩；シス−３−（５−クロロ−２−
メトキシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシフェニ
ル）−ピペリジン 二塩酸塩；シス−３−（５−クロロ
−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−クロロフ
ェニル）−ピペリジン 二塩酸塩；３−（２−メトキシ
ベンジルアミノ）−２，４−ジフェニルピペリジン；シ
ス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニ
ルピロリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−エチル−２
−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メト
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）
−３−（５−ｓ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン；および（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（２−メトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ−２−
フェニルピペリジン；より成る群から選択される、式Ｉ
ｄの化合物。
【００５４】（４７）Ｒ3が式IIまたはIIIの基であり、
化合物が；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−
２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−２−メトキシ
フェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，
３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニル）メ
チル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−
（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−
２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５
−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタン−３−アミン；および（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−
（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−
２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−アミン；より成る群から選択され
る、式Ｉｄの化合物。
【００５５】（４７Ａ）２，４−ジメチルチアゾール−
５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）
−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フ
ェニル］−メチルアミド；Ｎ−（４，５−ジメチルチア
ゾール−２−イル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（（２
Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル−アミ
ノメチル）フェニル］−メタンスルホンアミド；｛５−
［（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）メチルア
ミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−
２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；｛５−
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イルアミノ）−２
−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニ
ルピペリジン−３−イル）アミン；４，５−ジメチルチ
アゾール−２−スルホン酸メチル−［３−（（２Ｓ，３
Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチ
ル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］−アミド；
２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イ
ソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピ
ペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］メチルア
ミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸
［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フ
ェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］
イソプロピルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５
−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−
２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェ
ニル］イソプロピルアミド；２，４−ジメチルチアゾー
ル−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３
Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチ
ル）フェニル］イソブチルアミド；および２，４−ジメ
チルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ
−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］イソブチルアミド；よ
り成る群から選択される式Ｉｅの化合物。
【００５６】本発明はまた、下記のような疾病を治療ま
たは予防するのに有効な量の、式
【化９４】 ［式中、Ｗは、ＹまたはＸ（ＣＨ2）nであって；Ｙは、
場合により置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、場合により置換されていてもよい（Ｃ2−Ｃ6）アル
ケニルまたは場合により置換されていてもよい（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルキルであり；Ｘは、場合により置換さ
れていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ，ヒドロキシ，
ＣＯＮＲ1Ｒ2，ＣＯ2Ｒ1，ＣＨＲ1ＯＲ2，ＣＨＲ1ＮＲ2
Ｒ3，ＣＯＲ1，ＣＯＮＲ1ＯＲ2または場合により置換さ
れていてもよいアリール（このアリールはフェニル，ナ
フチル，ピリジル，キノリル，チエニル，フリル，フェ
ノキシフェニル，オキサゾリル，テトラゾリル，チアゾ
リル，イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される）
であり；そしてｎは０から６までの整数であり；Ａ
ｒ1，Ａｒ2およびＡｒは各々別個に、場合により置換さ
れていてもよいアリール（このアリールはフェニル，ナ
フチル，ピリジル，キノリル，チエニル，フリル，フェ
ノキシフェニル，オキサゾリル，テトラゾリル，チアゾ
リル，イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される）
であり；そしてＲ1，Ｒ2およびＲ3は別個に、水素，場
合により置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，
場合により置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ，場合により置換されていてもよい（Ｃ3−Ｃ8）シク
ロアルキル，場合により置換されていてもよい（このア
リールはフェニル，ナフチル，ピリジル，キノリル，チ
エニル，フリル，フェノキシフェニル，オキサゾリル，
テトラゾリル，チアゾリル，イミダゾリルおよびピラゾ
リルから選択される）；および場合により置換されてい
てもよい（Ｃ1−Ｃ5）複素環基（この複素環基はピロリ
ジノ，ピペリジノ，モルホリノ，ピペラジニルおよびチ
アモルホリノから選択される）から選択され；そしてこ
こで前述の置換アルキル，アルケニル，シクロアルキル
およびアルコキシ基上の置換基は別個に、ハロ，ニト
ロ，アミノ，（Ｃ1−Ｃ4）アルキル，（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキ
シから選択され；そしてここで前述の置換された（Ｃ1
−Ｃ5）複素環基上の置換基は、この環上の硫黄または
窒素原子に結合していて、環硫黄原子に結合していると
きは別個に酸素，二酸素および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルか
ら選択され、そして環窒素原子に結合しているときは酸
素および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；そしてこ
こで上述の置換されたＡｒ1基上の置換基は別個に、場
合により１ないし３個のハロ基で置換されていてもよい
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，場合により１ないし３個のハロ
基で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ，
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル，（Ｃ1−Ｃ6）アル
ケニル，（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ，（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルスルホニル，（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミ
ノ，および、アルキル基の一方または両方が場合により
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルスルフィニル基で置換されていてもよいジ−（Ｃ
1−Ｃ6）アルキルアミノ，から選択され；そしてここで
上記の置換されたＡｒ2およびＡｒ3基上の置換基は別個
に、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル，（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ，
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ，（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスル
フィニル，ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ，トリフル
オロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される
が；但しＹが置換されていないかまたは（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルで置換されているときは、このものはキヌクリジ
ン環の４−または６−位に結合している］を有する化合
物またはこのような化合物の薬学的に受容できる塩をヒ
トを含む哺乳動物に投与することより成る、ヒトを含む
哺乳動物における発作、てんかん、頭部損傷、脊髄損
傷、虚血性ニューロン損傷（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｎｅｕ
ｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ），例えば発作または血管の
閉塞にる大脳の虚血性損傷（例えば心臓切開手術中
の）、刺激毒性のニューロン損傷（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘ
ｉｃｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ）（例えば発作ま
たはてんかん中の）および筋委縮性側方硬化症（ａｍｙ
ｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉ
ｓ）から選択される疾病を治療または予防する方法に関
係する。
【００５７】本発明の好ましい具体化には、下記のよう
な疾病を治療または予防するのに有効な量の、下記の
（４８）ないし（５４）項に定義した化合物またはその
薬学的に受容できる塩を、ヒトを含む哺乳動物に投与す
ることより成る、ヒトを含む哺乳動物における発作、て
んかん、頭部損傷、脊髄損傷、虚血性ニューロン損傷
（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇ
ｅ），例えば発作または血管の閉塞にる大脳の虚血性損
傷（例えば心臓切開手術中の）、刺激毒性のニューロン
損傷（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄ
ａｍａｇｅ）（例えば発作またはてんかん中の）および
筋委縮性側方硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅ
ｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）から選択される疾病を治
療または予防する方法が包含される。
【００５８】（４８）ＷがＸ（ＣＨ2）nである、式Ｘの
化合物。
【００５９】（４９）ＷがＹである、式Ｘの化合物。
【００６０】（５０）Ａｒ1が置換アリールであり、そ
してＷがＹである、式Ｘの化合物。 （５１）Ａｒ1がモノ−，ジ−またはトリ−置換フェニ
ルであり、そしてＷがＹである、式Ｘの化合物。
【００６１】（５２）Ａｒ1が２−および５−位でジ置
換されたフェニルであり、そしてＷがＹである、式Ｘの
化合物。
【００６２】（５３）Ａｒ1がパラメトキシフェニルで
あり、Ａｒ2およびＡｒ3の各々がフェニルであり、そし
てＷがＹである、式Ｘの化合物。
【００６３】（５４）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（５−イソプロピル−２−メト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−カルボキサ
ミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル
−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−３−カルボキサミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６
Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル
アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−メチルチ
オベンジルアミノ）−６−ジフェニル−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニル−メチル−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチル
ベンジルアミノ）−６−ジフェニル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−ｎ
−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボ
ン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ
−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−
（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ−２−メト
キシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン
酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ
−５−メチルスルフィニルベンジルアミノ）−１−ジフ
ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５
−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル
アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルホニルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン
酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチル
アミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−
（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−
６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジル
アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジル
アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５
−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カ
ルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓ
ｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−
５−（５−Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ−２−メ
トキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン
酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ
−５−メチルスルフィニルベンジルアミノ）−６−ジフ
ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５
−（２−メトキシ−５−トリフルロオメトキシベンジル
アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルホニメルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボ
ン酸；および（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−
ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−２−カルボン酸；より成る群から選択される、
式Ｘの化合物。
【００６４】本発明はまた、下記のような疾病を治療ま
たは予防するのに有効な量の、式
【化９５】 ［式中、Ｒ1は水素，（Ｃ1−Ｃ6）直鎖または分枝鎖状
アルキル，炭素原子の１つが場合により窒素，酸素また
は硫黄によって置き換えられてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキル；フェニル，ビフェニル，インダニルおよび
ナフチルから選択されるアリール；チエニル，フリル，
ピリジル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリ
ル，イソキサゾリル，トリアゾリル，テトラゾリルおよ
びキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，ベンズヒドリルおよびベンジル
（ここで上記アリールおよびヘテロアリール基および、
上記ベンジル，フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキルおよびベ
ンズヒドリルのフェニル成分の各々は、場合により、別
個にハロ，ニトロ，場合により１ないし３個のフッ素原
子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，（Ｃ
1−Ｃ6）アルコキシ，アミノ，トリハロアルコキシ（例
えばトリフルロオメトキシ），
【化９６】 から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよ
く、そしてここでこのベンズヒドリルのフェニル成分の
１つは場合により、ナフチル，チエニル，フリルまたは
ピリジルにより置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ3は、フェニルおよびナフチルから選択されるアリー
ル；インダニル，チエニル，フリル，ピリジル，チアゾ
リル，イソチアゾリル，オキサゾリル，イソキサゾリ
ル，トリアゾリル，テトラゾリルおよびキノリルから選
択されるヘテロアリール；および３ないし７個の炭素原
子を有し、その炭素原子の１つが場合により窒素，酸素
または硫黄により置き換えられてもよいシクロアルキル
（ここで上記アリールおよびヘテロアリール基の各々
は、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよ
く、そして上記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは場合によ
り１または２個の置換基で置換されていてもよくて、こ
れらの置換基は各々別個にハロ，ニトロ，場合により１
ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル，場合により１ないし３個のフッ素原
子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ，ア
ミノ，フェニル，トリハロアルコキシ（例えばトリフル
ロオメトキシ），
【化９７】 から選択される）であり；Ｒ5およびＲ6の一方は水素で
あって、他方はヒドロキシメチル，水素，（Ｃ1−Ｃ3）
アルキル，（Ｃ1−Ｃ8）アシルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル，（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシメチルおよびベンジ
ルオキシメチルから選択され；Ｒ7およびＲ8は別個に、
水素，（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびフェニルから選択さ
れ；Ｒ9は、メチル，ヒドロキシメチル，
【化９８】 から選択され；Ｒ10およびＲ11は、別個に、水素，（Ｃ
1−Ｃ3）アルキルおよびフェニルから選択され；Ｒ
12は、水素，ベンジルまたは式
【化９９】 （式中、ｍは０から１２までの整数であり、そしてその
結合の両方の炭素原子がお互いと（ＣＨ2）m鎖中の別の
炭素原子とに結合している（ＣＨ2）mの炭素−炭素単結
合のいずれか１つは、場合により炭素−炭素二重または
三重結合によって置き換えられていてもよく、そして
（ＣＨ2）mの炭素原子のいずれか１つは、場合によりＲ
23で置換されていてもよい）の基であり；Ｒ13，Ｒ14，
Ｒ15，Ｒ16，Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20，Ｒ21およびＲ24
は別個に、水素 （Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびフェニル
から選択され；Ｒ22およびＲ23は別個に、水素，ヒドロ
キシ，ハロ，アミノ，カルボキシ，カルボキシ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル，（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ，ジ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ，（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ，
【化１００】 （Ｃ1−Ｃ6）直鎖または分枝鎖状アルキル，炭素原子の
１つが場合により窒素，酸素または硫黄により置き換え
られていてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；フェニ
ルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニ
ル，チエニル，フリル，ピリジル，チアゾリル，イソチ
アゾリル，オキサゾリル，イソキサゾリル，トリアゾリ
ル，テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロ
アリール；フェニル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル，ベンズヒ
ドリルおよびベンジル（ここで上記アリールおよびヘテ
ロアリール基および、上記ベンジル，フェニル−（Ｃ2
−Ｃ6）アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル成分
の各々は、場合により、別個に、ハロ，ニトロ，場合に
より１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，場合により１ないし３個のフッ
素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ，トリフルオロメチル，アミノ，（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルアミノ，
【化１０１】 から選択される１または２個の置換基で置換されていて
もよく；そして上記ベンズヒドリルのフェニル成分の１
つは場合により、ナフチル，チエニル，フリルまたはピ
リジルによって置き換えられていてもよい）から選択さ
れる；かまたはＲ9は、それが結合している炭素，ピロ
リジン環の窒素，Ｒ7が結合している炭素、およびＲ5お
よびＲ6が結合している炭素，とともに第二のピロリジ
ン環を形成するか；が但しＲ9が、それが結合している
炭素，ピロリジン環の窒素，Ｒ7が結合している炭素お
よびＲ5およびＲ6が結合している炭素，とともに第２の
ピロリジン環を形成している（このようにして橋頭窒素
を含有する二環構造を形成する）ときは、Ｒ12が存在し
ないかまたはＲ12が存在して第２のピロリジン環の窒素
が正に荷電している］を有する化合物またはこのような
化合物の薬学的に受容できる塩をヒトを含む哺乳動物に
投与することより成る、ヒトを含む哺乳動物における発
作、てんかん、頭部損傷、脊髄損傷、虚血性ニューロン
損傷（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａ
ｇｅ），例えば発作または血管の閉塞にる大脳の虚血性
損傷（例えば心臓切開手術中の）、刺激毒性のニューロ
ン損傷（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｎｅｕｒｏｎａｌ ｄ
ａｍａｇｅ）（例えば発作またはてんかん中の）および
筋委縮性側方硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔ
ｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）から選択される疾病を
治療または予防する方法にも関係する。
【００６５】２ピロリジン環を含む式ＸＩ化合物は、Ｒ
12が存在するか否かに依存して、下記２構造式のいずれ
かによって表される。
【００６６】
【化１０２】 本発明の好ましい実施態様は、ヒトを含めた哺乳動物に
おける発作、てんかん、頭外傷、脊髄外傷、例えば発作
又は血管閉塞（例えば、開放心臓手術中）からの大脳虚
血性障害のような虚血性ニューロン障害、刺激毒性(exc
itotoxic)ニューロン障害（例えば、発作又はてんかん
中）及び筋萎縮性側索硬化症から選択される障害の治療
又は予防の方法であって、下記パラグラフ（５５）〜
（５９）に定義された化合物又はその薬剤学的に受容さ
れる塩の、このような障害の治療又は予防に有効である
量を前記哺乳動物に投与することを含む方法を包含す
る： （５５）Ｒ1がベンズヒドリルである式ＸＩ化合物。
【００６７】（５６）Ｒ1がジフェニルメチルであり、
Ｒ3がフェニル又はインダニルから選択されるアリール
であり、前記アリール基の各々が１、２又は３個の置換
基によって任意に置換されることができ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ
7、Ｒ8、Ｒ10及びＲ11の各々が水素であり、Ｒ9がヒド
ロキシメチル、メトキシメチル、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＯ
ＮＲ17Ｒ18、Ｒ14Ｒ15ＮＣＯ2ＣＨ2−、Ｒ16ＯＣＯ2Ｃ
Ｈ2−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯ2ＣＨ2−、Ｃ6Ｈ5
ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ｈａｌｏ及びＲ20ＳＯ2Ｏ
ＣＨ2−から選択され、Ｒ12が水素又はベンジルである
式ＸＩ化合物。
【００６８】（５７）Ｒ1がフェニルであり、Ｒ3がフェ
ニル又はインダニルから選択されるアリールであり、前
記アリール基の各々が１、２又は３個の置換基によって
任意に置換されることができ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ
10及びＲ11の各々が水素であり、Ｒ9がヒドロキシメチ
ル、メトキシメチル、−ＣＯ2Ｒ18、−ＣＯＮＲ
17Ｒ18、Ｒ14Ｒ15ＮＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ16ＯＣＯ2Ｃ
Ｈ2−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯ2ＣＨ2−、−ＣＨ2
ｈａｌｏ及びＲ20ＳＯ2ＯＣＨ−から選択され、Ｒ12が
水素又はベンジルである式ＸＩ化合物。
【００６９】（５８）Ｒ1がジフェニルメチルであり、
Ｒ3がフェニル又はインダニルから選択されるアリール
であり、前記アリール基の各々が１、２又は３個の置換
基によって任意に置換されることができ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ
7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13の各々が水素であり、Ｒ9
が、Ｒ9が結合した炭素、ピロリジン環の窒素、Ｒ7が結
合した炭素、及びＲ5とＲ6とが結合した炭素と共に第２
ピロリジン環を形成する（したがって、ブリッジヘッド
窒素を含む二環状構造を形成する）式ＸＩ化合物。
【００７０】（５９）下記化合物：（２Ｓ，３Ｓ，４
Ｒ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−
４，５−ジメチルフェニル）メチルアミノ］−４−（２
−ヒドロキシエチル）ピロリジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，
４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−４，５−ジメチルフェニル）メチルアミノ］−４−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；（２ＳＲ，３Ｓ
Ｒ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メ
トキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メチルアミ
ノ］−４−（カルボキシメチル）ピロリジン；（２Ｓ
Ｒ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メ
チルアミノ］−４−（２−ジメチルアミノカルバモイル
エチル）ピロリジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２
−ジフェニルメチル−３−［（２−トリフルオロメトキ
シフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピロリジン；（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ジフェ
ニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１，１−ジ
メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−
ヒドロキシエチル）ピロリジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４
ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ
−５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルア
ミノ］−４−（２−メトキシエチル）ピロリジン；（２
Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−メチルエチル）フェニル）メチルアミ
ノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；（２
ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシ−５−メチルエチル）フェニル）メチ
ルアミノ］−４−（２−メトキシエチル）ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−
３−［（２−メチル−５−（１，１−ジメチルエチル）
フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシルエ
チル）ピロリジン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ
Ｓ）−１−アザー２−ジフェニルメチル−３−［（２−
メトキシ−４，５−ジメチルフェニル）メチルアミノ］
−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；（１ＳＲ，２Ｓ
Ｒ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザー２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３
ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザー２−ジフェニルメチル−３
−［（２−メトキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）
フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ
ー２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−
トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノ］ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３Ｓ
Ｒ，４ＲＳ）−１−アザー２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシ−５−（１−メチルエチル）フェニ
ル）メチルアミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザー２−
ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−プロピ
ルフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ア
ザー２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５
−（１−メチルプロピル）フェニル）メチルアミノ］ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３
ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザー２−フェニル−３−［（２
−メトキシフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ
Ｓ）−１−アザー２−フェニル−３−［（２−メトキシ
−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノ］
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；（２ＳＲ，３ＳＲ，
４ＲＳ）−Ｎ−１−フェニルメチル−２−ジフェニルメ
チル−３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］
−４−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン；（２Ｓ
Ｒ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２
−ヒドロキシルエチル）ピロリジン；（２ＳＲ，３Ｓ
Ｒ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メ
トキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メ
チルアミノ］−４−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリ
ジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメ
チル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキ
シフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシル
エチル）ピロリジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２
−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１
−メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２
−ヒドロキシルエチル）ピロリジン；（２ＳＲ，３Ｓ
Ｒ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メ
トキシ−５−プロピルフェニル）メチルアミノ］−４−
（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン；（２ＳＲ，３
ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−
メトキシ−５−（１−メチル−１−プロピル）フェニ
ル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシルエチル）
ピロリジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェ
ニルメチル−３−［（２−トリフルオロメトキシ−５−
（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミノ］
−４−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン；（２Ｓ
Ｒ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシ−５−クロロフェニル）メチルアミ
ノ］−４−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−フェニル−３−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２
−ヒドロキシルエチル）ピロリジン；（２ＳＲ，３Ｓ
Ｒ，４ＲＳ）−２−フェニル−３−［（２−メトキシ−
５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミ
ノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；及び
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−フェニル−３−
［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニ
ル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ロリジンから成る群から選択される式ＸＩ化合物。
【００７１】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
ける発作、てんかん、頭外傷、脊髄外傷、例えば発作又
は血管閉塞（例えば、開放心臓手術中）からの大脳虚血
性障害のような虚血性ニューロン障害、刺激毒性ニュー
ロン障害（例えば、発作又はてんかん中）及び筋萎縮性
側索硬化症から選択される障害の治療又は予防の方法で
あって、式：
【化１０３】 ［式中、Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、２融合環
を含む飽和（Ｃ6−Ｃ10）炭素環系、２環を含む飽和
（Ｃ6−Ｃ10）炭素環架橋環系、又はベンジル（前記ベ
ンジルのフェニル部分はハロ、１〜３個のフッ素原子に
よって任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び１
〜３個のフッ素原子によって任意に置換される（Ｃ1−
Ｃ8）アルコキシから独立的に選択される１個以上の置
換基によって任意に置換されることができる）であり；
Ｒ2は水素、ベンジル又は式：
【化１０４】 （式中、ｍは０〜１２の整数であり、（ＣＨ2）mの炭素
−炭素単結合（このような結合の両方の炭素原子は相互
に及び（ＣＨ2）m鎖の他の炭素原子に結合する）のいず
れか１つは炭素−炭素二重結合若しくは三重結合によっ
て任意に置換されることができ、（ＣＨ2）mの炭素原子
のいずれか１つは任意にＲ9によって置換されることが
できる；Ｒ8とＲ9は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
カルボキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ、
【化１０５】 （Ｃ1−Ｃ6）線状若しくは分枝アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）
シクロアルキル（炭素原子の１つは窒素、酸素又は硫黄
によって任意に置換可能である）；フェニル及びナフチ
ルから選択されるアリール；インダニル、チエニル、フ
リル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニ
ル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジル
から独立的に選択され、前記アリールとヘテロアリール
基及び、前記ベンジル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
及びベンズヒドリルのフェニル部分はハロ、ニトロ、１
〜３個のフッ素原子によって任意に置換される（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、１〜３個のフッ素原子によって任意に
置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
【化１０６】 から独立的に選択される１個又は２個の置換基によって
任意に置換可能であり、前記ベンズヒドリルのフェニル
部分の１つはナフチル、チエニル、フリル又はピリジル
によって任意に置換可能である）で示される基である；
又はＲ1とＲ2とは、それらが結合する窒素と共に、３〜
８個の炭素原子を含む飽和若しくは不飽和単環、６〜１
０個の炭素原子を含む二環、又は６〜１０個の炭素原子
を含む飽和架橋環系を形成する；Ｒ4はフェニル及びナ
フチルから選択されるアリール；インダニル、チエニ
ル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；
及び３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル（前記炭
素原子の１つは窒素、酸素又は硫黄によって任意に置換
されることができる）であり、前記アリール基及びヘテ
ロアリール基は１個以上の置換基によって置換されるこ
とができ、前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基は１個、
２個又は３個の置換基によって任意に置換されることが
でき、前記置換基の各々はハロ、ニトロ、１〜３個のフ
ッ素原子によって任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、１〜３個のフッ素原子によって任意に置換される
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェニル、
【化１０７】 から独立的に選択される；Ｒ3は水素、（Ｃ3−Ｃ8）シ
クロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）線状若しくは分枝アルキ
ル、又はハロ、１〜３個のフッ素原子によって任意に置
換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び１〜３個のフッ素原
子によって任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシか
ら独立的に選択される１個以上の置換基によって任意に
置換されるフェニルであり；Ｒ5は水素、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、又はハロ、１〜３個のフッ素原子によって任
意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び１〜３個のフ
ッ素原子によって任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシから独立的に選択される１個以上の置換基によって
任意に置換されるフェニルであり；Ｒ6は水素、（Ｃ1−
Ｃ6）線状若しくは分枝アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル（この炭素原子の１つは窒素、、酸素又は硫黄
によって任意に置換されることができる）；フェニル、
ビフェニル、インダニル及びナフチルから選択されるア
リール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘ
テロアリール；フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズ
ヒドリル及びベンジルから選択され、前記アリールとヘ
テロアリール基の各々及び、前記ベンジル、フェニル
（Ｃ2−Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部
分はハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子によって任意
に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ、トリフルオロメチル、アミノ、トリハロアルコ
キシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルアミノ、
【化１０８】 から独立的に選択される１個又は２個の置換基によって
任意に置換可能であり；前記ベンズヒドリルのフェニル
部分の１つはナフチル、チエニル、フリル又はピリジル
によって任意に置換可能である；Ｒ12は水素、（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル又はフェニルである］で示される化合物
又はその薬剤学的に受容される塩の、このような障害の
治療又は予防に有効である量を前記哺乳動物に投与する
ことを含む方法にも関する。
【００７２】本発明の好ましい実施態様は、ヒトを含め
た哺乳動物における発作、てんかん、頭外傷、脊髄外
傷、例えば発作又は血管閉塞（例えば、開放心臓手術
中）からの大脳虚血性障害のような虚血性ニューロン障
害、刺激毒性ニューロン障害（例えば、発作又はてんか
ん中）及び筋萎縮性側索硬化症から選択される障害の治
療又は予防の方法であって、下記パラグラフ（６０）〜
（６２）に定義された化合物又はその薬剤学的に受容さ
れる塩の、このような障害の治療又は予防に有効である
量を前記哺乳動物に投与することを含む方法を包含す
る： （６０）Ｒ2が水素であるか、又はＲ2とＲ1とが、それ
らが結合する窒素と共に、５〜７個の炭素原子を含む単
環を形成し；Ｒ3が水素、メチル又はフェニルであり；
Ｒ4がフェニル又はインダニルであり、前記フェニル又
は前記インダニルが、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素
原子によって任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリハロアルコキシ（例え
ば、トリフルオロメトキシ）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ12、−Ｎ
Ｈ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ
（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、＝ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−ＳＯ2−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立的に選択される１〜３個
の置換基によって任意に置換可能であり；Ｒ6がフェニ
ルである式ＸＩＩ化合物。
【００７３】（６１）Ｒ1がアルキルであり、Ｒ6が非置
換フェニルであり、Ｒ4がＣ−２位置においてアルコキ
シ基によって、又はＣ−５位置においてアルキル、アル
コキシ若しくはトリハロアルコキシによって、又はＣ−
２位置とＣ−５位置の両方においてこのように（すなわ
ち、Ｃ−２位置ではアルコキシ基によって、Ｃ−５位置
ではアルキル、アルコキシ若しくはトリハロアルコキシ
によって）置換された、一置換又は二置換アリール基で
あり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が水素である式ＸＩＩ化合物。
【００７４】（６２）下記化合物：１−Ｎ−シクロヘキ
シル−１−フェニル−２−Ｎ’−［（２−メトキシフェ
ニル）メチル］−１，２−エタンジアミン；１−Ｎ−シ
クロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ’−［（２−メト
キシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−
１，２−エタンジアミン；１−Ｎ−ピロリジル−１−フ
ェニル−２−Ｎ’−［（２−メトキシフェニル）メチ
ル］−１，２−エタンジアミン；１−Ｎ−メチル−１−
フェニル−２−Ｎ’−［（２−メトキシフェニル）メチ
ル］−１，２−エタンジアミン；１−Ｎ−シクロペンチ
ル−１−フェニル−２−Ｎ’−［（２−メトキシフェニ
ル）メチル］−１，２−エタンジアミン；１−Ｎ−プロ
ピル−１−フェニル−２−Ｎ’−［（２−メトキシフェ
ニル）メチル］−１，２−エタンジアミン；１−Ｎ−フ
ェニルメチル−１−フェニル−２−Ｎ’−［（２−メト
キシフェニル）メチル］−１，２−エタンジアミン；１
−Ｎ−シクロオクチル−１−フェニル−２−Ｎ’−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−１，２−エタン
ジアミン；１−Ｎ−シクロブチル−１−フェニル−２−
Ｎ’−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１，２−
エタンジアミン；１−Ｎ−（２−アダマンチル）−１−
フェニル−２−Ｎ’−［（２−メトキシフェニル）メチ
ル］−１，２−エタンジアミン；１−Ｎ−（１，１−ジ
メチルエチル）−１−フェニル−２−Ｎ’−［（２−メ
トキシフェニル）メチル］−１，２−エタンジアミン；
１−Ｎ−シクロプロピル−１−フェニル−２−Ｎ’−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−１，２−エタン
ジアミン；１−Ｎ−イソプロピル−１−フェニル−２−
Ｎ’−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１，２−
エタンジアミン；１−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１
−フェニル−２−Ｎ’−［（２−メトキシフェニル）メ
チル］−１，２−エタンジアミン；１−Ｎ−（２−ノル
ボルニル）−１−フェニル−２−Ｎ’−［（２−メトキ
シフェニル）メチル］−１，２−エタンジアミン；１−
Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ’−［（２
−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］
−１，２−エタンジアミン；１−Ｎ−シクロヘキシル−
１−フェニル−２−Ｎ’−［（２−メトキシ−５−イソ
プロピルフェニル）メチル］−１，２−エタンジアミ
ン；１−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ’
−［（２−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル）メチ
ル］−１，２−エタンジアミン；及び１−Ｎ−シクロヘ
キシル−１−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−フ
ェニル−２−Ｎ’−［（２−メトキシフェニル）メチ
ル］−１，２−エタンジアミンから成る群から選択され
る式ＸＩＩ化合物。
【００７５】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
ける発作、てんかん、頭外傷、脊髄外傷、例えば発作又
は血管閉塞（例えば、開放心臓手術中）からの大脳虚血
性障害のような虚血性ニューロン障害、刺激毒性ニュー
ロン障害（例えば、発作又はてんかん中）及び筋萎縮性
側索硬化症から選択される障害の治療又は予防の方法で
あって、式：
【化１０９】 ［式中、Ｒ1は５〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キル、ピロリル、チエニル、ピリジル、フェニル又は置
換フェニルであり、前記置換フェニルはフッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、
カルボキシ、アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボ
ニルから独立的に選択される１〜３個の置換基によって
置換されたものである；Ｒ2はフリル、チエニル、ピリ
ジル、インドリル、ビフェニル、フェニル又は置換フェ
ニルであり、前記置換フェニルはフッ素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル、１〜３個の炭素原子を有するアル
キル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、カルボ
キシ、アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルか
ら独立的に選択される１個又は２個の置換基によって置
換されたものである；及びＲ3はチエニル、フェニル、
フルオロフェニル、クロロフェニル又はブロモフェニル
である］で示される化合物又はその薬剤学的に受容され
る塩の、このような障害の治療又は予防に有効である量
を前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
【００７６】本発明の好ましい実施態様は、ヒトを含め
た哺乳動物における発作、てんかん、頭外傷、脊髄外
傷、例えば発作又は血管閉塞（例えば、開放心臓手術
中）からの大脳虚血性障害のような虚血性ニューロン障
害、刺激毒性ニューロン障害（例えば、発作又はてんか
ん中）及び筋萎縮性側索硬化症から選択される障害の治
療又は予防の方法であって、下記パラグラフ（６３）〜
（６５）に定義された化合物又はその薬剤学的に受容さ
れる塩の、このような障害の治療又は予防に有効である
量を前記哺乳動物に投与することを含む方法を包含す
る： （６３）Ｒ1がフェニル又は置換フェニルである式ＸＩ
ＩＩ化合物。
【００７７】（６４）Ｒ1がメトキシフェニルである式
ＸＩＩＩ化合物。
【００７８】（６５）（±）−シス−９−ジフェニルメ
チル−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル）−１０
−アザトリシクロ［４．４．１．０5，7］ウンデカン−
８−アミンである式ＸＩＩＩ化合物。
【００７９】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
ける発作、てんかん、頭外傷、脊髄外傷、例えば発作又
は血管閉塞（例えば、開放心臓手術中）からの大脳虚血
性障害のような虚血性ニューロン障害、刺激毒性ニュー
ロン障害（例えば、発作又はてんかん中）及び筋萎縮性
側索硬化症から選択される障害の治療又は予防の方法で
あって、式：
【化１１０】 ［式中、ｍは０〜８の整数であり、（ＣＨ2）mの炭素−
炭素単結合（このような結合の両方の炭素原子は相互に
及び（ＣＨ2）m鎖の他の炭素原子に結合する）のいずれ
か１つは炭素−炭素二重結合若しくは三重結合によって
任意に置換されることができ、前記（ＣＨ2）mの炭素原
子のいずれか１つは任意にＲ8によって置換されること
ができる；ｗは０〜２の整数であり；ｙは１〜４の整数
であり、ｚは１〜４の整数であり；前記（ＣＨ2）zの炭
素原子のいずれか１つはＲ4によって任意に置換される
ことができる；Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）線状若しくは分枝アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）
シクロアルキル（この炭素原子の１つは窒素、酸素又は
硫黄によって任意に置換されることができる）；フェニ
ル、インダニル及びナフチルから選択されるアリール；
チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロア
リール；フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリ
ル及びベンジルから選択され、ベンズヒドリルのフェニ
ル部分の１つはナフチル、チエニル、フリル又はピリジ
ルによって任意に置換されることができ、前記アリール
とヘテロアリール基の各々及び、前記ベンジル、フェニ
ル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル
部分は、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
【化１１１】 から独立的に選択される１個又は２個の置換基によって
任意に置換可能である；Ｒ5は水素、フェニル又は（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルである；又はＲ2とＲ5とは、それらが
結合する炭素と共に、３〜７個の炭素原子を有する飽和
炭素環（前記炭素原子の１つは酸素、窒素又は硫黄によ
って任意に置換可能である）を形成する；Ｒ3は、フェ
ニル、インダニル及びナフチルから選択されるアリー
ル；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロ
アリール；及び３〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キル（前記炭素原子の１つは窒素、酸素又は硫黄によっ
て任意に置換可能である）であり；前記アリールとヘテ
ロアリール基の各々は１個若しくは２個の置換基によっ
て任意に置換されることができ、前記（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキルは１個若しくは２個の置換基によって任意に
置換されることができ、各置換基はハロ、ニトロ、１〜
３個のフッ素原子によって任意に置換される（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、１〜３個のフッ素原子によって任意に
置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、フェニル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ8）ジアルキルアミノ、
【化１１２】 から独立的に選択される；Ｒ4は水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、ニトリル、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ
1−Ｃ6）アルコキシ、
【化１１３】 及びＲ2の定義に述べた基から独立的に選択される；Ｒ6
は
【化１１４】 ＮＨＣＨ2Ｒ9、ＮＨＳＯ2Ｒ9又はＲ2及びＲ4の定義のい
ずれかに述べた基の１つである；Ｒ8はオキシイミノ
（＝ＮＯＨ）又はＲ2及びＲ4の定義のいずれかに述べた
基の１つである；Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、水素、
フェニル又はフェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；但
し、（ａ）ｍが０である場合に、Ｒ8は存在せず、Ｒ6は
水素である、（ｂ）Ｒ4、Ｒ6又はＲ8のいずれも、それ
が結合する炭素と共に、Ｒ5との環を形成することがで
きない、（ｃ）ｙとｚとの合計は７未満であるべきであ
る］で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩
の、このような障害の治療又は予防に有効である量を前
記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
【００８０】本発明の好ましい実施態様は、ヒトを含め
た哺乳動物における発作、てんかん、頭外傷、脊髄外
傷、例えば発作又は血管閉塞（例えば、開放心臓手術
中）からの大脳虚血性障害のような虚血性ニューロン障
害、刺激毒性ニューロン障害（例えば、発作又はてんか
ん中）及び筋萎縮性側索硬化症から選択される障害の治
療又は予防の方法であって、下記パラグラフ（６６）〜
（６８）に定義された化合物又はその薬剤学的に受容さ
れる塩の、このような障害の治療又は予防に有効である
量を前記哺乳動物に投与することを含む方法を包含す
る： （６６）Ｒ2が水素、フェニル、ナフチル及びベンズヒ
ドリルから選択されるラジカルであり、前記フェニル、
ナフチル及びベンズヒドリルの各々がハロ、ニトロ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリ
フルオロメチル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ、
【化１１５】 から独立的に選択される１個以上の置換基によって任意
に置換可能であり、前記ベンズヒドリルのフェニル部分
の１つがナフチル、チエニル、フリル又はピリジルによ
って任意に置換可能である式ＸＩＶ化合物； （６７）Ｒ2が水素、フェニル、ナフチル及びベンズヒ
ドリルから選択される基であり、前記フェニル、ナフチ
ル及びベンズヒドリルの各々がハロ、ニトロ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
【化１１６】 から独立的に選択される１個以上の置換基によって任意
に置換可能であり、前記ベンズヒドリルのフェニル部分
の１つがナフチル、チエニル、フリル又はピリジルによ
って任意に置換可能であり；Ｒ4が水素、ヒドロキシ、
ハロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、ニトリル、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
【化１１７】 （Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルから独立的に選択さ
れる式ＸＩＶ化合物； （６８）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−フェニル−４−（２
−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ［３．
３．１］ノナンである式ＸＩＶ化合物。
【００８１】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
ける発作、てんかん、頭外傷、脊髄外傷、例えば発作又
は血管閉塞（例えば、開放心臓手術中）からの大脳虚血
性障害のような虚血性ニューロン障害、刺激毒性ニュー
ロン障害（例えば、発作又はてんかん中）及び筋萎縮性
側索硬化症から選択される障害の治療又は予防の方法で
あって、式：
【化１１８】 ［式中、Ｘ1は（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ又はハロ置換
（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシであり；Ｘ2は水素、ハロゲ
ン、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、
（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルスル
ホニル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハロ置換（Ｃ
1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルアミノ、各
アルキル部分に１〜５個の炭素原子を有するジアルキル
アミノ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルスルホニルアミノ（ハロ
ゲンによって置換可能である）、
【化１１９】 （アルキルスルホニル部分においてハロゲンによって置
換可能である）、（Ｃ1−Ｃ5）アルカノイルアミノ（ハ
ロゲン置換可能である）、又は
【化１２０】 （アルカノイル部分においてハロゲンによって置換可能
である）、であり；Ａｒ1とＡｒ2とは、それぞれ独立的
に、チエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフ
ェニル又はブロモフェニルであり；ＡはＹ−（ＣＨ2）m
−ＣＨ（Ｒ2）−（ＣＨ2）n−ＮＲ1であり；Ｒ1は水
素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ベンジル又は−（ＣＨ2）n
−ＮＲ−であり；Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル
（ヒドロキシ、アミノ、メチルチオ及びメルカプトから
成る群から選択される置換基によって置換可能であ
る）、ベンジル、４−ヒドロキシルベンジル、３−イン
ドリルメチル又は−（ＣＨ2）p−Ｙであり；Ｙは−Ｃ
Ｎ、−ＣＨ2Ｚ又は−ＣＯＺであり；Ｚはヒドロキシ、
アミノ、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキ
ルアミノ又は各アルキル部分に１〜５個の炭素原子を有
する又はジアルキルアミノであり；ｍ、ｎ及びｐはそれ
ぞれ独立的に０、１、２、３又は３であり、Ｒ1とＲ2と
は結合して、環を形成することができる］で示される化
合物又はこのような化合物の薬剤学的に受容される塩
の、このような障害の治療又は予防に有効である量を前
記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００８２】本発明の好ましい実施態様は、ヒトを含め
た哺乳動物における発作、てんかん、頭外傷、脊髄外
傷、例えば発作又は血管閉塞（例えば、開放心臓手術
中）からの大脳虚血性障害のような虚血性ニューロン障
害、刺激毒性ニューロン障害（例えば、発作又はてんか
ん中）及び筋萎縮性側索硬化症から選択される障害の治
療又は予防の方法であって、下記パラグラフ（６９）に
定義された化合物又はその薬剤学的に受容される塩の、
このような障害の治療又は予防に有効である量を前記哺
乳動物に投与することを含む方法を包含する： （６９）下記化合物：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ
−カルバモイルメチル−５−（５−イソプロピル−２−
メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキ
サミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−カルボキシ
メチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（２−カルバモイルピロ
リジン−１−イル）カルボニル−５−（５−イソプロピ
ル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメ
チル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；（３
Ｒ*，４Ｓ*，５Ｓ*，６Ｓ*）−Ｎ−（１−カルバモイル
−３−メチルブチル）−５−（５−イソプロピル−２−
メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキ
サミド；及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（２−
カルバモイルエチル）−５−（５−イソプロピル−２−
メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキ
サミドから成る群から選択される式ＸＶ化合物。
【００８３】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
ける発作、てんかん、頭外傷、脊髄外傷、例えば発作又
は血管閉塞（例えば、開放心臓手術中）からの大脳虚血
性障害のような虚血性ニューロン障害、刺激毒性ニュー
ロン障害（例えば、発作又はてんかん中）及び筋萎縮性
側索硬化症から選択される障害の治療又は予防の方法で
あって、式：
【化１２１】 ［式中、Ｒ1は水素、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素
原子によって任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ル、１〜３個のフッ素原子によって任意に置換される
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
【化１２２】 （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ
（Ｏ）v−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（ｖは０、１又は２で
ある）、−Ｓ（Ｏ）v−アリール（ｖは０、１又は２で
ある）、−Ｏ−アリール、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（Ｒ4とＲ5
の各々は独立的に（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、又は
Ｒ4とＲ5とは、それらが結合した窒素と共に、１個の窒
素と３〜６個の炭素とを含む飽和環を形成する）、
【化１２３】 （アルキル部分の一方又は両方は任意に１〜３個のフッ
素原子によって置換可能である）、−Ｎ（ＳＯ2−（Ｃ1
−Ｃ10）アルキル）2及び
【化１２４】 から独立的に選択される１個以上の置換基、好ましくは
１〜３個の置換基によって任意に置換されるフェニルで
あり、前記−Ｓ（Ｏ）v−アリール、−Ｏ−アリール及
び
【化１２５】 のアリール部分はフェニル及びベンジルから独立的に選
択され、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ及びハロから独立的に選択される１〜３個の置換基に
よって任意に置換されることができる；又はＲ1は
【化１２６】 （式中、ａは０、１又は２であり、星印はＲ1の結合点
に対してメタ位置を表す）で示される基によって置換さ
れるフェニルである；Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）線状若しくは
分枝アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（炭素原子
の１つは窒素、酸素又は硫黄によって任意に置換可能で
ある）；ビフェニル、フェニル、インダニル及びナフチ
ルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリ
ルから選択されるヘテロアリール；フェニル（Ｃ2−
Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルから選択
され、前記アリールとヘテロアリール基の各々及び、前
記ベンジル、フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル及びベンズ
ヒドリルのフェニル部分はハロ、ニトロ、１〜３個のフ
ッ素原子によって任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アル
キル、１〜３個のフッ素原子によって任意に置換される
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
【化１２７】 から独立的に選択される１個以上の置換基、好ましくは
１〜３個の置換基によって任意に置換可能であり；前記
ベンズヒドリルのフェニル部分の１つはナフチル、チエ
ニル、フリル又はピリジルによって任意に置換可能であ
る；ｍは０〜８の整数であり、（ＣＨ2）mの炭素−炭素
単結合（このような結合の両方の炭素原子は相互に及び
（ＣＨ2）m鎖の他の炭素原子に結合する）のいずれか１
つは炭素−炭素二重結合若しくは三重結合によって任意
に置換されることができ、（ＣＨ2）mの炭素原子のいず
れか１つは任意にＲ4によって置換されることができ
る；Ｒ3は
【化１２８】 ＮＨＣＨ2Ｒ8、ＳＯ2Ｒ8、ＡＲ9、ＣＯ2Ｈと、Ｒ2、Ｒ6
及びＲ7の定義に述べたラジカルとから選択される；Ａ
はＣＨ2、窒素、酸素、硫黄又はカルボニルであり；Ｒ8
は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、水素、フェニル又はフェニル
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ4はオキシイミノ（＝
ＮＯＨ）と、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7の定義に述べたラジカル
とから選択される；Ｒ9はピリミジニル、ベンゾキサゾ
リル、２，３−ジヒドロ−３−オキソベンズイソスルホ
ナゾール−２−イル、モルホリン−１−イル、チオモル
ホリン−１−イル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、
インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、フリ
ル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、キノリル、チアゾリル、チエニ
ル、及び式：
【化１２９】 （式中、ＢとＤは炭素、酸素及び窒素から選択され、Ｂ
とＤの少なくとも１つは炭素以外であり；ｎは１〜５の
整数であり；前記（ＣＨ2）nと（ＣＨ2）n+1の炭素原子
のいずれか１つは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−
Ｃ6）スピロアルキルによって任意に置換可能であり；
前記（ＣＨ2）nと（ＣＨ2）n+1の炭素原子のいずれか１
対が１個若しくは２個の炭素原子結合によって架橋され
るか又は前記（ＣＨ2）nと（ＣＨ2）n+1の隣接炭素原子
のいずれか１対が、カルボニル含有環の要素ではない１
〜３個の炭素原子と共に、（Ｃ3−Ｃ5）融合炭素環を形
成する）で示される基から成る群から選択される単環状
若しくは二環状複素環である；Ｘは（ＣＨ2）q（ｑは２
又は３である）であり、前記（ＣＨ2）qにおける炭素−
炭素単結合の１つは炭素−炭素二重結合によって任意に
置換されることができ、前記（ＣＨ2）qの炭素原子のい
ずれか１つは任意にＲ7によって置換されることができ
る；Ｒ6とＲ7とは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
【化１３０】 及びＲ2の定義に述べたラジカルから独立的に選択され
る；Ｙは（ＣＨ2）z（ｚは０又は１である）である；但
し、（ａ）Ａが−（ＣＨ2）−又はカルボニルである場
合には、Ｒ9がフリル、ピリジル、イソチアゾリル、オ
キサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、
チアゾリル又はチエニルであることはできず；（ｂ）ｍ
が０である場合に、Ｒ3とＲ4の一方は存在せず、他方は
水素であり；（ｃ）Ｒ6又はＲ7が環窒素に隣接するＸの
炭素原子に結合する場合には、Ｒ6又はＲ7は、それぞ
れ、結合点が炭素原子である置換基でなければならな
い］で示される化合物又はこのような化合物の、このよ
うな障害の治療又は予防に有効である量を前記哺乳動物
に投与することを含む方法に関する。
【００８４】本発明の好ましい実施態様は、ヒトを含め
た哺乳動物における発作、てんかん、頭外傷、脊髄外
傷、例えば発作又は血管閉塞（例えば、開放心臓手術
中）からの大脳虚血性障害のような虚血性ニューロン障
害、刺激毒性ニューロン障害（例えば、発作又はてんか
ん中）及び筋萎縮性側索硬化症から選択される障害の治
療又は予防の方法であって、下記パラグラフ（７０）〜
（７５）に定義された化合物又はその薬剤学的に受容さ
れる塩の、このような障害の治療又は予防に有効である
量を前記哺乳動物に投与することを含む方法を包含す
る： （７０）ｚが１である式ＸＶＩ化合物。
【００８５】（７１）ｑが３である式ＸＶＩ化合物。
【００８６】（７２）ｑが３であり、ｍが０であり、Ｒ
3が水素であり、Ｒ4が存在しない式ＸＶＩ化合物。
【００８７】（７３）Ｒ1が、１〜３個のフッ素原子に
よって任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルと、１〜
３個のフッ素原子によって任意に置換される（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシとから独立的に選択される１〜３個の
置換基によって置換されるフェニルである式ＸＶＩ化合
物。
【００８８】（７４）ｚが１であり、ｍが０であり、Ｒ
4が存在せず、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7の各々が水素である式Ｘ
ＶＩ化合物。
【００８９】（７５）下記化合物：（±）−［３Ｒ−
［３α，６α（Ｒ*）］］−３−フェニル−７−フェニ
ル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；及び
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（２
−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカンから成る群から選択される
式ＸＶＩ化合物。
【００９０】式Ｉの他の化合物は下記化合物を含む：
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（２
−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−７
−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ
ン；（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−
（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−フェニル
−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）
−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（５−イソ
プロピル−２−メトキシフェニル）−７−フェニル−
１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−
［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（５−ｔｅｒ
ｔ．ブチル−２−メトキシフェニル）−７−フェニル−
１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−
［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（２−メトキ
シ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノフ
ェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．
５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ
*）］］−３−（２−ヨードフェニル）−７−フェニル
−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）
−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（２−メト
キシ−４−メチルフェニル）−７−フェニル−１，８−
ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−
［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（２−イソプロポキシ
フェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ
［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３α，６α
（Ｒ*）］］−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−ト
リフルオロメトキシフェニル）−７−フェニル−１，８
−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ
−［３α，５α（Ｒ*）］］−３−（２−メトキシフェ
ニル）−６−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．
５］デカン；（±）−［３Ｒ−［３α，５α（Ｒ
*）］］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメト
キシフェニル）−６−フェニル−１，７−ジアザスピロ
［４．５］デカン；（±）−［３Ｒ−［３α，５α（Ｒ
*）］］−３−（５−クロロ−２−トキシフェニル）−
６−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカ
ン；（±）−［３Ｒ−［３α，５α（Ｒ*）］］−３−
（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−フ
ェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン；及び
（±）−［３Ｒ−［３α，５α（Ｒ*）］］−３−（５
−ｔｅｒｔ．ブチル−２−トキシフェニル）−６−フェ
ニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン。
【００９１】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
ける発作、てんかん、頭外傷、脊髄外傷、例えば発作又
は血管閉塞（例えば、開放心臓手術中）からの大脳虚血
性障害のような虚血性ニューロン障害、刺激毒性ニュー
ロン障害（例えば、発作又はてんかん中）及び筋萎縮性
側索硬化症から選択される障害の治療又は予防の方法で
あって、式：
【化１３１】 ［式中、Ａｒ1とＡｒ2とは、それぞれ、独立的にアリー
ル及び置換アリールであり；Ｒ1は１〜６個の炭素原子
を有するアルキルであり；Ｒ2は水素又は炭素数１〜６
のアルキルであり；ＸとＹは分離して存在して、それぞ
れ、独立的に水素、炭素数２〜１２のジアルキルホスホ
リル、炭素数１〜６のアルキルであるか、又は一緒にな
って、炭素数３、４若しくは５の炭化水素鎖を表し、任
意に２個までの二重結合を含み、任意にオキソ、ヒドロ
キシ及び炭素数１〜６のアルキルから選択される１個又
は２個の置換基を含む；但し、ＸとＹが一緒になる場合
には、それらは隣接炭素原子に結合する；また、Ｘ又は
Ｙの一方が水素である場合には、他方はアルケニル又は
アルキニルでなければならない］で示される化合物、又
はその薬剤学的に受容される塩の、このような障害の治
療又は予防に有効である量を前記哺乳動物に投与するこ
とを含む方法に関する。
【００９２】“アルキルチオ”なる用語は、式ＸＶＩＩ
において、限定する訳ではなく、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチル
チオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等を含めた、−
ＳＲ4（Ｒ4はアルキルである）を意味するために用い
る。
【００９３】“ジアルキルホスホリル”なる用語は、式
ＸＶＩＩにおいて、限定する訳ではなく、ジエチルホス
ホリル、エチルメチルホスホリル等を含めた、−Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ5）（ＯＲ6）（Ｒ5とＲ6とはアルキルであ
る）を意味するために用いる。
【００９４】本発明の好ましい実施態様は、ヒトを含め
た哺乳動物における発作、てんかん、頭外傷、脊髄外
傷、例えば発作又は血管閉塞（例えば、開放心臓手術
中）からの大脳虚血性障害のような虚血性ニューロン障
害、刺激毒性ニューロン障害（例えば、発作又はてんか
ん中）及び筋萎縮性側索硬化症から選択される障害の治
療又は予防の方法であって、下記パラグラフ（７６）〜
（７９）に定義された化合物又はその薬剤学的に受容さ
れる塩の、このような障害の治療又は予防に有効である
量を前記哺乳動物に投与することを含む方法を包含す
る： （７６）Ａｒ1とＡｒ2とがそれぞれフェニルであり、Ｒ
1がメチルであり、Ｒ2が水素であり、Ｘがアルケニルで
あり、Ｙが水素である式ＸＶＩＩ化合物。
【００９５】（７７）Ａｒ1とＡｒ2とがそれぞれフェニ
ルであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2が水素であり、Ｘと
Ｙとがそれぞれアルキルである式ＸＶＩＩ化合物。
【００９６】（７８）Ａｒ1とＡｒ2とがそれぞれフェニ
ルであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2が水素であり、Ｘと
ＹとがＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2又はＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であ
る式ＸＶＩＩ化合物。
【００９７】（７９）下記化合物：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ
−（５−イソプロペニル−２−メトキシフェニル）メチ
ル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−
（２−メトキシ−５−ビニルフェニル）メチル−２−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキ
シ−４，５−ジメチルフェニル）メチル−２−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５，６，７，８−
テトラヒドロ−３−メトキシ−２−ナフチル）メチル−
２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５
−メトキシインダン−６−イル）メチル−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジメトキ
シ−５−エチルベンジルアミノ）−２−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；及び
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［２−メ
トキシ−５−（ジエチルホスホリル）フェニル］メチル
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミ
ンから選択される式ＸＶＩＩ化合物。
【００９８】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
ける発作、てんかん、頭外傷、脊髄外傷、例えば発作又
は血管閉塞（例えば、開放心臓手術中）からの大脳虚血
性障害のような虚血性ニューロン障害、刺激毒性ニュー
ロン障害（例えば、発作又はてんかん中）及び筋萎縮性
側索硬化症から選択される障害の治療又は予防の方法で
あって、式：
【化１３２】 ［式中、Ａｒ1とＡｒ2とは、それぞれ、独立的にチエニ
ル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル又は
ブロモフェニルであり；Ｘは−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＣＯ2
Ｒ3、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又は−ＣＯＮＲ3
ＯＲ4であり；Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ、独立的に
水素又は炭素数１〜４のアルキルであり；Ｙは炭素数１
〜４のアルキルスルホニル、アルキル部分とアルカノイ
ル部分とに１〜４個の炭素原子を有するＮ−アルキル−
Ｎ−アルカノイルアミノ（アルカノイル部分においてハ
ロゲンによって置換可能）、アルキル部分とアルキルス
ルホニル部分とに１〜４個の炭素原子を有するＮ−アル
キル−Ｎ−アルキルスルホニルアミノ（アルキルスルホ
ニル部分においてハロゲンによって置換可能）、炭素数
２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のアルキニル、炭素
数１〜４のハロ置換アルキル、炭素数１〜４のアルキル
アミノ、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ（ハロゲン
によって置換可能）又は炭素数１〜４のアルキルスルホ
ニルアミノ（ハロゲンによって置換可能）である］で示
される化合物又はその薬剤学的に受容される塩の、障害
の治療又は予防に有効である量を前記哺乳動物に投与す
ることを含む方法に関する。
【００９９】本発明の好ましい実施態様は、ヒトを含め
た哺乳動物における発作、てんかん、頭外傷、脊髄外
傷、例えば発作又は血管閉塞（例えば、開放心臓手術
中）からの大脳虚血性障害のような虚血性ニューロン障
害、刺激毒性ニューロン障害（例えば、発作又はてんか
ん中）及び筋萎縮性側索硬化症から選択される障害の治
療又は予防の方法であって、下記パラグラフ（８０）〜
（８６）に定義された化合物又はその薬剤学的に受容さ
れる塩の、このような障害の治療又は予防に有効である
量を前記哺乳動物に投与することを含む方法を包含す
る： （８０）Ａｒ1とＡｒ2とがそれぞれフェニルである式Ｘ
ＶＩＩＩ化合物。
【０１００】（８１）Ｒ2がメチルであり、Ｒ1が水素で
あるパラグラフ（８０）に記載の化合物。
【０１０１】（８２）Ｘがキヌクリジン環の３−位置に
存在し、Ｘがカルボキシ又はアミノカルボニルであるパ
ラグラフ（８１）に記載の化合物。
【０１０２】（８３）Ｙが前記アルケニルであるパラグ
ラフ（８２）に記載の化合物。
【０１０３】（８４）Ｙがイソプロペニルであるパラグ
ラフ（８３）に記載の化合物。
【０１０４】（８５）Ｙがメチルスルホニル、Ｎ−アセ
チル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−メチル−Ｎ−メチルス
ルホニルアミノであるパラグラフ（８２）に記載の化合
物。
【０１０５】（８６）下記化合物：（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロペニル−２−メトキシ
ベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミ
ド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジフェニルメチ
ル−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンジ
ルアミノ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
−３−カルボキサミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−
５−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−
メトキシベンジルアミノ］−６−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキ
サミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジフェニル
メチル−５−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）ベンジルアミノ］−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミ
ド；及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジフェニル
メチル−５−（２−メトキシ−５−（メチルスルホニル
ベンジルアミノ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−３−カルボン酸から選択される式ＸＶＩＩＩ化
合物。
【０１０６】本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に
おける発作、てんかん、頭部外傷、脊髄外傷、発作や血
管閉塞による脳の虚血性損傷のような虚血性ニューロン
損傷（例えば、開胸手術時において）、刺激毒性ニュー
ロン損傷（例えば、発作やてんかんにおいて）、および
筋萎縮性側索硬化症から選ばれる障害を治療もしくは予
防する方法に関するものであって、前記障害を治療もし
くは予防するのに有効な、式ＸＩＸ
【化１３３】 〔式中、ＲはＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｘは、ヘテロ原
子を介して結合した１つ以上の置換基を有するＣ1−Ｃ6
アルキルであり；Ａｒ1とＡｒ2は互いに独立的に、必要
に応じて１つのＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、フェノキシ、モノＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジＣ1
−Ｃ6アルキルアミノ、ハロ置換 Ｃ1−Ｃ6アルキル、
またはハロ置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシで置換されたアリー
ルであり；Ｙは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ア
ルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｚ−（ＣＨ2）
p−、またはＷ−（ＣＨ2）m−ＣＨＲ2−（ＣＨ2）n−Ｎ
Ｒ1ＣＯ−であって、このときＹは、キヌクリジン環上
の４−，５−，または６−位にて結合しており；Ｒ
1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、または−
（ＣＨ2）r−Ｗであり；Ｒ2は、水素、あるいは１つの
ヒドロキシ、アミノ、メチルチオ、メルカプト、ベンジ
ル、４−ヒドロキシベンジル、３−インドリルメチル、
もしくは−（ＣＨ2）r−Ｗで置換されていてもよいＣ1
−Ｃ6アルキルであり；Ｚは、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−
ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＨＲ4ＯＲ5、−ＣＨＲ
4ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ4、−ＣＯＮＲ4ＯＲ5、または必要
に応じて置換されたアリールであり；各Ｗは互いに独立
的に、シアノ、ヒドロキシメチル、Ｃ2−Ｃ6アルコキシ
メチル、アミノメチル、モノＣ1−Ｃ6アルキルアミノメ
チル、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノメチル、カルボキシ
ル、カルバモイル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニ
ルであり；Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は独立的に、水素、Ｃ1
−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロ
アルキル、または必要に応じて置換されたアリール基も
しくは複素環基であり；ｐは０〜６であり；そしてｍ、
ｎ、およびｒは互いに独立的に０〜３である〕で示され
る化合物、あるいは医薬用として許容しうる前記化合物
の塩を前記哺乳動物に投与することを含む。
【０１０７】本発明の好ましい実施態様は、ヒトを含め
た哺乳動物における発作、てんかん、頭部外傷、脊髄外
傷、発作や血管閉塞による脳の虚血性損傷のような虚血
性ニューロン損傷（例えば、開胸手術時において）、刺
激毒性ニューロン損傷（例えば、発作やてんかんにおい
て）、および筋萎縮性側索硬化症から選ばれる障害を治
療もしくは予防する方法を含み、前記方法は、前記障害
を治療もしくは予防するのに有効な量の、下記パラグラ
フ（８７）〜（９１）に記載の化合物、あるいは医薬用
として許容しうる前記化合物の塩を前記哺乳動物に投与
することを含む。
【０１０８】（８７） Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲン、
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、Ｃ2−Ｃ6
アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、モノＣ1
−Ｃ6アルキルアミノ、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、ア
ミノ、シアノ、およびアジドから選ばれる１つ又は２つ
の置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキルであるような、式Ｘ
ＩＸの化合物。
【０１０９】（８８） Ｒがメチルであって、ＯＲ基が
２−位にて結合しており；Ａｒ1とＡｒ2が互いに独立に
フェニル、モノクロロフェニル、またはモノフルオロフ
ェニルであり；Ｙが水素またはＺ−（ＣＨ2）p−であっ
て、このときＺはＣ1−Ｃ6アルコキシ、−ＣＯＮＲ
4Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＨＲ4ＯＲ5、−ＣＨＲ4ＮＲ5Ｒ
6、−ＣＯＲ4、または−ＣＯＮＲ4ＯＲ5であり；そして
Ｙが５−位または６−位にて結合している、パラグラフ
（８７）に記載の式ＸＩＸの化合物。
【０１１０】（８９） Ｘが、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルコキシ、およびＣ1−Ｃ6アルキルチオから選ばれる１
つ又は２つの置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ａｒ1とＡｒ2がそれぞれフェニルであり；そしてＹが水
素またはカルボキシである、パラグラフ（８８）に記載
の化合物。
【０１１１】（９０） Ｘが、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、−
Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ
3、または−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＣＨ2ＣＨ3である、パラグ
ラフ（８９）に記載の化合物。
【０１１２】（９１） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［５−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メトキシ
フェニル］メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，
３Ｓ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（１−メトキシ−１
−メチルエチル）−フェニル］メチル−２−ジフェニル
メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３
−アミン；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［５−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メトキシ
フェニル］メチルアミノ−６−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−カルボン
酸；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［５
−（１−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−
２−メトキシフェニル］メチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−アミン；（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ）−３−［５−（１−メトキシ−１−メチル
エチル）−２−メトキシフェニル］メチルアミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−５−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
−３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
２−メトキシフェニル］メチルアミノ−６−ジフェニル
メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５
−カルボン酸；および（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３
−［５−（１−エチルチオ−１−メチルエチル）−２−
メトキシフェニル］メチルアミノ−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−カ
ルボン酸；から選ばれる、パラグラフ（９０）に記載の
化合物。
【０１１３】本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に
おける発作、てんかん、頭部外傷、脊髄外傷、発作や血
管閉塞による脳の虚血性損傷のような虚血性ニューロン
損傷（例えば、開胸手術時において）、刺激毒性ニュー
ロン損傷（例えば、発作やてんかんにおいて）、および
筋萎縮性側索硬化症から選ばれる障害を治療もしくは予
防する方法に関するものであって、前記障害を治療もし
くは予防するのに有効な、式ＸＸ
【化１３４】 〔式中、ＸとＹは互いに独立的に、水素、ハロゲン、Ｃ
1−Ｃ6アルキル、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、ま
たはトリＣ1−Ｃ6アルキルシリルであり；Ａｒ1とＡｒ2
は互いに独立的に、必要に応じてハロゲンで置換された
アリールであり；Ａは、−ＣＯ−または−（ＣＨ2）−
であり；Ｚ−Ａ−は、キヌクリジン環上の２−位または
３−位にて結合しており；Ｚは、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6
アルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、またはＷ1−（ＣＨ2）m−ＣＨ
Ｒ4−（ＣＨ2）n−ＮＲ3であって、このときＲ1とＲ
2は、個別に考えると、互いに独立的に水素またはＣ1−
Ｃ6アルキルであり；Ｒ1とＲ2は、それらを結合してい
る窒素原子を含めて考えると、ピペリジノ、ピロリジ
ノ、モルフィリノ、チオモルフィリノ、またはピペラジ
ノであり；Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジ
ル、または−（ＣＨ2）r−Ｗ2であり；Ｒ4は、水素、あ
るいはヒドロキシ、アミノ、メチルチオ、メルカプト、
ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、３−インドリルメ
チル、または−（ＣＨ2）s−Ｗ3であり；Ｒ3とＲ4は、
一緒にして考えると、ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｗ1、Ｗ2、およびＷ3は互いに独立的に、シアノ、ヒド
ロキシメチル、Ｃ2−Ｃ6アルコキシメチル、アミノメチ
ル、（Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ）メチル、（ジＣ1−Ｃ6
アルキルアミノ）メチル、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル）カルバモイル、（ジＣ1−Ｃ6アルキル）カルバ
モイル、カルバモイル、または（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）
カルボニルであり；そしてｍ、ｎ、ｒ、およびｓは互い
に独立的に、０、１、２、または３である〕で示される
化合物、あるいは医薬用として許容しうる前記化合物の
塩を前記哺乳動物に投与することを含む。
【０１１４】式ＸＸの説明において使用している“アル
キルチオ”とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィ
ニル、およびイソプロピルスルフィニルなど（これらに
限定されない）を含めた−Ｓ−アルキルを意味してい
る。
【０１１５】式ＸＸの説明において使用している“アル
キルスルホニル”とは、メチルスルホニル、エチルスル
ホニル、およびイソプロピルスルホニルなど（これらに
限定されない）を含めた−ＳＯ2−アルキルを意味して
いる。
【０１１６】式ＸＸの説明において使用している“アリ
ール”とは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリ
ル、チエニル、フリル、オキサゾリル、テトラゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリルなど（こ
れらに限定されない）を含めた芳香族基を意味してい
る。これらの芳香族基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6
アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、フェノキシ、モノＣ1−Ｃ6アルキルアミ
ノ、またはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノなどで置換されて
いてもよい。
【０１１７】本発明の好ましい実施態様は、ヒトを含め
た哺乳動物における発作、てんかん、頭部外傷、脊髄外
傷、発作や血管閉塞による脳の虚血性損傷のような虚血
性ニューロン損傷（例えば、開胸手術時において）、刺
激毒性ニューロン損傷（例えば、発作やてんかんにおい
て）、および筋萎縮性側索硬化症から選ばれる障害を治
療もしくは予防する方法を含み、前記方法は、前記障害
を治療もしくは予防するのに有効な量の、下記パラグラ
フ（９２）に記載の化合物、あるいは医薬用として許容
しうる前記化合物の塩を前記哺乳動物に投与することを
含む。
【０１１８】（９２） （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
Ｎ−カルバモイルメチル−６−ジフェニルメチル−５−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−
カルボキサミド；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジ
フェニルメチル−５−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−カルボキサミド；（３Ｓ，４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（３−オキサ−１，５−ペンチレ
ン）−６−ジフェニルメチル−５−（３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；（３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジフェニルメチル−５−
（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｓ，
４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフェニ
ルメチル−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−３−カルボキサミド；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−ジフェニルメチル−５−（３−フルオロ−５
−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジフェニルメチル−５−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−
カルボン酸；および（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−６−ジフェニルメチル−５−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミ
ド；からなる群から選ばれる式ＸＸの化合物。
【０１１９】本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に
おける発作、てんかん、頭部外傷、脊髄外傷、発作や血
管閉塞による脳の虚血性損傷のような虚血性ニューロン
損傷（例えば、開胸手術時において）、刺激毒性ニュー
ロン損傷（例えば、発作やてんかんにおいて）、および
筋萎縮性側索硬化症から選ばれる障害を治療もしくは予
防する方法に関するものであって、前記障害を治療もし
くは予防するのに有効な、式ＸＸＩ
【化１３５】 〔式中、ＹはＣ2−Ｃ4アルキレンであり；Ｚは、原子価
結合またはＣ1−Ｃ6アルキレンであり；Ｒ1は、フェニ
ル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、チエニル、フ
リル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、キノリル、
フェニルＣ1−Ｃ6アルキル、またはベンズヒドリルであ
って、このときそれぞれの環部分が、ハロゲン、Ｃ1−
Ｃ6アルキル、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ
6アルコキシ、およびハロゲン置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基で、必要に応じ
て置換されていてもよく；Ｒ2は、水素またはＣ1−Ｃ6
アルキルであり；Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、シアノ、
アミノ、またはカルボキシであり；そしてＲ4は、式
（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化１３６】 （式中、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、互いに独立的にハロ
ゲン、水素、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン置換
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1
−Ｃ6アルキルスルフィニル、またはＣ1−Ｃ6アルキル
スルホニルであり；Ｑ1とＱ2は、互いに独立的にＨ2、
酸素、またはイオウであり；Ａは、原子価結合、メチレ
ン、酸素、イオウ、またはＮＨであり；Ｒ5とＲ6は、互
いに独立的に水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そし
てＲ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲ
ン置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシで
ある）で示される群を示しており、但しこのとき、Ｚが
原子価結合であるときは、Ｒ3は水素でなければならな
い〕で示される化合物、あるいは医薬用として許容しう
る前記化合物の塩を前記哺乳動物に投与することを含
む。
【０１２０】本発明の好ましい実施態様は、ヒトを含め
た哺乳動物における発作、てんかん、頭部外傷、脊髄外
傷、発作や血管閉塞による脳の虚血性損傷のような虚血
性ニューロン損傷（例えば、開胸手術時において）、刺
激毒性ニューロン損傷（例えば、発作やてんかんにおい
て）、および筋萎縮性側索硬化症から選ばれる障害を治
療もしくは予防する方法を含み、前記方法は、前記障害
を治療もしくは予防するのに有効な量の、下記パラグラ
フ（９３）に記載の化合物、あるいは医薬用として許容
しうる前記化合物の塩を前記哺乳動物に投与することを
含む。
【０１２１】（９３） （２Ｓ*，３Ｓ*，４Ｓ*，５Ｒ
*）−４−カルボキシ−３−［Ｎ−（５−イソプロピル
−２−メトキシベンジル）アミノ］−５−メチル−２−
フェニルピロリドン、および（２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）
−５−カルボキシ−３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−ト
リフルオロメトキシベンジル）アミノ］−２−フェニル
ピペリジンから選ばれる、式ＸＸＩの化合物。
【０１２２】本明細書で使用している“ハロ”とは、特
に明記しない限り、クロロ、フルオロ、ブロモ、および
ヨードを含む。
【０１２３】本明細書で使用している“アルキル”と
は、特に明記しない限り、直鎖部分、枝分かれ鎖部分、
環状部分、またはこれらの組み合わせを有する一価の飽
和炭化水素基を含む。
【０１２４】本明細書で使用している“アルケニル”と
は、特に明記しない限り、エテニル、１−プロペニル、
２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブ
テニル、および２−ブテニル（これらに限定されない）
を含めた、１つの二重結合を有する直鎖または枝分かれ
鎖の炭化水素基を意味している。
【０１２５】本明細書で使用している“アルコキシ”と
は、特に明記しない限り−Ｏ−アルキルを意味し、この
ときアルキルは前記にて定義したとおりであり、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシ（これらに限
定されない）を含む。
【０１２６】本明細書で使用している“アルキルチオ”
とは、特に明記しない限り−Ｓ−アルキルを意味し、こ
のときアルキルは前記にて定義したとおりであり、メチ
ルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、およびｔ−ブ
チルチオ（これらに限定されない）を含む。
【０１２７】本明細書で使用している“シクロアルキ
ル”とは、特に明記しない限り、シクロプロピル、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシル（これらに限定されない）を含めた環状炭
化水素基を意味する。
【０１２８】本明細書で使用している“１つ以上の置換
基”とは、結合しうる部位の数に基づいて可能な、１つ
乃至最大数の置換基を含む。
【０１２９】式Ｉ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩ
Ｖ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、Ｘ
Ｘ、およびＸＸＩの化合物はキラル中心を有しており、
したがって異なった鏡像異性体の形で存在する。これら
化合物についての前記定義は、このような化合物のすべ
ての光学異性体、すべての立体異性体、およびそれらの
混合物を含んでいる。
【０１３０】式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｘ、Ｘ
Ｉ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩ
Ｉ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、およびＸＸＩの化合物
は、前述のように製造することができる。特に明記しな
い限り、以下の説明においては、構造式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ
ｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩ
Ｖ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、Ｘ
Ｘ、およびＸＸＩ、ならびに群ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、
Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸは、前述にて
定義したとおりである。
【０１３１】式ＩａとＩｂの化合物は、米国特許出願第
９８８，６５３号（１９９２年１２月１０日付け出願）
に記載の方法にしたがって製造することができる。該特
許出願の全体を参照のこと。
【０１３２】式Ｉｃの化合物は、米国特許出願第９３
２，３９２号（１９９２年８月１９日付け出願）、およ
びＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ第９３／０９４０７号
（米国を指定、１９９３年１０月７日付けで米国受理官
庁に出願し、１９９４年６月２３日にＷＯ第９４／１３
６６３号として公開）に記載の方法にしたがって製造す
ることができる。これらの特許出願の全体を参照のこ
と。
【０１３３】式Ｉｄの化合物は、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ
／ＵＳ第９２／０３５７１号（米国を指定、１９９２年
５月５日付けで米国受理官庁に出願し、１９９３年１月
７日にＷＯ第９３／００３３１号として公開）に記載の
方法にしたがって製造することができる。該特許出願の
全体を参照のこと。
【０１３４】式Ｉｅの化合物は、米国特許出願第１２
３，３０６号（１９９３年９月１７日付け出願）、およ
びＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＢ第９４／００２２１号
（米国を指定、１９９４年７月１８日付けで国際事務局
に出願）に記載の方法にしたがって製造することができ
る。該特許出願の全体を参照のこと。
【０１３５】Ｒ3が式ＩＩのグループであるとき、式Ｉ
ａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩｅの化合物の製造にお
いて使用される式ＮＨ2Ｒ3の出発物質は、米国特許第
５，１６２，３３９号に記載の方法にしたがって製造す
ることができる。該特許の全体を参照のこと。
【０１３６】Ｒ3が式ＩＩＩのグループであるとき、式
Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩｅの化合物の製造に
おいて使用される式ＮＨ2Ｒ3の出発物質は、ＰＣＴ特許
出願ＰＣＴ／ＵＳ第９１／０２８５３号（米国を指定、
１９９１年４月２５日付けで米国受理官庁に出願し、１
９９１年１２月１２日にＷＯ第９１／１８８９９号とし
て公開）に記載の方法にしたがって製造することができ
る。該特許出願の全体を参照のこと。
【０１３７】Ｒ3が式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのグループ
であるとき、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩｅの
化合物の製造において使用される式ＮＨ2Ｒ3の出発物質
は、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ第９１／０３３６９号
（米国を指定、１９９１年５月１４日付けで米国受理官
庁に出願し、１９９２年２月６日にＷＯ第９２／０１６
８８号として公開）に記載の方法にしたがって製造する
ことができる。該特許出願の全体を参照のこと。
【０１３８】Ｒ3が式ＶＩＩのグループであるとき、式
Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩｅの化合物の製造に
おいて使用される式ＮＨ2Ｒ3の出発物質は、米国特許第
５，２３２，９２９号（１９９３年８月３日付け特許権
取得）、米国特許出願第８００，６６７号（１９９１年
１１月２７日付け出願）、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ
第９１／０２５４１号（米国を指定、１９９１年４月１
２日付けで米国受理官庁に出願し、１９９１年１２月１
２日にＷＯ第９１／１８８７８号として公開）、および
ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ第９２／０００６５号（米
国を指定、１９９２年１月１４日付けで米国受理官庁に
出願し、１９９２年１０月１５日にＷＯ第９２／１７４
４９号として公開）に記載の方法にしたがって製造する
ことができる。これらの特許出願の全体を参照のこと。
【０１３９】Ｒ3が式ＶＩＩＩのグループであるとき、
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩｅの化合物の製造
において使用される式ＮＨ2Ｒ3の出発物質は、ＰＣＴ特
許出願ＰＣＴ／ＵＳ第９１／０５７７６号（米国を指
定、１９９１年８月２０日付けで米国受理官庁に出願
し、１９９２年４月１６日にＷＯ第９２／０６０７９号
として公開）、米国特許出願第８００，６６７号（１９
９１年１１月２７日付け出願）、およびＰＣＴ特許出願
ＰＣＴ／ＵＳ第９２／０００６５号（米国を指定、１９
９２年１月１４日付けで米国受理官庁に出願し、１９９
２年１０月１５日にＷＯ第９２／１７４４９号として公
開）に記載の方法にしたがって製造することができる。
これらの特許出願の全体を参照のこと。
【０１４０】Ｒ3が式ＩＸのグループであるとき、式Ｉ
ａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩｅの化合物の製造にお
いて使用される式ＮＨ2Ｒ3の出発物質は、米国特許出願
第７１９，８８４号（１９９１年６月２１日付け出
願）、およびＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ第９２／０４
６９７号（米国を指定、１９９２年６月１１日付けで米
国受理官庁に出願し、１９９３年１月７日にＷＯ第９３
／００３３０号として公開）に記載の方法にしたがって
製造することができる。これらの特許出願の全体を参照
のこと。
【０１４１】式Ｘの化合物は、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／
ＵＳ第９２／０４００２号（米国を指定、１９９２年５
月１９日付けで米国受理官庁に出願し、１９９２年９月
１７日にＷＯ第９２／１５５８５号として公開）に記載
の方法にしたがって製造することができる。該特許出願
の全体を参照のこと。
【０１４２】式ＸＩの化合物は、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ
／ＵＳ第９２／０４６９７号（米国を指定、１９９２年
６月１１日付けで米国受理官庁に出願し、１９９３年１
月７日にＷＯ第９３／００３３０号として公開）に記載
の方法にしたがって製造することができる。該特許出願
の全体を参照のこと。
【０１４３】式ＸＩＩの化合物は、ＰＣＴ特許出願ＰＣ
Ｔ／ＵＳ第９２／０７７３０号（米国を指定、１９９２
年９月１８日付けで米国受理官庁に出願し、１９９３年
５月２７にＷＯ第９３／１００７３号として公開）に記
載の方法にしたがって製造することができる。該特許出
願の全体を参照のこと。
【０１４４】式ＸＩＩＩの化合物は、ＰＣＴ特許出願Ｐ
ＣＴ／ＵＳ第９２／０６８１９号（米国を指定、１９９
２年８月２０日付けで米国受理官庁に出願し、１９９３
年４月１日にＷＯ第９３／０６０９９号として公開）に
記載の方法にしたがって製造することができる。該特許
出願の全体を参照のこと。
【０１４５】式ＸＩＶの化合物は、米国特許出願第８８
５，１１０号（１９９２年５月１８日付け出願）、およ
びＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ第９３／０１４２９号
（米国を指定、１９９３年２月２３日付けで米国受理官
庁に出願し、１９９３年１１月２５日にＷＯ第９３／２
３３８０号として公開）に記載の方法にしたがって製造
することができる。これらの特許出願の全体を参照のこ
と。
【０１４６】式ＸＶの化合物は、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ
／ＵＳ第９２／０４００２号（米国を指定、１９９２年
５月１９日付けで出願し、１９９２年１１月２６日にＷ
Ｏ第９２／２０６７６号として公開）に記載の方法にし
たがって製造することができる。該特許出願の全体を参
照のこと。
【０１４７】式ＸＶＩの化合物は、米国特許出願第０２
６，３８２号（１９９３年４月７日付け出願）、および
ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ第９３／１１７９３号（米
国を指定、１９９３年１２月１０日付けで米国受理官庁
に出願し、１９９４年９月１５日にＷＯ第９４／２０５
００号として公開）に記載の方法にしたがって製造する
ことができる。これらの特許出願の全体を参照のこと。
【０１４８】式ＸＶＩＩの化合物は、ＰＣＴ特許出願Ｐ
ＣＴ／ＵＳ第９３／０９１６９号（米国を指定、１９９
３年９月３０日付けで米国受理官庁に出願し、１９９４
年５月１１日にＷＯ第９４／１０１７０号として公開）
に記載の方法にしたがって製造することができる。該特
許出願の全体を参照のこと。
【０１４９】式ＸＶＩＩＩの化合物は、ＰＣＴ特許出願
ＰＣＴ／ＵＳ第９３／０９１６８号（米国を指定、１９
９３年９月３０日付けで米国受理官庁に出願し、１９９
４年４月２８日にＷＯ第９４／０８９９７号として公
開）に記載の方法にしたがって製造することができる。
該特許出願の全体を参照のこと。
【０１５０】式ＸＩＸの化合物は、ＰＣＴ特許出願ＰＣ
Ｔ／ＪＰ第９４／００７８１号（米国を指定、１９９４
年５月１３日付けで日本受理官庁に出願）に記載の方法
にしたがって製造することができる。該特許出願の全体
を参照のこと。
【０１５１】式ＸＸの化合物は、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ
／ＪＰ第９４／０１０９２号（米国を指定、１９９４年
７月５日付けで日本受理官庁に出願）に記載の方法にし
たがって製造することができる。該特許出願の全体を参
照のこと。
【０１５２】式ＸＸＩの化合物は、ＰＣＴ特許出願ＰＣ
Ｔ／ＪＰ第９４／０１５１４号（米国を指定、１９９４
年９月１３日付けで日本受理官庁に出願）に記載の方法
にしたがって製造することができる。該特許出願の全体
を参照のこと。
【０１５３】式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｘ、Ｘ
Ｉ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩ
Ｉ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸの化合物（以後、ひとま
とめにして“治療用薬剤”と呼ぶ）、ならびに医薬用と
して許容しうるそれらの塩は、サブスタンスＰ受容体ア
ンタゴニスト（すなわち、哺乳動物においてサブスタン
スＰ受容体部位でのタキキニンの作用を弱める能力を有
する）として有用である。これらのアンタゴニストや他
のＮＫ−１アンタゴニストは、ヒトを含めた哺乳動物に
おける発作、てんかん、頭部外傷、脊髄外傷、発作や血
管閉塞による脳の虚血性損傷のような虚血性ニューロン
損傷（例えば、開胸手術時において）、刺激毒性ニュー
ロン損傷（例えば、発作やてんかんにおいて）、および
筋萎縮性側索硬化症を治療・予防する上での治療用薬剤
として機能することができる。
【０１５４】その性質が塩基性である治療用薬剤は、種
々の無機酸や有機酸と多種多様の塩を形成することがで
きる。本発明において使用するための、医薬用として許
容しうる適切な塩を形成する酸の例としては、無毒性の
酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含
有した塩〔例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、
酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパ
モエート（すなわち、１，１−メチレン−ビス−（２−
ヒドロキシ−３−ナフトエート）〕を形成する酸が挙げ
られる。
【０１５５】こうした塩類は、動物に投与するために医
薬用として許容しうるものでなければならないが、実際
には、先ず反応混合物から治療用薬剤を医薬用として許
容不可な塩として単離し、次いでこの許容不可の塩を単
にアルカリ性試剤で処理して遊離の塩基化合物に転化さ
せ、引き続きこの遊離塩基を医薬用として許容しうる酸
付加塩に転化させるのが望ましいことが多い。本発明の
塩基性治療用薬剤の酸付加塩は、水性溶媒あるいは適切
な有機溶媒（例えば、メタノールやエタノール）中に
て、該塩基化合物を実質的に等量の選定された無機酸ま
たは有機酸で処理することによって容易に製造すること
ができる。溶媒を慎重に蒸発除去すると、所望の固体塩
が容易に得られる。
【０１５６】その性質が酸性である本発明の治療用薬剤
は、薬理学的に許容しうる種々のカチオンと塩基塩（ｂ
ａｓｅ ｓａｌｔ）を形成することができる。治療用薬
剤の医薬用として許容しうる塩基塩を製造するための試
剤として使用される化学的塩基（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂ
ａｓｅ）は、酸性治療用薬剤と無毒性の塩基塩を形成す
るような塩基である。このような無毒性の塩基塩として
は、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイ
オン、およびマグネシウムイオン等の薬理学的に許容し
うるカチオンから誘導されるものがある。これらの塩
は、相当する酸性化合物を、薬理学的に許容しうる所望
のカチオンを含有した水溶液で処理し、次いで得られた
溶液を好ましくは減圧で蒸発除去して乾燥することによ
って容易に製造することができる。これとは別に、酸性
化合物の低級アルコール性溶液と所望のアルカリ金属ア
ルコキシドとをミキシングし、次いで得られた溶液を前
記と同様に蒸発除去して乾燥することによっても製造す
ることができる。いずれの場合においても、反応を完全
に行わせるために、また所望の最終生成物を最大収率に
て確実に得るために、化学量論量の試剤を使用するのが
好ましい。
【０１５７】前述したように、治療用薬剤および医薬用
として許容しうるそれらの塩は、サブスタンスＰ受容体
結合活性を示す。これらのアンタゴニストおよび他のＮ
Ｋ−１アンタゴニストは、ヒトを含めた哺乳動物におけ
る発作、てんかん、頭部外傷、脊髄外傷、発作や血管閉
塞による脳の虚血性損傷のような虚血性ニューロン損傷
（例えば、開胸手術時において）、刺激毒性ニューロン
損傷（例えば、発作やてんかんにおいて）、および筋萎
縮性側索硬化症の治療と予防に有用である。
【０１５８】ヒトを含めた哺乳動物における上記障害の
治療と予防に対して活性を示すと考えられる他のサブス
タンスＰ受容体アンタゴニストは、以下の文献に記載の
化合物である： ヨーロッパ特許出願ＥＰ４９９，３１
３（１９９２年８月１９日公開）；ヨーロッパ特許出願
ＥＰ５２０，５５５（１９９２年１２月３０日公開）；
ヨーロッパ特許出願ＥＰ５２２，８０８（１９９３年１
月１３日公開）；ヨーロッパ特許出願ＥＰ５２８，４９
５（１９９３年２月２４日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ
９３／１４０８４（１９９３年７月２２日公開）；ＰＣ
Ｔ特許出願ＷＯ９３／０１１６９（１９９３年１月２１
日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０１１６５（１９
９３年１月２１日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０
１１５９（１９９３年１月２１日公開）；ＰＣＴ特許出
願ＷＯ９２／２０６６１（１９９２年１１月２６日公
開）；ヨーロッパ特許出願ＥＰ５１７，５８９（１９９
２年１２月１２日公開）；ヨーロッパ特許出願ＥＰ４２
８，４３４（１９９１年５月２２日公開）；およびヨー
ロッパ特許出願ＥＰ３６０，３９０（１９９０年３月２
８日公開）。
【０１５９】治療用薬剤、医薬用として許容しうるそれ
らの塩、および他のＮＫ−１アンタゴニストは、経口、
局所、または非経口のいずれのルートでも投与すること
ができる。これらの化合物は一般に、１日当たり約５．
０ｍｇ〜最大約１５００ｍｇの範囲の投与量にて投与す
るのが最も望ましいが、治療対象者の体重と病状、およ
び選定される特定のルートによってその量は異なる。し
かしながら、１日当たり体重１ｋｇあたり約０．００１
〜２１ｍｇの範囲の投与量レベルを適用するのが最も望
ましい。経口投与に対する好ましい投与量は、１日当た
り体重１ｋｇ当たり約０．００１〜５ｍｇである。軟膏
や目薬は、活性剤を約０．０１〜５％（さらに好ましく
は約１％）の濃度にて含有するのが好ましい。
【０１６０】それでも、治療処置を受ける動物の種や前
記薬物に対する個々動物の反応だけでなく、選定される
医薬配合物の種類、およびこうした投与の継続時間や時
間間隔によっても、投与量は異なってくる。場合によっ
ては、上記範囲の下限未満の投与量レベルでも多すぎる
ことがあり、他方、いかなる有害な副作用も起こすこと
なくより多くの量を使用できる場合もある（但し、投与
量が多いときは、１日全体を通して投与するよう最初に
幾つかに小分けする）。
【０１６１】治療用薬剤および医薬用として許容しうる
それらの塩、ならびに他のＮＫ−１アンタゴニストは、
前記したルートのいずれかによって単独で投与しても、
あるいは医薬用として許容しうるキャリヤーもしくは希
釈剤と組み合わせて投与してもよく、またこうした投与
は、１回で行っても複数回で行ってもよい。さらに、本
発明の新規な治療用薬剤は、種々の異なった投与形態に
て投与することができる。すなわち、医薬用として許容
しうる種々の不活性キャリヤーと組み合わせて、錠剤、
カプセル、ロゼンジ、トローチ剤、ハードキャンディ、
坐剤、水性懸濁液、注入可能な溶液、エリキシル剤、お
よびシロップ剤などの形態で投与することができる。こ
のようなキャリヤーとしては、固体の希釈剤もしくは充
填剤、無菌の水性媒体、および種々の無毒性有機溶媒な
どがある。さらに、経口の医薬用組成物は、甘味料およ
び／または風味料を適切に組み込むことができる。一般
に、本発明の治療用化合物は、このような投与形態物中
に約５．０〜７０重量％の濃度レベルにて存在する。
【０１６２】経口投与に対しては、種々の賦形剤（例え
ば、微結晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、リン酸二カルシウム、およびグリシン）、種
々の崩壊剤〔例えば、スターチ（および好ましくは、コ
ーン、ポテト、またはタピオカスターチ）、アルギン
酸、およびある特定のケイ酸塩錯体〕、および顆粒化用
バインダー（例えばポリビニルピロリドン、スクロー
ス、ゼラチン、およびアラビアゴム）を含有した錠剤を
使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク等の滑剤
も、錠剤化のために極めて有用であることが多い。さら
に、類似タイプの固体組成物をゼラチンカプセル中の充
填剤として使用することができる。これに関した好まし
い物質としては、ラクトース、乳糖、および高分子量ポ
リエチレングリコールなどがある。経口投与のために水
性懸濁液および／またはエリキシル剤が求められる場
合、活性成分を種々の甘味剤もしくは風味剤、着色剤、
または染料と組み合わせることができ、そしてまた要望
されるのであれば、乳化剤および／または懸濁剤のほか
に、水、エタール、プロピレングリコール、グリセリ
ン、およびこれら種々の混合物等の希釈剤と組み合わせ
ることができる。
【０１６３】非経口投与に対しては、治療用薬剤をゴマ
油もしくは落花生油中に、あるいは水性プロピレングリ
コール中に溶解して得られる溶液を使用することができ
る。水溶液は必要に応じて適切に緩衝剤処理すべきであ
り、また液体希釈剤は先ず最初に等浸透圧性にすべきで
ある。これらの水溶液は静脈注射用に適している。オイ
ル状の溶液は、関節内注射用、筋肉内注射用、および皮
下注射用に適している。これら全ての溶液を無菌条件下
で調製することは、当技術者に公知の標準的な医薬技術
によって容易に達成できる。
【０１６４】本発明の治療用薬剤のサブスタンスＰ受容
体アンタゴニストとしての活性は、オートラジオグラフ
ィーによってタキキニン受容体を視覚化するための放射
性リガンドを使用して、ウシの尾状器官組織（ｂｏｖｉ
ｎｅ ｃａｕｄａｔｅ ｔｉｓｓｕｅ）におけるその受
容体部位でのサブスタンスＰの結合を阻害する能力を調
べることによって決定することができる。本明細書に記
載の化合物のサブスタンスＰ拮抗活性は、Ｍ．Ａ．カシ
エリ（Ｃａｓｃｉｅｒｉ）らによる“ジャーナル・オブ
・バイオロジカル・ケミストリー，Ｖｏｌ．２５８，
ｐ．５１５８（１９８３）”に記載の標準的なアッセイ
法を使用することによって評価することができる。この
方法は本質的に、前記の単離されたウシ組織において、
受容体部位での放射能標識サブスタンスＰリガンドの量
を５０％だけ減少させるに必要な個々の化合物の濃度を
求めることを含む（これによって試験される各化合物に
対する特徴的なＩＣ50値が得られる）。
【０１６５】この方法では、−７０℃のフリーザーから
ウシの尾状器官組織を取り出し、７．７のｐＨを有する
氷冷した５０ｍＭのトリス（すなわち、２−アミノ−２
−ヒドロキシメチル−１，３−プロピンジオール）塩酸
塩緩衝液５０容（ｗ．／ｖ．）中で均質化する。このホ
モジネートを、３０，０００×Ｇで２０分遠心分離にか
ける。得られたペレットを５０容のトリス緩衝液中に再
び懸濁し、再び均質化し、次いで再び３０，０００×Ｇ
でさらに２０分遠心分離にかける。次いで、２ｍＭの塩
化カルシウム、２ｍＭの塩化マグネシウム、４μｇ／ｍ
ｌのロイペプチン（ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ）、２μｇのキ
モスタチン（ｃｈｙｍｏｓｔａｔｉｎ）、および２００
μｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有した氷冷の５０
ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．７）４０容中に、ペレット
を再び懸濁する。この工程により、組織標本の作製が完
了する。
【０１６６】次いで、放射能リガンド結合法を以下のよ
うな手順で行う。すなわち、最高１μＭまでの濃度に調
製された試験化合物１００μｌを加えることにより反応
を開始させ、次に最高０．５ｍＭまでの最終濃度に調製
された放射能リガンド１００μｌを加え、そして最後に
前述のように作製した組織標本８００μｌを加える。し
たがって最終的な容積は１．０ｍｌとなり、次に反応混
合物を渦巻き状に攪拌し（ｖｏｒｔｅｘｅｄ）、そして
室温（約２０℃）で２０分インキュベートする。細胞ハ
ーベスターを使用してチューブを濾過し、ガラス繊維フ
ィルター（ホワットマンＧＦ／Ｂ）を５０ｍＭのトリス
緩衝液（ｐＨ７．７）で４回洗浄する（フィルターは、
濾過工程の前にあらかじめ２時間浸漬処理されてい
る）。次いで放射能をベータカウンター中で５３％のカ
ウント効率にて測定し、標準的な統計手法を使用するこ
とによってＩＣ50値を算出する。
【０１６７】本発明の式Ｉｄの化合物のサブスタンスＰ
誘導作用を抑制する能力を示すＩＣ50値およびＥＤ50値
は以下のとおりである：ＩＣ50値は上述のようにして算
出した。
【０１６８】ＥＤ50値はＮａｇａｓｈｉｍａらの、Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ， ２１７， １９１−５（１９９２）に記
載された下記ａおよびｂの方法によって得た。
【０１６９】ａ．皮膚における血漿溢出 血漿溢出は、サブスタンスＰ（５０μｌ、０．０１％Ｂ
ＳＡ生理塩水）をペントバルビタール（２５ｍｇ／ｋｇ
腹腔内注射）によって麻酔された体重４５０−５００ｇ
の雄のハートレイモルモット背中の皮膚に皮内投与する
ことによって誘導された。試験化合物を０．１％メチル
セルロースー水（ＭＣ）に溶解させ、サブスタンスＰ
（３ｐｍｏｌ／部位）を与える１時間前に経口投与し
た。サブスタンスＰを与える５分前にエバンスブルー色
素（３０ｍｇ／ｋｇ）を静脈注射した。１０分後にモル
モットを殺して、背中の皮膚を取り出し、コルク穴あけ
器で青いスポットを刳り貫いた（１１．５ｍｍ経口投与
量）。一晩ホルムアミドで抽出後、組織中の色素含量を
６００ｎｍでの吸光度で定量した。
【０１７０】ｂ．カプサイシン誘導血漿溢出 血漿溢出は、カプサイシン（０．１％ＢＳＡ生理塩水中
３０μＭ溶液１０ｍｌ）をペントバルビタール（２５ｍ
ｇ／ｋｇ腹腔内注射）によって麻酔されたモルモットに
腹腔内注射することによって誘導された。試験化合物を
０．１％メチルセルロースー水（ＭＣ）に溶解させ、カ
プサイシンを与える１時間前に経口投与した。カプサイ
シンを与える５分前にエバンスブルー色素（３０ｍｇ／
ｋｇ）を静脈注射した。１０分後にモルモットを殺し
て、左右両方の尿管を取り出した。組織中の色素含量を
上記ａのようにして定量した。
【０１７１】結果 下記式の化合物について得られたＩＣ50値およびＥＤ50
値は以表のとおりである：
【化１３７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 211/60 Ｃ０７Ｄ 211/60 // Ｃ０７Ｄ 207/14 207/14 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ ２３３ ２３３ 413/12 ２１１ 413/12 ２１１ 417/12 ２１１ 417/12 ２１１ 453/02 453/02 471/08 471/08 (72)発明者 ロバート・ビー・ネルソン アメリカ合衆国コネチカット州06335，ケ イルズ・フェリー，ウィッププアーウィ ル・ドライブ 10

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の障害を処置又は防止するのに有効
    である、下式 【化１】 ｛式中、Ａはフェニル、ナフチル、チエニル、キノリニ
    ル及びインドリニルであり、ＮＲ2Ｒ3を含む側鎖は環系
    Ａの炭素原子に結合しており；ＡＡはフェニル、ナフチ
    ル、チエニル、ジヒドロキノリニル及びインドリニルか
    ら選択されるアリール基であり、ＮＲ2Ｒ3を含む側鎖は
    ＡＡの炭素原子に結合しており；ＡＡＡはフェニル、ナ
    フチル、チエニル、ジヒドロキノリニル及びインドリニ
    ルから選択されるアリール基であり、−ＣＨ2ＰＲ3側鎖
    は環ＡＡＡの炭素原子に結合しており；ＰはＮＲ2，
    Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ2であり；ＱはＳＯ2，ＮＨ， 【化２】 であり、環ＡＡＡに対する前記 【化３】 の結合点は窒素原子であり、Ｘ5に対する結合点は硫黄
    原子であり；Ｗ1は水素、ハロ又は（Ｃ1 − Ｃ6）アル
    キル、Ｓ−（Ｃ1 − Ｃ3）アルキル、１ − ３個の弗素
    原子で任意に置換されたハロ又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルコ
    キシであり；Ｗ2は水素、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、Ｓ
    −（Ｃ1 − Ｃ3）アルキル、１ −３個の弗素原子で任
    意に置換されたハロ又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシであ
    り；Ｗは水素、１ − ３個の弗素原子で任意に置換され
    たハロ又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｏ）V−
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルキル［式中、Ｖは０、１又は２であ
    る］、１ − ３個の弗素原子で任意に置換されたハロ又
    は（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシであり；Ｘ1は水素、１ −
    ３個の弗素原子で任意に置換されたハロ又は（Ｃ1 −
    Ｃ10）アルコキシ、あるいは１ − ３個の弗素原子で任
    意に置換されたハロ又は（Ｃ1 − Ｃ10）アルキルであ
    り；Ｘ2及びＸ3は、水素、ハロ、ニトロ、１ − ３個の
    弗素原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ10）アルキ
    ル、１ − ３個の弗素原子で任意に置換された（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
    フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルア
    ミノ、ジ−（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルアミノ、 【化４】 から独立に選択され；Ｘ5は、硫黄、窒素及び酸素から
    選択される１ − ３個のヘテロ原子を含む４− ６員環
    の複素環式環（例えばチアゾリル、ピロリル、チエニ
    ル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、
    チアジアゾリル又はイミダゾリル）であり、該複素環式
    環は、フェニル、１ − ３個の弗素原子で任意に置換さ
    れた（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、１ − ３個の弗素原子で
    任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ、及びハロ
    から独立に選択される１ − ３つの置換基で、好ましく
    は０ − ２つの置換基で任意に置換することができ；Ｒ
    は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１ − ３個のヘ
    テロ原子を含む４，５又は６員環の複素環式環（例えば
    チアゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、
    １，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリ
    ル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、
    又はオキサゾリル）であり、該複素環式環は、０ − ３
    つの二重結合を含むことができ、且つ１ − ３個の弗素
    原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル及び１
    − ３個の弗素原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ6）
    アルコキシから独立に選択される１つ又はそれ以上の置
    換基で、好ましくは１つ又は２つの置換基で任意に置換
    することができ；Ｒ1は、アミノ、（Ｃ1 − Ｃ6）アル
    キルアミノ、ジ−（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｓ
    （Ｏ）V−（Ｃ1 − Ｃ10）アルキル［式中、Ｖは０、１
    又は２である］、−Ｓ（Ｏ）V−アリール［式中、Ｖは
    ０、１又は２である］、−Ｏ−アリール、−ＳＯ2ＮＲ4
    Ｒ5［Ｒ4及びＲ5のそれぞれは独立に（Ｃ1 − Ｃ6）ア
    ルキルであるか、又はＲ4及びＲ5はそれらが結合してい
    る窒素と共に１個の窒素と３ − ６個の炭素原子とを含
    む飽和環を形成している］、 【化５】 ［式中、アルキル基の１つ又は両方を１ − ３個の弗素
    原子で任意に置換することができる］、−Ｎ（ＳＯ2−
    （Ｃ1 − Ｃ10）アルキル）2及び 【化６】 から選択され；その場合上記の−Ｓ（Ｏ）V−アリー
    ル、−Ｏ−アリール及び 【化７】 のアリール基は、フェニル及びベンジルから独立に選択
    され、また、（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、（Ｃ1 − Ｃ4）
    アルコキシ及びハロから独立に選択される１ −３つの
    置換基で任意に置換することができ；又はＲ1は下式 【化８】 ［式中、ａは０，１又は２であり、星印はＲ2Ｒ3ＮＣＨ
    2側鎖に対するメタ位を表している］を有する基であ
    り；式Ｉｂ中にある点線はＸ−Ｙ及びＹ−Ｚ結合のうち
    の１つは任意に二重結合であることができることを表し
    ている；Ｘは＝ＣＨ−，−ＣＨ2−，−Ｏ−，−Ｓ−，
    −ＳＯ−，−ＳＯ2−，−Ｎ（Ｒ4）−，−ＮＨ−，＝Ｎ
    −，−ＣＨ［（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル］−，＝Ｃ［（Ｃ
    1− Ｃ6）アルキル］−，−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−及び＝
    （Ｃ6Ｈ5）−であり；ＹはＣ＝Ｏ，Ｃ＝ＮＲ4，Ｃ＝
    Ｓ，＝ＣＨ−，−ＣＨ2−，＝Ｃ［（Ｃ1 − Ｃ6）アル
    キル］−，−ＣＨ［（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル］−，＝Ｃ
    （Ｃ6Ｈ5）−，−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−，＝Ｎ−，−ＮＨ
    −，−Ｎ（Ｒ4）−，＝Ｃ（ハロ）−，＝（ＯＲ4）−，
    ＝Ｃ（ＳＲ4）−，＝Ｃ（ＮＲ4）−，−Ｏ−，−Ｓ−及
    びＳＯ2［式中、＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−及び−ＣＨ（Ｃ
    6Ｈ5）−のフェニル基はトリフルオロメチル及びハロか
    ら独立に選択される１ − ３つの置換基で任意に置換す
    ることができ、また、＝Ｃ［（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル］
    −及び−ＣＨ［（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル］−のアルキル
    基は１ − ３個の弗素原子で任意に置換することができ
    る］から選択され；Ｚは＝ＣＨ−，−ＣＨ2−，＝Ｎ
    −，−ＮＨ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ4）−，＝Ｃ（Ｃ
    6Ｈ5）−，−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−，＝Ｃ［（Ｃ1 − Ｃ6）
    アルキル］−及び−ＣＨ［（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル］−
    から選択され；又はＸ，Ｙ及びＺは、ベンゾ環とＸＹＺ
    環との間に共有されている２個の炭素原子と共に縮合ピ
    リジン環又は縮合ピリミジン環を形成する；Ｒ4は（Ｃ1
    − Ｃ6）アルキル又はフェニルであり；Ｒ2は水素又は
    −ＣＯ2（Ｃ1 − Ｃ10）アルキルであり；Ｒ3は 【化９】 ［式中、Ｒ6及びＲ10はフリル、チエニル、ピリジル、
    インドリル、ビフェニル及びフェニルから独立に選択さ
    れ、その場合前記のフェニルはハロ、１ − ３個の弗素
    原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ10）アルキル、１
    − ３個の弗素原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ10）
    アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及
    び（Ｃ1 − Ｃ3）アルコキシ−カルボニルから独立に選
    択される１つ又は２つの置換基で任意に置換することが
    でき；Ｒ7は（Ｃ3 − Ｃ4）枝分れアルキル、（Ｃ5 −
    Ｃ6）枝分れアルケニル、（Ｃ5 − Ｃ7）シクロアルキ
    ル、及びＲ6に関して規定した基から選択され；Ｒ8は水
    素又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルであり；Ｒ9及びＲ19は
    フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒ
    ドリル、チエニル及びフリルから独立に選択され、且つ
    Ｒ9及びＲ19は、ハロ、１ −３個の弗素原子で任意に置
    換された（Ｃ1 − Ｃ10）アルキル及び１ − ３個の弗
    素原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ10）アルコキシ
    から独立に選択される１ − ３つの置換基で任意に置換
    することができ；Ｙ1は（ＣＨ2）l［式中、ｌは１ −
    ３の整数である］であるか又は下式 【化１０】 で表される基であり；Ｚ1は酸素、硫黄、アミノ、（Ｃ1
    − Ｃ3）アルキルアミノ又は（ＣＨ2）n［式中、ｎは
    ０，１又は２である］であり；ｘは０ − ４の整数であ
    り；ｙは０ − ４の整数であり；ｚは０ − ６の整数で
    あり、その場合（ＣＨ2）zを含む環は０ − ３つの二重
    結合を含むことができ、且つ（ＣＨ2）zの炭素原子の１
    つは酸素、硫黄又は窒素で任意に置換することができ；
    ｏは２又は３であり；ｐは０又は１であり；ｒは１，２
    又は３であり；Ｒ11は、ハロ、１ − ３個の弗素原子で
    任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ10）アルキル及び１ −
    ３個の弗素原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ10）ア
    ルコキシから独立に選択される１つ又は２つの置換基で
    任意に置換されるチエニル、ビフェニル又はフェニルで
    あり；Ｘ4は（ＣＨ2）q［式中、ｑは１ − ６の整数で
    あり、前記（ＣＨ2）q中の炭素−炭素単結合のいずれか
    １つは、炭素−炭素二重結合で任意に置換することがで
    き、また（ＣＨ2）qの炭素原子のいずれか１つをＲ14で
    任意に置換することができ、また（ＣＨ2）qの炭素原子
    のいずれか１つをＲ15で任意に置換することができる］
    であり；ｍは０ − ８の整数であり、（ＣＨ2）mの炭素
    −炭素単結合のいずれか１つ（前記結合の両方の炭素原
    子は、互いに、且つ（ＣＨ2）m鎖中にある別の炭素原子
    と結合している）を炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素
    三重結合で任意に置換することができ、また（ＣＨ2）m
    の炭素原子のいずれか１つをＲ17で任意に置換すること
    ができ；Ｒ12は、水素、（Ｃ1 − Ｃ6）直鎖アルキル又
    は枝分れアルキル、炭素原子のうちの１つを窒素、酸素
    又は硫黄で任意に置換することができる（Ｃ3 − Ｃ7）
    シクロアルキル；ビフェニル、フェニル、インダニル及
    びナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリ
    ル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾ
    リル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及
    びキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル−
    （Ｃ2 − Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジル
    から選択される基であり、その場合、Ｒ12が水素でない
    場合は、Ｒ12に関する結合点は炭素原子であり、また前
    記のアリール基及びヘテロアリール基のそれぞれ、及び
    前記のベンジル、フェニル−（Ｃ2 − Ｃ6）アルキル及
    びベンズヒドリルのフェニル基は、ハロ、ニトロ、１
    − ３個の弗素原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ10）
    アルキル、１ − ３個の弗素原子で任意に置換された
    （Ｃ1− Ｃ10）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ
    1 − Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ
    1 − Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 − Ｃ6）−アルキルアミ
    ノ、 【化１１】 から独立に選択される１つ又はそれ以上の置換基で任意
    に置換することができる；また、前記ベンズヒドリルの
    フェニル基の１つは、ナフチル、チエニル、フリル又は
    ピリジルで任意に置換することができ；Ｒ13は水素、フ
    ェニル又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルであり；又はＲ12及
    びＲ13はそれらが結合している炭素と共に１個の窒素と
    ３ − ７個の炭素原子を有する炭素環式環を形成してお
    り、その場合、スピロ環の結合点にも存在しておらず、
    且つそれに隣接もしていない該炭素原子のうちの１つ
    は、酸素、窒素又は硫黄で任意に置換することができ；
    Ｒ14及びＲ15は、それぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロ、
    アミノ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ−（Ｃ1
    − Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1
    − Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルアミノ、ジ
    −（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1 − Ｃ6）アル
    コキシ、 【化１２】 及びＲ12に関して規定した基から独立に選択され；Ｒ16
    は 【化１３】 、ＮＨＣＨ2Ｒ18，ＳＯ2Ｒ18，ＧＲ20ＣＯ2Ｈ、又はＲ
    12，Ｒ14及びＲ15に関する規定のいずれかに記載した基
    のうちの１つであり；Ｒ17はオキシミノ（＝ＮＯＨ）、
    又はＲ12，Ｒ14及びＲ15に関する規定のいずれかに記載
    した基のうちの１つであり；及びＲ18は（Ｃ1 − Ｃ6）
    アルキル、水素、フェニル又はフェニル（Ｃ1 − Ｃ6）
    アルキル；ＧはＣＨ2、窒素、酸素、硫黄及びカルボニ
    ルから成る群より選択され；Ｒ20は、ピリミジニル、ベ
    ンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロ−３−オキソベンズ
    イソスルホナゾール−２−イル、モルホリン−１−イ
    ル、チオモルホリン−１−イル、ベンゾフラニル、ベン
    ゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリ
    ニル、フリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサゾリ
    ル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、チアゾリ
    ル、チエニルから成る群より選択され、及び下式 【化１４】 ［式中、Ｂ及びＤは炭素、酸素及び窒素から選択され、
    且つＢ及びＤの少なくとも１つは炭素以外のものであ
    り；Ｅは炭素又は窒素であり；ｎは１ − ５の整数であ
    り；（ＣＨ2）n又は（ＣＨ2）n+1の炭素のいずれか１個
    は（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2 − Ｃ6）スピロア
    ルキルで任意に置換することができ、また前記（Ｃ
    Ｈ2）n又は（ＣＨ2）n+1の炭素原子のいずれか２個は１
    つ又はそれ以上の炭素原子結合で架橋することができる
    か、又は（ＣＨ2）n又は（ＣＨ2）n+1の隣接炭素原子の
    いずれか一対は、カルボニル含有環のメンバーではない
    １ − ３個の炭素原子と共に（Ｃ3 − Ｃ5）縮合炭素環
    式環を形成することができる］から成る群より選択され
    る単環式又は二環式の複素環であり；上記の場合におい
    ては （ａ）ｍが０であるときには、Ｒ16及びＲ17の１
    つは無く且つもう一方は水素であり、（ｂ）Ｒ3が式Ｖ
    ＩＩＩで表される基であるときには、Ｒ14及びＲ15は同
    じ炭素原子に結合することはできず、（ｃ）Ｒ14及びＲ
    15が同じ炭素原子に結合しているときには、Ｒ14及びＲ
    15のそれぞれは、水素、フルオロ、（Ｃ1 − Ｃ6）アル
    キル、ヒドロキシ−（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1
    − Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルから独立
    に選択されるか、又はＲ14及びＲ15は、それらが結合し
    ている炭素原子と共に、それらが結合している窒素含有
    環を有するスピロ化合物を形成する（Ｃ3 − Ｃ6）飽和
    炭素環式環を形成し；（ｄ）Ｒ12及びＲ13の両方が水素
    であることはできず；（ｅ）Ｒ14又はＲ15が、環の窒素
    に隣接しているＸ4又は（ＣＨ2）yの炭素原子に結合し
    ているときには、Ｒ14又はＲ15は、それぞれ、結合点が
    炭素原子である置換基でなければならず；及び（ｆ）Ｒ
    14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17のいずれもがＲ13と環を形成す
    ることができるという条件が付く］で表されるものであ
    る｝で表される化合物又は薬学的に許容可能なそれらの
    塩のある量を；又は（ｂ）下記の障害を処置又は防止す
    るのに有効である、下式 【化１５】 ｛式中、Ｗは、Ｙ又はＸ（ＣＨ2）nであり；Ｙは任意に
    置換された（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、任意に置換された
    （Ｃ2 −Ｃ6）アルケニル又は任意に置換された（Ｃ3
    − Ｃ8）シクロアルキルであり；Ｘは任意に置換された
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ
    1Ｒ2、ＣＯ2Ｒ1、ＣＨＲ1ＯＲ2、ＣＨＲ1ＮＲ2Ｒ3、Ｃ
    ＯＲ1、ＣＯＮＲ1ＯＲ2又は任意に置換されたアリール
    であり、前記アリールはフェニル、ナフチル、ピリジ
    ル、キノリル、チエニル、フリル、フェノキシフェニ
    ル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダ
    ゾリル及びピラゾリルから選択され；及びｎは０ − ６
    の整数であり；Ａr1，Ａr2及びＡr3は、それぞれ独立
    に、任意に置換されたアリールであり、前記アリールは
    フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、
    フリル、フェノキシフェニル、オキサゾリル、テトラゾ
    リル、チアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルから選
    択され；及びＲ1，Ｒ2及びＲ3は、水素、任意に置換さ
    れた（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、任意に置換された（Ｃ1
    − Ｃ6）アルコキシ、任意に置換された（Ｃ3 − Ｃ8）
    シクロアルキル、任意に置換されたアリールから、その
    場合前記アリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、キ
    ノリル、チエニル、フリル、フェノキシフェニル、オキ
    サゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及
    びピラゾリルから選択され；及び任意に置換された（Ｃ
    1 − Ｃ5）複素環式基から独立に選択され、その場合前
    記複素環式基はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
    ピペラジニル及びチアモルホリノから選択され；且つ上
    記の置換されたアルキル基に関する置換基は、アルケニ
    ル基、シクロアルケニル基及びアルコキシ基に関する置
    換基はハロ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1 −Ｃ4）アルキ
    ル、（Ｃ1 − Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチル及
    びトリフルオロメトキシから独立に選択され；且つ上記
    の置換（Ｃ1 − Ｃ5）複素環式基に関する置換基は、環
    にある硫黄原子又は窒素原子に結合しており、環硫黄原
    子に結合しているときには、酸素、ジ−酸素及び（Ｃ1
    − Ｃ4）アルキルから独立に選択され、また、環窒素原
    子に結合しているときには酸素及び（Ｃ1 − Ｃ4）アル
    キルから独立に選択され；且つ上記の置換Ａr1基に関す
    る置換基は、１ − ３個のハロ基で任意に置換された
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、１ − ３個のハロ基で任意に
    置換された（Ｃ1 −Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1 − Ｃ6）
    アルキルスルフィニル、（Ｃ2 − Ｃ6）アルケニル、
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル
    スルホニル、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ
    及びジ−（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルアミノから独立に選択
    され、その場合アルキル基の１つ又は両方を（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルキルスルホニル基、又は（Ｃ1 − Ｃ6）アル
    キルスルフィニル基で任意に置換することができ；且つ
    上記の置換Ａr2及び置換Ａr3に関する置換基は、（Ｃ1
    − Ｃ4）アルキル、（Ｃ1 − Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1
    − Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1 − Ｃ4）アルキルスルフ
    ィニル、ジ−（Ｃ1 − Ｃ4）アルキルアミノ、トリフル
    オロメチル及びトリフルオロメトキシから独立に選択さ
    れる；前記の場合、Ｙが（Ｃ1 −Ｃ4）アルキルで置換
    されていない又は置換されているとき、キヌクリジン環
    の４−位又は６−位に結合しているという条件が付く｝
    を有する化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩のあ
    る量を、哺乳類に対して投与することを含む、該哺乳類
    における、発作、てんかん、頭部外傷、脊髄損傷、虚血
    性ニューロン損傷、例えば発作又は血管閉塞からの大脳
    虚血性損傷、刺激毒性のニューロン損傷（excitot-oxic
    neuronal damage)及び筋萎縮性側索硬化症から選択さ
    れた障害を処置又は防止する方法；あるいは又は、
    （ｃ）下記の障害を処置又は防止するのに有効である、
    下式 【化１６】 ｛式中、Ｒ1は水素、（Ｃ1 − Ｃ6）直鎖又は枝分かれ
    アルキル、炭素原子の１つを窒素、酸素又は硫黄で任意
    に置換することができる（Ｃ3 − Ｃ7）シクロアルキ
    ル；フェニル、ビフェニル、インダニル及びナフチルか
    ら選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、
    チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキ
    サゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルか
    ら選択されるヘテロアリールから選択され；その場合、
    前記のアリール基及びヘテロアリール基のそれぞれ、及
    び前記のベンジル、フェニル（Ｃ2 − Ｃ6）アルキル及
    びベンズヒドリルのフェニル基は、ハロ、ニトロ、１
    − ３個の弗素原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ6）
    アルキル、（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ、アミノ、トリハ
    ロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、（Ｃ
    1 − Ｃ6）アルキルアミノ、 【化１７】 から独立に選択される１つ又はそれ以上の置換基で任意
    に置換することができ；且つ前記ベンズヒドリルのフェ
    ニル基はナフチル、チエニル、フリル又はピリジルで任
    意に置換することができ；Ｒ3はフェニル及びナフチル
    から選択され；ヘテロアリールはインダニル、チエニ
    ル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、
    オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テト
    ラゾリル及びキノリルから選択され；及びシクロアルキ
    ルは３ − ７個の炭素原子を有し、該炭素原子のうち
    の１つは窒素、酸素又は硫黄で任意に置換することがで
    き；前記のアリール基及びヘテロアリール基のそれぞれ
    は１つ又はそれ以上の置換基で任意に置換することがで
    き、また前記（Ｃ3 − Ｃ7）シクロアルキルも１つ又は
    それ以上の置換基で任意に置換することができ、該置換
    基のそれぞれは、ハロ、ニトロ、１ − ３個の弗素原子
    で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、１ − ３
    個の弗素原子で置換された（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ、
    アミノ、フェニル、トリハロアルコキシ、 【化１８】 から独立に選択され；Ｒ5及びＲ6の１つは水素であり、
    もう一方はヒドロキシメチル、水素、（Ｃ1− Ｃ3）ア
    ルキル、（Ｃ1 − Ｃ8）アシロキシ（Ｃ1 − Ｃ3）アル
    キル、（Ｃ1− Ｃ8）アルコキシメチル及びベンジルオ
    キシメチルから選択され；Ｒ7及びＲ8は水素、（Ｃ1 −
    Ｃ3）アルキル及びフェニルから独立に選択され；Ｒ9
    はメチル、ヒドロキシメチル、 【化１９】 及びＲ21ＣＯ2−から選択され；Ｒ10及びＲ11は水素、
    （Ｃ1 − Ｃ3）アルキル及びフェニルから独立に選択さ
    れ；Ｒ12は水素、ベンジル、又は下式 【化２０】 ［式中、ｍは０ − １２の整数であり、（ＣＨ2）mの炭
    素−炭素単結合（前記結合の両方の炭素原子は、互い
    に、且つ（ＣＨ2）m鎖の別の炭素原子に結合している）
    のいずれか１つは炭素−炭素二重結合又は三重結合で任
    意に置換することができ、また、（ＣＨ2）mの炭素原子
    のいずれか１つはＲ23で任意に置換することができる］
    で表される基であり；Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16，Ｒ17，
    Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20，Ｒ21及びＲ24は水素、（Ｃ1 −
    Ｃ3）アルキル及びフェニルから独立に選択され；Ｒ22
    及びＲ23は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキ
    シ、カルボキシ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルア
    ミノ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ、 【化２１】 （Ｃ1 − Ｃ6）直鎖又は枝分かれアルキル、炭素原子の
    １つを窒素、酸素又は硫黄で任意に置換することができ
    る（Ｃ3 − Ｃ7）シクロアルキル；フェニル及びナフチ
    ルから選択されるアリール；インダニル、チエニル、フ
    リル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
    ゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
    ル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニ
    ル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジ
    ルから独立に選択され、且つ前記のアリール基及びヘテ
    ロアリール基のそれぞれ、及び前記のベンジル、フェニ
    ル−（Ｃ2 − Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェ
    ニル基は、ハロ、ニトロ、１− ３個の弗素原子で任意
    に置換された（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、１ − ３個の弗
    素原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ、
    トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ1 − Ｃ6）−アルキ
    ルアミノ、 【化２２】 から独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置
    換することができ；且つ前記のベンズヒドリルのフェニ
    ル基の１つは、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジ
    ルで任意に置換することができ；又はＲ9は、それが結
    合している炭素、ピロリジン環の窒素、Ｒ7が結合して
    いる炭素、及びＲ5及びＲ6が結合している炭素と共に、
    第二のピロリジン環を形成する；その場合、Ｒ9が結合
    している炭素、ピロリジン環の窒素、Ｒ7が結合してい
    る炭素及びＲ5及びＲ6が結合している炭素と共に、第二
    ピロリジン環を形成しているときには（したがって、橋
    頭窒素を含む二環式構造を形成している）、Ｒ12は存在
    していないか又は存在しているかのいずれかであり且つ
    第二ピロリジン環の窒素は正に帯電しているという条件
    が付く｝を有する化合物又は薬学的に許容可能なそれら
    の塩のある量を；又は（ｄ）下記の障害を処置又は防止
    するのに有効である、下式 【化２３】 ｛式中、Ｒ1は水素、（Ｃ1 − Ｃ8）アルキル、２つの
    縮合環を含む飽和（Ｃ6− Ｃ10）炭素環式環系、２つの
    環を含む飽和（Ｃ6 − Ｃ10）炭素環式環架橋環系、又
    はベンジルであり、その場合、前記ベンジルのフェニル
    基は、ハロ、１− ３個の弗素原子で任意に置換された
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルキル及び１ − ３個の弗素原子で任
    意に置換された（Ｃ1 − Ｃ8）アルコキシから独立に選
    択される１つ又はそれ以上の置換基で任意に置換するこ
    とができる；Ｒ2は水素、ベンジル、又は下式 【化２４】 ［式中、ｍは０ − １２の整数であり、（ＣＨ2）mの炭
    素−炭素単結合（前記結合の両方の炭素原子は、互い
    に、且つ（ＣＨ2）m鎖の別の炭素原子に結合している）
    のいずれか１つは、炭素−炭素二重結合又は三重結合で
    任意に置換することができ、また、（ＣＨ2）mの炭素原
    子のいずれか１つはＲ9で任意に置換することができ
    る］であり；Ｒ8及びＲ9は水素、ヒドロキシ、ハロ、ア
    ミノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ、 【化２５】 （Ｃ1 − Ｃ6）直鎖又は枝分かれアルキル、炭素原子の
    １つを窒素、酸素又は硫黄で任意に置換することができ
    る（Ｃ3 − Ｃ7）シクロアルキル、；フェニル及びナフ
    チルから選択されるアリール；インダニル、チエニル、
    フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキ
    サゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
    リル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；フェ
    ニル−（Ｃ2 −Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベ
    ンジルから独立に選択され、且つ前記のアリール基及び
    ヘテロアリール基のそれぞれ、及び前記のベンジル、フ
    ェニル−（Ｃ2 − Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルの
    フェニル基は、ハロ、ニトロ、１− ３個の弗素原子で
    任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、１ − ３個
    の弗素原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキ
    シ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ1 − Ｃ6）アル
    キルアミノ、 【化２６】 から独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置
    換することができ；且つ前記ベンズヒドリルのフェニル
    基の１つはナフチル、チエニル、フリル又はピリジルで
    任意に置換することができ；又はＲ1及びＲ2は、それら
    が結合している窒素と共に、３ − ８個の炭素原子を含
    む飽和又は不飽和炭素環式環、６ − １０個の炭素原
    子を含む縮合二環式環、又は６ − １０個の炭素原子
    を含む飽和架橋環系を形成し；Ｒ4は、フェニル及びナ
    フチルから選択されるアリール；インダニル、チエニ
    ル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、
    オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラ
    ゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；及
    び炭素原子の１つを窒素、酸素又は硫黄で任意に置換す
    ることができる３− ７個の炭素原子を有するシクロア
    ルキルであり；前記のアリール基及びヘテロアリール基
    のそれぞれは１つ又はそれ以上の置換基で任意に置換す
    ることができ、また前記の（Ｃ3 − Ｃ7）シクロアルキ
    ルも１、２又は３つの置換基で任意に置換することがで
    き、該置換基のそれぞれは、ハロ、ニトロ、１ − ３個
    の弗素原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ6）アルキ
    ル、１ − ３個の弗素原子で任意に置換された（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルコキシ、フェニル、アミノ、 【化２７】 から独立に選択される；Ｒ3は、水素、（Ｃ3 − Ｃ8）
    シクロアルキル、（Ｃ1 − Ｃ6）直鎖又は枝分かれアル
    キルであるか、又はハロ、１ − ３個の弗素原子で任意
    に置換された（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル及び１ − ３個の
    弗素原子で任意に置換された（Ｃ1 −Ｃ6）アルコキシ
    から独立に選択される１つ又はそれ以上の置換基で任意
    に置換されたフェニルであり；Ｒ5は、水素、（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルキルであるか、又はハロ、１ − ３個の弗素
    原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル及び１
    − ３個の弗素原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ6）
    アルコキシから独立に選択される１つ又はそれ以上の置
    換基で任意に置換されたフェニルであり；Ｒ6は、水
    素、（Ｃ1 − Ｃ6）直鎖又は枝分かれアルキル、炭素原
    子の１つを窒素、酸素又は硫黄で任意に置換することが
    できる（Ｃ3 − Ｃ7）シクロアルキル；フェニル、ビフ
    ェニル、インダニル及びナフチルから選択されるアリー
    ル；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチ
    アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾ
    リル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロ
    アリール；フェニル−（Ｃ2 − Ｃ6）アルキル、ベンズ
    ヒドリル及びベンジルから独立に選択され、且つ前記の
    アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれ、及び前記
    のベンジル、フェニル−（Ｃ2 − Ｃ6）アルキル及びベ
    ンズヒドリルのフェニル基は、ハロ、ニトロ、１ − ３
    個の弗素原子で任意に置換された（Ｃ1− Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、
    アミノ、トリハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメ
    トキシ）、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルアミノ、 【化２８】 から独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置
    換することができ；且つ前記ベンズヒドリルのフェニル
    基の１つはナフチル、チエニル、フリル又はピリジルで
    任意に置換することができ；及びＲ12は、水素、（Ｃ1
    − Ｃ3）アルキル又はフェニルである｝を有する化合物
    又は薬学的に許容可能なそれらの塩のある量を；又は
    （ｅ）下記の障害を処置又は防止するのに有効である、
    下式 【化２９】 ｛式中、Ｒ1は３ − ７個の炭素原子を有するシクロ
    アルキル、ピロリル、チエニル、ピリジル、フェニル、
    又は置換フェニルであり、前記の置換フェニルは、弗
    素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、１ − ３個の
    炭素原子を有するアルキル、１ − ３個の炭素原子を
    有するアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ基中に１
    − ３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、及
    びベンジルオキシカルボニルから独立に選択される１
    − ３つの置換基で置換され；Ｒ2はフリル、チエニル、
    ピリジル、インドリル、ビフェニル、フェニル又は置換
    フェニルであり、前記の置換フェニルは、弗素、塩素、
    臭素、トリフルオロメチル、１ − ３個の炭素原子を
    有するアルキル、１ − ３個の炭素原子を有するアル
    コキシ、カルボキシ、アルコキシ基中に１ − ３個の
    炭素原子を有するアルコキシカルボニル、及びベンジル
    オキシカルボニルから独立に選択される１つ又は２つの
    置換基で置換され；及びＲ3はチエニル、フェニル、フ
    ルオロフェニル、クロロフェニル又はブロモフェニルで
    ある｝で表される化合物又は薬学的に許容可能なそれら
    の塩のある量を；又は（ｆ）下記の障害を処置又は防止
    するのに有効である、下式 【化３０】 ｛式中、ｍは０ − ８の整数であり、（ＣＨ2）mの炭素
    −炭素単結合（前記結合の両方の炭素原子は、互いに、
    且つ（ＣＨ2）m鎖の別の炭素原子に結合している）のい
    ずれか１つは炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結
    合で任意に置換することができ、また、該（ＣＨ2）mの
    炭素原子のいずれか１つはＲ8で任意に置換することが
    でき；ｗは０ − ２の整数であり；ｙは１ − ４の整数
    であり；ｚは１ − ４の整数であり、その場合該（ＣＨ
    2）zのいずれか１つをＲ4で任意に置換することがで
    き；Ｒ1は水素、又はヒドロキシ、アルコキシ又はフル
    オロで任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ8）アルキルであ
    り；Ｒ2は、水素、（Ｃ1 − Ｃ6）直鎖又は枝分かれア
    ルキル、炭素原子の１つを窒素、酸素又は硫黄で任意に
    置換することができる（Ｃ3 − Ｃ7）シクロアルキル；
    フェニル、インダニル、及びナフチルから選択されたア
    リール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イ
    ソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリア
    ゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテ
    ロアリール；フェニル（Ｃ2 − Ｃ6）アルキル、ベンズ
    ヒドリル及びベンジルから選択される基であり、その場
    合前記ベンズヒドリルのフェニル基の１つは、ナフチ
    ル、チエニル、フリル又はピリジルで任意に置換するこ
    とができ、また、前記のアリール基及びヘテロアリール
    基のそれぞれ、及び前記のベンジル、フェニル（Ｃ2 −
    Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル基は、ハ
    ロ、ニトロ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 − Ｃ6）
    アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ1− Ｃ
    6）−アルキルアミノ、 【化３１】 から独立に選択される１つ又はそれ以上の置換基で任意
    に置換することができ；Ｒ5は水素、フェニル又は（Ｃ1
    − Ｃ6）アルキル；又はＲ2及びＲ5は、それらが結合
    している炭素と共に、３ − ７個の炭素原子を有する
    飽和炭素環式環を形成し、前記炭素原子の１つは酸素、
    窒素又は硫黄で任意に置換することができ；Ｒ3は、フ
    ェニル、インダニル、及びナフチルから選択されたアリ
    ール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソ
    チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾ
    リル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロ
    アリール；及び炭素原子の１つを窒素、酸素又は硫黄で
    任意に置換することができる３ − ７個の炭素原子を
    有するシクロアルキルであり；前記のアリール基及びヘ
    テロアリール基のそれぞれは１つ又はそれ以上の置換基
    で任意に置換することができ、また、前記の（Ｃ3 −
    Ｃ7）シクロアルキルは１つ又はそれ以上の置換基で任
    意に置換することができ、該置換基のそれぞれはハロ、
    ニトロ、１ − ３個の弗素原子で任意に置換された（Ｃ
    1 − Ｃ6）アルキル、１ − ３個の弗素原子で任意に置
    換された（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチ
    ル、フェニル、アミノ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルアミ
    ノ、（Ｃ1 − Ｃ6）ジアルキルアミノ、 【化３２】 から独立に選択され；Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ハ
    ロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、ニトリル、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルア
    ミノ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ、 【化３３】 及びＲ2に関する規定において記載した基から独立に選
    択され；Ｒ6は 【化３４】 又はＲ2及びＲ4に関する規定のいずれかに記載した基の
    １つであり；Ｒ8は、オキシミノ（＝ＮＯＨ）、Ｒ2及び
    Ｒ4に関する規定のいずれかに記載した基の１つであ
    り；Ｒ9は（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、水素、フェニル又
    はフェニル（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルであり；上記の場
    合、（ａ）ｍが０であるときには、Ｒ8は存在せず、及
    びＲ6は水素であり、（ｂ）Ｒ4，Ｒ6及びＲ8のいずれも
    が、それが結合している炭素と共に、Ｒ5を有する環を
    形成することができず、及び（ｃ）ｙ及びｚの合計は７
    未満でなければならない、という条件が付く｝を有する
    化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩のある量を；
    又は（ｇ）下記の障害を処置又は防止するのに有効であ
    る、下式 【化３５】 ｛式中、Ｘ1は（Ｃ1 − Ｃ5）アルコキシ又はハロ置換
    された（Ｃ1 − Ｃ5）アルコキシであり；Ｘ2は、水
    素、ハロゲン、（Ｃ1 − Ｃ5）アルキル、（Ｃ2 −
    Ｃ5）アルケニル、（Ｃ2 − Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1
    − Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1 − Ｃ5）アルキルチオ、
    （Ｃ1 − Ｃ5）アルキルスルフィニル、（Ｃ1 − Ｃ5）
    アルキルスルホニル、ハロ置換（Ｃ1 − Ｃ5）アルキ
    ル、ハロ置換（Ｃ1 − Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1 −
    Ｃ5）アルキルアミノ、各アルキル基中に１ − ５個
    の炭素原子を有するジアルキルアミノ、（ハロゲンで置
    換することができる）（Ｃ1 − Ｃ5）アルキルスルホニ
    ルアミノ、（アルキルスルホニル基においてハロゲンで
    置換することができる） 【化３６】 、（ハロゲンで置換することができる）（Ｃ1 − Ｃ5）
    アルカノイルアミノ又は（アルカノイル基においてハロ
    ゲンで置換することができる） 【化３７】 であり；Ａr1及びＡr2は、それぞれ独立に、チエニル、
    フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル又はブロ
    モフェニルであり；ＡはＹ−（ＣＨ2）m−ＣＨ（Ｒ2）
    −（ＣＨ2）n−ＮＲ1−であり；Ｒ1は水素、（Ｃ1 −
    Ｃ5）アルキル、ベンジル、又は−（ＣＨ2）p−Ｙであ
    り；Ｒ2は水素、（ヒドロキシ、アミノ、メチルチオ及
    びメルカプトから成る群より選択される置換基で置換す
    ることができる）（Ｃ1 − Ｃ5）アルキル、ベンジル、
    ４−ヒドロキシベンジル、３−インドリルメチル又は−
    （ＣＨ2）p−Ｙであり；Ｙは−ＣＮ，−ＣＨ2Ｚ 又は
    −ＣＯＺであり；Ｚはヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1 −
    Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1 − Ｃ5）アルキルアミノ、又
    は各アルキル基中に１ − ５個の炭素原子を有するジ
    アルキルアミノであり；ｍ，ｎ及びｐはそれぞれ独立に
    ０，１，２又は３であり；及びＲ1及びＲ2は結合して環
    を形成することができる｝を有する化合物又は薬学的に
    許容可能なそれらの塩のある量を；又は（ｈ）下記の障
    害を処置又は防止するのに有効である、下式 【化３８】 ｛式中、Ｒ1は、水素、ハロ、ニトロ、１ − ３個の弗
    素原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ10）アルキル、
    １ − ３個の弗素原子で任意に置換された（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
    フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルア
    ミノ、ジ−（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルアミノ、 【化３９】 、（Ｃ1 − Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1 − Ｃ4）アルキル、
    −Ｓ（Ｏ）v−（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル［式中、ｖは
    ０，１，又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−アリール［式
    中、０，１，又は２である］、−Ｏ−アリール、−ＳＯ
    2ＮＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4及びＲ5のそれぞれは独立に（Ｃ1
    − Ｃ6）アルキルであるか、又はＲ4及びＲ5はそれら
    が結合している窒素と共に、１個の窒素と３ − ６個
    の炭素原子とを含む飽和環を形成する］、 【化４０】 ［式中、アルキル基の１つ又は両方を１ − ３個の弗
    素原子で任意に置換することができる］、−Ｎ（ＳＯ2
    −（Ｃ1 − Ｃ10）アルキル）2及び 【化４１】 から独立に選択される１つ又はそれ以上の置換基で、好
    ましくは１ − ３つの置換基で任意に置換されたフェニ
    ルであり；その場合、前記の−Ｓ（Ｏ）v−アリール、
    −Ｏ−アリール及び 【化４２】 のアリール基は、フェニル及びベンジルから独立に選択
    され、且つ（Ｃ1 − Ｃ4）アルキル、（Ｃ1 − Ｃ4）ア
    ルコキシ及びハロから独立に選択される１ −３つの置
    換基で任意に置換することができ；又はＲ1は下式 【化４３】 ［式中、ａは０，１又は２であり、星印はＲ1の結合点
    に対するメタ位を表している］を有する基で置換される
    フェニルであり；Ｒ2は、（Ｃ1 − Ｃ6）直鎖又は枝分
    かれアルキル、炭素原子の１つを窒素、酸素又は硫黄で
    任意に置換することができる（Ｃ3 − Ｃ7）シクロアル
    キル；ビフェニル、フェニル、インダニル及びナフチル
    から選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジ
    ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
    キサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリル
    から選択されるヘテロアリール；フェニル（Ｃ2 −
    Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルから選択
    され、その場合前記のアリール基及びヘテロアリール基
    のそれぞれ、及び前記のベンジル、フェニル（Ｃ2 −
    Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル基は、ハ
    ロ、ニトロ、１ − ３個の弗素原子で任意に置換された
    （Ｃ1 − Ｃ10）アルキル、１ − ３個の弗素原子で任
    意に置換された（Ｃ1 − Ｃ10）アルコキシ、アミノ、
    ヒドロキシ−（Ｃ1 − Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルキルアミノ、 【化４４】 から独立に選択される１つ又はそれ以上の置換基で、好
    ましくは１ − ３つの置換基で、任意に置換すること
    ができ；また、前記のベンズヒドリルのフェニル基の１
    つをナフチル、チエニル、フリル又はピリジルで任意に
    置換することができ；ｍは０ − ８の整数であり、（Ｃ
    Ｈ2）mの炭素−炭素単結合のいずれか１つ（前記結合の
    両方の炭素原子は、互いに、且つ（ＣＨ2）m鎖中にある
    別の炭素原子と結合している）を炭素−炭素二重結合又
    は炭素−炭素三重結合で任意に置換することができ、ま
    た（ＣＨ2）mの炭素原子のいずれか１つをＲ4で任意に
    置換することができ；Ｒ3は、 【化４５】 及びＲ2，Ｒ6及びＲ7に関する規定のいずれかに記載し
    た基から選択され；ＡはＣＨ2、窒素、酸素、硫黄又は
    カルボニルであり；Ｒ8は（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、水
    素、フェニル又はフェニル（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルであ
    り；Ｒ4はオキシミノ（＝ＮＯＨ）及びＲ2，Ｒ6及びＲ7
    に関する規定のいずれかに記載した基から選択され；Ｒ
    9は、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、２，３−ジヒ
    ドロ−３−オキソベンズイソスルホナゾール−２−イ
    ル、モルホリン−１−イル、チオモルホリン−１−イ
    ル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イ
    ソインドリル、イソキノリニル、フリル、ピリジル、イ
    ソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
    リル、キノリル、チアゾリル、チエニル、及び下式 【化４６】 ［式中、Ｂ及びＤは炭素、酸素及び窒素から選択され、
    Ｂ及びＤの少なくとも１つは炭素以外のものであり；Ｅ
    は炭素又は窒素であり；ｎは１ − ５の整数であり；該
    （ＣＨ2）n及び（ＣＨ2）n+1の炭素原子のいずれか１つ
    は（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2 − Ｃ6）スピロア
    ルキルで任意に置換することができ；また、該（Ｃ
    Ｈ2）n及び（ＣＨ2）n+1の炭素原子のいずれか一対は１
    つ又は２つの炭素原子結合で架橋することができるか、
    又は該（ＣＨ2）n及び（ＣＨ2）n+1の隣接炭素原子のい
    ずれか一対が、カルボニル含有環のメンバーではない１
    − ３個の炭素原子と共に、（Ｃ3 − Ｃ5）縮合炭素
    環式環を形成することができる］で表される基から成る
    群より選択される炭素環式又は二環式の複素環であり；
    Ｘは（ＣＨ2）qであり、前記式中ｑは２又は３であり、
    また該（ＣＨ2）q中にある炭素−炭素単結合は炭素−炭
    素二重結合で任意に置換することができ、また該（ＣＨ
    2）qの炭素原子のいずれか１つはＲ6で任意に置換する
    ことができ、また該（ＣＨ2）qの炭素原子のいずれか１
    つはＲ7で任意に置換することができる；Ｒ6及びＲ
    7は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝
    Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ−（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1 − Ｃ6）ア
    ルキルアミノ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ、 【化４７】 及びＲ2に関する規定において記載した基から独立に選
    択され；及びＹは（ＣＨ2）zであり、前記式中ｚは０又
    は１である；上記の場合において以下の条件が付く：即
    ち、（ａ）Ａが−（ＣＨ2）−又はカルボニルであると
    き、Ｒ9はフリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサ
    ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、チア
    ゾリル又はチエニルであることができず；（ｂ）ｍが０
    であるときには、Ｒ3及びＲ4の１つは存在せず、且つも
    う一方は水素であり；及び（ｃ）Ｒ6及びＲ7が環窒素に
    隣接しているＸの炭素原子に結合しているとき、Ｒ6又
    はＲ7はそれぞれ結合点が炭素原子である置換基でなけ
    ればならない｝を有する化合物又は薬学的に許容可能な
    それらの塩のある量を；又は（ｉ）下記の障害を処置又
    は防止するのに有効である、下式 【化４８】 ｛式中、Ａr1及びＡr2はそれぞれ独立にアリール又は置
    換アリールであり；Ｒ1は１ − ６個の炭素原子を有
    するアルキルであり；Ｒ2は水素、又は１ − ６個の
    炭素原子を有するアルキルであり；Ｘ及びＹは分離して
    いて、それぞれ独立に、水素、２ − １２個の炭素原
    子を有するジアルキルホスホリル、１ − ６個の炭素
    原子を有するアルキルであるか；又はＸ及びＹは一緒に
    なって、２つ以下の二重結合を任意に含み、且つオキ
    ソ、ヒドロキシ及び１ − ６個の炭素原子を有するア
    ルキルから選択される１又は２つの置換基を任意に有す
    る３，４又は５個の炭素原子を有する炭化水素鎖とな
    る；上記の場合において、Ｘ及びＹが一緒になっている
    とき、それらは隣接炭素原子に結合しており；及びＸ又
    はＹのいずれかが水素である場合には、もう一方はアル
    ケニル又はアルキニルでなければならない｝を有する化
    合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩のある量を；又
    は（ｊ）下記の障害を処置又は防止するのに有効であ
    る、下式 【化４９】 ｛式中、Ａr1及びＡr2はそれぞれ独立にチエニル、フェ
    ニル、フルオロフェニル、クロロフェニル又はブロモフ
    ェニルであり；Ｘは−ＣＯＮＲ3Ｒ4，−ＣＯ2Ｒ3，−Ｃ
    Ｈ2ＮＲ3Ｒ4又は−ＣＯＮＲ3ＯＲ4であり；Ｒ1，Ｒ3及
    びＲ4は、それぞれ独立に、水素又は１ − ４個の炭
    素原子を有するアルキルであり；Ｒ2は１ − ４個の
    炭素原子を有するアルキルであり；Ｙは１ − ４個の
    炭素原子を有するアルキルスルホニル、アルキル基及び
    アルカノイル基中に１ − ４個の炭素原子を有する
    （アルカノイル基においてハロゲンで置換することがで
    きる）Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノ、アルキ
    ル基及びスルホニル基中に１ − ４個の炭素原子を有
    するアルキル（アルキルスルホニル基においてハロゲン
    で置換することができる）Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキル
    スルホニルアミノ、２ − ４個の炭素原子を有するア
    ルケニル、２− ４個の炭素原子を有するアルキニル、
    １ − ４個の炭素原子を有するハロ置換アルキル、１
    − ４個の炭素原子を有するアルキルアミノ、１ −
    ４個の炭素原子を有する（ハロゲンで置換することが
    できる）アルカノイルアミノ、又は１ − ４個の炭素
    原子を有するアルキル（ハロゲンで置換することができ
    る）アルキルスルホニルアミノである｝を有する化合物
    又は薬学的に許容可能なそれらの塩のある量を；又は
    （ｋ）下記の障害を処置又は防止するのに有効である、
    下式 【化５０】 ｛式中、ＲはＣ1 − Ｃ6アルキルであり；Ｘはヘテロ原
    子によって結合された１つ又はそれ以上の置換基を有す
    るＣ1 − Ｃ6アルキルであり；Ａr1及びＡr2は、それぞ
    れ独立に、１つのＣ1 − Ｃ6アルキル、Ｃ1 − Ｃ6アル
    コキシ、Ｃ1 − Ｃ6アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、
    ニトロ、フェノキシ、モノＣ1 − Ｃ6アルキルアミノ、
    ジ−（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルアミノ、ハロ置換Ｃ1 −
    Ｃ6アルキル、又はハロ置換Ｃ1 − Ｃ6アルコキシで任
    意に置換されたアリールであり；Ｙは水素、Ｃ1 − Ｃ6
    アルキル、Ｃ2 − Ｃ6アルケニル、Ｃ3 − Ｃ8シクロア
    ルキル、Ｚ−（ＣＨ2）p−、又はＷ−（ＣＨ2）m−ＣＨ
    Ｒ2−（ＣＨ2）n−ＮＲ1ＣＯ−であり、キヌクリジン環
    の４−位、５−位又は６−位にあり；Ｒ1は水素、Ｃ1
    − Ｃ6アルキル、ベンジル又は−（ＣＨ2）r−Ｗであ
    り；Ｒ2は水素、あるいは１つの水素、アミノ、メチル
    チオ、メルカプト、ベンジル、４−ヒドロキシベンジ
    ル、３−インドリルメチル又は−（ＣＨ2）r−Ｗで置換
    することができるＣ1 − Ｃ6アルキルであり；ＺはＣ1
    − Ｃ6アルコキシ、−ＣＯＮＲ4Ｒ5，−ＣＯ2Ｒ4，−Ｃ
    ＨＲ4ＯＲ5，−ＣＨＲ4ＮＲ5Ｒ6，−ＣＯＲ4，−ＣＯＮ
    Ｒ4ＯＲ5又は任意に置換されたアリールであり；Ｗは、
    それぞれ独立に、シアノ、ヒドロキシメチル、Ｃ2 −
    Ｃ6アルコキシメチル、アミノメチル、モノＣ1 − Ｃ6
    アルキルアミノメチル、ジＣ1 − Ｃ6アルキルアミノメ
    チル、カルボキシル、カルバモイル又はＣ1 − Ｃ6アル
    コキシカルボニルであり；Ｒ4，Ｒ5及びＲ6は、独立
    に、水素、Ｃ1 − Ｃ6アルキル、Ｃ1 − Ｃ6アルコキ
    シ、Ｃ3 − Ｃ8シクロアルキル、又は任意に置換された
    アリール又は複素環式基であり；ｐは０ − ６であり；
    及びｍ，ｎ及びｒは、それぞれ独立に、０ − ３であ
    る｝を有する化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩
    のある量を；又は（ｌ）下記の障害を処置又は防止する
    のに有効である、下式 【化５１】 ｛式中、Ｘ及びＹは、それぞれ、水素、ハロ、Ｃ1 −
    Ｃ6アルキル、ハロ置換Ｃ1 − Ｃ6アルキル、Ｃ1 − Ｃ
    6アルコキシ、Ｃ1 − Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1 −Ｃ6アル
    キルスルフィニル、Ｃ1 − Ｃ6アルキルスルホニル又は
    トリＣ1 − Ｃ6アルキルシリルであり；Ａr1及びＡr
    2は、それぞれ、ハロで任意に置換されたアリールであ
    り；Ａは、−ＣＯ−又は−（ＣＨ2）−であり；Ｚ−Ａ
    −は、キヌクリジン環の２位又は３位にあり；Ｚはヒド
    ロキシ、Ｃ1 − Ｃ6アルコキシ、ＮＲ1Ｒ2又はＷ−（Ｃ
    Ｈ2）m−ＣＨＲ4−（ＣＨ2）n−ＮＲ3であり、上記式
    中、Ｒ1及びＲ2は、分離しているときには、それぞれ水
    素又はＣ1 −Ｃ6アルキルであり；Ｒ1及びＲ2は、それ
    らが結合している窒素原子と一緒になっているときに
    は、ピペリジノ、ピロリジノ、モルフォリノ、チオモル
    フォリノ又はピペラジノであり；Ｒ3は水素、Ｃ1 − Ｃ
    6アルキル、ベンジル又は−（ＣＨ2）r−Ｗ2であり；Ｒ
    4は水素、又はヒドロキシ、アミノ、メチルチオ、メル
    カプト、ベンジル、４−ヒドロキシルベンジル、３−イ
    ンドリルメチル又は−（ＣＨ2）s−Ｗ3で置換すること
    ができるＣ1 − Ｃ6アルキルであり；Ｒ3及びＲ4は、一
    緒になったときには、ＣＨ2又はＣＨ2ＣＨ2であり；
    Ｗ1，Ｗ2及びＷ3は、それぞれ、シアノ、ヒドロキシメ
    チル、Ｃ2 − Ｃ6アルコキシメチル、アミノメチル、
    （Ｃ1 − Ｃ6アルキルアミノ）メチル、（ジＣ1− Ｃ6
    アルキルアミノ）メチル、カルボキシル、（Ｃ1 − Ｃ6
    アルキル）カルバモイル、又は（ジＣ1 − Ｃ6アルキ
    ル）カルバモイル、カルバモイル又は（Ｃ1− Ｃ6アル
    コキシ）カルボニルであり；及びｍ，ｎ，ｒ及びｓは、
    それぞれ、０，１，２又は３である｝を有する化合物又
    は薬学的に許容可能なそれらの塩のある量を；又は
    （ｍ）下記の障害を処置又は防止するのに有効である、
    下式 【化５２】 ｛式中、ＹはＣ2 − Ｃ4アルキレンであり；Ｚは原子価
    結合又はＣ1 − Ｃ6アルキレンであり；Ｒ1はフェニ
    ル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、チエニル、フ
    リル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
    ゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、キノリル、フ
    ェニルＣ1 − Ｃ6アルキル又はベンズヒドリルであり、
    その場合、環基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ1 − Ｃ6ア
    ルキル、ハロ置換Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ1 − Ｃ6アル
    コキシ及びハロ置換Ｃ1 − Ｃ6アルコキシから独立に選
    択される１つ又はそれ以上の置換基で任意に置換するこ
    とができ；Ｒ2は水素又はＣ1 − Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ3は水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ又はカルボキ
    シであり；及びＲ4は、下式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ） 【化５３】 ［式中、Ｘ1，Ｘ2及びＸ3は、それぞれ、ハロ、水素、
    ニトロ、Ｃ1 − Ｃ6アルキル、ハロ置換Ｃ1 − Ｃ6アル
    コキシ、ハロ置換Ｃ1 − Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、
    アミノ、Ｃ1 − Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1 − Ｃ6アルキル
    スルフィニル又はＣ1 − Ｃ6アルキルスルホニルであ
    り；Ｑ1及びＱ2はそれぞれＨ2、酸素又は硫黄であり；
    Ａは原子価結合、メチレン、酸素、硫黄又はＮＨであ
    り；Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素又はＣ1 − Ｃ6アルキル
    であり；及びＲ6は水素、ハロゲン、Ｃ1 − Ｃ6アルキ
    ル、ハロ置換されたＣ1 − Ｃ6アルキル又はＣ1 − Ｃ6
    アルコキシである］で表される基であり；上記の場合に
    おいて、Ｚが原子価結合であるとき、Ｒ3は水素でなけ
    ればならない｝を有する化合物又は薬学的に許容可能な
    それらの塩のある量を、哺乳類に対して投与することを
    含む、哺乳類における嘔吐を処置又は防止する方法。
  2. 【請求項２】 投与される化合物が、式： 【化５４】 ［式中、Ａは、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリ
    ニルおよびインドリニルから選択されるリングシステム
    であり、ＮＲ2Ｒ3を含有する側鎖は、リングシステムＡ
    の炭素原子に結合し；ＡＡは、フェニル、ナフチル、チ
    エニル、ジヒドロキノリニルおよびインドリニルから選
    択されるアリール基であり、ＮＲ2Ｒ3を含有する側鎖
    は、リングシステムＡＡの炭素原子に結合し；ＡＡＡ
    は、フェニル、ナフチル、チエニル、ジヒドロキノリニ
    ルおよびインドリニルから選択されるアリール基であ
    り、ＣＨ2ＰＲ3側鎖は、リングＡＡＡの炭素原子に結合
    し；Ｐは、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；Ｑ
    は、ＳＯ2、ＮＨ、基： 【化５５】 であり、前記式： 【化５６】 のリングＡＡＡに結合する点は、窒素原子であり、Ｘ5
    に結合する点は、硫黄原子であり；Ｗ1は、水素、ハロ
    もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ3）アル
    キル、ハロ、または、要すれば、１〜３個のフッ素原子
    で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシであり；Ｗ2は、
    水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキ
    ル、ハロ、または、要すれば、１〜３個のフッ素原子で
    置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシであり；Ｗは、水
    素、要すれば、１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｏ）v−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル（式中、ｖは、０、１または２である。）、ハロ、ま
    たは、要すれば、１〜３個のフッ素原子で置換された
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシであり；Ｘ1は、水素、要すれ
    ば、１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ10）
    アルコキシ、または、要すれば、１〜３個のフッ素原子
    で置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；Ｘ2および
    Ｘ3は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、要すれば、１〜
    ３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキ
    ル、要すれば、１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ
    1〜Ｃ10）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    アミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝
    Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒド
    ロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、および−
    ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
    Ｘ5は、硫黄、窒素および酸素から選択される１〜３個
    のヘテロ原子を含有するヘテロ４〜６員環（例えば、チ
    アゾリル、ピロリル、チエニル、トリアゾリル、オキサ
    ゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはイミ
    ダゾリル）であり、前記ヘテロ環式リングは、要すれ
    ば、フェニル、要すれば、１〜３個のフッ素原子で置換
    された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、要すれば、１〜３個のフ
    ッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシおよびハ
    ロから独立に選択される１〜３個の置換基、好ましく
    は、０〜２個の置換基を有してもよく；Ｒは、酸素、窒
    素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含
    有するヘテロ４、５または６員環（例えば、チアゾリ
    ル、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、１，２，３
    −トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソチア
    ゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサ
    ゾリル）であり、前記ヘテロ環式リングは、０〜３個の
    二重結合を含有してもよく、要すれば、要すれば、１〜
    ３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    および、要すれば、１〜３個のフッ素原子で置換された
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１つ以上
    の置換基、好ましくは、１個または２個の置換基で置換
    されていてもよく；Ｒ1は、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｓ
    （Ｏ）v−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル（式中、ｖは、０、１
    または２である。）、−Ｓ（Ｏ）v−アリール（式中、
    ｖは、０、１または２である。）、−Ｏ−アリール、−
    ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5の各々は、独立
    に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか、または、Ｒ4およ
    びＲ5は、それらが結合する窒素と合わさって、１個の
    窒素と３〜６個の炭素を含有する飽和リングを形成す
    る。）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｎ
    ＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ3、基： 【化５７】 （式中、アルキル部分の一方または両方は、要すれば、
    １〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、−
    Ｎ｛ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル｝2および基： 【化５８】 から選択され、前記−Ｓ（Ｏ）v−アリール、−Ｏ−ア
    リール、および、基： 【化５９】 のアリール部分は、独立に、フェニルおよびベンジルか
    ら選択され、要すれば、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1
    〜Ｃ4）アルコキシおよびハロから独立に選択される１
    〜３個の置換基で置換されていてもよいか；または、Ｒ
    1は、式： 【化６０】 （式中、ａは、０，１または２であり、星印は、Ｒ2Ｒ3
    ＮＣＨ2側鎖に対してメタ位を表す。）を有する基であ
    り；式Ｉｂ中の点線は、Ｘ−ＹおよびＹ−Ｚ結合の１つ
    が、要すれば、二重結合であってもよいことを表し；Ｘ
    は、＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
    −、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ4）−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−
    ＣＨ｛（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｝−、＝Ｃ｛（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル｝−、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−および＝Ｃ（Ｃ
    6Ｈ5）−から選択され；Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ4、Ｃ
    ＝Ｓ、＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、＝Ｃ｛（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル｝−、−ＣＨ｛（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｝−、＝Ｃ
    （Ｃ6Ｈ5）−、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−、＝Ｎ−、−ＮＨ
    −、−Ｎ（Ｒ4）−、＝Ｃ（ハロ）−、＝Ｃ（ＯＲ4）
    −、＝Ｃ（ＳＲ4）−、＝Ｃ（ＮＲ4）−、−Ｏ−、−Ｓ
    −およびＳＯ2から選択され、前記＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−お
    よび−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−のフェニル部分は、要すれば、
    トリフルオロメチルおよびハロから独立に選択される１
    〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記＝｛（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルキル｝−および−ＣＨ｛（Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル｝のアルキル部分は、要すれば、１〜３個のフッ素原
    子で置換されていてもよく；Ｚは、＝ＣＨ−、−ＣＨ2
    −、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ4）−、＝Ｃ
    （Ｃ6Ｈ5）−、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−、＝Ｃ｛（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル｝−および−ＣＨ｛（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル｝−から選択されるか；または、Ｘ、ＹおよびＺは、
    ベンゾリングとＸＹＺリングとの間で共有される２個の
    炭素原子とともに、縮合ピリジンまたはピリミジン環を
    形成し；Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニル
    であり；Ｒ2は、水素または−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ10）アル
    キルであり；Ｒ3は、基： 【化６１】 ｛式中、Ｒ6およびＲ10は、独立に、フリル、チエニ
    ル、ピリジル、インドリル、ビフェニルおよびフェニル
    から選択され、前記フェニルは、ハロ、要すれば、１〜
    ３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキ
    ル、要すれば、１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ
    1〜Ｃ10）アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカ
    ルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ−カルボニルか
    ら独立に選択される１個または２個置換基で置換されて
    いてもよく；Ｒ7は、（Ｃ3〜Ｃ4）分岐アルキル、（Ｃ5
    〜Ｃ6）分岐アルケニル、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキ
    ル、および、Ｒ6の定義で挙げた名称の基から選択さ
    れ；Ｒ8は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ9およびＲ19は、独立に、フェニル、ビフェニル、ナ
    フチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニルおよびフ
    リルから選択され、Ｒ9およびＲ19は、要すれば、ハ
    ロ、要すれば、１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ
    1〜Ｃ10）アルキル、および、要すれば、１〜３個のフ
    ッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシから独
    立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
    く；Ｙ1は、（ＣＨ2）l（式中、ｌは、１〜３の整数で
    ある。）であるか、または、Ｙ1は、式： 【化６２】 で表される基であり；Ｚ1は、酸素、硫黄、アミノ、
    （Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノまたは（ＣＨ2）n（式中、
    ｎは、０、１または２である。）であり；ｘは、０〜４
    の整数であり；ｙは、０〜４の整数であり；ｚは、０〜
    ６の整数であり、（ＣＨ2）zを含有するリングは、０〜
    ３個の二重結合を含有してもよく、（ＣＨ2）zの炭素の
    １つは、要すれば、酸素、硫黄または窒素で代替するこ
    とができ；ｏは、２または３であり；ｐは、０または１
    であり；ｒは、１、２または３であり；Ｒ11は、チエニ
    ル、ビフェニル、または、要すれば、ハロ、要すれば、
    １〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アル
    キル、および、要すれば、１〜３個のフッ素原子で置換
    された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシから独立に選択される
    １個もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであ
    り；Ｘ4は、（ＣＨ2）q（式中、ｑは、１〜６の整数で
    ある。）であり、前記（ＣＨ2）qの炭素−炭素単結合の
    いずれか１つは、要すれば、炭素−炭素二重結合によっ
    て代替されてもよく、前記（ＣＨ2）qの炭素原子のいず
    れか１つは、要すれば、Ｒ14で置換されていてもよく、
    前記（ＣＨ2）qの炭素原子のいずれか１つは、要すれ
    ば、Ｒ15で置換されていてもよく；ｍは、０〜８の整数
    であり、（ＣＨ2）mの炭素−炭素単結合のいずれか１つ
    は、このような結合の両炭素原子が、相互におよび（Ｃ
    Ｈ2）m鎖中のもう１つの炭素原子と結合していてもよい
    が、要すれば、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三
    重結合によって代替されていてもよく、前記（ＣＨ2）m
    の炭素原子のいずれか１つは、要すれば、Ｒ17で置換さ
    れていてもよく；Ｒ12は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）直鎖また
    は分岐アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（式中、
    炭素原子の１つは、要すれば、窒素、酸素または硫黄で
    代替されていてもよい。）、ビフェニル、フェニル、イ
    ンダニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエ
    ニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリ
    ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、
    テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリ
    ール；フェニル−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリ
    ルおよびベンジルから選択される基であり、Ｒ12への結
    合点は、Ｒ12が水素でない限り、炭素原子であり、前記
    アリールおよびヘテロアリール基ならびに前記ベンジ
    ル、フェニル−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキルおよびベンズヒド
    リルのフェニル部分は、要すれば、ハロ、ニトロ、要す
    れば、１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜
    Ｃ10）アルキル、要すれば、１〜３個のフッ素原子で置
    換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ、アミノ、ヒドロキ
    シ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、
    基： 【化６３】 ；から独立に選択される１個以上の置換基で置換されて
    いてもよく；前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つ
    は、要すれば、ナフチル、チエニル、フリルまたはピリ
    ジルによって代替されていてもよく；Ｒ13は、水素、フ
    ェニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか；または、
    Ｒ12およびＲ13は、それらが結合する炭素と合わさっ
    て、３〜７個の炭素原子を有する飽和カルボサイクリッ
    クリングを形成し、スピロ環の結合点でもそれに隣接す
    るでもない前記炭素原子の１つは、要すれば、酸素、窒
    素または硫黄によって代替されていてもよく；Ｒ14およ
    びＲ15は、各々、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、ア
    ミノ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜
    Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ
    6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、基： 【化６４】 およびＲ12の定義で記載した基から選択され；Ｒ16は、
    ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣＨ2Ｒ18、ＳＯ2Ｒ18、ＧＲ
    20ＣＯ2Ｈ、または、Ｒ12、Ｒ14およびＲ15の定義のい
    ずれかで記載した基の１つであり；Ｒ17は、オキシイミ
    ノ（＝ＮＯＨ）、または、Ｒ12、Ｒ14およびＲ15の定義
    のいずれかに記載した基の一つであり；Ｒ18は、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル、水素、フェニル、または，フェニル
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｇは、ＣＨ2、窒素、酸
    素、硫黄およびカルボニルからなる群より選択され；Ｒ
    20は、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、２，３−ジ
    ヒドロ−３−オキソベンズイソスルホンアゾール−２−
    イル、モルホリン−１−イル、チオモルホリン−１−イ
    ル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イ
    ソインドリル、イソキノリニル、フリル、ピリジル、イ
    ソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
    リル、キノリル、チアゾリル、チエニル、および、式： 【化６５】 （式中、ＢおよびＤは、炭素、酸素および窒素から選択
    され、ＢおよびＤの少なくとも１つは、炭素以外のもの
    であり；Ｅは、炭素または窒素であり、ｎは、１〜５の
    整数であり；（ＣＨ2）nまたは（ＣＨ2）n+1の炭素のい
    ずれか１つは、要すれば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは
    （Ｃ2〜Ｃ6）スピロアルキルで置換されていてもよく、
    前記（ＣＨ2）nおよび（ＣＨ2）n+1の炭素原子のいずれ
    か２つは、１個または２個の炭素原子結合によって架橋
    されるか、前記（ＣＨ2）nおよび（ＣＨ2）n+1の隣接炭
    素原子のいずれか１対は、カルボニル含有リングの構成
    原子ではない１〜３個の炭素原子と合わさって、（Ｃ3
    〜Ｃ5）縮合炭素環を形成する。）で表される基からな
    る群より選択される単環式または二環式ヘテロ環であ
    る。｝から選択される。］で表されるが、ただし、
    （ａ）ｍが０である時、Ｒ16およびＲ17の１つは存在せ
    ず、他は水素であり、（ｂ）Ｒ3が式（ＶＩＩＩ）で表
    される基である時、Ｒ14およびＲ15は、同一の炭素原子
    に結合することができず、（ｃ）Ｒ14およびＲ15が同一
    の炭素原子に結合している時、Ｒ14およびＲ15の各々
    は、独立に、水素、フッ素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒ
    ドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、ま
    たは、Ｒ14およびＲ15は、それらが結合する炭素と合わ
    さって、それらが結合する窒素含有リングを有するスピ
    ロ化合物を形成する（Ｃ3〜Ｃ6）飽和炭素環を形成し；
    （ｄ）Ｒ12およびＲ13が、ともに、水素であることはな
    く；（ｅ）Ｒ14またはＲ15が、リング窒素に隣接するＸ
    4または（ＣＨ2）yの炭素原子に結合している時、Ｒ14
    またはＲ15は、それぞれ、結合点が炭素原子である置換
    基である必要があり；Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は、
    Ｒ13と、いずれもリングを形成することはない、化合
    物、または、これらの薬学的に許容される塩である、請
    求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 投与される化合物が、式： 【化６６】 ［式中、Ｗは、ＹまたはＸ（ＣＨ2）nであり；Ｙは、要
    すれば、置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、要すれば、
    置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、または、要すれ
    ば、置換された（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルであり；Ｘ
    は、要すれば、置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒ
    ドロキシ、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＣＯ2Ｒ1、ＣＨＲ1ＯＲ2、Ｃ
    ＨＲ1ＮＲ2Ｒ3、ＣＯＲ1、ＣＯＮＲ1ＯＲ2、または、要
    すれば、置換されたアリールであり、前記アリールは、
    フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、
    フリル、フェノキシフェニル、オキサゾリル、テトラゾ
    リル、チアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから
    選択され；ｎは、０〜６の整数であり；Ａｒ1、Ａｒ2お
    よびＡｒ3は、各々、独立に、要すれば、置換されたア
    リールであり、前記アリールは、フェニル、ナフチル、
    ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、フェノキシフ
    ェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イ
    ミダゾリルおよびピラゾリルから選択され；Ｒ1、Ｒ2お
    よびＲ3は、独立に、水素、要すれば、置換された（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル、要すれば、置換された（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルコキシ、要すれば、置換された（Ｃ3〜Ｃ8）シクロ
    アルキル、要すれば、アリールがフェニル、ナフチル、
    ピリジル、キノリル、チエニル、フリール、フェノキシ
    フェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、
    イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される置換され
    たアリール、要すれば、ヘテロ環基がピロリジノ、ピペ
    リジノ、モルホリノ、ピペラジニルおよびチアモルホリ
    ノから選択される置換され（Ｃ1〜Ｃ5）ヘテロ環基から
    選択され；前述の置換されたアルキル、アルケニル、シ
    クロアルキルおよびアルコキシ基上の置換基は、独立
    に、ハロ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびト
    リフルオロメトキシから選択され；前述の置換された
    （Ｃ1〜Ｃ5）ヘテロ環基上の置換基は、リング上の硫黄
    または窒素原子と結合し、リング硫黄原子に結合する
    時、独立に、酸素、ジ酸素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
    から選択され、リング窒素原子に結合する時、独立に、
    酸素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され；前記置
    換されたＡｒ1基上の置換基は、独立に、要すれば、１
    〜３個のハロ基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、要
    すれば、１〜３個のハロ基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ2
    〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルス
    ルホニルアミノ、および、アルキル基の一方または両方
    が要すれば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルまたは
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル基で置換されていて
    もよいジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノから選択され；
    前記置換されたＡｒ2およびＡｒ3基上の置換基が、独立
    に、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスル
    フィニル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、トリフル
    オロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され
    る。］を有するが、ただし、Ｙが、非置換または（Ｃ1
    〜Ｃ4）アルキルで置換されている時、それが、キヌク
    リジンリングの４−または６−位に結合している、化合
    物、または、このような化合物の薬学的に許容される塩
    である、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 投与される化合物が、式： 【化６７】 ［式中、Ｘ1は、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシまたはハロ置
    換された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシであり；Ｘ2は、水
    素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ5）ア
    ルケニル、（Ｃ2〜Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ5）アル
    コキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アル
    キルスルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルスルホニル、
    ハロ置換された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、ハロ置換された
    （Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミ
    ノ、各アルキル部分に１〜５個の炭素原子を有するジア
    ルキルアミノ、ハロゲンによって置換されていてもよい
    （Ｃ1〜Ｃ5）アルキルスルホニルアミノ、アルキルスル
    ホニル部分をハロゲンによって置換されていてもよい
    基： 【化６８】 ハロゲンによって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ5）ア
    ルカノイルアミノ、または、アルカノイル部分をハロゲ
    ンによって置換されていてもよい基： 【化６９】 であり；Ａｒ1およびＡｒ2は、各々、独立に、チエニ
    ル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまた
    はブロモフェニルであり；Ａは、Ｙ−（ＣＨ2）m−ＣＨ
    （Ｒ2）−（ＣＨ2）n−ＮＲ1−であり；Ｒ1は、水素、
    （Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、ベンジルまたは−（ＣＨ2）p−
    Ｙであり；Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル
    チオおよびメルカプトからなる群より選択される置換基
    によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
    ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、３−インドリルメ
    チルまたは−（ＣＨ2）p−Ｙであり；Ｙは、−ＣＮ、−
    ＣＨ2Ｚまたは−ＣＯＺであり；Ｚは、ヒドロキシ、ア
    ミノ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル
    アミノ、または、各アルキル部分に１〜５個の炭素原子
    を有するジアルキルアミノであり；ｍ、ｎおよびｐは、
    各々、独立に、０、１、２または３であり；Ｒ1および
    Ｒ2は、結合して、リングを形成してもよい。］で表さ
    れる化合物、または、それらの薬学的に許容される塩で
    ある、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記哺乳類に投与される化合物が、 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシ
    ベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフ
    ェニル）ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソ
    プロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミ
    ノ−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
    （２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）
    アミノ−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−
    ３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジ
    ル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３
    Ｓ）−３−（−５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメト
    キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；２−
    （ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリ
    フルオロメトキシフェニル）メチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２．］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３
    Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフル
    オロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペ
    リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−
    トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル
    ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキ
    シ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−
    フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ジフ
    ルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）
    アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−２
    −フェニル−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエ
    トキシベンジル）］アミノピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）
    −２−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベン
    ジル）］アミノピペリジン；および、前述の化合物の薬
    学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項
    ２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記哺乳類に投与される化合物が、 cis−３−（２−クロロベンジルアミノ）−２−フェニ
    ルピペリジン；cis−３−（２−トリフルオロメチルベ
    ンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；cis−３−
    （２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−フルオロ
    フェニル）ピペリジン；cis−３−（２−メトキシベン
    ジルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）ピペリジ
    ン；cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−
    （２−メチルフェニル）−ピペリジン；cis−３−（２
    −メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メトキシフェ
    ニル）ピペリジン；cis−３−（２−メトキシベンジル
    アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−ピペリジ
    ン；cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−
    （３−クロロフェニル）ピペリジン；cis−３−（２−
    メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３
    −メチルフェニル）ピペリジン；cis−３−（２−メト
    キシベンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）
    −ピペリジン；cis−３−（２−メトキシベンジルアミ
    ノ）−２−（３−チエニル）−ピペリジン；cis−３−
    （２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアザシ
    クロ−ヘプタン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）
    −４−メチル−２−フェニルピペリジン；３−（２−メ
    トキシベンジルアミノ）−５−メチル−２−フェニルピ
    ペリジン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−６−
    メチル−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
    −（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
    リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−カルボエトキシペ
    ンチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミ
    ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−
    （６−ヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）−３−（２−メ
    トキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
    ブチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミ
    ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−
    （４−オキソー４−フェニルブチー１−イル）−３−
    （２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリ
    ジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロキシヘ
    キシー１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミ
    ノ）−２−フェニルピペリジン；cis−３−（５−フル
    オロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピ
    ペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロ
    フェニル）−４−オキソブチ−１−イル］−３−（２−
    メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）
    −４−ヒドロキシブチー１−イル］−３−（２−メトキ
    シベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；cis−
    ３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−２
    −フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−
    ベンズアミドブチ−１−イル）−３−（２−メトキシベ
    ンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；cis−３−
    （２−メトキシナフチー１−イルメチルアミノ）−２−
    フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メト
    キシベンジルアミノ）−１−（５−Ｎ−メチルカルボキ
    サアミドペンチ−１−イル）−２−フェニルピペリジ
    ン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−シアノブチ−１−イ
    ル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
    ニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（２−ナ
    フタアミド）ブチ−１−イル］−３−（２−メトキシベ
    ンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３
    Ｓ）−１−（５−ベンズアミドペンチ−１−イル）−３
    −（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
    リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−アミノペンチ−１
    −イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−
    フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロ
    ロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
    リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシベ
    ンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；cis−３−
    （３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）
    −２−フェニルピペリジン；cis−３−（４，５−ジフ
    ルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル
    ピペリジン；cis−３−（２，５−ジメトキシベンジル
    アミノ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−
    オキソブチ−１−イル］−２−フェニルピペリジン；ci
    s−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）
    −１−（５，６−ジヒドロキシヘキシ−1−イル）−２
    −フェニルピペリジン；cis−−１−（５，６−ジヒド
    ロキシヘキシ−１−イル）−３−（２，５−ジメトキシ
    ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；cis−２
    −フェニル−３−［−２−（プロピ−２−イルオキシ）
    ベンジルアミノ］ピペリジン；cis−３−（２，５−ジ
    メトキシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシフェニ
    ル）ピペリジンハイドロクロライド；cis−３−（５−
    クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−メ
    トキシフェニル）ピペリジンハイドロクロライド；cis
    −３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−
    ２−（３−クロロフェニル）ピペリジンハイドロクロラ
    イド；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２，４−
    ジフェニルピペリジン；cis−３−（２−メトキシベン
    ジルアミノ）−２−フェニルピロリジン；（２Ｓ，３
    Ｓ）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミ
    ノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
    （５−ｎ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２
    −フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メ
    トキシ−５−ｎ−プロピルベンジル）アミノ−２−フェ
    ニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−イソプロ
    ピル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピ
    ペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｓ−ブチル−２
    −メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
    ン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メト
    キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２
    Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジ
    ル）アミノ−２−フェニルピペリジン；および、前述の
    化合物の薬学的に許容される塩からなる群より選択され
    る、請求項２に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記哺乳類に投与される化合物が、 ２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メ
    トキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジ
    ン−３−イルアミノメチルフェニル］−メチルアミド；
    Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−
    ［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル
    ピペリジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−メ
    タンスルホンアミド；｛５−［４，５−ジメチルチアゾ
    ール−２−イル）メチルアミノ］−２−メトキシベンジ
    ル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３
    −イル）アミン；｛５，−（４，５−ジメチルチアゾー
    ル−２−イルアミノ）−２−メトキシベンジル｝（（２
    Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミ
    ン；４，５−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチ
    ル−［３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン
    −３−イルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキシ
    フェニル］−アミド；２，４−ジメチルチアゾール−５
    −スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３
    Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチ
    ル）フェニル］メチルアミド；２，４−ジメチルチアゾ
    ール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−
    （（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル
    アミノメチル）フェニル］イソプロピルアミド；２，４
    −ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ
    −３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３
    −イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミ
    ド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４
    −メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペ
    リジン−３−イルアミノメチル）フェニル］イソブチル
    アミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸
    ［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フ
    ェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］
    −イソブチルアミド；および、前述の化合物の薬学的に
    許容される塩からなる群より選択される、請求項２に記
    載の方法。
  8. 【請求項８】 哺乳類の、発作、てんかん、頭部損傷、
    脊髄損傷、虚血性のニューロンの損傷(ischemic neuron
    al damage)、例えば、発作または血管の閉塞による大脳
    虚血性損傷、刺激毒性のニューロンの損傷(excitotoxic
    neuronal damage)および筋萎縮性の側索硬化症(amyotr
    ophic lateral sclerosis)から選択される疾患を処置ま
    たは予防する方法であって、前記哺乳類に、 （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキ
    シフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
    ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２
    Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メチキシフェ
    ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク
    ロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３
    Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−２−メトキシフェニル）メチ
    ル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−
    （５−エチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジ
    フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
    タン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプ
    ロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニ
    ルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
    ３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｓｅｃ−ブチ
    ル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメ
    チル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−
    アミン；および、 （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキ
    シフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
    ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン、 ならびに、前述の化合物の薬学的に許容される塩からな
    る群より選択される化合物をそのような疾患を処置また
    は予防するに有効な量投与することを含む方法。
  9. 【請求項９】 前記哺乳類に投与される化合物が、 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−
    （５−イソプロピル−２−メトキシ−ベンジルアミノ）
    −６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタン−３−カルボオキサアミド；（３Ｒ，４
    Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２，５−
    ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
    １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボ
    オキサアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５
    −イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−
    ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
    クタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
    −５−（２−メトキシ−２−メチルチオベンジルアミ
    ノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５
    Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミ
    ノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５
    Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジル
    アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
    Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベ
    ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
    クロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３
    Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシル−５−
    ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル
    −１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カル
    ボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅ
    ｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフ
    ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
    ン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５
    −（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ−２−メ
    トキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１
    −アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン
    酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ
    −５−メチルスルフィニルベンジルアミノ）−６−ジフ
    ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
    ン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５
    −（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル
    アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
    Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
    ルホニルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１
    −アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン
    酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチル
    アミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニ
    ルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
    ３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−
    （５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−
    ６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
    ６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジル
    アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４
    Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジル
    アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４
    Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベ
    ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
    クロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３
    Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メト
    キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
    ザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシル−
    ５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメ
    チル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−
    カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−
    ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−
    ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
    クタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
    −５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ−２
    −メトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル
    −１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カル
    ボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メト
    キシ−５−メチルスルフィニルベンジルアミノ）−６−
    ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
    クタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
    −５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベン
    ジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシク
    ロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，
    ４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチル
    スルホニルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
    １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボ
    ン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチ
    ルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェ
    ニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
    −２−カルボン酸；および、前述の化合物の薬学的に許
    容される塩からなる群より選択される、請求項３に記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】 哺乳類の、発作、てんかん、頭部損
    傷、脊髄損傷、虚血性のニューロンの損傷(ischemic ne
    uronal damage)、例えば、発作または血管の閉塞による
    大脳虚血性損傷、刺激毒性のニューロンの損傷(excitot
    oxic neuronaldamage)および筋萎縮性の側索硬化症(amy
    otrophic lateral sclerosis)から選択される疾患を処
    置または予防する方法であって、前記哺乳類に、ＮＫ−
    １受容体アンタゴニストである化合物またはその薬学的
    に許容される塩をそのような疾患を処置または予防する
    のに有効な量投与することを含む方法。
  11. 【請求項１１】 使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニ
    ストが、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストである、
    請求項１５に記載の方法。
JP7323355A 1994-12-12 1995-12-12 神経障害及び発作の治療のためのｎｋ−１受容体アンタゴニスト Pending JPH08239323A (ja)

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