CN1132072A - 治疗神经损伤和中风的nk-1受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及NK-1拮抗剂在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血性损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的药物中的用途。本发明还涉及包括某些奎宁环衍生物、哌啶衍生物、吡咯烷衍生物、氮杂降冰片烷衍生物、乙二胺衍生物和为P物质受体拮抗剂的相关化合物在制备用于治疗或预防包括人的哺乳动物的这些疾病的药物中的用途。

Description

治疗神经损伤和中风的 NK-1受体拮抗剂
本发明涉及用NK-1拮抗剂治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法。本发明还涉及NK-1拮抗剂在制备用于治疗或预防上述疾病的药物中的用途。本发明还涉及使用包括某些奎宁环衍生物、哌啶衍生物、吡咯烷衍生物、氮杂降冰片烷衍生物、乙二胺衍生物和为P物质受体拮抗剂的相关化合物治疗或预防包括人的哺乳动物的这些疾病的方法。本发明还涉及上述衍生物和P物质受体拮抗剂相关化合物在制备用于治疗或预防上述哺乳动物疾病的药物中的用途。
下列参考文献综合起来涉及奎宁环、哌啶、乙二胺、吡咯烷和氮杂降冰片烷衍生物及显示P物质受体拮抗剂活性的相关化合物：1992年11月11日公布的美国专利5,162,339；1993年8月3日公布的美国专利5,232,929；1992年11月26日公布的国际专利申请WO 92/20676；1993年1月7日公布的国际专利申请WO 93/00331；1992年12月10日公开的国际专利申请WO 92/21677；1993年1月7日公开的国际专利申请WO 93/00330；1993年4月1日公开的国际专利申请WO 93/06099；1993年5月27日公开的国际专利申请WO 93/10073；1992年4月16日公开的国际专利申请WO 92/06079；1992年7月23日公开的国际专利申请WO 92/12151；1992年9月17日公开的国际专利申请WO 92/15585；1993年5月27日公开的国际专利申请WO 93/10073；1993年9月30日公开的国际专利申请WO 93/19064；1994年4月28日公开的国际专利申请WO 94/08997；1994年3月3日公开的国际专利申请WO 94/04496；1992年12月10日递交的美国专利申请988,653；1993年3月4日递交的美国专利申请026,382；1993年9月17日递交的美国专利申请123,306；1993年6月4日递交的美国专利申请072,629。所用上述国际专利申请均指定美国并在美国PCT受理局提交。上述专利和专利申请整个作为参考文献并入本文。
本发明涉及治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗或预防这种疾病有效量的P物质受体拮抗剂。本发明还涉及P物质受体拮抗剂在制备用于治疗或预防上述哺乳动物疾病的药物中的用途。
本发明还涉及治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴备毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗或预防这种疾病有效量的NK-1受体拮抗剂。本发明还涉及NK-1受体拮抗剂在制备用于治疗或预防上述哺乳动物疾病的药物中的用途。
本发明还涉及治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059600611
其中A是选自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基和二氢吲哚基的环系，含NR2R3的侧链与环系A的一个碳原子相连；
AA是选自苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，含NR2R3的侧链与AA的一个碳原子相连；
AAA是选自苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，-CH2PR3侧链与环AAA的一个碳原子相连；
P为NR2，O，S，SO或SO2；
Q为SO2，NH，
Figure A9512059600621
烷基或(C1-6)烷基 其中所述(C1-6)烷基 与环AAA的连接点是氮原子，而与X5的连接点是硫原子；
W1是氢，卤素或(C1-6)烷基，S-(C1-3)烷基，卤素或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；
W2是氢，(C1-6)烷基，S-(C1-3)烷基，卤素或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；
W是氢，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基，-S(O)V-(C1-6)烷基(其中V为0，1或2)，卤素或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；
X1是氢，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷氧基或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷基；
X2和X3独立地选自氢、卤素、硝基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷氧基，三氟甲基，羟基，苯基，氰基，氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，-CO-NH-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-CO-NH-(C1-6)烷基，羟基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，-NHCHO和-NHCO-(C1-6)烷基；
X5是一个含有1-3个选自硫、氮和氧的杂原子的4-6元杂环(例如噻唑基，吡咯基，噻吩基，三唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基或咪唑基)，其中所述杂环可由1-3个取代基，优选由0-2个取代基取代或不取代，取代基独立地选自苯基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基和卤素；
R是含1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的4，5或6元杂环(例如噻唑基，氮杂环丁烷基，吡唑基，吡咯基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，异噻唑基，咪唑基，异噁唑基或噁唑基)，其中所述杂环可含有0-3个双键且可任意由一个或多个取代基，优选由1或2个取代基取代或不取代，取代基独立地选自由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基和由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；
R1选自氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V为0，1或2)，-S(O)V-芳基(其中V为0，1或2)，-O-芳基，-SO2NR4R5(其中R4和R5各自独立地为(C1-6)烷基，或R4和R5与相连氮原子形成一个含一个氮原子和3-6个碳原子的饱和环)，-NHCO(C1-6)烷基，-NHCOCF3，(C1-10)烷基 烷基(其中一个或二个烷基部分可由1-3个氟原子取代或不取代)，-N-(SO2-(C1-10)烷基)2和(C1-10)烷基
Figure A9512059600632
芳基；而所述-S(O)V-芳基，-O-芳基和(C1-10)烷基 芳基的芳基部分独立地选自苯基和苄基且可由1-3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素的取代基取代或不取代；
或R1为下式所示基团其中a为0，1或2，星号代表R2R3NCH2侧链的间位；
式Ib中的点线代表X-Y和Y-Z键中的一个可为双键或不为双键；
X选自＝CH-，-CH2-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R4)-，-NH-，＝N-，-CH[(C1-6)烷基]-，＝C[(C1-6)烷基]-，-CH(C6H5)-和＝C(C6H5)-；
Y选自C＝O，C＝NR4，C＝S，＝CH-，-CH2-，＝C[(C1-6)烷基]-，-CH[(C1-6)烷基]-，＝C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，＝N-，-NH-，-N(R4)-，＝C(卤素)-，＝C(OR4)-，＝C(SR4)-，＝C(NR4)-，-O-，-S-和SO2，其中所述＝C(C6H5)-和-CH(C6H5)-的苯基部分可由1-3个独立地选自三氟甲基和卤素的取代基取代或不取代，而所述＝C[(C1-6)烷基]和-CH[(C1-6)烷基]-的烷基部分可由1-3个氟原子取代或不取代；
Z选自＝CH-，-CH2-，＝N-，-NH-，-S-，-N(R4)-，＝C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，＝C[(C1-6)烷基]-和-CH[(C1-6)烷基]-；
或X，Y和Z与苯并环和XYZ环之间共有的两个碳原子一起形成稠合的吡啶或嘧啶环；
R4为(C1-6)烷基或苯基；
R2为氢或-CO2(C1-10)烷基；
R3选自
Figure A9512059600661
其中R6和R10独立地选自呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，联苯基和苯基，所述苯基可由1或2个取代基取代或不取代，取代基独立地选自卤素，由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基，由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基，羧基，苄氧基羰基和(C1-3)烷氧基羰基；
R7选自(C3-4)支化烷基，(C5-6)支化链烯基，(C5-7)环烷基和在R6的定义中所举出的基团；
R8为氢或(C1-6)烷基；
R9和R19独立地选自苯基，联苯基，萘基，吡啶基，二苯甲基，噻吩基和呋喃基，且R9和R19可用1-3个取代基取代或不取代，取代基独立地选自卤素，由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基和由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基；
Y1是(CH2)l，其中l是1至3的整数，Y1为下式所示基团：
Figure A9512059600681
Z1是氧、硫、氨基、(C1-3)烷氨基或(CH2)n(其中n为0，1或2)；
x为0-4的整数；
y为0-4的整数；
z为1-6的整数，其中含(CH2)z的环可含有0-3个双键，且(CH2)z中的一个碳原子可任意由氧、硫或氮代替；
o为2或3；
p为0或1；
r为1、2或3；
R11为噻吩基，联苯基或苯基，其由1或2个取代基取代或不取代，取代基独立地选自卤素、由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基和由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基；
X4为(CH2)q，其中q为1-6的整数，且所述(CH2)q中的碳-碳单键中的任一个可任意代之以碳-碳双键，而所述(CH2)q中的任一个碳原子可任意用R14取代，而且也可任意由R15取代；
m为0-8的整数，(CH2)m的碳-碳单键中的任一个(其中该键中的两个碳原子互相连接并与(CH2)m链中的另一碳原子相连)可任意由碳-碳双键或碳-碳三键替代，而所述(CH2)m中的任一个碳原子可任意用R17取代；
R12是选自氢、(C1-6)直链或支化烷基、(C3-7)环烷基(其中一个碳原子可任意由氮、氧或硫替代)的基团；选自联苯基、苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基；选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和苄基，其中R12上的连接点在R12不为氢时是碳原子，而每一所述芳基和杂芳基以及所述苄基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分可任意由一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-10)烷基，任意由1-3个氟原子取代的(C1-10)烷氧基，氨基，羟基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷基-O-C(O)-，(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-O-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，(C1-6)烷基-C(O)-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基，-C(O)NH-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-NH-(C1-6)烷基，-NHCHO和-NHCO(C1-6)烷基，且所述二苯甲基的一个苯基部分可任意用萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；
R13为氢，苯基或(C1-6)烷基；
或R12和R13与相连碳原子一起形成具有3-7个碳原子的饱和碳环，其中既不是螺环连接点也不与之相邻的所述碳原子之一可任意由氧、氮或硫替代；
R14和R15各自独立地选自氢，羟基，卤素，氨基，氧代(＝O)，氰基，羟基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氨基，二(C1-6)烷氨基，(C1-6)烷氧基，-COOH，(C1-6)烷基-O-C(O)-，(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-O-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，(C1-6)烷基-C(O)-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基，和在R12的定义中所述的基团；
R16是NHCOR18，NHCH2R18，SO2R18，GR20CO2H或在R12，R14和R15的任一定义中所述的基团之一；
R17为肟基(＝NOH)或在R12，R14和R15的任一定义中所述的基团之一；和
R18为(C1-6)烷基，氢，苯基或苯基(C1-6)烷基；
G选自CH2，氮、氧，硫和羰基；
R20是选如下的单环或双环杂环：嘧啶基，苯并噁唑基，2，3-二氢-3-氧代苯并异sulfonazol-2-基，吗啉-1-基，硫代吗啉-1-基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，异氮杂茚基，异喹啉基，呋喃基，吡啶基，异噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，喹啉基，噻唑基，噻吩基和下式所示的基团：其中B和D选自碳、氧和氮，且B和D中至少一个不是碳；E是碳或氮；n为1-5的整数；(CH2)n或(CH2)n+1中的任一碳原子可任意由(C1-6)烷基或(C2-6)螺烷基取代，且所述(CH2)n和(CH2)n+1的碳原子中的任意二个可由一个或两个碳原子的连接基团桥接，或者所述(CH2)n和(CH2)n+1的任一对相邻碳可与1-3个不是含羰基环的组成成员的碳原子一起构成一个(C3-5)稠合碳环；
条件是(a)m为0时，R16和R17中之一不存在，而另一个为氢，(b)R3为式VIII所示基团时，R14和R15不能与同一碳原子相连，(c)R14和R15与同一碳原子相连时，要么R14和R15各自独立地选自氢、氟、(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，要么R14和R15与相连碳原子一起构成一个(C3-6)饱和碳环，该碳环与R14和R15和它们所连的含氮环一起构成螺环化合物；(d)R12和R13不能都是氢，(e)R14或R15与X4或(CH2)y的一个与环上氮相邻的碳原子相连时，R14或R15分别必须是其中连接点为碳原子的取代基；和(f)R14，R15，R16和R17都不能与R13成环。
本发明还涉及以上定义的化合物在制备用于治疗或预防上述疾病的药物中的用途。
W和-CN2NR2R3侧链与之相连的式Ib化合物的稠合二环核可以是，但不局限于，下列基团之一：苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2-羟基吲哚基、苯并噁唑啉酮基、苯并噻唑啉酮基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉亚胺基、二氢苯并噻吩基-S，S-二氧化物、苯并三唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基和喹唑啉基。
本发明的优选实施方案包括以下化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的药物中的用途，其中所述化合物为对治疗或预防这种疾病有效量的下面段(1)-(47A)所定义的化合物，或其药学上可接受的盐。
(1)一种式Ia或Ib的化合物，其中R3的含氮环的“2”和“3”位上的取代基为顺式构型。(R3为式VII或VIII所示基团时，这里所用的“顺式构型”意指“3”位上的非氢取代基与R12呈顺式)。
(2)一种式Ia的化合物，其中R3为式III、VII或IX所示基团；R2为氢，A为苯基或二氢吲哚基；W为任意由1-5个氟原子取代的(C1-3)烷氧基；而R为噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡咯基或噁唑基，且R可任意用一或两个(C1-3)烷基取代。
(3)一种式Ib的化合物，其中R3为式III、VII或IX所示基团；R2为氢；W和-CH2NR2R3侧链所连结的稠合二环体系是苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；而W为可任意由1-5个氟原子取代的(C1-6)烷氧基。
(4)一种上面段1、2或3所定义的化合物，其中：(a)R3为式III所示基团，R9为二苯甲基；(b)R3为式VII所示基团，R12为苯基，R13、R14、R15和R16各自为氢，m为0，X4为-(CH2)3-；或(c)R3为式IX所示基团，r为2，R19为二苯甲基。
(5)式Ia的化合物，其中：(a)R3为式III所示基团，其中含氮环的“2”和“3”位上的取代基呈顺式构型，R9为二苯甲基，A为苯基；或(b)R3为式VII所示基团，其中R12和含氮环的“3”位上的取代基呈顺式构型，A为苯基，R12为苯基，R2、R13、R14、R15和R16各自为氢，m为0，W为甲氧基或异丙氧基，X4为-(CH2)3-，R为噻唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基或噻二唑基。
(6)式Ib的化合物，其中R3为式IX所示基团，其中含氮环的“2”和“3”位上的取代基呈顺式构型，R19为二苯甲基，r为2，W和-CH2NR2R3侧链所连的稠合二环体系为苯并异噁唑基或苯并噻唑基。
(7)式Ib的化合物，其中R3为式IX所示的基团，R19为二苯甲基，W和-CH2NR2R3侧链所连的稠合二环体系为苯并异噁唑基，W为甲氧基。
(8)式Ib的化合物，其中R3为式VII所示基团，R12为苯基，R13、R14、R15和R16各自为氢，m为0，X4为-(CH2)3-，W和-CH2NR2R3侧链所连的稠合二环体系为苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基。
(9)式Ia的化合物，其中R3为式VII所示基团，R13、R14、R15和R16各自为氢，m为0，X4为-(CH2)3-，A为苯基，W为甲氧基，R选自噻唑基，咪唑基、噻二唑基和异噁唑基。
(10)选自如下的式Ia或Ib的化合物：(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(2-噻唑基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-[5-(2-咪唑基)-2-甲氧基苄基]氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-2-噻唑基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-(6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺；
(2S，3S)-[5-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-2-甲氧基苄基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺；
(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(5-噁唑基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-(6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺；和
(1SR，2SR，3SR，4RS)-3-[6-甲氧基-3-甲基苯并异恶唑-5-基]甲基氨基-2-二苯甲基氮杂降冰片烷。
(11)式Ic的化合物，其中R3为式II、III、VII或IX所示基团；R2为氢；环AA为苯基或二氢吲哚基；W1为任意由1-3个氟原子取代的(C1-3)烷氧基；R1为S(O)V-(C1-10)烷基(其中V为0、1或2)、S(O)V-芳基(其中V为0、1或2)、-O-芳基、(C1-10)烷基-N-SO2-(C1-10)烷基(其中烷基之一或二者可任意由1-3个的氟原子取代)、-N(SO2-(C1-10烷基)2或(C1-10)烷基-N-SO2-芳基(其中所述芳基为苯基或苄基且可任意由1-3个独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素的取代基取代)。
(12)上段11定义的化合物，其中R3为式II所示基团。O为2，R6和R7各为苯基。
(13)上段11所定义的化合物，其中R3为式VII所示基团，R13、R11、R15和R16各自为氢，R12为苯基，m为0，X4为-(CH2)3-。
(14)上段11所定义的化合物，其中R3为式IX所示基团，R19为二苯甲基，r为2。
(15)上段11所定义的化合物，其中R3为式III所示基团，R8不是氢，R9为二苯甲基。
(16)式Ic的化合物，其中含氮环的“2”和“3”位上的取代基呈顺式构型。
(17)式Ic的化合物，其中R3为式II所示基团，其中含氮环的“2”和“3”位上的取代基呈顺式构型，O为2，R6和R7各为苯基，环AA为苯基或二氢吲哚基。
(18)式Ic的化合物，其中R3为式III所示基团，其中含氮环的“2”和“3”位上的取代基呈顺式构型，R8不是氢，R9为二苯甲基，环AA为苯基。
(19)式Ic的化合物，其中R3为式VII所示基团，其中R12和含氮环的“3”位上的取代基呈顺式构型，环AA苯基，R12为苯基，R2、R13、R14、R15和R16各自为氢，m为0，X4为-(CH2)2-或-(CH2)3-，R1选自S(O)V-(C1-10)烷基(其中V为0、1或2)和(C1-10)烷基-N-SO2-(C1-10)烷基以及二(C1-6)烷基氨基。
(20)上段19所定义的化合物，其中x4为-(CH2)2-，W1为任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基。
(21)上段19所定义的化合物，其中X4为-(CH2)3-，W1为任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基。
(22)式Ic的化合物，其中R3是式IX所示基团，其中含氮环的“2”和“3”位上的取代基呈顺式构型，r为2，R19为二苯甲基。
(23)上段22所定义的化合物，其中环AA为苯基，W1为任意由1-3个氟原子取代的(C1-5)烷氧基，R1选自-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V为0、1或2)、二(C1-6)烷氨基和(C1-10)烷基-N-SO2-(C1-10)烷基。
(24)上段15所定义的化合物，其中环AA为苯基，W1为任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基，R1选自-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V为0、1或2)和(C1-10)烷基-N-SO2-(C1-10)烷基。
(25)上段15所定义的化合物，其中环AA苯基，W1为任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基，R1选自氨基、(C1-6)烷氨基或二(C1-6)烷氨基。
(26)上段12所定义的化合物，其中环AA苯基，W1为任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基，R1选自-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V为0、1或2)和(C1-10)烷基-N-SO2-(C1-10)烷基。
(27)上段12所定义的化合物，其中环AA为苯基，W1为任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基，R1选自氨基，(C1-6)烷氨基或二(C1-6)烷氨基。
(28)上段24所定义的化合物，其中相对于含NR2R3的侧链的连接点，W1连在环AA的“2”位上，R1连在环AA的“5”位上。
(29)上段25所定义的化合物，其中相对于含NR2R3的侧链的连接点，W1连在环AA的“2”位上，R1连在环AA的“5”位上。
(30)上段26所定义的化合物，其中相对于含NR2R3的侧链的连接点，W1连在环AA的“2”位上，R1连在环AA的“5”位上。
(31)上段27所定义的化合物，其中相对于含NR2R3的侧链的连接点，W1连在环AA的“2”位上，R1连在环AA的“5”位上。
(32)上段13所定义的化合物，其中环AA为苯基，W1选自异丙氧基，OCF3，OCH3，OCHF2和OCH2CF3，R1选自-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V为0、1或2)和(C1-10)烷基-N-SO2-(C1-10)烷基。
(33)选自下组的一种化合物：
(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-甲基磺酰苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-甲基硫基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-二甲氨基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；和
(2S，3S)-N-(5-三氟乙酰氨基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺。
(34)式Ic的化合物，其中R3为式VII所示基团，m为0，R13、R15、R16和R17各自为氢，R12为苯基，R14为-COOH，环AA为苯基，W1为(C1-3烷氧基、R1选自(C1-5)烷基、-SCH3、SO2CH3、SOCH3、(C1-6)烷氨基和二(C1-6)烷氨基。
(35)式Ic的化合物，具有如下结构式：
(36)式Id的化合物，其中R6、R10、R11和R13为苯基，R8为氢，R9为任意由氯、氟、任意由1-3个氟原子取代的C1-6)烷基或任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基取代的苯基，m为0，n为3或4。
(37)式Id的化合物，选自如下组：
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；
(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
2-(二苯甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基苄基)氨基哌啶；和
(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)]氨基哌啶。
(38)式Id的化合物，其中R3为式II所示基团，其中O为2或3，R6和R7各自为苯基或取代的苯基。
(39)式Id的化合物，其中R3为式III所示基团，R8为氢，R9为苯基或取代的苯基。
(40)式Id的化合物，其中R3为式IV所示基团，其中l为1或2，R10和R11各自为苯基或取代的苯基。
(41)式Id的化合物，其中R3为式V所示基团，其中n为0或1，R10和R11各自为苯基或取代的苯基。
(42)式Id的化合物，其中R3为式VI所示基团，其中p为1，R10和R11各自为苯基或取代的苯基。
(43)式Id的化合物，其中R3是式VII所示基团，其中q为2、3或4，m为0，R12为苯基或取代的苯基。
(44)式Id的化合物，其中R3为式VIII所示基团，其中y为0，X为0或1，Z为3或4，m为0，R12为苯基或取代的苯基。
(45)式Id的化合物，其中R3为式VII所示基团，R6、R14、R13、R16和R15为氢，R12为苯基，X1为2-甲氧基，X2和X3独立地选自氢、氯、氟、甲基、(C1-6)烷氧基和三氟甲基，m为0，q为3或4。
(46)式Id的化合物，其中R3为式VII所示基团，且所述化合物选自如下：
顺式-3-(2-氯苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-三氟甲基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(2-氟苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(2-氯苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(2-甲基苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(3-甲氧基苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(3-氟苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(3-氯苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(3-甲基苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(4-氟苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(3-噻吩基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基氮杂环庚烷；
3-(2-甲氧基苄氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；
3-(2-甲氧基苄氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；
3-(2-甲氧基苄氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；
(2S，2S)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-乙氧羰基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(6-羟基己-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-羟基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5，6-二羟基己-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(5-氟-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁-1-基]-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-羟基丁-1-基]-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-苯甲酰氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄氨基)-1-(5-N-甲基甲酰氨基戊-1-基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-氰基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(2-萘甲酰氨基)丁-1-基]-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-苯甲酰氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(3，5-二氟-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(4，5-二氟-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁-1-基]-2-苯基哌啶；
顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄氨基)-1-(5，6-二羟基己-1-基)-2-苯基哌啶；
顺式-1-(5，6-二羟基己-1-基)-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-2-苯基-3-[2-(丙-2-基氧基)苄氨基]哌啶；
顺式-3-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶盐酸盐；
顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐；
顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶盐酸盐；
3-(2-甲氧基苄氨基)-2，4-二苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡咯烷；
(2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；和
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基哌啶。
(47)式Id的化合物，其中R3为式II或III所示基团，且所述化合物选自如下：
(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；和
(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(47A)式Ie的化合物，选自如下：
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]甲基酰胺；
N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]甲磺酰胺；
{5-[(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲氨基]-2-甲氧苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；
{5-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；
4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)-4-三氟甲氧基苯基]酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]甲基酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]异丙基酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]异丙基酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]异丁基酰胺；和
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]异丁基酰胺。
本发明还涉及一种治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施给治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：其中W为Y或X(CH2)n；
Y为任意取代的(C1-6)烷基，任意取代的(C2-6)链烯基或任意取代的(C3-8)环烷基；
X为任意取代的(C1-6)烷氧基，羟基，CONR1R2，CO2R1，CHR1OR2，CHR1NR2R3，COR1，CONR1OR2或任意取代的芳基，其中所述芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；n为0-6的整数；
Ar1，Ar2和Ar3各自独立地为任意取代的芳基，其中所述芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；
R1，R2和R3各自独立地选自氢，任意取代的(C1-6)烷基，任意取代的(C1-6)烷氧基，任意取代的(C3-8)环烷基，任意取代的芳基，其中所述芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；及任意取代的(C1-5)杂环基，其中所述杂环基团选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基和硫代码啉代；
以及其中前述取代的烷基、链烯基、环烷基和烷氧基上的取代基独立地选自卤素、硝基、氨基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
和其中前述取代的(C1-5)杂环基团上的取代基与环上氮或硫原子相连，且当与环上硫原子相连时独立地选自氧、二氧和((C1-4)烷基，而当与环上氮原子相连时独立地选自氧和(C1-4)烷基；
和其中所述取代的Ar1基团上的取代基独立地选自任意由1-3个卤素原子取代的(C1-6)烷基，任意由1-3个卤原子取代的(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷基亚磺酰基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基磺酰基，(C1-6)烷基磺酰氨基和二(C1-6)烷氨基(其中烷基之一或二者可任意用(C1-6)烷基磺酰基或(C1-6)烷基亚磺酰基取代；
和其中所述取代的Ar2和Ar3上的取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亚磺酰基、二(C1-4)烷氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；条件是当Y未被取代或用(C1-4)烷基取代时，它与奎宁环的4位或6位相连。
本发明还涉及以上定义的式X化合物在制备用于治疗或预防上述疾病的药物中的用途。
本发明的优选实施方案包括以下化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的药物中的用途，其中所述化合物为对治疗或预防该疾病有效量的下段(48)-(54)所定义的化合物，或其药学上可接受的盐。
(48)式X的化合物，其中W为X(CH2)n。
(49)式X的化合物，其中W为Y。
(50)式X的化合物，其中Ar1为取代的芳基，W为Y。
(51)式X的化合物，其中Ar1为单、二或三取代的苯基，W为Y。
(52)式X的化合物，其中Ar1为在2位和5位上二取代的苯基，W为Y。
(53)式X的化合物，其中Ar1是对甲氧苯基，Ar2和Ar3各自为苯基，W为Y。
(54)式X的化合物，选自如下：
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲硫基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲氧基苄氨基)-(6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-正丙基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基甲烷磺酰氨基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲氧基亚磺酰基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲硫基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基甲烷磺酰氨基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氧基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸。
本发明还涉及一种治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施给治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059600901
其中R1选自氢，(C1-6)直链或支化烷基，(C3-7)环烷基(其中碳原子之一可任意由氮、氧或硫替代)；选自苯基、联苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基；选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基-(C2-6)烷基，二苯甲基和苄基，其中所述芳基和杂芳基以及所述苄基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1个或多个独立选自如下的取代基取代：卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、氨基、三卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基、-C(O)NH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-NH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；
R3为选自苯基和萘基的芳基；选自2，3-二氢化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；含3-7个碳原子的环烷基，其中一个碳原子可任意由氮、氧或硫替代；其中所述芳基和杂芳基各自可任意用一个或多个取代基取代，且所述(C3-7)环烷基可任意由1个或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基、氨基、苯基、三卤代烷氧基(如三氟甲氧基)、(C1-6)烷基氨基、-C(O)NH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CHO、-CH2OR13、NH(C1-6)烷基-、-NHCHO、-NR24C(O)-(C1-6)烷基和-NHC(O)-(C1-6)烷基；
R5和R6之一为氢，另一个选自羟甲基、氢、(C1-3)烷基、(C1-8)酰氧基(C1-3)烷基、(C1-8)烷氧甲基和苄氧甲基；
R7和R8独立地选自氢、(C1-3)烷基和苯基；
R9选自甲基、羟甲基、HC(O)-、R14R15NCO2CH2-、R16OCO2CH2-、(C1-4)烷基-CO2CH2-、-CONR17R18、R17R18NCO2-、R19OCO2-、C6H5CH2CO2CH2-、C6H5CO2CH2-、(C1-4)烷基-CH(OH)-、C6H5CH(OH)-、C6H5CH2CH(OH)-、CH2卤原子、R20SO2OCH2、-CO2R16和R21CO2-；
R10和R11独立地选自氢、(C1-3)烷基和苯基；
R12为氢、苄基或下式所示基团：
Figure A9512059600921
其中m为0-12的整数，(CH2)m的碳-碳单键中的任一个(该键的两个碳原子互相键合并与(CH2)m链中另一个碳原子键合)可任意由碳-碳双键或叁键替代，且(CH2)m的任一碳原子可任意用R23取代；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R24独立地选自氢、(C1-3)烷基和苯基；
R22和R23独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、羧基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)直链或支化烷基、(C3-7)环烷基(其中一个碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；选自苯基和萘基的芳基；选自2，3-二氢化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异恶唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和苄基，其中所述芳基和杂芳基及所述苄基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1或2个独立地选自如下的基团取代：卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且其中所述二苯甲基的苯基之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；
或R9与相连碳原子、吡咯烷环上的氮原子、与R7相连的碳原子及与R5和R6相连的碳原子一起构成第二个吡咯烷环；条件是当R9与相连碳原子、吡咯烷环上的氮原子、与R7相连的碳原子及与R5和R6相连的碳原子一起构成第二个吡咯烷环(因而形成含桥头氮的双环结构)时，要么没有R12，要么R12存在且第二吡咯烷环的氮带正电荷。本发明还涉及上述式(XI)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防上述疾病的药物中的用途。
含两个吡咯烷环的式XI化合物可由下面两式之一表示，这取决于R12存在与否。
Figure A9512059600931
本发明的优选实施方案包括以下化合物在制备用于治疗或以预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的药物中的用途，其中所述化合物为对治疗或预防疾病有效量的下段(55)-(59)所定义的化合物或其一种药学上可接受的盐。
(55)式XI的化合物，其中R1为二苯甲基。
(56)式XI的化合物，其中R1为二苯甲基，R3为选自苯基或2，3-二氢化茚基的芳基(其中所述芳基各自可任意由1、2或3个取代基取代)，R5，R6，R7，R8，R10和R11各自为氢，R9选自羟甲基、甲氧甲基、-CO2R16、-CONR17R18、R14R15NCO2CH2-、R16OCO2CH2-、(C1-4)烷基-CO2CH2-，C6H5CH2CO2CH2-、-CH2卤素和R20SO2OCH2-，R12为氢或苄基。
(57)式XI的化合物，其中R1为苯基，R3为选自苯基或2，3-二氢化茚基的芳基(其中所述芳基各自可任意由1、2或3个取代基取代)，R5，R6，R7，R8，R10和R11各自为氢，R9选自羟甲基、甲氧甲基、-CO2R18、-CONR17R18、R14R15NCO2CH2CH2-、R16OCO2CH2-、(C1-4)烷基-CO2CH2-、-CH2卤素，R20SO2OCH2-，R12为氢或苄基。
(58)式XI的化合物，其中R1为二苯甲基，R3为选自苯基或2，3-二氢化茚基的芳基(其中所述芳基各自可任意由1、2或3个取代基取代)，R5，R6，R7，R8，R10、R11和R13各自为氢，且其中R9与其相连碳原子、吡咯烷环上的氮、与R7相连的碳和与R5和R6相连的碳一起构成第二吡咯烷(因而构成含桥头氮的双环结构)。
(59)式XI的化合物，选自如下：
(2S，3S，4R)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-4，5-二甲基苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-4，5-二甲基苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(甲氧羰基甲基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(羰甲基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-二甲氨基氨基甲酰乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-三氟甲氧苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1，1-二甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1，1-二甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-甲氧基乙基)吡咯烷；
(2S，3S，4R)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-甲氧基乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲基-5-(1，1-二甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮杂-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-4，5-二甲基苯基)甲氨基]-双环[2.2.1]庚烷；
(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮杂-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基苯基)甲氨基]双环[2.2.1]庚烷；
(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮杂-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1，1-二甲基乙基)苯基)甲氨基]双环[2.2.1]庚烷；
(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮杂-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲氨基]双环[2.2.1]庚烷；
(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮杂-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基)甲氨基]双环[2.2.1]庚烷；
(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮杂-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-丙基苯基)甲氨基]双环[2.2.1]庚烷；
(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮杂-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1-甲基丙基)苯基)甲氨基]双环[2.2.1]庚烷；
(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮杂-2-苯基-3-[(2-甲氧基苯基)甲氨基]双环[2.2.1]庚烷；
(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮杂-2-苯基-3-[(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲氮基]双环[2.2.1]庚烷；
(2SR，3SR，4RS)-N-1-苯甲基-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1，1-二甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-丙基苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1-甲基-1-丙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-三氟甲氧基-5-(1，1-二甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-氯苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-苯基-3-[(2-甲氧基苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-苯基-3-[(2-甲氧基-5-(1，1-二甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷；和
(2SR，3SR，4RS)-2-苯基-3-[(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲氨基]-4-(2-羟乙基)吡咯烷。
本发明还涉及一种治疗或预防选自中风、痫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施给治疗或预防该疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059600981
其中R1为氢，(C1-8)烷基，含两个稠合环的饱和(C6-10)碳环体系，含两个环的饱和(C6-10)碳环桥环体系，或苄基，其中所述苄基的苯基部分可任意由1个或多个独立选自卤素、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基和任意由1-3个氟原子取代的(C1-8)烷氧基的取代基取代；
R2为氢、苄基或下式所示基团：
Figure A9512059600982
其中m为0-12的整数，(CH2)m的任一碳-碳单键(其中该键的两个碳原子互相键合且与(CH2)m链上的另一碳原子键合)可任意由碳-碳双键或叁键替代，且(CH2)m的任一碳原子可任意用R9取代；
R8和R9独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、羧基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)直链或支化烷基、(C3-7)环烷基(其中一个碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；选自苯基和萘基的芳基；选自2，3-二氢化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基-(C2-6)烷基，二苯甲基和苄基，其中所述芳基和杂芳基及所述苄基、苯基-(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1或2个独立选自如下的取代基取代：卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；
或R1和R2与相连氮一起构成含3-8个碳原子的饱和或不饱和单环，含6-10个碳原子的稠合双环、或含6-10个碳原子的饱和桥接环；
R4为选自苯基和萘基的芳基；选自2，3-二氢化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；和含3-7个碳原子的环烷基(其中所述碳原子之一可任意由氮、氧或硫替代)；其中所述芳基和杂芳基各自可任意用1个或多个取代基取代，且所述(C3-7)环烷基可任意用1、2或3个取代基取代，所述取代各自独立地选自卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基、苯基、氨基、(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CHO、-CH2OR12、NH2(C1-6)烷基-、-NHCHO、-NHC(O)-(C1-6)烷基、-NH-SO2-(C1-6)烷基和(C1-6)烷基-N-SO2(C1-6)烷基；
R3为氢、(C3-8)环烷基、(C1-6)直链或支化烷基或任意由1个或多个独立地选自卤素、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基和任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基的取代基取代的苯基；
R5为氢、(C1-6)烷基或任意由1个或多个独立地选自卤素、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基和任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基的取代基取代的苯基；
R6选自氢、(C1-6)直链或支化烷基、(C3-7)环烷基(其中一个碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；选自苯基、联苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基；选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基-(C2-6)烷基、二苯甲基和苄基，其中所述芳基和杂芳基及所述苄基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1个或多个独立地选自如下的取代基取代：卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、三卤代烷氧基(如三氟甲氧基)、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；及其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；和
R12为氢，(C1-3)烷基或苯基。
本发明还涉及如上所定义的式XII化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防上述疾病的药物中的用途。
本发明的优选实施方案包括下述化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的药物中的用途，其中所述化合物为对治疗或预防该疾病有效量的下段(60)-(62)所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
(60)式XII的化合物，其中R2为氢，或R2和R1与相连氮原子一起构成含5-7个碳原子的单环；R3为氢、甲基或苯基；R5为氢；R4为苯基或2，3-二氢化茚基，其中所述苯基或2，3-二氢化茚基可任意由1-3个独立地选自如下的取代基取代：卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三卤代烷氧基(如三氟甲氧基)、(C1-6)烷氨基、-C(O)NH)(C1-8)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-C(O)H、-CH2OR12、-NH(C1-6)烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-(C1-6)烷基、-NHSO2(C1-6)烷基和(C1-6)烷基-N-SO2-(C1-6)烷基；R6为苯基。
(61)XII化合物，其中R1为烷基，R6为未取代苯基，R4为单取代或双取代的芳基，即C-2位被烷氧基取代或C-5位被烷基、烷氧基或三卤代烷氧基取代，或在C-2和C-5位均如此取代(即，C-2位烷氧基、C-5位烷基烷氧基或三卤代烷氧基)，R2，R3和R5各为氢。
(62)式XII化合物，选自如下：
1-N-环己基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-环己基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-吡咯烷基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-甲基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-环戊基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-丙基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-苯基甲基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-环辛基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-环丁基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-(2-金刚烷基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-(1，1-二甲基乙基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-环丙基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-异丙基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-(1-苯基乙基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-(2-降冰片基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-环己基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基-5-叔丁基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-环己基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基-5-异丙基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-环己基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基-4，5-二甲基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；和
1-N-环己基-1-N-(6-羟基己基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺。
本发明还涉及一种治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施给治疗或预防该疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059601041
其中R1为C5-7环烷基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、苯基或取代苯基，其中所述取代苯基由1-3个独立选自如下基团的取代基取代：氯、氟、溴、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羧基、烷氧基部分有1-3个碳原子的烷氧羰基，及苄氧羰基；
R2为呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基、苯基或取代苯基，其中所述取代苯基由1或2个独立地选自如下基团的取代基取代：氟、氯、溴、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羧基、烷氧基部分有1-3个碳原子的烷氧羰基，及苄氧羰基；和
R3为噻吩基、苯基、氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基。本发明还涉及以上定义的式XIII化合物或其药学上可接受盐在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途。
本发明的优选实施方案包括以下化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人本)疾病的药物中的用途，其中所述化合物为治疗或预防该疾病有效量的下段(63)-(65)所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
(63)式XIII的化合物，其中R1为苯基或取代苯基。
(64)式XIII的化合物，其中R1为甲氧基苯基。
(65)式XIII的化合物，其中所述化合物为(±)-顺式-9-二苯甲基-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-10-氮杂三环[4.4.1.05，7]十一烷-8-胺。
本发明还涉及一种治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施给治疗或预防该疾病有效量的下式化合物：其中m为0-8的整数，(CH2)m的任一碳-碳单键(其中该键的两个碳原子相互键合且与(CH2)m链上另一个碳原子键合)可任意由碳-碳双键或叁键替代，且所述(CH2)m的任一碳原子可任意由R8取代；
w为0-2的整数；
Y为1-4的整数；
z为1-4的整数，且其中所述(CH2)z的任一碳原子可任意由R4取代；
R1为氢或任意由羟基、烷氧基或氟取代的(C1-8)烷基；
R2为选自如下的基团：氢、(C1-6)直链或支化烷基、(C3-7)环烷基(其中一个碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；选自苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基；选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和苄基，其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代，且其中所述芳基和杂芳基及所述苄基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1-3个独立地选自如下的取代基取代：卤素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；
R5为氢、苯基或(C1-6)烷基；
或R2和R5与相连碳原子一起构成(C3-7)饱和碳环，其中所述碳原子之一可任意用氧、氮或硫替代；
R3为选自苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基；选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；和C3-7环烷基(其中所述碳原子之一可任意由氮、氧或硫替代)，其中所述芳基和杂芳基可任意由1个或多个取代取基取代，而所述(C3-7)环烷基可任意由1个或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基，任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基、三氟甲基、苯基、氨基、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷基氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；
R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、氧代(＝O)、腈、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，羟基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基以及在R2的定义中所述基团；
R6为NHCOR9、NHCH2R9、NHSO2R9或R2和R4的任一定义中所述基团之一；
R8为肟基(＝NOH)或在R2和R4的任一定义中所述基团之一；
R9为(C1-6)烷基、氢、苯基或苯基(C1-6)烷基；
条件是(a)m为0时，R8不存在，R6为氢，(b)R4、R6和R8都不能与其相连碳原子一起与R5形成环，(c)y和z的总和必须小于7。本发明还涉及上述定义的式XIV化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防上述疾病的药物中的用途。
本发明的优选实施方案包括以下化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的药物中的用途，其中所化合物为对治疗或预防该疾病有效量的下段(66)-(68)所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
(66)式XIV的化合物，其中R2为选自氢、苯基、萘基和二苯甲基的基团；其中所述苯基、萘基和二苯甲基可任意由1个或多个独立地选自如下的取代基取代：卤素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代。
(67)式XIV的化合物，其中R2为选自氢、苯基、萘基和二苯甲基的基团；其中所述苯基、萘基和二苯甲基各自可任意由1个或多个选自如下的取代基取代：卤素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)NH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；和
R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、氧代(＝O)、腈、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、羟基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基和苯基。
(68)式XIV的化合物，其中所述化合物是(3RS，4RS)-3-苯基-4-(2-甲氧基苄基)氨基-2-氮杂双环[3.3.1]壬烷。
本发明还涉及治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施给治疗或预防该疾病有效量的下式化合物：
Figure A9512059601091
其中X1是C1-5烷氧基或卤代(C1-5)烷氧基；
X2是氢、卤素、(C1-5)烷基、(C2-5)链烯基、(C2-5)炔基、(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷硫基、(C1-5)烷基亚磺酰基、(C1-5)烷基磺酰基、卤代(C1-5)烷基、卤代(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷氨基、二烷氨基(各烷基部分有1-5个碳原子)、(C1-5)烷基磺酰氨基(可被卤素取代)、(C1-5)烷基 烷基磺酰基(在烷基磺酰基部分可被卤素取代)、(C1-5)烷酰氨基(可被卤素取代)或(C1-5)烷基
Figure A9512059601102
烷酰基(在烷酰基部分可被卤素取代)；
Ar1和Ar2各自独立地为噻吩基、苯基、氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基；
A为Y-(CH2)m-CH(R2)-(CH2)n-NR1-；
R1为氢、(C1-5)烷基、苄基或-(CH2)P-Y；
R2为氢、(C1-5)烷基(可被选自羟基、氨基、甲硫基和巯基的取代基取代)、苄基、4-羟基苄基、3-吲哚基甲基或-(CH2)P-Y；
Y为-CN、-CH2Z或-COZ；
Z为羟基、氨基、(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷氨基或二烷基氨基(各烷基部分有1-5个碳原子)；
m，n和p各自独立地为0、1、2或3；和
R1和R2可连成一个环。
本发明还涉及如上定义的式XV化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防上述疾病的药物中的用途。
本发明的优选实施方案包括以下化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的药物中的用途，其中所述化合物为治疗或预防该疾病有效量的下段(69)所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
(69)式XV的化合物，其中所述化合物选自：
(3R，4S，5S，6S)-N-氨基甲酰基甲基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
(3R，4S，5S，6S)-N-羧甲基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
(3R，4S，5S，6S)-3-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)羰基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
(3R*，4S*，5S*，6S*)-N-(1-氨基甲酰基乙基)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
(3R，4S，5S，6S)-N-(1-氨基甲酰基-3-甲基丁基)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；和
(3R，4S，5S，6S)-N-(2-氨基甲酰基乙基)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺。
本发明还涉及治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059601121
其中R1为被一个或多个(优选1-3个)选自下列基团的取代基取代或不取代的苯基：氢，卤原子，硝基，被1-3个氟原子取代或不取代的C1-10烷基，被1-3个氟原子取代或不取代的C1-10烷氧基，三氟甲基，羟基，苯基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，-C(O)-NH-C1-6烷基，C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基，羟基C1-4烷基，-NHC(O)H，-NHC(O)-C1-6烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，-S(O)V-C1-10烷基(其中V为0，1或2)，-S(O)V-芳基(其中V为0，1或2)，-O-芳基，-SO2NR4R5(其中R4和R5相互独立地为C1-6烷基，或R4和R5与它们所连氮原子一起形成含一个氮和3-6个碳的饱和环)，C1-10烷基
Figure A9512059601122
烷基(其中一个或两个烷基可被1-3个氟原子取代或不取代)，-N(SO2-C1-10烷基)2和C1-10烷基
Figure A9512059601123
芳基；其中所述-S(O)V-芳基、-O-芳基和C1-10烷基-N-SO2-芳基的芳基部分独立地选自苯基和苄基，并可被1-3个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤原子的取代基取代或不取代；
或R1为用下式基团取代的苯基其中a为0，1或2，星号表示R1连结点的间位；
R2选自C1-6直链或支链烷基，其中一个碳原子可被氮、氧或硫代替或不替的C3-7环烷基；选自联苯基、苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基；选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基C2-6烷基，二苯甲基和苄基，其中每个所述芳基和杂芳基及所述苄基，苯基-C2-6烷基和二苯甲基的苯基部分可被独立选自以下基团的一个或多个取代基(优选1-3个取代基)取代或不取代：卤原子、硝基、可被1-3个氟原子取代或不取代的C1-10烷基、可被1-3个氟原子取代或不取代的C1-10烷氧基、氨基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基-O-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、-C(O)-NH-C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基、-NHC(O)H和-NHC(O)-C1-6烷基；并且其中所述二苯甲基的一个苯基可被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基代替或不代替；
m为0-8的整数，(CH2)m链中两个碳原子通过碳-碳单键相互连结并与链中其它碳原子连结，(CH2)m中任何一个这种碳-碳单键可被碳-碳双键或碳-碳三键代替或不代替，所述(CH2)m的任一碳原子可被R4取代或不取代；
R3选自NHC(O)R8、NHCH2R8、SO2R8、AR8、CO2H和R2、R6和R7的定义中列出的那些基团；
A为CH2、氮、氧、碳或羰基；
R8为C1-6烷基、氢、苯基或苯基C1-6烷基；
R4选自肟基(＝NOH)和R2、R6和R7中列出的那些基团；
R9为选自如下的单环或双环杂环：嘧啶基，苯并噁唑基，2，3-二氢-3-氧代苯并异sulfonazol-2-基，吗啉-1-基，硫代吗啉-1-基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，氮杂茚基，异喹啉基，呋喃基，吡啶基，异噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，喹啉基，噻唑基，噻吩基和下式基团：其中B和D选自碳、氧和氮，B和D中至少一个不是碳；E为碳或氮；n为1-5的整数；所述(CH2)n和(CH2)n+1的任何一个碳原子可被C1-6烷基或C2-6螺烷基取代或不取代；并且所述(CH2)n和(CH2)n+1的任何一对碳原子可被一或两个碳原子的连接基团桥连，或所述(CH2)n和(CH2)n+1的任何一对相邻碳原子与1-3个非含羰基环成员的碳原子一起，形成C3-5稠合碳环；
X为(CH2)q，其中q为2或3，其中在所述(CH2)q中一个碳-碳单键可被碳-碳双键代替或不代替，其中所述(CH2)q的任何一个碳原子可被R6取代或不取代，其中所述(CH2)q的任一碳原子可被R7取代或不取代；
R6和R7独立地选自氢、羟基、卤原子、氨基、氧代基(＝O)、氰基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、-COOH、C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-OC(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基-O-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基和R2的定义中所列基团；及
Y为(CH2)z，其中z为0或1；
条件是：(a)当A为-(CH2)-或羰基时，R9不能为呋喃基、吡啶基、异噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基或噻吩基；(b)当m为0时，R3和R4之一不存在，且另一个为氢；和(c)当R6或R7连在与环氮原子相邻的X的碳原子上时，R6或R7必须分别为其中连结点为碳原子的取代基。
本发明还涉及以上定义的式XVI化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防上述疾病中的用途。
本发明的优选实施方案包括以下化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的药物中的用途，其中所述化合物为治疗或预防这种疾病有效量的以下(70)-(75)段中所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
(70)其中z为1的式XVI化合物。
(71)其中q为3的式XVI化合物。
(72)其中q为3，m为0，R3为氢及R4不存在的式XVI化合物。
(73)这样的式XVI化合物，其中R1为被1-3个独立选自由1-3个氟原子取代或不取代的C1-6烷基和由1-3个氟原子取代或不取代的C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
(74)其中z为1，m为0，R4不存在，R3、R6和R7各为氢的式XVI化合物。
(75)选自下列的式XVI化合物：(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-苯基-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷；和(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(2-甲氧苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷。
其它式I化合物包括：(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(2-甲氧基)-5-三氟甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(2-甲氧基-5-(N-甲基-N-甲磺酰氨基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(2-碘苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(2-异丙氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，5α(R*)]]-3-(-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮杂螺[4，5]癸烷；(±)-[3R-[3α，5α(R*)]]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮杂螺[4，5]癸烷；(±)-[3R-[3α，5α(R*)]]-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-6-苯基-1，7-二氮杂螺[4，5]癸烷；(±)-[3R-[3α，5α(R*)]]-3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮杂螺[4，5]癸烷；和(±)-[3R-[3α，5α(R*)]]-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮杂螺[4，5]癸烷。
本发明还涉及治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其学药上可接受的盐：
Figure A9512059601181
其中Ar1和Ar2各自独立地为芳基或取代芳基；
R1为具有1-6个碳原子的烷基；
R2为氢或具有1-6个碳原子的烷基；
X和Y每个单独而言，独立地为氢、具有2-12个碳原子的二烷基磷酰基、具有1-6个碳原子的烷基；或X和Y一起代表含3、4或5个碳原子，任选含有最多2个双键，任选带有选自氧代、羟基和C1-6烷基的1或2个取代基的烃链；
条件是，当X和Y一起时代表一基团时，它们连在相邻碳原子上：及
条件是：如果X和Y为氢，则另一个必须为链烯基或炔基。
本发明还涉及以上定义的式XVII化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防上述疾病中的用途。
式XVII中所用术语“烷硫基”指-SR4(R4为烷基)，包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基等。
式XVII中所用术语“二烷基磷酰基”指-P(O)(OR5)(OR6)(R5和R6为烷基)，包括但不限于二乙基磷酰基、乙基甲基磷酰基等。
本发明的优选实施方案包括以下化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的药物的用途，其中所述化合物为以下(76-79)段中定义的化合物或其药学上可接受的盐。
(76)式XVII化合物，其中Ar1和Ar2各为苯基，R1为甲基，R2为氢，X为链烯基或炔基，Y为氢。
(77)式XVII化合物，其中Ar1和Ar2各为苯基，R1为甲基，R2为氢，X和Y各为烷基。
(78)式XVII化合物，其中Ar1和Ar2各为苯基，R1为甲基，R2为氢，X和Y代表CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2。
(79)选自下列的式XVII化合物：(2S，3S)-N-(5-异丙烯基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-乙烯基苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(2-甲氧基-4，5-二甲基苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5，6，7，8-四氢-3-甲氧基-2-萘基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-甲氧基-2，2-二氢化茚-6-基)甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-3-(2，4-二甲氧基-5-乙基苄基氨基)-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；和
(2S，3S)-2-二苯甲基-N-[2-甲氧基-5-(二乙基磷酰基)苯基]甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺。
本发明还涉及治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)引起的中枢缺血损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059601201
其中Ar1和Ar2各自独立地为噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；
X为-CONR3R4-、-CO2R3、-CH2OR3、-CH2NR3R4或-CONR3OR4；
R1、R3和R4各自独立地为氢或具有1-4个碳原子的烷基；
R2为具有1-4个碳原子的烷基；
Y为C1-4烷磺酰基，烷基和烷酰基部分具有1-4个碳原子的N-烷基-N-烷酰基氨基(其在烷酰基部分可被卤原子取代)，烷基和烷磺酰基部分具有1-4个碳原子的N-烷基-N-烷磺酰氨基(其在烷磺酰部分可被卤原子取代)，C2-4链烯基，C2-4炔基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基氨基，C1-4烷酰氨基(其可被卤原子取代)或C1-4烷磺酰氨基(其可被卤原子取代)。
本发明还涉及以上定义的式XVIII化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途。
本发明的优选方案包括以下化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的药物中的用途，其中所述化合物为，治疗或预防这种疾病有效量的以下(80)-(86)段中定义的化合物和其药学上可接受的盐。
(80)式XVIII化合物，其中Ar1和Ar2各为苯基。
(81)在(80)段中描述的化合物，其中R2为甲基，R1为氢。
(82)在(81)段中描述的化合物，其中X在奎守环的3-位，X为羧基或氨基羰基。
(83)在(82)段中描述的化合物，其中Y为所述链烯基。
(84)在(83)段中描述的化合物，其中Y为异丙烯基。
(85)在(82)段中描述的化合物，其中Y为甲磺酰基、N-乙酰-N-甲基氨基或N-甲基-N-甲磺酰氨基。
(86)选自如下的式XVIII化合物：(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙烯基-2-甲氧苄基-氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3R，4S，5S，6S)-6-二苯甲基-4-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苄基氨基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3R，4S，5S，6S)-5-[5-(N-乙酰-N-甲氨基)-2-甲氧苄基氨基]-6-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺：(3R，4S，5S，6S)-6-二苯甲基-5-[2-甲氧基-5-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)苄氨基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3R，4S，5S，6S)-6-二苯甲基-5-(2-甲氧基-5-甲磺酰苄氨基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
本发明还涉及治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059601231
其中R为C1-6烷基；
X为带有一个或多个通过杂原子相连的取代基的C1-6烷基；
Ar1和Ar2各自独立地为芳基，可被一个C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤原子、氰基、硝基、苯氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代或不取代；
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、Z-(CH2)P-、或W-(CH2)m-CHR2-(CH2)n-NR1CO-，其中Y在奎宁环的4-，5-或6-位；
R1为氢、C1-6烷基、苄基或-(CH2)r-W；
R2为氢或可被一个羟基、氨基、甲硫基、巯基、苄基、4-羟基苄基、3-吲哚基甲基或-(CH2)r-W取代的C1-6烷基；
Z为C1-6烷氧基、-CONR4R5、-CO2R4、-CHR4OR5、-CHR4NR5R6、-COR4、-CONR4R5或取代或未取代的芳基；
每个W独立地为氰基、羟甲基、C2-6烷氧甲基、氨基甲基、单-C1-6烷基氨基甲基、二C1-6烷基氨基甲基、羧基、氨基甲酰基或C1-6烷氧羰基；
R4、R5和R6独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或取代或未取代的芳基或杂环基团；
p为0至6；和
m、n和r各自独立地为0至3。
本发明还涉及以上定义的式XIX化合物或其药学上可接受盐在制备用于治疗或预防上述疾病的药物中的用途。
本发明的优选方案包括以下化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的药物的用途，其中所述化合物为治疗或预防这种疾病有效量的以下(87)-(91)段中定义的化合物或其药学上可接受的盐。
(87)式XIX化合物，其中X为带有1个或2个选自下列的取代基的C1-6烷基：羟基、卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C2-6烷酰氧基、C1-6烷硫基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基、氰基和叠氮基。
(88)在(87)段中描述的化合物，其中R为甲基，OR基团在2-位；Ar1和Ar2各为苯基、单氯苯基或单氟苯基；Y为氢或Z-(CH2)P-，其中Z为C1-6烷氧基、-CONR4R5、-CO2R4、-CHR4OR5、-CHR4NR5R6、-COR4或-CONR4OR5；Y在5-或6-位。
(89)在(88)段中描述的化合物，其中X为其有选自羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基的1-2个取代基的C1-6烷基；Ar1和Ar2各为苯基；Y为氢或羧基。
(90)第(89)段中描述的化合物，其中X为-C(CH3)2OH、-C(OH)(CH3)CH2OH、-C(CH3)2OCH3或-C(CH3)2SCH2CH3。
(91)选自如下的(90)段中描述的化合物：(2S，3S)-N-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基]甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-[2-甲氧基-5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-苯基]甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；(3R，4S，5S，6S)-3-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基]甲基氨基-6-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-羧酸；(2S，3S)-2-二苯甲基-N-[5-(1-羟基-1-羟基甲基乙基)-2-甲氧苯基]甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；(3R，4S，5S，6S)-3-[5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基]甲基氨基-6-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-3-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基]甲基氨基-6-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-3-[5-(1-乙硫基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基]甲基氨基-6-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-羧酸。
本发明还涉及治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：其中X和Y各自为氢、卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或三C1-6烷基甲硅烷基；
Ar1和Ar2各为卤素取代或未取代的芳基；
A为-CO-或-(CH2)-；
Z-A-在奎宁环的2或3位；
Z为羟基、C1-6烷氧基、NR1R2或W1-(CH2)m-CHR4-(CH2)n-NR3，其中
R1和R2各自而言，为氢或C1-6烷基；
R1和R2与它们所连氮原子一起，代表哌啶子基、吡咯烷-1-基、吗啉代基、硫代吗啉代基、或哌嗪-1-基；
R3为氢、C1-6烷基、苄基或-(CH2)r-W2；
R4为氢或可被羟基、氨基、甲硫基、巯基、苄基、4-羟基苄基、3-吲哚甲基或-(CH2)s-W3取代的C1-6烷基；
R3和R4一起，代表CH2或CH2CH2；
W1、W2和W3各为氰基、羟甲基、C2-6烷氧甲基、氨基甲基、(C1-6烷基氨基)甲基、(二C1-6烷基氨基)甲基、羧基、(C1-6烷基)氨基甲酰基、或(二C1-6烷基)氨基甲酰基，氨基甲酰基或(C1-6烷氧基)羰基；及
m、n、r和s各为0，1，2或3。
本发明还涉及以上定义的式XX化合物或其药学上可接受盐在制备用于治疗或预防上述疾病的药物中的用途。
式XX中所用术语“烷硫基”指-S-烷基，包括但不限于甲硫基、乙硫基、异丙硫基等；
式XX中所用术语“烷基亚磺酰基”指-SO-烷基，包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等；
式XX中所用术语“烷磺酰基”指-SO2-烷基，包括但不限于甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基等；及
式XX中所用术语“芳基”指包括但不限于苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基等的芳族基团。这些芳基可被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤原子、氰基、硝基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基等取代。
本发明的优选方案包括以下化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的药物中的用途，所述化合物为治疗可预防这种疾病有效量的以下(92)段中定义的化合物或其药学上可接受的盐。
(92)选自下列的式XX化合物：(3S，4R，5S，6S)-N-甲基氨基甲酰基-6-二苯甲基-5-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3S，4R，5S，6S)-6-二苯甲基-5-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3S，4R，5S，6S)-N，N-(3-氧杂-1，5-亚戊基)-6-二苯甲基-5-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3S，4R，5S，6S)-6-二苯甲基-5-(3，5-二甲基苄氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3S，4R，5S，6S)-N，N-二乙基-6-二苯甲基-5-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3S，4R，5S，6S)-6-二苯甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苄氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3S，4R，5S，6S)-6-二苯甲基-5-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；和(3S，4R，5S，6S)-N，N-二甲基-6-二苯甲基-5-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺。
本发明还涉及治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059601291
其中Y为C2-4亚烷基；
Z为价键或C1-6亚烷基；
R1为苯基、联苯基、2，3-二氢化茚基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异恶唑基、四唑基、喹啉基、苯基C1-6烷基-或二苯甲基，其中每个环部分可被一个或多个独立选自卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基取代或不取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、氰基、氨基或羧基；及
R4代表式(II)或(III)的基团：
Figure A9512059601301
其中X1、X2和X3各为卤原子、氢、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
Q1和Q2为各为H2、氧或硫；
A为价键、亚甲基、氧、硫或NH；
R5和R6各为氢或C1-6烷基；及
R6为氢、卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
条件是：当Z为价键时，R3必须为氢。
本发明还涉及以上定义的式XXX化合物或其药学上可接受盐在制备用于治疗或预防上述疾病的药物中的用途。
本发明的优选方案包括以下化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的药物中的用途，其中所述化合物为治疗或预防这种疾病有效量的以下(93)段中定义的化合物或其药学上可接受的盐。
(93)选自下列的式XXI化合物：(2S*，3S*，4S*，5R*)-4-羧基-3-[N-(5-异丙基-2-甲氧苄基)氨基]-5-甲基-2-苯基吡咯烷，和(2S*，3S*，5S*)-5-羧基-3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苄基)氨基]-2-苯基哌啶，
文中所用的术语“卤素”，除非另有说明，包括氯、氟、溴和碘。
文中所用的术语“烷基”，除非另有说明，包括饱和单价烃残基，有直链、支链或环状片段或其结合。
文中所用术语“链烯基”，除非另有说明，指具有一个双键的直链或支链的烃链基团，包括但不限于乙烯基，1-和2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-和2-丁烯基。
文中所用术语“烷氧基”(除非另有说明)指-O-烷基，其中烷基如上所定义，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
文中所用术语“烷硫基”(除非另有说明)指-S-烷基，其中烷基如上所定义，包括但不限于甲硫基，乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基和叔丁硫基。
文中所用术语“环烷基”(除非另有说明)指环状烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
文中所用术语“一个或多个取代基”包括一个到基于存在的结合位点可能的最大数目的取代基。
式I、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX和XXI化合物含有手性中心，因此存在不同的对映体形式。这些化合物的上述定义包括该化合物的所有光学异构体和所有立体异构体，和其混合物。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、X1X、XX和XXI化合物可按如下所述进行制备。除非另有说明，在以下的讨论中结构式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX和XXI和基团II、III、IV、V、VI、VII、VIII和IX均如上文所定义。
可按1992年12月10日提交的美国专利申请988,653中所述，制备式Ia和Ib化合物。该申请整个并入本文作为参考。
可接1992年8月19日提交的美国专利申请932,392和1993年10月7日提交的PCT/US 93/09407所述，制备式Ic化合物，后一申请指定了美国，并在美国受理局提交，于1994年6月23日公布，公布号为WO 94/13663。这些申请整个并入本文作为参考。
可按PCT专利申请PCT/US 92/03571中所述制备式Id化合物，该申请指定了美国，于1992年5月5日在美国受理局提交，于1993年1月7日以WO93/00331公布。该申请整个并入本文作为参考。
可按美国专利申请123,306(1993年9月17日提交)和PCT专利申请PCT/IB94/00221中所述，制备式Ie化合物，后一申请指定美国，于1994年7月18日在国际局提交。该申请整个并入本文作为参考。
当R3为式II基团时，用于合成式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的式NH2R3起始物，可按1992年11月11日公布的美国专利5,162,339中所述方法制备。该专利整个并入本文作为参考。
当R3为式III基团时，用于制备式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的式NH2R3起始物，可按PCT专利申请PCT/US 91/02853中所述方法制备，该申请指定美国，于1991年4月25日在美国受理局提交，并于1991年12月12日以WO 91/18899公布。该申请整个并入本文作为参考。
当R3为式IV、V或VI的基团时，用于制备式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的起始物式NH2R3，可按PCT专利申请PCT/US 91/03369中所述进行制备，该申请于1991年5月14日在美国受理局提交，并于1992年2月6日以WO 92/01688公布。该申请整个并入本文作为参考。
当R3为式VII基团时，用于制备式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的式NH2R3起始物，可按下列专利(申请)中所述方法制备：1993年8月3日公布的美国专利5,232,929,1991年11月27日提交的美国专利申请800,667，于1991年4月12日在美国受理局提交的PCT专利申请PCT/US 91/02541(指定美国，于1991年12月12日以WO 91/188 78公布)，和于1992年1月14日在美国受理局提交的PCT专利申请PCT/US 92/00065(指定美国，于1992年10月5日以WO 92/17449公布)。这些申请整个并入本文作为参考。
当R3为式VIII基团时，用于制备式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的式NH2R3起始物，可按下列专利申请中所述方法制备：于1991年8月20日在美国受理局提交的PCT专利申请PCT/US 91/05 776(指定美国，于1992年4月16日以WO 92/06079公布)，1991年11月27日提交的美国专利申请800,667和于1992年1月14日在美国受理局提交的PCT专利申请PCT/US 92/000 65(指定美国，于1992年10月15日以WO 92/17449公布)。这些申请整个并入本文作为参考。
当R3为式IX基团时，用于制备式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的式NH2R3起始物，可按下列专利(申请)中所述方法制备：1991年6月21日提交的美国专利申请719,884和1992年6月11日在美国受理局提交的PCT专利申请PCT/US 92/04697(指定美国，于1993年1月7日以WO 93/00330公布)。这些申请整个并入本文作为参考。
式X化合物可按1992年5月19日在美国受理局提交的PCT专利申请PCT/US 92/04002(指定美国，于1992年9月17日以WO92/15585公布)中所述方法进行制备。该申请整个并入本文作为参考。
式XI化合物可按1992年6月11日在美国受理局提交的PCT专利申请PCT/US 92/04697(指定美国，于1993年1月7日以93/00330公布)中所述进行制备。该申请整个并入本文作为参考。
式XII化合物可按1992年9月18日在美国受理局提交的PCT专利申请PCT/US 92/07730(指定美国，1993年5月27日以WO 93/10073公布)中所述进行制备。该申请整个并入本文作为参考。
式XIII化合物可按1992年8月20日在美国受理局提交的PCT专利申请PCT/US 92/06819(指定美国，1993年5月1日以93/06099公布)中所述进行制备。该申请整个并入本文作为参考。
式XIV化合物可按1992年5月18日提交的美国专利申请885，110和1993年2月23日在美国受理局提交的PCT专利申请PCT/US 93/01429(指定美国，于1993年11月25日以WO 93/23380公布)中所述方法制备。这些申请整个并入本文作为参考。
式XV化合物可按1992年5月19日提交的PCT专利申请PCT/US 92/04002(指定美国，1992年11月26日以WO 92/20676公布)中所述进行制备。该申请整个并入本文作为参考。
式XVI化合物可按1993年4月7日提交的美国专利申请026,382和1993年10月10日在美国受理局提交的PCT专利申请PCT/US 93/11793(指定美国，于1994年9月15日以WO 94/20500公布)中所述方法制备。这些申请整个并入本文作为参考。
式XVII化合物可按1993年9月30日在美国受理局提交的PCT专利申请PCT/US 93/09169(指定美国，1994年5月11日以94/10170公布)中所述进行制备。该申请整个并入本文作为参考。
式XVIII化合物可按1993年9月30日在美国受理局提交的PCT专利申请PCT/US 93/09168(指定美国，1994年4月28日以WO 94/08997公布)中所述进行制备。该申请整个并入本文作为参考。
式XIX化合物可按1994年5月13日在日本受理局提交的PCT专利申请PCT/JP 94/00781(指定美国)中所述方法制备。该申请整个并入本文作为参考。
式XX化合物可按1994年7月5日在日本受理局提交的PCT专利申请PCT/JP 94/01092(指定美国)中所述方法制备。该申请整个并入本文作为参考。
式XXI化合物可按1994年9月13日在日本受理局提交的PCT专利申请PCT/JP 94/01514(指定美国)中所述方法制备。该申请整个并入本文作为参考。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII和XIX化合物(以下统称为“治疗剂”)和其药学上可接受盐可用作P物质受体拮抗剂，即，它们具有拮抗速激肽在哺乳动物P物质受体位点之作用的能力。它们和其它NK-1拮抗剂能够作为治疗和预防中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或癫痫中)和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物(包括人体)疾病的治疗剂。
碱性的治疗剂能够与各种有机或无机酸形成大量不同的盐。
能形成用于本发明的适当药用盐的酸，是那些形成无毒酸加成盐的酸，这种盐即含药理上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和pamoatc[即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸)盐]。
虽然这种盐给动物施用时必须是药学上可接受的，但实际上经常希望开始从反应混合物中以药学上不可接受盐形式分离治疗剂，然后通过用碱试剂处理简单地转化成游离碱化合物，再转化游离碱成为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱治疗剂的酸加成盐容易制备：在水性溶剂介质中或在适当有机溶剂如甲醇或乙醇中，用基本等当量的所选有机或无机酸处理碱化合物，小心蒸发溶剂，易于获得所希望的固态盐。
同时具有酸性的本发明治疗剂能够与各种药理上可接受的阳离子形成碱盐。用作制备药学上可接受的治疗剂碱盐的试剂，化学碱是那些与酸性治疗剂形成无毒碱盐的碱。这种无毒碱盐包括从诸如钠、钾、钙和镁的药理上可接受阳离子产生的盐。这些盐易于制备：用含所希望的药理可接受阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后蒸发所成溶液至干，优选减压蒸发。或者，这些盐可这样制备：将酸性化合物的低级烷醇溶液与所希望的碱金属醇盐一起混合，以前述方法将所成溶液蒸发至干。在两种方法中都优选使用化学计量的试剂，以保证反应完全和终产物的最大产率。
如上所述，本发明治疗剂和其药学上可接受盐显示P物质受体结合活性。它们及其它NK-1拮抗剂在治疗或预防中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞(如在开心手术中)造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤(如中风或痫痫中)和肌萎缩性侧索硬化等哺乳动物(包括人体)疾病中有用。
预期在治疗和预防前述哺乳动物(包括人体)疾病中有活性的其它P物质受体拮抗剂，是下列文献中描述的那些化合物：1992年8月19日公布的欧洲专利申请EP499,313；1992年12月30日公布的欧洲专利申请EP520,555；1993年1月13日公布的欧洲专利申请EP522,808；1993年2月24日公布的欧洲专利申请EP528,495；1993年7月22日公布的PCT专利申请WO 93/14084；1993年1月21日公布的PCT专利申请WO 93/01169；1993年1月21日公布的PCT专利申请WO 93/01165；1993年1月21日公布的PCT专利申请WO 93/01159；1992年11月26日公布的PCT专利申请WO 92/00661；1992年12月12日公布的欧洲专利申请EP 517,589；1991年5月22日公布的欧洲专利申请EP 428,434；和1990年3月28日公布的欧洲专利申请EP 360,390。
本发明治疗剂和其药学上可接受的盐以及其它NK-1拮抗剂，可通过口服、表皮或胃肠外途径给药。虽然根据治疗对象的体重和状态及所选给药途径不同给药剂量要有变化，但一般最理想的给药剂量在每天约5.0mg至约1500mg范围内。但使用每公斤体重每天约0.001mg至约21mg的剂量水平是有利的。口服给药的优选剂量为约0.001至5mg/kg体重/天。软膏或滴眼液优选含有约0.01-5％，优选约1％浓度的活性成分。
但还会根据所治疗动物的种类和其对所述药物的个体反应、以及所选药物制剂的类别和给药持续时间和间隔时间而变化。在某些情形下低于前述范围下限的剂量水平也足够，而在另一些情形下可使用更大的剂量而不引起有害的副作用，只要将这种大剂量分成几个小剂量在一天内给药。
本发明治疗剂、它们的药学上可接受的盐、以及其它NK-1拮抗剂，可单独或与药学上可接受载体或稀释剂结合通过前述任一途径给药，可一次或分多次给药。更具体地讲，本发明新的治疗剂可以多种不同剂型给药，即，它们可与各种药学上可接受惰性载体结合、形成片剂、胶囊、锭剂、糖锭剂、硬糖果、栓剂、水悬液、注射液、酏剂、糖浆等。这种载体包括固态稀释剂或填料、无菌水性介质和各种无毒有机溶剂等。另外，口服药物组合物可被适当甜化和/或香化。一般，在这种剂型中本发明治疗化合物的浓度为约5.0％至约70％(重量)。
对于口服给药，含有各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘油的片剂，可与各种崩解剂如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，与制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石对片剂制备是非常有用的。相似固态组合物也可用作明胶胶囊的填料；用于这一目的的优选材料还包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当希望用水悬液和/或酏剂口服给药时，可将活性成分结合各种甜味剂或香味剂、着色剂或染料以及需要时的乳化剂和/或悬浮剂，与诸如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各种混合物的稀释剂混合。
对于胃肠外给药，可使用治疗剂在芝麻油或花生油中或在含水丙二醇中的溶液。需要时水溶液应适当缓冲化，首先使液体稀释剂等渗。这些水溶液适于静脉内注射。油溶液适于关节内、肌内和皮下注射。所有这些溶液在无菌条件下的制备均可用本领域技术人员熟知的标准药学技术完成。
治疗剂作为P物质受体拮抗剂的活性可通过抑制小牛尾组织中P物质与其受体位点结合的能力来测定，使用放射性配体通过放射自显影使速激肽受体显现。本文所述化合物的P物质拮抗活性，可用M.A.Cascieri等在Journal of Biological Chemistry，第258卷，5158页(1983)中描述的标准检测方法进行评价。该方法基本涉及：测定减低所述离体牛组织中放射标记P物质在其受体位点的量50％所需要的个体化合物的量，从而得到每个实验化合物的特征性IC50值。
在此操作中，从-70℃冰箱中取出小牛尾组织，在50体积(重量/体积)冰冷的50mM PH7.7 Tris(即，trimethamine 2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)盐酸盐缓冲液中匀化。将匀浆在30,000XG离心20分钟。将沉淀重悬于50体积Tris缓冲液中，再匀化，然后在30,000XG再离心20分钟。将沉淀重悬于40体积的含2mM氯化钙、2mM氯化镁、4μg/ml杆菌肽、4μg/ml亮抑蛋白酶肽、2μg抑糜蛋白酶素和200μg/ml胎牛血清的冰冷50mM Tris缓冲液(PH7.7)中。这一步产生了组织制备物。
按以下方法进行放射配体结合：加入100μl实验化合物使浓度达1μM，然后加入100μl放射性配体使终浓度为0.5mM，最后加入800μl上述产生的组织制备物，开始反应。终体积为1.0ml，反应混合物在室温(约20℃)涡旋培养20分钟。各管内物然后用一细胞收集器过滤，用50mM Tris缓冲液(PH7.7)洗涤玻璃纤维滤器(What-man GF/B)4次，在过滤步骤前滤器已预浸2小时。然后在β计数器中以53％计数效率测定放射活性，用标准统计学方法计算IC50值。

Claims (11)

1.下列化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞造成的缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物疾病的药物中的用途，其中所述化合物为
(a)治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059600021
其中A是选自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基和二氢吲哚基的环系，含NR2R3的侧链与环系A的一个碳原子相连；
AA是选自苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，含NR2R3的侧链与AA的一个碳原子相连；
AAA是选自苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，-CH2PR3侧链与环AAA的一个碳原子相连；
P为NR2，O，S，SO或SO2；
Q为SO2，NH，
Figure A9512059600032
烷基或(C1-6)烷基
Figure A9512059600033
其中所述(C1-6)烷基
Figure A9512059600034
与环AAA的连接点是氮原子，而与X5的连接点是硫原子；
W1是氢，卤素或(C1-6)烷基，S-(C1-3)烷基，卤素或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；
W2是氢，(C1-6)烷基，S-(C1-3)烷基，卤素或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；
W是氢，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基，-S(O)V-(C1-6)烷基(其中V为0，1或2)，卤素或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；
X1是氢，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷氧基或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷基；
X2和X3独立地选自氢、卤素、硝基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷氧基，三氟甲基，羟基，苯基，氰基，氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，-CO-NH-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-CO-NH-(C1-6)烷基，羟基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，-NHCHO和-NHCO-(C1-6)烷基；
X5是一个含有1-3个选自硫、氮和氧的杂原子的4-6元杂环(例如噻唑基，吡咯基，噻吩基，三唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基或咪唑基)，其中所述杂环可由1-3个取代基，优选由0-2个取代基取代或不取代，取代基独立地选自苯基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基和卤素；
R是含1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的4，5或6元杂环(例如噻唑基，氮杂环丁烷基，吡唑基，吡咯基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，异噻唑基，咪唑基，异噁唑基或噁唑基)，其中所述杂环可含有0-3个双键且可任意由一个或多个取代基，优选由1或2个取代基取代或不取代，取代基独立地选自由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基和由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；
R1选自氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V为0，1或2)，-S(O)V-芳基(其中V为0，1或2)，-O-芳基，-S02NR4R5(其中R4和R5各自独立地为(C1-6)烷基，或R4和R5与相连氮原子形成一个含一个氮原子和3-6个碳原子的饱和环)，-NHCO(C1-6)烷基，-NHCOCF3，(C1-10)烷基 烷基(其中一个或二个烷基部分可由1-3个氟原子取代或不取代)，-N(SO2-(C1-10)烷基)2和(C1-10)烷基
Figure A9512059600052
芳基；而所述-S(O)V-芳基，-O-芳基和(C1-10)烷基 芳基的芳基部分独立地选自苯基和苄基且可由1-3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素的取代基取代或不取代；
或R1为下式所示基团其中a为0，1或2，星号代表R2R3NCH2侧链的间位；
式Ib中的点线代表X-Y和Y-Z键中的一个可为双键或不为双键；
X选自＝CH-，-CH2-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R4)-，-NH-，＝N-，-CH[(C1-6)烷基]-，＝C[(C1-6)烷基]-，-CH(C6H5)-和＝C(C6H5)-；
Y选自C＝O，C＝NR4，C＝S，＝CH-，-CH2-，＝C[(C1-6)烷基]-，-CH[(C1-6)烷基]-，＝C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，＝N-，-NH-，-N(R4)-，＝C(卤素)-，＝C(OR4)-，＝C(SR4)-，＝C(NR4)-，-O-，-S-和SO2，其中所述＝C(C6H5)-和-CH(C6H5)-的苯基部分可由1-3个独立地选自三氟甲基和卤素的取代基取代或不取代，而所述＝C[(C1-6)烷基]和-CH[(C1-6)烷基]-的烷基部分可由1-3个氟原子取代或不取代；
Z选自＝CH-，-CH2-，＝N-，-NH-，-S-，-N(R4)-，＝C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，＝C[(C1-6)烷基]-和-CH[(C1-6)烷基]-；
或X，Y和Z与苯并环和XYZ环之间共有的两个碳原子一起形成稠合的吡啶或嘧啶环；
R4为(C1-6)烷基或苯基；
R2为氢或-CO2(C1-10)烷基；
R3选自
Figure A9512059600081
其中R6和R10独立地选自呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，联苯基和苯基，所述苯基可由1或2个取代基取代或不取代，取代基独立地选自卤素，由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基，由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基，羧基，苄氧基羰基和(C1-3)烷氧基羰基；
R7选自(C3-4)支化烷基，(C5-6)支化链烯基，(C5-7)环烷基和在R6的定义中所举出的基团；
R8为氢或(C1-6)烷基；
R9和R19独立地选自苯基，联苯基，萘基，吡啶基，二苯甲基，噻吩基和呋喃基，且R9和R19可用1-3个取代基取代或不取代，取代基独立地选自卤素，由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基和由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基；
Y1是(CH2)l，其中l是1至3的整数，Y1为下式所示基团：
Z1是氧、硫、氨基、(C1-3)烷氮基或(CH2)n(其中n为0，1或2)；
x为0-4的整数；
y为0-4的整数；
z为1-6的整数，其中含(CH2)z的环可含有0-3个双键，且(CH2)z中的一个碳原子可任意由氧、硫或氮代替；
o为2或3；
p为0或1；
r为1、2或3；
R11为噻吩基，联苯基或苯基，其由1或2个取代基取代或不取代，取代基独立地选自卤素、由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基和由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基；
X4为(CH2)q，其中q为1-6的整数，且所述(CH2)q中的碳-碳单键中的任一个可任意代之以碳-碳双键，而所述(CH2)q中的任一个碳原子可任意用R14取代，而且也可任意由R15取代；
m为0-8的整数，(CH2)m的碳-碳单键中的任一个(其中该键中的两个碳原子互相连接并与(CH2)m链中的另一碳原子相连)可任意由碳-碳双键或碳-碳三键替代，而所述(CH2)m中的任一个碳原子可任意用R17取代；
R12是选自氢、(C1-6)直链或支化烷基、(C3-7)环烷基(其中一个碳原子可任意由氮、氧或硫替代)的基团；选自联苯基、苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基；选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和苄基，其中R12不为氢时连结点是碳原子，而每一所述芳基和杂芳基以及所述苄基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分可任意由一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-10)烷基，任意由1-3个氟原子取代的(C1-10)烷氧基，氨基，羟基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷基-O-C(O)-，(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-O-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，(C1-6)烷基-C(O)-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基，-C(O)NH-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-NH-(C1-6)烷基，-NHCHO和-NHCO(C1-6)烷基，且所述二苯甲基的一个苯基部分可任意用萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；
R13为氢，苯基或(C1-6)烷基；
或R12和R13与相连碳原子一起形成具有3-7个碳原子的饱和碳环，其中既不是螺环连接点也不与之相邻的所述碳原子之一可任意由氧、氮或硫替代；
R14和R15各自独立地选自氢，羟基，卤素，氨基，氧代(＝O)，氰基，羟基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氨基，二(C-6)烷氨基，(C1-6)烷氧基，-COOH，(C1-6)烷基-O-C(O)-，(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-O-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，(C1-6)烷基-C(O)-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基，和在R12的定义中所述的基团；
R16是NHCOR18，NHCH2R18，SO2R18，GR20CO2H或在R12，R14和R15的任一定义中所述的基团之一；
R17为肟基(＝NOH)或在R12，R14和R15的任一定义中所述的基团之一：和
R18为(C1-6)烷基，氢，苯基或苯基(C1-6)烷基；
G选自CH2，氮、氧，硫和羰基；
R20是选如下的单环或双环杂环：嘧啶基，苯并噁唑基，2，3-二氢-3-氧代苯并异sulfonazol-2-基，吗啉-1-基，硫代吗啉-1-基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，异氮杂茚基，异喹啉基，呋喃基，吡啶基，异噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，喹啉基，噻唑基，噻吩基和下式所示的基团：
Figure A9512059600121
其中B和D选自碳、氧和氮，且B和D中至少一个不是碳；E是碳或氮；n为1-5的整数；(CH2)n或(CH2)n+1中的任一碳原子可任意由(C1-6)烷基或(C2-6)螺烷基取代，且所述(CH2)n和(CH2)n+1的碳原子中的任意二个可由一个或两个碳原子的连接基团桥接，或者所述(CH2)n和(CH2)n+1的任一对相邻碳可与1-3个不是含羰基环的组成成员的碳原子一起构成一个(C3-5)稠合碳环；
条件是(a)m为0时，R16和R17中之一不存在，而另一个为氢，(b)R3为式VIII所示基团时，R14和R15不能与同一碳原子相连，(c)R14和R15与同一碳原子相连时，要么R14和R15各自独立地选自氢、氟、(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，要么R14和R15与相连碳原子一起构成一个(C3-6)饱和碳环，该碳环与R14和R15和它们所连的含氮环一起构成螺环化合物；(d)R12和R13不能都是氢，(e)R14或R15与X4或(CH2)y的一个与环上氮相邻的碳原子相连时，R14或R15分别必须是其中连接点为碳原子的取代基；和(f)R14，R15，R16和R17都不能与R13成环；或
(b)治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中W为Y或X(CH2)n；
Y为任意取代的(C1-6)烷基，任意取代的(C2-6)链烯基或任意取代的(C3-8)环烷基；
X为任意取代的(C1-6)烷氧基，羟基，CONR1R2，CO2R1，CHR1OR2，CHR1NR2R3，COR1，CONR1OR2或任意取代的芳基，其中所述芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；n为0-6的整数；
Ar1，Ar2和Ar3各自独立地为任意取代的芳基，其中所述芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；
R1，R2和R3各自独立地选自氢，任意取代的(C1-6)烷基，任意取代的(C1-6)烷氧基，任意取代的(C3-8)环烷基，任意取代的芳基，其中所述芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；及任意取代的(C1-5)杂环基团，其中所述杂环基团选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基和硫代码啉代；
以及其中前述取代的烷基、链烯基、环烷基和烷氧基上的取代基独立地选自卤素、硝基、氨基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
和其中前述取代的(C1-5)杂环基团上的取代基与环上氮或硫原子相连，且当与环上硫原子相连时独立地选自氧、二氧和(C1-4)烷基，而当与环上氮原子相连时独立地选自氧和(C1-4)烷基；
和其中所述取代的Ar1基团上的取代基独立地选自任意由1-3个卤素原子取代的(C1-6)烷基，任意由1-3个卤原子取代的(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷基亚磺酰基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基磺酰基，(C1-6)烷基磺酰氨基和二(C1-6)烷氨基(其中烷基之一或二者可任意用(C1-6)烷基磺酰基或(C1-6)烷基亚磺酰基取代)；
和其中所述取代的Ar2和Ar3上的取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亚磺酰基、二(C1-4)烷氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；条件是当Y未被取代或用(C1-4)烷基取代时，它与奎宁环的4位或6位相连；
(c)治疗或预防该疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059600141
其中R1选自氢，(C1-6)直链或支化烷基，(C3-7)环烷基(其中碳原子之一可任意由氮、氧或硫替代)；选自苯基、联苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基；选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基一(C2-6)烷基，二苯甲基和苄基，其中所述芳基和杂芳基以及所述苄基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1个或多个独立选自如下的取代基取代：卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、氨基、三卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基、-C(O)NH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-NH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；
R3为选自苯基和萘基的芳基；选自2，3-二氢化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；含3-7个碳原子的环烷基，其中一个碳原子可任意由氮、氧或硫替代；其中所述芳基和杂芳基各自可任意用一个或多个取代基取代，且所述(C3-7)环烷基可任意由1个或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基、氨基、苯基、三卤代烷氧基(如三氟甲氧基)、(C1-6)烷基氨基、-C(O)NH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CHO、-CH2OR13、NH(C1-6)烷基-、-NHCHO、-NR24C(O)-(C1-6)烷基和-NHC(O)-(C1-6)烷基；
R5和R6之一为氢，另一个选自羟甲基、氢、(C1-3)烷基、(C1-8)酰氧基(C1-3)烷基、(C1-8)烷氧甲基和苄氧甲基；
R7和R8独立地选自氢、(C1-3)烷基和苯基；
R9选自甲基、羟甲基、HC(O)-、R14R15NCO2CH2-、R16OCO2CH2-、(C1-4)烷基-CO2CH2-、-CONR17R18、R17R18NCO2-、R19OCO2-、C6H5CH2CO2CH2-、C6H5CO2CH2-、(C1-4)烷基-CH(OH)-、C6H5CH(OH)-、C6H5CH2CH(OH)-、CH2卤原子、R20SO2OCH2、-CO2R16和R21CO2-；
R10和R11独立地选自氢、(C1-3)烷基和苯基；
R12为氢、苄基或下式所示基团：其中m为0-12的整数，(CH2)m的碳-碳单键中的任一个(该键的两个碳原子互相键合并与(CH2)m链中另一个碳原子键合)可任意由碳-碳双键或叁键替代，且(CH2)m的任一碳原子可任意用R23取代；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R24独立地选自氢、(C1-3)烷基和苯基；
R22和R23独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、羧基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)直链或支化烷基、(C3-7)环烷基(其中一个碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；选自苯基和萘基的芳基；选自2，3-二氢化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和苄基，其中所述芳基和杂芳基及所述苄基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1或2个独立地选自如下的基团取代：卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且其中所述二苯甲基的苯基之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；
或R9与相连碳原子、吡咯烷环上的氮原子、与R7相连的碳原子及与R5和R6相连的碳原子一起构成第二个吡咯烷环；条件是当R9与相连碳原子、吡咯烷环上的氮原子、与R7相连的碳原子及与R5和R6相连的碳原子一起构成第二个吡咯烷环(因而形成含桥头氮的双环结构)时，要么没有R12，要么R12存在且第二吡咯烷环的氮带正电荷；或
(d)治疗或预防该疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：其中R1为氢，(C1-8)烷基，含两个稠合环的饱和(C6-10)碳环体系，含两个环的饱和(C6-10)碳环桥环体系，或苄基，其中所述苄基的苯基部分可任意由1个或多个独立选自卤素、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基和任意由1-3个氟原子取代的(C1-8)烷氧基的取代基取代；
R2为氢、苄基或下式所示基团：
Figure A9512059600181
其中m为O-12的整数，(CH2)m的任一碳-碳单键(其中该键的两个碳原子互相键合且与(CH2)m链上的另一碳原子键合)可任意由碳-碳双键或叁键替代，且(CH2)m的任一碳原子可任意用R9取代；
R8和R9独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、羧基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)直链或支化烷基、(C3-7)环烷基(其中一个碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；选自苯基和萘基的芳基；选自2，3-二氢化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基-(C2-6)烷基，二苯甲基和苄基，其中所述芳基和杂芳基及所述苄基、苯基-(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1或2个独立选自如下的取代基取代：卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；
或R1和R2与相连氮一起构成含3-8个碳原子的饱和或不饱和单环，含6-10个碳原子的稠合双环、或含6-10个碳原子的饱和桥接环；
R4为选自苯基和萘基的芳基；选自2，3-二氢化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；和含3-7个碳原子的环烷基(其中所述碳原子之一可任意由氮、氧或硫替代)；其中所述芳基和杂芳基各自可任意用1个或多个取代基取代，且所述(C3-7)环烷基可任意用1、2或3个取代基取代，所述取代各自独立地选自卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基、苯基、氨基、(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CHO、-CH2OR12、NH2(C1-6)烷基-、-NHCHO、-NHC(O)-(C1-6)烷基、-NH-SO2-(C1-6)烷基和(C1-6)烷基-N-SO2(C1-6)烷基：
R3为氢、(C3-8)环烷基、(C1-6)直链或支化烷基或任意由1个或多个独立地选自卤素、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基和任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基的取代基取代的苯基；
R5为氢、(C1-6)烷基或任意由1个或多个独立地选自卤素、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基和任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基的取代基取代的苯基；
R6选自氢、(C1-6)直链或支化烷基、(C3-7)环烷基(其中一个碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；选自苯基、联苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基；选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基-(C2-6)烷基、二苯甲基和苄基，其中所述芳基和杂芳基及所述苄基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1个或多个独立地选自如下的取代基取代：卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、三卤代烷氧基(如三氟甲氧基)、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；及其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；和
R12为氢，(C1-6)烷基或苯基；
(e)治疗或预防该疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059600211
其中R1为C5-7环烷基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、苯基或取代苯基，其中所述取代苯基由1-3个独立选自如下基团的取代基取代：氯、氟、溴、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羧基、烷氧基部分有1-3个碳原子的烷氧羰基，及苄氧羰基；
R2为呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基、苯基或取代苯基，其中所述取代苯基由1或2个独立地选自如下基团的取代基取代：氟、氯、溴、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羧基、烷氧基部分有1-3个碳原子的烷氧羰基，及苄氧羰基；和
R3为噻吩基、苯基、氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基；或
(f)治疗或预防该疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：其中m为0-8的整数，(CH2)m的任一碳-碳单键(其中该键的两个碳原子相互键合且与(CH2)m链上另一个碳原子键合)可任意由碳-碳双键或叁键替代，且所述(CH2)m的任一碳原子可任意由R8取代；
w为0-2的整数；
y为1-4的整数；
z为1-4的整数，且其中所述(CH2)z的任一碳原子可任意由R4取代；
R1为氢或任意由羟基、烷氧基或氟取代的(C1-8)烷基；
R2为选自如下的基团：氢、(C1-6)直链或支化烷基、(C3-7)环烷基(其中一个碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；选自苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基；选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和苄基，其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代，且其中所述芳基和杂芳基及所述苄基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1-3个独立地选自如下的取代基取代：卤素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基：
R5为氢、苯基或(C1-6)烷基；
或R2和R5与相连碳原子一起构成(C3-7)饱和碳环，其中所述碳原子之一可任意用氧、氮或硫替代；
R3为选自苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基；选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；和C3-7环烷基(其中所述碳原子之一可任意由氮、氧或硫替代)，其中所述芳基和杂芳基可任意由1个或多个取代取基取代，而所述(C3-7)环烷基可任意由1个或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷基，任意由1-3个氟原子取代的(C1-6)烷氧基、三氟甲基、苯基、氨基、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷基氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基：
R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、氧代(＝O)、腈、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，羟基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基以及在R2的定义中所述基团；
R6为NHCOR9、NHCH2R9、NHSO2R9或R2和R4的任一定义中所述基团之一；
R8为肟基(＝NOH)或在R2和R4的任一定义中所述基团之一；
R9为(C1-6)烷基、氢、苯基或苯基(C1-6)烷基；
条件是(a)m为0时，R8不存在，R6为氢，(b)R4、R6和R8都不能与其相连碳原子一起与R5形成环，(c)y和z的总和必须小于7；或
(g)治疗或预防该疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059600241
其中X1是C1-5烷氧基或卤代(C1-5)烷氧基；
X2是氢、卤素、(C1-6)烷基、(C2-5)链烯基、(C2-5)炔基、(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷硫基、(C1-5)烷基亚磺酰基、(C1-5)烷基磺酰基、卤代(C1-5)烷基、卤代(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷氨基、二烷氨基(各烷基部分有1-5个碳原子)、(C1-5)烷基磺酰氨基(可被卤素取代)、(C1-5)烷基
Figure A9512059600242
烷基磺酰基(在烷基磺酰基部分可被卤素取代)、(C1-5)烷酰氨基(可被卤素取代)或(C1-5)烷基 烷酰基(在烷酰基部分可被卤素取代)；
Ar1和Ar2各自独立地为噻吩基、苯基、氟代苯基、氟代苯基或溴代苯基；
A为Y-(CH2)m-CH(R2)-(CH2)n-NR1-；
R1为氢、(C1-5)烷基、苄基或-(CH2)P-Y；
R2为氢、(C1-5)烷基(可被选自羟基、氨基、甲硫基和巯基的取代基取代)、苄基、4-羟基苄基、3-吲哚基甲基或-(CH2)P-Y；
Y为-CN、-CH2Z或-COZ；
Z为羟基、氨基、(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷氨基或二烷基氨基(各烷基部分有1-5个碳原子)；
m，n和p各自独立地为0、1、2或3；和
R1和R2可连成一个环；或
(h)治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059600251
其中R1为被一个或多个(优选1-3个)选自下列基团的取代基取代或不取代的苯基：氢，卤原子，硝基，被1-3个氟原子取代或不取代的C1-10烷基，被1-3个氟原子取代或不取代的C1-10烷氧基，三氟甲基，羟基，苯基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，-C(O)-NH-C1-6烷基，C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基，羟基C1-4烷基，-NHC(O)H，-NHC(O)-C1-6烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，-S(O)V-C1-10烷基(其中V为0，1或2)，-S(O)V-芳基(其中V为0，1或2)，-O-芳基，-SO2NR4R5(其中R4和R5相互独立地为C1-6烷基，或R4和R5与它们所连氮原子一起形成含一个氮和3-6个碳的饱和环)，C1-10烷基 烷基(其中一个或两个烷基可被1-3个氟原子取代或不取代)，-N(SO2-C1-10烷基)2和C1-10烷基
Figure A9512059600262
芳基；其中所述-S(O)V-芳基、-O-芳基和C1-10烷基
Figure A9512059600263
芳基的芳基部分独立地选自苯基和苄基，并可被1-3个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤原子的取代基取代或不取代；
或R1为用下式基团取代的苯基
Figure A9512059600264
其中a为0，1或2，星号表示R1连结点的间位；
R2选自C1-6直链或支链烷基，其中一个碳原子可被氮、氧或硫代替或不替的C3-7环烷基；选自联苯基、苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基；选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基C2-6烷基，二苯甲基和苄基，其中每个所述芳基和杂芳基及所述苄基，苯基-C2-6烷基和二苯甲基的苯基部分可被独立选自以下基团的一个或多个取代基(优选1-3个取代基)取代或不取代：卤原子、硝基、可被1-3个氟原子取代或不取代的C1-10烷基、可被1-3个氟原子取代或不取代的C1-10烷氧基、氨基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基-O-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、-C(O)-NH-C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基、-NHC(O)H和-NHC(O)-C1-6烷基；并且其中所述二苯甲基的一个苯基可被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基代替或不代替；
m为0-8的整数，(CH2)m链中两个碳原子通过碳-碳单键相互连结并与链中其它碳原子连结，(CH2)m中任何一个这种碳-碳单键可被碳-碳双键或碳-碳三键代替或不代替，所述(CH2)m的任一碳原子可被R4取代或不取代；
R3选自NHC(O)R8、NHCH2R8、SO2R8、AR8、CO2H和R2、R6和R7的定义中列出的那些基团；
A为CH2、氮、氧、碳或羰基；
R8为C1-6烷基、氢、苯基或苯基C1-6烷基；
R4选自肟基(＝NOH)和R2、R6和R7中列出的那些基团；
R9为选自如下的单环或双环杂环：嘧啶基，苯并噁唑基，2，3-二氢-3-氧代苯并异sulfonazol-2-基，吗啉-1-基，硫代吗啉-1-基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，氮杂茚基，异喹啉基，呋喃基，吡啶基，异噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，喹啉基，噻唑基，噻吩基和下式基团：其中B和D选自碳、氧和氮，B和D中至少一个不是碳；E为碳或氮；n为1-5的整数；所述(CH2)n和(CH2)n+1的任何一个碳原子可被C1-6烷基或C2-6螺烷基取代或不取代；并且所述(CH2)n和(CH2)n+1的任何一对碳原子可被一或两个碳原子的连接基团桥连，或所述(CH2)n和(CH2)n+1的任何一对相邻碳原子与1-3个非含羰基环成员的碳原子一起，形成C3-5稠合碳环；
X为(CH2)q，其中q为2或3，其中在所述(CH2)q中一个碳-碳单键可被碳-碳双键代替或不代替，其中所述(CH2)q的任何一个碳原子可被R6取代或不取代，其中所述(CH2)q的任一碳原子可被R7取代或不取代；
R6和R7独立地选自氢、羟基、卤原子、氨基、氧代基(＝O)、氰基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、-COOH、C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-OC(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基-O-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基和R2的定义中所列基团；及
Y为(CH2)z，其中z为0或1；
条件是：(a)当A为-(CH2)-或羰基时，R9不能为呋喃基、吡啶基、异噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基或噻吩基；(b)当m为0时，R3和R4之一不存在，且另一个为氢；和(c)当R6或R7连在与环氮原子相邻的X的碳原子上时，R6或R7必须分别为其中连结点为碳原子的取代基；或
(i)治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059600291
其中Ar1和Ar2各自独立地为芳基或取代芳基；
R1为具有1-6个碳原子的烷基；
R2为氢或具有1-6个碳原子的烷基；
X和Y每个单独而言，独立地为氢、具有2-12个碳原子的二烷基磷酰基、具有1-6个碳原子的烷基；或X和Y一起代表含3、4或5个碳原子，任选含有最多2个双键，任选带有选自氧代、羟基和C1-6烷基的1或2个取代基的烃链；
条件是，当X和Y一起时代表一基团时，它们连在相邻碳原子上；及
条件是：如果X和Y为氢，则另一个必须为链烯基或炔基；或
(j)治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059600301
其中Ar1和Ar2各自独立地为噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；
X为-CONR3R4-、-CO2R3、-CH2OR3、-CH2NR3R4或-CONR3OR4；
R1、R3和R4各自独立地为氢或具有1-4个碳原子的烷基；
R2为具有1-4个碳原子的烷基；
Y为C1-4烷磺酰基，烷基和烷酰基部分具有1-4个碳原子的N-烷基-N-烷酰基氨基(其在烷酰基部分可被卤原子取代)，烷基和烷磺酰基部分具有1-4个碳原子的N-烷基-N-烷磺酰氨基(其在烷磺酰部分可被卤原子取代)，C2-4链烯基，C2-4炔基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基氨基，C1-4烷酰氨基(其可被卤原子取代)或C1-4烷磺酰氨基(其可被卤原子取代)；或
(k)治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059600311
其中R为C1-6烷基；
X为带有一个或多个通过杂原子相连的取代基的C1-6烷基；
Ar1和Ar2各自独立地为芳基，可被一个C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤原子、氰基、硝基、苯氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代或不取代；
Y为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、Z-(CH2)P-、或W-(CH2)m-CHR2-(CH2)n-NR1CO-，其中Y在奎宁环的4-，5-或6-位；
R1为氢、C1-6烷基、苄基或-(CH2)r-W；
R2为氢或可被一个羟基、氨基、甲硫基、巯基、苄基、4-羟基苄基、3-吲哚基甲基或-(CH2)r-W取代的C1-6烷基；
Z为C1-6烷氧基、-CONR4R5、-CO2R4、-CHR4OR5、-CHR4NR5R6、-COR4、-CONR4R5或取代或未取代的芳基；
每个W独立地为氰基、羟甲基、C2-6烷氧甲基、氨基甲基、单-C1-6烷基氨基甲基、二C1-6烷基氨基甲基、羧基、氨基甲酰基或C1-6烷氧羰基；
R4、R5和R6独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或取代或未取代的芳基或杂环基团；
p为0至6；和
m、n和r各自独立地为0至3；或
(1)治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：其中X和Y各自为氢、卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或三C1-6烷基甲硅烷基；
Ar1和Ar2各为卤素取代或未取代的芳基；
A为-CO-或-(CH2)-；
Z-A-在奎宁环的2或3位；
Z为羟基、C1-6烷氧基、NR1R2或W1-(CH2)m-CHR4-(CH2)n-NR3，其中
R1和R2各自而言，为氢或C1-6烷基；
R1和R2与它们所连氮原子一起，代表哌啶子基、吡咯烷-1-基、吗啉代基、硫代吗啉代基、或哌嗪-1-基；
R3为氢、C1-6烷基、苄基或-(CH2)r-W2；
R4为氢或可被羟基、氨基、甲硫基、巯基、苄基、4-羟基苄基、3-吲哚甲基或-(CH2)s-W3取代的C1-6烷基；
R3和R4一起，代表CH2或CH2CH2；
W1、W2和W3各为氰基、羟甲基、C2-6烷氧甲基、氨基甲基、(C1-6烷基氨基)甲基、(二C1-6烷基氨基)甲基、羧基、(C1-6烷基)氨基甲酰基、或(二C1-6烷基)氨基甲酰基，氨基甲酰基或(C1-6烷氧基)羰基；及
m、n、r和s各为0，1，2或3。
(m)治疗或预防这种疾病有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：其中Y为C2-4亚烷基；
Z为价键或C1-6亚烷基；
R1为苯基、联苯基、2，3-二氢化茚基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、喹啉基、苯基C1-6烷基-或二苯甲基，其中每个环部分可被一个或多个独立选自卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基取代或不取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、氰基、氨基或羧基；及
R4代表式(II)或(III)的基团：其中X1、X2和X3各为卤原子、氢、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
Q1和Q2为各为H2、氧或硫；
A为价键、亚甲基、氧、硫或NH；
R5和R6各为氢或C1-6烷基；及
R6为氢、卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
条件是：当Z为价键时，R3必须为氢。
2.权利要求1的用途，其中化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059600352
Figure A9512059600361
其中A是选自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基和二氢吲哚基的环系，含NR2R3的侧链与环系A的一个碳原子相连；
AA是选自苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，含NR2R3的侧链与AA的一个碳原子相连；
AAA是选自苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，-CH2PR3侧链与环AAA的一个碳原子相连；P为NR2，O，S，SO或SO2；Q为SO2，NH，
Figure A9512059600362
烷基或(C1-6)烷基
Figure A9512059600363
其中所述(C1-6)烷基
Figure A9512059600364
与环AAA的连接点是氮原子，而与X5的连接点是硫原子；
W1是氢，卤素或(C1-6)烷基，S-(C1-3)烷基，卤素或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；
W2是氢，(C1-6)烷基，S-(C1-3)烷基，卤素或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；
W是氢，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基，-S(O)V-(C1-6)烷基(其中V为0，1或2)，卤素或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；
X1是氢，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷氧基或由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷基；
X2和X3独立地选自氢、卤素、硝基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-10)烷氧基，三氟甲基，羟基，苯基，氰基，氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，-CO-NH-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-CO-NH-(C1-6)烷基，羟基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，-NHCHO和-NHCO-(C1-6)烷基；
X5是一个含有1-3个选自硫、氮和氧的杂原子的4-6元杂环(例如噻唑基，吡咯基，噻吩基，三唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基或咪唑基)，其中所述杂环可由1-3个取代基，优选由0-2个取代基取代或不取代，取代基独立地选自苯基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基，由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基和卤素；
R是含1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的4，5或6元杂环(例如噻唑基，氮杂环丁烷基，吡唑基，吡咯基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，异噻唑基，咪唑基，异噁唑基或噁唑基)，其中所述杂环可含有0-3个双键且可任意由一个或多个取代基，优选由1或2个取代基取代或不取代，取代基独立地选自由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基和由1-3个氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；
R1选自氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V为0，1或2)，-S(O)V-芳基(其中V为0，1或2)，-O-芳基，-SO2NR4R5(其中R4和R5各自独立地为(C1-6)烷基，或R4和R5与相连氮原子形成一个含一个氮原子和3-6个碳原子的饱和环)，-NHCO(C1-6)烷基，-NHCOCF3，(C1-10)烷基 烷基(其中一个或二个烷基部分可由1-3个氟原子取代或不取代)，-N(SO2-(C1-10)烷基)2和(C1-10)烷基 芳基；而所述-S(O)V-芳基，-O-芳基和(C1-10)烷基
Figure A9512059600383
芳基的芳基部分独立地选自苯基和苄基且可由1-3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素的取代基取代或不取代；
或R1为下式所示基团
Figure A9512059600384
其中a为0，1或2，星号代表R2R3NCH2侧链的间位；
式Ib中的点线代表X-Y和Y-Z键中的一个可为双键或不为双键；
X选自＝CH-，-CH2-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R4)-，-NH-，＝N-，-CH[(C1-6)烷基]-，＝C[(C1-6)烷基]-，-CH(C6H5)-和＝C(C6H5)-；
Y选自C＝O，C＝NR4，C＝S，＝CH-，-CH2-，＝C[(C1-6)烷基]-，-CH[(C1-6)烷基]-，＝C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，＝N-，-NH-，-N(R4)-，＝C(卤素)-，＝C(OR4)-，＝C(SR4)-，＝C(NR4)-，-O-，-S-和SO2，其中所述＝C(C6H5)-和-CH(C6H5)-的苯基部分可由1-3个虫立地选自三氟甲基和卤素的取代基取代或不取代，而所述＝C[(C1-6)烷基]和-CH[(C1-6)烷基]-的烷基部分可由1-3个氟原子取代或不取代；
Z选自＝CH-，-CH2-，＝N-，-NH-，-S-，-N(R4)-，＝C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，＝C[(C1-6)烷基]-和-CH[(C1-6)烷基]-；
或X，Y和Z与苯并环和XYZ环之间共有的两个碳原子一起形成稠合的吡啶或嘧啶环；
R4为(C1-6)烷基或苯基；
R2为氢或-CO2(C1-10)烷基；
R3选自
Figure A9512059600401
其中R6和R10独立地选自呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，联苯基和苯基，所述苯基可由1或2个取代基取代或不取代，取代基独立地选自卤素，由1-3个氟原子取代的不取代的(C1-10)烷基，由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基，羧基，苄氧基羰基和(C1-3)烷氧基羰基；
R7选自(C3-4)支化烷基，(C5-6)支化链烯基，(C5-7)环烷基和在R6的定义中所举出的基团；
R8为氢或(C1-6)烷基；
R9和R10独立地选自苯基，联苯基，萘基，吡啶基，二苯甲基，噻吩基和呋喃基，且R9和R10可用1-3个取代基取代或不取代，取代基独立地选自卤素，由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基和由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基；
Y1是(CH2)l，其中l是1至3的整数，Y1为下式所示基团：
Z1是氧、硫、氨基、(C1-3)烷氨基或(CH2)n(其中n为0，1或2)；
x为0-4的整数；
y为0-4的整数；
z为1-6的整数，其中含(CH2)z的环可含有0-3个双键，且(CH2)z中的一个碳原子可任意由氧、硫或氮代替；
o为2或3；
p为0或1；
r为1、2或3；
R11为噻吩基，联苯基或苯基，其由1或2个取代基取代或不取代，取代基独立地选自卤素、由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基和由1-3个氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基；
X4为(CH2)q，其中q为1-6的整数，且所述(CH2)q中的碳-碳单键中的任一个可任意代之以碳-碳双键，而所述(CH2)q中的任一个碳原子可任意用R14取代，而且也可任意由R15取代；
m为0-8的整数，(CH2)m的碳-碳单键中的任一个(其中该键中的两个碳原子互相连接并与(CH2)m链中的另一碳原子相连)可任意由碳-碳双键或碳-碳三键替代，而所述(CH2)m中的任一个碳原子可任意用R17取代；
R12是选自氢、(C1-6)直链或支化烷基、(C3-7)环烷基(其中一个碳原子可任由氮、氧或硫替代)的基团；选自联苯基、苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基；选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和苄基，其中R12不为氢时连结点是碳原子，而每一所述芳基和杂芳基以及所述苄基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分可任意由一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、硝基、任意由1-3个氟原子取代的(C1-10)烷基，任意由1-3个氟原子取代的(C1-10)烷氧基，氨基，羟基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基， (C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷基-O-C(O)-，(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-O-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，(C1-6)烷基-C(O)-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基，-C(O)NH-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-NH-(C1-6)烷基，-NHCHO和-NHCO(C1-6)烷基，且所述二苯甲基的一个苯基部分可任意用萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；
R13为氢，苯基或(C1-6)烷基；
或R12和R13与相连碳原子一起形成具有3-7个碳原子的饱和碳环，其中既不是螺环连接点也不与之相邻的所述碳原子可任意由氧、氮或硫替代；
R14和R15各自独立地选自氢，羟基，卤素，氨基，氧代(＝O)，氰基，羟基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氨基，二(C1-6)烷氨基，(C1-6)烷氧基，-COOH，(C1-6)烷基-O-C(O)-，(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-O-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，(C1-6)烷基-C(O)-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基，和在R12的定义中所述的基团；
R16是NHCOR18，NHCH2R18，SO2R18，GR20CO2H或在R12，R14和R15的任一定义中所述的基团之一；
R17为肟基(＝NOH)或在R12，R14和R15的任一定义中所述的基团之一；和
R18为(C1-6)烷基，氢，苯基或苯基(C1-6)烷基；
G选自CH2，氮、氧，硫和羰基；
R20是选如下的单环或双环杂环：嘧啶基，苯并噁唑基，2，3-二氢-3-氧代苯并异sulfonazol-2-基，吗啉-1-基，硫代吗啉-1-基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，异氮杂茚基，异喹啉基，呋喃基，吡啶基，异噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，喹啉基，噻唑基，噻吩基和下式所示的基团：
Figure A9512059600451
其中B和D选自碳、氧和氮，且B和D中至少一个不是碳；E是碳或氮；n为1-5的整数；(CH2)n或(CH2)n+1中的任一碳原子可任意由(C1-6)烷基或(C2-6)螺烷基取代，且所述(CH2)n和(CH2)n+1的碳原子中的任意二个可由一个或两个碳原子的连接基团桥接，或者所述(CH2)n和(CH2)n+1的任一对相邻碳可与1-3个不是含羰基环的组成成员的碳原子一起构成一个(C3-5)稠合碳环；
条件是(a)m为0时，R16和R17中之一不存在，而另一个为氢，(b)R3为式VIII所示基团时，R14和R15不能与同一碳原子相连，(c)R14和R15与同一碳原子相连时，要么R14和R15各自独立地选自氢、氟、(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，要么R14和R15与相连碳原子一起构成一个(C3-6)饱和碳环，该碳环与R14和R15和它们所连的含氮环一起构成螺环化合物；(d)R12和R13不能都是氢，(e)R14或R15与X4或(CH2)y的一个与环上氮相邻的碳原子相连时，R14或R15分别必须是其中连接点为碳原子的取代基；和(f)R14，R15，R16和R17都不能与R13成环。
3.权利要求1的用途，其中化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059600452
其中W为Y或X(CH2)N；
Y为任意取代的(C1-6)烷基，任意取代的(C2-6)链烯基或任意取代的(C3-8)环烷基；
X为任意取代的(C1-6)烷氧基，羟基，CONR1R2，CO2R1，CHR1OR2，CHR1NR2R3，COR1，CONR1OR2或任意取代的芳基，其中所述芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；n为0-6的整数；
Ar1，Ar2和Ar3各自独立地为任意取代的芳基，其中所述芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；
R1，R2和R3各自独立地选自氢，任意取代的(C1-6)烷基，任意取代的(C1-6)烷氧基，任意取代的(C3-8)环烷基，任意取代的芳基，其中所述芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；及任意取代的(C1-5)杂环基，其中所述杂环基团选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基和硫代码啉代；
以及其中前述取代的烷基、链烯基、环烷基和烷氧基上的取代基独立地选自卤素、硝基、氨基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
和其中前述取代的(C1-5)杂环基团上的取代基与环上氮或硫原子相连，且当与环上硫原子相连时独立地选自氧、二氧和(C1-4)烷基，而当与环上氮原子相连时独立地选自氧和(C1-4)烷基；
和其中所述取代的Ar1基团上的取代基独立地选自任意由1-3个卤素原子取代的(C1-6)烷基，任意由1-3个卤原子取代的(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷基亚磺酰基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基磺酰基，(C1-6)烷基磺酰氨基和二(C1-6)烷氨基(其中烷基之一或二者可任意用(C1-6)烷基磺酰基或(C1-6)烷基亚磺酰基取代)；
和其中所述取代的Ar2和Ar3上的取代基独立地选自(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亚磺酰基、二(C1-4)烷氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；条件是当Y未被取代或用(C1-4)烷基取代时，它与奎宁环的4位或6位相连。
4.权利要求1的用途，其中化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9512059600471
其中X1是C1-5烷氧基或卤代(C1-5)烷氧基；
X2是氢、卤素、(C1-5)烷基、(C2-5)链烯基、(C2-5)炔基、(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷硫基、(C1-5)烷基亚磺酰基、(C1-5)烷基磺酰基、卤代(C1-5)烷基、卤代(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷氨基、二烷氨基(各烷基部分有1-5个碳原子)、(C1-5)烷基磺酰氨基(可被卤素取代)、(C1-5)烷基 烷基磺酰基(在烷基磺酰基部分可被卤素取代)、(C1-5)烷酰氨基(可被卤素取代)或(C1-5)烷基 烷酰基(在烷酰基部分可被卤素取代)；
Ar1和Ar2各自独立地为噻吩基、苯基、氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基；
A为Y-(CH2)m-CH(R2)-(CH2)n-NR1-；
R1为氢、(C1-5)烷基、苄基或-(CH2)P-Y；
R2为氢、(C1-5)烷基(可被选自羟基、氨基、甲硫基和巯基的取代基取代)、苄基、4-羟基苄基、3-吲哚基甲基或-(CH2)P-Y；
Y为-CN、-CH2Z或-COZ；
Z为羟基、氨基、(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷氨基或二烷基氨基(各烷基部分有1-5个碳原子)；
m，n和p各自独立地为0、1、2或3；和
R1和R2可连成一个环。
5.权利要求2的用途，其中化合物选自下组：
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；
(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
2-(二苯甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基苄基)氨基哌啶；
(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)]氨基哌啶；
和以上化合物的药学上可接受的盐。
6.权利要求2的用途，其中的化合物选自下组：
顺式-3-(2-氯苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-三氟甲基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(2-氟苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(2-氯苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(2-甲基苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(3-甲氧基苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(3-氟苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(3-氯苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(3-甲基苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(4-氟苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-(3-噻吩基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基氮杂环庚烷；
3-(2-甲氧基苄氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；
3-(2-甲氧基苄氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；
3-(2-甲氧基苄氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；
(2S，2S)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-乙氧羰基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(6-羟基己-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-羟基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5，6-二羟基己-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(5-氟-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁-1-基]-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-羟基丁-1-基]-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-苯甲酰氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄氨基)-1-(5-N-甲基甲酰氨基戊-1-基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-氰基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(2-萘甲酰氨基)丁-1-基]-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-苯甲酰氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)  2-苯基哌啶；
顺式-3-(3，5-二氟-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(4，5-二氟-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁-1-基]-2-苯基哌啶；
顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄氨基)-1-(5，6-二羟基己-1-基)-2-苯基哌啶；
顺式-1-(5，6-二羟基己-1-基)-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-2-苯基-3-[2-(丙-2-基氧基)苄氨基]哌啶；
顺式-3-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶盐酸盐；
顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐；
顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶盐酸盐；
3-(2-甲氧基苄氨基)-2，4-二苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡咯烷；
(2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基哌啶，
和以上化合物的药学上可接受的盐。
7.权利要求2的用途，其中的化合物选自：
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]甲基酰胺；
N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]甲磺酰胺；
{5-[(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲氨基]-2-甲氧苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；
{5-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；
4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)-4-三氟甲氧基苯基]酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]甲基酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]异丙基酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]异丙基酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]异丁基酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]异丁基酰胺；
和以上化合物的药学上可接受的盐。
8.下列化合物在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞引起的中枢缺血性损伤、兴奋毒性神经损伤和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物疾病的药物中的用途，其中所述化合物为治疗或预防这种疾病有效量的选自下列的化合物：
(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；和
(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
和以上化合物的药学上可接受的盐。
9.权利要求3的用途，其中的化合物选自下组：
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲硫基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-正丙基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基甲烷磺酰氨基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲氧基亚磺酰基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲硫基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基甲烷磺酰氨基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
和以上化合物的药学上可接受的盐。
10.治疗或预防下列疾病有效量的作为NK-1受体拮抗剂的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗或预防选自中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经损伤如由中风或血管闭塞引起的中枢缺血性损伤、兴奋毒性神经损伤和肌萎缩性侧索硬化的哺乳动物疾病的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所使用的NK-1受体拮抗剂是P物质受体拮抗剂。
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