JP2003526594A - カッパ・アゴニスト抗掻痒薬学的製剤およびそれにより掻痒を治療する方法 - Google Patents

カッパ・アゴニスト抗掻痒薬学的製剤およびそれにより掻痒を治療する方法

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Abstract

(57)【要約】 カッパ・アゴニスト化合物を含む抗掻痒薬学的製剤および抗掻痒製剤により哺乳動物における掻痒を予防または治療する方法について開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 1. 発明の分野 本発明は、カッパ・アゴニスト化合物を含む薬学的製剤、およびカッパ・オピ
オイド受容体に対する抗掻痒アゴニストとしてのその医学的な使用に関する。
【０００２】 2. 公知の開発 A)抗痛覚過敏カッパ・アゴニスト アヘンおよびその誘導体は、他にも薬理学的効果を有し、高親和性レセプター
と相互作用することによりその効果を発揮する、強力な鎮痛薬である。
【０００３】 中枢神経系(以後CNSと呼ぶ)および末梢には、少なくとも3種の主要なオピオイ
ド受容体型が存在することが、研究者らによって示されている。ミュー(μ)、デ
ルタ(δ)およびカッパ(κ)として知られるこれらのレセプターは、異なる薬理学
的特性、解剖学的分布および機能を有する[例えば、Wood,P.L.,Neuropharmacolo
gy,21,487-497,1982；Simon,E.J.,Med.Res.Rev.,11,357-374,1991；Lutz et al,
J.Recept.Res.12,267-286；およびMansour et al,Opioid I,Herz,.A.編(Springe
r,Berlin)79-106頁,1993を参照のこと]。δレセプターは、CNSに豊富に存在し、
鎮痛、胃腸運動および様々なホルモン機能を媒介する。μレセプターは、モルヒ
ネ様薬物に結合し、鎮痛、アヘン剤依存、心血管機能、呼吸機能、およびいくつ
かの神経内分泌効果を含む、モルヒネに関連したアヘン剤現象を媒介する。
【０００４】 κレセプターは、CNS内に広く分布し、飲用、水分バランス、摂食、消化管運
動、体温調節および様々な内分泌機能を含む機能スペクトルを媒介する。また、
鎮痛も生じる[例えば、Leander et al,J.Pharmacol.Exp.Ther.234,463-469,1985
；Morley et al,Peptides 4,797-800,1983；Manzanares et al,Neuroendocrinol
ogy 52,200-205,1990；およびIyengar et al,J.Pharmacol.Exp.Ther.238,429-43
6,1986を参照のこと]。
【０００５】 モルヒネおよびコデインのような、臨床に最もよく用いられているオピオイド
鎮痛薬は、μレセプター・アゴニストとして作用する。これらのオピオイドは、
周知の、望ましくない、潜在的に危険な依存形成副作用を有する。κレセプター
・アゴニストである化合物は、κオピオイド・レセプターとの相互作用を通して
鎮痛薬として作用する。モルヒネのような古典的なμレセプター・アゴニストと
比較したときのこれらのアゴニストの利点は、モルヒネ様行動作用および嗜好傾
向を有することなく、鎮痛を引き起こすことができる点にある。
【０００６】 B）抗掻痒症薬としての抗痛覚過敏性カッパ・アゴニスト 以下で具体的に説明するように、掻痒症の生理学と治療については、先行技術
において調べられている。
【０００７】 痒みは、掻きたいという欲求をともなう周知の知覚状態である。痛みと同じよ
うに、痒みは、さまざまな化学的、物理的、熱による、または電気的な刺激によ
って生み出すことができる。痒みと痛みは、知覚の性質が違うほかに、（1）痒
みは、痛みと違って、皮膚の表層、粘膜、および結膜から生じることがあるだけ
であり、また、（2）普通、痒みと痛みが同一の皮膚領域から同時に生じること
はなく、実際、掻くなど、軽い痛みを伴う刺激が、痒みを除去するのに効果的で
あるという点でも異なっている。さらに、ヒスタミンを皮膚に施用すると、痒み
は起こるが、痛みは生じない。痒みと痛みは、さらに、薬理学的にも別のもので
ある。痒みは、痛みを治療する上で有効なオピエートおよび非ステロイド性抗炎
症薬（NSAID）の治療に対して反応を示さないように見える。
【０００８】 痒みと痛みは、どちらも、小さな無髄C線維によって伝達される侵害受容感覚
であるという点では同じ仲間であるが、痒みが単なる閾値の低い痛みの変種では
ないという証拠が圧倒的である。痒みは、掻こうとする反射または衝動を惹き起
こすが、痛みは投薬からの離脱を引き起こす。表皮を取り除くと、痒みはなくな
るが、痛みが起こる。鎮痛薬、特に、オピオイドは痛みを和らげるが、しばしば
痒みを起こす（例えば、J. Am. Acad. Derm. 24:309〜310, 1991を参照）。痒み
が、顕著な臨床上の重要性をもつことに疑いはないであろう。すなわち、全身性
疾患および皮膚疾患の多くが、持続的または再発性の痒みの発作を伴う。最近の
知見では、痒みには、痛みと共通する特徴がいくつかあるが、また、興味深い違
いも見られることが示唆されている（例えば、W. Magerl, IASP Newsletter, pp
. 4〜7, Sept/Oct 1996を参照）。
【０００９】 マクマホン（McMahon）ら（TINS, Vol. 15, No. 12, pp. 497〜501, 1992）は
、刺激に関する記載（表a）と、痒みと痛みの明らかになっている特徴を比較し
たもの（表b）を提示している。
【００１０】
【表ａ】
痒みを誘発するか増幅することのできる刺激 物理的刺激 機械的刺激 軽く触れる、圧力、吸引 温度刺激 加温 電気刺激 焦点性の経皮性反復刺激、経皮性の一定の電流による刺激、神経 内微刺激 化学刺激 非特異的刺激原 酸、アルカリ 炎症伝達物質 ヒスタミン、カリクレイン、ブラジキニン、 プロスタグランジン類 ヒスタミン放出物質 化合物48/80、プロタミン、C3a ペプチダーゼ ムクナイン（Mucunain）、パパイン、トリプシン、 マスト細胞キマーゼ ニューロペプチダーゼ サブスタンスP、血管作動性腸管ポリペプチド、 ニューロテンシン、セクレチン オピオイド モルヒネ、β-エンドルフィン、 エンケファリン類似化合物
【００１１】
【表ｂ】
痒みと痛みの明らかになっている特徴の比較 痒み 痛み 精神生理学 組織 皮膚、粘膜 ほとんどの組織 刺激 表a参照 多くの刺激 神経内微刺激 場合によって生じる 生じる 二次的感覚 アロクネシス（皮膚がむず痒い） 痛覚過敏 心因性の変化 顕著 出現する 刺激への対抗 掻く、痛み、冷やす 接触刺激、冷やす 神経生理学 一次求心性ニューロン C-線維およびAδ-線維 C-線維およびAδ-線維 発赤の大きさ 大きい 小さい 脊髄経路 前側索 前側索 庇護反射 掻く、くしゃみ 屈曲、防御 自律神経反射 あり あり 薬理学 カプサイシン感受性 あり 化学原性の痛み；あり NSAID感受性 おそらくなし あり モルヒネ感受性 なし あり 略語：NSAID、非ステロイド性抗炎症薬
【００１２】 実験的に痒み刺激を一点に与えると、軽い接触刺激によって痒みに似た感覚を
誘発することのできる、外見上刺激を受けていないように見える組織が、周囲に
帯状にできる。皮膚の掻痒ないしアロクネシスという語は、痛みの中心の回りに
展開する二次痛覚過敏の特徴を連想させる、これらの二次的な感覚に対して造ら
れたものである。非常に重要な観察は、痒みと痛みは、通常、同一の皮膚領域で
は共存せず、掻くなどの弱い有害刺激が、事実上、それだけでもっとも効果的に
痒みを止める方法であるという点である。このように痒みが止まった状態は、「
抗掻痒状態」を作出して延長することができる。弱く掻くことは、普通、痛くは
ないが、ヒトの微小神経電図記録によって、このような刺激は、皮膚の無髄性侵
害受容中心を励起するのにもっとも有効な方法の一つであることが直接示されて
いる。（例えば、Shelly, W.B. およびArthur, R.P. (1957) Arch. Dermatol. 7
6, 296 〜323; Simone, D.A.ら、(1987) Somatosens. Res. 5, 81〜92; Graham,
D.T., Goodell, H.およびWolff, H.G. (1991) J. Clin.Invest., 30, 37〜49;
Simone, D.A., Alreja, M.およびLaMotte, R.H. (1991) Somatosens. Mot. Res.
8, 271 〜279; Torebjoerk, E (1985) Philos. Trans. R. Soc. London Ser. B
308, 227〜234; ならびに、Vallbo, A.B., Hagbarth, K.E., Torebjoerk, H.E.
およびWallin, B.G. (1979) Physiol. Rev. 59, 919〜957を参照）。
【００１３】 生理学的には、侵害受容末端から放出されるサブスタンスPが、マスト細胞か
らヒスタミンが放出される原因となりうるとの証拠がある。マスト細胞の活性化
は、掻痒原ヒスタミンの放出をともない、アナフィラキシー反応およびじん麻疹
などの即時型過敏症で起こる。じん麻疹性の発疹は明らかに掻痒性で、身体のあ
らゆる部位を含むことができ、寒冷、太陽熱放射、運動および機械的刺激などの
物理的刺激を含む、過敏症以外のさまざまな原因をもつ。掻痒症のその他の原因
には、幼虫形態のときに、強いかゆみを生じる赤い丘疹を生じる物質を分泌する
ツツガムシ；慢性腎障害に随伴する続発性上皮小体亢進症；動物鉤虫の潜在幼虫
によって起きる、皮膚の幼虫移行症；乗馬する人を悩ませる、ウマバエのウジが
原因となる皮膚ハエウジ症；糸状線虫によって起こるオンコセルカ症（「河川盲
目症」）；シラミの侵襲によって起こるシラミ寄生症；約400万人のアメリカ人
、とりわけ学童を悩ませている蟯虫症（蟯虫）罹患；住血吸虫性皮膚炎（沼地皮
膚症）；乾癬；ウルシ；および皮脂欠乏性湿疹（「冬季かゆみ症」）などがある
。ヒスタミンまたはその他の内生掻痒原が、これらの掻痒症、または、アトピー
性皮膚炎など、その他の掻痒症をともなう痒みをもたらす上で果たす役割は、ま
だ十分には明らかでない。特に、アトピー性皮膚炎では、抗ヒスタミン剤が痒み
を阻止することはないが、掻痒原の可能性があるといわれているサイトカインの
産生を阻害する薬剤であるシクロスポリンAによって阻害されるようである。
【００１４】 痒みを治療する現在の治療法としては、ステロイド、抗ヒスタミン、塩酸ドキ
セピンなどの精神療法用三環系化合物など、さまざまな局所用および全身用薬剤
が含まれる。このような薬剤の多くが、PDRジェネリックス（PDR Generics）に
列挙されている（第2版、1996、該薬剤のリストに関する履歴(cv)の頁）。これ
らの薬剤の限界は、開業医にとっては周知であり、PDRジェネリックスに列挙さ
れている各薬剤の「警告」および「注意」の節にまとめられている。特に、抗ヒ
スタミンが完全な効能を失うことがよく知られているが、抗ヒスタミン剤は、じ
ん麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、およびその他さまざまな症状
に起因した痒みを治療するために、皮膚病学においてよく使用されている。鎮静
作用が、従来の全身投与性抗ヒスタミンでよく起こる副作用であるが、明らかに
血液脳関門を通過できないために鎮静作用をもたない、新世代の抗ヒスタミンが
開発されている。
【００１５】 モルヒネや塩酸ヒドロモルホンのようなオピエート鎮痛薬を静脈から投与する
と、痒み、じん麻疹、その他の皮膚発疹、および、注射された血管の上に膨疹お
よび発赤をともなう。これらの痒み、および痒みに関連した反応は、これらのオ
ピエートが、マスト細胞の脱顆粒によって、ヒスタミンを放出する性質をもつこ
とが原因だと考えられている。これらのオピエートは、オピエートレセプターの
ミュー型サブタイプに作用すると考えられているが、これらおよびその他の掻痒
原性鎮痛薬は純粋なミュー作用薬というわけではないので、その他の主要なオピ
エートレセプターのサブタイプ（デルタおよびカッパ）と相互作用する可能性も
排除できない。オピエートによって、マスト細胞からヒスタミンの放出がもたら
されるため、掻痒効果をもたらすレセプター型の細胞座位は、マスト細胞が可能
性をもつ候補ではあるが、まだ未知である。しかし、抗ヒスタミン剤が、しばし
ば、モルヒネに誘導される痒みを遮断できないことは、オピエートによって誘導
される痒みが、ヒスタミンによって媒介されるのではない、中枢のオピエートレ
セプターを含む機構によることを示唆しているという研究者もいる。静脈注射に
よるモルヒネは、場合によって（患者の約1%）、全身性の痒みを起こすだけであ
るが、硬膜外（8.5%）または脊髄内（45.8%）への投与によるオピエート痛覚脱
失において、掻痒症の発生はより高くなる。（例えば、Bernsteinら、「オピエ
ート拮抗剤塩酸ナロキソンの抗掻痒症効果（Antipruritic Effect of an Opiate
Antagonist, Naloxone Hydrochloride）」, The Journal of Investigative De
rmatology, 78:82-83, 1982; およびBallantyneら、「硬膜外および脊髄へのオ
ピエート投与後の痒み（Itching after epidural and spinal opiates）」, Pai
n, 33:149-160, 1988）。
【００１６】 今までのところ、オピエートによる治療は、痒み治療の役には立たないことが
明らかになっただけはなく、哺乳動物において痒みを悪化させると考えられてい
る。ヒトの実験から一貫して得られた知見は、中枢系または抹消系の機構のいず
れによっても、オピエートは、痒みを予防するのではなく促進し、また、オピエ
ートの拮抗薬が抗掻痒活性をもつことを示している。
【００１７】 ヒトの臨床試験によって、オピエートが痒みの原因となることが、一般的に示
されており、このような効果は、痒みという感覚自体を報告させることはできな
いが、体を掻くという行動が観察できることによって、動物モデルでも再現でき
ることが証明されている。（例えば、Thomasら、「ラットの脊髄後角へのモルヒ
ネのマイクロインジェクションは、用量依存的に、顔面を掻く動作を増加させる
」Brain Research, 695:267-270, 1996；Thomasら「サルの顔面掻きに対するオ
ピオイドの中枢系投与の作用」, Brain Res., 585:315-317, 1992；および、Tho
masら、「脊髄後角：サルの顔面掻き動作の発生における、オピオイドの作用部
位」, Anesthesiology, 79: 548-554, 1993）。
【００１８】 本発明者らは、中枢神経系への影響を実質的に持たないある種のカッパ・アゴ
ニストが、抗痛覚過敏活性に加えて抗掻痒活性を有することを見出した。したが
って、本発明は、掻痒症を予防および治療するのに安全で有効な組成物も提供す
る。
【００１９】 カッパ・オピオイド・アゴニスト活性を有する化合物は下記の参考文献に開示
されており、これらは全て参照として本明細書に組み込まれる。 1.米国特許第4,145,435号 2.米国特許第4,360,531号 3.米国特許第4,359,476号 4.EPA 0 108 602 5.米国特許第4,855,316号 6.EPA 0 393 696 7.EPA 0 372 466 8.米国特許第4,906,655号 9.米国特許第4,438,130号 10.米国特許第4,663,343号 11.米国特許第5,114,945号 12.米国特許第4,943,578号 13.EPA 0 330 467 14.EPA 0 366 327 15.EPA 0 398 720 16.EPA 0 330 469 17.国際公開公報第92／20657号 18.EPA 0 409 489 A2 19.EPA 0 333 427 20.国際公開公報第90／07502号 21.EPA 0 356 247 22.EP 0 752 246 A2 23.国際特許公開第96／06077号 24.EP 0 483 580 25.EPA 0 254 545 26.EPA 0 325 406 27.EPA 0 261 842 28.国際公開公報第96／06077号 29.国際公開公報第94／18165号 30.国際公開公報第96／06078号 31.EPA 0 577 847 A1 32.米国特許第4,929,627号、および 33.EPA 0 260 555
【００２０】発明の概要 掻痒を予防または治療するためのカッパ・オピオイド・アゴニスト活性を有す
る化合物を含む組成物が提供される。式I、II、IIa、IIb、III、IVおよびVの化
合物、または薬学的に許容されるそれらの塩が組成物中に使用される。
【００２１】 式Iの化合物は下記の構造を有する： ここで、 2位の窒素とシクロヘキシル環炭素との間の波線の結合(〜)は、結合がシクロヘ
キシル環上の各置換基に関してシスまたはトランスのいずれであってもよいこと
を示し； Aは、単化学結合(-)、-(CH2)q、CH(CH3)-または-X(CH2)nであり[ここで、qは1か
ら4であり、nは1〜4であり、かつxはOまたはSである]； Arは、置換されていなくても、またはH、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、C 1 -C3-アルコキシ、ヒドロキシ、アジド、C1-C3-アルキル、メタンスルフォニル
、シアノ、アミノ、C1-C3-アルコキシカルボニル、C1-C3-アルカノイルオキシ、
および式-NHC(O)R7[ここで、R7はH、C1-C2-アルキル、芳香族基、もしくは複素
芳香族基である]のC1-C3-カルボキシアシルアミノからなる群より選択される置
換基で置換されていてもよい、芳香族基、複素芳香族基、ビシクロ芳香族基、ト
リシクロ芳香族基またはジフェニルメチルであり； R1およびR2は、独立に、H、C1-C3-アルキルまたはアリールであり； R1およびR2は、アゼチジニル、ピロリジニル、3-ヒドロキシピロリジニル、3-フ
ルオロピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、および3,4-デヒドロピペ
リジニルからなる群より選択される環を、それらに結合している窒素と共に形成
しており； R3、R4、R5、R6は、独立に、H、ヒドロキシ、OR8またはOC(＝O)R9であり； R5およびR6は-E-CH2-CH2-E-なる基を共に形成していてもよく； R5およびR6は、下記の環 [ここで、Zは酸素(-O-)、NR10、硫黄(-S-)、スルフィニル(-S(O)-)、およびスル
フォニル(-S(O)2-)からなる群より選択される]を共に形成しており； Eは、それが二価の硫黄または酸素である場合には、R5およびR6は両方が水素で
はあり得ないという条件の下、N〜OH、N〜OC(O)CH3、O、Sであり； R8はC1-C3-アルキルであり； R9はHまたはC1-C3-アルキルであり；かつ R10はHまたはC1-C3-アルキルである。
【００２２】 本発明の化合物は、一つまたは複数の非対称中心を含み、従って、鏡像異性体
またはジアステレオアイソマーとして存在する。個々のステレオアイソマーまた
は鏡像異性体は、既知の分割法により混合物から得ることができる。
【００２３】 式I中、本明細書において使用されているように、Arとは、ピリジン、チオフ
ェンのような芳香族基もしくは複素芳香族基、ナフタレン、ベンゾフラン、ベン
ゾチオフィンのようなビシクロ芳香族基、アントラセンおよびフルオレンのよう
なトリシクロ芳香族基をさし、ハロとはF、Cl、BrまたはIをさす。
【００２４】 本発明の範囲に含まれる好ましい化合物は、下記の化合物のシスおよびトラン
スのアイソマー、ならびにラセミ体および鏡像異性体を含む： (±)-N-[2-(N,N'-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(4-フルオロメ
チルフェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-N-プロピル-2-(3-メトキシ
フェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(4-アジドフェ
ニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(3,4-ジクロロ
フェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(4-メトキシフ
ェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(2-ナフチル)
アセトアミド； (±)-N-[2-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)シクロヘキシル]-2-(4-アジドフ
ェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(3-アセトキシ-1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(3,4-
ジクロロフェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(3,4-ジクロロフェニ
ル)アセトアミド； (±)-N-[2-(3-ヒドロキシピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(3,4-ジク
ロロフェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-[N'-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル]シクロヘキシル]メチル-2-(3,4-
ジクロロフェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(3,4-ジクロロ
フェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N'-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(3,4-ジクロロフェ
ニル)プロピオンアミド； (±)-N-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)シクロペンチル]-2-(3,4-ジクロロフェニ
ル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N,N-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)ア
セトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[8-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]
デス-7-イル]-ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]
デス-8-イル]-ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]
デス-6-イル]-ベンゼンアセトアミド； (±)-4-ブロモ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デス
-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-3-フルオロ-Nエチル-N-[7-(1-アゼチジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.4]
-ノン-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.6]
-ウンデス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[8-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.6]
-ウンデス-7-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[9-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.6]
-ウンデス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[4-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチ
ルベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[5-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチ
ルベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[4-オキソ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]
ベンゼンアセトアミド； (±)-4-ブロモ-N-メチル-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)-4-オキソ-シクロヘキシ
ル]ベンゼンアセトアミド； (±)-N-[4-アセチルオキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-3,4-ジクロロ-
N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-N-[4-アセチルオキシ-2-アミノシクロヘキシル]-3,4-ジフルオロ-N-メチル
ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[5-(ヒドロキシイミノ)-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[4,4-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-
メチルベンゼンアセトアミド； 別名(±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[4-オキソ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキ
シル]ベンゼンアセトアミド,ジメチルケタール； (±)-3,4-ジクロロ-N-[5,5-ジエトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-
メチルベンゼンアセトアミド； (±)-(1α,2β)-3,4-ジクロロ-N-[4,4-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘ
キシル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-4-トリフルオロメチル-N-[4,4-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキ
シル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-3-トリフルオロメチル-N-[4,4-ジエトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキ
シル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-3-ヒドロキシ-4-メチル-N-[4,4-ジメトキシ-2-(1-ピロジニル)シクロヘキ
シル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-4-メタンスルホニル-N-[4,4-ジメトキシ-2-(1-ピペリジニル)-シクロヘキ
シル]-N-メチルベンズアミド； (±)-4-アセチルオキシ-N-[4,4-ジメトキシ-2-(1-ピペリジニル)-シクロヘキシ
ル-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-N-[4,4-ビス(メチルチオ)-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-3,4-ジク
ロロ-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-N-[5,5-ビス(エチルチオ)-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-3,4-ジク
ロロ-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[4-メチルチオ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メ
チルベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[5-エチルチオ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メ
チルベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[6-メチルチオ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘプチル]-N-メ
チルベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[4-メルカプト-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メ
チルベンゼンアセトアミド； [1R-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-4-ベンゾフランアセトアミド； [1S-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-4-ベンゾフランアセトアミド； [1R-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-4-ベンゾフランアセトアミド； [1S-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-4-ベンゾフランアセトアミド； [1R-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； [1S-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； [1R-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； [1S-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； [1R-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-1-ナフタレンアセトアミド； [1S-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-1-ナフタレンアセトアミド； [1R-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-1-ナフタレンアセトアミド； [1S-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-1-ナフタレンアセトアミド； [1R-(1α,2β,4β,5β)]-3,4-ジクロロ-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)
シクロヘキシル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； [1S-(1α,2β,4β,5β)]-3,4-ジクロロ-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)
シクロヘキシル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； [1R-(1α,2β,4α,5α)]-3,4-ジクロロ-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)
シクロヘキシル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； [1S-(1α,2β,4α,5α)]-3,4-ジクロロ-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)
シクロヘキシル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； [1R-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-9H-フルオレン-9-カルボキサミド； [1S-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-9H-フルオレン-9-カルボキサミド； [1R-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-9H-フルオレン-9-カルボキサミド； [1S-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-N-メチル-9H-フルオレン-9-カルボキサミド； (±)-(1α,2β,4β)-N-メチル-N-[4-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-4-ベンゾフランアセトアミド； (±)-(1α,2β,4α)-N-メチル-N-[4-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-4-ベンゾフランアセトアミド； (±)-(1α,2β,5β)-N-メチル-N-[5-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-4-ベンゾフランアセトアミド； (±)-(1α,2β,5α)-N-メチル-N-[5-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-4-ベンゾフランアセトアミド； (±)-(1α,2β,4α)-N-[4-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メ
チル-9H-フルオレン-9-カルボキサミド； (±)-(1α,2β,5β)-N-[5-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メ
チル-9H-フルオレン-9-カルボキサミド； (±)-N-メチル-2-(1-ナフタレニルオキシ)-N-[2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]アセトアミド； (±)-N-メチル-2-(2-ナフタレニルオキシ)-N-[2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]アセトアミド； (±)-1,2-ジヒドロ-N-メチル-N-[2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-1-アセナ
フチレンカルボキサミド(アイソマーI、(1α,2β)体および(1β,2α)体の混合物
)； (±)-1,2-ジヒドロ-N-メチル-N-[2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-1-アセナ
フチレンカルボキサミド(アイソマーII、(1α,2β)体および(1β,2α)体の混合
物)； (±)-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-1,2-ジヒドロ-N-
メチル-1-アセナフチレンカルボキサミド(アイソマーI、(1α,2β,4β,5β)体お
よび(1β,2α,4α,5α)体の混合物)； (±)-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-1,2-ジヒドロ-N-
メチル-1-アセナフチレンカルボキサミド(アイソマーII、(1α,2β,4β,5β)体
および(1β,2α,4α,5α)体の混合物)； (±)-1,2-ジヒドロ-N-[4-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチ
ル-1-アセナフチレンカルボキサミド(アイソマーIおよびII、(1α,2β,4β)体お
よび(1β,2α,4α)体の混合物)； (±)-1,2-ジヒドロ-N-[4-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチ
ル-1-アセナフチレンカルボキサミド(アイソマーIおよびII、(1β,2α,4α)体お
よび(1α,2β,4β)体の混合物)； (±)-トランス-N-メチル-N-[2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-9H-フルオレ
ン-9-カルボキサミド； (±)-トランス-1,3-ジヒドロ-N-メチル-1-オキソ-N-[2-(1-ピロリジニル)シクロ
ヘキシル]-4-イソベンゾフランアセトアミド； (±)-(1α,2β,4β,5β)-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]-1,3-ジヒドロ-N-メチル-1-オキソ-4-イソベンゾフランアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサ
スピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-ブロモ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[
4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-4-メトキシ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサス
ピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-N-メチル-2-ニトロ-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピ
ロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-N-メチル-3-ニトロ-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピ
ロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-N-メチル-4-ニトロ-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピ
ロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,6α,7β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサ
スピロ[4.5]デス-6-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-チアス
ピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7β,8α)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[8-(1-ピロリジニル)-1-オキサ
スピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-1,N-ジメチル-[7-(1-ピロリジニル)-1-アザ
スピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-4-ブロモ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-アザスピロ[
4.5]デス-8-イル]ベンズアミド； (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-チアス
ピロ[4.5]デス-8-イル]ベンズアミド； (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-チアス
ピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-チアス
ピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド,1-オキシド； (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-チアス
ピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド,1,1-ジオキシド； (±)-(5α,7α,8β)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-アザスピロ[4.5]デス-
8-イル]4-トリフルオロメチルベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-N-メチル-N-[8-(1-ピロリジニル)-1-チアスピロ[4.5]デス-
7-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンアセトアミド； [5R-(5α,7α,8β)]-N-メチル-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス-
8-イル]-1H-インデン-3-アセトアミド； [5S-(5α,7α,8β)]-N-メチル-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス-
8-イル]-1H-インデン-3-アセトアミド； [5R-(5α,7β,8α)]-N-メチル-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス-
8-イル]-1H-インデン-3-アセトアミド； [5S-(5α,7β,8α)]-N-メチル-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス-
8-イル]-1H-インデン-3-アセトアミド； [5R-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-1H-インドール-3-アセトアミド； [5S-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-1H-インドール-3-アセトアミド； [5R-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-1H-インドール-3-アセトアミド； [5S-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-1H-インドール-3-アセトアミド； [5R-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-2-ベンゾフランアセトアミド； [5S-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-2-ベンゾフランアセトアミド； [5R-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-2-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5S-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-2-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5R-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-3-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5S-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-3-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5R-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-3-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5S-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-3-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5R-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-4-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5S-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-4-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5R-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-4-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5S-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-4-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5R-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-4-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； [5S-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-4-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； [5R-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-4-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； [5S-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
ス-8-イル]-4-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； (-)-(5α,7α,8β)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス
-8-イル]-4-ベンゾ[b]フランアセトアミド； (-)-(5α,7α,8β)-N-7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス-8-イル-4-
ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； (±)-(5α,6α,7β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-2-オキサ
スピロ[4.5]デス-6-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,6α,7β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[6-(1-ピロリジニル)-2-オキサ
スピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゼンアセトアミド；および (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[8-(1-ピロリジニル)-2-オキサ
スピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゼンアセトアミド。
【００２５】 式IIおよび式IIaの化合物は下記の構造を有するか、またはそれらの安定なN-
オキシドもしくは薬学的に許容される塩である： ここで、鏡像異性体およびラセミ混合物のため、 nは0または1であり； Aは または式II中、nが1の場合にはAは-O-または-S-であってもよいという条件の下
、-CH2CH2-であり； B、CおよびDは、独立に、H、OH、OCOR5、OCH2CH2OR5、OR6、R6、CH2OR6、CH2COR 7 、Cl、F、Br、I、NH2、NHR8、NR8R9、SH、SR6、CH2SR6およびOC(S)N(CH3)2から
なる群より選択されるか；または B、CおよびDのうちの2個が隣接する炭素原子上にある場合には融合されたベンゾ
環を共に形成しており； XおよびYは、独立に、H、OCH3、Cl、F、Br、I、NO2、CF3、CN、SO2R10、およびS
O2CF3からなる群より選択されるか；または XおよびYは をベンゼン環と共に形成しており； RおよびR1は、独立に、H、および1から3個の炭素原子のアルキルからなる群より
選択され； R2は、H；1から6個の炭素原子のアルキル；CH2CF3；3から6個の炭素原子のアル
ケニルメチル；2から5個の炭素原子のヒドロキシアルケニルメチル；3から6個の
炭素原子のシクロアルキル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル、もし
くは7から9個の炭素原子のフェニルアルキルであるか；またはR2は、1-アゼチジ
ニル；選択的にOH、1から3個の炭素原子のアルキル、1から3個の炭素原子のアル
コキシもしくは1から3個の炭素原子のアルカノイルオキシにより3位が置換され
ていてもよい1-ピロリジニル；選択的に1から3個の炭素原子のアルキルにより4
位が置換されていてもよい1-ピペラジニル；1-モルフォリノ；2,5-ジヒドロ-IH-
ピロール-1-イル；3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル；または3-アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプタン-3-イルを、R1およびそれらに結合している窒素と共に形成
していてもよく； R3はHであり、ただしnが1であり、かつAがCH2である場合には、R3はCH3、CH2OH
、CHO、またはCOR11であってもよく； R4はH、1から6個の炭素原子のアルキル、-CH2OH-、CHO、またはCOR12であり； R5は1から6個の炭素原子のアルキル、フェニル、またはモノ置換フェニルであり
； R6、R8、R9、R10およびR13は、独立に、1から3個の炭素原子のアルキル基であり
；かつ R7、R11およびR12は、独立に、H、OH、OR13、NHR13、およびNR2 13からなる群よ
り選択される。
【００２６】 好ましい化合物は、式IIbの化合物、特に下記の式を有する化合物である： ここで、 nは1であり； Aは-CH2-、-O-、または-S-であり； BはOH、OCOR5、OCH2CH2OR5、OR6、CH2OR6、またはCH2COR7であり； CはH、OH、またはOR6であり；かつ R1およびR2は、独立に、Hもしくは1から3個の炭素原子のアルキルから選択され
るか、または1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、1-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル)
もしくは1-ピペリジニルを、それらに結合している窒素と共に形成している。
【００２７】 Aが-CH2-である式IIbの化合物がより好ましい。
【００２８】 特に好ましい化合物には下記の化合物が含まれる： (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-5-メトキシ-1
,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩またはメタン
スルホン酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テト
ラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-6-メトキシ-1
,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-6-ヒドロキシ
-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テト
ラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2,3-ジヒドロ-2-(ピロリジン-1-イル)
-1H-インデン-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[3,4-ジヒドロ-3-(ピロリジン-1-イル)
-2H-ベンゾピラン-4-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ
-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-5-プロピオニ
ルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩；
(±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-5-ベンゾイル
オキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ
キシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-N-メチル-N-[3,4-ジヒドロ-3-(ピロリジン-1-イル)-2H-ベンゾピ
ラン-4-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[3,4-ジヒドロ-8-メトキシ-3-(ピロリ
ジン-1-イル)-2H-ベンゾピラン-4-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-5-(N,N-ジメ
チルチオカルバモイルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼン
アセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル
)-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸
塩；および (±)トランス-3-ニトロ-N-メチル-N-[2,3-ジヒドロ-2-(ピロリジン-1-イル)-1H-
インデン-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩。
【００２９】 式IIIの化合物は下記の構造を有する： ここで、 nは0〜1であり；かつ Rは非置換フェニルもしくはハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシ、-O-CO-NH2、
-O-CO-NHアルキル、-O-CO-N(アルキル)2、C1-6アルコキシ、トリフルオロメチル
、C1-4アルコキシ-C1-4アルキルオキシ、カルボキシ-C1-4アルキルオキシ、ニト
リル、ニトロおよびアミノからなる群より選択される1から3個の置換基で置換さ
れたフェニル；またはモノもしくはジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド
、カルボキサミド；またはモノもしくはジ置換カルボキサミド、ウレイド；また
はモノおよびジアルキル置換ウレイドであるか；または Rは最大7個の炭素原子を有するアルキル基またはシクロアルキル基を表すか[こ
こで、シクロアルキル基が存在する場合、選択的に、ヒドロキシ、アミノ、アミ
ジノ、グアニジノ、アミノカルボニル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、(C1-6ア
ルコキシ)カルボニル、(C3-6アルケニルオキシ)カルボニル、(C3-6アルキニルオ
キシ)カルボニル、C1-6アルカノイルオキシ、C1-6アルキルスルフィド、C1-6ア
ルキルスルフォキシド、C1-6アルキルスルホン、C1-6(モノアルキルアミノ)カル
ボニル、C1-6アシルアミノ、C1-6アシルメチルアミノおよびC1-6モノアルキルア
ミノからなる群より選択される、一つまたは複数の置換基で置換されていてもよ
い]；または Rは-B-R7なる基を表すか[ここで、Bは-CH2-、-CH(CH3)-または単結合を表し、R7 は選択的に、ハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシ、-O-CO-NH2、-O-CO-NHアル
キル、-O-CO-N(アルキル)2、C1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、C1-4-アル
コキシ-C1-4アルキルオキシ、カルボキシ-C1-4アルキルオキシ、ニトリル、ニト
ロおよびアミノからなる群より選択される、1〜3個の置換基で置換されていても
よいC6-10炭素環アリール基；またはモノもしくはジアルキルアミノ、アミド、
スルホンアミドもしくはカルボキサミド；モノもしくはジ置換カルボキサミドも
しくはウレイド；およびモノもしくはジアルキル置換ウレイドを表す]；または
Rは-D-R8なる基を表し[ここで、Dは単結合、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2O-、-CH(CH 3 )O-、-CH2S-、-CH(CH3)S-、-CH2NH-または-CH(CH3)NH-を表し、R8は酸素、硫黄
および窒素からなる群より選択される最大4個の複素原子を含む4〜6員複素環、
選択的に窒素もしくは硫黄が酸素により、または窒素がヒドロキシもしくはC1-3 アルキルにより置換されていてもよい複素環並びに／または選択的にアミノ、ヒ
ドロキシ、チオ(およびそれらの互変異性体)、シアノ、ハロゲン、C1-3アルコキ
シ、C1-3モノアルキルアミノ、C1-3アシルアミノ、C1-3アシルメチルアミノ、お
よびC1-3アルキルチオからなる群より選択される一つまたは複数の置換基により
炭素が置換されていてもよい環を表す]； R1およびR2は、独立に、H、C1-6アルキル基、C3-5アルケニル基、C3-5アルキニ
ル基、およびC4-7シクロアルキルアルキル基からなる群より選択されるか；また
はR2は、選択的に酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択されるさらなる複
素原子を含んでいてもよい複素環(即ち、1-アゼチニル；選択的に3位がOH、-CH2 OH、トリ(C1-C6アルキル)シリルオキシ、アシルオキシ、C1-6アルキル、C1-6ア
ルコキシもしくはC1-6アルカノイルオキシにより置換されていてもよい1-ピロリ
ジニル；選択的に4位が1〜3個の炭素原子のアルキルで置換されていてもよい1-
ピペラジニル；1-モルホリノ；2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル；3-アザビシ
クロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル；または3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)
を、R1およびそれらに結合している窒素と共に形成していてもよく； R3は水素、C1-7アルキル、-CH2-フェニルもしくは複素環(ハロ、C1-4アルキル、
C1-4アルコキシおよびメトキシカルボニルからなる群より選択される1〜3個の置
換基により置換されたフェニルもしくは複素環)；モノ、ジもしくはトリハロメ
チル；シアノ；COR9；CH＝NOR10；OR10；SR10；CH2CN；CH2OR10；CH2SR10；CH2S
(O)R10；CH2S(O)2R10；CH2N(R10)R11；CH2(R10)R11；CH2NR10OH；CH2N(COR10)OH
；CH2NR10COR11；CH2NR10S(O)2R11；またはCH2OCOR10[ここで、R9は水素、ヒド
ロキシ、アミノ、NHOH、NHOCH3、ピリジルアミノ、NHN(CH3)2、C1-4アルコキシ
、ベンジルオキシ、C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキ
ルまたはC1-4アルキルチオであり；R10およびR11は各々水素、C1-4アルキル、C1 -4 アルコキシまたはC7-11フェニルアルキルである]、またはOR12[ここで、R12は
水素、C1-4アルキルまたはヒドロキシ保護基である]を表し； Xは-CO-または-SO2-を表し；かつ Yは単結合(この場合、R4〜R6のうちのただ一つが結合している)、四面体炭素、-
OC-、-SC-、-S(O)C-、-S(O)2C-、または-CH2C-を表し；かつ R4、R5、およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C1-4アルキレン
ジオキシ、C1-8環状および非環状アルキル；置換または非置換芳香族炭素環基ま
たは芳香族複素環基(即ち、ハロ、シアノ、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCON(ア
ルキル)2、-OCOアルキル、-NHCHO、-NHCOアルキル、ウレイド、-NHCONHアルキル
、-NアルキルCONHアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NアルキルCON(アルキル)2、-
NHSO2アルキル、-COアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CON(アルキル)2、-CH2 CONH2、-CH2CONHアルキル、-CH2CON(アルキル)2、-OCH2CONH2、-OCH2CONHアルキ
ル、-OCH2CON(アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、ヒドロキ
シ、ニトロ、トリフルオロメチル、-SO2アルキル、-SOアルキル、およびメシル
からなる群より選択される1から3個の置換基で置換された、フェニル、ナフチル
、ビフェニル、インダニル、1-テトラロン-6-イル、フリル、チエニル、ピリジ
ル、チアゾリル、ベンゾフリルまたはベンゾチエニル)からなる群より選択され
るか；またはR5およびR6は下記の構造を共に形成していてもよい： ここで、R13およびR14は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、
モノ、ジ、もしくはトリハロメチル、アミノ、-NHアルキル、-N(アルキル)2-、N
HCOアルキル、ウレイド、ニトロ、およびメチレンジオキシからなる群より選択
され；かつ Dは-CH2-、-O-、-S-、-NH、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2NH-、または-CH2Nアルキ
ル-を表す。
【００３０】 好ましい例には下記の化合物が含まれる： N-メチル-N-｛[1S]-1-フェニル-2-[(3S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)]エ
チル｝-2,2-ジフェニルアセトアミド塩酸塩、 3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[(1S)-1-フェニル-2-(1-ピロリジン)エチル]-ベンゼ
ンアセトアミド塩酸塩、 N-メチル-N-｛[1S]-1-フェニル-2-[(3S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)]エ
チル｝-2-アミノフェニルアセトアミド塩酸塩、 3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[(1S)-1-イソプロピル-2-(1-ピロリジニル)エチル]-
ベンゼンアセトアミド塩酸塩、 3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[(1S)-1-(O-酢酸-3-ヒドロキシフェニル)-2-(1-ピロ
リジニル)エチル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩、および N-メチル-N-[(1S)-1-フェニル-2-(1-ピロリジニル)エチル]-2,2-ジフェニルアセ
トアミド塩酸塩。
【００３１】 化学式IVの化合物は下記の構造を有する： ここで、 R1およびR2は、同一であるかまたは異なり、水素、C1-6アルキル基、C3-6アルケ
ニル基、C3-6シクロアルキル基もしくはC4-12シクロアルキルアルキル基である
か、または選択的に複素原子で置換されていてもよい、分岐状もしくは直鎖状の
C2-8ポリメチレン基もしくはC2-6アルケニレン基を形成するか；または-NR1R2は
5員環(選択的に窒素と隣接する酸素原子を含んでいてもよい)もしくは6員環[環
は、選択的に一つの不飽和単位を含み、非置換であっても、ヒドロキシ、C1-6ア
シルオキシ、オキソ、所望により置換されていてもよいメチレン、-COR10(ここ
で、R10はC1-6アルキル、-OR11または-NHR11を表し、かつR11は水素、C1-6アル
キル、アリール、またはAr(C1-6)アルキルを表す)、またはN＝NOR12(ここでR12
はC1-6アルキルを表す)で置換されていてもよい]を形成しており； R3は水素、C1-6アルキルまたはフェニルであるか；またはR3は-(CH2)3-基または
-(CH2)4-基をR1と共に形成しており； R4はC1-6アルキルまたはフェニルであり； R5は水素であるか、またはC2-5直鎖状ポリメチレン基をR4と共に形成しており；
R6はヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6カルボキシアル
キル、フェニル、オキソ、アミノ、カルボキシ、アミド、-COR13、-CO2R13また
は-COCO2R13(ここで、R13は水素原子または非置換もしくは置換C1-10炭化水素基
を表す)；-NRxCORx(ここで、RxはC1-6アルキルを表す)、選択的に置換されてい
てもよいエチレンを表すか；またはR6は一つもしくは複数の複素原子を含む5も
しくは6員環を、それに結合しているE原子と共に形成しており；R7は水素である
か、または選択的に置換されていても置換されていなくてもよい、5から12個の
環原子を含み、水素、C1-6アルキル、CH2OR14、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ア
ルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、チオール、C1-6アルキルチオ、-COR15、
-NHCOR16、-NHSO2R17または-CH2SO2NR18R19[ここで、R14からR19はそれぞれ独立
に水素、C1-6アルキル、アリールまたはアラルキルである]で置換されていても
よい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される最大4個の複素原子を環
中に含む、単一のまたは融合されたアリールまたは複素環をR6と共に形成してお
り、 Aは選択的にC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル、C2-6ハロアル
ケニル、C2-6ハロアルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコ
キシ、C1-6ハロアルコキシ、チオール、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチ
オ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アリールオキシ、アラルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、スルホニルまたはスルファモイルでモノまたはジ置換
されていてもよいアリールまたは複素アリール環であり； Eはメチレン、硫黄、酸素またはイミノを表し； R8は水素またはC1-6アルキルであり；かつ R9は水素であるか、または-(CRaRa)m-C(＝Y)-[ここで、Raは水素または最大3個
のアルキル基を有するC1-6アルキルである]をR8と共に形成していてもよく； mは1、2、または3であり；かつ Yは2個の水素または酸素を表す。
【００３２】 式IVの好ましい化合物には下記の化合物が含まれる： (±)1-(ピロリジン-1-イル)メチル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-アセチル-4,4-ジ
メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン； (±)8-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-7-(1-ピロリジニルメチル)-1,4-ジオ
キサ-8-アザ[4.5]スピロデカン； (±)メチル4-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-3-(1-ピロリジニル)メチル-1-
ピペラジンカルボキシレート1-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-2-[(3-オキ
ソ-1-ピロリジニル)メチル]ピペリジン； (±)[S-(RR)]-(-)5-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-
4[(3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル)メチル]フロ[3,2-c]ピリジン； (±)[S-(RS)]-4-アセチル-1-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-2-[(3-ヒドロ
キシ-1-ピロリジニル)メチル]ピリジン； (±)2-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[(1-ピロリ
ジニル)メチル]-5-イソキノリノール； (±)4-(ピロリジン-1-イル)メチル-5-(3,4-ジクロロフェニル)アセチル-4,5,6,7
-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン； (±)1-[(5,6-ジクロロ-3-オキソインダン-1-カルボニル)-2-ピロリジン-1-イル
メチル)ピペリジン； (±)2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチル-3-(ピリジン-1-イル)メチル-デカヒド
ロイソキノリン；および (±)1-(4-トリフルオロメチルフェニル)アセチル-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1
-イル)メチル-4,4-ジメチルピペリジン。
【００３３】 式Vの化合物は下記の構造を有する： ここで、 -----は単結合または二重結合を表し； R1は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、4〜7個の炭素原子を有するシクロア
ルキルアルキル基、5〜7個の炭素原子を有するシクロアルケニルアルキル基、6
〜12個の炭素原子を有するアリール基、7〜13個の炭素原子を有するアラルキル
基、4〜7個の炭素原子を有するアルケニル基、アリル基、1〜5個の炭素原子を有
するフラン-2-イルアルキル基、または1〜5個の炭素原子を有するチオフェン-2-
イルアルキル基を表し； R2は水素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイ
ルオキシ基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基、または-NR9R10[ここで、R9は水素原子または1〜5個の炭素原子を
有するアルキル基を表し、かつR10は水素原子；1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基、または-C(＝O)R11を表す[ここでR11は水素原子、フェニル基または1〜5
個の炭素原子を有するアルキル基を表す]]を表し； R3は水素原子、ヒドロキシ基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基
、または1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ基を表し； Aは-XC(＝Y)-、-XC(＝Y)Z-、-X-、-XSO2-、または-OC(OR4)R4-を表し(ここで、X
、YおよびZはそれぞれ独立にNR4、SまたはOを表す[ここで、R4は水素原子、1〜5
個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基または6〜12個の炭素原
子を有するアリール基を表し、R4は同一であっても異なっていてもよい])； Bは原子価結合、1〜14個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキレン
基(1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜5個の炭素原子を有するアルカ
ノイルオキシ基、ヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ基、ニト
ロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基およびフェノキシ基からなる群より選択
される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく、1から3個のメチレン基
がカルボニル基と置換されていてもよい)、1から3個の二重結合および／もしく
は三重結合を含み2〜14個の炭素原子を有する非環状不飽和炭化水素(1〜5個の炭
素原子を有するアルコキシ基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基
、ヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ基、ニトロ基、シアノ基
、トリフルオロメチル基およびフェノキシ基からなる群より選択される少なくと
も一つの置換基で置換されていてもよく、1から3個のメチレン基がカルボニル基
と置換されていてもよい)、または1から5個のチオエーテル、エーテルおよび／
もしくはアミノ結合を含み、1〜14個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状
の飽和もしくは不飽和炭化水素基(ここで、複素原子は直接Aと結合しておらず、
1から3個のメチレン基がカルボニル基と置換されていてもよい)を表し； R5は水素原子または有機基(1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、1〜5個の炭
素原子を有するアルコキシ基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基
、ヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ基、ニトロ基、シアノ基
、イソチオシアネート基、トリフルオロメチル基およびメチレンジオキシ基から
なる群より選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表す
か；または R5は [ここで、 QはN、OまたはSであり； TはCH、N、SまたはOであり； lは0〜5であり； mおよびnは0以上 m＋nは5以下である]であり； R6は水素原子を表し； R7は水素原子、ヒドロキシ基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜5個
の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基を表すか、またはR6およびR7は-O-、-
CH2-または-S-を共に表し； R8は水素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子
を有するアルカノイル基を表す。一般式(V)は、(＋)型、(-)型および(±)型の化
合物を含む。
【００３４】 式Vの好ましい化合物は下記の化合物である： R1が1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、4〜7個の炭素原子を有するシクロア
ルキルメチル基、5〜7個の炭素原子を有するシクロアルケニルメチル基、7〜13
個の炭素原子を有するフェニルアルキル基、4〜7個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、アリル基、1〜5個の炭素原子を有するフラン-2-イル-アルキル基、または
1〜5個の炭素原子を有するチオフェン-2-イル-アルキル基であり(特に好ましい
化合物は、R1がメチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメ
チル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンテニルメチル基、シクロヘキセニ
ルメチル基、ベンジル基、フェネチル基、トランス-2-ブテニル基、2-メチル-2-
ブテニル基、アリル基、フラン-2-イル-メチル基またはチオフェン-2-イル-メチ
ル基である化合物である)； R2が水素、ヒドロキシ基、ニトロ基、アセトキシ基、メトキシ基、メチル基、エ
チル基、プロピル基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基またはベ
ンゾイルアミノ基であり(特に好ましい化合物は、R2が水素、ヒドロキシ基、ニ
トロ基、アセトキシ基、メチル基またはジメチルアミノ基である化合物である)
； R3が水素、ヒドロキシ、アセトキシまたはメトキシであり； Aが-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝S)-、-NR4C(＝O)O-、-NR4C(＝O)NR4-、-NR4C(＝S)NR4 -、-NR4C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-SC(＝O)-、-NR4-、-O-、-NR4SO2-
または-OSO2-であり(特に好ましい化合物は、R3が-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝S)-、-
NR4C(＝O)O-、-NR4C(＝O)NR4-、-NR4C(＝S)NR4-または-NR4SO2-である化合物で
ある)； R4が水素、1〜5個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基または
フェニル基であるか(特に好ましい化合物は、R4が1〜5個の炭素原子を有する直
鎖状または分岐状のアルキル基、特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基およびイソブチル基である化合物である)；または R4が [ここで、 QはN、OまたはSであり； TはCH、N、SまたはOであり； mおよびnは0以上、かつ m＋nは5以下である] であり； Bが-(CH2)n-(式中、n＝0〜6)、-(CH2)n-C(＝O)-(式中、n＝1〜4)、-CH＝CH-(CH2 )n-(式中、n＝0〜4)、-C≡C-(CH2)n-(式中、n＝0〜4)、-(CH2)-O-、-(CH2)-S-、
-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH2-O-CH2-NH-CH2-O-CH2-または-CH2-O-CH2-S-CH2-
O-CH2-であり(特に好ましい化合物は、Bが-(CH2)n-(式中、n＝0〜6)、-CH＝CH(C
H2)n-(式中、n＝0〜4)、-C≡C-(CH2)n-(式中、n＝0〜4)、-CH2-O-または-CH2-S-
である化合物である)； R5が水素または(式V-1)に示された基本骨格を有する有機基(1〜5個の炭素原子を
有するアルキル基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜5個の炭素原子
を有するアルカノイルオキシ基、ヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基
、ニトロ基、シアノ基、イソチオシアネート基およびトリフルオロメチル基から
なる群より選択される少なくとも一つまたは複数の置換基で置換されていてもよ
い)である(特に好ましい化合物は、R5が水素、フェニル基、3,4-ジクロロフェニ
ル基、4-クロロフェニル基、3-クロロフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、
4-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、2-フルオロフェニル基、4-ブロ
モフェニル基、3-ブロモフェニル基、2-ブロモフェニル基、4-ニトロフェニル基
、3-ニトロフェニル基、2-ニトロフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基
、3-トリフルオロメチルフェニル基、2-トリフルオロメチルフェニル基、4-メチ
ルフェニル基、3-メチルフェニル基、2-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル
基、3-メトキシフェニル基、2-メトキシ基、3-フラニル基、2-フラニル基、3-チ
エニル基、2-チエニル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である化合
物である)。
【００３５】 好ましい化合物の例には下記の化合物が含まれる： 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6b-(N-メチル-3-
フェニルプロピオンアミド)モルフィナン； 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6b-(N-メチル-ト
ランス-3-(3-フリル)アクリルアミド)モルフィナン； 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6b-(N-メチル-ト
ランス-3-(シクロヘキシルアクリルアミド)モルフィナン； 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6b-(N-メチル-ト
ランス-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)アクリルアミド)モルフィナン； 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6a-(N-メチル-ト
ランス-3-(3-チオフェニル)アクリルアミド)モルフィナン； 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6b-(N-メチル-ト
ランス-3-フェニルアクリルアミド)モルフィナン； 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6b-(N-メチル-ト
ランス-2-ヘキセンアミド)モルフィナン；および 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6b-(N-メチル-フ
ェニルピロピオールアミド)モルフィナン。
【００３６】発明の詳細な説明 組成物の一局面において、抗掻痒活性の使用のための本発明のカッパ・アゴニ
スト化合物は、非経口用、局部用および局所用の製剤へと処方される。
【００３７】 本組成物は、全身投与のための注射剤として、経口用製剤および直腸用製剤と
して、局部および局所投与のためのクリーム剤、水性または非水性懸濁剤、ロー
ション、乳剤、微小粒子を含む懸濁剤または乳剤、ゲル剤、フォーム、エアロゾ
ル、固体ならびに皮膚、眼、唇および粘膜への適用に適したその他の媒体として
、膣内投与のための坐剤またはクリーム剤として、そして、帯具、貼付剤、生体
接着剤(bioadhesive)および包帯との組み合わせとして処方される。
【００３８】 本方法の一局面において、本発明は、掻痒を寛解または除去するための量の化
合物または組成物を哺乳動物に適用することにより、掻痒を治療または予防する
ための方法を提供する。従って、本発明の方法は、局所感染後の炎症、水疱、腫
脹、または急性皮膚損傷、例えば剥脱、熱傷、表面の切り傷、外科的な切開、歯
痛、挫傷、過敏、これらに限定されないがウルシかぶれを含む炎症性皮膚状態、
およびアレルギー性の発疹および皮膚炎に関連した刺激、ならびに掻痒の状況ま
たは状態を生じる任意の状態を含む、哺乳動物の身体の内部または外部に存在す
る掻痒を治療する方法を含む。
【００３９】本発明に係る製剤 一つまたは複数の本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の有効
濃度を、全身的、局所的または局部的投与のために、適当な薬学的担体または賦
形剤と混合する。化合物は、治療が必要な掻痒の症状緩和に有効な量として含ま
れる。この組成中の主薬濃度は、当技術分野において知られている他の要素同様
に、吸収、不活化、主薬の排泄速度、投与計画、および投与量によって決定され
る。局所および局部投与の際には、その投与量は典型的には、少なくとも全身経
口投与時に輸送される量の少なくとも約5倍から10倍高い。
【００４０】 式I、II、IIa、IIb、III、IVおよびVの化合物の抗掻痒目的のための用量は、
患者の体重1kg当たり約0.001から約20mgである。式I、II、IIa、IIb、III、IVお
よびVの化合物は、一日に1から4回の投与のため、5、10、25、50、75、100およ
び200mg用量単位で便利に調製される。好ましい単位用量は、患者の体重1kg当た
り0.05から10mgである。
【００４１】 本化合物は、経口、非経口、直腸投与、または局所的に投与される。
【００４２】 本明細書に記載されているこれらの化合物の投与および方法に適した薬学的担
体または賦形剤は、特定の投与様式に適した、当業者に公知の担体を含む。さら
に、本化合物は、組成物中の単一の薬学的有効成分として処方してもよく、他の
有効成分と組み合わせてもよい。
【００４３】 ａ）全身性製剤 本発明の製剤は、ヒトおよび動物に対し、適当な量の化学式Ｉ、II、IIa、III
、IV、およびVの化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む、錠剤、カプ
セル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、滅菌注射液剤または懸濁液剤、および経口液剤
または懸濁液剤、ならびに油中水型乳剤などの、単位投与形態で供給される。
【００４４】 薬学的投与単位形態は、必須有効成分または必須成分の組合せが投与単位形態
あたり、約0.05mgから約500mg、好ましくは約1.0から約200mgを供するように調
製される。
【００４５】 経口薬学的投与形態は固体または液体のいずれかである。固体投与形態は錠剤
、カプセル剤、顆粒剤、および原薬粉末剤である。経口錠剤の種類としては圧縮
された、咀嚼トローチ、および腸溶コーティング、糖衣またはフィルムコーティ
ングされた錠剤を含む。カプセル剤は硬ゼラチンカプセル剤であっても軟ゼラチ
ンカプセル剤であってもよく、一方顆粒剤および粉末剤は当業者に公知の他の成
分と組み合わせて非発泡または発泡性の形態で供給されうる。
【００４６】 錠剤に使用される薬学的に許容される担体は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊
剤、着色剤、着香剤、および湿潤剤である。腸溶剤はその腸溶コーティングのた
め胃酸の作用には耐性であり、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊す
る。糖衣錠は、薬学的に許容される物質から成る種々の層が施されている圧縮錠
剤である。フィルムコーティング剤は水溶性重合体で被われた圧縮錠剤である。
有核錠は先に述べた薬学的に許容される物質を使用し、１回以上の圧縮作業を行
って製造された圧縮錠剤である。着色剤も上記の投与形態で使用されうる。着香
剤および甘味剤は圧縮錠剤、糖衣剤、有核剤および咀嚼剤に使用される。着香剤
および甘味剤は咀嚼剤およびトローチの製造に特に有用である。
【００４７】 結合剤の例としては、ブドウ糖液、アラビアゴム漿、ゼラチン液、スクロース
およびデンプン糊が含まれる。潤滑剤にはタルク、デンプン、ステアリン酸マグ
ネシウムまたはカルシウム、石松子およびステアリン酸が含まれる。希釈剤には
、たとえば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール
およびリン酸二カルシウムが含まれる。崩壊剤にはトウモロコシデンプン、馬鈴
薯デンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチル
セルロースが含まれる。着色剤には、例えば認可され保証されている任意の水溶
性ＦＤおよびＣ色素、それらの混合物、ならびにアルミア水和物に懸濁した非水
溶性ＦＤおよびＣ色素が含まれる。甘味剤にはスクロース、ラクトース、マンニ
トールならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリンなどの人工甘味剤、な
らびに数々の噴霧乾燥香料が含まれる。着香剤には果物などの植物から抽出され
た天然香料および快い感覚を引き起こす化合物の合成混合物が含まれる。湿潤剤
にはモノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノ
ラウリル酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが
含まれる。腸溶コーティング剤には脂肪酸、油脂、蝋、セラック、アンモニアセ
ラックおよび酢酸セルロースフタレートが含まれる。フィルムコーティング剤に
はヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ
エチレングリコール4000および酢酸セルロースフタレートが含まれる。
【００４８】 液体経口投与形態としては水溶液剤、乳剤、懸濁液剤、液剤ならびに/または
、非発泡性顆粒から再構成された懸濁液剤および発泡性顆粒から再構成された発
泡性製剤が含まれる。水溶液剤には、たとえば、エリキシル剤およびシロップ剤
が含まれる。乳剤は水中油型または油中水型である。
【００４９】 エリキシル剤は透明で、甘味を施した水和アルコール製剤である。エリキシル
剤に使用される薬学的に許容される担体には溶剤が含まれる。シロップ剤は砂糖
、たとえば、スクロースの濃縮水溶液であり、保存料を含みうる。乳剤は一方の
液体が小球のかたちで他方の液体中に分散した二層系である。乳剤に使われる薬
学的に許容される担体は、非水溶液剤、乳化剤および保存料である。懸濁液剤に
は薬学的に許容される懸濁剤と保存料が使用される。液体経口投与形態に再構成
される非発泡性顆粒剤に使用される薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味
剤、および湿潤剤が含まれる。液体経口投与形態として再構成される発泡性顆粒
剤に使用される薬学的に許容される物質には、有機酸および二酸化炭素の供給源
が含まれる。着色剤および着香剤は上記の投与形態のすべてに使用される。
【００５０】 溶剤はグリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップを含む。
保存料の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、
安息香酸ナトリウムならびにアルコールが含まれる。乳剤に使われる非水溶液剤
の例としては、鉱油および綿実油が含まれる。乳化剤の例としては、ゼラチン、
アラビアゴム、トラガント、ベントナイトおよびポリキシエチレンモノオレイン
酸ソルビタンのような界面活性剤が含まれる。懸濁化剤には、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ペクチン、トラガント、ヴィーガムおよびアラビアゴム
が含まれる。希釈剤にはラクトースとスクロースが含まれる。甘味剤にはスクロ
ース、シロップ、グリセリンならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリン
のような人工甘味料が含まれる。湿潤剤にはモノステアリン酸プロピレングリコ
ール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリル酸ジエチレングリコールおよび
ポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。有機酸はクエン酸および酒石酸を
含む。二酸化炭素の供給源としては重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含
む。着色剤は認可され保証されている任意の水溶性ＦＤおよびＣ色素ならびにそ
れらの混合物を含む。着香剤は果物などの植物から抽出された天然香料および快
い味覚を生み出す合成混合化合物を含む。
【００５１】 本発明の製剤の非経口投与は、静脈内、皮下および筋肉内投与を含む。
【００５２】 非経口投与用製剤には注射用の滅菌溶液、注射用錠剤のような使用直前に溶液
と混合されるよう調製された滅菌乾燥可溶物、注射用の滅菌懸濁液、使用直前に
賦形剤と混合されるよう調製された滅菌乾燥不溶物、および滅菌乳剤が含まれる
。該溶液は水性であっても非水性であってもよい。
【００５３】 非経口製剤として用いられる薬学的に許容される担体には、水性賦形剤、非水
性賦形剤、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁および分散剤
、乳化剤、腐骨またはキレート剤ならびに他の薬学的に許容される物質が含まれ
る。
【００５４】 水性賦形剤の例としては、塩化ナトリウム注射剤、リンガー液注射剤、等張ブ
ドウ糖液注射剤、滅菌水注射剤、ブドウ糖およびラクトース添加リンガー液注射
剤を含む。非水性非経口賦形剤は、植物由来の不揮発油、綿実油、トウモロコシ
油、ゴマ油および落花生油を含む。フェノール剤もしくはクレゾール剤、水銀剤
、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルパラヒドロキ
シ安息香酸エステル、チメロサル、塩化ベンズアルコニウムならびに塩化ベンズ
エトニウムを含む抗菌剤を、静菌的または静真菌的濃度で、非経口製剤に加え多
投与用容器に詰められなければならない。等張剤は塩化ナトリウムおよびブドウ
糖を含む。緩衝剤はリン酸とクエン酸を含む。抗酸化剤は亜硫酸ナトリウムを含
む。局所麻酔薬はプロカイン塩酸を含む。懸濁および分散剤は、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニ
ルピロリドンを含む。乳化剤はポリソルベート80（トゥイーン80）を含む。金属
イオンの腐骨剤またはキレート剤はEDTAを含む。薬学的担体としてはさらに、水
混和性賦形剤としてエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレ
ングリコールを、ならびにpH調整のために水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸ま
たは乳酸を含む。
【００５５】 薬学的主薬濃度は、注射によって望ましい薬学的効果が生じるような有効量が
提供されるよう調整される。その正確な投与量は、当技術分野において知られて
いるように、患者または動物の年齢、体重および状態に依って決定される。
【００５６】 非経口製剤は単位投与ごとにアンプルまたは針付注射器に包装される。
【００５７】 当技術分野において知られ実践されているように、すべての非経口投与製剤は
滅菌されなければならない。
【００５８】 具体的には、静脈内または関節内浸剤の主薬を含む滅菌水溶液は有効な投与形
態のひとつである。もうひとつの態様は、望ましい薬理学的効果を生じる量の主
成分を含む注射用の滅菌水性もしくは油性溶液または懸濁液である。
【００５９】 直腸投与のための薬学的投与形態は肛門坐剤、全身効果のためのカプセル剤お
よび錠剤である。
【００６０】 本明細書において、肛門坐剤とは、体温で融解または軟化し、ひとつまたは複
数の薬理学的または治療学的な有効成分を放出する、直腸挿入用の固体物を意味
するものとして使われる。
【００６１】 肛門坐剤に使用される薬学的に許容される物質とは、基剤または賦形剤および
融点を上げるための医薬品である。
【００６２】 基剤の例としては、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン-ゼラチン、カル
ボワックス、（ポリオキシエチレン・グリコール）、ならびに脂肪酸のモノ、ジ
、およびトリグリセライドの適当な混合物を含む。多様な基剤の組み合わせを用
いてもよい。坐剤の融点を上げるための医薬品には鯨蝋および蝋が含まれる。肛
門坐剤は圧縮法または鋳型のいずれかによって調製される。肛門坐剤の典型的な
重量は約２から３グラムである。
【００６３】 直腸投与のための錠剤およびカプセル剤は、経口投与用の製剤と同一の薬学的
に許容される物質、および同一の方法を用いて製造される。
【００６４】 化学式I、II、IIa、III、IV、およびVの薬学的治療学的主薬は、単位投与形態
または多投与形態で、経口的、非経口的または直腸内に投与される。本明細書で
用いられる単位投与形態はヒトおよび動物対象に適した物理的に個別の単位を指
し、当技術分野において知られているように個別に包装される。それぞれの単位
投与量は、必要な薬学的担体、賦形剤または希釈剤とともに、望ましい治療効果
を生じるのに十分な、予め決められた量の治療学的主薬を含む。単位投与形態の
例としてはアンプル剤および個々に錠剤またはカプセル剤が包装されている注射
器が含まれる。単位投与形態は、それを数回に分けて、または複数回投与しても
よい。多投与形態は、単位投与形態が別々に投与されるように、複数の同一の単
位投与形態がひとつの容器に包装されたものである。多投与形態の例としてはバ
イアルびん、錠剤もしくはカプセル剤のビン、またはパイントもしくはガロンビ
ンを含む。ゆえに、多投与形態は多数の単位投与形態が分離されずに包装された
ものである。
【００６５】 所望の性質の組み合わせを得るため、製剤中の本発明の化合物は、他の活性化
合物と共に含まれていてもよい。既知の薬理学的性質を有する他の活性化合物に
は、アスピリン、フェナセチン、アセトアミノフェン、プロポキシフェン、ペン
タゾシン、コデイン、メペリジン、オキシコドン、メフェナミン酸、およびイブ
プロフェンのような鎮痛薬；メトカルバモール、オルフェナドリン、カリソプロ
ドール、メプロバメート、クロルフェネシン・カルバメート、ジアゼパム、クロ
ルジアゼポキシドおよびクロルゾキサゾンのような筋肉弛緩薬；カフェイン、メ
チルフェニデートおよびペンチレンテトラゾールのような強心薬；メチルプレド
ニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンのようなコルチ
コステロイド；クロルフェニラミン、シプロヘプタジン、プロメタジンおよびピ
リラミンのような抗ヒスタミン薬が含まれる。
【００６６】 ｂ）局所的および局部的製剤 典型的な治療学的有効量は、治療組織に対して少なくとも約0.1% w/w、最大で
約50% w/wまたはそれ以上、好ましくは１% w/w以上の濃度の主薬が含まれるよう
に処方される。活性成分は１回の投与、または数回分の少量に分けて時間の間隔
をおいて投与される。治療の正確な用量および期間は治療される組織によって異
なると理解されており、これは公知の試験プロトコールを用いるか、またはイン
ビボもしくはインビトロの試験結果から推定することによって経験的に決定でき
る。濃度および用量の値は、治療される個体の年齢によっても変わることに留意
されたい。どのような対象に対してもその具体的な投与計画は、個体の必要量お
よび投与を行っているまたはその処方の投与を監督している専門家の判断によっ
て、期間中管理調整されなければならず、本明細書において記載されている濃度
範囲は例として示すのみであり、請求の範囲に含まれる処方の範囲または実践を
限定するものではないことをさらに理解されなければならない。
【００６７】 化合物は微小化もしくは他の適当な形態に懸濁されるか、またはより可溶性の
活性産物を作製するため、もしくはプロドラッグを作製するために誘導化される
こともありうる。最終的な混合物の形態は、予定している投与様式および選択さ
れた担体または賦形剤中での化合物の溶解性などの、数々の因子によって決めら
れる。有効濃度は痛覚過敏症またはその他の症状を改善するための十分量であり
、経験的に決定されうる。
【００６８】 化合物は典型的には0.001% w/wまたは１% w/w以上、最大で50% w/w、もしくは
それ以上の濃度で含まれる。この濃度は一般的にはその化合物の全身投与のため
の濃度よりも高い。好ましい濃度は、0.01% w/wから約25% w/w、より好ましくは
１% w/wから25% w/w、さらに好ましくは約１% w/wから約10% w/w、最も好ましく
は１% w/wから約５% w/wまでの範囲内である。水性懸濁液および製剤は１% w/w
またはそれ以上を含む。
【００６９】 最終的な混合物は溶液、懸濁液、乳液などであり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏
剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤
、泡剤、エアロゾル剤、灌注剤、スプレー剤、坐剤、包帯、または局所投与もし
くは局部投与に適した任意の多の製剤として処方される。
【００７０】 本明細書の投与経路は局所投与または局部投与であり、組成物はそれぞれの投
与経路に適した様式で処方される。好ましい投与様式は皮膚、眼、または粘膜へ
の局所的施用、および関節内注射などによる関節に対しての局部的施用を含む。
このように、典型的な賦形剤は体表面または局所注射のために薬学的または美容
的施用に適したものである。
【００７１】 本明細書で示された化合物の投与に適した薬学的および美容学的担体または賦
形剤は、特にこの投与様式に適した、当技術分野で公知の任意の担体を含む。加
えて、この化合物は唯一の薬学的有効成分として組成物中に処方されるか、また
は他の有効成分と組み合わされることもある。この主薬は、治療される個体に対
して深刻な毒性を示すことなく治療学的に有用な効果を示す十分量として担体中
に含まれる。有効濃度は、本明細書に記載の動物モデルを含むインビトロおよび
インビボ系を用いて本化合物を試験することにより決定されうる。
【００７２】 局所投与のためには、化合物はゲル剤、クリーム剤、ローション剤、固形製剤
、液剤もしくは懸濁剤、またはエアロゾル剤の形で組成物として処方されうる。
ヒトの皮膚治療のための組成物は、本明細書で示されている化合物から選択され
るひとつまたは複数の抗痛覚過敏効果を示すのに有効な量の化合物により局所的
施用を目的として処方される。その有効濃度範囲は重量で約0.1パーセントから8
0パーセントの間、好ましくは0.1から50パーセント、さらに好ましくは約１パー
セント以上、最大で約50パーセント以上の量で、非毒性であり皮膚科学的に粘膜
への施用に許容できるまたは適していることが当技術分野において知られている
、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、溶液、または固体基剤もしくは賦形剤中
に含まれる。水性懸濁剤は、好ましくは約１% w/w以上、さらに好ましくは２% w
/wの濃度で処方される。
【００７３】 組成物を製剤化するためには、痛覚過敏的症状を和らげる、または改善するよ
うな有効濃度の化合物を重量を測定し、選択された賦形剤中に溶解、懸濁、分散
または他の方法で混合する。一般的に、皮膚の水和を助ける皮膚軟化剤または滑
沢賦形剤は皮膚を乾燥させるエタノールのような揮発性賦形剤よりもより好まし
い。ヒト皮膚への使用のための組成物を調製するのに適した基剤または賦形剤の
例としてはワセリン、ワセリンと揮発性シリコン剤、ラノリン、コールドクリー
ム[米国特許]、親水性軟膏[米国特許]がある。
【００７４】 許容されている賦形剤の選択は、施用様式および治療される組織によって大き
く左右される。薬学的および皮膚科学的に許容される局所施用に適した賦形剤は
、ローション剤、クリーム剤、液剤、ゲル剤、テープ剤などの使用に適したもの
を含む。一般的に、賦形剤は性質が有機的または水性の乳液であり、選択された
一つもしくは複数の化合物を微小化、分散化、懸濁化もしくは溶解してその中に
含有しうるものである。賦形剤には、薬学的に許容される皮膚軟化剤、皮膚浸透
増強剤、着色剤、芳香剤、乳化剤、粘凋化剤および溶剤が含まれうる。
【００７５】 関節内投与のような局部投与のためには、化合物は好ましくは等張に緩衝化さ
れた塩類溶液のような水性基材の懸濁液として処方されるか、または内部投与を
目的とした生物学的に同等、もしくは生物粘着性を目的とした支持体と組み合わ
されて処方される。
【００７６】 ローション剤 ローション剤は有効濃度のひとつまたは複数の化合物を含む。有効濃度は好ま
しくは抗痛覚過敏作用を示す量を輸送するのに効果的な濃度であり、典型的には
、本明細書で示されているひとつまたは複数の化合物を約0.1〜50% w/wまたはそ
れ以上含む濃度である。ローション剤はまた、１% w/wから50% w/w、好ましくは
３% w/wから15% w/wの皮膚軟化剤および平衡水、適当な緩衝剤、Ｃ2もしくはＣ3 アルコール、またはそれらの緩衝水とアルコールとの混合物を含む。ヒト皮膚へ
の施用に適した皮膚軟化剤は、当業者に公知の任意のものが使用されうる。これ
らには、限定するものではないが、以下のようなものが含まれる： （ａ）鉱油、ワセリン、パラフィン、セレシン、切蝋、微晶蝋、ポリエチレン
および過水スクワレンを含む、炭化水素油ならびに蝋。 （ｂ）ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、水溶性およ
びアルコール溶性シリコン-グリコール共重合体を含む、シリコン油。 （ｃ）植物、動物および海洋源由来のものを含む、トリグリセリド脂肪および
油。限定するものではないが、例としては、ヒマシ油、ベニバナ油、綿実油、ト
ウモロコシ油、オリーブ油、肝油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、ゴマ
油および大豆油が含まれる。 （ｄ）アセチル化モノグリセリドのような、アセトグリセリドエステル。 （ｅ）エトキシル化モノステアリン酸グリセリンのような、エトキシル化グリ
セリド。 （ｆ）10から20の炭素原子をもつ脂肪酸のアルキルエステル。脂肪酸のメチル
、イソプロピルおよびブチルエステルは本明細書において有用である。限定する
ものではないが、例としては、ヘキシルラウレート、イソヘキシルラウレート、
イソヘキシルパルミテート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステ
ート、デシルオレエート、イソデシルオレエート、ヘキサデシルステアレート、
デシルステアレート、イソプロピルイソステアレート、ジイソプロピルアジペー
ト、ジイソヘキシルアジペート、ジヘキシルデシルアジペート、ジイソプロピル
セバケート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、およびセチルラクテ
ートが含まれる。 （ｇ）10から20の炭素原子をもつ脂肪酸のアルケニルエステル。限定するもの
ではないが、これらの例としては、オレイルミリステート、オレイルステアレー
ト、およびオレイルオレエートが含まれる。 （ｈ）９から22の炭素原子をもつ脂肪酸。限定するものではないが、適当な例
としては、ぺラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸、
リチノール酸、アラキドン酸、ベヘン酸、およびエルカ酸が含まれる。 （ｉ）限定はしないが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチル
アルコール、ヘキサデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリル
アルコール、ヒドロキシステアリルアルコール、オレイルアルコール、リチノレ
イルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、および２-オクチ
ルドデシルアルコールのような、10から20の炭素原子をもつ脂肪族アルコール。 （ｊ）限定はしないが、10から20の炭素原子をもつエトキシル化脂肪族アルコ
ールを含む脂肪族アルコールエステル。例えば、限定はしないが、ラウリルセチ
ルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルア
ルコール、およびコレステロールアルコールに１から50のエチレンオキシド基ま
たは１から50のプロピレンオキシド基またはその混合物が結合したもの。 （ｋ）エトキシル化脂肪族アルコールの脂肪酸エステルのようなエーテルエス
テル。 （ｌ）ラノリンならびにその誘導体。これらは、限定はしないが、ラノリン、
ラノリン油、ラノリン蝋、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、イソプロピル
ラノレート、エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキ
シル化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリ
ン、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリンアルコールリノレート、ラノリン
アルコールリチノレート、ラノリンアルコールリチノレートの酢酸塩、エトキシ
ル化アルコールエステルの酢酸塩、ラノリンの水素離脱物、エトキシル化水素化
ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノリン、ならびに液体および半固体ラノ
リン吸収基剤を含む。 （ｍ）多価アルコールならびにポリエーテル誘導体。これらは、限定はしない
が、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル[分子量2000〜4000]、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、
ポリオキシプロピレンポリオキシエチレングリコール、グリセロール、エトキシ
ル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール、ソルビトール、エトキシル化
ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチエングリコール[分
子量200〜6000]、メトキシポリエチレングリコール350，550，750，2000，5000
，ポリエチレンオキシド同重合体[分子量100,000〜5,000,000]、ポリアルキレン
グリコールおよび誘導体、ヘキシレングリコール（2-メチル-2,4-ペンタンジオ
ール）、1,3-ブチレングリコール、1,2,6-ヘキサントリオール、エトヘキサジオ
ール[米国特許]（2-エチル-1,3-ヘキサンジオール）、Ｃ15−Ｃ18ビシナルグリ
コールおよびトリメチルオールプロパンのポリオキシプロピレン誘導体を含む。 （ｎ）多価アルコールエステル。これらは、限定はしないが、エチレングリコ
ールの一および二脂肪酸エステル、ジエチレングリコールの一および二脂肪酸エ
ステル、ポリエチレングリコール[分子量200〜6,000]の一および二脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコールの一および二脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコ
ール2000モノオレエート、ポリプロピレングリコール2000モノステアレート、エ
トキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリル一および二脂肪
酸エステル、ポリグリセロール多脂肪酸エステル、エトキシル化グリセリルモノ
ステアレート、1,3-ブチレングリコールモノステアレート、1,3-ブチレングリコ
ールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタ
ン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む
。 （ｏ）限定はしないが、蜜蝋、鯨蝋、ミリスチルミリステート、およびステア
リルステアレート、ならびに蜜蝋誘導体を含む蝋エステル。限定はしないが、エ
チレンオキシドの含有量が様々でそれがエーテルエステルの混合物を形成するエ
トキシル化ソルビトールと蜜蝋との反応生成物であるポリオキシエチレンソルビ
トール蜜蝋を含む。 （ｐ）植物蝋。限定はしないが、カルナウバおよびカンデリラ蝋を含む。 （ｑ）レシチンおよび誘導体のようなリン脂質。 （ｒ）ステロール。限定はしないが、コレステロールおよびコレステロール脂
肪酸エステルを含む。 （ｓ）脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、および固体脂肪酸アルカノ
ールアミドのような、アミド。
【００７７】 ローション剤は好ましくは１% w/wから10% w/w、より好ましくは ２% w/wから
５% w/wの乳化剤をさらに含む。乳化剤は非イオン性、陰イオン性または陽イオ
ン性である。限定はしないが、条件に見合う非イオン性乳化剤の例としては、10
から20の炭素原子を持つ脂肪族アルコール、２から20モルのエチレンオキシドま
たはプロピレンオキシドで濃縮した10から20の炭素原子を持つ脂肪族アルコール
、２から20モルのエチレンオキシドで濃縮したアルキル鎖に６から12の炭素原子
を持つアルキルフェノール、脂肪酸部分に10から20の炭素原子を持つエチレンオ
キシドの一および二脂肪酸エステルならびにエチレングリコールの一および二脂
肪酸エステル、ジエチレングリコール、分子量200から6000のポリエチレングリ
コール、分子量200から3000のプロピレングリコール、グリセロール、ソルビト
ール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソル
ビタンならびに親水蝋エステルを含む。適当な陰イオン性乳化剤としては、限定
はしないが脂肪酸石鹸、例えば脂肪酸部分に10から20の炭素原子を持つナトリウ
ム石鹸、カリウム石鹸およびトリエタノールアミン石鹸を含む。他の適当な陰イ
オン性乳化剤は、限定はしないがアルカリ金属、アンモニウムまたは置換アルキ
ル硫酸アンモニウム、アルキル部分に10から30の炭素原子を持つアルキルアリル
スルフォネートおよびアルキルエトキシエーテルスルフォネートを含む。アルキ
ルエトキシエーテルスルフォネートは１から50のエチレンオキシド単位を含む。
条件に見合う陽イオン性乳化剤としては、第４級アンモニウム、モルフォリニウ
ムおよびピリジニウム化合物がある。前述の項で記述した特定の皮膚軟化剤は乳
化特性も併せ持っている。皮膚軟化剤のようなものが含まれているローション剤
を処方する際には、組成物中に含まれている場合もあるがさらに乳化剤を加える
必要はない。
【００７８】 ローション剤は水またはＣ2もしくはＣ3アルコール、または水およびこれらの
アルコールの混合物で残りの成分を占める。ローション剤は単純にすべての成分
を一緒に混合することによって処方する。好ましくは、化合物は溶解、懸濁また
は不均一に混合物中に分散される。
【００７９】 ローション剤などの他の便宜的な成分が含まれうる。そのような添加物の一つ
は、組成中１% w/wから10% w/w程度の粘凋化剤である。適した粘凋化剤の例とし
ては、限定するものではないが：クロスリンクさせたカルボキシポリメチレンポ
リマー、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、ゴム、トラガント、カラ
ヤゴム、キサンタンゴムおよびベントナイト、ヒドロキシエチルセルロース、な
らびにヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【００８０】 クリーム剤 クリーム剤は治療を要する組織に抗掻痒有効作用を示すのに有効な量の化合物
を輸送するのに有効な濃度を含むように処方される。本明細書で示された一つま
たは複数の化合物を、典型的には約0.1パーセント、好ましくは１パーセントよ
り高く50パーセントまで、およびそれ以上、好ましくは約３パーセントから50パ
ーセントの間、より好ましくは約５パーセントから50パーセントの範囲で含む。
クリーム剤はまた、５パーセントから50パーセント、好ましくは10パーセントか
ら25パーセントの皮膚軟化剤を含み、残りの成分は水または等張緩衝液のような
他の適当な非毒性担体である。皮膚軟化剤は、ローション剤について先に記述し
たように、クリーム組成物としても使うことができる。クリーム剤は先に示した
ように適当な乳化剤を含みうる。乳化剤は組成物中に３パーセントから50パーセ
ントの範囲、好ましくは５パーセントから20パーセントの範囲で含まれる。
【００８１】 局所および局部投与のための液剤および懸濁剤 液剤は一つまたは複数の化合物の抗掻痒作用量を輸送するのに有効な量を含む
ように処方され、典型的には約0.1〜50% w/w、好ましくは少なくとも１% w/w以
上、より好ましくは２% w/w以上の濃度で、本明細書に示された一つまたは複数
の化合物を含む。その残りの成分は水、適当な有機溶剤または他の適当な溶剤も
しくは緩衝液である。溶剤としてまたは溶剤系の一部として有用な適当な有機物
質を以下に示す：プロピレングリコール、ポリエチレングリコール[分子量200〜
600]、ポリプロピレングリコール[分子量425〜2025]、グリセリン、ソルビトー
ルエステル、1,2,6-ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、酒石
酸ジエチル、ブタンジオールおよびこれらの混合物。このような溶剤系は水を含
むこともできる。
【００８２】 局部的施用に用いられる液剤または懸濁剤は次のどのような成分をも含みうる
：注射用の水のような滅菌希釈剤、生理食塩液、不揮発油、ポリエチレングリコ
ール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；ベンジルアルコ
ールおよびメチルパラベン類のような抗菌剤；アスコルビン酸および重亜硫酸水
素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸[EDTA]のようなキレー
ト剤；酢酸塩類、クエン酸塩およびリン酸塩のような緩衝剤；ならびに塩化ナト
リウムまたはブドウ糖のような等張性を調整するための薬剤。液体調剤はアンプ
ル、使い捨て注射器またはガラス、プラスチックもしくは他の適当な物質で作ら
れたバイアルびんに封入される。適当な担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝生
理食塩水[PBS] 、ならびにブドウ糖、ポリエチレングリコール、およびポリプロ
ピレングリコールならびにそれらの混合物のような粘凋化剤および可溶化剤を含
む懸濁剤ならびに溶剤を含みうる。リポソーム懸濁剤もまた薬学的に許容される
担体として適している。これらは当技術分野において知られている方法にしたが
って調製される。
【００８３】 液剤または懸濁剤として処方されこれらの組成物は皮膚に適用される、または
、エアゾル剤または泡剤として処方され噴霧剤として皮膚に適用される。エアロ
ゾル組成物は典型的に25% w/wから80% w/w、好ましくは30% w/wから50% w/wの適
当な噴射剤を含む。このような噴射剤の例は、塩素化、フッ素化および塩素フッ
素化した低分子の炭化水素である。亜酸化窒素、二酸化炭素、ブタンおよびプロ
パンも噴射ガスとして使用される。これらの噴射剤は当技術分野において理解さ
れている量で、および容器の内容物を放出するのに適した圧力下で使用される。
【００８４】 適当に調製された液剤および懸濁剤は眼および粘膜にも局所的に適用されうる
。溶剤、特に眼科用使用を目的としたものは、ｐＨが約5〜7の0.01パーセント〜
10% w/wの等張溶剤として処方され、適当な塩類と、好ましくは本明細書で示さ
れたひとつまたは複数の化合物を、約0.1% w/w、より好ましくは１% w/wより高
く最大で50% w/w以上含む。適当な眼科用液剤が知られている[例えば、米国特許
第5,116,868号を参照のこと、これは眼科用灌注液剤および局所施用液剤の典型
的な組成物を記述している]。このような液剤はｐＨが約7.4に調整されており、
例えば、90〜100ｍＭ塩化ナトリウム、4〜6ｍＭ二塩基リン酸カリウム、4〜6ｍ
Ｍ二塩基リン酸ナトリウム、8〜12ｍＭ，クエン酸ナトリウム、0.5〜1.5ｍＭ塩
化マグネシウム、1.5〜2.5ｍＭ塩化カルシウム、15〜25ｍＭ酢酸ナトリウム、10
〜20ｍＭ D.L.-βヒドロキシ酪酸ナトリウムおよび5〜5.5ｍＭブドウ糖を含む
。
【００８５】 本発明における主薬はまた、目的の作用を損なわない他の活性物質、またはこ
の目的とした作用を補う物質と混合することができる。これらは、登録商標 HE
ALON [ヒアルロン酸ナトリウムの高分子量（分子量約300万）分画の溶液；Phar
macia,Inc．製造、例えば米国特許第5,292,362号、第5,282,851号、第5,273,056
号、第5,229,127号、第4,517,295号および第4,328,803号を参照のこと]、VISCOA
T [1H,2H,2H-ヘプタデカフルオロデシルメタクリレートのような、(meth)アク
リル酸塩を含むフッ素；例えば米国特許第5,278,126号、第5,273,751号および第
5,214,080号を参照のこと；Alcon Surgical、Inc.より一般入手可能]、ORCOLON
[参照、例えば、米国特許第5,273,056号；Optical Radiation Corporationか
ら一般入手可能]、メチルセルロース、ヒアルロン酸メチル、ポリアクリルアミ
ド、およびポリメタクリルアミド[例えば、米国特許第5,273,751号参照]、とし
て市販されているヒアルロン酸のような粘軟性物質を含む。粘軟性物質は一般的
にその抱合物質が約0.5% w/wから5.0% w/w、好ましくは１から３% w/wの量の範
囲で含まれており、治療する組織を覆い保護する働きを持つ。組成物はまた、そ
れを眼に注入する際または手術中に患部に接触した際にわかるように、メチレン
ブルーまたは他の不活性色素などの色素を含むこともある。
【００８６】 ゲル剤 ゲル組成物は単に適当な粘凋化剤を前述した溶液または懸濁液成分に加え混合
することによって処方できる。適した粘凋化剤の例は、ローション剤の項ですで
に記述した。
【００８７】 ゲル化した組成物は一つまたは複数の抗掻痒作用量の有効量、典型的には約0.
1〜50% w/wまたはそれ以上の濃度の本明細書で示した一つまたは複数の化合物；
５パーセントから75% w/w、好ましくは10パーセントから50% w/wの前述した有機
溶剤；0.5パーセントから20% w/w、好ましくは１パーセントから10% w/wの粘凋
化剤；その残りとして水または他の水性担体を含む。
【００８８】 固形製剤 固形製剤の組成物は唇や他の体の部分への施用を目的としてスティック型の組
成物として処方される。そのような組成物はひとつまたは複数の本明細書で示し
た化合物の有効量を含む。その量は典型的には抗掻痒効果を示す量が輸送される
のに有効な量であり、典型的には約0.1〜50% w/wまたはそれ以上の濃度の本明細
書で示した化合物を一つまたは複数含む。固形製剤はまた約40から98% w/w、好
ましくは約50から90% w/wの濃度の前述した皮膚軟化剤を含む。この組成物はさ
らに１パーセントから20% w/wまで、好ましくは５パーセントから15% w/wまでの
適当な粘凋化剤を含み、そしてもし希望または必要であるならば、乳化剤および
水または緩衝剤を含む。ローション剤に関して前述した粘凋化剤は固形製剤の組
成物として適当に使用される。
【００８９】 望ましい安定性、芳香性もしくは色、または太陽からの活性線を遮るなど他の
望ましい特性を提供することが当技術分野において知られている、メチル-パラ
ベンまたはエチル-パラベンを含む保存剤、香料、色素などの他の成分もまた、
このような局所的施用のための組成物として用いることができる。
【００９０】 組み合わせおよびキット 化合物および化合物を含む組成物は、包具に被覆されていても、生体接着剤と
混合されていても、または包帯に含まれていてもよい。従って、包具、生体接着
剤、包帯およびその他のそのような材料と本明細書に記載のようにして製剤化さ
れた組成物との組み合わせが提供される。上記の試薬を含む組成物を含んでいて
もよい、これらの組み合わせを含むキットも提供される。
【００９１】 製品 本明細書に提供された化合物および組成物は、包装材料と、包装材料中に含ま
れる、掻痒を改善するために有効な一つまたは複数の本明細書において提供され
た化合物と、該化合物、N-オキシド、酸、塩またはその他の誘導体が掻痒状態を
治療するために使用される旨を示したラベルとを含む製品として包装されていて
もよい。
【００９２】 治療法 ヒトの皮膚で使用するための組成物は、1日に少なくとも1回、または望ましい
結果を得るために、必要に応じて、それよりも頻回に、治療が望まれる皮膚の領
域に適用されうる。正確な治療計画は、治療を受ける個体により異なり、製剤お
よび特に治療を受ける個体の年齢に応じて経験的に確認されうることが理解され
る。いかなる治療計画も、有害なまたは持続する望ましくない副作用を実質的に
引き起こすことなく、望ましい抗掻痒効果が得られる限りにおいて許容される。
【００９３】 ヒトの皮膚を治療するための方法は、ヒトの皮膚の治療、または粘膜ならびに
膣、直腸、口腔、眼、およびその他のそのような組織を含むその他の体表面組織
の治療に適した組成物を、好ましくは少なくとも毎日皮膚に適用することにより
実施される。組成物は、関節またはその他の炎症部位に注射されてもよい。
【００９４】 組成物は、包具、生体接着剤、およびその他の包帯と組み合わされ、それらと
組み合わされて身体へと適用されてもよい。
【００９５】 本発明の範囲を限定しようとするものではないが、実例目的としてのみ以下の
ような例が含まれる。
【００９６】実施例A−カプセル剤 主薬 2.5グラム トウモロコシデンプン 23.0グラム ラクトース 145.0グラム タルク 15.0グラム ステアリン酸マグネシウム 3.0グラム
【００９７】 成分を混合し、当技術分野において実行されている技術を用いてカプセルにつ
める。
【００９８】実施例B‐錠剤 主薬 150グラム ラクトース 125グラム トウモロコシデンプン 50グラム ステアリン酸マグネシウム 2.0グラム 液体ワセリン 2.0グラム
【００９９】 成分を混合し、その後米国標準フィルターを通して細かい顆粒を生成させた。
この顆粒を圧縮して錠剤とし、各々の錠剤が約150ミリグラムの本発明に係る主
薬を含むようにした。
【０１００】実施例C−シロップ剤 主薬 25グラム レモン油 2ミリリットル スクロース 650グラム クエン酸 4グラム 安息香酸 3グラム トラガント 16グラム 脱イオン水 1000ミリリットルとなるよう十分量
【０１０１】 主薬を除いた成分を約800から900ミリリットルの溶液を作製するため水中に分
散させる。それから主薬を加え、溶液をシロップになるまでよくかき混ぜる。10
00ミリリットルのシロップが生成されるよう水をさらに加える。
【０１０２】実施例D−非経口液剤 主薬 30グラム メチルパラベン 3グラム プロピルパラベン 1グラム リドカイン 5グラム 脱イオン水 1000ミリリットルとなるよう十分量
【０１０３】 成分を水に溶解して溶液を生成させ、その後濾過滅菌を行う。
【０１０４】実施例E−肛門坐剤 主薬 80グラム プロピレングリコール 95グラム ポリエチレングリコール4000 1800グラム
【０１０５】 主薬をプロピレングリコールに加え細かく分割された均一な混合物が出来るま
で粉砕する。ポリエチレングリコール4000を溶かし、プロピレングリコール分散
物を撹拌しながら加えて懸濁液にする。懸濁液は鋳型に注ぎ入れ固化させ鋳型か
らはずしパッケージングする。
【０１０６】実施例F−水で洗浄可能な軟膏剤 主薬 1.4% w/w ラノリンアルコール 0.15 % w/w 乳化蝋ＮＦ 7.5% w/w ＰＥＧ−２０グリセリド 5.0% w/w ワセリン 86.0% w/w
【０１０７】 成分は一緒に溶解し、最終的に軟膏が凝固するまでよく混合する。
【０１０８】実施例G−水中油型クリーム剤 主薬 10.0% w/w ベンジルアルコール 4.0% w/w プロピレングリコール 10.0% w/w ポリエチレングリコール４００ 10.0% w/w ワセリン 20.0% w/w ステアリルアルコール 10.0% w/w ポロキサマー 10.0% w/w 水 十分量を加え100とする ｐＨ調整用緩衝剤 7.0% w/w
【０１０９】 水中油型クリームを調製するには、水、プロピレングリコールおよびポリエチ
レングリコール400を約70から80℃に熱し、ワセリン、ステアリルアルコールお
よびポロキサマーの混合物を加え、全体が均一になるまでよく撹拌する。ベンジ
ルアルコールに溶かした主薬を加え、混合物を均質化にする。その後緩衝剤でｐ
Ｈを約7.0に調整する。
【０１１０】実施例H−水性ゲル 主薬 10.0% w/w ベンジルアルコール 4.0% w/w ヒドロキシエチルセルロース 3.0% w/w 水 十分量を加え100とする ｐＨ調整用緩衝剤 7.0% w/w
【０１１１】 水性ゲルは活性化合物、ベンジルアルコールを混合し、混合物を緩衝剤が含ま
れる水に添加することにより調製される。次に、混合物がゲル化するまで、攪拌
しながらヒドロキシエチルセルロースが添加される。
【０１１２】本組成物の抗掻痒活性に対する試験 盲検条件下でのマウスひっかきモデルで試験を行った。
【０１１３】 体重2.5〜2.6 gの、8〜10匹のオスのスイスアルビノマウス（Hilltop Lab Ani
mals, Inc., Scottsdale, PA）からなる群を試験で用いた。温度を23〜25℃に調
節したところに入れた。食餌と水は自由に摂取できるようにした。実験の前に、
マウスの体重を測定し、それぞれ箱に入れて、30分間馴化させた。
【０１１４】材料 試験用化合物を溶解するために賦形剤を用いた：20% w/wクレマフォールEL（c
remafor EL）。
【０１１５】 ひっかく動作を誘導するために、人間で掻痒感覚を生じさせることが分かって
いる化合物48/80（Sigma, St. Louis, USA）を用いた（Armstrongら、J. of Phy
siol., 120: 326, 1953）。
【０１１６】 抗掻痒症活性を調べるために試験する化合物を賦形剤である20% w/wクレマフ
ォールELに溶解した。
【０１１７】方法 賦形剤100μl（3から5回投与、n＝8〜10）をマウスの首の後ろに皮下注射して
20分後に、100μlの化合物48/80（2 mg/ml; 50μg）をマウスの首の後ろに皮下
注射して投与した。1分後から30分間、マウスを観察し、首に向かって、後ろ足
で掻く動作の回数を数えた。
【０１１８】 賦形剤を注射したマウスは、化合物48/80で標準的な投与を行ってから30分間
に79±16回掻いた。
【０１１９】 予め標準投与を行っておいた、8から10匹からなる群の各マウスに、抗掻痒症
活性を調べるための、さまざまな用量の化合物を首の後ろに皮下注射して投与し
た。1分後から30分間、マウスを観察し、首に向かって、後ろ足で掻く動作の回
数を数えた。
【０１２０】 8から10匹からなる群のそれぞれについて、ひっかく動作の平均値を、ひっか
きの対抗動作の相対割合%に対して標準化してから、試験化合物の用量に対して
プロットした。平均A50の区間推定は、非線形回帰分析（Kaleida Graph）によっ
て行い、ひっかき動作の平均阻害率%を計算した。
【０１２１】 代表的な結果を表Iに示す。
【０１２２】
【表Ｉ】
【０１２３】 試験した他の化合物も、約0.5から10.0 mg/kg.s.c.の用量に基づくと、約15か
ら約95%の範囲で、抗掻痒の用量応答的活性を示した。
【０１２４】 本発明は、一定の具体的態様とともに、上記で説明および例証されているが、
本発明の範囲を外れることなく多くの改変や修正を行うことができることは、当
業者に理解されているはずである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/655 Ａ６１Ｋ 31/655 ４Ｃ２０６ Ａ６１Ｐ 17/04 Ａ６１Ｐ 17/04 Ｃ０７Ｄ 493/10 Ｃ０７Ｄ 493/10 495/10 495/10 // Ｃ０７Ｄ 205/04 205/04 207/12 207/12 295/12 295/12 Ｚ 307/79 307/79 307/87 307/87 317/72 317/72 333/08 333/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ (72)発明者 クマー ビレンドラ アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 パオ リ リンヌ サークル 14 (72)発明者 ジャン ウェイ ユアン アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 カレ ッジビル ハンシッカー ドライブ 154 (72)発明者 コワン アラン アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 アン ブラー メリッサ ドライブ 549 Ｆターム(参考） 4C022 FA02 4C037 PA09 4C069 AA02 BB05 BB38 4C071 AA04 BB01 CC12 CC22 LL01 4C086 AA01 AA02 BA06 BC07 BC17 BC31 BC50 GA02 GA04 GA12 MA01 MA04 MA52 MA60 NA14 ZA89 4C206 AA01 AA02 HA14 MA01 MA04 NA14 ZA89

Claims (62)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 掻痒を予防または治療する必要がある哺乳動物において、掻
    痒を予防または治療するための方法であって、薬学的に許容される担体中に式Ｉ
    の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を、抗掻痒に有効な
    量、該哺乳動物に投与することを含む方法： ［式中、 ２位の窒素とシクロヘキシル環炭素との間の波線の結合（〜）は、結合がシクロ
    ヘキシル環上の各置換基に関してシスまたはトランスのいずれであってもよいこ
    とを示し； Aは、単化学結合(-)、-(CH2)q、CH(CH3)-または-X(CH2)nであり[ここで、qは1か
    ら4であり、nは1〜4であり、かつxはOまたはSである]； Arは、置換されていなくても、またはH、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、C 1 -C3-アルコキシ、ヒドロキシ、アジド、C1-C3-アルキル、メタンスルフォニル
    、シアノ、アミノ、C1-C3-アルコキシカルボニル、C1-C3-アルカノイルオキシ、
    および式-NHC(O)R7[ここで、R7はH、C1-C2-アルキル、芳香族基、もしくは複素
    芳香族基である]のC1-C3-カルボキシアシルアミノからなる群より選択される置
    換基で置換されていてもよい、芳香族基、複素芳香族基、ビシクロ芳香族基、ト
    リシクロ芳香族基またはジフェニルメチルであり； R1およびR2は、独立に、H、C1-C3-アルキルまたはアリルであり； R1およびR2は、アゼチジニル、ピロリジニル、3-ヒドロキシピロリジニル、3-フ
    ルオロピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、および3,4-デヒドロピペ
    リジニルからなる群より選択される完全な環を、それらに結合している窒素と共
    に形成しており； R3、R4、R5、R6は、独立に、H、ヒドロキシ、OR8またはOC(＝O)R9であり； R5およびR6は-E-CH2-CH2-E-なる基を共に形成していてもよく； R5およびR6は、 [式中、Zは酸素(-O-)、NR10、硫黄(-S-)、スルフィニル(-S(O)-)、およびスルフ
    ォニル(-S(O)2-)からなる群より選択される]なる環を共に形成していてもよく；
    Eは、それが二価の硫黄または酸素である場合には、R5およびR6は両方が水素で
    はあり得ないという条件の下、N〜OH、N〜OC(O)CH3、O、Sであり； R8はC1-C3-アルキルであり； R9はHまたはC1-C3-アルキルであり；かつ R10はHまたはC1-C3-アルキルである。]
  2. 【請求項２】 掻痒を予防または治療する必要がある哺乳動物において、掻
    痒を予防または治療するための方法であって、ARがピリジン、チオフェン、ナフ
    タレン、ベンゾフラン、ベンゾチオフィン、アントラセンまたはフルオレンであ
    り；かつハロがF、Cl、BrまたはIである請求項1記載の組成物を、抗掻痒に有効
    な量、該哺乳動物に投与することを含む方法。
  3. 【請求項３】 掻痒を予防または治療する必要がある哺乳動物において、掻
    痒を予防または治療するための方法であって、化合物が、 (±)-N-[2-(N,N'-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(4-トリフルオ
    ロメチルフェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-N-プロピル-2-(3-メトキシ
    フェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(4-アジドフェ
    ニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(3,4-ジクロロ
    フェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(4-メトキシフ
    ェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(2-ナフチル)
    アセトアミド； (±)-N-[2-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)シクロヘキシル]-2-(4-アジドフ
    ェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(3-アセトキシ-1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(3,4-
    ジクロロフェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(3,4-ジクロロフェニ
    ル)アセトアミド； (±)-N-[2-(3-ヒドロキシピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(3,4-ジク
    ロロフェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N'-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル]シクロヘキシル]メチル-2-(3,4-
    ジクロロフェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(3,4-ジクロロ
    フェニル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N'-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチル-2-(3,4-ジクロロフェ
    ニル)プロピオンアミド； (±)-N-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)シクロペンチル]-2-(3,4-ジクロロフェニ
    ル)アセトアミド； (±)-N-[2-(N,N-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)ア
    セトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[8-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]
    デス-7-イル]-ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]
    デス-8-イル]-ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]
    デス-6-イル]-ベンゼンアセトアミド； (±)-4-ブロモ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デス
    -8-イル]-ベンゼンアセトアミド； (±)-3-フルオロ-Nエチル-N-[7-(1-アゼチジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.4]
    -ノン-8-イル]-ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.6]
    -ウンデス-8-イル]-ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[8-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.6]
    -ウンデス-7-イル]-ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[9-(1-ピロリジニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.6]
    -ウンデス-8-イル]-ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[4-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチ
    ルベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[5-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチ
    ルベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[4-オキソ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]
    -ベンゼンアセトアミド； (±)-4-ブロモ-N-メチル-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ-4-オキソ-シクロヘキシ
    ル]ベンゼンアセトアミド； (±)-N-[4-アセチルオキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-3,4-ジクロロ-
    N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-N-[4-アセチルオキシ-2-アミノシクロヘキシル]-3,4-ジフルオロ-N-メチル
    ベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[5-(ヒドロキシイミノ)-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[4,4-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-
    メチルベンゼンアセトアミド； 別名(±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[4-オキソ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキ
    シル]ベンゼンアセトアミド,ジメチルケタール； (±)-3,4-ジクロロ-N-[5,5-ジエトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-
    メチルベンゼンアセトアミド； (±)-(1α,2β)-3,4-ジクロロ-N-[4,4-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘ
    キシル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-4-トリフルオロメチル-N-[4,4-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキ
    シル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-3-トリフルオロメチル-N-[4,4-ジエトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキ
    シル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-3-ヒドロキシ-4-メチル-N-[4,4-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘ
    キシル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-4-メタンスルホニル-N-[4,4-ジメトキシ-2-(1-ピペリジニル)-シクロヘキ
    シル]-N-メチルベンズアミド； (±)-4-アセチルオキシ-N-[4,4-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)-シクロヘキシ
    ル-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-N-[4,4-ビス(メチルチオ)-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-3,4-ジク
    ロロ-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-N-[5,5-ビス(エチルチオ)-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-3,4-ジク
    ロロ-N-メチルベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[4-メチルチオ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メ
    チルベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[5-エチルチオ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メ
    チルベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[6-メチルチオ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘプチル]-N-メ
    チルベンゼンアセトアミド； (±)-3,4-ジクロロ-N-[4-メルカプト-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メ
    チルベンゼンアセトアミド； [1R-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-4-ベンゾフランアセトアミド； [1S-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-4-ベンゾフランアセトアミド； [1R-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-4-ベンゾフランアセトアミド； [1S-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-4-ベンゾフランアセトアミド； [1R-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； [1S-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； [1R-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； [1S-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； [1R-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-1-ナフタレンアセトアミド； [1S-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-1-ナフタレンアセトアミド； [1R-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-1-ナフタレンアセトアミド； [1S-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-1-ナフタレンアセトアミド； [1R-(1α,2β,4β,5β)]-3,4-ジクロロ-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)
    シクロヘキシル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； [1S-(1α,2β,4β,5β)]-3,4-ジクロロ-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)
    シクロヘキシル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； [1R-(1α,2β,4α,5α)]-3,4-ジクロロ-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)
    シクロヘキシル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； [1S-(1α,2β,4α,5α)]-3,4-ジクロロ-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)
    シクロヘキシル]-N-メチルベンゼンアセトアミド； [1R-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-9H-フルオレン-9-カルボキサミド； [1S-(1α,2β,4β,5β)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-9H-フルオレン-9-カルボキサミド； [1R-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-9H-フルオレン-9-カルボキサミド； [1S-(1α,2β,4α,5α)]-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-N-メチル-9H-フルオレン-9-カルボキサミド； (±)-(1α,2β,4β)-N-メチル-N-[4-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-4-ベンゾフランアセトアミド； (±)-(1α,2β,4α)-N-メチル-N-[4-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-4-ベンゾフランアセトアミド； (±)-(1α,2β,5β)-N-メチル-N-[5-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-4-ベンゾフランアセトアミド； (±)-(1α,2β,5α)-N-メチル-N-[5-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-4-ベンゾフランアセトアミド； (±)-(1α,2β,4α)-N-[4-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メ
    チル-9H-フルオレン-9-カルボキサミド； (±)-(1α,2β,5β)-N-[5-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メ
    チル-9H-フルオレン-9-カルボキサミド； (±)-N-メチル-2-(1-ナフタレニルオキシ)-N-[2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]アセトアミド； (±)-N-メチル-2-(2-ナフタレニルオキシ)-N-[2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]アセトアミド； (±)-1,2-ジヒドロ-N-メチル-N-[2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-1-アセナ
    フチレンカルボキサミド(アイソマーI、(1α,2β)体および(1β,2α)体の混合物
    )； (±)-1,2-ジヒドロ-N-メチル-N-[2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-1-アセナ
    フチレンカルボキサミド(アイソマーII、(1α,2β)体および(1β,2α)体の混合
    物)； (±)-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-1,2-ジヒドロ-N-
    メチル-1-アセナフチレンカルボキサミド(アイソマーI、(1α,2β,4β,5β)体お
    よび(1β,2α,4α,5α)体の混合物)； (±)-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-1,2-ジヒドロ-N-
    メチル-1-アセナフチレンカルボキサミド(アイソマーII、(1α,2β,4β,5β)体
    および(1β,2α,4α,5α)体の混合物)； (±)-1,2-ジヒドロ-N-[4-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチ
    ル-1-アセナフチレンカルボキサミド(アイソマーIおよびII、(1α,2β,4β)体お
    よび(1β,2α,4α)体の混合物)； (±)-1,2-ジヒドロ-N-[4-メトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-N-メチ
    ル-1-アセナフチレンカルボキサミド(アイソマーIおよびII、(1β,2α,4α)体お
    よび(1α,2β,4β)体の混合物)； (±)-トランス-N-メチル-N-[2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル]-9H-フルオレ
    ン-9-カルボキサミド； (±)-トランス-1,3-ジヒドロ-N-メチル-1-オキソ-N-[2-(1-ピロリジニル)シクロ
    ヘキシル]-4-イソベンゾフランアセトアミド； (±)-(1α,2β,4β,5β)-N-[4,5-ジメトキシ-2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]-1,3-ジヒドロ-N-メチル-1-オキソ-4-イソベンゾフランアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサ
    スピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-ブロモ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[
    4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-4-メトキシ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサス
    ピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-N-メチル-2-ニトロ-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピ
    ロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-N-メチル-3-ニトロ-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピ
    ロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-N-メチル-4-ニトロ-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピ
    ロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,6α,7β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサ
    スピロ[4.5]デス-6-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-チアス
    ピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7β,8α)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[8-(1-ピロリジニル)-1-オキサ
    スピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-1,N-ジメチル-[7-(1-ピロリジニル)-1-アザ
    スピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-4-ブロモ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-アザスピロ[
    4.5]デス-8-イル]ベンズアミド； (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-チアス
    ピロ[4.5]デス-8-イル]ベンズアミド； (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-チアス
    ピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-チアス
    ピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド,1-オキシド； (±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-チアス
    ピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゼンアセトアミド,1,1-ジオキシド； (±)-(5α,7α,8β)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-アザスピロ[4.5]デス-
    8-イル]4-トリフルオロメチルベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,7α,8β)-N-メチル-N-[8-(1-ピロリジニル)-1-チアスピロ[4.5]デス-
    7-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンアセトアミド； [5R-(5α,7α,8β)]-N-メチル-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス-
    8-イル]-1H-インデン-3-アセトアミド； [5S-(5α,7α,8β)]-N-メチル-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス-
    8-イル]-1H-インデン-3-アセトアミド； [5R-(5α,7β,8α)]-N-メチル-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス-
    8-イル]-1H-インデン-3-アセトアミド； [5S-(5α,7β,8α)]-N-メチル-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス-
    8-イル]-1H-インデン-3-アセトアミド； [5R-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-1H-インドール-3-アセトアミド； [5S-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-1H-インドール-3-アセトアミド； [5R-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-1H-インドール-3-アセトアミド； [5S-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-1H-インドール-3-アセトアミド； [5R-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-2-ベンゾフランアセトアミド； [5S-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-2-ベンゾフランアセトアミド； [5R-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-2-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5S-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-2-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5R-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-3-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5S-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-3-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5R-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-3-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5S-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-3-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5R-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-4-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5S-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-4-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5R-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-4-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5S-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デ
    ス-8-イル]-4-ベンゾ[b]フランアセトアミド； [5R-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス
    -8-イル-4-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； [5S-(5α,7α,8β)]-N-メチル-N-7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス
    -8-イル-4-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； [5R-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス
    -8-イル-4-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； [5S-(5α,7β,8α)]-N-メチル-N-7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス
    -8-イル-4-ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； (-)-(5α,7α,8β)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス
    -8-イル]-4-ベンゾ[b]フランアセトアミド； (-)-(5α,7α,8β)-N-7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デス-8-イル-4-
    ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド； (±)-(5α,6α,7β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-2-オキサ
    スピロ[4.5]デス-6-イル]ベンゼンアセトアミド； (±)-(5α,6α,7β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[6-(1-ピロリジニル)-2-オキサ
    スピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゼンアセトアミド；および b(±)-(5α,7α,8β)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[8-(1-ピロリジニル)-2-オキサ
    スピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゼンアセトアミド からなる群より選択される請求項1記載の組成物を、抗掻痒に有効な量、哺乳動
    物に投与することを含む方法。
  4. 【請求項４】 投与が局所投与である請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 投与が非経口投与である請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 投与が経口投与である請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 投与が直腸投与である請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 投与が局所投与である請求項２記載の方法。
  9. 【請求項９】 投与が非経口投与である請求項２記載の方法。
  10. 【請求項１０】 投与が経口投与である請求項２記載の方法。
  11. 【請求項１１】 投与が直腸投与である請求項２記載の方法。
  12. 【請求項１２】 投与が局所投与である請求項３記載の方法。
  13. 【請求項１３】 投与が非経口投与である請求項３記載の方法。
  14. 【請求項１４】 投与が経口投与である請求項３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 投与が直腸投与である請求項３記載の方法。
  16. 【請求項１６】 掻痒を予防または治療する必要がある哺乳動物において、
    掻痒を予防または治療するための方法であって、薬学的に許容される賦形剤中に
    式IIもしくはIIaの化合物またはそれらの安定なN-オキシドもしくは薬学的に許
    容される塩を含む組成物を、抗掻痒に有効な量投与することを含む方法。 [ここで、鏡像異性体およびラセミ混合物のため、 nは0または1であり； Aは または、式IIにおいてnが1の場合にはAは-O-もしくは-S-であってもよいという
    条件の下、-CH2CH2-である； B、CおよびDは、独立に、H、OH、OCOR5、OCH2CH2OR5、OR6、R6、CH2OR6、CH2COR 7 、Cl、F、Br、I、NH2、NHR8、NR8R9、SH、SR6、CH2SR6およびOC(S)N(CH3)2から
    なる群より選択されるか；または B、CおよびDのうちの2個が隣接する炭素原子上にある場合には融合されたベンゾ
    環を共に形成しており； XおよびYは、独立に、H、OCH3、Cl、F、Br、I、NO2、CF3、CN、SO2R10、およびS
    O2CF3からなる群より選択されるか；または XおよびYは をベンゼン環と共に形成しており； RおよびR1は、独立に、H、1から3個の炭素原子のアルキルからなる群より選択さ
    れ； R2はH；1から6個の炭素原子のアルキル；CH2CF3；3から6個の炭素原子のアルケ
    ニルメチル；2から5個の炭素原子のヒドロキシアルケニルメチル；3から6個の炭
    素原子のシクロアルキル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル、もしく
    は7から9個の炭素原子のフェニルアルキルであるか；またはR2は、1-アゼチジニ
    ル；選択的にOH、1から3個の炭素原子のアルキル、1から3個の炭素原子のアルコ
    キシもしくは1から3個の炭素原子のアルカノイルオキシにより3位が置換されて
    いてもよい1-ピロリジニル；選択的に1から3個の炭素原子のアルキルにより4位
    が置換されていてもよい1-ピペラジニル；1-モルフォリノ；2,5-ジヒドロ-1H-ピ
    ロール-1-イル；3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル；または3-アザビシク
    ロ[3.2.0]ヘプタン-3-イルを、R1およびそれらに結合している窒素と共に形成し
    ていてもよく； R3はHであり、ただしnが1であり、かつAがCH2である場合には、R3はCH3、CH2OH
    、CHO、またはCOR11であってもよく； R4はH、1から6個の炭素原子のアルキル、-CH2OH-、CHO、またはCOR12であり； R5は1から6個の炭素原子のアルキル、フェニル、またはモノ置換フェニルであり
    ； R6、R8、R9、R10およびR13は、独立に、1から3個の炭素原子のアルキル基であり
    ；かつ R7、R11およびR12は、独立に、H、OH、OR13、NHR13、およびNR2 13からなる群よ
    り選択される。]
  17. 【請求項１７】 掻痒を予防または治療する必要がある哺乳動物において、
    掻痒を予防または治療するための方法であって、薬学的に許容される担体中に式
    IIbの化合物またはそれらの安定なN-オキシドもしくは薬学的に許容される塩を
    含む組成物を、抗掻痒に有効な量、該哺乳動物に投与することを含む方法。 [ここで、 nは1であり； Aは-CH2-、-O-、または-S-であり； BはOH、OCOR5、OCH2CH2OR5、OR6、CH2OR6、またはCH2COR7であり； CはH、OH、またはOR6であり； R1およびR2は、独立に、Hもしくは1から3個の炭素原子のアルキルから選択され
    るか、または1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、1-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル)
    もしくは1-ピペリジニルを、それらに結合している窒素と共に形成しており； XおよびYは をベンゼン環と共に形成しており； RはH、およびC1-C3アルキルであり； R3はHであり；かつ R5、R6およびR7は独立にC1-C3アルキルである。]
  18. 【請求項１８】 掻痒を予防または治療する必要がある哺乳動物において、
    掻痒を予防または治療するための方法であって、化合物が (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-5-メトキシ-1
    ,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩またはメタン
    スルホン酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テト
    ラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-6-メトキシ-1
    ,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-6-ヒドロキシ
    -1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テト
    ラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2,3-ジヒドロ-2-(ピロリジン-1-イル)
    -1H-インデン-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[3,4-ジヒドロ-3-(ピロリジン-1-イル)
    -2H-ベンゾピラン-4-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ
    -1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-5-プロピオニ
    ルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩；
    (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-5-ベンゾイル
    オキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ
    キシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-N-メチル-N-[3,4-ジヒドロ-3-(ピロリジン-1-イル)-2H-ベンゾピ
    ラン-4-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[3,4-ジヒドロ-8-メトキシ-3-(ピロリ
    ジン-1-イル)-2H-ベンゾピラン-4-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-5-(N,N-ジメ
    チルチオカルバモイルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼン
    アセトアミド塩酸塩； (±)トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[2-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル
    )-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸
    塩；および (±)トランス-3-ニトロ-N-メチル-N-[2,3-ジヒドロ-2-(ピロリジン-1-イル)-1H-
    インデン-1-イル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩 からなる群より選択される請求項17記載の組成物を、抗掻痒に有効な量、哺乳動
    物に投与することを含む方法。
  19. 【請求項１９】 投与が局所投与である請求項１６記載の方法。
  20. 【請求項２０】 投与が非経口投与である請求項１６記載の方法。
  21. 【請求項２１】 投与が経口投与である請求項１６記載の方法。
  22. 【請求項２２】 投与が直腸投与である請求項１６記載の方法。
  23. 【請求項２３】 投与が局所投与である請求項１７記載の方法。
  24. 【請求項２４】 投与が非経口投与である請求項１７記載の方法。
  25. 【請求項２５】 投与が経口投与である請求項１７記載の方法。
  26. 【請求項２６】 投与が直腸投与である請求項１７記載の方法。
  27. 【請求項２７】 投与が局所投与である請求項１８記載の方法。
  28. 【請求項２８】 投与が非経口投与である請求項１８記載の方法。
  29. 【請求項２９】 投与が経口投与である請求項１８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 投与が直腸投与である請求項１８記載の方法。
  31. 【請求項３１】 掻痒を予防または治療する必要がある哺乳動物において、
    掻痒を予防または治療するための方法であって、薬学的に許容される担体中に式
    IIIの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を、抗掻痒に有
    効な量、該哺乳動物に投与することを含む方法： [ここで、 nは0〜1であり； Rは非置換フェニルもしくはハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシ、-O-CO-NH2、
    -O-CO-NHアルキル、-O-CO-N(アルキル)2、C1-6アルコキシ、トリフルオロメチル
    、C1-4アルコキシ-C1-4アルキルオキシ、カルボキシ-C1-4アルキルオキシ、ニト
    リル、ニトロおよびアミノからなる群より選択される1から3個の置換基で置換さ
    れたフェニル；またはモノもしくはジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド
    、カルボキサミド；またはモノもしくはジ置換カルボキサミド、ウレイド；また
    はモノおよびジアルキル置換ウレイドであるか；または Rは最大7個の炭素原子を有するアルキル基またはシクロアルキル基を表すか[こ
    こで、シクロアルキル基が存在する場合、選択的に、ヒドロキシ、アミノ、アミ
    ジノ、グアニジノ、アミノカルボニル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、(C1-6ア
    ルコキシ)カルボニル、(C3-6アルケニルオキシ)カルボニル、(C3-6アルキニルオ
    キシ)カルボニル、C1-6アルカノイルオキシ、C1-6アルキルスルフィド、C1-6ア
    ルキルスルフォキシド、C1-6アルキルスルホン、C1-6(モノアルキルアミノ)カル
    ボニル、C1-6アシルアミノ、C1-6アシルメチルアミノおよびC1-6モノアルキルア
    ミノからなる群より選択される、一つまたは複数の置換基で置換されていてもよ
    い]；または Rは-B-R7なる基を表すか[ここで、Bは-CH2-、-CH(CH3)-または単結合を表し、R7 は、選択的に、ハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシ、-O-CO-NH2、-O-CO-NHア
    ルキル、-O-CO-N(アルキル)2、C1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、C1-4-ア
    ルコキシ-C1-4アルキルオキシ、カルボキシ-C1-4アルキルオキシ、ニトリル、ニ
    トロおよびアミノからなる群より選択される、1〜3個の置換基で置換されていて
    もよいC6-10炭素環アリル基；またはモノもしくはジアルキルアミノ、アミド、
    スルホンアミドもしくはカルボキサミド；モノもしくはジ置換カルボキサミド、
    ウレイド；およびモノもしくはジアルキル置換ウレイドを表す]；または Rは-D-R8なる基を表し[ここで、Dは単結合、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2O-、-CH(CH 3 )O-、-CH2S-、-CH(CH3)S-、-CH2NH-または-CH(CH3)NH-を表し、R8は酸素、硫黄
    および窒素からなる群より選択される最大4個の複素原子を含む、4〜6員複素環
    、選択的に窒素もしくは硫黄が酸素により、または窒素がヒドロキシもしくはC1 -3 アルキルにより置換されていてもよい複素環並びに／または選択的にアミノ、
    ヒドロキシ、チオ(およびそれらの互変異性体)、シアノ、ハロゲン、C1-3アルコ
    キシ、C1-3モノアルキルアミノ、C1-3アシルアミノ、C1-3アシルメチルアミノ、
    およびC1-3アルキルチオからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によ
    り炭素が置換されていてもよい環を表す]； R1およびR2は、独立に、H、C1-6アルキル基、C3-5アルケニル基、C3-5アルキニ
    ル基、およびC4-7シクロアルキルアルキル基からなる群より選択されるか；また
    はR2は、選択的に酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択されるさらなる複
    素原子を含んでいてもよい複素環[該複素環は、1-アゼチジニル；1-ピロリジニ
    ル[ここで、1-ピロリジニルは、選択的に3位がOH、-CH2OH、トリ(C1-C6アルキル
    )シリルオキシ、アシルオキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくはC1-6ア
    ルカノイルオキシにより置換されていてもよい]；選択的に4位が1〜3個の炭素原
    子のアルキルで置換されていてもよい1-ピペラジニル；1-モルフォリノ；2,5-ジ
    ヒドロ-1H-ピロール-1-イル；3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル；または3
    -アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イルからなる群より選択される]を、R1および
    それらに結合している窒素と共に形成していてもよく； R3は水素、C1-7アルキル、-CH2-フェニルもしくは複素環[ここで、フェニル基ま
    たは複素環基は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびメトキシカルボニ
    ルからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい]；モ
    ノ、ジもしくはトリハロメチル；シアノ；COR9、CH＝NOR10、OR10、SR10、CH2CN
    、CH2OR10、CH2SR10、CH2S(O)R10、CH2S(O)2R10、CH2N(R10)R11、CH2(R10)R11、
    CH2NR10OH、CH2N(COR10)OH、CH2NR10COR11、CH2NR10S(O)2R11、またはCH2OCOR10 [ここで、R9は水素、ヒドロキシ、アミノ、NHOH、NHOCH3、ピリジルアミノ、NHN
    (CH3)2、C1-4アルコキシ、ベンジルオキシ、C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4アル
    キルアミノ、C1-4アルキルまたはC1-4アルキルチオであり；R10およびR11は各々
    水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはC7-11フェニルアルキルである]、ま
    たはOR12[ここで、R12は水素、C1-4アルキルまたはヒドロキシ保護基である]を
    表し； Xは-CO-または-SO2-を表し； Yは単結合(この場合、R4〜R6のうちのただ一つが結合している)、四面体炭素、-
    OC-、-SC-、-S(O)C-、-S(O)2C-、または-CH2C-を表し； R4、R5、およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C1-4アルキレン
    ジオキシ、C1-8環状および非環状アルキル；ハロ、シアノ、-OCONH2、-OCONHア
    ルキル、-OCON(アルキル)2、-OCOアルキル、-NHCHO、-NHCOアルキル、ウレイド
    、-NHCONHアルキル、-NアルキルCONHアルキル、-NHCON(アルキル)2、-Nアルキル
    CON(アルキル)2、-NHSO2アルキル、-COアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CON
    (アルキル)2、-CH2CONH2、-CH2CONHアルキル、-CH2CON(アルキル)2、-OCH2CONH2 、-OCH2CONHアルキル、-OCH2CON(アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、
    アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、-SO2アルキル、-SOアルキ
    ル、およびメシルからなる群より選択される1から3個の置換基で置換されていて
    もよい、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、1-テトラロン-6-イル
    、フリル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾフリルおよびベンゾチエニ
    ルからなる群より選択される、置換または非置換芳香族炭素環基または芳香族複
    素環基からなる群より選択されるか；またはR5およびR6は下記の構造を共に形成
    していてもよい。 [ここで、R13およびR14は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ
    、モノ、ジ、もしくはトリハロメチル、アミノ、-NHアルキル、-N(アルキル)2-
    、NHCOアルキル、ウレイド、ニトロ、およびメチレンジオキシからなる群より選
    択され；かつ Dは-CH2-、-O-、-S-、-NH、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2NH-、または-CH2Nアルキ
    ル-を表す。]]
  32. 【請求項３２】 化合物が、 N-メチル-N-｛[1S]-1-フェニル-2-[(3S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)]エ
    チル｝-2,2-ジフェニルアセトアミド塩酸塩、 3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[(1S)-1-フェニル-2-(1-ピロリジン)エチル]-ベンゼ
    ンアセトアミド塩酸塩、 N-メチル-N-｛[1S]-1-フェニル-2-[(3S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)]エ
    チル｝-2-アミノフェニルアセトアミド塩酸塩、 3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[(1S)-1-イソプロピル-2-(1-ピロリジニル)エチル]ベ
    ンゼンアセトアミド塩酸塩、 3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[(1S)-1-(O-酢酸-3-ヒドロキシフェニル)-2-(1-ピロ
    リジン)エチル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩、および N-メチル-N-[(1S)-1-フェニル-2-(1-ピロリジニル)エチル]-2,2-ジフェニルアセ
    トアミド塩酸塩 からなる群より選択される、請求項31記載の方法。
  33. 【請求項３３】 投与が局所投与である請求項３１記載の方法。
  34. 【請求項３４】 投与が非経口投与である請求項３１記載の方法。
  35. 【請求項３５】 投与が経口投与である請求項３１記載の方法。
  36. 【請求項３６】 投与が直腸投与である請求項３１記載の方法。
  37. 【請求項３７】 投与が局所投与である請求項３２記載の方法。
  38. 【請求項３８】 投与が非経口投与である請求項３２記載の方法。
  39. 【請求項３９】 投与が経口投与である請求項３２記載の方法。
  40. 【請求項４０】 投与が直腸投与である請求項３２記載の方法。
  41. 【請求項４１】 掻痒を予防または治療する必要がある哺乳動物において、
    掻痒を予防または治療するための方法であって、薬学的に許容される賦形剤中に
    式IVの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を、抗掻痒に有
    効な量、該哺乳動物に投与することを含む方法： [式中、 R1およびR2は、同一であるかまたは異なり、水素、C1-6アルキル基、C3-6アルケ
    ニル基、C3-6シクロアルキル基もしくはC4-12シクロアルキルアルキル基である
    か、またはR1およびR2は、選択的に複素原子で置換されていてもよい、分岐状も
    しくは直鎖状のC2-8ポリメチレン基もしくはC2-6アルケニレン基を形成するか；
    または-NR1R2は5員環(選択的に窒素と隣接する酸素原子を含んでいてもよい)も
    しくは6員環[環は、選択的に一つの不飽和単位を含み、非置換であっても、ヒド
    ロキシ、C1-6アシルオキシ、オキソ、メチレン、-COR10[ここで、R10はC1-6アル
    キル、-OR11または-NHR11を表し、かつR11は水素、C1-6アルキル、アリール、ま
    たはAr(C1-6)アルキルを表す]、またはN＝NOR12(ここでR12はC1-6アルキルを表
    す)で置換されていてもよい]を共に形成しており； R3は水素、C1-6アルキルもしくはフェニルであるか；またはR3は-(CH2)3-基また
    は-(CH2)4-基をR1と共に形成しており； R4はC1-6アルキルまたはフェニルであり； R5は水素であるか、またはC2-5直鎖状ポリメチレン基をR4と共に形成しており；
    R6はヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6カルボキシアル
    キル、フェニル、オキソ、アミノ、カルボキシ、アミド、-COR13、-CO2R13また
    は-COCO2R13[ここで、R13は水素原子または非置換もしくは置換C1-10炭化水素基
    を表す]；-NRxCORx[ここで、RxはC1-6アルキルを表す]、選択的に置換されてい
    てもよいメチレンを表すか；またはR6は一つもしくは複数の複素原子を含む5も
    しくは6員環を、それに結合しているE原子と共に形成しており； R7は水素であるか、または選択的に置換されていても置換されていなくてもよい
    、5から12個の環原子を含み、水素、C1-6アルキル、CH2OR14、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、チオール、C1-6アルキルチ
    オ、-COR15、-NHCOR16、-NHSO2R17または-CH2SO2NR18R19[ここで、R14からR19は
    それぞれ独立に水素、C1-6アルキル、アリールまたはアラルキルである]で置換
    されていてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される最大4個の
    複素原子を環中に含む、単一のまたは融合されたアリールまたは複素環をR6と共
    に形成しており、 Aは選択的にC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル、C2-6ハロアル
    ケニル、C2-6ハロアルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコ
    キシ、C1-6ハロアルコキシ、チオール、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチ
    オ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アリールオキシ、アラルコキシカ
    ルボニル、カルバモイル、スルホニルまたはスルファモイルでモノまたはジ置換
    されていてもよいアリールまたは複素アリール環であり； Eはメチレン、硫黄、酸素またはイミノ基を表し； R8は水素またはC1-6アルキルであり；かつ R9は水素であるか、または-(CRaRa)m-C(＝Y)-[ここで、Raは水素または最大3個
    のアルキル基を有するC1-6アルキルである]をR8と共に形成していてもよく； mは1、2、または3であり；かつ Yは2個の水素または酸素を表す。]
  42. 【請求項４２】 化合物が、 1-(ピロリジン-1-イル)メチル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-アセチル-4,4-ジメチ
    ル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン； 8-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-7-(1-ピロリジニルメチル)-1,4-ジオキサ
    -8-アザ[4.5]スピロデカン； メチル4-[(3,4-ジクロロフェニル)-アセチル]-3-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピ
    ペラジンカルボキシレート1-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-2-[(3-オキソ-
    1-ピロリジニル)メチル]-ピペリジン； [S-(RR)]-(-)5-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-4[(3
    -ヒドロキシ-1-ピロリジニル)メチル]フロ[3,2-c]ピリジン； [S-(RS)]-4-アセチル-1-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-2-[(3-ヒドロキシ-
    1-ピロリジニル)メチル]ピリジン； 2-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(1-ピロリジニ
    ル)メチル)-5-イソキノリノール； 4-(1-ピロリジン-1-イル)メチル-5-(3,4-ジクロロフェニル)アセチル-4,5,6,7-
    テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン； 1-[(5,6-ジクロロ-3-オキソインダン-1-カルボニル)-2-ピロリジン-1-イルメチ
    ル)ピペリジン； 2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチル-3-(ピリジン-1-イル)メチル-デカヒドロイ
    ソキノリン； 1-(4-トリフルオロメチルフェニル)アセチル-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イ
    ル)メチル-4,4-ジメチルピペリジン； 4-アセチル-1-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-2-[(S)-3-ヒドロキシ-1-ピロ
    リジニル)メチル]ピペラジン； 4-アセチル-1-[(4-メチルスルホニルフェニル)アセチル]-2-[(S)-3-ヒドロキシ-
    1-ピロリジニル)メチル]ピペラジン； 4-(2-エタノール)-1-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-2-[(S)-3-ヒドロキシ-
    1-ピロリジニル)メチル]ピペラジン； 4-スピロヒダントイン-1-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-2-[(ピロリジニル
    )メチル]ピペラジン；および 4-[(S)-3-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)メチル]-5-[(3,4-ジクロロフェニル)アセ
    チル]-4,5,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン からなる群より選択される、請求項４１記載の方法。
  43. 【請求項４３】 投与が局所投与である請求項４１記載の方法。
  44. 【請求項４４】 投与が非経口投与である請求項４１記載の方法。
  45. 【請求項４５】 投与が経口投与である請求項４１記載の方法。
  46. 【請求項４６】 投与が直腸投与である請求項４１記載の方法。
  47. 【請求項４７】 投与が局所投与である請求項４２記載の方法。
  48. 【請求項４８】 投与が非経口投与である請求項４２記載の方法。
  49. 【請求項４９】 投与が経口投与である請求項４２記載の方法。
  50. 【請求項５０】 投与が直腸投与である請求項４２記載の方法。
  51. 【請求項５１】 掻痒を予防または治療する必要がある哺乳動物において、
    掻痒を予防または治療するための方法であって、薬学的に許容される担体中に式
    Vの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を、抗掻痒に有効
    な量、該哺乳動物に投与することを含む方法： [ここで、 -----は単結合または二重結合を表し； R1は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、4〜7個の炭素原子を有するシクロア
    ルキルアルキル基、5〜7個の炭素原子を有するシクロアルケニルアルキル基、6
    〜12個の炭素原子を有するアリール基、7〜13個の炭素原子を有するアラルキル
    基、4〜7個の炭素原子を有するアルケニル基、アリル基、1〜5個の炭素原子を有
    するフラン-2-イルアルキル基、または1〜5個の炭素原子を有するチオフェン-2-
    イルアルキル基を表し； R2は水素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイ
    ルオキシ基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜5個の炭素原子を有す
    るアルキル基、または-NR9R10[ここで、R9は水素原子または1〜5個の炭素原子を
    有するアルキル基を表し、かつR10は水素原子；1〜5個の炭素原子を有するアル
    キル基、または-C(＝O)R11を表す[ここでR11は水素原子、フェニル基または1〜5
    個の炭素原子を有するアルキル基を表す]]を表し； R3は水素原子、ヒドロキシ基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基
    、または1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ基を表し； Aは-XC(＝Y)-、-XC(＝Y)Z-、-X-、-XSO2-、または-OC(OR4)R4-を表し[ここで、X
    、YおよびZはそれぞれ独立にNR4、SまたはOを表す[ここで、R4は水素原子、1〜5
    個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基または6〜12個の炭素原
    子を有するアリール基を表し、R4は同一であっても異なっていてもよい]]； Bは原子価結合、1〜14個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキレン
    基(1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜5個の炭素原子を有するアルカ
    ノイルオキシ基、ヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ基、ニト
    ロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基およびフェノキシ基からなる群より選択
    される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく、1から3個のメチレン基
    がカルボニル基と置換されていてもよい)、1から3個の二重結合および／もしく
    は三重結合を含み2〜14個の炭素原子を有する非環状不飽和炭化水素(1〜5個の炭
    素原子を有するアルコキシ基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基
    、ヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ基、ニトロ基、シアノ基
    、トリフルオロメチル基およびフェノキシ基からなる群より選択される少なくと
    も一つの置換基で置換されていてもよく、1から3個のメチレン基がカルボニル基
    と置換されていてもよい)、または1から5個のチオエーテル、エーテルおよび／
    もしくはアミノ結合を含み、1〜14個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状
    の飽和もしくは不飽和炭化水素基(ここで、複素原子は直接Aと結合しておらず、
    1から3個のメチレン基がカルボニル基と置換されていてもよい)を表し； R5は水素原子または有機基(1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、1〜5個の炭
    素原子を有するアルコキシ基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基
    、ヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ基、ニトロ基、シアノ基
    、イソチオシアネート基、トリフルオロメチル基およびメチレンジオキシ基から
    なる群より選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表す
    か；または R5は [ここで、 QはN、OまたはSであり； TはCH、N、SまたはOであり； lは0〜5であり； mおよびnは0以上 m＋nは5以下である。]であり； R6は水素原子を表し； R7は水素原子、ヒドロキシ基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜5個
    の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基を表すか、またはR6およびR7は-O-、-
    CH2-または-S-を共に表し； R8は水素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子
    を有するアルカノイル基を表す。]
  52. 【請求項５２】 薬学的に許容される担体中、R1が１〜５個の炭素原子を有
    するアルキル基、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルメチル基、５〜７
    個の炭素原子を有するシクロアルケニルメチル基、７〜１３個の炭素原子を有す
    るフェニルアルキル基、４〜７個の炭素原子を有するアルケニル基、アリル基、
    １〜５個の炭素原子を有するフラン−２−イルアルキル基および１〜５個の炭素
    原子を有するチオフェン−２−イルアルキル基であり； R2が水素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アセトキシ基、メトキシ基、メチル基
    、エチル基、プロピル基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基もし
    くはベンゾイルアミノ基であり；または R4が [ここで、 QはN、OまたはSであり； TはCH、N、SまたはOであり； mおよびnは0以上、かつ m＋nは5以下である] であり； Bが-(CH2)n-(式中、n＝0〜6)、-(CH2)n-C(＝O)-(式中、n＝1〜4)、-CH＝CH-(CH2 )n-(式中、n＝0〜4)、-C≡C-(CH2)n-(式中、n＝0〜4)、-(CH2)-O-、-(CH2)-S-、
    -CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH2-O-CH2-NH-CH2-O-CH2-および-CH2-O-CH2-S-CH2-
    O-CH2-であり； R5が水素または(式V-1)の有機基(該有機基は、1〜5個の炭素原子を有するアルキ
    ル基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜5個の炭素原子を有するアル
    カノイルオキシ基、ヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、ニトロ基、
    シアノ基、イソチオシアネート基およびトリフルオロメチル基からなる群より選
    択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい)である、請求項51記
    載の方法。
  53. 【請求項５３】 薬学的に許容される担体中、R1がメチル、エチル、シクロ
    プロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンテニ
    ルメチル、シクロヘキセニルメチル、ベンジル、フェネチル、トランス−２−ブ
    テニル、２−メチル−２−ブテニル、アリル、フラン−２−イル−メチルまたは
    チオフェン−２−イル−メチルであり； R2が水素原子、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、メチルまたはジメチルアミノ
    であり； R3が-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝S)-、-NR4C(＝O)O-、-NR4C(＝O)NR4-、-NR4C(＝S)NR 4 -または-NR4SO2-であり； R4が1〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基であり； Bが-(CH2)n-(式中、n＝0〜6)、-CH＝CH(CH2)n-(式中、n＝0〜4)、-C≡C-(CH2)n-
    (式中、n＝0〜4)、-CH2-O-または-CH2-S-であり；かつ R5が水素、フェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロフェ
    ニル、3,4-ジフルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-
    フルオロフェニル、4-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、2-ブロモフェニル、
    4-ニトロフェニル、3-ニトロフェニル、2-ニトロフェニル、4-トリフルオロメチ
    ルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、
    4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル
    、3-メトキシフェニル、2-メトキシ、3-フラニル、2-フラニル、3-チエニル、2-
    チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、 請求項62記載の方法。
  54. 【請求項５４】 化合物が、 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6b-(N-メチル-3-
    フェニルプロピオンアミド)モルフィナン； 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6b-(N-メチル-ト
    ランス-3-(3-フリル)アクリルアミド)モルフィナン； 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6b-(N-メチル-ト
    ランス-3-(シクロヘキシルアクリルアミド)モルフィナン； 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6b-(N-メチル-ト
    ランス-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)アクリルアミド)モルフィナン； 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6a-(N-メチル-ト
    ランス-3-(3-チオフェニル)アクリルアミド)モルフィナン； 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6b-(N-メチル-ト
    ランス-3-フェニルアクリルアミド)モルフィナン； 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6b-(N-メチル-ト
    ランス-2-ヘキセンアミド)モルフィナン；および 17-シクロプロピルメチル-4,5a-エポキシ-3,14b-ジヒドロキシ-6b-(N-メチル-フ
    ェニルピロピオールアミド)モルフィナン からなる群より選択される、請求項５１記載の方法。
  55. 【請求項５５】 投与が局所投与である請求項５１記載の方法。
  56. 【請求項５６】 投与が非経口投与である請求項５１記載の方法。
  57. 【請求項５７】 投与が経口投与である請求項５１記載の方法。
  58. 【請求項５８】 投与が直腸投与である請求項５１記載の方法。
  59. 【請求項５９】 投与が局所投与である請求項５２記載の方法。
  60. 【請求項６０】 投与が非経口投与である請求項５２記載の方法。
  61. 【請求項６１】 投与が経口投与である請求項５２記載の方法。
  62. 【請求項６２】 投与が直腸投与である請求項５２記載の方法。
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