WO2020050253A1 - 糖尿病性末梢神経障害のための医薬 - Google Patents
糖尿病性末梢神経障害のための医薬 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2020050253A1 WO2020050253A1 PCT/JP2019/034573 JP2019034573W WO2020050253A1 WO 2020050253 A1 WO2020050253 A1 WO 2020050253A1 JP 2019034573 W JP2019034573 W JP 2019034573W WO 2020050253 A1 WO2020050253 A1 WO 2020050253A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- phenyl
- diazepine
- dione
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to an agent for preventing or treating diabetic peripheral neuropathy.
- Priority is claimed on Japanese Patent Application No. 2018-164392, filed Sep. 3, 2018, the content of which is incorporated herein by reference.
- Diabetic neuropathy is said to be one of the three major complications of diabetes along with "diabetic retinopathy" and "diabetic nephropathy". Of these, diabetic neuropathy in which peripheral nerves are damaged in some way. It is called diabetic peripheral neuropathy. Diabetic peripheral neuropathy is a polyneuropathy with symptoms such as numbness, pain, abnormal warmth, and numbness in the extremities, an autonomic neuropathy with abnormal sweating and bowel movements, and facial paralysis and external ophthalmoplegia. Are classified as single neuropathy or the like in which abnormalities appear in the cranial nerves. Among them, polyneuropathy and autonomic neuropathy are caused by abnormalities in polyol metabolism, and both are collectively referred to as widespread symmetric neuropathy. In addition, mononeuropathy is considered to be caused by vascular occlusion.
- limb pain in polyneuropathy which is the earliest symptom, is classified as neuropathic pain caused by dysfunction or disorder of the peripheral nervous system or the central nervous system itself.
- the main symptoms are allodynia and hyperalgesia that are mistaken.
- polyneuropathy is the most frequent type of diabetic neuropathy and manifests in multiple areas of the body. It is caused by sensory and motor nerve disorders.
- sensory nerve disorders abnormal sensations (hyperalgesia, hypoesthesia, numbness (including tingling), cold, burning, ant running Crawling) or pain (such as sciatica, trigeminal neuralgia, intercostal neuralgia or neuralgia related to limb pain).
- Pain is described as "tony pain” with numbness and often increases at night. Symptoms begin with pain or numbness in the ends of the limbs, just the area covered with socks or gloves, and a dull feeling that thin paper sticks to the soles of the feet (gloves and socks). The symptoms then spread from the toes to the knees, from the hands to the elbows, and toward the center of the body. The pain is also pain due to neuropathic pain. Motor nerve disorders appear later than sensory disturbances, resulting in decreased muscle strength and muscle atrophy. Specific examples include atrophy of muscles of the buttocks and thighs, decrease in muscle strength, and pain.
- Pain stimuli are received by nociceptors located at the free terminals of cutaneous sensory nerves and transmitted to the dorsal horn of the spinal cord via peripheral primary afferent C or A ⁇ fibers. Then, the pain information is further transmitted to the upper center via secondary neurons, finally reaches the limbic system and the cerebral cortex, and is recognized as pain.
- microglia one of the glial cells present in the spinal dorsal horn, plays an important role in pain transmission.
- P2X4 receptor which is one of the ATP receptors, shows significant increase in the expression, and plays a very important role in the development of neuropathic pain Is clear.
- ATP receptors are roughly classified into ion channel type ATP receptors (P2X) and G protein-coupled ATP receptors (P2Y). Seven types (P2X1-7) and eight types (P2Y1,2,4,6) are available. , 11-14). To date, no finding has been obtained that the P2X4 receptor is involved in diabetic peripheral neuropathy.
- Non-Patent Document 1 As first-line drugs for neuropathic pain, pregabalin and gabapentin, which are ⁇ 2 ⁇ ligands for calcium channels, amitriptyline, nortriptyline and imipramine, which are tricyclic antidepressants, and serotonin / noradrenaline It has been shown that the uptake inhibitor duloxetine is present.
- the above-mentioned existing drugs have a different mechanism of action from P2X4 receptor antagonistic action.
- the above-mentioned existing drugs are known to have side effects such as drowsiness and light-headedness, and have a problem in that careful administration is required.
- Pregabalin suppresses excitatory neurotransmitter release in the central nervous system by binding to the ⁇ 2 ⁇ subunit of voltage-gated calcium channels. It has a significant analgesic effect on postherpetic neuralgia, pain and numbness associated with diabetic neuropathy, and pain after spinal cord injury, as well as improving sleep quality, pain-related depression and anxiety. ing.
- pregabalin on the other hand, has side effects such as drowsiness, lightheadedness, and dizziness, and requires careful titration. In addition, it is necessary to reduce the dosage for patients with renal dysfunction.
- the initial dosage of pregabalin is 150 mg / day on the package insert, which is to be started from twice in the morning and after dinner. However, in consideration of the elderly and reduction of side effects, 25 to 75 mg / day once before bedtime It may start with administration.
- Gabapentin an ⁇ 2 ⁇ ligand for calcium channels, also has side effects such as drowsiness and lightheadedness, like pregabalin, and requires careful departure.
- Non-Patent Document 1 describes that tricyclic antidepressants have a significant analgesic effect on a wide variety of peripheral and central nervous disorder pain as compared with placebo.
- the analgesic effect of amitriptyline on neuropathic pain is used for various diseases and conditions such as postherpetic neuralgia, pain and numbness due to diabetic neuropathy, traumatic nerve injury, and stroke.
- the analgesic effect is almost the same.
- tricyclic antidepressants have been reported to increase the incidence of falls and sudden cardiac death in elderly patients, and should be used with caution starting at low doses.
- Duloxetine is one of the serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) and is easier to use safely than tricyclic antidepressants, making it a better option for patients with heart disease.
- SNRIs serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors
- an analgesic effect as compared with placebo has been confirmed.
- non-patent document 2 reports that suicide thoughts and suicide intentions appear, and side effects such as dizziness, headache, and nausea due to discontinuation (particularly sudden discontinuation) of duloxetine require careful administration. It is.
- the therapeutic agent for neuropathic pain other than involvement of the P2X4 receptor known from Non-Patent Documents 1 and 2 can be used as a therapeutic agent for diabetic neuropathy, but causes some side effects. There is a problem in that it is known to be obtained and requires careful administration.
- Patent Document 1 describes that a P2X4 receptor antagonist can be used for diabetic neuralgia.
- the compounds described in Examples in Patent Document 1 are selective serotonin reuptake inhibitors such as Paroxetine and Floxetine, and have a structure completely different from that of the present compound which is a benzodiazepine derivative compound.
- diabetic neuropathic pain was not carried out using a model animal or the like, and only the results of an experiment using a neuropathic pain pathological model subjected to nerve injury (L5 spinal nerve injury model) are shown. It was not known that body antagonists had a therapeutic effect on diabetic neuropathy.
- Patent Document 2 also describes that a compound exhibiting P2X4 receptor antagonistic activity is useful as an agent for preventing or treating pain associated with neuropathy of diabetes. Only the effect of a pain model was shown, and it was unknown that there was a therapeutic effect on diabetic neuropathy.
- Patent Document 7 discloses that a substance that inhibits the function of the P2X4 receptor is useful as an agent for preventing or treating pain in nociceptive pain, inflammatory pain, and neuropathic pain.
- Another object of the present invention is to provide a medicament that can be treated. More specifically, a medicament for the prevention or treatment of pain in nociceptive pain, inflammatory pain or neuropathic pain, which has no effect on driving or machine operation ability, or has an effect on car driving ability Dosage restriction is not required for patients who have no effect, or who operate dangerous machinery including driving, or are administered to patients who operate dangerous machinery including driving. To provide the aforementioned medicament.
- Another object of the present invention is to provide a medicament for preventing or treating pain caused by diabetic peripheral neuropathy, particularly pain in limbs.
- a P2X4 receptor antagonist in the prevention or treatment of pain due to diabetic peripheral neuropathy, particularly pain in the extremities, by using a P2X4 receptor antagonist, the prevention or treatment with little side effects due to the central nervous system, regardless of careful administration.
- yet another object of the present invention is a medicine for preventing or treating pain caused by diabetic peripheral neuropathy, particularly pain in the extremities, and has no effect on driving or machine operation ability, Patients who have no effect on car driving ability, or who are involved in operation of dangerous machines including car driving, do not need to restrict the administration, or are engaged in operation of machines with dangerous car driving.
- An object of the present invention is to provide the medicament which can be administered to a patient.
- the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems.
- the compound having the P2X4 receptor antagonistic activity represented by the general formula (I) and / or (II) was found to have an effect on coordination. We found that the effect was small.
- the administration of the compound has no effect on driving or machine operation ability, no effect on car operation ability, or a limitation on administration to patients engaged in operation of dangerous machines including car operation.
- the present invention is useful for the prevention or treatment of pain caused by diabetic peripheral neuropathy, particularly pain in limbs, and completed the present invention.
- a medicament for the prevention or treatment of pain in nociceptive pain, inflammatory pain or neuropathic pain, which has no effect on driving or machine operation ability, or has an effect on car driving ability Patients who are not affected, do not need to be dose-limited for those who operate dangerous machinery including driving, or administer to patients who operate dangerous machinery including driving.
- a medicament comprising an isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient is provided.
- a compound having a P2X4 receptor antagonistic action for example, a compound represented by the following general formula (I) and / or (II) can be used.
- the medicament of the present invention has little effect on coordination, it can be used for the prevention or treatment of pain in nociceptive pain, inflammatory pain or neuropathic pain, and has an effect on driving or machine operation ability. Is not recognized, has no effect on car driving ability, can be used without restriction on administration to patients engaged in operation of dangerous machinery including car driving, or can be used in car driving It can also be administered to patients engaged in the operation of machines involving risks.
- the medicament of the present invention is, for example, for the prevention and / or treatment of pain caused by diabetic peripheral neuropathy, particularly the prevention and / or treatment of pain caused by polyneuropathy in the diabetic peripheral neuropathy, or Prevention and / or treatment of pain due to mononeuropathy in the diabetic peripheral neuropathy, more particularly, the pain is associated with neuropathic pain and / or the pain is sciatica, trigeminal neuralgia, intercostal neuralgia Alternatively, it can be used for prevention and / or treatment of limb pain, especially limb pain.
- a compound having a P2X4 receptor antagonistic activity, a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having a P2X4 receptor antagonistic activity for the manufacture of the medicament described above Or a method for preventing or treating pain in nociceptive pain, inflammatory pain or neuropathic pain, including a patient in need thereof, particularly a risk of driving a car.
- a compound having P2X4 receptor antagonism, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvent thereof, having a P2X4 receptor antagonistic effect in a patient engaged in machine operation involving A method for administering a prophylactically or therapeutically effective amount of a Japanese product, and a method for preventing and / or treating pain caused by diabetic peripheral neuropathy, particularly polyposis in the diabetic peripheral neuropathy
- a method of preventing and / or treating associated pain and / or the pain wherein the pain is sciatica, trigeminal neuralgia, intercostal neuralgia or limb pain, particularly limb pain, wherein the compound has a P2X4 receptor antagonistic action
- a method comprising the step of administering to a mammal, including a human, a therapeutically effective amount of a sex form, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
- the medicament of the present invention Since the medicament of the present invention has little effect on coordination, it can be used for the prevention or treatment of pain in nociceptive pain, inflammatory pain or neuropathic pain, and has an effect on driving or machine operation ability. Is not recognized, has no effect on car driving ability, can be used without restriction on administration to patients engaged in operation of dangerous machinery including car driving, or can be used in car driving It is useful as a medicament that can be administered to patients engaged in operation of machines involving risks. Further, the medicament of the present invention is useful as a medicament for preventing and / or treating pain caused by diabetic peripheral neuropathy, and in particular, for the pain caused by polyneuropathy in the diabetic peripheral neuropathy.
- the pain associated with sexual pain and / or the pain can exhibit high efficacy in medicine for preventing and / or treating sciatica, trigeminal neuralgia, intercostal neuralgia or limb pain, particularly limb pain.
- the drug may be administered to a patient engaged in operation of a dangerous machine including driving a car, or may be administered to a patient engaged in operation of a dangerous machine including driving a car. Can be provided.
- FIG. 3 is a drawing showing that after a compound A was orally administered to an STZ-induced diabetic neuropathy model rat, stimulation was given by an up-down stimulation method, and a 50% escape response threshold was calculated.
- the "machine” such as “machine operation” or “operation of a dangerous machine” is not particularly limited as long as it is a machine that can be affected by a decrease in cooperative motility in its operation. Examples include an automobile, a bicycle, a motorcycle, and various machine tools.
- “restriction of administration” means that administration to a patient is restricted in consideration of side effects other than the analgesic effect which is the main effect of the medicament of the present invention, and for example, restriction of administration time Is mentioned. More specifically, prohibition of administration or reduction of the dosage before engaging in operation of dangerous machinery including driving a car (for example, within 12 hours before engaging, within 6 hours before engaging, Prohibition of administration or reduction of dosage within 3 hours before, or within 1 hour before engaging in), or prohibition of administration or reduction of dosage during engaging in operation of dangerous machinery including driving a car. No. In the present specification, the term “administration” can be read as "dose”.
- no effect means placebo or control. It indicates that no significant difference is observed when the administered subject is compared with the subject administered the medicament of the present invention.
- no impact when describing "no impact on driving or machine operating ability” or “no impact on car driving ability” means “placebo or control”
- the effect of the subject administered the drug of the present invention is significantly different from the subject administered the drug of the present invention and the subject administered the drug of the present invention. Or significantly less impact on vehicle driving ability.
- prevention of pain is a concept that includes preventing the onset of pain beforehand and for that purpose.
- treatment of pain refers to alleviating, eliminating, healing, healing or ameliorating pain, and to do so.
- the “treatment” is alleviation, elimination, cure, healing, or amelioration of pain.
- the reduction, elimination, complete recovery, healing or remission can be evaluated by comparing the condition before administration or when a placebo or control is administered, and comparing the condition before administration with that of the patient. Can also be evaluated.
- R 1 and R 2 may be the same or different, and may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, An alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, a hydroxyl group Nitro group, cyano group, amino group, alkylamino group having 1-8 carbon atoms, dialkylamino group having 2-8 carbon atoms, acylamino group having 2-8 carbon atoms, carboxyl group, acyl group having 2-8 carbon atoms , An alkoxycarbonyl group (the alkoxy moiety has 1 to 8 carbon atom
- R 1 and R 2 taken together form a ring consisting of 1 to 4 identical or different carbon atoms to which R 1 and R 2 are each attached.
- R 1 and R 2 taken together form a ring consisting of 1 to 4 identical or different carbon atoms to which R 1 and R 2 are each attached.
- R 3 and R 4 may be the same or different and may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom having 1 to 3 carbon atoms.
- R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a carbon atom substituted with a hydroxyl group.
- R 6 and R 7 may be the same or different and may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom having 1 to 3 carbon atoms.
- X represents C, CH or N;
- a double line consisting of a solid line and a broken line represents a single bond or a double bond, Z represents an oxygen atom or a sulfur atom,
- A is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and a C 1 to 8 carbon atom substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- Alkyl group alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, 2 carbon atoms And the same or different substituents selected from dialkylamino groups, aralkyl groups (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 8 carbon atoms), a phenyl group or a pyridyl group.
- R 8 , R 9 , R 10 and R 11 represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by 1 to 3 halogen atoms, or a hydroxyl group.
- 1 to 4 substituents which may be the same or different and are selected from 1 to 8 alkyl groups or aralkyl groups (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 8 carbon atoms)
- R 12 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a hydroxyl group.
- G represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- Optionally represents piperazine, piperidine, morpholine, cyclohexane, benzene, naphthalene, quinoline, quinoxaline, benzimidazole, thiophene, imidazole, thiazole, oxazole, indole, benzofuran, pyrrole, pyridine or pyrimidine; M represents an integer of 0 to 5.
- R 1 and R 2 do not form a ring together
- X is C
- Y is N
- a double line consisting of a solid line and a broken line is a double bond
- Z is an oxygen atom
- A is Excluding the case where m is 0,
- E is a bond
- G is a phenyl group.
- (B-1) The following general formula (II): (Where Represents a naphthalene ring, a quinoline ring, an isoquinoline ring, a tetrahydronaphthalene ring, an indane ring, a tetrahydroquinoline ring or a tetrahydroisoquinoline ring, These rings are 1 to 4 identical or different alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 8 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 8 carbon atoms, and halogen atoms having 1 to 3 carbon atoms.
- R 3a and R 4b may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom having 1 to 3 carbon atoms.
- R 5a represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a carbon atom substituted with a hydroxyl group.
- R 6a and R 7a may be the same or different and may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom having 1 to 3 carbon atoms.
- R 8a , R 9a , R 10a and R 11a are each substituted with a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a hydroxyl group.
- R 12a is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a hydroxyl group.
- G a represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and a C 1 to 8 carbon atom substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group and a hexyl group.
- Examples of the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms include a cyclopropyl group and a cyclohexyl group.
- Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms include an allyl group.
- alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an i-butoxy group, a t-butoxy group, a pentyloxy group and a hexyloxy group.
- alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms examples include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
- Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
- Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
- Examples of the alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms include a methylamino group and an ethylamino group.
- Examples of the dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms include a dimethylamino group and a diethylamino group.
- Examples of the acylamino group having 2 to 8 carbon atoms include an acetylamino group.
- Examples of the acyl group having 2 to 8 carbon atoms include an acetyl group.
- Examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group and the like.
- Examples of the aralkyl group include a benzyl group.
- Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a hydroxyl group include a 2-hydroxyethyl group.
- Examples of the alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methanesulfinyl group.
- Examples of the alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms include a methylthio group.
- Examples of the alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methanesulfonyl group.
- the substituent which the thiazolyl group optionally has may be a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom having 1 to 3 carbon atoms. C1 to C8 alkyl groups, and C1 to C8 alkoxy groups substituted with one to three halogen atoms.
- R 1 and R 2 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom having 1 to 3 carbon atoms. Having a substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a substituent.
- A a phenyl group, an optionally substituted pyridyl group or an aralkyl group (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 8 carbon atoms)
- R 1 and R 2 together form a naphthalene ring or a tetrahydronaphthalene ring together with the benzene ring to which they are attached, and R 1 and R 2 together form R 1 and R 1
- the benzene or cyclohexene ring formed from the carbon atom to which R 2 is bonded is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group An alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms, an acylamin
- a compound represented by the above (A-1) which may be substituted with an optionally substituted group, a tautomer, a stereoisomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof Or solvate.
- A-4) R 1 and R 2 together form a naphthalene ring together with the benzene ring to which they are attached, and R 1 and R 2 together, and R 1 and R 2 are each a bond
- the benzene ring formed from carbon atoms is substituted with an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and a halogen atom having 1 to 3 carbon atoms.
- a compound represented by the above (A-1) which may be substituted with a good substituent, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a hydrate or Solvate.
- R 1 and R 2 are taken together to form a naphthalene ring or a tetrahydronaphthalene ring together with the benzene ring to which they are bonded, and the compound represented by the above (A-1); Mutants, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates or solvates thereof.
- R 3 and R 4 may be the same or different and each may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom having 1 to 3 carbon atoms.
- a substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, or an aralkyl group ( The compound according to any one of the above (A-1) to (A-5), wherein the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 8) carbon atoms. Mutants, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates or solvates thereof.
- R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group having 1 to 8 carbon atoms (number of carbon atoms in the aryl moiety with 6 to 10, the carbon number of the alkylene moiety 1-8) is, (A-1) ⁇ ( The compound according to any one of A-6), a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate or solvate thereof. (A-8) The compound according to any one of the above (A-1) to (A-7), wherein R 5 is a hydrogen atom, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, Or a hydrate or solvate thereof.
- R 6 and R 7 may be the same or different and each may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a 1 to 8 carbon atom substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- A-13 The compound according to any one of the above (A-1) to (A-12), wherein X is C, Y is N, and a double line consisting of a solid line and a broken line is a double bond. Mutants, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates or solvates thereof.
- A-14 The compound according to any one of the above (A-1) to (A-13), wherein Z is an oxygen atom, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or Hydrates or solvates thereof.
- A is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms as a substituent.
- A is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms as a substituent.
- A-17 The compound according to any one of the above (A-1) to (A-16), wherein A is a phenyl group or a pyridyl group, a tautomer or stereoisomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a hydrate or solvate thereof.
- A-18 The compound according to any one of the above (A-1) to (A-17), wherein A is a bond, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or Hydrates or solvates thereof.
- D represents a substituent which may be the same or different and which is selected from an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- A-24 The compound according to any one of the above (A-1) to (A-23), wherein D is a bond, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or Hydrates or solvates thereof.
- (A-28) G is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- Piperazine, piperidine, morpholine, cyclohexane, benzene, naphthalene, quinoline, quinoxaline which may have 1 to 4 identical or different substituents selected from The compound according to any one of the above (A-1) to (A
- (A-29) G is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- (A-30) G is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- (A-31) G may have 1 to 4 identical or different substituent (s) selected from an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, and a hydroxyl group, each of which is substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- substituents selected from an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, and a hydroxyl group, each of which is substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- (A-32) The compound according to any one of the above (A-1) to (A-31), wherein m is 0, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Hydrate or solvate.
- D is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, halogen atoms, hydroxyl groups.
- R 1 and R 2 together form a naphthalene ring together with the benzene ring to which they are attached, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 represent a hydrogen atom;
- X is N
- a double line consisting of a solid line and a broken line represents a single bond
- Z represents an oxygen atom
- A represents a benzene ring
- m represents 0, and
- D represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a bond
- E represents a bond, and G represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent;
- (A-) which is benzene which may have 1 to 4 identical or different substituent (s) selected from an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, and a hydroxyl group substituted with 3 hal
- (B-2) Is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- a naphthalene ring or tetrahydronaphthal optionally substituted with 1 to 4 substituents which may be the same or different.
- B-3 Is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- R 3a and R 4a may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom having 1 to 3 carbon atoms.
- a substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, or an aralkyl group The compound according to any one of the above (B-1) to (B-3), wherein the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 8 carbon atoms, and a tautomer of the compound.
- R 6a and R 7a may be the same or different and each may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a 1 to 8 carbon atom substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- (B-9) Is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, An alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, an alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, an alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, One or more substituents which may be the same or different and selected from a dialkylamino group, an aralkyl group (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 8 carbon atoms), a phenyl group or a pyridyl group.
- (B-10) Is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, The same or different substituents selected from an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, or an amino group substituted with a halogen atom having 1 to 3
- (B-11) Is a bond, the compound according to any one of the above (B-1) to (B-10), a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Hydrate or solvate.
- a compound according to any one of the above E a is a bond (B-1) ⁇ (B -13), tautomers of said compound, stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or a hydrate or solvate thereof.
- G a is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, alkyl of 1 1 carbon atoms which is substituted with a halogen atom ⁇ 3-8 Group, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, an alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, 8, a dialkylamino group, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, a methylenedioxy group, a carboxyl group, an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms Piperazine, piperidine,
- G a is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, alkyl of 1 1 carbon atoms which is substituted with a halogen atom ⁇ 3-8 Group, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, an alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, 8, a dialkylamino group, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, a methylenedioxy group, a carboxyl group, an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms
- the medicament of the present invention can be used as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating pain caused by diabetic peripheral neuropathy, and is also used as a medicament for the following uses. be able to.
- (C-1) The pain according to any one of (A-1) to (A-36) and (B-1) to (B-17), wherein the pain in the neuropathic pain is caused by diabetic peripheral neuropathy. Medicine.
- (C-2) The method according to any one of (A-1) to (A-36), (B-1) to (B-17) and (C-1), wherein the diabetic peripheral neuropathy is polyneuropathy. Medicine.
- C-3) The diabetic peripheral neuropathy is a single neuropathy, any one of (A-1) to (A-36), (B-1) to (B-17) and (C-1). Medicine.
- C-4 The pain is sciatica, trigeminal neuralgia, intercostal neuralgia or limb pain (A-1) to (A-36), (B-1) to (B-17) and (C-1) to (C-1).
- the drug according to any one of -3).
- C-5) The pain according to any one of (A-1) to (A-36), (B-1) to (B-17), and (C-1) to (C-3), wherein the pain is limb pain. Medicine.
- R 1 and R 2 together form a condensed ring selected from a naphthalene ring or a tetrahydronaphthalene ring together with the benzene ring to which they are bonded. It is preferable that a naphthalene ring is formed.
- R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 preferably represent a hydrogen atom.
- X is N
- a double line consisting of a solid line and a broken line is a single bond.
- Z is preferably an oxygen atom.
- A preferably represents a benzene ring or a pyridine ring, and more preferably represents a benzene ring.
- m preferably represents 0 to 4, and more preferably 0.
- D has 1 to 4 substituents which may be the same or different and are selected from alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms and alkenyl groups having 2 to 8 carbon atoms. Or a bond, and the same or different substituents selected from an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms It is more preferable to indicate that it has up to four or that it is a bond, and it is more preferable that it represents a bond.
- E preferably represents O or a bond, and preferably represents a bond.
- G is substituted with an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and a halogen atom having 1 to 3 carbon atoms.
- benzene or pyridine which may have 1 to 4 identical or different substituents selected from an alkylthio group having 6 or an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- the group may have 1 to 4 identical or different substituents selected from an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, and a hydroxyl group. It is preferable that represents a benzene.
- A represents a benzene ring
- m represents 1
- D represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a bond.
- E represents a bond
- G represents a substituent selected from an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, and a hydroxyl group. More preferably, it represents benzene which may have 1 to 4 identical or different substituents.
- A represents a benzene ring
- m represents 1
- D represents a bond
- E represents a bond
- G represents a substituent.
- benzene which may have 1 to 4 identical or different substituent (s) selected from an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, and a hydroxyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms. Is more preferable.
- R 1 and R 2 together form a naphthalene ring together with the benzene ring to which they are bonded
- R 3 , R 4 , R 5 , R 6 And R 7 represent a hydrogen atom
- X is N
- a double line consisting of a solid line and a broken line represents a single bond
- Z represents an oxygen atom
- A represents a benzene ring.
- M represents 0,
- D represents an alkyl group or a bond having 1 to 3 carbon atoms
- E represents a bond
- G represents a carbon atom as a substituent.
- R 1 and R 2 together form a naphthalene ring together with the benzene ring to which they are bonded
- R 3 , R 4 , R 5 , R 6 And R 7 represent a hydrogen atom
- X is N
- a double line consisting of a solid line and a broken line represents a single bond
- Z represents an oxygen atom
- A represents a benzene ring.
- M represents 0,
- D represents a bond,
- E represents a bond
- G represents 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms as a substituent.
- it represents benzene which may have 1 to 4 identical or different substituent (s) selected from 8 alkyl groups, halogen atoms, hydroxyl groups.
- a compound more preferable as an active ingredient of the medicament of the present invention is 5- [4-[(2-trifluoromethyl) benzoyl] aminophenyl] -1H- included in the general formulas (I) and / or (II).
- the compounds represented by the above general formulas (AI) to (HI) may have cis-trans isomers, stereoisomers such as optically active isomers and racemic isomers, all of which are included in the present invention. .
- the compounds represented by the above general formulas (I) and / or (II) may have one or more asymmetric carbon atoms depending on the type of the substituent. Any optical isomers based on carbon, any mixtures of optical isomers, racemates, diastereoisomers based on two or more asymmetric carbons, any mixtures of diastereoisomers, etc. It may be used as a component.
- the compound represented by the above general formula (I) and / or (II) contains a double bond or a cyclic structure, there may be a geometric isomer, but in addition to the pure form of the geometric isomer, Any mixture thereof may be used as an active ingredient of the medicament of the present invention.
- acid addition salts or base addition salts of these compounds may be used.
- the acid addition salt include mineral salts such as hydrochloride, sulfate and nitrate, and organic acid salts such as methanesulfonate, p-toluenesulfonate, oxalate and malate. It is possible, but not limited to these.
- the base addition salt examples include a metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, or a calcium salt, an ammonium salt, and an organic amine salt such as a triethylamine salt or an ethanolamine salt.
- a metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, or a calcium salt, an ammonium salt, and an organic amine salt such as a triethylamine salt or an ethanolamine salt.
- an organic amine salt such as a triethylamine salt or an ethanolamine salt.
- pharmaceutically acceptable salts are preferably used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
- any hydrate or solvate of the compound in a free form or a compound in a salt form may be used as an active ingredient of the medicament of the present invention.
- the study was conducted by introducing an ATP receptor (human P2X4) into 1321N1 cells and using a stable expression system for the P2X4 receptor.
- P2X4 receptor-expressing cells were seeded in a 96-well plate, cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 24 hours, and used for calcium measurement.
- Fura-2AM a calcium fluorescent indicator
- EnVision PerkinElmer which is a microplate reader was used for the measurement.
- the light emitted from the xenon lamp is transmitted through filters of 340 nm and 380 nm, respectively, and the fluorescences F340 and F380 of 510 nm emitted when the cells are irradiated are observed. did.
- the measurement was performed by adding ATP to each well to a final concentration of 1 ⁇ M and observing ATP-induced intracellular calcium response over time.
- the inhibitory activity of the test substance was measured by pretreating the test substance for 15 minutes with the addition of ATP, and was calculated by comparison with the case in the absence of the test substance.
- Example 2 the compound of the present invention exhibited excellent P2X4 receptor antagonism.
- the study was performed by administering the compound of the present invention to an STZ-induced diabetic neuropathy model rat, followed by stimulation by an up-down stimulation method, and calculating a 50% escape response threshold.
- Example 2 the compound of the present invention showed an excellent analgesic effect in diabetic peripheral neuropathy.
- the solvate is considered to have a P2X4 receptor antagonistic effect and to be useful as an active ingredient of an agent for preventing or treating pain caused by diabetic peripheral neuropathy.
- the compounds of the present invention have little side effects due to the central nervous system, for example, the effects on coordination. As is clear from Example 3, the compound of the present invention did not show any influence on the coordination ability.
- a compound of a diazepine derivative represented by the above general formula (I) and / or (II), a tautomer, stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or a hydrate or solvate thereof has a P2X4 receptor antagonism and has no effect on driving or machine operating ability, no effect on car driving ability, or a risk that includes driving.
- the compound of the diazepine derivative represented by the general formula (I) and / or (II), a tautomer, stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or a hydrate or solvate thereof has a P2X4 receptor antagonistic action and is considered to be useful as an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for pain caused by diabetic peripheral neuropathy, particularly pain in the extremities.
- side effects caused by the central nervous system for example, in one embodiment, have little effect on coordination motility, and can be prevented or treated without depending on careful administration.
- a compound of a diazepine derivative represented by the above general formula (I) and / or (II), a tautomer, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient which is a medicament for preventing or treating pain due to diabetic peripheral neuropathy, particularly pain in the limbs, No effect, no effect on car driving ability, no need to restrict dosing for patients engaged in dangerous machine operations including car driving, or no risk for car driving It is believed that the medicament can be provided which can be administered to a patient engaged in operating the accompanying machine.
- the hydrate or solvate has a P2X4 receptor antagonism, and is a preventive or therapeutic agent for pain caused by diabetic peripheral neuropathy, particularly caused by polyneuropathy in the diabetic peripheral neuropathy.
- the prophylactic or therapeutic agent (sometimes referred to as a medicine) of the present invention may be used in combination with other drugs as necessary.
- opioid analgesics morphine, fentanyl
- sodium channel blockers novocaine, lidocaine
- NSAIDs aspirin, ibuprofen
- the medicament of the present invention can be used for the prevention and / or treatment of pain caused by diabetic peripheral neuropathy.
- it can be used for the prevention and / or treatment of pain caused by polyneuropathy in the diabetic peripheral neuropathy.
- it can be used for prevention and / or treatment of pain caused by mononeuropathy in the diabetic peripheral neuropathy.
- the pain can be used for prevention and / or treatment of pain associated with neuropathic pain and / or the pain of sciatica, trigeminal neuralgia, intercostal neuralgia or limb pain, particularly limb pain. In any case, high effectiveness can be exhibited. All of these diabetic peripheral neuropathies are subject to the medicament of the present invention. However, the application target of the medicament of the present invention is not limited to these.
- a compound suitable as an active ingredient of the medicament of the present invention exhibits a dose-dependent and potent analgesic effect on pain caused by diabetic peripheral neuropathy.
- the compound when the compound is orally administered at 3 mg / mL to STZ-induced diabetic neuropathy model rats, the compound has a 50% escape response threshold significantly 2 hours after administration and 4 hours after administration as compared to the STZ control group. Rose.
- the 50% withdrawal response threshold from 1 hour to 4 hours after administration was significantly increased as compared with the STZ control group.
- the compound exhibits a medicinal effect both in intravenous administration and oral administration.
- the medicament of the present invention can be administered for oral administration or parenteral administration.
- the medicament of the present invention can be administered orally in the form of tablets, pills, granules, powders, capsules, suspensions and liquids, or in the spinal cavity, intraarticularly, intravenously, according to a usual method in the technical field of formulation.
- Intramuscular injections, or suppositories eye drops, eye ointments, transdermal solutions, ointments, creams, gels, compresses, patches, liniments, tapes, cataplasms, transdermal patches
- Drug transmucosal solution, transmucosal patch, inhalant, inhalation powder, inhalation solution, parenteral administration by inhalation aerosol, etc., and can be manufactured as a drug of an appropriate dosage form. it can.
- a pharmaceutical composition is prepared using ordinary excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments, and the like. It can be offered as a thing.
- Excipients include lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose, etc.
- disintegrants include starch, calcium carboxymethylcellulose (CMC-Ca), etc.
- lubricants include magnesium stearate, talc, etc.
- the binder include hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, and polyvinylpyrrolidone (PVP).
- a solvent a stabilizer, a solubilizer, a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like are used.
- a solvent a stabilizer, a solubilizer, a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like are used.
- Those skilled in the art can appropriately select these preparation additives and preparation methods for the preparation.
- Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, liquids for inhalation (eg, solutions for inhalation, suspensions for inhalation, etc.), and capsule-type inhalants. May be dissolved or suspended in water or other suitable medium before use. These inhalants can be applied using an appropriate inhalation container. For example, a nebulizer (atomizer, nebulizer) or the like is used when administering a liquid for inhalation, and a powder is used when administering a powder for inhalation. A drug inhaler or the like can be used.
- inhalants are manufactured according to known methods. For example, it is produced by making a compound represented by the general formula (I) and / or (II) into a powder or a liquid, blending it into an inhalation propellant and / or a carrier, and filling an appropriate inhalation container.
- a compound represented by formula (I) and / or (II) is powdered, it is powdered according to a conventional method.
- a powder is prepared by pulverizing with lactose, starch, magnesium stearate and the like to form a uniform mixture or granulating.
- the compound represented by the general formula (I) and / or (II) When the compound represented by the general formula (I) and / or (II) is liquefied, for example, the compound may be dissolved in a liquid carrier such as water, physiological saline or an organic solvent.
- a known propellant for example, a substitute for chlorofluorocarbon, a liquefied gas propellant (for example, fluorocarbon, liquefied petroleum, diethyl ether, dimethyl ether, etc.), a compressed gas (for example, a soluble gas (for example, carbon dioxide, A nitrous oxide gas or the like, an insoluble gas (for example, nitrogen gas or the like) or the like is used.
- Additives may be appropriately added to the inhalant as needed. Any additive can be used as long as it is a commonly used additive.
- solid excipients eg, sucrose, lactose, glucose, mannitol, sorbit, maltose, cellulose, etc.
- liquid excipients eg, , Propylene glycol, etc.
- binders starch, dextrin, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, sucrose, etc.
- lubricants eg, magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc, sodium lauryl sulfate, etc.
- Flavoring agents eg, citric acid, menthol, glycyrrhizin ammonium salt, glycine, orange powder, etc.
- preservatives eg, sodium benzoate, sodium bisulfite, methylparaben, propylparaben
- Tonicity agents eg, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
- pH regulators eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
- solubilizing agents eg, ethanol, etc.
- preservatives benzalkonium chloride, paraben, etc.
- coloring agents Buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), thickeners (carboxyvinyl polymer, etc.), absorption promoters and the like are used.
- Buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
- thickeners carboxyvinyl polymer, etc.
- absorption promoters and the like are used.
- a coloring agent e.g, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
- pH regulators eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
- solubilizing agents eg, ethanol, etc.
- preservatives benzalkonium chloride, paraben,
- lubricants for example, lubricants, binders, excipients, coloring agents, preservatives, absorption enhancers (bile salts, chitosan, etc.) are appropriately selected as necessary.
- lubricants for example, lubricants, binders, excipients, coloring agents, preservatives, absorption enhancers (bile salts, chitosan, etc.) are appropriately selected as necessary.
- the inhalant may contain a biodegradable polymer.
- Biodegradable polymers include fatty acid ester polymers or copolymers thereof, polyacrylic esters, polyhydroxybutyric acids, polyalkylene oxalates, polyorthoesters, polycarbonates and polyamino acids, and the like. Can be used alone or in admixture of one or more. Further, a phospholipid such as egg yolk lecithin, chitosan or the like may be used.
- the fatty acid ester polymer or its copolymer includes polylactic acid, polyglycolic acid, polycitric acid, polymalic acid and lactic acid-glycolic acid copolymer, and these may be used alone or in combination of one or more. it can.
- one kind of poly ⁇ -cyanoacrylate, poly ⁇ -hydroxybutyric acid, polytrimethylene oxide, polyorthoester, polyorthocarbonate, polyethylenecarbonate, poly ⁇ -benzyl-L-glutamic acid and polyL-alanine Or more mixtures can be used.
- Preferred are polylactic acid, polyglycolic acid or lactic acid-glycolic acid copolymer, and more preferred is lactic acid-glycolic acid copolymer.
- microspheres or nanospheres in which a drug is encapsulated may be prepared using a biodegradable polymer such as a lactic acid-glycolic acid copolymer.
- Ointments are manufactured according to known or commonly used formulations. For example, it is manufactured and prepared by grinding or melting one or more active substances in a base.
- the ointment base is selected from those known or commonly used.
- higher fatty acids or higher fatty acid esters adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
- waxes beetles
- Spermaceti ceresin, etc.
- surfactants polyoxyethylene alkyl ether phosphate, etc.
- higher alcohols cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
- silicone oil dimethylpolysiloxane, etc.
- hydrocarbons Hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
- glycols hydrocarbon
- the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced and prepared by melting one or more active substances in a base.
- the gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, etc.), neutralizing agents (triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactants (monostearin Polyethylene glycol or the like), gums, water, absorption enhancers, and rash preventives alone or as a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
- Creams are produced by known or commonly used formulations. For example, it is produced and prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
- the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acids Esters, etc.), water, an absorption promoter, and an anti-rash agent are used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
- the poultice is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured by melting one or more active substances in a base material, forming a kneaded product, and spreading and applying the mixture on a support.
- the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, talc, calcium, magnesium, etc.) ), Water, a dissolution aid, a tackifier, and a rash preventive agent alone or as a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
- Patches are manufactured by known or commonly used formulations. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and coating on a support.
- the base for the patch is selected from known or commonly used ones. For example, one selected from a polymer base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, and anti-rash agents may be used alone or as a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
- the liniment is manufactured by a known or commonly used formulation.
- one or more active substances are dissolved, suspended, or dissolved in one or more selected from water, alcohols (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soaps, emulsifiers, suspending agents, and the like. It is manufactured and prepared by emulsification. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
- the dosage of the medicament of the present invention is not particularly limited, but is generally 0.01 mg to 2000 mg per day by oral administration to an adult, or about 0.01 mg per day as an active ingredient by injection to an adult.
- a patch, liniment, tape, or poultice can be used to administer the active ingredient in an amount of about 0.01 mg to 1000 mg per day as an active ingredient.
- the dosage is not limited to the above, and can be increased or decreased depending on age, symptoms, and the like.
- Examples of other embodiments of the present invention include the following. a) A method for preventing or treating pain in nociceptive pain, inflammatory pain or neuropathic pain, which is represented by the general formula (I) and / or (II) for a patient in need thereof.
- aa a compound of general formula (I) and / or (II), or a tautomer of the compound, for use in the prevention or treatment of pain in nociceptive pain, inflammatory pain or neuropathic pain Sex form, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or hydrate or solvate thereof;
- bb The compound of the above general formula (I) and / or (II) for the use of the above aa), wherein the pain is pain in the extremities due to diabetic peripheral neuropathy; Tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates or solvates thereof;
- a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof wherein the use is for a person engaged in operation of a dangerous machine including driving a car.
- said cc which is for use during the operation of dangerous machines, including car driving, or for the use of said cc), in accordance with said general formula (I) and / or (II).
- aaa a compound represented by the general formula (I) and / or (II) for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of pain in nociceptive pain, inflammatory pain or neuropathic pain, Use of tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts of the compounds, or hydrates or solvates thereof; bbb) use of aaa), wherein the pain is limb pain due to diabetic peripheral neuropathy; ccc) a compound represented by the general formula (I) and / or (II) for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of pain in nociceptive pain, inflammatory pain or neuropathic pain, Use of a tautomer, a stereoisomer of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, wherein the medicament has an effect on driving or machine operation ability.
- Has no effect on car driving ability does not require restriction of dosing for patients engaged in operation of machines with risks including driving, or operates machines with risks including driving.
- Said use which can also be administered to a patient engaged in ddd) before the medicament engages in the operation of dangerous machinery, including driving a car (eg, within 12 hours before engaging, within 6 hours before engaging, within 3 hours before engaging, or engaging; Use of the ccc) administered to a patient during the operation of a dangerous machine including within one hour before, or driving a car; or ee) the pain is due to diabetic peripheral neuropathy Use of said ccc) or ddd), for pain in the extremities.
- the P2X4 receptor antagonism of the compound of the present invention was measured.
- (Test method) ATP receptor (human P2X4) was introduced into 1321N1 cells and used as a stable P2X4 receptor expression system.
- P2X4 receptor-expressing cells were seeded in a 96-well plate, cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 24 hours, and used for calcium measurement.
- Fura-2AM a calcium fluorescent indicator, was dissolved in the extracellular solution for calcium imaging, and the seeded cells were treated and allowed to stand at room temperature for 45 minutes to incorporate Fura-2AM into the cells.
- EnVision PerkinElmer which is a microplate reader was used for the measurement.
- the light emitted from the xenon lamp is transmitted through filters of 340 nm and 380 nm, respectively, and the fluorescences F340 and F380 of 510 nm emitted when the cells are irradiated are observed. did.
- the measurement was performed by adding ATP to each well to a final concentration of 1 ⁇ M and observing ATP-induced intracellular calcium response over time.
- the inhibitory activity of the test substance was measured by pretreating the test substance for 15 minutes with the addition of ATP, and was calculated by comparison with the case in the absence of the test substance. The results are shown in Table 22 below.
- STZ streptozotocin
- the 50% withdrawal response threshold was measured 35 days after STZ administration, and the animals were divided into two groups so that the average of the withdrawal response threshold and the average body weight were equal in each group (severity of 50% withdrawal response threshold 8: Severe weight 2).
- the grouping was performed using a computer program (EXSUS version 8.0 (manufactured by CAC Excare)).
- EXSUS version 8.0 manufactured by CAC Excare
- Pain evaluation Pain evaluation was performed during the pre-breeding period and 35 days after STZ administration, before administration of the test substance, 1, 2, 4 and 6 hours after administration. Using the von Frey filament (operating pressure: 1, 2, 4, 6, 8, 15 g, North Coast Medical Inc.) in the center of the left hind footpad, observe the escape reaction by leaving it vertically for 6 seconds until the filament bends. did.
- von Frey filament operating pressure: 1, 2, 4, 6, 8, 15 g, North Coast Medical Inc.
- the up-down stimulation method (a method in which stimulation is started from a 2 g filament, and when the withdrawal response to the stimulation is negative, stimulation with the next strongest filament is performed, and when the withdrawal response is positive, stimulation with the next weaker filament is performed)
- a stimulus was applied, and a 50% escape response threshold was calculated from the result by the following method of calculating a 50% escape response threshold (the 50% escape response threshold was rounded off to two digits after the decimal point).
- Example 3 Evaluation of the effect of compound A on coordination motility
- Rota-rod test was used to evaluate the effects on coordination motility as an index for examining the central inhibitory effect and muscle relaxation effect.
- Rats SD, male received a single oral dose of water for injection, Compound A (60 mg / kg) and pregabalin (60 mg / kg).
- the number of samples was 8.
- set the rotation speed to 10 rpm using the marks on the rotating disk of Rota-rod (47700, UGO BASILE SRL), gently put the rat on the rotating rod, and let the rat stabilize on the rod
- the time in seconds for the rat to fall from the rod was recorded.
- the cut-off value was 120 seconds.
- the medicament of the present invention can be used, for example, for the prevention or treatment of pain in nociceptive pain, inflammatory pain or neuropathic pain because it has little effect on coordination motor skills, driving or machine operating ability Has no effect on car driving ability, has no effect on car driving ability, can be used without restriction on administration to patients engaged in operation of dangerous machinery including car driving, or has It is useful as a medicament that can be administered to patients engaged in operation of machines involving risks including driving.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本願は、2018年9月3日に、日本に出願された特願2018-164392号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
糖尿病性末梢神経障害は四肢のしびれ、痛み、温感異常、感覚鈍麻などを症状とする多発性神経障害と、発汗異常、便通異常などを呈する自律神経障害、及び顔面神経麻痺や外眼筋麻痺など脳神経に異常が現れる単一性神経障害等に分類される。この内、多発性神経障害と自律神経障害はポリオール代謝異常によって起こり、両者を総称して広範性対称性神経障害とも呼ばれる。また、単一性神経障害は血管閉塞によって起こるとされている。
また、多発性神経障害は糖尿病性神経障害の中で最も多いものであり、身体の複数の領域に症状が現れる。感覚神経や運動神経の障害によって起こるもので、感覚神経障害の場合には、異常感覚(痛覚過敏、感覚鈍麻、しびれ(じんじんする感じを含む)、冷感、灼熱感、蟻走感(虫が這っている感覚)等)や、痛み(坐骨神経痛、三叉神経痛、肋間神経痛又は四肢の痛みに係る神経痛等)が生じる。痛みはしびれを伴い「じんじんとした痛み」と表現され、夜間に増強することが多い。手足の末端、ちょうど靴下や手袋で覆われる部分の痛みやしびれ、足の裏に薄紙が張り付いたように感じる感覚の鈍麻から症状が始まる(手袋・靴下型)。その後足先から膝へ、手先から肘へと、身体の中心に向かって、症状が広がっていく。また前記痛みは、神経障害性疼痛による痛みでもある。運動神経の障害は感覚障害よりも遅れて出現し、筋力が低下し、筋肉が萎縮する。具体的には、臀部、大腿部の筋肉の萎縮や筋力が低下を呈し、疼痛を伴うことなどが挙げられる。
これまで、糖尿病性末梢神経障害にP2X4受容体が関与するという知見は得られていない。
非特許文献1によれば、現在、神経障害性疼痛の第一選択薬として、カルシウムチャネルのα2δリガンドであるプレガバリン、ガバペンチン、三環系抗うつ薬であるアミトリプチリン、ノルトリプチリン及びイミプラミン及びセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬であるデュロキセチンが存在することが示されている。
しかし一方で、プレガバリンは、眠気やふらつき、浮動性めまいなどの副作用があり、慎重な漸増が必要である。また、腎機能低下患者には投与量を減量する必要がある。プレガバリンの初期用量は、添付文書上は150mg/日を朝・夕食後2回投与から開始することにはなっているが、高齢者や副作用軽減を考慮して25~75mg/日就寝前1回投与から開始することもある。
例えば、アミトリプチリンの神経障害性疼痛に対する鎮痛効果は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害による痛みやしびれ、外傷性神経損傷、脳卒中のような様々な疾患・病態に使われ、前記痛みやしびれに対する鎮痛効果はほぼ同程度である。
しかしながら三環系抗うつ薬は、高齢患者の場合には転倒や心突然死の発症が増加することが報告されており、低用量から開始し、慎重に使用するべきである。
しかし非特許文献2においては、デュロキセチンは、自殺念慮、自殺企図があらわれることや、投与中止(特に突然の中止)により浮動性めまい、頭痛、悪心といった副作用が報告されており、慎重な投与が必要である。
しかしながら、特許文献1において実施例に記載のある化合物は、例えば、ParoxetineやFloxetine等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤であり、ベンゾジアゼピン誘導体化合物である本願化合物とは全く異なる構造である。また、糖尿病性神経障害性疼痛のモデル動物等による実施はなされておらず、神経損傷(L5脊髄神経損傷モデル)を施した神経因性疼痛病態モデルを用いた実験結果のみが示され、P2X4受容体アンタゴニストに糖尿病性神経障害の治療効果があることは判っていなかった。
本発明の別の課題は、糖尿病性末梢神経障害に起因する痛み、特に四肢の痛みに対する予防又は治療のための医薬を提供することにある。
また、糖尿病性末梢神経障害に起因する痛み、特に四肢の痛みに対する予防又は治療において、P2X4受容体拮抗剤を用いることにより、中枢神経系に起因する副作用の少ない、慎重投与に依らずに予防又は治療することが可能な医薬を提供することにある。すなわち、本発明の更に別の課題は、糖尿病性末梢神経障害に起因する痛み、特に四肢の痛みに対する予防又は治療のための医薬であって、運転若しくは機械操作能力に対する影響が認められないか、自動車運転能力に対する影響が認められないか、自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する患者にも投与の制限が不要であるか、又は自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する患者にも投与できる、前記医薬を提供することにある。
また、本発明の医薬は、例えば糖尿病性末梢神経障害に起因する痛みの予防及び/又は治療、特には前記糖尿病性末梢神経障害における多発性神経障害に起因する痛みの予防及び/又は治療、又は前記糖尿病性末梢神経障害における単一性神経障害に起因する痛みの予防及び/又は治療、さらに特には前記痛みが神経障害性疼痛に伴う痛み及び/若しくは前記痛みが坐骨神経痛、三叉神経痛、肋間神経痛若しくは四肢の痛み、特に四肢の痛みの予防及び/又は治療のために用いることができる。
また、本発明の医薬は、糖尿病性末梢神経障害に起因する痛みの予防及び/又は治療のための医薬として有用であり、特には前記糖尿病性末梢神経障害における多発性神経障害に起因する痛みの予防及び/又は治療のための医薬、又は前記糖尿病性末梢神経障害における単一性神経障害に起因する痛みの予防及び/又は治療のための医薬として有用であり、さらに特には前記痛みが神経障害性疼痛に伴う痛み及び/若しくは前記痛みが坐骨神経痛、三叉神経痛、肋間神経痛若しくは四肢の痛み、特に四肢の痛みの予防及び/又は治療のための医薬において、高い有効性を発揮できる。
さらには、前記医薬の使用において中枢神経系に起因する副作用が少なく、慎重投与に依らずに予防又は治療することが可能な医薬を提供することができる。すなわち、糖尿病性末梢神経障害に起因する痛み、特に四肢の痛みに対する予防又は治療のための医薬であって、運転若しくは機械操作能力に対する影響が認められないか、自動車運転能力に対する影響が認められないか、自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する患者にも投与の制限が不要であるか、又は自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する患者にも投与できる、前記医薬を提供することができる。
本明細書において、痛みの「治療」とは、痛みを、軽減、消失、完治、治癒又は寛解させること、及びそのためのことを表す。別の実施態様において、前記「治療」とは、痛みを、軽減、消失、完治、治癒又は寛解させることである。前記軽減、消失、完治、治癒又は寛解は、投与前の状態か、又はプラセボ若しくはコントロールを投与したときと比較して評価することができ、また、投与前の状態と比較して、患者の主観によって評価することもできる。
又は
R1とR2が一緒になって、それらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環、キノリン環、イソキノリン環、テトラヒドロナフタレン環、インダン環、テトラヒドロキノリン環又はテトラヒドロイソキノリン環から選択される縮合環を形成してもよく、そしてR1とR2が一緒になって、R1とR2がそれぞれ結合している炭素原子からなる環には、1~4個の同一又は異なってもよい炭素数1~8のアルキル基、炭素数3~8のシクロアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2~8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1~8。)、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)から選択される置換基で置換されていてもよく、
R3及びR4は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2~8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1~8。)、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
R5は水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
R6及びR7は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基又はアミノ基を表し、
XはC、CH又はNを表し、
YはN、NH又はC(=O)を表し、
但し、XがNのとき、YはN,NHでなく、
また、XがC,CHのとき、YはC(=O)でなく、
実線と破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表し、
Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Aは、置換基として、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)、フェニル基又はピリジル基から選択される同一又は異なっていてもよい置換基を1~4個有していてもよいベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ピリミジン環、ナフタレン環、キノリン環、若しくはインドール環を表すか、又は結合手を表し、
BはN(R8)C(=O)、NHCONH、CON(R9)、NHC(=S)NH、N(R10)SO2、SO2N(R11)又はOSO2を表し、
ここで、R8、R9、R10及びR11は、水素原子、炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
Dは、置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)から選択される同一又は異なっていてもよい置換基を1~4個有していてもよく、更に二重結合を有していてもよい炭素数1~6のアルキレン鎖、又は結合手を表し、
Eは、O、S、NR12、又は結合手を表し、
ここで、R12は水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
Gは、置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシル基、メチレンジオキシ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルキルスルフィニル基、炭素数1~6のアルキルチオ基、炭素数1~6のアルキルスルホニル基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいオキサゾリル基、又は置換基を有していてもよいチアゾリル基から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいピペラジン、ピペリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドール、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン又はピリミジンを表し、
そして、mは0~5の整数を表す。
但し、R1とR2が一緒になって環を形成しない場合で、XがC、YがNで、実線と破線からなる二重線が二重結合で、Zが酸素原子で、Aがベンゼン環で、mが0で、BがC(=O)NHで、Eが結合手でGがフェニル基の場合を除く。)で表される化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
そしてこれらの環は1~4個の同一又は異なってもよい炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2~8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1~8。)、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)から選択される置換基で置換されていてもよく、
R3a及びR4bは同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2~8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1~8。)、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
R5aは水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
R6a及びR7aは同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又はアミノ基を表し、
BaはN(R8a)C(=O)、NHCONH,CON(R9a)、NHC(=S)NH、N(R10a)SO2、SO2N(R11a)、又はOSO2を表し、
ここで、R8a、R9a、R10a及びR11aは、水素原子、炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
Eaは、O、S、NR12a又は結合手を表し、
ここで、R12aは水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
Gaは、置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシル基、メチレンジオキシ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルキルスルフィニル基、炭素数1~6のアルキルチオ基、炭素数1~6のアルキルスルホニル基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいオキサゾリル基、又は置換基を有していてもよいチアゾリル基から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいピペラジン、ピペリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドール、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン又はピリミジンを表し、
そして、nは0~5の整数を表す。)で表される化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
本明細書において、
炭素数1~8のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
炭素数3~8のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
炭素数2~8のアルケニル基としては、アリル基等が挙げられる。
炭素数1~8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基としては、1~3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はt-ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、2-クロロエトキシ基、2-ブロモエトキシ基又は2-フルオロエトキシ基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
炭素数2~8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
炭素数2~8のアシルアミノ基としては、アセチルアミノ基が挙げられる。
炭素数2~8のアシル基としては、アセチル基等が挙げられる。
アラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)としては、ベンジル基等が挙げられる。
水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基としては、2-ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
炭素数1~6のアルキルチオ基としては、メチルチオ基等が挙げられる。
炭素数1~6のアルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基等が挙げられる。
(A-2)
R1及びR2が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)である上記(A-1)で表される化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
R1とR2が一緒になって、それらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環、又はテトラヒドロナフタレン環を形成し、そしてR1とR2が一緒になって、R1とR2がそれぞれ結合している炭素原子から形成されるベンゼン環又はシクロヘキセン環は、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2~8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1~8。)、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)から選択される1~4個の同一又は異なってもよい置換基で置換されていてもよい上記(A-1)で表される化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-4)
R1とR2が一緒になって、それらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、そしてR1とR2が一緒になって、R1とR2がそれぞれ結合している炭素原子から形成されるベンゼン環は、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される1~4個の同一又は異なってもよい置換基で置換されていてもよい上記(A-1)で表される化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-5)
R1とR2が一緒になって、それらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環、又はテトラヒドロナフタレン環を形成する上記(A-1)で表される化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
R3及びR4が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)である、上記(A-1)~(A-5)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-7)
R5が水素原子、炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)である、(A-1)~(A-6)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-8)
R5が水素原子である上記(A-1)~(A-7)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
R6及びR7が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、又は1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基である上記(A-1)~(A-8)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-10)
R6及びR7が共に水素原子である上記(A-1)~(A-9)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
R3、R4、R5、R6及びR7が水素原子である上記(A-1)~(A-10)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
XがNで、YがC(=O)で、実線と破線からなる二重線が、単結合である上記(A-1)~(A-11)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-13)
XがCで、YがNで、実線と破線からなる二重線が、二重結合である上記(A-1)~(A-12)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-14)
Zが酸素原子である上記(A-1)~(A-13)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
Aが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)、フェニル基又はピリジル基から選択される同一又は異なっていてもよい置換基を1~4個有していてもフェニル基、又はピリジル基である上記(A-1)~(A-14)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-16)
Aが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基から選択される同一又は異なっていてもよい置換基を1~4個有していてもフェニル基である上記(A-1)~(A-15)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
Aがフェニル基、又はピリジル基である上記(A-1)~(A-16)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-18)
Aが結合手である上記(A-1)~(A-17)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
BがNHC(=O)、NHCONH,CONH,NHC(=S)NH,NHSO2,SO2NH又はOSO2である上記(A-1)~(A-18)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-20)
BがNHC(=O)、NHCONH又はNHSO2である上記(A-1)~(A-19)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
BがNHC(=O)又はNHSO2である上記(A-1)~(A-20)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-22)
BがNHC(=O)である上記(A-1)~(A-21)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
Dが、置換基として炭素数1~8のアルキル基、又は1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基から選択される同一又は異なっていてもよい置換基を1~4個有していてもよく、更に二重結合を有していてもよい炭素数1~6のアルキレン鎖である上記(A-1)~(A-22)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-24)
Dが結合手である上記(A-1)~(A-23)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
Dが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基から選択される同一又は異なっていてもよい置換基を1~4個有している上記(A-1)~(A-24)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-26)
Dが置換基として炭素数1~3のアルキル基、炭素数2~3のアルケニル基から選択される同一又は異なっていてもよい置換基を1~4個有している上記(A-1)~(A-25)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-27)
Eが結合手である上記(A-1)~(A-26)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
Gが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシル基、メチレンジオキシ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルキルスルフィニル基、炭素数1~6のアルキルチオ基、又は炭素数1~6のアルキルスルホニル基から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいピペラジン、ピペリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドール、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン又はピリミジンである上記(A-1)~(A-27)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-29)
Gが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシル基、メチレンジオキシ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルキルスルフィニル基、炭素数1~6のアルキルチオ基、又は炭素数1~6のアルキルスルホニル基から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼンである上記(A-1)~(A-28)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
Gが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルキルスルフィニル基、炭素数1~6のアルキルチオ基、炭素数1~6のアルキルスルホニル基から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼン又はピリジンである上記(A-1)~(A-29)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
Gが置換基として1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼンである上記(A-1)~(A-30)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
mが0である上記(A-1)~(A-31)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
Aがベンゼン環であり、mが0であり、BがNHC(=O)又はNHSO2であり、Dが炭素数1~3のアルキル基又は結合手であり、Eが結合手であり、Gが置換基として炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼンである上記(A-1)~(A-32)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-34)
Aがベンゼン環であり、mが0であり、BがNHC(=O)であり、Dが結合手であり、Eが結合手であり、Gが置換基として1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼンである上記(A-1)~(A-33)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
R1とR2が一緒になって、それらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、R3、R4、R5、R6及びR7は水素原子を表し、XがNで、YがC(=O)で、実線と破線からなる二重線が単結合を表し、Zが酸素原子を表し、Aはベンゼン環を表し、mは0を表し、BはNHC(=O)又はNHSO2を表し、Dは炭素数1~3のアルキル基又は結合手を表し、Eは結合手を表し、Gは置換基として炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼンである上記(A-1)~(A-34)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(A-36)
上記の一般式(I)において、R1とR2が一緒になって、それらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、R3、R4、R5、R6及びR7は水素原子を表し、XがNで、YがC(=O)で、実線と破線からなる二重線が単結合を表し、Zが酸素原子を表し、Aはベンゼン環を表し、mは0を表し、BはNHC(=O)を表し、Dは結合手を表し、Eは結合手を表し、Gは置換基として1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼンである上記(A-1)~(A-35)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(B-2)
(B-3)
R3a及びR4aが同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)である上記(B-1)~(B-3)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(B-5)
R5aが水素原子、炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)である上記(B-1)~(B-4)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(B-6)
R5aが水素原子である上記(B-1)~(B-5)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
R6a及びR7aが同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、又は1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基である上記(B-1)~(B-6)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(B-8)
R6a及びR7aが共に水素原子である上記(B-1)~(B-7)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(B-10)
(B-11)
BaがNHC(=O)、NHCONH,CONH,NHC(=S)NH,NHSO2,SO2NH又はOSO2である上記(B-1)~(B-11)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(B-13)
BaがNHC(=O)、NHCONH又はNHSO2である上記(B-1)~(B-12)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(B-14)
Eaが結合手である上記(B-1)~(B-13)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
Gaが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシル基、メチレンジオキシ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルキルスルフィニル基、炭素数1~6のアルキルチオ基、又は炭素数1~6のアルキルスルホニル基から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいピペラジン、ピペリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドール、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン又はピリミジンである上記(B-1)~(B-14)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
(B-16)
Gaが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシル基、メチレンジオキシ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルキルスルフィニル基、炭素数1~6のアルキルチオ基、又は炭素数1~6のアルキルスルホニル基から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼンである上記(B-1)~(B-15)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
nが0である上記(B-1)~(B-16)の何れか1に記載の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
前記神経因性疼痛における痛みが、糖尿病性末梢神経障害に起因したものである(A-1)~(A-36)及び(B-1)~(B-17)の何れか1に記載の医薬。
前記糖尿病性末梢神経障害が、多発性神経障害である(A-1)~(A-36)、(B-1)~(B-17)及び(C-1)の何れか1に記載の医薬。
(C-3)
前記糖尿病性末梢神経障害が、単一性神経障害である(A-1)~(A-36)、(B-1)~(B-17)及び(C-1)の何れか1に記載の医薬。
前記痛みが、坐骨神経痛、三叉神経痛、肋間神経痛又は四肢の痛みである(A-1)~(A-36)、(B-1)~(B-17)及び(C-1)~(C-3)の何れか1に記載の医薬。
(C-5)
前記痛みが、四肢の痛みである(A-1)~(A-36)、(B-1)~(B-17)及び(C-1)~(C-3)の何れか1に記載の医薬。
(1) 5-(4-ベンゾイルアミノフェニル)-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(2) 5-[4-[(2-トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(3) 5-[4-(3-ブロモベンゾイル)アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(4) 5-[4-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(5) 5-[4-(2-メチルベンゾイル)アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(6) 5-[4-(2,6-ジメチルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(7) 5-[4-(2,6-ジクロロベンゾイル)アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(8) 5-[4-(3-クロロベンゾイル)アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(9) 5[4-(2-フェニルアセチルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(10) 1-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-3-フェニルチオ尿素;
(12) 5-[4-(2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(13) 5-[4-[(2-クロロフェニルアセチル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(14) 5-[4-(2,3-ジメチルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(15) 5-[4-(2,5-ジメチルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(16) 5-[4-(5-ブロモ-2-クロロベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(17) 5-[4-(2,4-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(18) 5-[4-(2-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(19) 5-[4-(2,3-ジヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(20) 1-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-3-フェニル尿素;
(22) 5-[4-[(2-メトキシフェニルアセチル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(23) 5-[4-[(2-ヒドロキシフェニルアセチル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(24) 1-(2-クロロフェニル)-3-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]チオ尿素;
(25) 5-[4-[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(26) 5-[4-[2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(27) 1-(2-クロロフェニル)-3-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]尿素;
(28) 5-[4-[(2-フェニルプロピオニル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(29) 5-[4-(2-クロロ-3-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(30) 5-[4-(3-フェニルプロピオニルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(32) 5-[4-(2-クロロ-3-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(33) 5-[4-[(2-メチル-2-フェニルプロピオニル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(34) 5-[4-(2-フェノキシアセチルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(35) 5-[4-[2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(36) 5-[4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(37) 5-[4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(38) 5-[4-[2-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(39) 5-[4-(3-フェニルプロペニルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(40) 5-[4-[(3-ピリジルアセチル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩;
(42) 1-[4-(2,3-ジメチルベンゾイルアミノ)フェニル]-7-メトキシ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(43) 5-[4-[(ベンゾイルアミノ)メチル]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(44) 5-[4-[(2-クロロベンゾイルアミノ)メチル]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(45) 1-[4-(2,3-ジメチルベンゾイルアミノ)フェニル]-7-ヒドロキシ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(46) 5-[4-(2-クロロベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(47) 5-[4-(2-ブロモベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(48) 5-[4-(2-ヨードベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(49) 5-[4-(2,3-ジメチルベンゾイルアミノ)-3-フルオロフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(50) 5-[4-[2-(2-メチルフェニル)アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(52) 5-[4-[(5-メチルチオフェン-2イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(53) 5-[3-[(2-クロロフェニルアセチル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(54) 5-[4-[(2,4,6-トリメチルベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(55) 5-[4-(シクロヘキシルカルボニルアミノ)フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(56) 1-[4-(2,3-ジメチルベンゾイル)アミノフェニル]-6-メチル-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(57) 5-[4-[(2-エチルベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(58) 5-[4-[(6-メチルピリジン-2-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(59) 5-[4-[(2-メチルピリジン-3-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(60) 1-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-3-(2-メチルフェニル)チオ尿素;
(62) 5-[4-(2,3-ジクロロベンゾイル)アミノフェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(63) 5-[4-(2,3-ジメチルベンゾイルアミノ)-3-ヒドロキシフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(64) 5-[4-(2-クロロ-3-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1,3-ジヒドロナフト[1,2-e]-1,4-ジアゼピン-2-オン;
(65) 5-[4-[(4-ジメチルアミノベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(66) 5-[4-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(67) 5-[4-[2-(2-メチルフェノキシ)アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(68) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラハイドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)ブチル]-2-クロロ-3-メトキシベンズアミド;
(69) 5-[4-(2-クロロ-3-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1,3-ジヒドロナフト[1,2-e]-1,4-ジアゼピン-2-オン;
(70) 5-[4-(2-アセチルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(72) 5-[2-(2-ヨードベンゾイル)アミノエチル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(73) 5-[3-[(2-ヨードベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(74) 6,7-ジメチル-1-[4-(2-ヨードベンゾイル)アミノフェニル]-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(75) 5-[4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩;
(76) 5[4-[(ベンゾフラン-2-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(77) 5-[4-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(78) 5-[4-(2-プロペニルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(79) 5-[4-(2-プロピルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(80) 5-[3-フルオロ-4-(2-ヨードベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(82) 5-[4-[(2-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(83) 5-[4-[(3-メチルチオフェン-2-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(84) 5-[4-(2-フェノキシプロピオニルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(85) 5-[4-[2-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(86) 5-[4-[(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(87) 5-[4-(4-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(88) 5-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロオキシベンゾイル)アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(89) 5-[3-[(2-ヨードフェニルアセチル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(90) 5-[4-(2-メチル-2-フェノキシプロピオニルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(92) 5-[4-[(3-ジメチルアミノベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(93) 5-[4-(4-ヨード-2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(94) 5-[4-(6-フルオロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(95) 5-[4-(2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(96) 5-[4-(6-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(97) 5-[4-(2-フルオロベンゾイル)アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(98) 5-[4-[(2-ジメチルアミノベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(99) 5-[4-(2-メトキシ-6-メチルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(100) 5-[4-(2-ヒドロキシ-6-メチルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(102) 5-(4-フェニルカルバモイルフェニル)-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(103) 5-(4-ベンジルカルバモイルフェニル)-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(104) 5-[4-[3-(2-メチルフェニル)プロぺノイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(105) 5-[4-[3-(2-クロロフェニル)プロピオニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(106) 5-[4-(2-ヨードベンゾイル)アミノフェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(107) 5-[4-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イルアセチル)アミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(108) 5-[4-(2-クロロベンジル)カルバモイルフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(109) 5-[4-[3-(2-クロロフェニル)プロぺノイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(110) 5-[4-(2-クロロフェニル)カルバモイルフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(112) 5-[4-(6-ブロモ-2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(113) 5-[4-[(2-tert-ブチルベンゾイル)アミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(114) 5-[2-(2-ヨードベンゾイル)アミノピリジン-5-イル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(115) 5-[4-(6-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(116) 5-[4-(6-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(117) 5-[4-(2-ヨードベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-[1,4]ジアゼピノ[2,3-h]キノリン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(118) 5-[4-(6-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(119) 5-[4-(2-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(120) 5-[4-[2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(122) 5-[4-[(2-イソプロペニルベンゾイル)アミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(123) 5-[4-[(2-イソプロピルベンゾイル)アミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(124) 5-[4-[2-クロロ-5-(メチルチオ)ベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(125) 5-[4-[2-(メチルチオ)ベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(126) 5-[4-[3-(メチルチオ)ベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(127) 5-[4-[2-エチル-6-メトキシベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(128) 5-[4-(3-メタンスルホニルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(129) 6-エチル-1-[4-(2-ヨードベンゾイル)アミノフェニル]-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(130) 5-[4-[2-エチル-6-ヒドロキシベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(132) 5-[4-(2-クロロ-5-メタンスルフィニルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(133) 5-[4-(2-メタンスルフィニルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(134) 5-[4-[[2-(4-モルホリニル)アセチル]アミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩;
(135) 5-[4-(2-クロロ-6-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1,3-ジヒドロナフト[1,2-e]-1,4-ジアゼピン-2-オン;
(136) 5-[4-[[(3-クロロピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(137) 5-[4-(2-クロロ-6-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1,3-ジヒドロナフト[1,2-e]-1,4-ジアゼピン-2-オン;
(138) 5-[4-(3-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(139) 5-[4-[(3-メチルピリジン-2-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(140) 5-[4-[[(3-クロロピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(142) 5-[4-[[(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(143) 5-[4-[(3-ビニルピリジン-2-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(144) 5-[4-[(3-エチルピリジン-2-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(145) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(146) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(147) 3-ブロモ-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(148) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;
(149) N-[3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-e][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(150) N-[3-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(152) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロ-ナフト[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(153) N-[3-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(154) 4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド;
(155) N-[3-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b]-[1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-2-ナフタレンスルホンアミド;
(156) N-[3-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b]-[1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-1-ナフタレンスルホンアミド;
(157) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5イル)フェニル]シクロヘキサンスルホンアミド;
(158) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5イル)フェニル]-3-ピリジンスルホンアミド 塩酸塩;
(159) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
(160) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニルメタンスルホンアミド;
(162) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5イル)フェニル]-2-ナフタレンスルホンアミド;
(163) 4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト-[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル 3-ブロモベンゼン-スルホネート;
(164) N-ベンジル-N-[4-(1-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5イル)フェニル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(165) N-ベンジル-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5イル)フェニル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(166) 3-ブロモ-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(167) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(168) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(169) N-[4-(7-クロロ-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-1-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(170) N-[4-(7-ブロモ-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-1-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(172) N-[4-(2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-1-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(173) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(174) 1-(3-ブロモフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(175) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
(176) N-[4-(7-ブロモ-6-メチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-1-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(177) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(178) 3-ブロモ-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(179) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;
(180) 1-(2-ブロモフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(182) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-1-(2-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド;
(183) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-2-フェニルエタンスルホンアミド;
(184) 1-(2,3-ジクロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(185) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-7-メトキシ-1H-ベンゾ[1,2-b][1,4]ジアゼピン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(186) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[1,2-b][1,4]ジアゼピン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(187) 1-(4-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(188) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)ベンジル]メタンスルホンアミド;
(189) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)-2-メトキシフェニル]メタンスルホンアミド;
(190) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)-2-ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド;
(192) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-6-メチル-1H-ベンゾ[1,2-b][1,4]ジアゼピン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(193) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)プロピル]メタンスルホンアミド;
(194) 1-(2-クロロフェニル)-N-[2-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)エチル]メタンスルホンアミド;
(195) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-1-(2-ヨードフェニル)メタンスルホンアミド;
(196) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-N-メチルメタンスルホンアミド;
(197) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2-オキソ-2,3-ジハイドロ-1H-ナフト[1,2-e][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(198) 1-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニル-N-メチルメタンスルホンアミド;
(199) 1-(2-エチルフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニル-N-メチルメタンスルホンアミド;
(200) 1-(2,3-ジメチルフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニル-N-メチルメタンスルホンアミド;
(202) 1-(2-ニトロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニル-N-メチルメタンスルホンアミド;
(203) 1-(2-アミノフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニル-N-メチルメタンスルホンアミド;
(204) 1-(2-ジメチルアミノフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニル-N-メチルメタンスルホンアミド;
(205) 5-[4-[(ピリジン-4-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩;
(206) 5-[4-[2-[(ピリジン-3-イル)オキシ]アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩;
(207) 5-[4-[(ピリジン-3-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩;
(208) 5-[4-[(2-メチルピリジン-3-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩;
(209) 5-[4-[(2-クロロピリジン-3-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(210) 5-[4-[2-[(ピリジン-2-イル)オキシ]アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(212) 5-[4-[(2-クロロピリジン-3-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-[1,4]ジアゼピノ[2,3-f]イソキノリン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(213) 5-[4-[(2-クロロピリジン-3-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[2,3-f]イソキノリン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(214) 5-[4-[(2-イソプロピルベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン。
検討は、一実施態様として、STZ誘発糖尿病性ニューロパチーモデルラットに本発明化合物を投与した後、up-down刺激法による刺激を与え、50%逃避反応閾値を算出することにより行った。
実施例3から明らかなように本発明化合物は協調運動能に全く影響を示さなかった。
また、中枢神経系に起因する副作用、例えば一つの実施態様として協調運動能への影響が少なく、慎重投与に依らずに予防又は治療することができる。すなわち、一つの実施態様として、上記一般式(I)及び/又は(II)で表されるジアゼピン誘導体の化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分として用いることにより、糖尿病性末梢神経障害に起因する痛み、特に四肢の痛みに対する予防又は治療のための医薬であって、運転若しくは機械操作能力に対する影響が認められないか、自動車運転能力に対する影響が認められないか、自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する患者にも投与の制限が不要であるか、又は自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する患者にも投与できる、前記医薬を提供できると考えられる。
前記化合物は、一実施態様として、STZ誘発糖尿病性ニューロパチーモデルラットに3mg/mLを経口投与した場合、STZ対照群に比べて投与後2時間及び投与後4時間に50%逃避反応閾値が有意に上昇した。
また前記化合物を10mg/mL及び30mg/mLを投与した場合は、STZ対照群に比べて投与後1時間ないし投与後4時間の50%逃避反応閾値が、いずれの場合も有意に上昇した。
また、前記化合物は、静脈内投与においても経口投与においても薬効を示す。
a)侵害受容性疼痛、炎症性疼痛又は神経因性疼痛における痛みの予防又は治療方法であって、これらを必要とする患者に、前記一般式(I)及び/又は(II)で表される化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の予防又は治療有効量を投与する方法;
b)前記患者が自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する患者である、前記a)の予防又は治療方法;
c)前記投与が、前記患者が自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する前(例えば、従事する前の12時間以内、従事する前の6時間以内、従事する前の3時間以内、又は従事する前の1時間以内)、又は前記患者が自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する間に行われる、前記b)の予防又は治療方法;
d)前記痛みが、糖尿病性末梢神経障害に起因する四肢の痛みである、前記a)~c)のいずれか1つの予防又は治療方法;
bb)前記痛みが、糖尿病性末梢神経障害に起因する四肢の痛みである、前記aa)の使用のための、前記一般式(I)及び/又は(II)で表される化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物;
cc)侵害受容性疼痛、炎症性疼痛又は神経因性疼痛における痛みの予防又は治療における使用のための、前記一般式(I)及び/又は(II)で表される化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物であって、前記使用が、自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する患者にも投与の制限のない使用か、又は自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する患者に対する使用である;
dd)前記使用が、自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する前(例えば、従事する前の12時間以内、従事する前の6時間以内、従事する前の3時間以内、又は従事する前の1時間以内)、又は自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する間の使用である、前記cc)の使用のための、前記一般式(I)及び/又は(II)で表される化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物;
ee)前記痛みが、糖尿病性末梢神経障害に起因する四肢の痛みである、前記cc)又はdd)の使用のための、前記一般式(I)及び/又は(II)で表される化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物;
bbb)前記痛みが、糖尿病性末梢神経障害に起因する四肢の痛みである、前記aaa)の使用;
ccc)侵害受容性疼痛、炎症性疼痛又は神経因性疼痛における痛みの予防又は治療のための医薬の製造のための、前記一般式(I)及び/又は(II)で表される化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の使用であって、前記医薬は、運転若しくは機械操作能力に対する影響が認められないか、自動車運転能力に対する影響が認められないか、自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する患者にも投与の制限が不要であるか、又は自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する患者にも投与できる、前記使用;
ddd)前記医薬が、自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する前(例えば、従事する前の12時間以内、従事する前の6時間以内、従事する前の3時間以内、又は従事する前の1時間以内)、又は自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する間に患者に投与される、前記ccc)の使用;又は
eee)前記痛みが、糖尿病性末梢神経障害に起因する四肢の痛みである、前記ccc)又はddd)の使用。
以下の実施例では、P2X4アンタゴニストとして、5-[4-(2-ヨードベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン(WO2013/105608、実施例48の化合物:以下「化合物A」と呼ぶ)を用いた。
(P2X4受容体拮抗作用)
(試験方法)
ATP受容体(ヒトP2X4)を1321N1細胞に導入し、P2X4受容体安定発現系として使用した。P2X4受容体発現細胞を96ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO2条件下で24時間培養してカルシウム測定に使用した。カルシウム蛍光指示薬であるFura-2AMをカルシウムイメージング用細胞外液に溶解させ、播種した細胞に処置し、室温で45分間静置することで細胞内にFura-2AMを取り込ませた。測定にはマイクロプレートリーダーであるEnVision(PerkinElmer)を使用した。キセノンランプから照射される光を340nm及び380nmのフィルターにそれぞれ透過させ、細胞に照射した際に発する510nmの蛍光F340及びF380を観測し、レシオ値F340/F380の変化を細胞内カルシウム変化の指標とした。測定は、ATP最終濃度1μMになるように各ウェルに添加し、ATP誘発細胞内カルシウム応答を経時的に観察することで行った。被験物質の阻害活性は被験物質をATP添加15分間前処置することにより測定し、被験物質非存在下の場合との比較により算出した。結果を以下の表22に示す。
(化合物Aの糖尿病性ニューロパチー抑制作用)
糖尿病惹起物質としてSTZをラットに静脈内投与することにより、モデルを作製した。試験には、STZ投与後35日経過後に糖尿病ニューロパチーを発症していた動物を用いた。
STZ投与前日及び被験物質投与前日に、尾静脈からヘパリン処理したキャピラリーを取り付けた翼付注射針を用いて、約100μL血液を採取した。
得られた血液を遠心機で遠心分離 [遠心条件:4°C、3,000 rpm(×2,150g)、15min]後、血漿を得た。得られた血漿について、ヘキソキナーゼ・G-6-PDH法にて生化学自動分析装置を用いて血糖値を測定した。なお、得られる血漿量が微量であったため、測定は血漿を生理食塩液で5倍希釈して行った。STZ誘発糖尿病モデル動物は、被験物質投与前日の血糖値が300mg/dL以下の動物は糖尿病を発症していないと判断し試験に用いなかった。
STZ投与後35日の投与前に50%逃避反応閾値を測定し、逃避反応閾値及び体重の平均が各群で等しくなるよう、2匹ずつに群分けした(50%逃避反応閾値の重度 8:体重の重度 2)。前記群分けは、コンピュータプログラム(EXSUS version 8.0(CACエクシケア製))を用いて行った。なお、STZ誘発糖尿病モデル動物は、被験物質投与前日の血糖値が300mg/dL以下の動物は糖尿病を発症していないと判断し試験に用いなかった。
疼痛評価は、予備飼育期間中及びSTZ投与後35日の、被験物質投与前、投与後1、2、4及び6時間に行った。
左後肢の足蹠中央部をvon Frey filament(使用圧;1、2、4、6、8、15g、North Coast Medical Inc.)を使用し、filamentが曲がるまで垂直に6秒間あて逃避反応を観察した。すなわち、up-down刺激法(2gのfilamentから刺激を開始し、刺激に対する逃避反応陰性時は次に強いfilamentでの刺激を行い、逃避反応陽性時は次に弱いfilamentで刺激を行う方法)による刺激を与え、その結果から以下の50%逃避反応閾値の算出方法から50%逃避反応閾値を算出した(50%逃避反応閾値は四捨五入して小数点以下2桁)。
反応の有無が初めて変わった時点(逃避反応陽性から陰性、若しくは逃避反応陰性から陽性へと変化した時)からさらに4回、up-down刺激法による刺激した。
なお、15gのfilamentまで無反応、4回刺激途中で15gに達した動物、あるいは計算値が15g以上の動物は50%逃避反応閾値を15.00gとした。
50%逃避反応閾値=(10(Xf+k×δ))/10,000
Xf:最後に用いたvon Frey Filamentのエバリュエイトサイズ
K:逃避反応パターン
δ:用いたfilament間の差の平均(当試験では、0.224とした)
STZ誘発糖尿病モデルラットへの化合物A及び注射用水(日本薬局方注射用水、販売名:大塚蒸留水、大塚製薬株式会社製)の投与は、経口投与により行った。
得られた結果を図1に示す。
注射用水を投与したSTZ対照群では、投与前~投与後6時間まで50%逃避反応閾値に変化はなかった。
化合物Aの3mg/mL群では、STZ対照群に比べて投与後2時間及び投与後4時間に50%逃避反応閾値が有意に上昇した。10mg/mL群及び30mg/mL群では、STZ対照群に比べて投与後1時間ないし投与後4時間に50%逃避反応閾値が有意に上昇した。
(化合物Aの協調運動能への影響の評価)
(目的)
中枢抑制作用及び筋弛緩作用を検討するための指標として、Rota-rod testを用いて協調運動能への影響を検討した。
ラット(SD、雄)に注射用水、化合物A(60mg/kg)及びプレガバリン(60mg/kg)を単回経口投与した。何れも検体数は8とした。
試験前にRota-rod(47700, UGO BASILE S.R.L.)の回転盤の目印を用いて10rpmとなるよう回転数を設定し、回転しているrod上にラットを静かに載せ、ラットがrod上に安定に乗ることを確認した後、ラットがrodから落下するまでの時間(秒)を記録した。Cut-off値は120秒とした。
試行は被験物質投与前、投与後3時間に行い、各測定時点につき3回までとし、cut-off値に到達した場合は120秒、3回の試行全てにおいてcut-off値に到達しなかった場合は3回の値の平均値をその時点での歩行継続時間とした。
化合物Aは、cut-off値の120秒に達し、協調運動能に全く影響を示さなかった。
一方、プレガバリンは、歩行継続時間が22±5秒となり、溶媒投与群に対して有意に低値を示した。
Claims (60)
- P2X4受容体拮抗作用を有する化合物、前記化合物の互変異性体、立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛又は神経因性疼痛における痛みの予防又は治療のための医薬であって、運転若しくは機械操作能力に対する影響が認められないか、自動車運転能力に対する影響が認められないか、自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する患者にも投与の制限が不要であるか、又は自動車運転を含む危険を伴う機械の操作に従事する患者にも投与できる、前記医薬。
- 前記化合物が次の一般式(I):
又は
R1とR2が一緒になって、それらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環、キノリン環、イソキノリン環、テトラヒドロナフタレン環、インダン環、テトラヒドロキノリン環又はテトラヒドロイソキノリン環から選択される縮合環を形成してもよく、そしてR1とR2が一緒になって、R1とR2がそれぞれ結合している炭素原子からなる環には、1~4個の同一又は異なってもよい炭素数1~8のアルキル基、炭素数3~8のシクロアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2~8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1~8。)、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)から選択される置換基で置換されていてもよく、
R3及びR4は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2~8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1~8。)、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
R5は水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
R6及びR7は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基又はアミノ基を表し、
XはC、CH又はNを表し、
YはN、NH又はC(=O)を表し、
但し、XがNのとき、YはN,NHでなく、
また、XがC,CHのとき、YはC(=O)でなく、
実線と破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表し、
Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Aは、置換基として、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)、フェニル基又はピリジル基から選択される同一又は異なっていてもよい置換基を1~4個有していてもよいベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ピリミジン環、ナフタレン環、キノリン環、若しくはインドール環を表すか、又は結合手を表し、
BはN(R8)C(=O)、NHCONH、CON(R9)、NHC(=S)NH、N(R10)SO2、SO2N(R11)又はOSO2を表し、
ここで、R8、R9、R10及びR11は、水素原子、炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
Dは、置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)から選択される同一又は異なっていてもよい置換基を1~4個有していてもよく、更に二重結合を有していてもよい炭素数1~6のアルキレン鎖、又は結合手を表し、
Eは、O、S、NR12、又は結合手を表し、
ここで、R12は水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
Gは、置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシル基、メチレンジオキシ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルキルスルフィニル基、炭素数1~6のアルキルチオ基、炭素数1~6のアルキルスルホニル基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいオキサゾリル基、又は置換基を有していてもよいチアゾリル基から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいピペラジン、ピペリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドール、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン又はピリミジンを表し、
そして、mは0~5の整数を表す。
但し、R1とR2が一緒になって環を形成しない場合で、XがC、YがNで、実線と破線からなる二重線が二重結合で、Zが酸素原子で、Aがベンゼン環で、mが0で、BがC(=O)NHで、Eが結合手でGがフェニル基の場合を除く。)で表される化合物である請求項1に記載の医薬。 - R1及びR2が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)である、請求項2に記載の医薬。
- R1とR2が一緒になって、それらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環、又はテトラヒドロナフタレン環を形成し、そしてR1とR2が一緒になって、R1とR2がそれぞれ結合している炭素原子から形成されるベンゼン環又はシクロヘキセン環は、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2~8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1~8。)、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)から選択される1~4個の同一又は異なってもよい置換基で置換されていてもよい、請求項2に記載の医薬。
- R1とR2が一緒になって、それらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、そしてR1とR2が一緒になって、R1とR2がそれぞれ結合している炭素原子から形成されるベンゼン環は、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される1~4個の同一又は異なってもよい置換基で置換されていてもよい、請求項2に記載の医薬。
- R1とR2が一緒になって、それらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環、又はテトラヒドロナフタレン環を形成する、請求項2に記載の医薬。
- R3及びR4が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)である、請求項2~6の何れか1項に記載の医薬。
- R5が水素原子、炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)である、請求項2~7の何れか1項に記載の医薬。
- R5が水素原子である、請求項2~8の何れか1項に記載の医薬。
- R6及びR7が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、又は1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基である、請求項2~9の何れか1項に記載の医薬。
- R6及びR7が共に水素原子である、請求項2~10の何れか1項に記載の医薬。
- R3、R4、R5、R6及びR7が水素原子である、請求項2~11の何れか1項に記載の医薬。
- XがNで、YがC(=O)で、実線と破線からなる二重線が、単結合である、請求項2~12の何れか1項に記載の医薬。
- XがCで、YがNで、実線と破線からなる二重線が、二重結合である、請求項2~13の何れか1項に記載の医薬。
- Zが酸素原子である、請求項2~14の何れか1項に記載の医薬。
- Aが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)、フェニル基又はピリジル基から選択される同一又は異なっていてもよい置換基を1~4個有していてもフェニル基、又はピリジル基である、請求項2~15の何れか1項に記載の医薬。
- Aが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基から選択される同一又は異なっていてもよい置換基を1~4個有していてもフェニル基である、請求項2~16の何れか1項に記載の医薬。
- Aがフェニル基、又はピリジル基である、請求項2~17の何れか1項に記載の医薬。
- Aが結合手である、請求項2~18の何れか1項に記載の医薬。
- BがNHC(=O)、NHCONH,CONH,NHC(=S)NH,NHSO2,SO2NH又はOSO2である、請求項2~19の何れか1項に記載の医薬。
- BがNHC(=O)、NHCONH又はNHSO2である、請求項2~20の何れか1項に記載の医薬。
- BがNHC(=O)又はNHSO2である、請求項2~21の何れか1項に記載の医薬。
- BがNHC(=O)である、請求項2~22の何れか1項に記載の医薬。
- Dが、置換基として炭素数1~8のアルキル基、又は1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基から選択される同一又は異なっていてもよい置換基を1~4個有していてもよく、更に二重結合を有していてもよい炭素数1~6のアルキレン鎖である、請求項2~23の何れか1項に記載の医薬。
- Dが結合手である、請求項2~24の何れか1項に記載の医薬。
- Dが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基から選択される同一又は異なっていてもよい置換基を1~4個有している、請求項2~25の何れか1項に記載の医薬。
- Dが置換基として炭素数1~3のアルキル基、炭素数2~3のアルケニル基から選択される同一又は異なっていてもよい置換基を1~4個有している、請求項2~26の何れか1項に記載の医薬。
- Eが結合手である、請求項2~27の何れか1項に記載の医薬。
- Gが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシル基、メチレンジオキシ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルキルスルフィニル基、炭素数1~6のアルキルチオ基、又は炭素数1~6のアルキルスルホニル基から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいピペラジン、ピペリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドール、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン又はピリミジンである、請求項2~28の何れか1項に記載の医薬。
- Gが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシル基、メチレンジオキシ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルキルスルフィニル基、炭素数1~6のアルキルチオ基、又は炭素数1~6のアルキルスルホニル基から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼンである、請求項2~29の何れか1項に記載の医薬。
- Gが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルキルスルフィニル基、炭素数1~6のアルキルチオ基、炭素数1~6のアルキルスルホニル基から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼン又はピリジンである、請求項2~30の何れか1項に記載の医薬。
- Gが置換基として1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼンである、請求項2~31の何れか1項に記載の医薬。
- mが0である、請求項2~32の何れか1項に記載の医薬。
- Aがベンゼン環であり、mが0であり、BがNHC(=O)又はNHSO2であり、Dが炭素数1~3のアルキル基又は結合手であり、Eが結合手であろ、Gが置換基として炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼンである、請求項2~33の何れか1項に記載の医薬。
- Aがベンゼン環であり、mが0であり、BがNHC(=O)であり、Dが結合手であり、Eが結合手であり、Gが置換基として1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼンである、請求項2~34の何れか1項に記載の医薬。
- R1とR2が一緒になって、それらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、R3、R4、R5、R6及びR7は水素原子を表し、XがNで、YがC(=O)で、実線と破線からなる二重線が単結合を表し、Zが酸素原子を表し、Aはベンゼン環を表し、mは0を表し、BはNHC(=O)又はNHSO2を表し、Dは炭素数1~3のアルキル基又は結合手を表し、Eは結合手を表し、Gは置換基として炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼンである、請求項2~35の何れか1項に記載の医薬。
- R1とR2が一緒になって、それらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、R3、R4、R5、R6及びR7は水素原子を表し、XがNで、YがC(=O)で、実線と破線からなる二重線が単結合を表し、Zが酸素原子を表し、Aはベンゼン環を表し、mは0を表し、BはNHC(=O)を表し、Dは結合手を表し、Eは結合手を表し、Gは置換基として1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼンである、請求項2~36の何れか1項に記載の医薬。
- 前記化合物が次の一般式(II):
そしてこれらの環は1~4個の同一又は異なってもよい炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2~8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1~8。)、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)から選択される置換基で置換されていてもよく、
R3a及びR4bは同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2~8のアシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分の炭素数は1~8。)、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
R5aは水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
R6a及びR7aは同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又はアミノ基を表し、
BaはN(R8a)C(=O)、NHCONH,CON(R9a)、NHC(=S)NH、N(R10a)SO2、SO2N(R11a)、又はOSO2を表し、
ここで、R8a、R9a、R10a及びR11aは、水素原子、炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
Eaは、O、S、NR12a又は結合手を表し、
ここで、R12aは水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)を表し、
Gaは、置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシル基、メチレンジオキシ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルキルスルフィニル基、炭素数1~6のアルキルチオ基、炭素数1~6のアルキルスルホニル基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいオキサゾリル基、又は置換基を有していてもよいチアゾリル基から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいピペラジン、ピペリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドール、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン又はピリミジンを表し、
そして、nは0~5の整数を表す。)で表される化合物である請求項1に記載の医薬。 -
- R3a及びR4aが同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)である、請求項38~40の何れか1項に記載の医薬。
- R5aが水素原子、炭素数1~8のアルキル基又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は、6~10で、アルキレン部分の炭素数は1~8)である、請求項38~41の何れか1項に記載の医薬。
- R5aが水素原子である、請求項38~42の何れか1項に記載の医薬。
- R6a及びR7aが同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数1~8のアルキル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、又は1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基である、請求項38~43の何れか1項に記載の医薬。
- R6a及びR7aが共に水素原子である、請求項38~44の何れか1項に記載の医薬。
- BaがNHC(=O)、NHCONH,CONH,NHC(=S)NH,NHSO2,SO2NH又はOSO2である、請求項38~48の何れか1項に記載の医薬。
- BaがNHC(=O)、NHCONH又はNHSO2である、請求項38~49の何れか1項に記載の医薬。
- Eaが結合手である、請求項38~50の何れか1項に記載の医薬。
- Gaが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシル基、メチレンジオキシ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルキルスルフィニル基、炭素数1~6のアルキルチオ基、又は炭素数1~6のアルキルスルホニル基から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいピペラジン、ピペリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドール、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン又はピリミジンである、請求項38~51の何れか1項に記載の医薬。
- Gaが置換基として炭素数1~8のアルキル基、炭素数2~8のアルケニル基、炭素数1~8のアルコキシ基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルキル基、1~3のハロゲン原子で置換された炭素数1~8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数1~8のアルキルアミノ基、炭素数2~8のジアルキルアミノ基、炭素数2~8のアシル基、メチレンジオキシ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルキルスルフィニル基、炭素数1~6のアルキルチオ基、又は炭素数1~6のアルキルスルホニル基から選択される同一又は異なる置換基を1~4個有していてもよいベンゼンである、請求項38~52の何れか1項に記載の医薬。
- nが0である、請求項38~53の何れか1項に記載の医薬。
- 前記化合物が、下記化合物から選択される化合物である請求項1に記載の医薬;
(1) 5-(4-ベンゾイルアミノフェニル)-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(2) 5-[4-[(2-トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(3) 5-[4-(3-ブロモベンゾイル)アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(4) 5-[4-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(5) 5-[4-(2-メチルベンゾイル)アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(6) 5-[4-(2,6-ジメチルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(7) 5-[4-(2,6-ジクロロベンゾイル)アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(8) 5-[4-(3-クロロベンゾイル)アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(9) 5[4-(2-フェニルアセチルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(10) 1-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-3-フェニルチオ尿素;
(11) 5-[4-(2,3-ジメトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(12) 5-[4-(2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(13) 5-[4-[(2-クロロフェニルアセチル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(14) 5-[4-(2,3-ジメチルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(15) 5-[4-(2,5-ジメチルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(16) 5-[4-(5-ブロモ-2-クロロベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(17) 5-[4-(2,4-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(18) 5-[4-(2-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(19) 5-[4-(2,3-ジヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(20) 1-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-3-フェニル尿素;
(21) 5-[4-[(2,6-ジクロロフェニルアセチル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(22) 5-[4-[(2-メトキシフェニルアセチル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(23) 5-[4-[(2-ヒドロキシフェニルアセチル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(24) 1-(2-クロロフェニル)-3-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]チオ尿素;
(25) 5-[4-[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(26) 5-[4-[2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(27) 1-(2-クロロフェニル)-3-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]尿素;
(28) 5-[4-[(2-フェニルプロピオニル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(29) 5-[4-(2-クロロ-3-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(30) 5-[4-(3-フェニルプロピオニルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(31) 5-[4-[(1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(32) 5-[4-(2-クロロ-3-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(33) 5-[4-[(2-メチル-2-フェニルプロピオニル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(34) 5-[4-(2-フェノキシアセチルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(35) 5-[4-[2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(36) 5-[4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(37) 5-[4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(38) 5-[4-[2-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(39) 5-[4-(3-フェニルプロペニルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(40) 5-[4-[(3-ピリジルアセチル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩;
(41) 5-[4-(1H-ベンズイミダゾール-2-カルボニルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(42) 1-[4-(2,3-ジメチルベンゾイルアミノ)フェニル]-7-メトキシ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(43) 5-[4-[(ベンゾイルアミノ)メチル]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(44) 5-[4-[(2-クロロベンゾイルアミノ)メチル]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(45) 1-[4-(2,3-ジメチルベンゾイルアミノ)フェニル]-7-ヒドロキシ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(46) 5-[4-(2-クロロベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(47) 5-[4-(2-ブロモベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(48) 5-[4-(2-ヨードベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(49) 5-[4-(2,3-ジメチルベンゾイルアミノ)-3-フルオロフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(50) 5-[4-[2-(2-メチルフェニル)アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(51) 5-[4-[(キノキサリン-2イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(52) 5-[4-[(5-メチルチオフェン-2イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(53) 5-[3-[(2-クロロフェニルアセチル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(54) 5-[4-[(2,4,6-トリメチルベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(55) 5-[4-(シクロヘキシルカルボニルアミノ)フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(56) 1-[4-(2,3-ジメチルベンゾイル)アミノフェニル]-6-メチル-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(57) 5-[4-[(2-エチルベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(58) 5-[4-[(6-メチルピリジン-2-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(59) 5-[4-[(2-メチルピリジン-3-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(60) 1-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-3-(2-メチルフェニル)チオ尿素;
(61) 5-[4-(2-メトキシ-3-メチルベンゾイル)アミノフェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(62) 5-[4-(2,3-ジクロロベンゾイル)アミノフェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(63) 5-[4-(2,3-ジメチルベンゾイルアミノ)-3-ヒドロキシフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(64) 5-[4-(2-クロロ-3-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1,3-ジヒドロナフト[1,2-e]-1,4-ジアゼピン-2-オン;
(65) 5-[4-[(4-ジメチルアミノベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(66) 5-[4-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(67) 5-[4-[2-(2-メチルフェノキシ)アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(68) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラハイドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)ブチル]-2-クロロ-3-メトキシベンズアミド;
(69) 5-[4-(2-クロロ-3-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1,3-ジヒドロナフト[1,2-e]-1,4-ジアゼピン-2-オン;
(70) 5-[4-(2-アセチルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(71) 5-[4-(2-tert-ブチルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(72) 5-[2-(2-ヨードベンゾイル)アミノエチル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(73) 5-[3-[(2-ヨードベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(74) 6,7-ジメチル-1-[4-(2-ヨードベンゾイル)アミノフェニル]-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(75) 5-[4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩;
(76) 5[4-[(ベンゾフラン-2-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(77) 5-[4-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(78) 5-[4-(2-プロペニルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(79) 5-[4-(2-プロピルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(80) 5-[3-フルオロ-4-(2-ヨードベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(81) 5-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチルベンゾイル)アミノフェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(82) 5-[4-[(2-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(83) 5-[4-[(3-メチルチオフェン-2-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(84) 5-[4-(2-フェノキシプロピオニルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(85) 5-[4-[2-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(86) 5-[4-[(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(87) 5-[4-(4-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(88) 5-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロオキシベンゾイル)アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(89) 5-[3-[(2-ヨードフェニルアセチル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(90) 5-[4-(2-メチル-2-フェノキシプロピオニルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(91) 5-[4-(2-tert-ブチルベンゾイルアミノ)フェニル]-1,3-ジヒドロナフト[1,2-e]-1,4-ジアゼピン-2-オン;
(92) 5-[4-[(3-ジメチルアミノベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(93) 5-[4-(4-ヨード-2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(94) 5-[4-(6-フルオロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(95) 5-[4-(2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(96) 5-[4-(6-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(97) 5-[4-(2-フルオロベンゾイル)アミノフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(98) 5-[4-[(2-ジメチルアミノベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(99) 5-[4-(2-メトキシ-6-メチルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(100) 5-[4-(2-ヒドロキシ-6-メチルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(101) 5-[4-[3-(2-メチルフェニル)プロピオニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(102) 5-(4-フェニルカルバモイルフェニル)-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(103) 5-(4-ベンジルカルバモイルフェニル)-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(104) 5-[4-[3-(2-メチルフェニル)プロぺノイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(105) 5-[4-[3-(2-クロロフェニル)プロピオニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(106) 5-[4-(2-ヨードベンゾイル)アミノフェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(107) 5-[4-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イルアセチル)アミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(108) 5-[4-(2-クロロベンジル)カルバモイルフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(109) 5-[4-[3-(2-クロロフェニル)プロぺノイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(110) 5-[4-(2-クロロフェニル)カルバモイルフェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(111) 5-[4-(6-ブロモ-2,3-メチレンジオキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(112) 5-[4-(6-ブロモ-2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(113) 5-[4-[(2-tert-ブチルベンゾイル)アミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(114) 5-[2-(2-ヨードベンゾイル)アミノピリジン-5-イル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(115) 5-[4-(6-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(116) 5-[4-(6-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(117) 5-[4-(2-ヨードベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-[1,4]ジアゼピノ[2,3-h]キノリン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(118) 5-[4-(6-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(119) 5-[4-(2-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(120) 5-[4-[2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(121) 5-[4-[2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(122) 5-[4-[(2-イソプロペニルベンゾイル)アミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(123) 5-[4-[(2-イソプロピルベンゾイル)アミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(124) 5-[4-[2-クロロ-5-(メチルチオ)ベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(125) 5-[4-[2-(メチルチオ)ベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(126) 5-[4-[3-(メチルチオ)ベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(127) 5-[4-[2-エチル-6-メトキシベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(128) 5-[4-(3-メタンスルホニルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(129) 6-エチル-1-[4-(2-ヨードベンゾイル)アミノフェニル]-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(130) 5-[4-[2-エチル-6-ヒドロキシベンゾイルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(131) 5-[4-(3-メタンスルフィニルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(132) 5-[4-(2-クロロ-5-メタンスルフィニルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(133) 5-[4-(2-メタンスルフィニルベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(134) 5-[4-[[2-(4-モルホリニル)アセチル]アミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩;
(135) 5-[4-(2-クロロ-6-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1,3-ジヒドロナフト[1,2-e]-1,4-ジアゼピン-2-オン;
(136) 5-[4-[[(3-クロロピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(137) 5-[4-(2-クロロ-6-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1,3-ジヒドロナフト[1,2-e]-1,4-ジアゼピン-2-オン;
(138) 5-[4-(3-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(139) 5-[4-[(3-メチルピリジン-2-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(140) 5-[4-[[(3-クロロピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ]フェニル]-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(141) 5-[4-(3-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(142) 5-[4-[[(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(143) 5-[4-[(3-ビニルピリジン-2-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(144) 5-[4-[(3-エチルピリジン-2-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(145) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(146) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(147) 3-ブロモ-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(148) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;
(149) N-[3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-e][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(150) N-[3-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(151) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロ-ナフト[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド;
(152) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロ-ナフト[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(153) N-[3-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(154) 4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド;
(155) N-[3-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b]-[1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-2-ナフタレンスルホンアミド;
(156) N-[3-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b]-[1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-1-ナフタレンスルホンアミド;
(157) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5イル)フェニル]シクロヘキサンスルホンアミド;
(158) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5イル)フェニル]-3-ピリジンスルホンアミド 塩酸塩;
(159) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
(160) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニルメタンスルホンアミド;
(161) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5イル)フェニル]-3-ピリジンスルホンアミド;
(162) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5イル)フェニル]-2-ナフタレンスルホンアミド;
(163) 4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト-[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル 3-ブロモベンゼン-スルホネート;
(164) N-ベンジル-N-[4-(1-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5イル)フェニル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(165) N-ベンジル-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5イル)フェニル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(166) 3-ブロモ-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(167) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(168) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
(169) N-[4-(7-クロロ-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-1-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(170) N-[4-(7-ブロモ-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-1-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(171) N-[4-[(2,4-ジオキソ-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-1-イル)]フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(172) N-[4-(2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-1-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(173) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(174) 1-(3-ブロモフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(175) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-[1,2-b][1,4]-ジアゼピン-5-イル)フェニル]-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
(176) N-[4-(7-ブロモ-6-メチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-1-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(177) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(178) 3-ブロモ-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(179) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;
(180) 1-(2-ブロモフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(181) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-1-(2-メチルフェニル)メタンスルホンアミド;
(182) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-1-(2-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド;
(183) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-2-フェニルエタンスルホンアミド;
(184) 1-(2,3-ジクロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(185) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-7-メトキシ-1H-ベンゾ[1,2-b][1,4]ジアゼピン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(186) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[1,2-b][1,4]ジアゼピン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(187) 1-(4-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(188) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)ベンジル]メタンスルホンアミド;
(189) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)-2-メトキシフェニル]メタンスルホンアミド;
(190) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)-2-ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド;
(191) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(192) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-6-メチル-1H-ベンゾ[1,2-b][1,4]ジアゼピン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(193) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)プロピル]メタンスルホンアミド;
(194) 1-(2-クロロフェニル)-N-[2-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)エチル]メタンスルホンアミド;
(195) N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-1-(2-ヨードフェニル)メタンスルホンアミド;
(196) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]-N-メチルメタンスルホンアミド;
(197) 1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2-オキソ-2,3-ジハイドロ-1H-ナフト[1,2-e][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(198) 1-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニル-N-メチルメタンスルホンアミド;
(199) 1-(2-エチルフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニル-N-メチルメタンスルホンアミド;
(200) 1-(2,3-ジメチルフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニル-N-メチルメタンスルホンアミド;
(201) 2-(2-クロロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニル-N-メチルエタンスルホンアミド;
(202) 1-(2-ニトロフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニル-N-メチルメタンスルホンアミド;
(203) 1-(2-アミノフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニル-N-メチルメタンスルホンアミド;
(204) 1-(2-ジメチルアミノフェニル)-N-[4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェニル]フェニル-N-メチルメタンスルホンアミド;
(205) 5-[4-[(ピリジン-4-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩;
(206) 5-[4-[2-[(ピリジン-3-イル)オキシ]アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩;
(207) 5-[4-[(ピリジン-3-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩;
(208) 5-[4-[(2-メチルピリジン-3-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩;
(209) 5-[4-[(2-クロロピリジン-3-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(210) 5-[4-[2-[(ピリジン-2-イル)オキシ]アセチルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(211) 5-[4-[[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]カルボニルアミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(212) 5-[4-[(2-クロロピリジン-3-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-1H-[1,4]ジアゼピノ[2,3-f]イソキノリン-2,4(3H,5H)-ジオン;
(213) 5-[4-[(2-クロロピリジン-3-イル)カルボニルアミノ]フェニル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[2,3-f]イソキノリン-2,4(3H,5H)-ジオン;及び
(214) 5-[4-[(2-イソプロピルベンゾイル)アミノ]フェニル]-1H-ナフト[1,2-b][1,4]ジアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン。 - 前記神経因性疼痛における痛みが、糖尿病性末梢神経障害に起因したものである請求項1~55の何れか1項に記載の医薬。
- 前記糖尿病性末梢神経障害が、多発性神経障害である請求項56に記載の医薬。
- 前記糖尿病性末梢神経障害が、単一性神経障害である請求項56に記載の医薬。
- 前記痛みが、坐骨神経痛、三叉神経痛、肋間神経痛又は四肢の痛みである請求項1~58の何れか1項に記載の医薬。
- 前記痛みが、四肢の痛みである請求項1~58の何れか1項に記載の医薬。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CA3110619A CA3110619A1 (en) | 2018-09-03 | 2019-09-03 | Medicine for diabetic peripheral neuropathy |
JP2020541228A JPWO2020050253A1 (ja) | 2018-09-03 | 2019-09-03 | 糖尿病性末梢神経障害のための医薬 |
US17/270,647 US20210205326A1 (en) | 2018-09-03 | 2019-09-03 | Medicine for diabetic peripheral neuropathy |
EP19857691.0A EP3848051A4 (en) | 2018-09-03 | 2019-09-03 | MEDICINE FOR DIABETIC PERIPHERAL NEUROPATHY |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018164392 | 2018-09-03 | ||
JP2018-164392 | 2018-09-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2020050253A1 true WO2020050253A1 (ja) | 2020-03-12 |
Family
ID=69722347
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2019/034573 WO2020050253A1 (ja) | 2018-09-03 | 2019-09-03 | 糖尿病性末梢神経障害のための医薬 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210205326A1 (ja) |
EP (1) | EP3848051A4 (ja) |
JP (1) | JPWO2020050253A1 (ja) |
CA (1) | CA3110619A1 (ja) |
WO (1) | WO2020050253A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT202100025124A1 (it) | 2021-09-30 | 2023-03-30 | Univ Degli Studi Di Firenze | Medicamento per uso nel prevenire o trattare il dolore nocicettivo e/o viscerale |
WO2023054578A1 (ja) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | 日本ケミファ株式会社 | 呼吸器疾患の予防又は治療剤 |
US11897871B1 (en) | 2021-06-14 | 2024-02-13 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013105608A1 (ja) * | 2012-01-13 | 2013-07-18 | 日本ケミファ株式会社 | P2x4受容体拮抗剤 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102395577B (zh) * | 2009-02-16 | 2014-04-23 | 日本化学医药株式会社 | 二氮杂*二酮衍生物 |
EP3564217B1 (en) * | 2013-07-12 | 2021-01-27 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | P2x4 receptor antagonist |
JP6357475B2 (ja) * | 2013-07-12 | 2018-07-11 | 日本ケミファ株式会社 | P2x4受容体拮抗剤 |
CA3022358A1 (en) * | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Medicament for treatment of multiple sclerosis |
-
2019
- 2019-09-03 US US17/270,647 patent/US20210205326A1/en active Pending
- 2019-09-03 CA CA3110619A patent/CA3110619A1/en active Pending
- 2019-09-03 EP EP19857691.0A patent/EP3848051A4/en active Pending
- 2019-09-03 WO PCT/JP2019/034573 patent/WO2020050253A1/ja unknown
- 2019-09-03 JP JP2020541228A patent/JPWO2020050253A1/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013105608A1 (ja) * | 2012-01-13 | 2013-07-18 | 日本ケミファ株式会社 | P2x4受容体拮抗剤 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
See also references of EP3848051A4 * |
YANG, R. ET AL.: "Quercetin relieved diabetic neuropathic pain by inhibiting upregulated P2X4 receptor in dorsal root ganglia", J. CELL PHYSIOL., vol. 234, no. 3, 26 August 2018 (2018-08-26), pages 2756 - 2764, XP055689692 * |
YUAN, H. ET AL.: "Osthole alleviated diabetic neuropathic pain mediated by the P2X4 receptor in dorsal root ganglia", BRAIN RES. BULL., vol. 142, 14 August 2018 (2018-08-14), pages 289 - 296, XP085490966, DOI: 10.1016/j.brainresbull.2018.08.008 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11897871B1 (en) | 2021-06-14 | 2024-02-13 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer |
IT202100025124A1 (it) | 2021-09-30 | 2023-03-30 | Univ Degli Studi Di Firenze | Medicamento per uso nel prevenire o trattare il dolore nocicettivo e/o viscerale |
WO2023054578A1 (ja) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | 日本ケミファ株式会社 | 呼吸器疾患の予防又は治療剤 |
WO2023052518A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Universita' Degli Studi Di Firenze | Medicament comprising a p2x4 receptor antagonist for preventing or treating nociceptive pain and/or visceral pain |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210205326A1 (en) | 2021-07-08 |
EP3848051A1 (en) | 2021-07-14 |
CA3110619A1 (en) | 2020-03-12 |
EP3848051A4 (en) | 2022-06-08 |
JPWO2020050253A1 (ja) | 2021-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2020050253A1 (ja) | 糖尿病性末梢神経障害のための医薬 | |
CN100448439C (zh) | 用于头痛、偏头痛、恶心和呕吐的药物组合物 | |
US6156769A (en) | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith | |
US5869521A (en) | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith | |
JP2000508341A (ja) | 片頭痛の治療法及び薬効の強化組成物 | |
JPH06508836A (ja) | 光学的に純粋なr(+)オンダンセトロンを使用する嘔吐、吐き気および他の障害の治療のための方法および組成物 | |
WO2019177117A1 (ja) | 咳嗽の治療のための医薬 | |
BR112016015763B1 (pt) | Preparação farmacêutica incluindo composto de ácido piridilaminoacético, e, uso da mesma | |
US20030069272A1 (en) | Method of enhancing joint lubrication with nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
US20080096870A1 (en) | Methods and Materials for Treating Mental Illness | |
KR20010021854A (ko) | 말초 작용성 항소양성 아편제 | |
KR100471351B1 (ko) | 당뇨병성 합병증의 예방·치료제 | |
US11730741B2 (en) | 6-chromanol derivatives for use as a medicament | |
AU2007325972A1 (en) | S-nitrosothiol compounds and related derivatives | |
CA2406549A1 (en) | R-eliprodil for treating glaucoma | |
JP2021512065A (ja) | 三叉神経疼痛の予防及び治療のためのnep及びapn阻害薬の形態である、ジスルファニル基を含んだアミノ酸誘導体 | |
US20040204443A1 (en) | Method for inducing pain relief using imidazo[1,2-a]pyridine derivatives | |
AU758122B2 (en) | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith | |
AU740566B2 (en) | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith | |
RU2275905C2 (ru) | Фармацевтические композиции от головной боли, мигрени, тошноты и рвоты | |
AU7935001A (en) | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith | |
AU7829701A (en) | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith | |
AU7934701A (en) | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 19857691 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2020541228 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 3110619 Country of ref document: CA |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2019857691 Country of ref document: EP Effective date: 20210406 |