MXPA99011298A - Formulaciones farmaceuticas antiprurito de agonista kappa y metodo para tratar prurito con las mismas. - Google Patents

Abstract

Se describen formulaciones farmaceuticas antiprurito que contienen compuestos agonistas kappa y metodos para la prevencion o tratamiento de prurito en un mamifero con las formulaciones antiprurito.

Description

FORMULACIONES FARMACEUTICAS ANTIPRURITO DE AGONISTA KAPPA Y METODO PARA TRATAR PRURITO CON LAS MISMAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención Esta invención es concerniente con las formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de agonista kappa y su uso médico como agonista antiprurito en los receptores de opioide kappa.

Desarrollos reportados (A) Agonistas kappa antihiperalgésicos El opio y sus derivados son analgésicos potentes y también tienen otros efectos farmacológicos y ejercen sus efectos al interactuar con receptores de alta afinidad. Se ha demostrado por los investigadores que hay por lo menos tres tipos de receptor opioide principales en el sistema nervioso central (de aquí en adelante en la presente CNS) y en el periférico. Estos receptores, conocidos como mu (mu), delta (delta) y kappa (kappa) tienen perfiles farmacológicos, distribuciones anatómicas y funciones distintas. [Véase por ejemplo: Wood, P.L., Neuropharmacology, 21, 487-497, 1982; Simón, E. J., Med. Res. Rev., 11, 357-374, 1991; Lutz et al, J. Recept. Res. 12, 267-286; y Mansour et al, Opioid I, ed. Herz, . A. (Springer, Berlín) pp. 79-106, 1993] . Los receptores delta son abundantes en el CNS y moderan la analgesia, movilidad gastrointestinal y varias funciones hormonales. Los receptores mu (mu) enlazan los medicamentos semejantes a morfina y moderan el fenómeno de opiato asociado con la morfina en los que se incluyen la analgesia, dependencia al opiato, funciones cardiovasculares y respiratorias y varios efectos neuroendócrinos . Los receptores kappa tienen una amplia distribución en el CNS y moderan un espectro de funciones en las que se incluyen la modulación de la bebida, el equilibrio de agua, admisión de alimentos, movilidad intestinal, control de temperatura y varias funciones endocrinas. También producen analgesia. [Véase, por ejemplo: Leander et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 234, 463-469, 1985; Morley et al, Peptides 4, 797-800, 1983; Manzanares et al, Neuroendocrinology 52, 200-205, 1990; e Iyengar et al, J. Pharmacol. Exp. Ther, 238, 429-436, 1986]. Los analgésicos opioides más clínicamente usados tales como morfina y codeína actúan como agonistas del receptor mu. Estos opioides tiene efectos laterales formadores de dependencia bien conocidos, indeseables y potencialmente peligrosos. Los compuestos que son agonistas del receptor kappa actúan como analgésicos por medio de interacción con receptores opioides kappa. La ventaja de estos agonistas con respecto a los agonistas del receptor mu clásicos, tales como morfina, radica en su capacidad para provocar analgesia en tanto que están desprovistos de efectos de comportamiento semejantes a morfina y responsabilidad de adicción.

B) Agonistas kappa antihiperalgésicos como agentes antiprurito La técnica previa ha investigado la fisiología y tratamiento de prurito como se ilustra posteriormente en la presente . La comezón es un estado sensorial bien conocido asociado con el deseo de rascarse. De manera similar al dolor, la comezón puede ser producida por una variedad de estímulos químicos, mecánicos, térmicos o eléctricos. Además de la diferencia en la calidad sensorial del dolor y la comezón, también difieren en que: (1) la comezón, a diferencia del dolor, puede solamente ser evocada de las capas superficiales de la piel, mucosa y conjuntiva y (2) la comezón y el dolor usualmente no se presentan de manera simultánea de la misma región de la piel; en efecto, los estímulos moderadamente dolorosos, tales como el rascarse son efectivos para eliminar la comezón. Además, la aplicación de histamina a la piel produce comezón pero no dolor. La comezón y el dolor están además disociados farmacológicamente: se aprecia que la comezón es sensible al tratamiento mediante medicamento antiinflamatorio de opiato y no esteroidal (NSAI), ambos de los cuales son efectivos para el tratamiento del dolor.

Aunque la comezón y el dolor son de una clase en que ambos son modalidades de la nocicepción transmitida por las fibras C no mielinadas pequeñas, la evidencia de .que la comezón no es solamente una variedad de dolor de bajo umbral es abrumadora. La comezón conduce al reflejo o impulso a rascarse; el dolor conduce al retiro. La eliminación de la epidermis elimina la comezón pero provoca dolor. Los analgésicos, particularmente los opioides alivian el dolor pero frecuentemente provocan comezón (véase por ejemplo J. Am. Acad. Derm. 24: 309-310, 1991). No puede haber duda que la comezón es de eminente importancia clínica; muchas enfermedades sistémicas y de la piel son acompañadas por ataques de comezón persistentes o recurrentes. El conocimiento actual sugiere que la comezón tiene varios aspectos en común con el dolor pero exhibe diferencias intrigantes también (véase, por ejemplo, W. Magerl, IASP Newsletter, pp. 4-7, Sept/Oct 1996) . McMahon et al (TINS, Vol. 15, No. 12, pp. 497-501, 1992) proporciona una descripción de estímulos (Tabla a) y una comparación de las características establecidas de la comezón y el dolor (Tabla b) : Tabla a Estímulos que pueden producir o aumentar la comezón Físicos Mecánicos.- Contacto ligero, presión, succión. Térmicos. Calentamiento. Eléctricos. Estimulación repetitiva transcutánea focal, estimulación de corriente constante transcutánea, microestimulación intraneural.

Químicos Irritantes no específicos. Acidos, álcalis. Mediadores inflamatorios. Histamina, calicreína, bradiquinina, prostaglandinas . Sustancias que liberan histamina. Compuesto 48/80, protamina, C3a. Peptidasas. Mucunaína, papaína, tripsina, quimasa de célula cebada. Neuropéptidos . Sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo, neurotensina, secretina. Opioides. Morfina, beta-endorfina, análogos de encefaliña .

Tabla b Comparación de las características establecidas de la comezón y el dolor Comezón Dolor Psicofisiología Tejido Piel. Membranas La mayoría de los mucosas tej idos Estímulos Véase tabla a Muchos estímulos Microestimulación Ocasionalmente Si intraneural Sensaciones Aloquinesis (dolor Hiperalgesia secundarias con comezón) Modificación Pronunciada Presente psicogénica Contraestímulos Rascado, dolor, Estímulos táctiles, enfriamiento enfriamiento Neurofisiología Neuronas aferentes Fibras C y A delta Fibras C y A delta primarias Tamaño de Grande Pequeño florecimiento Ruta espinal Funículo Funículo antereolateral anterolateral Reflejos protectores Rascado, estornudo Flexión, abstenencia Reflejos autónomos Si Si Farmacología Sensibilidad a la Si Dolor quimiogénico; capsaicina si Sensibilidad a los Probablemente no Si NSAID Sensibilidad a la No Si morfina Abreviatura: NSAID, medicamentos antiinflamatorios no esteroidales . Los estímulos de comezón focales experimentales están rodeados por un halo de tejido aparentemente no afectado en donde los estímulos táctiles ligeros son capaces de producir sensaciones semejantes a comezón. El término piel con comezón o aloquinesis se ha acuñado para estas sensaciones secundarias que son reminiscentes de las características de la hiperalgesia secundaria que se desarrollan alrededor de un foco doloroso. Una observación crucial es que la comezón y el dolor usualmente no coexisten en la misma región de la piel y un estímulo nocivo moderado tal como el rascarse es en efecto la única manera más efectiva para abolir la comezón. Esta abolición de la comezón puede ser prolongada produciendo un "estado antiprurito". Aunque el rascado moderado es frecuentemente no doloroso, los registros microneurográficos de humanos han determinado directamente que tales estímulos son de entre las maneras más efectivas para excitar los aferentes nociceptores no mielinados cutáneos. (Véase por ejemplo: Shelly, W.B. y Arthur, R.P. (1957) Arch. Dermatol. 76, 296-323; Simone, D.A. et' al. (1987) Somatosens. Res. 5, 81- 92; Graham, D.T., Goodell, H. y Wolff, H.G. (1951) J. Clin. Invest. 3.0, 37-49; Simone, D.A. , Alreja, M. y LaMotte, R.H. (1991) Somatosens, Mot . Res. 8, 271-279; Torebjórk, E (1985) Philos. Trans . R. Soc. London Ser. B 308, 227-234; y Vallbo, A.B., Hagbarth, K.E., Torebjórk, H.E. y Wallin, B.G. (1979) Physiol. Rev. 59, 919-957). Fisiológicamente, hay evidencia que la sustancia P liberada de las terminales nociceptoras puede provocar la liberación de histamina de -las células cebadas. La activación de células cebadas, con la liberación de la histamina pruritógena, se presenta en las enfermedades de hipersensibilidad tipo inmediata, tales como reacciones anafilácticas y urticaria. Las erupciones urticarianas son distintamente pruriticas y pueden involucrar cualquier porción del cuerpo y tiene una variedad de causas más allá de la hipersensibilidad, en los que se incluyen síntomas físicos' tales como el frío, radiación solar, ejercicio e irritación mecánica. Otras causas de prurito incluyen: nigua o pique, la forma larval del cual segrega una sustancia que crea una pápula roja que da comezón intensa; hiperparatiroidismo asociado con la falla renal crónica; migrañas de larva cutáneas provocadas por las larvas horadadoras de anquilostomas animales; miasis dérmica provocada por larvas del mascardón del caballo, que aflige a los viajeros a caballo; oncocercosis ("ceguera de rio") provocada por nemátodos filariales; pediculosis provocada por infestaciones de piojos; infestaciones de enterobiasis (lombriz intestinal) que afligen a aproximadamente 40 millones de estadounidenses, particularmente niños de escuela; dermatitis esquistosomosa (comezón del nadador) ; psoriasis; hiedra venenosa y eccema asteatótica ("comezón de invierno") . El papel de la histamina u otros pruritógenos endógenos en la moderación de la comezón asociada con estas y otras condiciones pruríticas, tales como dermatitis atópica todavía no está bien establecido. Para la dermatitis atópica, en particular, se aprecia que la comezón no es inhibida por los antihistaminicos sino por la ciclosporina A, un medicamento que inhibe la producción de citocinas que se han propuesto como pruritógenos potenciales. Las actuales para el tratamiento de la comezón incluyen una variedad de agentes tópicos y sistémicos, tales como esteroides, antihistaminas y algunos compuestos tricíclicos psicoterapéuticos tales como clorhidrato de doxepina. Muchos de tales agentes son enlistados en PDR Generics (véase segunda edición, 1996, p. cv para un listado de los agentes) . Las limitaciones de estos agentes son bien conocidas para los médicos y se resumen en las secciones "Warnings" y "Precautions" para los agentes individuales enlistados en PDR Generics. En particular, la carencia de una eficacia completa de las antihistaminas es bien conocida, pero las antihistaminas son usadas frecuentemente en dermatología para tratar pruritos debido a la urticaria, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, psoriasis y una variedad de otras condiciones. Aunque la sedación ha sido un efecto lateral frecuente de lasa antihistaminas administradas sistémicamente convencionales, se han desarrollado una nueva generación de antihistaminas que no son sedantes, evidentemente debido a su incapacidad para cruzar la barrera sangre-cerebro. La administración intravenosa de analgésicos de opiato, tales como morfina e hidromorfona ha estado asociada con prurito, urticaria, otras erupciones de la piel y roncha y florecen sobre la vena que es inyectada. Se cree que estas reacciones de comezón y relacionadas con la comezón son debidas a la propiedad liberadora de histamina de estos opiatos, vía desgranulación de la célula cebada. Se piensa que estos opiatos actúan sobre el subtipo mu del receptor de opiato, pero la posibilidad de interacciones en los otros subtipos de receptor de opiato principales (delta y kappa) no puede ser excluida puesto que estos y otros analgésicos pruritogénicos nc son agonistas mu puros. El sitio celular del (los) tipo(s) receptor (es) que' modera (n) el efecto de comezón no es conocido, aunque la célula cebada es un candidato posible puesto que los opiatos provocan liberación de histamina de estas células. Sin embargo, algunos investigadores han sugerido que la incapacidad frecuente de las antihistaminas a bloquear la comezón inducida por morfina sugiere una moderación no histaminérgica del mecanismo de comezón inducido por opiato que podría involucrar receptores de opiato centrales. Aunque la morfina i.v. solo ocasionalmente da como resultado una comezón generalizada (en aproximadamente 1% de los pacientes) , el prurito es más prevaleciente en la analgesia de opiato con administración epidural (8.5%) o intraespinal (45.8%). (Véase por ejemplo, Bernstein et al., "Antipruritic Effect of an Opiate Antagonist, Naloxone Hydrochloride" , The Journal of Investigative Dermatology, 78:82-83, 1982; y Ballantyne et al., "Itching after epidural and spinal opiates", Pain, 33: 149-160, 1988). A la fecha, el tratamiento con opiatos no solamente ha probado inutilidad en el tratamiento de la comezón, sino que parece exacerbar la comezón en los mamíferos. Los hallazgos consistentes de estudios humanos indican que si mediante mecanismos centrales o periféricos, los opiatos parecen moderar en lugar de impedir la comezón y que los antagonistas de opiato tienen actividad antiprurito. Los estudios clínicos en humanos han demostrado en general que los opiatos provocan comezón y hay evidencia que estos efectos pueden ser reproducidos en modelos de animales, en donde las sensaciones de comezón per se no pueden ser reportadas, pero se puede observar un comportamiento de rascado. (Véase por ejemplo: Thomas et al., "Microin ection of morfine into the rat medullary dorsal horn produces a dose-dependent increase in facial-scratching", Brain Research, 695: 267-270, 1996; Thomas et al., "Effects of central administration of opioids on facial scratching in monkeys", Brain Res., 585: 315-317, 1992; y Thomas et al., "The medullary dorsal horn: A site of action of opioids in producing facial scratching in monkeys", Anesthesiology, 79: 548-554, 1993). Ahora se ha descubierto que ciertos agonistas kappa, que están sustancialmente desprovistos de efectos del sistema nervioso central, poseen actividad antiprurito además de actividad antihiperalgésica . Así, la presente invención también proporciona composiciones seguras y efectivas para la prevención y tratamiento de prurito.

Compuestos que tienen actividad agonista de opioide kappa se describen en las siguientes referencias, todas las cuales son incorporadas en la presente por referencia: 1. Patente norteamericana No. 4,145,435 2. Patente norteamericana No. 4,360,531 3. Patente norteamericana No. 4,359,476 4. EPA 0 108 602 5. Patente norteamericana No. 4,855,316 6. EPA 0 393 696 7. EPA 0 372 466 8. Patente norteamericana No. 4,906,655 9. Patente norteamericana No. 4,438,130 10. Patente norteamericana No. 4, 663,343 11. Patente norteamericana No. 5, 114, 945 12. Patente norteamericana No. 4, 943,578 13. EPA 0 330 467 14. EPA 0 366 327 15. EPA 0 398 720 16. EPA 0 330 469 17. WO 92/20657 18. EPA 0 409 489 A2 19. EPA 0 333 427 20. WO 90/07502 21. EPA 0 356 247 22. EP 0 752 246 A2 24. EP 0 483 580 25. EPA 0 254 545 26. EPA 0 325 406 27. EPA 0 261 842 28. O 96/06077 29. WO 94/18165 30. O 96/06078 31. EPA 0 577 847 Al 32. Patente norteamericana No. 4,929,627 y 33. EPA 0 260 555 BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se proporcionan composiciones que contienen compuestos que tienen actividad agonista de opioide kappa para impedir o tratar prurito. Un compuesto de fórmulas I, II, lia, Ilb, III, IV y V o una sal aceptable f rmacéuticamente del mismo se utilizan en las composiciones. Los compuestos de fórmula I tienen la siguiente estructura: en donde : el enlace de linea ondulada (~) entre el nitrógeno en la posición 2 y el carbono del anillo de ciclohexilo indica que el enlace puede estar ya sea en cis - o trans- con respecto a cada sustituyente en el anillo de ciclohexilo; A es un solo enlace químico (-) , (CH2)q, CH(CH3)- o -X(CH2)n en donde q es de 1 a 4, n es 1 - 4 y x es 0 o S; Ar es un grupo aromático, heteroaromático, bicíclico-aromático, tricíclico-aromático o difenil metilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con un elemento seleccionado del grupo que consiste de H, halo, trifluorometilo, nitro, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, azido, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, metanosulfonilo, ciano, amino, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 3 átomos de carbono y caboxiacilamino de 1 a 3 átomos de carbono de la fórmula -NHC(0)R7 en donde R es H, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o un grupo aromático o heteroaromático; Ri y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alilo; Ri y R2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, completan un anillo seleccionado del grupo que consiste de azetidinilo, pirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3-fluoropirrolidinilo, morfilinilo, piperidinilo y 3, 4-deshidropiperidinilo; R3, R4, R5, R6 son independientemente H, hidroxi, 0RS o 0C(=O)R9; R5 y R6 tomados conjuntamente forman el grupo -E-CH2-CH2-E-; R5 y R6 tomados conjuntamente forman un anillo en donde : Z es seleccionado del grupo que consiste de oxigeno (-0-), NRi0, azufre (-S-), sulfinilo (-S(O)-) y sulfonilo (-S (0)2-) ; E es N~0H, N~0C(0)CH3, 0, S con la condición de que cuando E es azufre bivalente u oxigeno, R5 y R6 no pueden ser hidrógeno; R8 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R9 es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R10 es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros asimétricos y por consiguiente existen como enantiómeros o diasteroisómeros . Se pueden obtener estereoisómeros o enantiomeros individuales a partir de las mezclas mediante métodos de resolución conocidos. Como se usa en la presente en la fórmula I: Ar denota ¦ un grupo aromático o heteroaromático tal como piridina, tiofeno, un grupo biciclico aromático tales como naftalenos, benzofuranos, benzotiofinas, un grupo triciclico aromático tales como antracenos y fluorenos y halo denota F, Cl, Br o I . Los compuestos preferidos en el alcance de la invención incluyen los isómeros cis- y trans- también como racematos y enantiomeros de los siguientes: (±) -N- [ 2- (N, N ' -dimetilamino) ciclohexil ] -N-metil-2-( -trifluorometilfenil) acetamida; (± ) -N- [2- (?' , N 1 -dimetilamino) ciclohexil ] -N-propil-2-( 3-metoxifenil ) acetamida; (±) -N- [2- (N' , N' -dimetilamino) ciclohexil] -N-metil-2-(4-azidobencil) acetamida; (±) -N- [2- (?' ,?' -dimetilamino) ciclohexil] -N-metil-2-(3, 4-diclorofenil ) acetamida; (±) -N- [2- (?' ,?' -dimetilamino) ciclohexil] -N-metil-2-(4-metoxifenil) acetamida; (±) -N- [2- (?' ,?' -dimetilamino) ciclohexil] -N-metil-2-(2-naftil) acetamida; (±) -N- [2- (N-ciclopropil-N-metilamino) ciclohexil] -2-(4-azidofenil) acetamida; (±) -N- [2- (3-acetoxi-l-pírrolidinil) ciclohexil] -N-metil-2- (3, 4-diclorofenil) acetamida; (±) -N- (2- ( 3-acetoxi-l-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metil-2- (3, -diclorofenil ) acetamida; (±) -N- [2- (N-pirrolidinil) ciclohexil ] -N-metil-2- (3, 4 diclorofenil ) acetamida; (±) -N- [2- (3-hidroxipirrolidinil) ciclohexil] -N-metil 2- (3, -diclorofenil) acetamida; (±) -N- [ 2— [ ' — (3-hidroxi-l-azetidinil] ciclohexil] -metil-2- (3, -diclorofenil) acetamida; (+) -N- [2- (?' ,?' -dietilamino) ciclohexil ] -N-metil-2-( 3 , 4-diclorofenil ) acetamida; (±) -N- [2- (?' -pirrolidinil) ciclohexil ] -N-metil-2-( 3 , 4-diclorofenil ] propionamida; (+) -N- [2- (4-metil-l-piperazinil) ciclopentil] -2- (3, 4 diclorofenil) acetamida; (±) -N- [2- (?,?-dimetilamino) ciclohexil ] -2- ( 3 , 4-diclorofenil) acetamida; (±) -3, -dicloro-N-metil-N- [8- (1-pirrolidinil ) -1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-7-il] -bencenacetamida; (±) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil ) -1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il] -bencenacetamida; (±) -3, -dicloro-N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-6-il] -bencenacetamida; (±) -4-bromo-N-metil-N- [7- ( 1-pirrolidinil ) -1, 4-dioxaspiro [4.5] dec .8. il ) -bencenacetamida ; ( + ) -3-fluoro-N-etil-N- [7- ( 1-azetidinil ) -1 , 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il ] bencenacetamida; (±) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1, 4-dioxaspiro [4.4] -???-8-il) bencenacetamida; (±) -3, -dicloro-N-metil-N- [7- ( 1-pirrolidinil ) -1, 4-dioxaspiro [4-6] -undec-8-il] bencenacetamida; (±) -3, 4-diclor-N-metil-N- [8- ( 1-pirrolidinil ) -1,4-dioxaspiro [4.6] -undec-7-il] -bencenacetamida; (±) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [9- ( 1-pirrolidinil ) -1 , 4-dioxaspiro [4.6] -undec-8-il] -bencenacetamida; (±) -3, -dicloro-N- [4-metoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclo hexil] -N-metilbencenacetamida; (±) -3, -dicloro-N- [5-metoxi-2- (1-pirrolidinilciclo-hexil] -N-metilbencenacetamida; (±) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [4-oxo-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -bencenacetamida; (±) -4-bromo-N-metil-N- [2- ( ' , ' -dimetilamino) -4-oxo ciclohexil] bencenacetamida; (±) -N- [4-acetiloxi-2- (1-pirrolidinil ) ciclohexil ] -3, 4-dicloro-N-metilbencenacetamida; (±) -N- [4-acetiloxi-2-aminociclohexil ] -3, 4-difluoro-N-metilbencenacetamida; (±) -3, -dicloro-N- [5- (hidroxiimino) -2- (l-pirrolidi-nil) ciclohexil] -N-metilbencenacetamida; (±) -3, 4-dicloro-N- [4, -dimetoxi-2- ( 1-pirrolidinil ) -ciclohexil] -N-metilbencenacetamida que también puede ser llamada: (±) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [4-oxo-2- (1-pirrolidinil) -ciclohexil ] bencenacetamida, dimetil cetal; (±) -3, -dicloro-N- [5, 5-dietoxi-2- (1-pirrolidinil) -ciclohexil] -N-metilbencenacetamida; (±) - (1a,2ß) -3, -dicloro-N- [4, -dimetoxi-2- (1-pirrolidinil ) ciclohexil] -N-metilbencenacetamida; (±) -4-trifluorometil-N- [4 , -dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -N-metilbencenacetamidas ; (±) -3-trifluorometil-N- [4, 4-dietoxi-2- ( 1-pirrolidi-nil) -ciclohexil] -N-metilbencenacetamida; (±) -3-hidroxi-4-metil-N- [ , 4-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbencenacetamida; (±) -4-metansulfonil-N- [4, -dimetoxi-2- (1-piperi-dinil) -ciclohexil] -N-metilbenzamida ; (±) -4-acetiloxi-N- [4, -dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) -ciclohe il-N-metilbencenacetamida; (±) -N- [4, -bis (metiltio) -2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -3, 4-dicloro-N-metilbencenacetamida; (±) -N- [5, 5-bis (etiltio) -2- ( 1-pirrolidinil) ciclo-hexil] -3, -di-cloro-N-metilbencenacetamida; (±) -3, -dicloro-N- [4-metiltio-2- ( 1-pirrolidinil ) -ciclohexil ] -N-metilbencenacetamida; (+) -3, 4-dicloro-N- [5-etiltio-2- (1-pirrolidinil) -ciclohexil ] -N-metilbencenacetamida; (±) -3, 4-dicloro-N- [ 6-metiltio-2- ( 1-pirrolidinil ) -cicloheptil ] -N-metilbencenacetamida; (±) -3, -dicloro-N- [4-mercapto-2- (1-pirrolidinil) -ciclohexil] -N-metilbencenacetamida ; [1R- (1a, 2ß, 4ß, 5ß) ] -N- [4 , 5-dimetoxi-2- ( 1-pirrolidi-il) ciclohexil] -metil-4-benzofuranacetamida; [1S- (1a, 2ß, ß, 5ß) ] -?- [ 4 , 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexill-N-meti1-4benzofuranacetamida ; [IR- (1a, 2ß, ß, 5a) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metil-4-benzofuranacetamida; [1S- (1a, 2ß, 4a, 5a) ] -N- [4 , 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metil-4-benzofuranacetamida; [IR- (1a, 2ß, 4ß, 5ß) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbenzo [b] tiofen-4-acetamida; (±) -1, 2-dihidro-N- [4-metoxi-2- (1-pirrolidinil) -ciclohexil] -N-metil-l-acenaftilencarboxamida (isómeros 1 and 11, mezclas de las formas (1a, 2a, 4a) y (1a,2ß,4ß); (±) -trans-N-metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil ] -9H-fluoren-9-carboxamida; (±) -trans-1, 3-dihidro-N-metil-l-oxo-N- [2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -4-isobenzofuranacetamida; (±) - (1a, 2ß, 4ß, 5ß) -?- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -1, 3-dihidro-N-metil-l-oxo-4-isobenzofuran-acetamida; (±) - (5a.7a, 8ß) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [7- (1-pirro-lidinil ) -1-oxaspiro [4.5] dec-8-il] -bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -bromo-N-metil-N- [7- ( 1-pirrolidinil) 1-oxaspiro [4.5] dec-8-il] -bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -4-metoxi-N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida; (+) - (5a, 7a, 8ß) -N-metil-2-nitro-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -N-metil-3-nitro-N- [ 7- ( 1-pirrolidinil) -1-oxaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -N-metil-4-nitro-N- [7- (1-pirroli-dinil) -1-oxaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxaspiro [4.5] dec-8-il] -3 (trifluorometil) bencenacetamida; (±) - (5a, 6a, 7ß) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [7- (1-pirroli dinil) -1-oxaspiro [4.5] dec-6-il] bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil ) -1-tiaspiro [4.5] dec-8-ill bencenacetamida; (±) - (5a, 7ß, 8a) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [8- ( 1-pirrolidinil) -1-oxaspiro [4.5] dec-7-il] bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -3, 4-dicloro-l, N-dimetil- [7- (1-pirro lidinil) -1-azaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -4-bromo-N-metil-N- [7- (1-pirro-lidinil ) -1-azaspiro [ .5] dec-8-il] benzamida; (+) - (5a, 7a, 8ß) -3, -dicloro-N-metil-N- [7- (1-pirro-lidinil) -1-tiaspiro [4.5] dec-8-il] benzamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [7- (1-pirro-lidinil) -1-tiaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida; 1- óxido de' (±)- (5a, 7a, 8ß)-3, -dicloro-N-metil-N- [7 ( 1-pirro-lidinil) -1-tiaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida; 1,1-dióxido de (±)- (5a, 7a, 8ß) -3, 4-dicloro-N-metil-N [7- (1-pirrolidinil) -1-tiaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-azaspiro [4.5] dec-8-il] 4-trifluorometilbencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -N-metil-N- [8- (1-pirrolidinil) -1-tiaspiro [4.5]dec-7-il] -3-trifluorometilbencenacetamida; [5R- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [ 4.5 ] dec-8-il ] -IH-inden-3-acetamida; [5S- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro[4.5]dec-8-il] -IH-inden-3-acetamida; [5R- (5a, 7ß, 8a) ] -N-Metil- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro[ .5]dec-8-il] -IH-inden-3-acetamida; [5S- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [ 4.5 ] dec-8-il ] -IH-inden-3-acetamida; [5R- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [4.5] dec-8-il] -IH-indol-3-acetamida; [5S- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil ) -1-oxa spiro [4.5] dec-8-il] -IH-indol-3-acetamida; [1S- (1a, 2ß, ß, 5ß) ] -?- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbenzo [b] tiofen-4-acetamida; (IR- (1a, 2ß, a, 5a) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbenzo [b] tiofen-4-acetamida; (1S- (1a, 2ß, 4a, 5a) ] -N- [4, 5-diraetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbenzo [b] tiofen- -acetamida; [lR-(la, 2ß,4ß, 5ß) ]-N-[4, 5-dimetoxi-2- (1-pirro-lidinil) ciclohexil] -N-metil-l-naftalen acetamida; [1S- (1a, 2ß, 4ß, 5ß) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil ) ciclohexil ] -N-metil-l-naftalenacetamida ; [IR- (1a, 2ß, 4a, 5a) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil ) ciclohexil] -N-metil-l-naftalen acetamida; [1S- (1a, 2ß, 4a, 5a) ] -N- [4 , 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metil-l-naftalen acetamida; (IR- (1a, 2ß, 4ß, 5ß) 3-3, 4-dicloro-N- [4, 5-dimetoxi-2- (1 pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbencen acetamida; [1S- (1a( 2ß, ß, 5ß) ] -3, 4-dicloro-N- [ , 5-dimetoxi-2- ( 1 pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbencen acetamida; [IR- (1a, 2ß, 4a, 5a) ] -3, -dicloro-N- [ , 5-dimetoxi-2- (1 pirrolidinil) ciclohexil ] -N-metilbencen acetamida; [1S- (1a, 2ß, 4a, 5a) ] -3, 4-dicloro-N- [ 4 , 5-dimetoxi-2- ( 1 pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbencen acetamida; [IR- (1a, 2ß, 4ß, 5ß) ] -?- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -N-metil-9H-fluoren9-carboxamida; [1S- (1a, 2ß, 4ß, 5ß) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -N-metil-9H-fluoren-9-carboxamida; [1R- (1a, 2ß, 4a, 5a) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -N-metil-9H-fluoren9-carboxamida; [ 1S- (1a, 2ß, a, 5a) ] -N- [4 , 5-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -N-metil-9H-fluoren-9-carboxamida; (±) - (1a, 2ß, 4ß) -N-metil-N- [4-metoxi-2- (1-pirrolidi nil) ciclohexil] -4-benzofuran acetamida; (+) - (1a, 2ß, a) -N-metil-N- [4-metoxi-2- (1-pirrolidi nil) ciclohexil] -4-benzofuran acetamida; (±) - (1a, 2ß, 5ß) -N-metil-N- [5-metoxi-2- (1-pirrolidi nil) ciclohexil] -4-benzofuran acetamida; (±)- (1a, 2ß, 5a) -N-metil-N- [5-metoxi-2- (1-pirrolidi nil) ciclohexil] -4-benzofuran acetamida; (±) - (1a, 2ß, 4a) -N- [ 4 -metoxi-2- (1-pirrolidi -nil) ciclohexil] -N-metil-9H-fluoren-9-carboxamida; (±) - (1a,2ß, 5ß) -N- [5-metoxi-2- (l-pirrolidi-nil) ciclohexil] -N-metil-9H-fluoren-9carboxamida; (±) -N-metil-2- (1-naftaleniloxi ) -N- [2- (1-pirrolidi nil) ciclohexil] acetamida; (±) -N-metil-2- (2-naftaleniloxi ) -N- [2- (1-pirroli-dinil ) ciclohexil acetamida; (±) -1, 2-dihidro-N-metil-N- [2- ( 1-pirrolidinil ) ciclo- exil] -1-acenaftilen carboxamida, (isómero 1, mezcla de formas (1a, 2ß) y (1ß,2a); (±) -1,'2-dihidro-N-metil-N- [2- ( 1-pirrolidinil) ciclo-hexil] -1-acenaftilen carboxamida, (isómero II, mezcla de formas (1a,2ß) y (1ß,2a); (±) -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinyi ) ciclohexil] -1, 2-dihidro-N-metil-l-acenaftilen carboxamida (isómero 1, mezcla de formas ( 1a, 2ß, 4ß, 5ß) y (1ß,2a, 4a, 5a); (±) -N- [4 , 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil ) ciclohexil ] - 1 , 2-dihidro-N-metil-l-acenaftilen carboxamida (isómero II, mezcla de formas ( 1a, 2ß, 4ß, 5ß) y (1ß,2a, 4a, 5a); (±) -1, 2-dihidro-N- [4-metoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metil-l-acenaftilen carboxamida (isómeros I y II, mezclas de formas (1a,2ß,4ß) y (1ß,2a,4a); [5R- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- [ 7- (1-pirrolidinol) -1-oxa-spiro [4.5] dec-8-il] -IH-indol-3-acetamida; [5S- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- [7- ( 1-pirrolidinil ) -1-oxa-spiro [4.5] dec-8-il] -IH-indol-3acetamida; [5R- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [ 7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro[4.5]dec-8-il] -2benzofuran acetamida; [5S- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [7- ( 1-pirrolidinil ) -1-oxa-spiro [4*.5]dec-8-il] -2benzofuran acetamida; [5R- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- [ 7- (1-pirrolidinil ) -1-oxa-spiro ( 4-5 ] dec-8-il ] -2benzo [b] furan acetamida; [5S- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil ) -1-oxa spiro [4-5]dec-8-il] -2benzo [b] furan acetamida; [5R- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [ 7- (1-pirrolidinil ) -1-oxa spiro [ .5]dec-8-il] -3benzo [b] furan acetamida; [5S- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [ - ( 1-pirrolidinil ) -1-oxa spiro [4.5] dec-8-il] -3-benzo [b] furan acetamida; [5R- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa spiro [4.5]dec-8-il] -3-benzo [b] furan acetamida; [5S- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil ) -1-oxa spiro [4.5] dec-8-il] -3benzo [b] furan acetamida; [5R- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [ 7- ( 1-pirrolidinil ) -1-oxa spiro [ 4.5 ] dec-8-il ] -4-benzo [b] furan acetamida ; [5S- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa spiro [4.5] dec-8-il] -4benzo [b] furan acetamida; [5R- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- ( 7- ( 1-pirrolidinil ) -1-oxa spiro [4.5] dec-8-yi] -4-benzo [b] furan acetamida; [5S- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- [ 7- (1-pirroildinil ) -1-oxa spiro [4.5] dec-8-il] -4benzo [b] furan acetamida; [5R- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N-7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [4.5) dec-8-il-4-benzo [b] tiofen-4-acetamida; [5S- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N-7- ( 1-pirrolidinil ) -1-oxa-spiro [4.5] dec-8-il-4-benzo [b] tiofen-4-acetamida; [5R- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N-7- ( 1-pirrolidinil ) -1-oxa-spiro [4.5] dec-8-il-4-benzo [b] tiofen-4-acetamida; [5S- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N-7- ( 1-pirrolidinil ) -1-oxa-spiro [ .5] dec-8-il-4-benzo [b] tiofen- -acetamida; (-) - (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [ 7- ( 1-pirrolidinil ) -1-oxa-spiro [ .5] dec-8-il] -4-benzo [b] furan acetamida; (-) - (5a, 7a, 8ß) ] -N-7- (1-pirrolidinil) -1-oxaspiro-[4.5] dec-8-il-4-benzo [b] tiofen-4acetamida; (±) - (5a, 6a, 7ß) -3, 4-dicloro-N-raetil-N- [7- (1-pirrolidinil ) -2-oxaspiro [4.5] dec-6-il] bencen acetamida; (±) - (5a, 6a, 7ß) -3, -dicloro-N-metil-N- [6- (1-pirrolidinil) -2-oxaspiro [4.5] dec-7-il ] bencen acetamida; y (±) - (5a, 7a, 8ß) -3, -dicloro-N-metil-N- [8- (1-pirrolidinil ) -2-oxaspiro [ 4.5] dec-7-il ] bencenacetamida . Los compuestos de fórmula II y fórmula lia tienen la siguiente lia en donde para los enantiómeros y mezclas racémicas n es 0 o 1; A es : H o -CH2CH2-, a condición de que en la fórmula II, cuando n es 1, A también puede ser -0- o S; B, C y D son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, OH, OCOR5, OCH2CH2OR5, OR6, R°, CH2OR6, CH2COR7, Cl, F, Br, I, NH2, NHR3, NR8R9, SH, SR6, CH2SR6 y OC(S)N(CH3)2 o dos de B, C y D, cuando se encuentran en átomos de carbono adyacentes, tomados conjuntamente, forman un anillo benzo fusionado; X e Y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, 0CH3, Cl, F, Br, I, N02, CF3, CN, S02R10 y S02CF3; o X e Y tomados conjuntamente con el anillo de benceno forman : R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; · R2 es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; CH2CF3; alquenilmetilo de 3 a 6 átomos de carbono; hidroxialquenilmetilo de 2 a 5 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo o fenilaquilo de 7 a 9 átomos de carbono; o R2 puede ser tomado junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos para ser un 1-azetidinilo; 1-pirrolidinilo opcionalmente sustituido en la posición -3 por un OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o alcanoiloxi de 1 a 3 átomos de carbono; 1-piperazinilo opcionalmente sustituido en la posición -4 por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; 1-morfolino; 2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-ilo; 3-azabiciclo [3.1.0] hexan-3-ilo; o 3-azabiciclo [3.2.0] heptan-3-ilo; R3 es H, pero si n es 1 y A es CH2, R3 también puede ser CH3, CH2OH, CHO o COR11; R4 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2OH, CHO o COR12; R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo monosustituido; R6, R8, Rs, R10 y R13 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R7, R11 y R12 independientemente son seleccionados del grupo que consiste de H, OH, OR13, NHR13 y NR213; o un N-óxido estable o una sal aceptable farmacéuticamente dé los mismos. Los compuestos preferidos son aquellos de fórmula Ilb, particularmente aquellos que tienen la fórmula: en donde: n es 1; A es -CH2-, -0-, o -S; B es OH, OCOR5, OCH2CH2OR5, OR5, CH2OR6 o CH2COR7; C es H, OH o OR6 y R1 y R2 independientemente son seleccionados de H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos para formar el grupo 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1- (2 , 5-dihidro-lH-pirrolilo) o 1-piperidinilo . Más preferidos son los compuestos de fórmula Ilb en donde A es -CH2-. Compuestos específicamente preferidos incluyen: clorhidrato de (±) trans-3, -dicloro-N-metil-N- [2-(pirrolidin-l-il) -5-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaft-l-il] -ben-cen acetamida o la sal de ácido metansulfónico; clorhidrato de ¦(±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [2-(pirrolidin-l-il ) -1,2,3, -tetrahidronaft-l-il] bencenacetamida; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [2- (pirrolidin-l-il) -6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaft-l-il] -heneen acetamida; clorhidrato de (±) trans-3, -dicloro-N-metil-N- [2- (pirrolidin-l-il) -6-hidroxi-l, 2,3, 4-tetrahidronaft-l-il] -heneen acetamida; clorhidrato de (±) -trans-3, -dicloro-N-metil-N- [2- (pirrolidin-l-il)-l,2,3, -tetrahidronaft-l-il ] bencenacetamida ; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [2, 3-dihidro-2- (pirrolidin-l-il ) -lH-inden-l-il ] bencenacetamida; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [3, 4-dihidro-3- (pirrolidin-l-il) -2H-benzopiran-4-il) heneen acetamida; ; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [2-(pirrolidin-l-il) -5-hidroxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaft-l-il] -bencenacetamida; clorhidrato de (±) trans-3,,4-dicloro-N-metil-N- [2-(pirrolidin-l-il ) -5-propioniloxi-l, 2,3, 4-tetrahidronaft-l-il] -bencen acetamida; clorhidrato de (±) trans-3, -dicloro-N-metil-N- [2- (pirrolidin-i-il ) -5-benzoiloxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaft-l-il] -bencen acetamida; clorhidrato de (±) trans-3, -dicloro-N-metil-N- [2-(pirrolidin-l-il ) -6, 7-dihidroxi-l, 2,3, 4-tetrahidronaft-l-il] -bencen acetamida; clorhidrato de (±) trans-N-metil-N- [3, 4-dihidro-3- (pirrolidin-l-il) -2H-benzopiran-4-il] encen acetamida; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [3, 4-dihidro-8-metoxi-3- (pirrolidin-l-il ) -2H-benzopiran-4-il] -bencen acetamida; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [2- (pirrolidin-l-il ) -5- (N, N-dimetiltiocarbamoiloxi) -1,2,3, -te-trahidronaft-l-il ] -bencen acetamida; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [2- (2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il ) -5-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidronaft-l-il] -bencen acetamida y clorhidrato de (±) trans-3-nitro-N-metil-N- [2, 3-dihidro-2- (pirrolidin-l-il ) -lH-inden-l-il ] bencen acetamida . Los compuestos de fórmula III tienen la siguiente estructura : III en donde : n es 0 - 1; y R es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, -O-CO-NH2, -0-CO-NH-alquilo, -0-CO-N (alquilo) 2 , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) oxi, nitrilo, nitro y amino; mono o dialquil amino, amida, sulfonamida, carboxamida o carboxamida mono o disustituida, ureido; o ureido mono y di-alquilsustituido; o R representa un grupo alquilo o cicloalquilo que tiene hasta 7 átomos de carbono. La porción cicloalquilo, en donde está presente, puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, amidino, guanidino, aminocarbonilo, carboxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, (alqueniloxi de 3 a 6 átomos de carbono) carbonilo, (alquniloxi de 3 a 6 átomos de carbono) carbonilo, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfuro de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfóxido de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfona de 1 a 6 átomos de carbono, (monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, acilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilmetilamino de 1 a 6 átomos de carbono y monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; o R representa el grupo -B-R7 en el cual B representa -CH2-, -CH(CH3)- o un solo enlace y R7 representa un grupo arilo carbociclico de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, -0-CO-NH2, -0-CO-NH-alquilo, -0-CO-N- (alquilo)2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) alquiloxi (de 1 a 4 átomos de carbono), carboxi-alquiloxi (de 1 a 4 átomos de carbono) , nitrilo, nitro y amino; o mono o dialquil amino, amida, sulfonamida o carboxamida; carboxamida o ureido mono o disustituido y ureido mono o di-alquilsustituido; o R representa el grupo -D-R8 en el cual D representa un solo enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH20-, -CH(CH3)0-, -CH2S-, -CH(CH3)S-, -CH2NH- o -CH(CH3)NH- y R8 representa un anillo heterociclico de 4 - 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, azufre y nitrógeno, el anillo heterociclico está opcionalmerite sustituido sobre el nitrógeno o azufre por oxigeno o sobre el nitrógeno por hidroxi o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y/o el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, tio (y sus tautómeros) , ciano, halógeno, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, monoalquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, acilamino de 1 a 3 átomos de carbono, acilmetilamino de 1 a 3 átomos de carbono y alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono; o R2 puede ser tomado junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno y azufre (esto es, 1-azetidinilo; 1-pirrolidinilo opcionalmente sustituido en la posición -3 por OH, -CH2OH, tri (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) sililoxi, aciloxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono; 1-piperazinilo opcionalmente sustituido en la posición -4 por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; 1-morfolino; 2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-ilo; 3-azabiciclo [3.1.0] hexan-3-ilo; o 3-azabiciclo [3.2.0] heptan-3-ilo; R3 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -CH2-fenilo o heterociclico (el fenilo o heterociclico sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y metoxicarbonilo; mono-, di- o tri-halometilo; ciano; COR9, CH=N0R10; OR10; SR10; CH2CN; CH2OR10; CH2SR10, CH2S(0)R10; CH2S(0)2R10, CH2N (R10) R11; CH2(R10)R11; CH2NR10OH; CH2N (COR10) OH; CH2N 10CORn; CH2NR10S (O) 2RU o CH2OCOR10, en donde R9 es hidrógeno, hidroxi, amino, NHOH, NHOCH3, piridiiamino, NHN(CH3)2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono; R10 y R11 son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo de 7 a 11 átomos de carbono) o R12, en donde R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo protector de hidroxi; X representa -CO- o -S02- y Y representa un solo enlace (en este caso, solamente uno de R - R6 está unido) , un carbono tetrahédrico, -OC-, -SC-, -S(0)C-, -S(0)2C-, o -CH2C- y R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo cíclico de 1 a 8 átomos de carbono y alquilo aciclico, un grupo carbocíclico aromático o aromático heterocíclico sustituido o sin sustituir (esto es, fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, l-tetralon-6-ilo, furilo, tienilo, piridilo, tiazolilo, benzofurilo o benzotienilo, sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, -OCONH2-, -OCONHalquilo, -OCO (alquilo) 2, -OCOalquilo, -NHCHO, -NHCHO, -NHCOalquilo, ureido, -NHCONHalquilo, -N-alquil-CONH-alquilo, -NHCO (alquilo) 2, -N-alquil-CO (alquilo) 2, -NHS02-alquilo, -CO-alquilo, -CONH2, -CONH-alquilo, -CON (alquilo) 2, -CH2COHN2, -CH2CONH-alquilo, -CH2CO (alquilo) 2, -OCH2CONH2, -OCH2CONH-alquilo, -OCH2CON (alquilo) 2, alquilo cie 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, -S02alquilo, -SOalqui-lo y mesilo; o R5 y R6 tomados conjuntamente forman la siguiente estructura: en donde R1 y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, mono-, di-, o tri-halometilo, amino, -Nhalquilo, - (alquil) 2, -NHCOalquilo, ureido, nitro y metilendioxi y D representa -CH2-, -O-, -S-, -NH-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2NH- o -CH2Nalquilo- . Ejemplos preferidos incluyen los siguientes compuestos : clorhidrato de N-metil-N-{ [1S] -l-fenil-2- [ (3S) - (3-hidroxipirrolidin-l-il) ] etil } -2 , 2-difenilacetamida ; clorhidrato de 3, 4-dicloro-N-metil-N- [ (1S) -1-fenil- 2- (1-pirrolidinil) etil] bencen acetamida; clorhidrato de N-metil-N- { [1S] -l-fenil-2- [ (3S) - (3-hidroxipirrolidin-l-il) ] etil } -2-aminofenilacetamida; clorhidrato de 3, 4-dicloro-N-metil-N- [ (1S) -1-isopropil-2- (1-pirrolidinil) etil]bencen acetamida; clorhidrato de 3, 4-dicloro-N-metil-N- [ (1S) -1- (ácido o-acético-3-hidroxifenil ) -2- (lpirrolidinil ) etil]bencen-acetamida; y clorhidrato de N-metil-N- [ (1S) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil ) etil] -2 , 2-difenilacetamida . Los compuestos de fórmula IV tienen la siguiente estructura : en donde: Ri y R2 son los mismos o diferentes y son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o grupos cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono o conjuntamente forman un grupo polimetileno ramificado o lineal de 2 a 8 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un heteroátomo; o - RiR2 forman un anillo de 5 miembros (que contiene opcionalmente un átomo de oxigeno adyacente al nitrógeno) o de 6 miembros, el anillo contiene opcionalmente una unidad de insaturación y que está sin sustituir o sustituido con hidroxi, aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, metileno opcionalmente sustituido, -CORio (en donde R10 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR o -NHRn y Rn representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o Ar-alquilo ( de 1 a 6 átomos de carbono) o N=NORi2 (en donde Ri2 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; o R3 junto con Ri forman un grupo - (CH2) 3- o -(CH2)4-; R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; R6 representa hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, oxo, amino, carboxi, amido, -COR13, -CO2R13 o -COCO2R13 (en donde R13 representa un átomo de hidrógeno o una porción de hidrocarburo de 1 a 10 átomos de carbono sin sustituir o sustituida) ; -NRxCORx (en donde Rx representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , etileno opcionalmente sustituido; o R6 junto con el átomo de E al cual está unido, forma un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos ; R es hidrógeno o junto con R6 forma un solo anillo heterociclico o un anillo fusionado, opcionalmente sustituido o sin sustituir, que contiene de 5 a 12 átomos del anillo y comprende hasta cuatro heteroátomos en el anillo, seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno y azufre, que puede ser sustituido con hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH20Ri4, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, tiol, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, -OCOR15, -NHCOR16, -NHS02Ri7 o -CH2SO2NR18R19 , en el cual cada uno de R1 a R19 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo, A es arilo o anillo de heteroarilo, opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi de- 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tiol, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquíltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, carboxi, ariloxi, aralcoxicarbonilo, carbamoilo, sulfonilo o sulfamoilo; E representa metileno, azufre, oxigeno o un imino; Re es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Rg es hidrógeno o junto con Re pueden formar el grupo - (CRaRa) m-C (=Y) - en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene hasta un máximo de 3 grupos alquilo; m es 1, 2 o 3; y Y representa dos hidrógenos u oxigeno. Los compuestos preferidos de fórmula IV incluyen los siguientes: (±) 1- (pirrolidin-l-il)metil-2- (3, 4-diclorofenil) -acetil-4 , 4-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; (±) 8- [ (3, 4-diclorofenil) acetil] -7- ( 1-pirrolidinil-metil) -1, -dioxa-8-aza [4.5] spirodecano; (±) metil 4- [3, -dicloro enil ) acetil] -3- (1-pirroli-dinilmetil ) -1-piperazincarboxilato de 1- [ (3, 4-diclorofenil) -acetil] -2- [ (3-oxo-l-pirolidinil) metil] -piperidina; (±) [S- (RR) ] - (-) 5- [ (3, 4-diclorofenil) acetil] -4, 5, 6, 7-tetrahidro-4 [ ( 3-hidroxi-l-pirolidinil ) metil ] furo [ 3 , 2-c] -piridina; (±) [S-(RS) ]-4-acetil-l-[ (3, 4-diclorofenil) acetil] -2-[ (3-hidroxi-l-pirolidinil) metil] piridina ; (±) 2- [ (3, 4-diclorofenil) acetil] -1, 2 , 3, -tetrahidro-1- ( 1-pirolidinil ) metil) -5-isoquinolinol ; . (+) 4- (pirolidin-l-il)metil-5- (3, 4-diclorofenil) -acetil-4 ,5,6, 7-tetrahidrotieno [ 3, 2 , c] piridina ; (±) 1- [ (5, 6-dicloro-3-oxoindan-l-carbonil ) -2-pirroli-din-l-ilmetil) piperidina; (±) 2- (3, -diclorofenil) acetil-3- (piridin-l-il) metil-decahidroisoquinolina; y (±) 1- (4-trifluorometilfenil) acetil-2- ( 3-hidroxipiro-lidin-l-il)metil-4, 4-dimetil piperidina. Los compuestos de fórmula V tienen la siguiente estructura : en donde : representa un enlace o un doble enlace; R1 representa un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 4 -7 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilalquilo que tiene 5 -7 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 - 12 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7 - 13 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 4 - 7 átomos de carbono, un grupo alilo, un grupo furan-2-ilalquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono o un grupo . tiofen-2-ilalquilo que tiene 1 -5 átomos de carbono; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alcanoiloxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono o -NR9R10 en donde R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono y R10 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono o -C(=0)R11 en donde R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo o un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcanoiloxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono; A representa -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X-, -XS02- o -OC(OR4)R4- (en donde, X, Y y Z representan cada uno independientemente NR4, S u O, en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 - 5 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 - 12 átomos de carbono y en donde R4 puede ser idéntico o diferente; B representa en enlace de valencia, un grupo alquileno de cadena recta o ramificada que tiene 1- 14 átomos de carbono (que puede estar sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alcoxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo y un grupo fenoxi y en donde 1 a 3 grupos metileno pueden ser reemplazados con grupos carbonilo) , un hidrocarburo insaturado aciclico que contiene 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces y que tiene 2-14 átomos de carbono (que puede estar sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alcoxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo y un grupo fenoxi y en donde de 1 a 3 grupos metileno pueden ser reemplazados con grupos carbonilo) o un grupo de hidrocarburo saturado o insaturado de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 5 enlaces de tioéter, enlaces éter y/o amino y que tiene 1 - 14 átomos de carbono (en donde los heteroátomos no están enlazados directamente a A y 1 a 3 grupos metileno pueden ser reemplazados con grupos carbonilo) ; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo orgánico (que puede estar sustituido con por lo menos uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo isotiocianato, un grupo trifluorometilo y un grupo metilendioxi) ; o R5 es : en donde : Q es N, 0 o S; T es CH, N, S u 0; n es 0 - 5; m y n son > 0; m + n < 5; R6 representa un átomo de hidrógeno; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono o R6 y R7 conjuntamente representan -0-, -CH2- o -S-; R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono o un grupo alcanoilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono. La fórmula general (V) incluye la forma ( +) , la forma (-) y la forma (±) de los compuestos . Los compuestos preferidos de fórmula V son aquellos en donde: R1 es un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilmetilo que tiene 4 - 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilmetilo que tiene 5 - 7 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo que tiene 7 - 13 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 4 - 7 átomos de carbono, un grupo alilo, un grupo furan-2-il-alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono o un grupo tiofen-2-il-alquilo que tiene 1 -5 átomos de carbono, en tanto que los- compuestos particularmente preferidos son aquellos en donde R1 es metilo, etilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, c'iclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo, bencilo, fenetilo, trans-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, alilo, furan-2-il-metilo o grupos tiofen-2-il-metilo; R2 es hidrógeno, grupos hidroxi, nitro, acetoxi, metoxi, metilo, etilo, propilo, amino, dimetilamino, acetilamino o benzoilamino, en tanto que los compuestos particularmente preferidos son aquellos en donde R2 es hidrógeno, grupos hidroxi, nitro, acetoxi, metilo o dimetilamino; R3 es hidrógeno, hidroxi, acetoxi o metoxi; A es -NR4C(=0)-, -NR4C(=S)-, -NR4C (=0)0-, -NR4C(=0)NR4-, -NR4C(=S)NR4-, -NR4C(=0)S-, -0C(=0)-, -0C(=0)0-, -SC(=0)-, -NR4-, -0-, -NR4S02- o -OS02-, en tanto que los compuestos particularmente preferidos son aquellos en donde R3 es -NR4C(=0)-, -NR4C(=S)-, -NR4C(=0)0-, -NR4C (=0) NR„-, -NRC(=S)NR4- o -NR4S02-; R4 es hidrógeno, un grupo alquilo de cadena o ramificada que tiene 1 - 5 átomos de carbono o un grupo fenilo, en tanto que los grupos particularmente preferidos son aquellos en donde R4 es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 - 5 átomos de carbono, particularmente grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo; o R es: Formula V-l en donde: Q es N, 0 o S; T es CH, , S u O; m y n son > 0 y m + n < 5; B es -(CH2)n- (n = 0 - 6), - (CH2)n-C (=0) - (n = 1 -4), -CH=CH- (CH2)n- (n = O - 4), -CsC(CHz)n- (n = O - 4), -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-O- (CH2) 2-O- (CH2) z-, -CH2-0-CH2-NH-CH2-0-CH2 o -CH2-O-CH2-S-CH2-O-CH2-, en tanto que los compuestos particularmente preferidos son aquellos en donde B es -(CH2)n- (n = O - 6) , -CH=CH (CH2) „- (n = O - 4), -C=C- (CH2)n- (n = 0 - 4), -CH2-0- o -CH2-S— ; R5 es hidrógeno o un grupo orgánico que tiene la estructura básica indicada en la fórmula (V-l) (que puede ser sustituido con por lo menos uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, flúor, cloro, bromo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo isotiocianato y un grupo trifluorometilo) , en tanto que los compuestos particularmente preferidos son aquellos en donde R5 es hidrógeno, fenilo, 3, -diclorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 3-bromofenilo, 2-bromofenilo, 4-nitrofenol, 3-nitrofenol, 2-nitrofenol, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-metoxi, 3-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo, 2-tienilo, grupos ciclopentilo o ciclohexilo. Ejemplos de compuestos preferidos incluyen: 17-ciclopropilmetil-4 , 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6b- (N-metil-3-fenilpropionamido) morfinan; 17-ciclopropilmetil-4 , 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6b- (N-metil-trans-3- (3-furil) acrilamido)morfinan; 17-ciclopropilmetil-4 , 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6b- (N-metil-trans-3-ciclohexilacrilamido) morfinan; 17-ciclopropilmetil-4 , 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6b-(N-metil-trans-3- ( 4-trifluorometilfenil ) acrilamido) morfinan; 17-ciclopropilmetil- , 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6a-(N-metil-trans-3- ( 3-tiofenil ) acrilamido) morfinan; 17-ciclopropilmetil-4 , 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6b-(N-metil-trans-3-fenilacrilamido) morfinan; 17-ciclopropilmetil-4 , 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6b-(N-metil-trans-2-hexenamido) morfinan; y 17-ciclopropilmetil-4 , 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6b- (N-metilfenilpropiolamido) morfinan.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto de composición, los compuestos agonistas kappa de la presente invención para el uso de su actividad antiprurito son formulados en formulaciones parenterales , locales y tópicas. Las composiciones son formuladas como inyectables, como formulaciones orales y rectales para administración sistémica y para administración local y tópica como cremas, suspensiones acuosas o no acuosas, lociones, emulsiones, suspensiones o emulsiones que contienen partículas micronizadas, geles, aerosoles de espumas, sólidos y otros vehículos apropiados para aplicación a la piel, ojos, labios y mucosa, como supositorios o crema para administración vaginal y como combinaciones para vendas, parches, bioadhesivos y apositos . En un aspecto de método la presente invención proporciona un método para tratar o impedir el prurito mediante la aplicación de una cantidad de un compuesto o composición a un mamífero para mejorar o eliminar el prurito. Así, el método de la presente invención comprende un método para tratar interna o externamente prurito presente en el cuerpo del mamífero, que incluye: irritación asociada con la inflamación seguida por infección local, ampollas, furúnculos o lesiones agudas de la piel tales como abrasiones, quemaduras, cortes superficiales, incisiones quirúrgicas, dolor de dientes, contusiones, irritaciones, condiciones inflamatorias de la piel en las que se incluyen, pero no están limitadas a hiedra venenosa y erupciones alérgicas y dermatitis y cualquier condición que produzca un estado o condición pruritica.

FORMULACIONES DE LA PRESENTE INVENCIÓN Concentraciones efectivas de uno o más de los compuestos de la presente invención o derivados aceptables farmacéuticamente de los mismos son mezcladas con un portador o vehículo farmacéuticamente apropiado para la administración sistémica, tópica o local. Se incluyen compuestos en una cantidad efectiva para reducir el estado prurítico o para el cual se contempla el tratamiento. La concentración del compuesto activo en la composición dependerá de la absorción, inactivación, velocidades de excresión del compuesto, el programa de dosificación y la cantidad administrada, también como otros factores conocidos para aquellos experimentados en la técnica. Para la administración tópica y local, las dosis son más altas, comúnmente de por lo menos aproximadamente 5 a 10 veces que la cantidad proporcionada cuando se administra sistémicamente de manera oral. La dosis del compuesto de fórmulas I, II, lia, Iib, III, IV y V por propósitos antipruritos es de aproximadamente 0.001 a 20 mg/ g de peso de cuerpo del paciente. Los compuestos de fórmulas I, II, lia, Ilb, III, IV y V son preparados convenientemente en unidades de dosificación de 5, 10, 25, 50, 75, 100 y 200 mg para la administración por 1 a 4 veces al día. Las dosis unitarias preferidas son de 0.05 a 10 mg/ g de peso de cuerpo del paciente. Los compuestos son administrados oral, parenteral, rectal y tópicamente. Portadores o vehículos farmacéuticos apropiados para administración de los compuestos y para los métodos provistos en la presente incluyen cualquiera de tales portadores conocidos por aquellos experimentados en la técnica como apropiados para el modo de administración particular. Además, los compuestos pueden ser formulados como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o pueden ser combinados con otros ingredientes activos. (a) Formulaciones sistémicas Las formulaciones de la presente invención son provistas para la administración a humanos y animales en formas de dosis unitaria, tales como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles y soluciones o suspensiones orales y emulsiones aceite - agua que contienen cantidades apropiadas de un compuesto de fórmulas I, II, lia, Ilb, III, IV y V o sales aceptables farmacológicamente de los mismos. Las formas unitarias de dosificación farmacéutica son preparadas para proveer de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 500 mg y de preferencia de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo esencial o una combinación de ingredientes esenciales por forma de dosis unitaria . Las formas de dosificación farmacéutica oral son ya sea sólidas o líquidas. Las formas de dosis sólidas son tabletas, cápsulas, gránulos y polvos gruesos. Los tipos de tabletas orales incluyen comprimidos y tabletas comprimidas, masticables que pueden ser recubiertas entéricamente, recubiertas de azúcar o recubiertas de película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina dura o blanda, en tanto que los gránulos y polvos pueden ser provistos en forma no efervescente o efervescente con la combinación de otros ingredientes conocidos para aquellos experimentados en la técnica . Los portadores aceptables farmacéuticamente utilizados en tabletas son aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes y agentes humectantes. Las tabletas recubiertas entéricamente, debido a su recubrimiento entérico, resisten a la acción del ácido del estómago y se disuelven o desintegran en los intestinos neutros o alcalinos. Las tabletas recubiertas de azúcar son tabletas comprimidas a las cuales se han aplicado diferentes capas de sustancias aceptables farmacéuticamente. Las tabletas recubiertas de película son tabletas comprimidas que se han recubierto con un polímero soluble en agua. Las tabletas comprimidas múltiples son tabletas comprimidas elaboradas mediante más de un ciclo de compresión utilizando las sustancias ' aceptables farmacéuticamente mencionadas antes. Agentes de coloración también pueden ser usados en las formas de dosificación anteriores. Agentes saborizantes y endulzantes se han utilizado en tabletas comprimidas, tabletas recubiertas de azúcar, comprimidas múltiples y masticables. Los agentes saborizantes y endulzantes son especialmente útiles en la formación de tabletas y comprimidos masticables. Ejemplos de aglutinantes incluyen solución de glucosa, mucílago de acacia, solución de gelatina, sacarosa y pasta de almidón. Los lubricantes incluyen talco, almidón, estearato de magnesio o calcio, licopodio y ácido esteárico. Los diluyentes incluyen por ejemplo lactosa, sacarosa, almidón., caolín, sal, manitol y fosfato de dicalcio. Los agentes desintegrantes incluyen almidón de maíz, almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa . Los agentes colorantes pueden incluir por ejemplo cualquiera de los tintes FD y C solubles en agua, certificados, aprobados, mezclas de los mismos y tintes FD y C insolubles en agua, suspendidos en alúmina hidratada. Los agentes endulzantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes endulzantes artificiales tales como ciclamato de sodio y sacarina y cualquier diversidad de saborizantes secados por rociada. Los agentes saborizantes incluyen saborizantes naturales extraídos de plantas, tales como frutas y combinaciones sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol , monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y laural éter de polioxietileno . Los recubrimientos entéricos incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, shellac, shellac amoniada y ftalatos de acetato de celulosa. Los recubrimientos de película incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa. Las formas de dosificación orales líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones,, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de ¦ gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Las soluciones acuosas incluyen por ejemplo elíxires y jarabes. Las emulsiones son ya sea aceite en agua o agua en aceite. Los elíxires son preparaciones hidroalcohólicas claras, dulces. Los portadores aceptables farmacéuticamente utilizados en los elíxires incluyen disolventes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo sacarosa y pueden contener un preservativo. Una emulsión es un sistema de dos fases en el cual un líquido está dispersado en forma de glóbulos pequeños en otro líquido. Los portadores aceptables farmacéuticamente en emulsiones son líquidos no acuosos, agentes emulsores y preservativos. Las suspensiones utilizan agentes de suspensión aceptables farmacéuticamente y preservativos. Las sustancias aceptables farmacéuticamente utilizadas en gránulos no efervescentes, a ser reconstituidas en una forma de dosificación oral incluyen diluyentes, agentes endulzantes y humectantes. La sustancia aceptable farmacéuticamente utilizada en gránulos efervescentes a ser reconstituida a una forma de dosificación oral líquida incluye ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Los agentes colorantes y saborizantes son utilizados en todas las formas de dosificación anteriores. Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Ejemplos de preservativos incluyen glicerina, metil y propilparaben, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de linaza. Ejemplos de agentes emulsores incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y tensioactivos tales como monooleato de polioxietilen sorbitán. Los agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum y acacia. Los diluyentes incluyen lactosa y sacarosa. Los agentes endulzantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agentes endulzantes artificiales tales como ciclamato de sodio y sacarina. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y lauril éter de polioxietileno . Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y ácido tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de- sodio y carbonato de sodio. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los tintes FD y C solubles en agua, certificados, aprobados y mezclas de los mismos. Los agentes saborizantes incluyen sabores naturales extraídos de plantas tales como frutas y combinaciones sintéticas de compuestos que producen una sensación de gusto agradable. La administración parenteral de las formulaciones de la presente invención incluye administraciones intravenosas, subcutáneas e intramuscular. Las preparaciones para la administración parenteral incluyen soluciones estériles listas para la inyección, productos solubles secos estériles listos para ser combinados con un disolvente justo antes del uso, en los que se incluyen tabletas hipodérmicas, suspensiones estériles listas para inyección, productos insolubles secos estériles listos para ser combinados con un vehículo justo antes del uso y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser ya sea acuosas o no acuosas. Los portadores aceptables farmacéuticamente utilizados en preparaciones parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, soluciones reguladoras del pH, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes emulsores, agentes secuestrantes o quelantes y otras sustancias aceptables farmacéuticamente. Ejemplos de vehículos acuosos incluyen inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringers, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, inyección de Ringers de dextrosa y lactada. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de maní o cacahuate. Agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas deben ser agregados a preparaciones parenterales empacadas en recipientes de dosis múltiples que incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, ésteres de ácido metil y propil p-hidroxibenzóico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los agentes isotónicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Las soluciones reguladoras del pH incluyen fosfato de citrato. Los antioxidantes incluyen bisulfato de sodio. Los anestésicos locales incluyen clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa y polivinilpirrolidona . Los agentes emulsores incluyen Polysorbate 80 (Tween 80) . Un agente secuestrante o agente quelante de iones de metal incluye EDTA. Los portadores farmacéuticos también incluyen alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles en agua e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para el ajuste del pH. La concentración del compuesto farmacéuticamente activo es ajustada de tal manera que una inyección proporciona una cantidad efectiva para producir el efecto farmacológico deseado. La dosis exacta depende de la edad, peso y condición del paciente o animal como se sabe en la técnica. Las preparaciones parenterales de dosis unitaria son empacadas en una ampolla o una jeringa con una aguja. Todas las preparaciones para administración parenteral deben ser estériles, como es conocido y se practica en la técnica. Ilustrativamente, la infusión intravenosa o intraarterial de una solución acuosa estéril que contiene un compuesto activo es un modo de administración efectivo. Otra modalidad es una solución o suspensión acuosa o aceitosa estéril que contiene un material activo inyectado como sea necesario para producir el efecto farmacológico deseado. Las formas de dosificación farmacéuticas para administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y tabletas para un efecto sistémico.

Los supositorios rectales como se usan en la presente significan cuerpos sólidos para inserción al recto, que se funden o reblandecen a la temperatura corporal liberando uno o más ingredientes farmacológica o terapéuticamente activos. Las sustancias aceptables farmacéuticamente utilizadas en supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para hacer elevar el punto de fusión. Ejemplos de bases incluyen mantequilla de cacao (aceite de teobromo) , glicerina-gelatina, carbocera, (polioxietilenglicol) y mezclas apropiadas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos. Se pueden usar combinaciones de las varias bases. Los agentes que hacen elevar el punto de fusión de los supositorios incluyen espermaceti y cera. Los supositorios rectales pueden ser preparados ya sea mediante el método comprimido o mediante moldeo. El peso típico de un supositorio rectal es de aproximadamente 2 a 3 gramos. Las tabletas y cápsulas para la administración rectal son fabricadas utilizando la misma sustancia aceptable farmacéuticamente y mediante los mismos métodos como para las formulaciones para administración oral. Los compuestos farmacéuticos terapéuticamente activos de fórmulas I, II, lia, Ilb, III, IV y V son administrados oral, parenteral o rectalmente en formas de dosis unitarias o formas de múltiples dosis. Formas de dosis unitaria como se usan en la presente se refieren a unidades físicamente discretas apropiadas para sujetos humanos y animales y empacadas individualmente como es conocido en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador, vehículo o diluyente farmacéutico requerido. Ejemplos de formas de dosis unitarias incluyen ampolletas y jeringas, tabletas o cápsulas empacadas individualmente. Las formas de dosis unitarias pueden ser administradas en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma de dosis múltiple es una pluralidad de formas de dosis unitarias idénticas empacadas en un solo recipiente para ser administrada en forma de dosis unitaria segregada. Ejemplos de formas de dosis múltiples incluyen frascos, botellas de tabletas o cápsulas o botellas de pinta o galones. De aquí, la forma de dosis múltiple es un múltiplo de dosis unitarias que no son segregadas en el empaque. Los compuestos de la presente invención en formulaciones pueden ser incluidos con otros compuestos activos para obtener combinaciones deseadas de propiedades. Otros compuestos activos con propiedades farmacológicas conocidas incluyen analgésicos tales como aspirina, fenacetin acetaminofen, propoxifeno, pentazocina, codeína, meperidina, oxicodene, ácido mefenámico e ibuprofen; relajantes musculares tales como metocarbamol, orfenadrina, carisoprodol, meprobamato, clorfenesina, carbamato, diazepam, clordiazepóxido y clorzoxazona; analépticos tales como cafeína, metilfenidato y pentilentetrazol ; corticosteroides tales como metilprednisolona, prednisona, prednisolona y dexametasona; antihistaminas tales como clorfeniramina, ciproheptadina y piralamina. (b) Formulaciones locales y tópicas Normalmente una dosis terapéuticamente efectiva es formulada para contener una concentración de por lo menos aproximadamente 0.1% en peso hasta aproximadamente 50% en peso o más, de preferencia más de 1% en peso del compuesto activo al tejido tratado. El ingrediente activo puede ser administrado todo a la vez o puede ser dividido en una diversidad de dosis más pequeñas a ser administradas a ¦A intervalos de tiempo. Se comprenderá que la dosis y duración precisas del tratamiento es función del tejido que es tratado y puede ser determinada empíricamente utilizando protocolos de prueba conocidos o mediante extrapolación de datos de prueba in vivo o in vitro. Se notará que las concentraciones y valores de dosificación también pueden variar con la edad del individuo tratado. Se comprenderá además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ser ajustados con respecto al tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones y los rangos de concentración resumidos en la presente son ejemplares solamente y no se proponen limitar el alcance o práctica de las formulaciones reivindicadas. El compuesto puede ser suspendido en forma micronizada u otra forma apropiada puede ser derivada para producir un producto activo más soluble o para producir un promedicamento. La forma de la mezcla resultante depende de una diversidad de factores, en los que se incluyen el modo de administración propuesto y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para mejorar la condición hiperalgésica u otra condición y puede ser determinada empíricamente. Los compuestos son incluidos comúnmente a concentraciones de 0.001% en peso o mayores dé 1% en peso hasta 50% en peso o mayores. La concentración es en general-mayor que la concentración para la administración sistémica del compuesto. Las concentraciones preferidas están en el rango de 0.01% en peso a aproximadamente 25% en peso, más de preferencia 1% en peso a 25% en peso, todavía más de preferencia mayor de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 10% en peso y más de preferencia mayor de 1% en peso hasta aproximadamente 5% en peso. Las suspensiones y formulaciones acuosas contienen 1% o más.

La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsiones o los semejantes y son formuladas como cremas, geles, pomadas, emulsiones, soluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, rociadas, supositorios, vendajes o cualesquier otras formulaciones apropiadas para administración tópica o local . La ruta de administración en la presente es administración tópica o loca y las composiciones son formuladas de una manera apropiada para cada ruta de administración. Los modos de administración preferidos incluyen aplicación tópica a la piel, ojos o mucosa y aplicación local a las articulaciones, tales como inyección intra-articular . Asi, los vehículos típicos son aquellos apropiados para la aplicación farmacéutica o cosmética a las superficies del cuerpo o para inyección local. Los portadores o vehículos farmacéuticos y cosméticos apropiados para la administración de los compuestos incluyen cualquiera de tales portadores conocidos para aquellos experimentados en la técnica como apropiados para el modo de administración particular. Además, los compuestos pueden ser formulados como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o puede ser combinado con otros ingredientes activos. El compuesto activo es incluido en el portador en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos tóxicos serios sobre el individuo tratado. La concentración efectiva puede ser determinada empíricamente al probar los compuestos utilizando sistemas in vitro e in vivo, en los que se incluyen modelos de animales descritos en la presente. Para la administración tópica, los compuestos pueden ser formulados en composiciones en forma de geles, cremas, lociones, sólidos, soluciones o suspensiones o aerosoles. Las composiciones para tratar la piel humana son formuladas para la aplicación tópica con una cantidad efectiva anti-hiperalgésica de uno o más de los compuestos seleccionados como se describe en la presente, en un rango de concentración efectiva [en peso], de entre aproximadamente 0.1% y 80%, de preferencia 0.1 a 50%, más de preferencia mayor de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 50% o más en una crema, pomada, loción, gel, solución o base sólida o vehículo conocido en la técnica como no tóxica y aceptable dermatológicamente o apropiada para aplicación a la mucosa. Las suspensiones acuosas son formuladas de preferencia a concentraciones mayores de aproximadamente 1% en peso, más de preferencia 2% en peso. Para formular una composición, la fracción de peso del compuesto es disuelta, suspendida, dispersada o mezclada de otra manera en un vehículo seleccionado a una concentración efectiva de tal manera que se alivie o mejore la condición hiperalgésica . En general, vehículos emolientes o lubricantes que ayudan a hidratar a la piel son más preferidos que los vehículos volátiles, tales como etanol, que deshidratan la piel. Ejemplos de base o vehículos apropiados para ¦ preparar composiciones para uso con la piel humana son petrolato, petrolato más siliconas volátiles, lanolina, crema fría [USP] y pomada hidrofílica [USP] . La elección de un vehículo aceptable es determinada extensamente por el modo de aplicación y tejido a ser tratado. Tales vehículos aceptables farmacológica y dermatológicamente para la aplicación tópica incluyen aquellos apropiados para uso en los que se incluyen lociones, cremas, soluciones, geles, cintas y los semejantes. En general, el vehículo es ya sea orgánico por naturaleza o una emulsión acuosa y es capaz de tener el compuesto o compuestos seleccionados, que pueden ser micronizados, dispersados, suspendidos o disueltos en el mismo. El vehículo puede incluir emolientes aceptables farmacéuticamente, mejoradores de penetración a la piel, agentes colorantes, fragancias, emulsores, agentes espesantes y disolventes. Para la adminis.tración interna local, tal como administración intra-articular, los compuestos son formulados de preferencia como una suspensión en un medio a base de agua, tal como solución salina de pH isotónicamente regulado o son combinados con un soporte biocompatible o bioadhesivo propuesto para la administración oral.

Lociones Las lociones contienen una concentración efectiva de uno o más de los compuestos. La concatenación efectiva es de preferencia efectiva para administrar una cantidad anti-hiperalgésica, comúnmente _a una concentración de entre 0.1 -50% en peso de uno o más de los compuestos provistos en la presente. Las lociones también contienen de 1% a 50%, de preferencia de 3% a 15% en peso de un emoliente y el resto de agua, una solución reguladora del pH apropiada, un alcohol de 2 o 3 átomos de carbono o una mezcla de agua de la solución reguladora del pH y el alcohol. Cualesquier emolientes conocidos para aquellos de experiencia en la técnica como apropiados para la aplicación a la piel humana pueden ser usados. En estos se incluyen, pero no están limitados a los siguientes : (a) aceites de hidrocarburo y ceras, en los que se incluyen aceite mineral, petrolato, parafina, ceresina, ozoquereita, cera microcristalina, polietileno y perhidroescualeno . (b) Aceites de silicona, en los que se incluyen dimetilpolisiloxanos, metilfenilpolisiloxanos, copolímeros de silicona-glicol solubles en agua y solubles en alcohol. (c) Grasas y aceites de triglicérido, en los que se incluyen aquellos derivados de fuentes vegetales, animales y marinas. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, aceite de ricino, ' aceite de girasol, aceite de semilla de maíz, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de hígado de bacalao, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de sésamo y aceite de soya. (d) Esteres de acetiglicérido tales como monoglicéridos acetilados. (e) Glicéridos etoxilados, tales como monoestearato de glicerilo etoxilado. (f) Alquil ésteres de ácidos grasos que tienen 10 a 20 átomos de carbono. Metil, isopropil y butil ésteres de ácidos grasos son útiles en la presente. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, laurato de hexilo, laurato de isohexilo, palmitato de isohexilo, palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, oleato de decilo, oleato de isodecilo, estearato de hexadecilo, estearato de decilo, isoestearato de isopropilo, adipato de diisopropilo, adipato de diisohexilo, adipato de dihexildecilo, sebacato de diisopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo y lactato de cetilo. (g) Alquenil ésteres de ácidos grasos que tienen 10 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen, pero no están limitados a, miristato de oleilo, estearato de oleilo y oleato de oleilo. (h) Acidos grasos que tienen 9 a 22 átomos de carbono. Ejemplos apropiados incluyen, pero no están limitados a ácidos pelargónico, láurico, miristico, palmitico, esteárico, isoesteárico, hidroxiesteárico, oléico, linoléico, ricinoléico, araquidónico, behénico y erúcico. (i) Alcoholes grasos que tienen 10 a 20 átomos de carbono, tales como, pero no limitados a alcoholes laurilico, miristilico, cetilico, hexadecilico, estearilico, isoestearilico, hidroxiestearilico, oleilico, ricinoleilico, behenilico, erucílico y 2-octil dodecilico. (j) Eteres de alcoholes grasos en los que se incluyen, pero no están limitados a, alcoholes grasos etoxilados de 10 a 20 átomos de carbono, tales como, pero no limitados a alcoholes lauril cetilico, estearilico, isoestearilico, oleilico y colesterol que tienen unidos a los mismos de 1 a 50 grupos de óxido de etileno o 1 a 50 grupos de óxido de propileno o mezclas de los mismos. (k) Eter-ésteres, tales como ésteres de ácido graso de alcoholes grasos etoxilados. (1) Lanolina y derivados, en los que se incluyen, pero no están limitados a, lanolina, aceite de lanolina, cera de lanolina, alcoholes de lanolina, ácidos grasos de lanolina, lanolato de isopropilo, lanolina etoxilada, alcoholes de lanolina etoxilados, colesterol etoxilado, alcoholes de lanolina propoxilados, lanolina acetilada, alcoholes de lanolina acetilados, linoleato de alcoholes de lanolina, ricinoleato de alcoholes de lanolina, acetato de rinoleato de alcoholes de lanolina, acetato de alcoholes-ésteres etoxilados, hidrogenólisis de lanolina, lanolina hidrogenada etoxilada, lanolina de sorbitol etoxilada y bases de absorción de lanolina liquidas y semisólidas. (m) Alcoholes polihidricos y derivados de poliéter en los que es incluyen, pero no están limitados a, propilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol [Peso molecular 2000 - 4000], polioxietilen polioxipropilen glicoles, polioxipropilen polioxietilen glicoles, glicerol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado, sorbitol, sorbitol etoxilado, hidroxipropil sorbitol, polietilenglicol [Peso molecular 200 - 6000], metoxi polietilen glicoles 350, 550, 750, 2000, 5000, homopolímeros de poli (óxido de etileno) [Peso molecular 100,000 - 5,000,000], polialquilen glicoles y derivados de los mismos, hexilenglicol (2-metil-2, 4-pentanodiol) , 1, 3-butilenglicol, 1, 2, 6-hexanotriol, etoxadiol USP (2-etil-l, 3-hexanodiol ) , glicol vicinal de 15 a 18 átomos de carbono y derivados de polioxipropileno de trimetilolpropano . (n) Esteres de alcoholes polihidricos en los que se incluyen, pero no están limitados a, mono- y di-ésteres de ácido graso de etilenglicol, mono- y di-ésteres de ácido graso de dietilenglicol, mono- y di-esteres de ácidos grasos de polietilenglicol [Peso molecular 200 - 600], mono- y di-ésteres grasos, mono- y di-ésteres de ácido graso de propilenglicol, monooleato de polipropilen glicol 2000, monoestearato de polipropilen glicol 2000, monoestearato de propilenglicol etoxilado, mono- y di-ésteres de ácido graso de glicerol, poli-ésteres de ácido graso de poliglicerol, monoestearato de glicerilo etoxilado, monoestearato de 1,3-butilenglicol , diestearato de 1, 3-butilenglicol, éster de ácido graso de polioxietilenpoliol, ésteres de ácido graso de sorbitan y ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan. (o) Esteres de ceras, en los que se incluyen, pero no están limitados a, cera de abejas, espermaceti, miristato de miristilo y estearato de estearilo y derivados de cera de abejas en los que se incluyen, pero no están limitados a, cera de abejas de polioxietilen sorbitol, que son los productos de reacción de cera de abejas con sorbitol etoxilado de contenido de óxido de etileno variable que forma una mezcla de éter-ésteres . (p) Ceras vegetales en las que se incluyen, pero no están limitadas a, ceras de carnauba y cera de candelilla. (q) Fosfolipidos tales como lecitina y derivados. (r) Esteróles, en los que se incluyen, pero no están limitados a, colesterol y ésteres de ácido graso de colesterol . (s) Amidas tales como amidas de ácido graso, amidas de ácido graso etoxiladas y alcanolamidas de ácido graso sólidas. Las soluciones contienen además de preferencia de 1% en peso a 10% en peso, más de preferencia de 2% en peso a 5% en peso de un emulsor. Los emulsores pueden ser no iónicos, aniónicos o catiónicos. Ejemplos de emulsores no iónicos satisfactorios incluyen, pero no están limitados a, alcoholes grasos que tienen 10 a 20 átomos de carbono, alcoholes grasos que tienen 10 a 20 átomos de carbono condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno u óxido de propileno, alquil fenoles con 6 a 12 átomos de carbono en la cadena de alquilo condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno, mono- y di-ésteres de ácido graso de óxidos de etileno, mono- y di-ésteres de ácido graso de etilenglicol, en donde la porción de ácido graso contiene de 10 a 20 átomos de carbono, dietilenglicol, polietilen glicoles de peso molecular 200 a 6000, propilenglicoles de peso molecular 200 a 3000, glicerol, sorbitol, sorbitán, polioxietilen sorbitol, polioxietilen sorbitán y ésteres de cera hidrofilicos . Los emulsores aniónicos apropiados incluyen pero no están limitados a, los jabones de ácido graso, por ejemplo jabones de sodio, potasio y trietanolamina, en donde la porción de ácido graso contiene de 10 a 20 átomos de carbono. Otros emulsores aniónicos apropiados incluyen, pero no están limitados a los sulfatos de alquil amonio sustituidos por metal alcalino o amonio, alquil arilsulfonatos y alquil etoxi éter sulfonatos que tienen 10 a 30 átomos de carbono en la porción de alquilo. Los alquil etoxi éter sulfonatos contienen de 1 a 50 unidades de óxido de etileno. De entre los emulsores catiónicos satisfactorios se encuentran los compuestos de amonio cuaternario, morfolinio y piridinio. Ciertos de los emolientes descritos en los párrafos precedentes también tienen propiedades de emulsificación. Cuando se formula una loción que contiene tal emoliente, no es necesario un emulsor adicional, aunque puede ser incluido en la composición. El resto de la loción consiste de agua o un alcohol de 2 a 3 átomos de carbono o una mezcla de agua y el alcohol. Las lociones son formuladas mediante simple mezcla de todos los componentes conjuntamente. De preferencia, el compuesto es disuelto, suspendido o dispersado de otra manera uniformemente en la mezcla. Otros componentes convencionales de tales lociones pueden ser incluidos. Uno de tales aditivos es un agente espesante a un nivel de 1% a 10% en peso de la composición. Ejemplos de agentes espesantes apropiados incluyen, pero no están limitados a: polímeros de carboxipolimetileno reticulados, etil celulosa, polietilenglicoles, goma de tragacanto, goma de karaya, gomas de xantana y bentonita, hidroxietil celulosa e hidroxipropil celulosa.

Cremas Las cremas son formuladas para contener una concentración efectiva para administrar una cantidad efectiva antipruriticamente del compuesto al tejido tratado, comúnmente a un nivel de entre aproximadamente 0.1%, de preferencia mayor de 1% y hasta más del 50%, de preferencia entre aproximadamente 3% y 50%, más de preferencia entre aproximadamente 5% y 15% de uno o más de los compuestos estipulados en la presente. Las cremas también contienen de 5 a 50%, de preferencia de 10% a 25% de un emoliente y el resto consiste de agua u otro portador no tóxico apropiado, tal como una solución reguladora del pH, isotónica. Los emolientes, como se describen anteriormente para las lociones, también pueden ser usados en las composiciones de crema. La crema también puede contener un emulsor apropiado, como se describe anteriormente. El emulsor es incluido en la composición a un nivel de 3% a 50%, de preferencia de 5% a 20%.

Soluciones y suspensiones para administración tópica y local Las soluciones son formuladas para contener una cantidad de uno o más compuestos efectivos para administrar una cantidad antiprurito, comúnmente a una concentración de entre aproximadamente 0.1 - 50% en peso, de preferencia de por lo menos más de 1% en peso, más de preferencia más del 2% en peso de uno o más de los compuestos estipulados en la presente. El resto consiste de agua, un disolvente orgánico apropiado u otro disolvente apropiado o solución reguladora del pH. Los materiales orgánicos apropiados útiles como el disolvente o una parte de un sistema de disolventes son como sigue: propilenglicol, polietilenglicol [Peso molecular 200 -600], polipropilenglicol [Peso molecular 425 - 2025], glicerina, ésteres de sorbitol, 1, 2, ß-hexanotriol, etanol, isopropanol, tartrato de dietilo, butanodiol y mezclas de los mismos. Tales sistemas de disolventes también pueden contener agua . Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación local incluyen cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol u otro disolvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metil parabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetraacético [EDTA]; soluciones reguladoras del pH tales como acetatos, citratos y fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones liquidas pueden ser encerradas en ampolletas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples elaborados de vidrio, plástico u otro material apropiado. Los portadores apropiados pueden incluir solución salina fisiológica o solución salina de pH regulado, de fosfato [PBS] y las suspensiones y soluciones pueden contener agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol y polipropilenglicol y mezclas de los mismos. Las suspensiones liposomales también pueden ser apropiadas como portadores aceptables farmacéuticamente. Estas pueden ser preparadas de acuerdo a métodos bien conocidos para aquellos experimentados en la técnica. Estas composiciones que son formuladas como soluciones o suspensiones pueden ser aplicadas a la piel o pueden ser formuladas como un aerosol o espuma y aplicarse a la piel como una rociada. Las composiciones en aerosol contienen comúnmente 25% a 80% en peso, de preferencia de 30% a 50% en peso de un propelente apropiado. Ejemplos de tales propelentes son los hidrocarburos clorados, fluorados y clorofluorados de peso molecular inferior. El óxido nitroso, dióxido de carbono, butano y propano también se usan como gases propelentes. Estos propelentes son usados como se entiende en la técnica y en una cantidad y bajo una presión apropiada para expulsar el contenido del recipiente.

Las soluciones y suspensiones preparadas apropiadamente pueden también ser aplicadas tópicamente a los ojos y mucosa. Las soluciones, en particular aquellas propuestas para uso oftálmico, pueden ser formuladas como soluciones isotónicas al 0.01% - 10% en peso, pH de aproximadamente 5 - 7, con sales apropiadas y que contienen de preferencia uno o más de los compuestos de la presente a una concentración de aproximadamente 0.1% en peso, de preferencia mayor de 1% en peso, hasta 50% en peso o más. Las soluciones oftálmicas apropiadas son conocidas [véase por ejemplo, patente norteamericana No. 5,116,868, que describe composiciones típicas de soluciones de irrigación oftálmica y soluciones para aplicación tópica] . Tales soluciones que tienen un pH ajustado a aproximadamente 7.4 contienen por ejemplo cloruro de sodio 90 - 100 mM, fosfato de potasio dibásico 4 - 6 mM, fosfato de sodio dibásico 4 - 6 mM, citrato de sodio 8 - 12 mM, cloruro de magnesio 0-5 - 1.5 mM, cloruro de calcio 1.5 - 2.5 mM, acetato de sodio 15 - 25 mM, D-L-beta-hidroxibutirato de sodio 10 - 20 mM y glucosa 5 - 5.5 mM. Los compuestos activos de la presente invención pueden también ser mezclados con otros materiales activos, que no deterioran la acción deseada o con materiales que complementan la acción deseada, en los que se incluyen materiales viscoelásticos, tales como ácido hialurónico que es vendido bajo la marca comercial HEALON [solución de una fracción de alto peso molecular (Peso molecular de aproximadamente 3 millones) de hialuronato de sodio; fabricado por Pharmacia, Inc. Véanse por ejemplo las patentes norteamericanas Nos. 5,292,362, 5,282,851, 5,273,056, 5,229, 127, 4, 517,295 y 4, 328, 803], VISCOAT [ (met ) acrilatos que contienen flúor, tales como 1H, 2H, 2H-heptadecafluorodecil metacrilato; véanse por ejemplo patentes norteamericanas Nos. 5,278,126, 5,273,751 y 5,214,080; disponible comercialmente de Alcon Surgical, Inc.], ORCOLON [véase por ejemplo patente norteamericana No. 5,273,056; disponible comercialmente de Optical Radiation Corporation] , metilcelulosa, hialuronato de de etilo, poliacrilamida y polimetacrilamida [véase por ejemplo patente norteamericana No. 5,273,751]. Los materiales viscoelásticos están presentes en general en cantidades que fluctúan de aproximadamente 0.5 a 5.0% en peso, de preferencia 1 a 3% en peso del material conjugado y sirven para recubrir y proteger los tejidos tratados. Las composiciones también incluyen un tinte, tal como azul de metileno u otro tinte inerte, de tal manera que la composición pueda ser vista cuando se inyecte al ojo ponga en contacto con el sitio quirúrgico durante la cirugía.

Geles Las composiciones de gel pueden ser formuladas mediante simple combinación de un agente espesante apropiado a la composición de solución o suspensión descrita anteriormente. Ejemplos de agentes espesantes apropiados se han descrito previamente con respecto a las lociones. Las composiciones en gel contienen una cantidad efectiva de uno o más de la cantidad antiprurito, normalmente a una concentración de entre aproximadamente 0.1 - 50% en peso de uno o más de los compuestos estipulados en la presente; de 5 a 75% en peso, de preferencia de 10% a 50% en peso de un disolvente orgánico como se describe previamente; de 0.5% a 20% en peso, de preferencia de 1% a 10% en peso del agente espesante; el resto consiste de agua u otro portador acuoso.

Sólidos Las composiciones de forma sólida pueden ser formuladas como composiciones tipo barra propuestas para aplicación a los labios u otras partes del cuerpo. Tales composiciones contienen una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos estipulados en la presente. La cantidad es normalmente una cantidad efectiva para proporcionar una cantidad antiprurito, normalmente a una concentración de entre aproximadamente 0.1 - 50% en peso de uno o más de los compuestos provistos en la presente. Los sólidos también contienen de aproximadamente 40% a 98% en peso, de preferencia de aproximadamente 50% a 90% en peso de los emolientes descritos previamente. La composición puede contener además de 1% a 20% en peso, de preferencia de 5% a 15% en peso, de un agente espesante apropiado y si se desea o es necesario, emulsores y agua o soluciones reguladoras del pH. Los agentes espesantes descritos previamente con respecto a las lociones son empleados apropiadamente en la composición en forma sólida . Otros ingredientes, tales como preservativos, en los que se incluyen metil parabén o etil parabén, perfumes, tintes o los semejantes, que son conocidos en la técnica para proporcionar estabilidad, fragancia o color u otras propiedades deseables, tales como protección o blindaje de los rayos actinicos del sol, a composiciones para la aplicación a la piel pueden también ser empleados en una composición para tal aplicación tópica.

Combinaciones y equipos Los compuestos y composiciones que contienen los compuestos pueden también ser recubiertos sobre vendas, mezclas o con bioadhesivos o incluidos en los apositos. Asi, se proporcionan combinaciones de vendas, bioadhesivos, apositos y otros de tales materiales y las composiciones formuladas como se describen en la presente. También se proporcionan los equipos que contienen estas combinaciones, que también pueden incluir composiciones que contienen los agentes enlistados anteriormente.

Artículos de fabricación Los compuestos y composiciones provistos en la presente pueden ser empacados como artículos de fabricación que contienen material de empaque, uno o más de los compuestos provistos en la presente, que es efectivo para- mejorar el prurito, dentro del material de empaque y una etiqueta que indica que el compuesto, N-óxido, ácido, sal u otro derivado del mismo es utilizado para tratar condiciones pruríticas.

Métodos de tratamiento Las composiciones para uso con la piel humana pueden de preferencia ser aplicadas por lo menos una vez por día o si es necesario, para obtener el resultado deseado, más frecuentemente, a las áreas de la piel para las cuales se busca el tratamiento. Se comprenderá que el régimen de tratamiento preciso depende del individuo tratado y puede ser determinada empíricamente dependiendo de la formulación y particularmente de la edad del individuo tratado. Cualquier régimen es aceptable, en tanto que se obtengan los efectos antiprurito deseados sin efectos perjudiciales sustanciales o efectos laterales indeseables sostenidos. Los métodos para tratar la piel humana se ponen en práctica al aplicar a la piel, de preferencia por lo menos una vez al día, una composición apropiada para el tratamiento de la piel humana o tratamiento de membranas mucosas y otros tejidos de la superficie del cuerpo, en los que se incluyen la vagina, el recto, la boca, los ojos y otros de tales tejidos. Las composiciones pueden ser inyectadas a las articulaciones u otras áreas inflamadas. Las composiciones pueden ser combinadas con vendas, bioadhesivos y otros apositos y aplicarse al cuerpo en combinación con los mismos. Los siguientes ejemplos son incluidos por propósitos ilustrativos solamente y no se proponen limitar el alcance de la invención.

Ejemplo A - Cápsulas Compuesto activo 2.5 g Almidón de maíz 23.0 g Lactosa 145.0 g Talco 15.0 g Estearato de magnesio 3.0 g Los ingredientes fueron mezclados y encapsulados utilizando técnicas practicadas en la técnica.

Ejemplo B - Tableta Compuesto activo 150 g Lactosa 125 g Almidón de maíz 50 g Estearato de magnesio 2.0 g Petrolato liquido 2.0 g Los ingredientes fueron mezclados,- luego puestos a través de tamices estándar norteamericanos para producir gránulos finos. Los gránulos fueron comprimidos en tabletas, cada tableta contiene aproximadamente 150 mg de un compuesto activo de la presente invención.

Ejemplo C - Jarabe Compuesto activo 25 g Aceite de limón 2 mi Sacarosa 650 g Acido cítrico 4 g Acido benzoico 3 g Tragacanto 16 g Agua desionizada c.b.p. 1000 mi.

Los ingredientes, sin el compuesto activo, son dispersados en agua para elaborar aproximadamente 800 a 900 mi de solución. Luego el compuesto activo es agregado y la solución es agitada a un jarabe. Luego se agrega agua para elaborar 1000 mi del jarabe.

Ejemplo D - Solución parenteral Compuesto activo 30 g Metilparaben 3 g Propilparaben 1 g Lidocaina 5 g Agua desionizada c.b'.p. 1000 mi.

Los ingredientes son disueltos en agua para proporcionar una solución seguida por esterilización por filtración.

Ejemplo E - Supositorio rectal Compuesto activo 80 g Propilenglicol 95 g Polietilenglicol 4000 1800 g.

El compuesto activo es agregado al propilenglicol y molido hasta que se forma una mezcla uniforme finamente dividida. El polietilenglicol 4000 es fundido y la dispersión de propilenglicol es agregada con agitación para obtener una suspensión. La suspensión es vertida en moldes, se permite que solidifique y se retira de los moldes para su empaque.

Ejemplo F - Pomada lavable con agua Compuesto activo 1.4% en peso Alcohol de lanolina 0.15% en peso Cera emulsora NF 7.5% en peso Glicéridos de PEG-20 5.0% en peso Petrolato 86.0% en peso.

Los ingredientes son fundidos conjuntamente y mezclados bien hasta que la pomada resultante se congela.

Ejemplo G - Crema aceite en agua Compuesto activo 10.0% en peso Alcohol bencílico 4.0% en peso Propileneglicol 10.0% en peso Polietilenglicol 400 10.0% en peso Petrolato 20.0% en peso Alcohol estearílico 10.0% en peso Poloxamer 10.0% en peso Agua, c.b.p 100 Solución reguladora a pH 7.0% en peso.

En la preparación de la crema aceite en agua, el agua, el propilenglicol, y el polietilenglicol 400 son calentados a una temperatura de aproximadamente 70 a 80 °C seguida por adición de una mezcla de petrolato, alcohol estearílico y poloxamer y la mezcla es agitada hasta que es homogénea. El compuesto activo en alcohol bencílico es agregado y la mezcla es homogeneizada. Luego el pH es ajustado con una solución reguladora del pH a aproximadamente 7.0.

Ejemplo H - Gel acuoso Compuesto activo 10.0% en peso Alcohol. bencílico 4.0% en peso Hidroxietil celulosa 3.0% en peso Agua, c . b . p 100 Solución reguladora al pH 7.0% en peso.

El gel acuoso es preparado al mezclar el compuesto activo, alcohol bencílico y al agregar la mezcla al agua de pH regulado. Luego se agrega hidroxietil celulosa con agitación hasta que la mezcla se gelifica.

PRUEBAS DE LAS COMPOSICIONES EN CUANTO A ACTIVIDAD ANTIPRURITO Las pruebas se llevaron a cabo en un modelo de rascado de ratón bajo condiciones ciegas. Se utilizaron grupos de 8 - 10 ratones albino Swiss (Hilltop Lab Animáis, Inc., Scottsdale, PA) , que pesan 2.5 -2.6 g en las pruebas. Fueron alojados bajo temperatura controlada de 23 - 25°C. El alimento y agua estuvieron disponibles libremente. Antes de los experimentos, los ratones fueron pesados, puestos en cajas individuales y se les permite aclimatarse durante 30 minutos.

Materiales Vehículo usado para disolver los compuestos de prueba: 20% en peso de cremafor EL. Para inducir el deseo de rascarse se utilizó el compuesto 48/80 (Sigma, St . Louis, EE.UU.) que ha demostrado que produce una sensación de comezón en humanos (Armstrong et al., J. of Physiol., 120: 326, 1953). Los compuestos a ser probados en cuanto a actividad antiprurito fueron disueltos en el- vehículo de cremafor EL al 20% en peso.

Método 100 microlitros del vehículo (3 - 5 dosis, n = 8 -10) fueron inyectados s.c. a la parte posterior del cuello de ratones 20 minutos después de tratarlos con 100 microlitros del compuesto 48/80 (20 mg/ml; 50 microgramos) inyectados s.c. a la parte posterior del cuello. Un minuto después los ratones fueron observados durante 30 minutos y se contó el número de movimientos de rascado de la dirigidos al cuello. Los ratones inyectados con vehículo se rascaron 79 +/- 16 veces en los ' 30 minutos después del tratamiento estándar con el compuesto 48/80. A cada ratón de un grupo de 8 - 10 ratones previamente sometidos al tratamiento estándar varias dosis de los compuestos, a ser probados en cuanto a actividad antiprurito, fueron administradas s.c. a la parte posterior del cuello. Un minuto después los ratones fueron observados durante 30 minutos y se contó el número de movimientos de la pata dirigidos al cuello. Para cada grupo de 8 - 10 ratones, los valores promedio para el rascado fueron normalizados al % de antagonismo relativo de rascado y luego fueron graficados contra la dosis de los compuestos de prueba. Valores estimativos de intervalo de la A5o promedio fueron determinados mediante análisis de regresión lineal ( aleida Graph) y se calculó el % de inhibición promedio del rascado. Los resultados representativos son mostrados en la tabla I. TABLA. I Compuesto mg/Kg s.c. % de inhibición

Claims (62)

1. 2424 72 72 85 i5
2. Otros compuestos probados han demostrado actividad antiprurito, sensible a la dosis en el rango de aproximadamente 15 a aproximadamente 95% en base a dosis de aproximadamente 0.5 a 10.0 mg/Kg, s.c. Se debe entender por aquellos experimentados en la técnica que, en tanto que la invención se ha descrito e ilustrado anteriormente en relación con ciertas modalidades especificas, se pueden emplear muchas variaciones y modificaciones sin desviarse del alcance de la invención.
3. REIVINDICACIONES 1. Un método para la prevención o tratamiento de prurito en un animal en necesidad de tal prevención o tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad antiprurito efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo: en donde : el enlace de línea ondulada (~) entre el nitrógeno en la posición 2 y el carbono del anillo de ciclohexilo indica que el enlace puede estar ya sea en cis - o trans- con respecto a cada sustituyente en el anillo de ciclohexilo; A es un solo enlace químico (-) , (CH2)q, CH(CH3)- o -X(CH2)n en donde q es de 1 a 4, n es 1 - 4 y x es O o S; Ar es un grupo aromático, heteroaromático, bicíclico-aromático, triciclico-aromático o difenil metilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con un elemento seleccionado del grupo que consiste de H, halo, trifluorometilo, nitro, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, azido, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, metanosulfonilo, ciano, amino, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 3 átomos de carbono y caboxiacilamino de 1 a 3 átomos de carbono de la fórmula -NHC(0)R7 en donde R7 es H, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o un grupo aromático o heteroaromático; Ri y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alilo; Ri y R2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, completan un anillo seleccionado del grupo que consiste de azetidinilo, pirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3-fluoropirrolidinilo, morfilinilo, piperidinilo y 3, -deshidropiperidinilo; R3, R4, R5, 6 son independientemente H, hidroxi, OR8 o 0C(=0)R9; R5 y R6 tomados conjuntamente forman el grupo -E-CH2-CH2-E-; R5 y R¾ tomados conjuntamente forman un anillo en donde:
4. Z es seleccionado del grupo que consiste de oxigeno (-0-), NRio, azufre (-S-), sulfinilo (-S(O)-) y sulfonilo (-S(0)2-) ; E es N~OH, N~OC(0)CH3, 0, S con la condición de que cuando E es azufre bivalente u oxigeno, R5 y R6 no pueden ser hidrógeno; Re es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R9 es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y Rio es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en un portador aceptable farmacéuticamente. 2. El método para la prevención o tratamiento de prurito en un animal en necesidad de tal prevención o tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad antiprurito efectiva de una composición de la reivindicación 1, en donde AR es piridina, tiofeno, naftaleno, benzofurano, benzotiofeno, antraceno o fluoreno y halo es F, Cl, Br o I . 3. El método para la prevención o tratamiento de prurito en un animal en necesidad de tal prevención o tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad antiprurito efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: (±) -N- [2- (N,N * -dimetilamino) ciclohexil] -N-metil-2-(4-trifluorometilfenil) acetamida;
5. (+) -N- [2- (?' ,?'-dimetilamino) ciclohexil] -N-propil-2 ( 3-metoxifenil ) acetamida; (±) -N- [2- (?' ,?' -dimetilamino) ciclohexil] -N-metil-2- (4-azidobencil) acetamida; (±) -N- [2- (?' ,?' -dimetilamino) ciclohexil] -N-metil-2- (3, 4-diclorofenil) acetamida; (±) -N- [2- (?' ,?' -dimetilamino) ciclohexil] -N-metil-2- (4-metoxifenil) acetamida; (±) -N- [2- (?' ,?' -dimetilamino) ciclohexil] -N-metil-2-(2-naftil) acetamida; (±) -N- [2- (N-ciclopropil-N-metilamino) ciclohexil] -2-(4-azidofenil) acetamida; ( + ) -N- [2- (3-acetoxi-l-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metil-2- (3, -diclorofenil) acetamida; (±) -N- (2- (3-acetoxi-l-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metil-2- (3, -diclorofenil) acetamida; (±) -N- [2- (N-pirrolidinil) iclohexil] -N-metil-2- (3, diclorofenil) acetamida; (±) -N- [2- (3-hidroxipirrolidinil) ciclohexil] -N-metil 2- (3, 4-diclorofenil) acetamida; (±) -N- [2- [ ' - (3-hidroxi-l-azetidinil] ciclohexil] -metil-2- (3# 4-diclorofenil) acetamida; (±) -N- [2- (?' ,?'-dietilamino) ciclohexil] -N-metil-2-(3, 4-diclorofenil) acetamida;
6. (±) -N- [2- (?' -pirrolidinil) ciclohexil] -N-metil-2-(3, 4-diclorofenil) propionamida; (±) -N- [2- (4-metil-l-piperazinil) ciclopentil] -2- (3 diclorofenil) acetamida; (±) -N- [2- (?,?-dimetilamino) ciclohexil] -2- (3, 4-diclorofenil ) acetamida ; (±) -3, -dicloro-N-metil-N- [8- (l-pirrolidinil) -1, 4 dioxaspiro [4.5] dec-7-il] -bencenacetamida; (±) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [7- (l-pirrolidinil) -1, 4 dioxaspiro [4.5] dec-8-il] -bencenacetamida; (±) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [7- (l-pirrolidinil) -1, 4 dioxaspiro [4.5] dec-6-il] -bencenacetamida; (±) -4-bromo-N-metil-N- [7- (l-pirrolidinil) -1, 4-dioxaspiro [ .5] dec .8. il) -bencenacetamida; (±) -3-fluoro-N-etil-N- [7- (1-azetidinil) -1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida; (±) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [7- (l-pirrolidinil) -1, 4 dioxaspiro [4.4] -???-8-il) bencenacetamida; (±) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [7- (l-pirrolidinil) -1, 4 dioxaspiro [4-6] -undec-8-il] encenacetamida; ( +) -3, 4-diclor-N-metil-N- [8- (l-pirrolidinil) -1,4-dioxaspiro [4.6] -undec-7-il] -bencenacetamida; (±) -3, -dicloro-N-metil-N- [9- (l-pirrolidinil) -1, 4 dioxaspiro [ .6] -undec-8-il] -bencenacetamida; (±) -3, 4-dicloro-N- [4-metoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclo-hexil] -N-metilbencenacetamida; (±) -3, -dicloro-N- [5-raetoxi-2- (1-pirrolidinilciclo-hexil] -N-metilbencenacetamida; (±) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [4-oxo-2- (1-pirrolidinil) -ciclohexil] -bencenacetamida; (±) -4-bromo-N-metil-N- [2- ( ' , N 1 -dimetilamino) -4-oxo-ciclohexil] bencenacetamida; (±) -N- [4-acetiloxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -3, 4-dicloro-N-metilbencenacetamida; (±) -N- [4-acetiloxi-2-aminociclohexil] -3, 4-difluoro-N-metilbencenacetamida ; (±) -3, 4-dicloro-N- [5- (hidroxiimino) -2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbencenacetamida; (±) -3, 4-dicloro-N- [4, 4-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) -ciclohexil] -N-metilbencenacetamida que también puede ser llamada: (±) -3, -dicloro-N-metil-N- [4-oxo-2- (1-pirrolidinil) -ciclohexil] bencenacetamida, dimetil cetal; (±) -3, 4-dicloro-N- [5, 5-dietoxi-2- (1-pirrolidinil) -ciclohexil] -N-metilbencenacetamida; (±) - (1a, 2ß) -3, 4-dicloro-N- [4, 4-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbencenacetamida; (±) -4-trifluorometil-N- [4 , 4-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -N-metilbencenacetamidas; (±) -3-trifluorometil-N- [4, -dietoxi-2- (1-pirrolidi nil) -ciclohexil] -N-metilbencenacetamida; (±) -3-hidroxi-4-metil-N- [4, -dimetoxi-2- (1-pirroli dinil) ciclohexil] -N-metilbencenacetamida; (±) -4-metansulfonil-N- [4 , 4-dimetoxi-2- (1-piperi-dinil) -ciclohexil] -N-metilbenzamida; (±) -4-acetiloxi-N- [4, -dimetoxi-2- ( 1-pirrolidinil ) ciclohexil-N-metilbencenacetamida; (±) -N- [ , 4-bis (metiltio) -2- ( 1-pirrolidinil) ciclóhexil] -3, 4-dicloro-N-metilbencenacetamida; (±) -N- [5, 5-bis (etiltio) -2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -3, 4-di-cloro-N-metilbencenacetamida; (±) -3, -dicloro-N- [4-metiltio-2- ( 1-pirrolidinil ) -ciclohexil ] -N-metilbencenacetamida ; (±) -3, -dicloro-N- [5-etiltio-2- (1-pirrolidinil) -ciclohexil ] -N-metilbencenacetamida; (+) -3, 4-dicloro-N- [ 6-metiltio-2- ( 1-pirrolidinil) -cicloheptil] -N-metilbencenacetamida; (±) -3, 4-dicloro-N- [4-mercapto-2- ( 1-pirrolidinil ) -ciclohexil] -N-metilbencenacetamida; [1R- (1a, 2ß, 4ß, 5ß) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidi-il) ciclohexil] -metil-4-benzofuranacetamida; [1S- (1a, 2ß, ß, 5ß) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexill-N-metil-4benzofuranacetamida;
7. [IR- (1a, 2ß, 4ß, 5a) ] -?- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -N-metil-4-benzofuranacetamida; [1S- (1a, 2ß, 4a, 5a) ] -N- [4 , 5-dimetoxi-2- ( 1-pirroli-dinil) ciclohexil] -N-metil-4-benzofuranacetamida ; [IR- (1a, 2ß, 4ß, 5ß) ] -?- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -N-metilbenzo [b] tiofen-4-acetamida; (±) -1,2-dihidro-N- [ 4-metoxi-2- (1-pirrolidinil ) -ciclohexil] -N-metil-l-acenaftilencarboxamida (isómeros 1 and 11, mezclas de las formas (1a, 2a, 4a) y (la, 2ß,4ß); (±) -trans-N-metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] - 9H-fluoren-9-carboxamida; (±) -trans-1, 3-dihidro-N-metil-l-oxo-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -4-isobenzofuranacetamida; (±) - (1a, 2ß, 4ß, 5ß) -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -1, 3-dihidro-N-metil-l-oxo-4-isobenzofuran-acetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxaspiro [4.5] dec-8-il] -bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -bromo-N-metil-N- [7- ( 1-pirrolidinil) -1-oxaspiro [4.5] dec-8-il] -bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -4-metoxi-N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxaspiro [ 4.5] dec-8-il] bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -N-metil-2-nitro-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -N-metil-3-nitro-N- [7- (1-pirrolidi-nil) -1-oxaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -N-metil-4-nitro-N- [7- (1-pirroli-dinil) -1-oxaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -N-metil-N- [7- ( 1-pirrolidinil) -1-oxaspiro [4.5] dec-8-il] -3 (trifluorometil)bencenacetamida; (±) - (5a, 6a, 7ß) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [ 7- (1-pirrolidinil) -1-oxaspiro [4.5]dec-6-il] bencenacetamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [7- (1-pirro-lidinil) -1-tiaspiro [4.5] dec-8-ill bencenacetamida; (±) - (5a, 7ß, 8a) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [8- (1-pirrolidinil) -1-oxaspiro [4.5] dec-7-il] bencenacetamida; (+) - (5a, 7a, 8ß) -3, 4-dicloro-l, -dimetil- [7- (1-pirrolidinil) -1-azaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida ; (±) - (5a, 7a, 8ß) -4-bromo-N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-azaspiro [4.5]dec-8-il] benzamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-tiaspiro [4.5] dec-8-il] benzamida; (±) - (5a, 7a, 8ß) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [7- (1-pirro-lidinil) -1-tiaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida; 1- óxido de (±)- (5a, 7a, 8ß) -3, -dicloro-N-metil-N- [7 ( 1-pirro-lidinil) -1-tiaspiro [4.5] dec-8-il] bencenacetamida; 1,1-dióxido de (±)- (5a, 7a, 8ß) -3, 4-dicloro-N-metil-N [7- (1-pirrolidinil) -1-tiaspiro [4.5] dec-8-il ] bencenacetamida;. (±) - (5a, 7a, 8ß) -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -l-aza-spiro [4.5] dec-8-il] 4-trifluorometilbencenacetamida; (+) - (5a, 7a, 8ß) -N-metil-N- [8- (1-pirrolidinil) -1-tia-spiro [4.5] dec-7-il] -3-trifluorometilbencenacetamida; [5R- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil- [7- ( 1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [4.5]dec-8-il] -IH-inden-3-acetamida; [5S- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [4.5] dec-8-il] -IH-inden-3-acetamida; [5R- (5a,7ß, 8a) ] -N-Metil- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [ .5] dec-8-il] -IH-inden-3-acetamida; [5S- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [ .5 ] dec-8-il ] -IH-inden-3-acetamida; [5R- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa spiro [4.5] dec-8-il] -IH-indol-3-acetamida; [5S- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa spiro [4.5] dec-8-il] -IH-indol-3-acetamida; [1S- (1a, 2ß, ß, 5ß) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbenzo [b] tiofen-4-acetamida; (IR- (1a, 2ß, 4a, 5a) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -N-metilbenzo [b] tiofen-4-acetamida; (1S- (1a, 2ß, 4a, 5a) ] -N- [ , 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbenzo [b] tiofen-4-acetamida; [IR- (1a, 2ß, 4ß, 5ß) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -N-metil-l-naftalen acetamida; [1S- (1a, 2ß, 4ß, 5ß) ] -?- [ , 5-dimetoxi-2- (1-pirro-lidinil) ciclohexil] -N-metil-l-naftalenacetamida; [IR- (1a, 2ß, a, 5a) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirro-lidinil ) ciclohexil ] -N-metil-l-naftalen acetamida; [1S- (1a, 2ß, 4a, 5a) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -N-metil-l-naftalen acetamida; (IR- (1a, 2ß, 4ß, 5ß) ] -3, 4-dicloro-N- [ , 5-dimetoxi-2- ( 1 pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbencen acetamida; [1S- (1a, 2ß, ß, 5ß) ] -3, 4-dicloro-N- [4, 5-dimetoxi-2- (1 pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbencen acetamida; [IR- (1a, 2ß, 4a, 5a) ] -3, 4-dicloro-N- [4, 5-dimetoxi-2- (1 pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbencen acetamida; [1S- (1a, 2ß, 4a, 5a) ] -3, 4-dicloro-N- [4 , 5-dimetoxi-2- ( 1 pirrolidinil) ciclohexil] -N-metilbencen acetamida; [IR- (1a, 2ß, 4ß, 5ß) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -N-metil-9H-fluoren9-carboxamida; [1S- (la, 2ß, 4ß, 5ß) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -N-metil-9H-fluoren-9-carboxamida; [IR- (1a, 2ß, 4a, 5a) ] -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil ] -N-metil-9H-fluoren9-carboxamida; [1S- (la, 2ß, 4a, 5a) ] -N- [4 , 5-dimetoxi-2- (1-pirroli-dinil) ciclohexil] -N-metil-9H-fluoren-9-carboxamida; (±) - (1a, 2ß, 4ß) -N-metil-N- [4-metoxi-2- (1-pirrolidi-nil) ciclohexil] -4-benzofuran acetamida; (±) - (1a, 2ß, 4a) -N-metil-N- [4-metoxi-2- (1-pirrolidi-nil) ciclohexil] -4-benzofuran acetamida; (±) - (1a,2ß, 5ß) -N-metil-N- [5-metoxi-2- (1-pirrolidi-nil) ciclohexil] -4-benzofuran acetamida; (±) - (1a, 2ß, 5a) -N-metil-N- [5-metoxi-2- (1-pirrolidi-nil ) ciclohexil ] -4-benzofuran acetamida ; (±) - (1a,2ß, a) -N- [4-metoxi-2- (1-pirrolidi-nil) ciclohéxil] -N-metil-9H-fluoren-9-carboxamida; (±) - (1a,2ß, 5ß) -N- [5-metoxi-2- (1-pirrolidi-nil) ciclohexil] -N-metil-9H-fluoren-9carboxamida; (±) -N-metil-2- (1-naftaleniloxi) -N- [2- (1-pirrolidi-nil ) ciclohexil ] acetamida; (±) -N-metil-2- (2-naftaleniloxi ) -N- [2- (1-pirroli-dinil ) ciclohexil acetamida; (±) -1, 2-dihidro-N-metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -1-acenaftilen carboxamida, (isómero 1, mezcla de formas (1a,2ß) y (1ß,2a); (±) -1, 2-dihidro-N-metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -1-acenaftilen carboxamida, (isómero II, mezcla de formas (1a,2ß) y (1ß,2a); (±) -N- [ , 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinyi ) ciclohexil] -1, 2-dihidro-N-metil-l-acenaftilen carboxamida (isómero 1, mezcla de formas (1a, 2ß, 4ß, 5ß) y (1ß,2a, 4a, 5a) ;
8. (±) -N- [4, 5-dimetoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -1, 2-dihidro-N-metil-l-acenaftilen carboxamida (isómero II, mezcla de formas ( 1a, 2ß, 4ß, 5ß) y (1ß,2a, 4a, 5a); (±) -1, 2-dihidro-N- [4-metoxi-2- (1-pirrolidinil) ciclo-hexil] -N-metil-l-acenaftilen carboxamida (isómeros I y II, mezclas de formas (1a,2ß,4ß) y (1ß,2a,4a); [5R- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinol) -1-oxa-spiro [4.5] dec-8-il] -IH-indol-3-acetamida; [5S- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [ .5] dec-8-il] -IH-indol-3acetamida; [5R- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [4.5] dec-8-il] -2benzofuran acetamida; [5S- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [4.5] dec-8-il] -2benzofuran acetamida; [5R- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro (4-5] dec-8-il] -2benzo [b] furan acetamida; [5S- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- [ 7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [4-5] dec-8-il] -2benzo [b] furan acetamida; [5R- (5a, a, 8ß) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [ 4.5] dec-8-il] -3benzo [b] furan acetamida; [5S- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [ .5] dec-8-il] -3-benzo [b] furan acetamida; [5R- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [4.5] dec-8-il] -3-benzo [b] furan acetamida; [5S- (5a, 7ß,8a) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa spiro [ .5] dec-8-il] -3benzo [b] furan acetamida; [5R- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil ) -1-oxa spiro [4.5] dec-8-il] -4-benzo [b] furan acetamida; [5S- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [ 7- (1-pirrolidinil) -1-oxa spiro [4.5] dec-8-il] -4benzo [b] furan acetamida; [5R- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- (7- (1-pirrolidinil) -1-oxa spiro [4.5] dec-8-yi] -4-benzo [b] furan acetamida; [5S- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N- [7- (1-pirroildinil) -1-oxa spiro [ .5] dec-8-il] -4benzo [b] furan acetamida; [5R- (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N-7- ( 1-pirrolidinil ) -1-oxa-spiro [4.5 ) dec-8-il-4-benzo [b] tiofen-4 -acetamida; [5S- (5a, a, 8ß) ] -N-metil-N-7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [ .5] dec-8-il-4-benzo [b] tiofen-4 -acetamida ; [5R- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N-7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [4.5]dec-8-il-4-benzo [b] tiofen-4-acetamida; [5S- (5a, 7ß, 8a) ] -N-metil-N-7- (1-pirrolidinil) -1-oxa-spiro [4.5] dec-8-il-4-benzo [b] tiofen-4-acetamida; (-) - (5a, 7a, 8ß) ] -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxa spiro [4.5] dec-8-il] -4-benzo [b] furan acetamida; (-) - (5a, 7a, 8ß) ] -N-7- (1-pirrolidinil) -1-oxaspiro-[4.5] dec-8-il-4-benzo [b] tiofen-4acetamida; (±) - (5a, 6a, 7ß) -3, -dicloro-N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil ) -2-oxaspiro [4.5]dec-6-il]bencen acetamida; (±) - (5a, 6a, 7ß) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [ 6- (1-pirroli-dinil)-2-oxaspiro[4.5]dec-7-il]bencen acetamida; y (b) (+) -(5a, 7a, 8ß) -3, 4-dicloro-N-metil-N- [8- ( 1-pirroli-dinil) -2-oxaspiro [4.5] dec-7-il] bencenacetamida . 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración es administración tópica. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración es administración parenteral . 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración es administración oral. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración es administración rectal. 8. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la administración es administración tópica.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la administración es administración parenteral .
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la administración es administración oral .
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la administración es administración rectal . 12. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la administración es administración tópica. 13. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la administración es administración parenteral . 14. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la administración es administración oral . 15. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la administración es administración rectal. 16. Un método para la prevención o tratamiento de prurito en un mamífero en necesidad de tal prevención o tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una cantidad antiprurito efectiva de tal composición que comprende un compuesto de fórmulas II o lia o un N-óxido estable, sal aceptable farmacéuticamente del mismo:
12. II
13. Ua en donde para los enantiómeros y mezclas racémicas n es 0 o 1; A es: o -CH2CH2- , a condición de que en la fórmula II, cuando n es 1, A también puede ser -O- o S; B, C y D son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, OH, OCOR5, OCH2CH2OR5 , OR6, R5, CH2OR6, CH2COR7, Cl, F, Br, I, NH2, NHR8, NR8R9, SH, SR6, CH2SR6 y OC(S)N(CH3)2 o dos de B, C y D, cuando se encuentran en átomos de carbono adyacentes, tomados conjuntamente, forman un anillo benzo fusionado;
14. X e Y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, 0CH3, Cl, F, Br, I, N02, CF3, CN, S02R10 y S02CF3; o X e Y tomados conjuntamente con el anillo de benceno forman:
15. R y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; CH2CF3; alquenilmetilo de 3 a 6 átomos de carbono; hidroxialquenilmetilo de 2 a 5 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo o fenilaquilo de 7 a 9 átomos de carbono; o R2 puede ser tomado junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos para ser un 1-azetidinilo; 1-pirrolidinilo opcionalmente sustituido en la posición -3 por un OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o alcanoiloxi de 1 a 3 átomos de carbono; 1-piperazinilo opcionalmente sustituido en la posición -4 por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; 1-morfolino; 2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-ilo; 3-azabiciclo [3.1.0] hexan-3-ilo; o 3-azabiciclo [ 3.2.0] heptan-3-ilo; R3 es H, pero si n es 1 y A es CH2, R3 también puede ser CH3 CH2OH, CHO o COR11;
16. R4 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2OH, CHO o COR12; R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo monosustituido; R6, R8, R9, R10 y R13 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono- R7, R11 y R12 independientemente son seleccionados del grupo que consiste de H, OH, OR13, NHR13 y NR213; en un vehículo aceptable farmacéuticamente. 17. Un método para la prevención o tratamiento de prurito en un mamífero en necesidad de tal prevención o tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una cantidad antiprurito efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmulas Ilb o un N-óxido sal aceptable farmacéuticamente en donde : n es 1; A es -CH2-, -O-, o -S; B es OH, OCOR5, OCH2CH2OR5, OR6, CH2OR6 o CH2COR7;
17. C es H, OH o OR6; R1 y R2 independientemente son seleccionados de H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos para formar el grupo 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1- (2, 5-dihidro-lH-pirrolilo) o 1-piperidinilo; X e Y tomados conjuntamente con el anillo de benceno forman: en donde : R es H y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es H y R5, R6 y R7 son independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en un portador aceptable farmacéuticamente.
18. 18. Un método para la prevención o tratamiento de prurito en un mamífero en necesidad de tal prevención o tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una cantidad antiprurito efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 17, en donde el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: clorhidrato de (±) trans-3, -dicloro-N-metil-N- [2-(pirrolidin-l-il ) -5-metoxi-l, 2, 3, -tetrahidronaft-l-il] -ben-cen acetamida o la sal de ácido metansulfónico; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [2- (pirrolidin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidronaft-l-il] bencenacetamida; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [2- (pirrolidin-l-il) -6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaft-l-il] -bencen acetamida; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [2- (pirrolidin-l-il) -6-hidroxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaft-l-il] -bencen acetamida; clorhidrato de (±) -trans-3, -dicloro-N-metil-N- [2- (pirrolidin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidronaft-l-il ] bencenacetamida; clorhidrato de (±) trans-3, -dicloro-N-metil-N- [2, 3-dihidro-2- (pirrolidin-l-il) -lH-inden-l-il] bencenacetamida; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [3, 4-dihidro-3- (pirrolidin-l-il) -2H-benzopiran-4-il) bencen acetamida;; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [2-(pirrolidin-l-il) -5-hidroxi-l, 2, 3, -tetrahidronaft-l-il] -bencenacetamida; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [2-(pirrolidin-l-il) -5-propioniloxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaft-l-il] -bencen acetamida; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [2-(pirrolidin-l-il) -5-benzoiloxi-l, 2,3, 4-tetrahidronaft-l-il] -bencen acetamida; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [2-(pirrolidin-l-il) -6, 7-dihidroxi-l, 2,3, -tetrahidronaft-l-il] -bencen acetamida; clorhidrato de' (±) trans-N-metil-N- [3, 4-dihidro-3-'(pirrolidin-l-il) -2H-benzopiran-4-il] bencen acetamida; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [3, 4-dihidro-8-metoxi-3- (pirrolidin-l-il) -2H-benzopiran-4-il] -bencen acetamida; clorhidrato de (±) trans-3, 4-dicloro-N-metil-N- [2-(pirrolidin-l-il) -5- (N,N-dimetiltiocarbamoiloxi) -1,2,3, -tetrahidronaft-l-il] -bencen acetamida; clorhidrato de (±) trans-3, -dicloro-N-metil-N- [2-(2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) -5-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaft-1-il] -bencen acetamida y clorhidrato de (±) trans-3-nitro-N-metil-N- [2, 3-dihidro-2- (pirrolidin-l-il) -lH-inden-l-il] bencen acetamida.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la administración es administración tópica .
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la administración es administración parenteral .
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la administración es administración oral.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la administración es administración rectal .
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la administración es administración tópica .
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la administración es administración parenteral .
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la administración es administración oral .
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la administración es administración rectal.
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la administración es administración tópica .
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la administración es administración parenteral .
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la administración es administración oral .
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la administración es administración rectal . 31. Un método para la prevención o tratamiento de prurito en un mamífero en necesidad de tal prevención o tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad antiprurito efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmulas III o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo:
31. III en donde: n es 0 - 1; R es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1' a 6 átomos de carbono, hidroxi, -0-CO-NH2, -O-CO-NH-alquilo, -O-CO-N (alquilo) 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) oxi, nitrilo, nitro y amino; mono o dialquil amino, amida, sulfonamida, carboxamida o carboxamida mono o disustituida, ureido; o ureido mono y di-alquilsustituido; o R representa un grupo alquilo o cicloalquilo que tiene hasta 7 átomos de carbono, en donde la- porción cicloalquilo, en donde está presente, puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, amidino, guanidino, aminocarbonilo, carboxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, (alqueniloxi de 3 a 6 átomos de carbono) carbonilo, (alquniloxi de 3 a 6 átomos de carbono) carbonilo, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfuro de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfóxido de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfona de 1 a 6 átomos de carbono, (monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, acilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilmetilamino de 1 a 6 átomos de carbono y monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; o R representa el grupo -B-R7 en el cual B representa -CH2-, -CH(CH3)- o un solo enlace y R7 representa un grupo arilo carbociclico de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, -0-CO-NH2, -O-CO-NH-alquilo, -O-CO-N-(alquilo)2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) alquiloxi (de 1 a 4 átomos de carbono), carboxi-alquiloxi (de 1 a 4 átomos de carbono), nitrilo, nitro y amino; o mono o dialquil amino, amida, sulfonamida o carboxamida; carboxamida o ureido mono o disustituido y ureido mono o di-alquilsustituido; o R representa el grupo -D-R8 en el cual D representa un solo enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH20-, -CH(CH3)0-, -CH2S-, -CH(CH3)S-, -CH2NH- o -CH(CH3)NH- y R8 representa un anillo heterociclico de 4 - 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, azufre y nitrógeno, el anillo heterociclico está opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno o azufre por oxigeno o sobre el nitrógeno por hidroxi o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y/o el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, tio (y sus tautómeros) , ciano, halógeno, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, monoalquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, acilamino de 1 a 3 átomos de carbono, acilmetilamino de 1 a 3 átomos de carbono y alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono; o R2 puede ser tomado junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno y azufre, el anillo heterocíclico es seleccionado del grupo que consiste de 1-azetidinilo y 1-pirrolidinilo, el 1-pirrolidinilo está opcionalmente sustituido en la posición -3 por OH, -CH2OH, tri (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) sililoxi, aciloxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono; 1-piperazinilo opcionalmente sustituido en la posición -4 por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; 1-morfolino; 2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-ilo; 3-azabiciclo [ 3.1.0] -hexan-3-ilo; o 3-azabiciclo [ 3.2.0] heptan-3-ilo; R3 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -CH2-fenilo o heterocíclico en donde los grupos fenilo o heterocíclico pueden ser sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y metoxicarbonilo; mono-, di- o tri-halometilo; ciano; COR9, CH=NOR10; OR10; SR10; CH2CN; CH2OR10; CH2SR10, CH2S(0)R10; CH2S(0)2R10, CH2N(R10)Rn; CH2(R10)Rn; CH2NR10OH; CH2N (COR10) OH; CH2NR10CORn; CH2NR10S (0) 2R o CH20C0R10, en donde Rs es hidrógeno, hidroxi, amino, NHOH, NH0CH3, piridilamino, NHN(CH3)2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono; R10 y Ru son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo de 7 a 11 átomos de carbono) o R12, en donde R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo protector de hidroxi; X representa -C0- o -SO2- ; Y representa un solo enlace en donde solamente uno de R4 - R6 está unido), un carbono tetrahédrico, -0C-, -SC-, -S(0)C-, -S(0)2C-, o -CH2C-; R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo cíclico de 1 a 8 átomos de carbono y alquilo acíclico, un grupo carbocíclico aromático o aromático heterocíclico sustituido o sin sustituir seleccionado del grupo que consiste de fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, l-tetralon-6-ilo, furilo, tienilo, piridilo, tiazolilo, benzofurilo o benzotienilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, -OCONH2- , -OCONHalquilo, -OCON (alquilo) 2, -OCOalquilo, -NHCHO, -NHCHO, -NHCOalquilo, ureido, -NHCONHalquilo, -N-alquil-CONH-alquilo, -NHCON (alquilo) 2, -N-alquil-CON (alquilo) 2, -NHS02-alquilo, -CO-alquilo, -CONH2, -CONH-alquilo, -CON(al-quilo) 2 , -CH2COHN2 , -CH2CONH-alquilo, -CH2CON (alquilo) 2, -OCH2CONH2, -OCH2CONH-alquilo, -OCH2CON ( alquilo ) 2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, -S02alquilo, -SOalqui-lo y mesilo; o R5 y R6 tomados conjuntamente forman- la siguiente estructura: en donde R13 y R14 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi,. alcoxi, mono-, di-, o tri-halometilo, amino, -Nhalquilo, -N (alquil) 2, -NHCOalquilo, ureido, nitro y metilendioxi y D representa -CH2-, -O-, -S-, -NH-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2NH- o -CH2Nalquilo- ; en un portador aceptable farmacéuticamente .
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: clorhidrato de N-metil-N- { [1S] -l-fenil-2- [ (3S) - (3-hidroxipirrolidin-l-il) ] etil } -2, 2-difenilacetamida; clorhidrato de 3, 4-dicloro-N-metil-N- [ (1S) -1-fenil-2- (1-pirrolidinil) etil] bencen acetamida; clorhidrato de N-metil-N-{ [1S] -l-fenil-2- [ (3S) - (3-hidroxipirrolidin-l-il) ] etil } -2-aminofenilacetamida; clorhidrato de 3, -dicloro-N-metil-N- [ (1S) -1-isopropil-2- (1-pirrolidinil) etil] bencen acetamida; clorhidrato de 3, 4-dicloro-N-metil-N- [ (1S) -1- (ácido o-acético-3-hidroxifenil) -2- (Ipirrolidinil) etiljbencen-acetamida; y clorhidrato de N-metil-N- [ (1S) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) etil] -2, 2-difenilacetamida .
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la administración es administración tópica.
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la administración es administración parenteral .
35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la administración es administración oral .
36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la administración es administración rectal .
37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la administración es administración tópica.
38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la administración es administración parenteral.
39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la administración es administración oral . 40. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la administración es administración rectal. 41. Un método para la prevención o tratamiento de prurito en un animal en necesidad de tal prevención o tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad antiprurito efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmula IV o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo:
40. IV en donde: Ri y R2 son los mismos o diferentes y son hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono o Ri y R2 conjuntamente forman un grupo polimetileno ramificado o lineal de 2 a 8 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un heteroátomo; o -NRiR2 forman un anillo de 5 miembros (que contiene opcionalmente un átomo de oxigeno adyacente al nitrógeno) o de 6 miembros, el anillo contiene opcionalmente una unidad de insaturación y que está sin sustituir o sustituido con hidroxi, aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, metileno opcionalmente sustituido, -CORio en donde Rio representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -ORn o -NHRn y Rn representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, Ar-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) o = 0Ri2 (en donde R12 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; R5 es hidrógeno o junto con R4 forma un grupo polimetileno lineal; R6 representa hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, oxo, amino, carboxi, amido, -COR13 , -CO2R13 o -COCO2R13 en donde Ri3 representa un átomo de hidrógeno o una porción de hidrocarburo de l a 10 átomos de carbono sin sustituir o sustituida; -NRxCORx en donde Rx representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, etileno opcionalmente sustituido; o R6 junto con el átomo E al cual está unido, forma un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos;
41. R7 es hidrógeno o junto con R6 forma un solo anillo heterociclico o un anillo fusionado, opcionalmente sustituido o sin sustituir, que contiene de 5 a 12 átomos del anillo y que comprende hasta cuatro heteroátomos en el anillo, seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno y azufre, que puede ser sustituido con hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2OR14, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, tiol, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, -OCOR15, -NHCORie, -NHS02Ri7 o -CH2S02NRi8R19, en el cual cada uno de Ri4 a R19 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo, A es arilo o anillo de heteroarilo, opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tiol, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, carboxi, ariloxi, aralcoxicarbonilo, carbamoilo, sulfonilo o sulfamoilo; E representa metileno, azufre, oxigeno o un imino; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Rg es hidrógeno o junto con R8 pueden formar el grupo - (CRaRa)m-C (=Y) - en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene hasta un máximo de 3 grupos alquilo; m es l, 2 o 3; e Y representa dos hidrógenos u oxigeno, en un vehículo aceptable farmacéuticamente.
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 1- (pirrolidin-l-il ) metil-2- (3, 4-diclorofenil) -acetil-4, -dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8- [ (3, 4-diclorofenil) acetil] -7- (1-pirrolidinil-metil) -1, 4-dioxa-8-aza [4.5] spirodecano; metil 4- [3, 4-diclorofenil) acetil] -3- (1-pirroli-dinilmetil) -1-piperazincarboxilato de 1- [ (3, 4-diclorofenil) -acetil] -2- [ (3-oxo-l-pirolidinyi)metil] -piperidina; [S- (RR) ] - (-) 5- [ (3, 4-diclorofenil) acetil] -4, 5, 6, 7-tetrahidro-4 [ (3-hidroxi-l-pirolidinil ) metil] furo [3, 2-c] -piridina; [S- (RS) ] -4-acetil-l- [ (3, 4-diclorofenil) acetil] -2-[ ( 3-hidroxi-l-pirolidinil) metil] piridina; 2- [ (3, -diclorofenil) acetil] -1,2, 3, 4-tetrahidro-l-(l-pirolidinil)metil) -5-isoquinolinol; . 4- (pirolidin-l-il)metil-5- (3, 4-diclorofenil) -acetil-4,5,6, 7-tetrahidrotieno [3, 2, c]piridina; 1- [ (5, 6-dicloro-3-oxoindan-l-carbonil) -2-pirroli-din-l-ilmetil) piperidina; 2- (3, 4-diclorofenil) acetil-3- (piridin-l-il) metil-decahidroisoquinolina; 1- (4-trifluorometilfenil) acetil-2- ( 3-hidroxipiro-lidin-l-il)metil-4, -dimetil piperidina. 4-acetil-l-[ (3,4-diclorofenil)acetil]-2-[ (S)-3-hidroxi-l-pirrolidinil)metil] piperazina; 4-acetil-l- [ (4-metilsulfonilmetil) acetil] -2- [ (S) -3-hidroxi-l-pirrolidinil ) metil] piperazina; 4- (2-etanol) -1- [ (3, 4-diclorofenil) acetil] -2- [ (S) -3-hidroxi-l-pirrolidinil ) metil ] piperazina; 4-espirohidantoin-l- [ (3, 4-diclorofenil ) acetil] -2-[ (pirrolidinil)metil]piperazina; y 4- [ (S) -3-hidroxi-l-pirrolidinil)metil] -5- [3, 4-diclorofenil) acetil] -4, 5, 6, 7-tetrahidroimidazo [4,5-c] piridina .
43. 43. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la administración es administración tópica .
44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la administración es administración parenteral .
45. 45. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la administración es administración oral .
46. 46. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la administración es administración rectal .
47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la administración es administración tópica .
48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la administración es administración parenteral .
49. 49. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la administración es administración oral.
50. 50. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la administración es administración rectal .
51. 51. Un método para la prevención o tratamiento de prurito en un mamífero en necesidad de tal prevención o tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad antiprurito efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmula V o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo: en donde: representa un enlace o un doble enlace; R1 representa un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 4 -7 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilalquilo que tiene 5 -7 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 - 12 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7 - 13 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 4 - 7 átomos de carbono, un grupo alilo, un grupo furan-2-ilalquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono o un grupo tiofen-2-ilalquilo que tiene 1 -5 átomos de carbono; R2 representa ¦ un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alcanoiloxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono o -NR9R10 en donde R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono y R10 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono o -C(=0)R11 en donde R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo o un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcanoiloxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono; A representa -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X-, -XS02- o -OC(OR )R4- (en donde, X, Y y Z representan cada uno independientemente NR4, S u 0, en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 - 5 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 - 12 átomos de carbono y en donde R4 puede ser idéntico o diferente; B representa en enlace de valencia, un grupo alquileno de cadena recta o ramificada que tiene 1- 14 átomos de carbono (que puede estar sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alcoxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo y un grupo fenoxi y en donde 1 a 3 grupos metileno pueden ser reemplazados con grupos carbonilo) , un hidrocarburo insaturado aciclico que contiene 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces y que tiene 2-14 átomos de carbono (que puede estar sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alcoxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo y un grupo fenoxi y en donde de 1 a 3 grupos metileno pueden ser reemplazados con grupos carbonilo) o un grupo de hidrocarburo saturado o insaturado de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 5 enlaces de tioéter, enlaces éter y/o amino y que tiene 1 - 14 átomos de carbono (en donde los heteroátomos no están enlazados directamente a A y 1 a 3 grupos metileno pueden ser reemplazados con grupos carbonilo) ; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo orgánico (que puede estar sustituido con por lo menos uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo isotiocianato, un grupo trifluorometilo y un grupo metilendioxi) ; o en donde : Q es N, 0 o S; T es CH, N, S u O; n es 0 - 5; m y n son > 0; m + n < 5; R6 representa un átomo de hidrógeno; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono o R6 y R7 conjuntamente representan -O-, -(¾- o -S-; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono o un grupo alcanoilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono en un portador aceptable farmacéuticamente .
52. 52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque: R1 es un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilmetilo que tiene 4 - 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilmetilo que tiene 5 - 7 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo que tiene 7 - 13 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 4 - 7 átomos de carbono, un grupo alilo, un grupo furan-2-il-alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono o un grupo tiofen-2-il-alquilo que tiene 1 -5 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, grupos hidroxi, nitro, acetoxi, metoxi, metilo, etilo, propilo, amino, dimetilamino, acetilamino o benzoilamino o; R4 es:
53. Formula V-l en donde : Q es N, 0 o S; T es CH, N, S u 0; m y n son > 0 y m + n < 5;
54. B es -(CH2)n- en donde n = 0 - 6, - (CH2) n-C (=0) - en donde n = 1 - 4, -CH=CH- (CH2) n- en donde n = 0 - 4, -C=C(CH2)n- en donde n = 0 - 4, -CH2-0-, -CH2-S-, -CH2-O- (CH2)2-0- (CH2)-2-, -CH2-0-CH2-NH-CH2-0-CH2 o -CH2-0-CH2-S-CH2-0-CH2-; R5 es hidrógeno o un grupo orgánico de fórmula V-l, el grupo orgánico puede estar sustituido con por lo menos un grupo sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alquilo que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que tiene 1 - 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, flúor, cloro, bromo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo isotiocianato y un grupo trifluorometilo en un portador aceptable farmacéuticamente. 53. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque: R1 es metilo, etilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo, bencilo, fenetilo, trans-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, alilo, furan-2-il-metilo o tiofen-2-il-metilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, nitro, acetoxi, metoxi, o dimetilamino; R3 es -NR4C(=0)-, -NR4C(=S)-, -NR4C(=0)0-, -NR4C(=0)NR4-, -NR4C (=S) NR4- o -NR4S02-;
55. R4 es un grupo alquilo de cadena o ramificada que tiene 1 - 5 átomos de carbono; B es -[CH2)n- en donde n = 0 - 6, - (CH2) n~C (=0) - en donde n = 1 - 4, -CH=CH- (CH2) n- en donde n = 0 - 4, -CH2-0- o -CH2-S-; y R5 es hidrógeno, fenilo, 3, 4-diclorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 3-bromofenilo, 2-bromofenilo, 4-nitrofenol, 3-nitrofenol, 2-nitrofenol, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-metoxi, 3-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo, 2-tienilo, ciclopentilo o ciclohexilo en un portador aceptable farmacéuticamente. 54. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 17-ciclopropilmetil-4 , 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6b-(N-metil-3-fenilpropionamido) morfinan; 17-ciclopropilmetil- , 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6b- (N-metil-trans-3- ( 3-furil ) acrilamido) morfinan; 17-ciclopropilmetil- , 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6b-(N-metil-trans-3-ciclohexilacrilamido) morfinan; 17-ciclopropilmetil- , 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6b-(N-metil-trans-3- ( 4-trifluorometilfenil) acrilamido) morfinan; 17-ciclopropilmetil-4, 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6a- (N-metil-trans-3- (3-tiofenil) acrilamido) morfinan; 17-ciclopropilmetil-4, 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6b-(N-metil-trans-3-fenilacrilamido) morfinan; 17-ciclopropilmetil-4 , 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6b- (N-metil-trans-2-hexenamido) morfinan; y 17-ciclopropilmetil-4, 5a-epoxi-3, 14b-dihidroxi-6b-(N-metilfenilpropiolamido) morfinan. 55. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la administración es administración tópica .
56. 56. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la administración es administración parenteral .
57. 57. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la administración es administración oral.
58. 58. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la administración es administración rectal.
59. 59. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la administración es administración tópica.
60. 60. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la administración es administración parenteral .
61. 61. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la administración es administración oral .
62. 62. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la administración es administración rectal .