CZ20002530A3

CZ20002530A3 - Farmaceutický prostředek, způsob profylaxe, použití pro výrobu léčiva, způsob jeho výroby a léčivo

Info

Publication number: CZ20002530A3
Application number: CZ20002530A
Authority: CZ
Inventors: Siegfried B Christensen Iv; Theodore Torphy
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1999-01-06
Filing date: 1999-01-06
Publication date: 2001-06-13

Abstract

Je popsán farmaceutický prostředek pro profylaktickou léčbu savce, u kterého existuje riziko vývoje chronické obstruktivní plicní nemoci (COPD), použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiva, způsobu výroby tohoto léčiva a léčiva jako takového k léčení COPD. Přitom se využívá sloučenin obecného vzorce I, kde X4 je v poloze 1 substituovaná cyklohexylová skupina

Description

Tento vynález se týká farmaceutického prostředku s obsahem určitých, dále popsaných sloučenin, způsobu profylaktické léčby savce, u kterého existuje riziko vývoje chronické obstruktivni plicni nemoci (COPD), použití takových sloučenin pro výrobu léčiva, způsobu výroby tohoto léčiva a léčiva jako takového k léčení chronické obstruktivni choroby plicni.

Dosavadní stav techniky

Chronická obstruktivni plicni nemoc, (chronic obstructíve pulmonařy disease = COPD) je zastřešující termín často používaný k popisu dvou stavů fixovaného onemocnění dýchacích cest, chronické bronchitidy a emfyzému. Chronická bronchitida a emfyzém jsou nejčastěji zapříčiněny kouřením; přibližně 90 % pacientů s chronickou obstruktivni plicni nemocí jsou nebo byli kuřáci. Ačkoliv asi 50 % u kuřáků se vyvine chronická bronchitida, pouze u 15 % kuřáků vznikne těžká obstrukce dýchacích cest. Některá zvířata, konkrétně koně, rovněž trpí chronickou obstruktivni plicni nemocí.

Obstrukce proudu vzduchu spojená s chronickou obstruktivni plicni nemocí má progresivní charakter, může být spojena s bronchiální hyperreaktivitou, a může být částečně reverzibilní. Nespecifická hyperreaktivita dýchacích cest může rovněž hrát roli ve vývoji chronické obstruktivni plicni nemoci a může předpovídat « · akcelerovanou rychlost poklesu plicních funkcí u kuřáků.

Chronická obstruktivní plicní nemoc je signifikantní příčinou smrtnosti a invalidity. Nyní představuje v pořadí čtvrtou hlavní příčinu smrti ve Spojených státech a v Evropě. Postup léčby zahrnuje včasné rozpoznání a zahájení programů přestávání kouření, za účelem redukce morbidity a mortality v důsledku onemocnění. Nicméně časná detekce a diagnóza je obtížná z několika důvodů.

Trvá několik let, než se chronická obstruktivní plicní nemoc plně rozvine a kuřáci většinou nepřiznávají jakékoliv chorobné důsledky kouření a časné varovné příznaky manifestované zvýšenou dusností považují za znak stárnutí. Obdobně, akutní epizody bronchitidy často nejsou praktickými lékaři diagnostikovány jako časné příznaky chronické obstruktivní plicní nemoci. Mnoho pacientů často vykazuje znaky více než jednoho onemocnění (např. chronickou bronchitidu nebo astmatickou bronchitidu), čímž se stanovení přesné diagnózy stává velmi obtížné, obzvláště v časných fázích onemocnění. Mnoho pacientů však nevyhledává lékařskou péči až do momentu, kdy dojde ke zhoršení příznaků spojených se snížením plicních funkcí, tedy dusností, perzistujícího kašle a vykašlávání hlenu. To vede k tomu, že velká většina pacientů není diagnostikována nebo léčena až do momentu, kdy jsou již v pokročilém stadiu onemocnění.

Je nutné nalézt nový přístup k léčení chronické obstruktivní plicní nemoci. Přítomný vynález jeden takový přístup poskytuje.

Popis vynálezu β· ···· • 4 · 44·· · · f 4 · 4 »4

α. · · * »·«··· ·4 e

Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčbu chronické obstruktivni plicni nemoci, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipientem, kde sloučenina odpovídá obecnému vzorci I

A.

9

♦ 9 ·

9 9 ·

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

kde

Ri je - (CR₄R₅) _nC (O) O (CR4R5) mRe, - (CR4R5) _nC (0) NR₄ (CR₄R₅) _mR₆,

- (CR4R5) _n0 (CR4R5)_mR₆ nebo - (CR4R5)_TOR₆, kde alkylové části mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenů;

m je 0 až 2;

n je 1 až 4;

r je O až 6;

R₄ a R₅ jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

R6 je atom vodíku, methylová skupina, hydroxyskupina, arylová skupina, halogenem substituovaná arylová skupina, aryloxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogenem substituovaná aryloxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, indanylová skupina, indenylová skupina, polycykloalkyloyá skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina, furanylová skupina, tetrahydropyrylová skupina, pyrylová skupina, tetrahydrothienylová skupina, thienylová skupina, tetrahydrothiopyrylová skupina, thiopyrylová skupina, cykloalkylové skupina se 3 až • 9 · · 9 9 9 9 • ·· 9 9 * · · • 9 9 9 9 99 · • 9 999 · · 99 · • 9 99 9 9 9 9 · *·* ♦ 99 99 99 99 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, kde cykloalkylové a heterocyklické části mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, jednou až třemi methylovými skupinami nebo jednou ethylovou skupinou;

s podmínkou že:

a) pokud Rg j e hydroxyskupina, potom m je 2; nebo

b) pokud R₆ je hydroxyskupina, potom r je 2 až 6; nebo

c) pokud Rg je 2-tetrahydropyrylová skupina, 2tetrahydrothiopyrylová skupina, 2-tetrahydrofuranylová skupina nebo 2-tetrahydrothienylová skupina, potom m je 1 nebo 2; nebo

d) pokud Rg je 2-tetrahydropyrylová skupina, 2tetrahydrothiopyrylová skupina, 2-tetrahydrofuranylová skupina nebo 2-tetrahydrothienylová skupina, potom r je 1 až 6;

e) pokud njelamjeO, potom Rg ve skupině - (CR4R5)_n0 (CR4R5)_mRg je jiné než atom vodíku;

X je YR2, atom halogenu, nitroskupina, NR4R5 nebo formylamin;

Y je atom kyslíku nebo S(0)_m-;

m^z je 0, 1 nebo 2;

• · · · · • · *· «

X₂

X₃ je atom kyslíku nebo NR₈;

je atom vodíku nebo X;

(a) (b)

Xs je atom vodíku, R₉, OR₈, C(O)NR₈R₈, nebo NR₈R₈;

CN, C(O)R₈, C(O)OR₈,

R₂ se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z -CH3 a

-CH2CH3 popřípadě substituované 1 nebo více atomy halogenů;

s je 0 až 4;

R3 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupřna s 1 až 4 atomy uhlíku, CH₂NHC (0) C (O) NH₂, atomem halogenu substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH=CR₈-R₈', cyklopropylová skupina popřípadě substituovaná R₈-, CN, 0R₈, CH₂OR₈, NR₈Rio, CH2NR₈Rio, « · ····»· · ··· · · ·· · • · * · · · · « • ·9 ·· « · · «

C(Z')H, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₁₀ nebo C^CR₈-,

Z' je atom kyslíku, NR₉, NOR₈, NCN, C(-CN)₂, CR₈CN, CR_gNO₂, CR₈C(O)OR₈, CR₈C(O)NR₈R₈, C(-CN)NO₂,

C (-CN) C (O) ORg nebo C (-CN) C (O) NR₈R₈;

Z je C(Y')Ri4, C(O)OR₁₄, C (Y ') NR_1oR₁₄, C (NRi₀) NR_1oR₁₄, CN,

C(NOR₈)Ri₄, C(O)NR₈NR₈C(O)R_8z C (O) nr₈nr₁₀r₁₄,

C(NORi₄)R₈, C(NR₈)NR₁₀Ri₄, C(NR₁₄)NR₈R₈, C(NCN)NRioRi₄, C(NCN)SR₉, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová skupina, 3-,

4- nebo 5-pyrazolylová skupina, 4- nebo 5-triazolyl-[1,2,3]skupina, 3- nebo 5-triazolyl-[l,2,4]skupina,

5- tetrazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylová skupina, 3nebo 5-oxadiazolyl[l, 2,4]skupina, 2-oxadiazolyl-[1,3, 4]skupina, 2-thiadiazo-lyl[l, 3,4]skupina, 2-,

4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5oxazolidinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiadiazolidinylová skupina nebo 2-, 4- nebo 5-imidazolidinylová skupina, kde všechny heterocyklické kruhové systémy mohou být popřípadě substituovány jednou či vícekrát skupinou Ri₄;

přerušovaná čára v obecném vzorci a) znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu;

Y' je atom kyslíku nebo atom síry;

R₇ je - (CR₄R₅) _qRi₂ nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde Ri₂ nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jednou či vícekrát alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována 1 až třemi atomy fluoru, -F, -Br, -Cl, -NO₂, -NRiqRh, -C(O)R₈, • · • ·· 4 ♦ 9 9 ft • ·· · · · 9 · • · · · 4 4 « · · « • · · · · 4 ·

4 49 · · 4 ·

-C(O)OR_e, -ORg, -CN, -C(O)NR₁₀R_n, -OC (O) NR₁₀Rn, -OC(O)Rg, -NRioC(0)NRioRii, -NR₁₀C (O) Rn, -NRi₀C (O) ORg, -NRi₀C(O)Ri3, -C(NRio)NRi_ORii, -C (NCN) NR₁₀R_n,

- C (NCN) SRg, -NR₁₀C (NCN) SRg, -NRi₀C (NCN) NRi₀Rn,

-NR₁₀S (O) ₂Rg, -S(O)ih'R₉, -NRi₀C(O)C(O)NR₁₀Rii,

-NRioC (O) C (O) Rio, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina nebo tetrazolylová skupina;

q je 0, 1 nebo 2;

R12 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazolylová skupina, 1- nebo 2-imiazolylová skupina, thiazolylová skupina, triazolylová skupina, pyrrolylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, furylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina, 4nebo 5-thiazolylová skupina, chinolylová skupina, naftylová skupina nebo fenylová skupina;

Rg se nezávisle vybere z atomu vodíku nebo R₉;

R₈- je Rg nebo atom fluoru;

R₉ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až třemi atomy fluoru;

Rio je ORg nebo Rn;

Rn je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až třemi atomy fluoru; nebo pokud Ri₀ a Rn jsou stejné jako NRioRn, mohou společně s atomem dusíku tvořit pěti- až • 00 00 ·· 00 • · 0 0 · * * * t *0·· · · · ·

0000 00 0 000 0 0 ·0 · • · 00 0 0000 ··· 0 00 00 «0 00 sedmičlenný kruh popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;

R_í3 je oxazolidinylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolidinylová skupina, thiazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, oxadiazolylová skupina nebo thiadiazolylová skupina, a každý z těchto heterocyklických kruhů je napojen prostřednictvím atomu uhlíku a každý může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou či dvěma alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

Ri₄ je atom vodíku nebo R7; nebo pokud R₁₀ a R_i4 jsou stejné jako NR₁₀R₁₄, mohou společně s atomem dusíku vytvořit pěti- až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;

s podmínkou,že:

f) pokud Ri₂ je N-pyrazolylová skupina, N-imidazolylová skupina, N-triazolylová skuina, N-pyrrolylová skupina, N-piperazinylová skupina, N-piperidřnylová skupina nebo N-morfolinylová skupina, potom q není

1; nebo

g) pokud X2R1 je OCF₂H nebo OCF₃, X je atom fluoru, OCF₂H nebo OCF₃, X₃ je atom vodíku, s je nula, X5 je atom vodíku, Z je C(O)ORi₄ a R₃₄ je nesubstituováná alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, potom R₃ je jiné než atom vodíku;

• 4 · · · · · * 4 · 4 4 • · ♦ 4 4 4 4 · « · •4« 44 4 · 4

4 4 4 49 4 » · · · • •4 4 44 4 · •4 · 44 4 4 4 4 44 >

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Předmětem tohoto vynálezu také je způsob profylaktické léčby savce, u kterého existuje riziko vývoje chronické obstruktivní plicní nemoci, kterýžto způsob zahrnuje podání prostředku obsahujícího sloučeninu svrchu vymezeného obecného vzorce I ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipientem.

Předmětem tohoto vynálezu také je použití svrchu vymezené sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro použití pro léčbu chronické obstruktivní plicní nemoci.

Předmětem tohoto vynálezu dále je způsob výroby svrchu uvedeného léčiva a taktéž léčivo jako takové, které bylo takto vyrobené.

V jiném aspektu se přítomný vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce II pro léčení chronické obstruktivní plicní nemoci u savce, obzvláště člověka kde obecný vzorec II je definován

kde

Ri je - (CR4R5) _nC (0) 0 (CR4R5) _mRg, (CR4R5) _nC (0) NR4 (CR4R5) mRg, - (CR4R5) _n0 (CR4R5) _mR₆ nebo (CR4R5)_mR₆, kde alkylové části mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenů;

je 0 až 2;

• · • · · · • · ft · ftft ft ftftftft ftftft ftftft ftft ftftft

9a ·»· ··· · · •ft · ft···»· ft· · n je O až 4;

r je 0 až 6;

R₄ a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

R6 je atom vodíku, methylová skupina, hydroxyskupina, arylová skupina, halogenem substituovaná arylová skupina, aryloxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogenem substituovaná aryloxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku ·· »· • * · · · · · ♦ · ··♦ · · • · · • · ·· 99 • · ♦ · • · * · • · 9 · · • 9 9 9 • · · · v alkylové části, indanylová skupina, indenylová skupina, polycykloalkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina, furanylová skupina, tetrahydropyrylová skupina, pyrylová skupina, tetrahydrothienylová skupina, thienylová skupina, tetrahydrothiopyrylová skupina, thiopyrylová skupina, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, kde cykloalkylová a heterocyklická část může být popřípadě substituován hydroxyskupinou, jednou až třemi methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou.;

s podmínkou že:

a) pokud R₆ je hydroxyskupina, potom m je 2; nebo

b) pokud Rg je hydroxyskupina, potom r je 2 až 6; nebo

c) pokud R₆ je 2-tetrahydropyrylová skupina, 2tetrahydrothiopyrylová skupina, 2-tetrahydrofuranylová skupina nebo 2-tetrahydrothienylová skupina, potom m je 1 nebo 2; nebo

d) pokud R6 je 2-tetrahydropyrylová skupina, 2tetrahydrothiopyrylová skupina, 2-tetrahydrofuranylová skupina nebo 2-tetrahydrothienylov^rá skupina, potom r je 1 až 6;

e) pokud njelamjeO, potom Rg ve skupině - (CR4R5) _nO (CR4R5) _mR6 je jiné než atom vodíku;

X je YR₂, atom fluoru, NR4R5 nebo formylamin;

Y je atom kyslíku nebo S(O)_m-;

m' je 0, 1 nebo 2;

X₂ je atom kyslíku nebo NR₈;

X3 je atom vodíku nebo X;

X₄ je je atom vodíku, R₉, OR₈, CN, C(O)R₈, C(O)OR₈,

C(O)NR₈R₈, nebo NR₈R₈;

R₂ se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z -CH3 a

-CH₂CH3 popřípadě substituované 1 nebo více atomy halogenů;

s je 0 až 4;

W je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku;

R3 COOR14, C(O)NR₄Ri4 nebo R7;

Z je OR14, OR15, SR₁₄, S(O)_m-R7, S (O) ₂NRioRi4/· NRioRi4,

NRi₄C(O)R₉, NR10C (Y') R14, NRi₀C(0)OR₇, NR10C (Y') NR10R14, NR10S (O) ₂NRi₀Ri4, NRi₀C (NCN) NRi₀R₁₄, NRi₀S(O)₂R₇,

NR10C (CR₄NO₂)NRi₀Ri4a NR_i0C (NCN) SR₉, NR_í0C (CR₄NO₂) SR₉, NR10C (NR₁₀)NRioRu, NR₁₀C(0)C(0)NRioRh nebo

NR10C (O) C (O) ORu,

Y' je atom kyslíku nebo atom síry;

• 4

4444

44 * 4 4 4

4 4 4

4 444

4 4

44 > 44

4 4

4 4 • 4 4

4 4 ‘ 44 r₇ je - (CR4R₅)_qRi2 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde Ri₂ nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou či vícekrát methylovou nebo ethylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až třemi atomy fluoru, -F, -Br, -Cl, -N0₂, -NRi₀Ru, C(O)R₈, -CO₂Rs, -O(CH₂)₂-₄OR₈, -O(CH₂)qR₈, -CN, C(0)NRioR_u, -0(CH₂)_qC(0)NRioR_u, -O (CH₂) _qC (0) R₈,

-NRiqC (0) NRioRii, -NR₁₀C (O) Ru, -NR₁₀C (O) 0R₉,

-NR₁₀C(O)Ri₃, -C(NRi₀)NR₁₀Rii, -C (NCN) NR₁₀Ru,

-C(NCN)SR₉, -NRioC (NCN) SR₉, -NR₁₀C (NCN) NRi₀Rn, -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_m-R₉, -NR₁₀C(0)C(0)NRioR_u,

-NRiqC (O) C (O) Rio nebo Ri₃;

q je O, 1 nebo 2;

R12 je R13, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo nesubstituovaná či substituovaná arylová nebo heteroarylová skupina vybraná ze skupiny sestávající z (2-, 3- nebo 4-pyridylové skupiny), pyrimidylové skupiny, pyrazolylové skupiny, (1- nebo 2imidazolylové skupiny), pyrrolylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, morfolinylové skupiny, furanylové skupiny, (2- nebo 3-thienylové skupiny), chinolylové skupiny, naftylové skupiny nebo fenylové skupiny;

R₈ se nezávisle vybere z atomu vodíku nebo R₉;

Rio je 0R₈ nebo Rn;

ti ti

• ti ti » · • · · · · • ··· · ti • ti ti titi ti· • ti ti • ti ti • ti ti • ti ti • titi

Rn je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaná či substituovaná 1 až třemi atomy fluoru; nebo pokud R₁₀ a Ru jsou stejné jako NRioRn, mohou společně s atomem dusíku tvořit pětiaž sedmičlenný kruh popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;

Ri₃ je substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina vybraná ze skupiny, ve které jsou:

oxazolidinylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolidinylová skupina, thiazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, oxadiazolylová skupina nebo thiadiazolylová skupina, a pokud je R_i3 substituovaná na R_X2 nebo R_i3, jsou kruhy spojeny prostřednictvím atomu uhlíku a každý druhý R_í3 kruh může být substituovaný či nesubstituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovanými či substituovanými na methylové skupině 1 až třemi atomy fluoru;

Rl4

Rl5 je atom vodíku nebo R₇; nebo pokud Rg a R₁₄ jsou stejné jako NR₈R₁₄, mohou společně s atomem dusíku tvořit pěti- až sedmičlenný kruh popřípadě sestávající z uhlíků nebo uhlíku a jednoho nebo více dalších heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;

je C(O)R_i4, C(O)NR₈Ri₄, S(O)_qNR₈Ri₄ nebo S(O)_qR7, kde q je 0, 1 nebo 2;

• 9 9 0 0 00 0 • 000 0 00 0

0 000 00 00 0 • · · 0 0 0 0 ·· 99 00 00 s podmínkou, že:

f) pokud R₇ nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaná či substituovaná 1 až třemi atomy fluoru;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

V dalším aspektu se přítomný vynález týká farmaceuticky přijatelného prostředku pro léčení chronické obstruktivní plicní nemoci obsahující farmaceuticky přijatelný excipient a 1 až 60 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo II, který se podává alespoň jednou za den.

Podrobný popis vynálezu

Přítomný vynález se týká použití sloučenin obecných vzorců I nebo II a farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebo II a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, pro léčení chronické obstruktivní plicní nemoci u savce, obzvláště člověka, trpícího chronickou obstruktivní plicní nemocí. Léčivo může být použito pro profylaxi CODP před klinickou manifestací nemoci u savci, obzvláště člověka.

Chronická obstruktivní plicní nemoc je charakterizována chronickým zánětlivým procesem plic vyznačujícím se vzestupem aktivace a/nebo počtu alveolárních makrofágů, CD8⁺ T-buněk a neutrofilů. Nejmarkantnější, co se terapie chronické obstruktivní plicní nemoci týká, je schopnost ovlivňovat migraci a aktivaci neutrofilů. Věří se, že neutrofil hraje hlavní roli v patofysiologíi chronické obstruktivní plicní nemoci.

ft* ·· ftft ftft ftftftft · · · · • · · · · · · · • · ft·· · · · · · ftft · ftftftft • ft ftft ftft ftft

Aktivace neutrofilů vede k uvolnění četných mediátorů zánětu a proteáz, zejména neutrofilové elastázy, což přispívá k progresi fibrózy, stenózy dýchacích cest a destrukci plicního parenchymu, a vede k urychlenému poklesu funkce dýchacích cest. Neutrofilová elastáza je rovněž silným sekretagogem hlenu, čímž může přispívat k charakteristické hypersekreci hlenu, které je pro chronickou obstruktivní plicní nemoc typické. Sloučeniny podle přítomného vynálezu mají výrazné účinky na aktivitu neutrofilů, inhibují jejich chemotaxi a degranulaci in vivo. Na zvířecích modelech redukují tyto sloučeniny extravazaci neutrofilů z oběhu, jejich pulmonální sekvestraci a edematosní odpověď na četné zánětlivé podněty in vivo.

Další účinky, které mohou přispívat k terapeutické účinnosti inhibitorů PDE4 u chronické obstruktivní plicní nemoci, zahrnují bronchodilataci a modulaci pulmonální neuronální aktivity. Ačkoliv stupeň reverzibility redukovaného bronchiálního průtoku vzduchu je v případě chronické obstruktivní plicní nemoci malý, může mít i jeho malý vzestup okamžitý pozitivní efekt, stejně jako postupná redukce progrese jeho poklesu, což může mít značný účinek na kvalitu života pacientů s chronickou obstruktivní plicní nemocí. Schopnost inhalovaných muskarinových antagonistů vyprodukovat klinicky významné zlepšení pulmonální funkce u chronické obstruktivní plicní nemoci, alespoň okamžitě, naznačuje, že značná komponenta reverzibilní obstrukzce dýchacích cest u tohoto onemocnění je spojena s dysregulací pulmonálního nervstva. Ačkoliv toto nebylo dosud detailně prostudováno, mohou inhibitory PDE4 rovněž modulovat aktivitu epiteliálních buněk dýchacích cest, bohatého zdroje prozánětlivých mediátorů, které jsou uvolňovány na zevní podnět (například kouř), a které inhibují hyperplázii

• fc · · • · · fcfc · • fc · hladkého svalu cév, strukturální změnu u terminálního stadia chronické obstruktivni plicni nemoci, která je spojena s pravostranným kardiálním selháním.

Výhodné sloučeniny pro použití v přítomném vynálezu jsou definovány následně:

Pokud je Ri ve sloučeninách obecného vzorce I alkylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, jsou atomy halogenu s výhodou fluor a chlor, výhodněji alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru. Výhodné délky halogenem substituovaného alkylového řetězce jsou jeden nebo dva atomy uhlíku, nejvýhodnější jsou skupiny -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₂CHF₂, -CH₂CF₃ a -CH₂CHF₂. Výhodné R_xsubstituenty ve sloučeninách obecného vzorce I jsou CH₂cyklopropylová skupina, CH₂-cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylová skupina s 4 až 6 atomy uhlíku, polycykloalkylová skupina s 7 až 11 atomy uhlíku, 3- nebo 4-cyklopentenylová skupina, fenylová skupina, 3-tetrahydrofuranylová skupina, benzylová skupina nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě substi-tuovaná 1 nebo více atomy fluoru,

-(CH₂) 1-3C (0) 0 (CH₂) ₀-₂CH₃, -(CHiJi-sOtCHzJo-aCHa a -(CH₂)₂_₄OH.

Pokud Ri obsahuje část (CR₄R₅) , jsou R₄ a R5 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina. To umožňuje rozvětvení jednotlivých methylenových jednotek jako jsou (CR₄Rs)_n nebo (CR₄R₅)_m; každá opakující se methylenová jednotka je nezávislá na jiné, například (CR₄Rs)_n, kde n je 2, může být například -CH₂CH (-CH₃) Jednotlivé atomy vodíku v opakující se methylenové jednotce nebo rozvětvený uhlovodík mohou být nezávisle jeden na druhém popřípadě substituovány atomem fluoru, za účelem « · *<► • · • »·· · ··· β • 9 9 · • · · * • 9 9999

4 4

44

94

4 4 4

4 9 4

4 4 4

9 4 9

94 zisku, například, výhodných substituentů R_lf jak je poznamenáno výše.

Pokud je Ri polycykloalkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, pak jsou příklady bicyklo[2,2, ljheptylová skupina, bicyklo[2,2,2]oktylová skupina, bicyklo[3,2, l]oktylová skupina, tricyklo[5,2,1,0^2,6]decylová skupina atd., další příklady jsou popsány v publikaci Saccamano a kol., WO 87/06576, publikované 5.listopadu 1987, jejíž poznatky jsou jako celek v tomto spisu zahrnuty do odkazů.

Z je s výhodnou C(O)R₈, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈, C(NR₈)NR₈R₈, CN, C(NOR₈)R₈, C (O) NR₈NR₈C (O) R₈, C(NR₈)NR₈R₈, C(NCN)NR₈R₈, C(NCN)SR_g, 1-, 4- nebo 5-[R₈]-2-imidazolylová skupina, 1-, 4- nebo 5-[R₈]-3-pyrazolylová skupina, 1-, 2nebo 5-[R₈]-4-triazolyl[l, 2,3]skupina, 1-, 2-, -4 nebo 5-[R₈] 4-triazolyl[l, 2,4]skupina, 1- nebo 2-[R₈]-5-tetrazolylová skupina, 4- nebo 5-[R₈]-2-oxazolylová skupina, 3- nebo 4[R₈]-5-isoxazolylová skupina, 3-[R₈]-5-oxadiazolyl[l,2,4]skupina, 5-[R₈])-3-oxadiazolyl[l, 2, 4] skupina, 5-[R₈])-2-oxadiazolyl[l, 2,4]skupina, 5-[R₈]-2-thiadiazolyl[l, 3,4]skupina, 4- nebo 5-[R₈]-2-thiazolylová skupina, 4- nebo 5—[Re]—2 — oxazolidinylová skupina, 4- nebo 5-[R₈]-2-thiazolidinylová skupina, 1-, 4- nebo 5-[R₈]-2-imidazolidinylová skupina, nejvýhodnější jsou však ty sloučeniny, kde skupina R₈, která je součástí Z, je R₄,

X₅ je s výhodou atom vodíku, alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy fluoru, OR₈, CN, C(O)R₈, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈ nebo NR₈R₈ .

Výhodné skupiny X sloučeniny obecného vzorce I jsou • w • 4 44 • 4 4* <» ►'· • · * 4 4 4 4 4 »4 4 « 4» 4

4 44« < 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4· 94 44 44 ty, kde X je YR₂ a Y je atom kyslíku. Výhodná skupina X₂pro sloučeninu obecného vzorce I je taková, kde X₂ je atom kyslíku. Výhodná X₃ skupina ve sloučenině obecného vzorce I je taková, kde X₃ je atom vodíku. Výhodné R₂ skupiny, tam, kde je to možné, jsou alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenů. Atomy halogenu jsou s výhodou fluor a chlor, výhodněji fluor. Výhodnější R₂ skupiny jsou takové, kde R₂je methylová skupina, nebo atomem fluoru substituované alkylové skupiny, konkrétně například alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako jsou skupiny -CF₃, -CHF₂ nebo -CH₂CHF₂. Nej výhodněj ší jsou části -CHF₂ a -CH₃.

Výhodné R₃ části CH₂OH, CH₂F, CF₂H a CF₃. s výhodou atom kyslíku jsou C(O)NH₂, CsCRs, CN, C(Z')H, Výhodnější jsou -C=CH a CN. Z' je nebo NORg.

Výhodné R₇ části zahrnují popřípadě substituovanou - (CH₂) i-2 (cyklopropylovou) skupinu, - (CH₂) 0-2 (cyklobutylovou) skupinu, - (CH₂) 0-2 (cyklopentylovou) skupinu, - (CH₂) 0-2 (cyklohexylovou) skupinu, - (CH₂) 0-2 (2-, 3- nebo 4-pyridylovou) skupinu, - (CH₂) 1-2 (2-imidazolylovou) skupinu, -(CH₂)₂(4morfolinylovou) skupinu, -(CH₂) ₂ (4-piperazinylovou) skupinu, - (CH₂) i_2 (2-thienylovou) skupinu, ~(CH₂)i-₂(4thiazolylovou) skupinu a - (CH₂) o-žfenylovou skupinu.

Výhodné kruhy, tam, kde R10 a R« ve skupině -WR10R11 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, pěti- až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, zahrnují, ale nejsou omezeny na, 1-imidazolylový kruh, 2-(Rg)-1-imidazolylový kruh, 1-pyrazolylový kruh, 3(Rg)—1—pyrazolylový kruh, 1-triazolylový kruh, 2-triazolylový kruh, 5-(Rg)-1-triazolylový kruh, 5-(Rg)-219 ······ · ··· · · · · • · · · · · · ·«· · ·· »· · · triazolylový kruh, 5- (R₈) -1-tetrazolylový kruh, 5-(R₈)-2triazolylový kruh, 1-tetrazolylový kruh, 2-tetrazolylový kruh, morfolinylový kruh, piperazinylový kruh, 4-(R₈)-lpiperazinylový kruh nebo pyrrolylový kruh.

Výhodné kruhy tam, kde R_i0 a R₁₄ ve skupině -NR10R14 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, pěti- až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, zahrnují, ale nejsou omezeny na, 1-imidazolylový kruh, 1-pyrazolylový kruh, 1-triazolylový kruh, 2-triazolylový kruh, 1-tetrazolylový kruh, 2-tetrazolylový kruh, morfolinylový kruh, piperazinylový kruh nebo pyrrolylový kruh. Uvedené kruhy mohou být dále substituovány, pokud to lze provést, na přístupném atomu dusíku nebo atomu uhlíku, a to skupinou R₇, mající význam popsaný zde pro obecný vzorec I. Příklady takových substituentů uhlíku zahrnují, ale nejsou omezeny na, 2-(R₇)-1-imidazolylový kruh, 4-(R₇)1-imidazolylový kruh, 5- (R₇)-1-imidazolylový kruh, 3-(R₇)1-pyrazolylový kruh, 4-(R₇)-1-pyrazolylový kruh, 5-(R₇)-lpyrazolylový kruh, 4-(R₇)-2-triazolylový kruh, 5-(R₇)-2triazolylový kruh, 4-(R₇)-1-triazolylový kruh, 5-(R₇)-ltriazolylový kruh, 5-(R₇)-1-tetrazolylový kruh a 5-(R₇)-2tetrazolylový kruh. Použitelné substituce atomu dusíku skupinou R₇ zahrnují, ale nejsou omezeny na, l-(R₇)-2tetrazolylovou skupinu, 2-(R₇)-1-tetrazolylovou skupinu a 4-(R₇)-1-piperazinylovou skupinu. Tam, kde je to použitelné, může být tato kruhová skupina substituována jednou či vícekrát skupinou R₇.

Výhodné skupiny pro NR10R14, které obsahují heterocyklický kruh, jsou 5-(Ri₄)-1-tetrazolylová skupina,

2-(R14)-1-imidazolylová skupina, 5- (Ri₄)-2-tetrazolylová skupina nebo 4-(R_i4)-1-piperazinylová skupina.

• · * φ • β ·φ

Výhodné kruhové skupiny pro R₁₃ zahrnují 2-, 4- nebo

5-imidazolylovou skupinu, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou skupinu, 4- nebo 5-triazolyl[l,2,3] skupinu, 3- nebo 5-triazolyl[l, 2,4] skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, 2-, 4nebo 5-oxazolylovou skupinu, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou skupinu, 3- nebo 5-oxadiazolyl[l, 2,4] skupinu, 2-oxadiazolyl[l,3,4] skupinu, 2-thiadiazolyl[l, 3,4] skupinu, 2-, 4nebo 5-thiazolylovou skupinu, 2-, 4- nebo 5-oxazolidinylovou skupinu, 2-, 4- nebo 5-thiazolidinylovou skupinu a 2, 4- nebo 5-imidazolidinylovou skupinu.

V případě, že je skupina R₇ popřípadě substituována heterocyklickou kruhovou skupinou jako je imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina nebo thiazolylová skupina, může být heterocyklický kruh sám o sobě popřípadě substituován skupinou Rg, buď na dostupném atomu dusíku nebo uhlíku, jako je 1-(Rg)-2-imidazolylový kruh, 1- (R₈)-4-imidazolylový kruh, 1-(Rg)-5-imidazolylový kruh, 1-(R₈)-3-pyrazolylový kruh, 1- (R₈)-4-pyrazolylový kruh, 1-(R₈)-5-pyrazolylový kruh, 1-(Rg) -4-triazolylový kruh nebo 1- (R₈)-5-triazolylový kruh. Tam, kde je to možné, může být kruhová skupina substituována jednou nebo vícekrát skupinou R₈.

Výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je -CH₂-cyklopropylová skupina, CH2-cykloalkyiová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylová skupina se 4 nebo 6 atomy uhlíku, 3tetrahydrofuranylová skupina, 3- nebo 4-cyklopentenylová skupina, benzylová skupina nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 nebo více atomy fluoru a - (CH₂) 2-4OH; R₂ je methylová skupina nebo atomem fluoru substituovaná alkylová skupina, R3 je CN nebo C=CRe;

« «· · · · <

• <··· 9 · 9 · '9 99 · 9 99 9

999999 9 99999 99 9

99 9 9999

99 99 9· 99 a X je YR₂.

Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny, kde Ryje -CH₂cyklopropylová skupina, cyklopentenylová skupina, methylová skupina nebo CF₂H; R₃ je CN; X je YR₂; Y je atom kyslíku; X₂je atom kyslíku; X₃ je atom vodíku; a R₂ je CF₂H nebo methylová skupina.

Výhodná podskupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce Ia

RiO

Ia kde

Ri je CH₂-cyklopropylová skupina, CH₂-cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, cykloalkylová skupina se 4 nebo 6 atomy uhlíku, polycykloalkylová skupina s 7 až 11 atomy uhlíku, 3nebo 4-cyklopentenylová skupina, fenylová skupina,

3-tetrahydrofuranylová skupina, benzylová skupina nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 nebo více atomy fluoru, -(CH₂)i-3C(O)O(CH₂)₀-2CH₃, - (CH₂) i-₃0 (CH₂) o-₂CH₃ a - (CH₂)₂-₄OH;

X je YR₂, atom halogenu, nitroskupina, NR₄Rs nebo formylamin;

• · • 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 * · 9 9··· Β 9 9 ·

9··· 9 · · ··· · · · · ·

9 9 9 9 999·

9 9 · 9 · 9 · ·· · · j e

R3

Χ₅ je atom vodíku, R₉, 0R₈, CN, C(O)R₈, C(O)OR₈,

C(O)NR₈R₈, nebo NR₈R₆;

Y je atom kyslíku nebo S(O)_m-;

m' je 0, 1 nebo 2;

R₂ je -CH₃ nebo -CH₂CH₃ popřípadě substituované 1 nebo více atomy halogenů;

R₃ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, atomem halogenu substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, CH₂OR₈, C(Z')H, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₁₀ nebo C=CR_a,

Z' je atom kyslíku nebo NOR₈;

• » ·· 4 4 · · · · • 4 4 *··· · « « ♦

4 · 4··· 4···

4444 4 4 4 ··· * * · · ·

4 44 4 4··· •4« · ·· ·· ·*

Z je C(O)R₁₄, C(O)OR₁₄, C(O)NR₁₀R₁₄, C(NR_1o)NR_1oR₁₄, cn,

C(NOR_s)Ri₄, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, C (O) nr₈nr₁₀r₁₄,

C(NOR₁₄)R₈, C(NR₈)NR_1oR₁₄, C (NR₁₄)NR₈R₈, C (NCN)NR₁₀Ri4, C(NCN)SR₉, 1-, 4- nebo 5-[Ri₄]-2-imidazolylová skupina, 1-, 4- nebo 5-[Ri₄]~3-pyrazolylová skupina,

1- , 2- nebo 5-[Ri₄]-4-triazolyl[l, 2,3]-skupina, 1-, 2, 4- nebo 5-[Ri₄]-3-triazolyl[l,2,4]-skupina, 1- nebo

2- [Ri4]-5-tetrazolylová skupina, 4- nebo 5-[Ri₄]-2oxazolylová skupina, 3- nebo 4-[Ri₄]-5-isoxazolylová skupina, 3-[Ri₄]-5-oxadiazolyl-[l, 2,4]skupina, 5-[R_i4]3- oxadiazolyl[l, 2,4]skupina, 5-[R₁₄]-2-oxadiazolyl-[1,3,4]skupina, 5-[Ri₄]-2-thiadiazolyl[l, 3,4]skupina,

4- nebo 5-[Ri₄]-2-thiazo-lylová skupina, 4- nebo

5- [Ri₄]-2-oxazolidinylová skupina, 4- nebo 5-[Ri₄]-2-thiazolidinylová skupina, 1-, 4- nebo 5-[Ri₄]-2-imidazolidinylová skupina;

R? je -(CR₄R₅)_qRi2 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde Ri₂ nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jednou či vícekrát alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována 1 až třemi atomy fluoru, -F, -Br, -Cl, -N0₂, -NR10R11, -C(O)R₈,

C(O)OR₈, -ORs, -CN, -C(0)NRioR_u, -0C (0) NR₁₀Rn,

OC(O)R₈, -NR₁₀C (O)NRi₀Rn, -NR₁₀C (0) R_u, -NR_i0C (0) 0R₉, -NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀Rii, -C(NCN)NR₁₀Rii,

-C(NCN)SR₉, -NRioC(NCN) SR₉, -NRi₀C (NCN) NRi₀Rn,

-NR10S (0) ₂R₉, -S(O)n,-R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀Ru,

-NR10C (0) C (0) R10, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina nebo tetrazolylová skupina;

q je 0, 1 nebo 2;

• ·

R12 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 1- nebo 2-imidazolylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina, 4- nebo 5thiazolylová skupina nebo fenylová skupina;

čárkovaná čára v obecném vzorci a) znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu;

Rs se nezávisle vybere z atomu vodíku nebo R₉;

Rg je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až třemi atomy fluoru;

Rio je ORs nebo Rn;

Rn je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až třemi atomy fluoru; nebo pokud R₁₀ a R_n jsou shodné jako NRi₀Ru, mohou společně s atomem dusíku tvořit pěti- až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;

Ri3 je oxazolidinylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolidinylová skupina, thiazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, oxadiazolylová skupina nebo thiadiazolylová skupina, a každý z těchto heterocyklických kruhů je napojen prostřednictvím atomu uhlíku a každý může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou či dvěma • · · · ♦ · · · · · · • · · ···· ··»· • ···· · · · ··· · · · · · • · · · ····· • · · ft · · »· » · ·· alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

Ri4 je atom vodíku nebo R·?; nebo pokud R_i0 a R₁₄ jsou shodné s NRi₀Ri₄, mohou společně s atomem dusíku vytvářet pěti- až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomu vybrané z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;

s podmínkou, že:

a) pokud R12 je N-imidazolylová skupina, N-triazolylová skupina, N-pyrrolylová skupina, Npiperazinylová skupina nebo N-morfolinylová skupina, potom q není 1; nebo

b) pokud Ri je CF₂H nebo CF₃, X je atom fluoru, OCF₂H nebo OCF₃, X₅ je atom vodíku, X₅ je atom vodíku, Z je C(O)ORi₄ a R₁₄ je nesubstituovaná alkylová skupina s až 7 atomy uhlíku, potom R₃ je jiná než atom vodíku;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou:

methyl-[4-kyan-4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -1-cyklohexen-l-karboxylat];

kyselina 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1-cyklohexen-1-karboxylová;

methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny 1) cyklohexan-1-karboxylat];

methyl-trans-[4-kyan-4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylat];

• ti ti ti titi ti··· • titi ti ·· ·· · * ·· methyl-cis-[4- (3,4-bisdifluormethoxyfenyl) -4-kyancyklohexan-1-karboxylat];

methyl-trans-[4- (3,4-bisdif luormethoxyfenyl) -4-kyancyklohexan-1-karboxylat];

kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-1-karboxylová];

tris(hydroxymethyl)amoniummethanová sůl a cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylatu]; kyselina cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-1-karboxylová];

kyselina trans-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová];

kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová] ;

kyselina trans-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová];

methyl-cis-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylat];

methyl-trans-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylat];

methyl-cis-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylat];

methyl-trans-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-dif luormethoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylat];

kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová];

kyselina trans-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-dif luormethoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylová]; cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -1-cyklohexan-l-karboxamid];

• · · · · · ♦ ♦ · fcfc fcfcfcfc ···· • fcfcfcfc· · fc·· · · · · · • fcfc · fcfcfcfc fc fcfc fcfc fcfcfcfc cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamid];

trans-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1- karboxamid];

cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1-karbohydrazid)];

cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1-(2-cetylkarbohydrazid)];

cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(3-methyl-[1,2,4]-5-oxadiazolyl) cyklohexan];

cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl-[1,3,4]-5-oxadiazolyl) cyklohexan];

cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl-[1,3, 4]-5-thiadiazolyl) cyklohexan];

cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxy-l-tris(methylthio)methylcyklohexan];

methyl-cis-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-hydroxycyklohexankarboxylat];

kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxylová]; cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-1-karboxamid] ;

methyl-cis-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-methoxycyklohexan-l-karboxylat];

kyselina cís-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxylová]; cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-1-karboxamid];

trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxaldehyd];

9999 · 9 9 ··· · · · ·

9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 methyl-trans-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxylat]; kyselina trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxylová]; ríiethyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxylat]; kyselina trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxylové]; trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-1-karboxamid];

kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxamová];

kyselina N-methyl-cis-[4-kyan-4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamová];

cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan1-N-(2-kyanethyl)karboxamid];

cis-[l- (2-kyanethyl) -5-[4-kyan-4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexyl]tetrazol]; nebo cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1-(5-tetrazolyl)cyklohexan].

Co se týká sloučenin obecného vzorce II, výhodné sloučeniny jsou následující:

Pokud je Ri alkylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenů, jsou atomy halogenů s výhodou fluor a chlor, výhodněji alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná 1 nebo více atomy fluoru. Výhodné délky halogenem sustituovaného alkylového řetězce jsou jeden nebo dva atomy uhlíku, nej výhodněji skupiny -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₂CHF₂, -CH₂CF₃ a -CH₂CHF₂. Výhodné R_xsubstituenty ve sloučeninách obecného vzorce I jsou CH₂29 • 0 ·

0 0 0 · ·

0· 0 0

0* 00 ·· » 0 0 0 0 0 0

0 0 0 · · ·

000 00 00 ·

0 0 0 0 0 0

00 00 ·· cyklopropylová skupina, CH₂-cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 4 až 6 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná OH-polycykloalkylovou skupinou s 7 až 11 atomy uhlíku, 3- nebo 4-cyklopentenylová skupina, fenylová skupina, 3-tetrahydrofuranylová skupina, benzylová skupina nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, - (CH₂) i_₃C (0) 0 (CH₂) ₀-₂CH₃, - (CH₂) i-₃0 (CH₂) ₀-₂CH₃ a -(CH₂)₂-₄OH.

Pokud Ri obsahuje skupinu (CR4R5) , jsou R₄ a R₅nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina. To umožňuje rozvětvení jednotlivých methylenových jednotek jako jsou (CR₄R₅)_n nebo (CR₄R₅)_m; každá opakující se methylenová jednotka je nezávislá na jiné, například (CR₄Rs)n kde n je 2, může být -CH₂CH (-CH₃) -. Jednotlivé atomy vodíku v opakující se methylenové jednotce nebo rozvětvený uhlovodík mohou být nezávisle jeden na druhém popřípadě substituovány atomem fluoru, za účelem zisku, například, výhodných Ri substituentů, jak je poznamenáno výše.

Pokud je Ri polycykloalkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, pak jsou příkladem bicyklo[2,2, ljheptylová skupina, bicyklo[2,2,2]oktylová skupina, bicyklo[3,2, 1]-oktylová skupina, tricyklo[5,2,1,0^2,6]decylová skupina atd., další příklady jsou popsány v publikaci Saccamano a kol·., WO 87/06576, publikované 5. listopadu 1987.

W je s výhodou alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku, a tam, kde se jedná o alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby.

Nejvýhodněji je W ethinyl nebo 1,3-butadiinyl.

• · 9

9999 9 9 • 9 99 99 ··

9 9 9 9 9 9

9·· 9 9 · · • 99999 99 9

9 · 9 9 9 • 9 99 99 99

Z je s výhodnou je OR_K, ORi₅, SRi₄, S(O)_m-R₇,

S (O) ₂NRi₀Ri4, NR10R14, NRi₄C(O)Rg, NRioC(0)R₁₄, NRioC (O) OR₇,

NRioC (O) NR₁₀Ri4, NRioS (O) 2NR10R14, NRioC (NCN) NRioRi₄, NRioS(0)₂R7, NR₁₀C(CR₄NO₂)NRi₀Ri4, NR₁₀C (NCN) SRg, NR_XOC (CR₄NO₂) SRg,

NRiqC (NRio)NR_loRi4, NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀Ri4 nebo NR_X0C (O) C (O) OR₁₄.

Výhodné skupiny X ve sloučenině obecného vzorce I jsou ty, kde X je YR₂ a Y je atom kyslíku. Výhodná skupina X₂ pro sloučeninu obecného vzorce Ia je taková, kde X₂ je atom kyslíku. Výhodná X₃ skupina ve sloučenině obecného vzorce I je taková, kde X₃ je atom vodíku. Výhodné R₂skupiny, tam, kde je to možné, je alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovaná substituovaná 1 nebo více atomy halogenů. Atomy halogenu jsou s výhodou fluor a chlor, výhodněji fluor. Výhodnější R₂ skupiny jsou takové, kde R₂ je methylová skupina, nebo fluorem substituované alkylové skupiny, konkrétně například alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako jsou skupiny -CF₃, CHF₂ nebo -CH₂CHF₂. Nej výhodněj ší jsou -CHF₂ a -CH₃ části.

Výhodné R₇ části zahrnují nesubsťituovanou nebo substituovanou - (CH₂) 0-2 (2-, 3- nebo 4-pyridylovou) skupinu, (CH₂) i_2 (2-imidazolylovou) skupinu, - (CH₂) 2 (4-morfolinylovou) skupinu, - (CH₂) ₂ (4-piperazinylovou) skupinu, -(CH₂)_x_₂(2thienylovou) skupinu, - (CH₂) 1-2 (4-thiazolylovou) skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou pyrimidinylovou skupinou a substituovanou nebo nesubstituovanou

- (CH₂) o_₂fenylovou skupinu.

Výhodné kruhy, tam, kde R_xo a Rn ve skupině -NR_X0Rii tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, pěti- až sedmičlenný kruh sestávající z atomů uhlíku nebo atomů uhlíku a alespoň jednoho heteroatomů vybraného

99 99 99 ·9 9 · *· · ···· · · · · • · ····· · · · • · 9 9 9 9 9

99 99 99

9 9 z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, zahrnují, ale nejsou limitovány na, 1-imidazolylový kruh, 2-(R_s)-1-imidazolylový kruh, 1-pyrazolylový kruh, 3-(R₈)-1-pyrazolylový kruh, 1triazolylový kruh, 2-triazolylový kruh, 5-(R₈)-ltriazolylový kruh, 5-(R₈)-2-triazolylový kruh, 5-(R₈)-ltetrazolylový kruh, 5- (R₈)-2-tetrazolylový kruh, 1tetrazolylový kruh, 2-tetrazolylový kruh, morfolinylový kruh, 4-(R₈)-l- piperazinylový kruh nebo pyrrolylový kruh.

Výhodné kruhy tam, kde R₁₀ a R_X4 ve skupině -NR₁₀R_X4tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, pěti- až sedmičlenný kruh sestávající z atomů uhlíku nebo atomů uhlíku a alespoň jednoho heteroatomů vybraného z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, zahrnují, ale nejsou limitovány na 1-imidazolylový kruh, 1-pyrazolylový kruh, 1triazolylový kruh, 2-triazolylový kruh, 1-tetrazolylový kruh, 2-tetrazolylový kruh, morfolinylový kruh, piperazinylový kruh nebo pyrrolylový kruh. Uvedené kruhy mohou být dále substituovány, pokud to lze provést, na přístupném atomu dusíku nebo atomu uhlíku skupinou R₇, mající význam popsaný v popisu obecného vzorce I. Příklady takových substituentů zahrnují, ale nejsou limitovány na,

2-(R₇)-1-imidazolylový kruh, 4-(R₇)-1-imidazolylový kruh,

5-(R₇)-1-imidazolylový kruh, 3-(R₇)-1-pyrazolylový kruh, 4(R₇)-1-pyrazolylový kruh, 5-(R₇)-1-pyrazolylový kruh, 4(R₇)-2-triazolylový kruh, 5-(R₇) -2-triazolylový kruh, 4(R₇)-1-triazolylový kruh, 5-(R₇)-1-triazolylový kruh, 5(R₇)-1-tetrazolylový kruh a 5-(R₇)-2-tetrazolylový kruh. Použitelné substituce atomu dusíku skupinou R₇ zahrnují, ale nejsou limitovány na, 1-(R₇)-2-tetrazolylovou skupinu, 2-(R₇)-1-tetrazolylovou skupinu a 4-(R₇)-1-piperazinylovou skupinu. Tam, kde je to použitelné, může být tato kruhová skupina substituována jednou či vícekrát skupinou R₇.

·· • * * · · · « • · · * • · · ♦ ··

Výhodné skupiny pro NR₁₀R₁₄, které obsahují heterocyklický kruh jsou 5-(R₁₄)-1-tetrazolylová skupina, 2-(Rn)-1-imidazolylová skupina, 5-(R_X4)-2-tetrazolylová skupina 4-(R_i4)-1-piperazinylová skupina nebo 4-(R₁₅)-lpiperazinylová skupina.

Výhodné kruhové skupiny pro R₁₃ zahrnují 2-, 4- nebo

5-imidazolylovou skupinu, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou skupinu, 4- nebo 5-triazolyl[l, 2,3] skupinu, 3- nebo 5triazolyl[l, 2,4] skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, 2-, 4nebo 5-oxazolylovou skupinu, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou skupinu, 3- nebo 5-oxadiazolyl[l, 2,4]skupinu, 2-oxadiazolyl[l, 3, 4]skupinu, 2-thiadiazolyl[l, 3, 4]skupinu, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou skupinu, 2-, 4- nebo 5-oxazolidinylo-vou skupinu, 2-, 4- nebo 5-thiazolidinylovou skupinu nebo 2-,

4- nebo 5-imidazolidinylovou skupinu.

V případě, že je skupina R7 nesubstituována nebo substituována heterocyklickou kruhovou skupinou jako je imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina nebo thiazolylová skupina, může být heterocyklický kruh sám o sobě nesubstituován nebo substituován skupinou Rg, buď na dostupném atomu dusíku nebo uhlíku, jako je 1-(Rg)-2-imidazolylový kruh, 1— (R₈)—4 — imidazolylový kruh, 1-(Rg)-5-imidazolylový kruh, l-(R₈)-3pyrazolylový kruh, 1-(Rg)-4-pyrazolylový kruh, l-(R₈)-5pyrazolylový kruh, 1-(Rg)-4-triazolylový kruh nebo l-(Rg)5- triazolylový kruh. Tam, kde je to možné, může být kruhová skupina substituována jednou nebo vícekrát skupinou Rg.

Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce II, kde

Ri je -CH₂-cyklopropylová skupina, CH₂-cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 4 nebo 6 atomy uhlíku nesubstituované nebo substituovaná

0« 0·

0 0 ·

0 0 · • 0 0 0 · ·

0 · ·· • 0 ··

0 0 · · · · · · * · · · ·· hydroxyskupinou, 3-tetrahydrofurylová skupina, 3- nebo 4cyklopentenylová skupina, benzylová skupina nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo více atomy fluoru a - (CH₂) ₂-₄OH; R₂ je methylová skupina nebo atomem fluoru substituovaná alkylová skupina, W je ethinylová skupina nebo 1,3-butadiinylová skupina; R3 je R₇, kde R₇ je nesubstituovaný nebo substituovaný arylový nebo heteroarylový kruh, X je YR₂ a Z je OR14, OR15, NRioRu nebo NRi₄C(O)R9.

Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce II, kde Ri je -CH₂-cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, 3-hydroxycyklopentylová skupina, methylová skupina nebo CF₂H; X je YR₂; Y je atom kyslíku; X₂ je atom kyslíku; X3 je atom vodíku; a R₂ je CF₂H nebo methylová skupina, W je ethinylová skupina nebo 1,3-butadiinylová skupina a R₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný pyrimidinylový kruh.

Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce II jsou:

cis-[4-(2-amino-5-pyrimidinylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)cyklohexanol];

cis-[4-(2-amino-4-pyrimidinylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)cyklohexanol];

trans-[4-(2-acetamido-5-pyrimidinylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanol] ;

trans-[4-(2-amino-5-pyrimidinylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanol];

cis-[4-(2-methylamino-5-pyrimidinylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanol];

cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridylethinyl)cyklohexanol];

cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridyl34 • · 444»

44 f · * · • 4 4 · a 4 ··· «4 4 ·

44 « · 4

4 4 4

4 4 4 • «4 ·

4 44 ethinyl) cyklohexanol];

cis-[4-(4-kyan~2-thienylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanol];

cis-[4-(2-thiazolylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanol];

cis-[4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4-[4- (5-methyl-[1,2,4]-2-oxadiazolyl) -2-thienylethinyl]cyklohexanol]; cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2—[3— (3-methyl[l, 2,4]-5-oxadiazolyl) fenyl]ethinyl) cyklohexanol]; cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2—[3— (5-methylfl, 3,4]-2-oxadiazolyl) fenyl]ethinyl) cyklohexanol]; cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2—[3— (5-methyl[l, 2,4]-3-oxadiazolyl) fenyl]ethinyl) cyklohexanol]; cis-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)—4-[3— (5-trifluormethyl[l, 2,4]-3-oxadiazolyl)fenylethinyl)cyklohexanol; cis-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[3- (5-methylfl, 3, 4]-2-thiadíazolyl) f enylethinyl]cyklohexanol ; trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinyl)-1-cyklohexylamin];

trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinyl)-1-cyklohexylformamid];

cyklohexylsulfamatová sůl trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4-[5- (5-methyl[l, 2,4]-2-oxadizolyl) -2-thienylethinyl]-l-cyklohexy laminu];

cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinyl)-1-cyklohexylamin];

cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinyl)-1-cyklohexyl-1-formamid] ;

cyklohexylsulfamatová sůl cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4-[5- (5-methyl[l, 2,4]-2-oxadizolyl) -2-thienyl35 • e ·· ·· ·· ·· ··· · · · » · · · * • · · · ♦ · · ···· • ···· · ♦ · ··· » · · · · • · · · ····· ··· · © · * β · · · · ethinyl]-l-cyklohexylaminu];

cyklohexylsulfamatová sůl trans-[4-(2-amino-5-pyrimidinylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1-cxyklohexylaminu]; nebo cyklohexylsulfamatová sůl cis-[4-(2-amino-5pyrimidinylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1cxyklohexylaminu].

Některé sloučeniny obecného vzorce I a II mohou existovat v jak racemických tak opticky aktivních formách; některé mohou rovněž existovat v různých diastereoizomerických formách majících odlišné fyzikální a biologické vlastnosti. Všechny tyto sloučeniny spadají do rámce přítomného vynálezu. Proto dalším aspektem přítomného vynálezu je podání buď racemátu, samotné enantiomerní formy, samotné diastereoizomerní formy nebo jejich směsi.

Termíny cis a trans vyjadřují stereochemii atomu uhlíku v poloze 1 cyklohexanového kruhu se vztahem k R₃skupině v poloze 4.

Termíny „alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo „alkylová skupina zahrnují jak přímé, tak rozvětvené řetězcové radikály s 1 až 10 atomy uhlíku, pokud není délka řetězce limitována jinak, včetně, ale ne pouze, methylové skupiny, ethylové skupiny, npropylové skupiny, isopropylové skupiny, n-butylové skupiny, sec.-butylové skupiny, isobutylové skupiny, terc.butylové skupiny a jim podobných. Termín „alkenylová skupina zahrnuje jak přímé, tak rozvětvené řetězcové radikály o délce 1 až 6 atomů uhlíku, pokud není délka řetězce limitována jinak, včetně, ale ne pouze, vinylové skupiny, 1-propenylové skupiny, 2-propenylové skupiny, 236 • · · · · · · · · · · • · · · · * * · * * * • ···· · · · ··· · · · · · • · · · ····· • · e » · · ft · · · · propinylové skupiny nebo 3-methyl-2-propenylové skupiny. Termíny „cykloalkylová skupina nebo „cykloalkylalkylová skupina zahrnují skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, jako jsou cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Termín „arylová nebo „aralkylová skupina, pokud není specifikováno jinak, znamená aromatický kruh nebo kruhový systém se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo naftylová skupina. Arylová skupina je s výhodou monocykličká, například fenylová skupina. Alkylový řetězec obsahuje jak přímé, tak rozvětvené řetězcové radikály s 1 až 4 atomy uhlíku. Termín „heteroarylová skupina zde používaný znamená aromatický kruhový systém obsahující jeden a více heteroatomů, jako jsou imidazolylová skupina, triazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrrolylová skupina, furanylová skupina nebo thienylová skupina. Termín „halogen se zde používá pro popis všech halogenových prvků, tedy chloru, fluoru, bromu nebo jodu.

Způsoby přípravy

Příprava sloučenin obecného vzorce I je plně popsána v US patentu č. 5 552 438 vydaném 3. září 1996. Tento patent je jako celek zahrnut do odkazů zde uvedených. Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé sloučeniny a mohou být připraveny způsoby popsanými v PCT přihlášce PCT/US95/16711, která byla publikována jako WO96/19988 4. července 1996, nebo PCT/US 96/08080, která byla publikována jako WO96/38150 5. prosince 1996. Obsahy těchto publikovaných PCT přihlášek jsou v tomto spisu zahrnuty v celém svém znění do odkazů.

• · « · ···· ···· ·····* » ····· · · ·

00 0 0000 * 00 ♦ · 0· ·*

Způsoby léčby

Za účelem použití sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro léčbu chronické obstruktivní plicní nemoci, bude tato sloučenina formulována v souladu se standardní farmaceutickou praxí jako farmaceutický prostředek. Pro výrobu léčiva pro profylaxi nebo terapii chronické obstruktivní plicní nemoci lze použít sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich polymorfních forem, hydrátů atd.

Farmaceuticky přijatelný prostředek podle přítomného vynálezu bude obsahovat účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Sloučeniny obecného vzorce I nebo II se podají v běžných dávkových formách připravených spojením sloučeniny obecného vzorce I nebo II v takovém množství, které je dostatečné pro snížení symptomů chronické obstruktivní plicní nemoci a/nebo progrese tohoto onemocnění, společně s obvyklými farmaceutickými nosiči, běžnými postupy. Tyto postupy mohou zahrnovat míšení, granulování a stlačování nebo rozpouštění složek, podle toho, co je pro požadovaný přípravek vhodné.

Proto, pokud se používá pevný nosič, může být prostředek tabletován, umístěn do tvrdé želatinové kapsle ve formě prášku nebo pelety, nebo ve formě trocheje nebo pastilky. Množství pevného nosiče se bude značně odlišovat, ale s výhodou to bude od přibližně 25 mg do přibližně 1 g. Pokud se použije kapalný nosič, bude prostředek ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní kapaliny pro injekce, jako je například ampule nebo nevodná kapalná suspenze. Pokud je prostředek ve formě kapsle, je vhodný • · • · · · · • » • · · • ftft e ftftft ft · « · · ft jakýkoliv běžný způsob enkapsulace, například s použitím dříve uvedených nosičů v obalu z tvrdé želatinové kapsle. Pokud je prostředek ve formě s obalem z měkké želatinové kapsle, lze použít jakýkoliv farmaceuticky přijatelný nosič rutinně používaný pro přípravu disperzí nebo suspenzí, například vodné gumy, celulózy, silikáty nebo oleje, který se inkorporuje do obalu z měkké želatinové kapsle. Prostředek ve formě sirupu bude obvykle sestávat ze suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo její soli v kapalném nosiči, například v ethanolu, glycerinu nebo vodě s ochucovacím nebo barvícím přípravkem.

Denní dávkový režim pro perorální způsob podání je vhodně přibližně 0,001 mg/kg až 100 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg až 40 mg/kg, sloučeniny obecného vzorce I a II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, počítáno jako volná báze. Účinná složka může být podávána jednou až šestkrát za den, dostatečně pro to, aby vykázala účinky.

I když je možné podat účinnou složku v čisté formě, je výhodnější ji předkládat jako farmaceutický prostředek. Účinná složka může představovat, pro lokální podání, od 0,001 % do 10 % hmot./hmot., například od 1 % do 2 % hmotnosti prostředku, i když může tvořit až 10 % hmot./hmot., ale s výhodou ne více než 5 % hmot./hmot. a výhodněji 0,1 až 1 % hmot./hmot. prostředku.

Odborník v oboru uzná, že forma a charakter farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla závisí na množství účinné složky, se kterou mají být kombinovány, na způsobu podání a jiných dobře známých proměnných.

Prostředky podle přítomného vynálezu obsahují účinnou složku společně s jedním či více přijatelnými

Β · · · · Β · · · ····#· · ····· ·· ·

Β Β · · · · · ·

Β ·· 99 ·· ·· nosiči této složky a popřípadě jakoukoliv jinou léčebnou složkou (složkami). Nosič (nosiče) musí být „přijatelné v tom smyslu, že jsou kompatibilní s ostatními složkami prostředku, a nejsou škodlivé příjemnci.

Výhodná farmaceutická formulace je perorální formulace a to taková, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo II v množství mezi přibližně 1 mg a 60 mg, alespoň jednou za den, pacientovi trpícímu chronickou obstruktivní plicní nemocí, nebo tomu, u kterého existuje riziko vývoje chronické obstruktivní plicní nemoci.

Formulace bude s výhodou ve formě tablety nebo obdobné pevné dávkové formy, jako je například tableta s okamžitým uvolňováním. Výhodnější farmaceutická formulace je tableta obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II v množství 5 mg, 10 mg, 15 mg nebo 20 mg. Nejvýhodněji bude formulace ve formě tablety s okamžitým uvolňováním, která obsahuje přibližně 15 mg sloučeniny; s výhodou bude sloučeninou kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-karboxylová] nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, polymorfní forma, prekurzor léčiva nebo hydrát.

Přítomný vynález se týká způsobu léčení chronické obstruktivní plicní nemoci u člověka, který trpí chronickou obstruktivní plicní nemocí, nebo se týká prevence a redukce intensity nástupu chronické obstruktivní plicní nemoci u člověka, a to podáním alespoň jednou za den farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I nebo obecného vzorce II, v množství 1 až 20 mg, společné s farmaceuticky přijatelným excipientem. Výhodněji zahrnují tyto způsoby podání prostředku obsahujícího 5 mg, 10 mg, 15 mg nebo 20 mg alespoň dvakrát za den. Nejvýhodněji bude prostředek obsahovat přibližně 15 mg kyseliny cis-[4-kyan40 ft · ftft ·· ·· ftft • · · · · · · ♦ · · ♦ • ftft · · ft · ftftftft • ······ · ····· ftft · ft · ftft · ftftftft ftftft · ftft ft· ftft ··

4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexankarboxylové] nebo její farmaceuticky přijatelné soli, polymorfní formy, nebo hydrátu, a bude podána dvakrát za den. Prostředek bude s výhodou podán ve formě tablety perorální cestou.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Formulace jako tableta

Tableta se připraví způsobem popsaným dále za použití účinné složky, kterou je kyselina cis-[4-kyan-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexankarboxylové] a excipientů uvedených v tabulce 1.

Tabulka 1

Složka	Množství (mg/tableta)
kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-	15,0
4-methoxyfenyl)cyklohexankarboxylové]
monohydrát laktózy	103,0
mikrokrystalická celulóza	70,0
natrium-glykolat škrobu	10,0
stearat hořečnatý	2,0
Opadry Yellow OY-S-22907	5,0
Čištěná voda; odstraní se sušením	dle potřeby
v průběhu aplikace povlékací suspenze
AFC hmotnost tablety	205
Tvar tablety	osmiúhelníkový

U složek se odděleně stanoví hmotnost a prosejí se. Účinná složka se smísí s monohydratem laktózy, ·

0·· 0004 0040

000 0000 0000

0000 40 · 000 0 0 ·· 0 · 00 0 0000

000 0 00 00 ·· ·· mikrokrystalickou celulózou a natrium-glykolatem škrobu. Do směsi se přidá stearat hořečnatý. Směs se stlačí a tabletová jádra se povlečou povlakem z vodného filmu.

Míšení

Počáteční krok: stanoví se hmotnost kyseliny, laktózy, mikrokrystalické celulózy, natriumglykolat škrobu a stearatu hořečnatého. Každá složka se proseje, aby se odstranily hrudky, za použití vibračního/protřepávacího separátoru pro oddělování nebo přístroje jemu obdobného, vybaveného vhodným sítem.

Krok 2: míchadlo se zásobníkem nebo obdobný přístroj se naplní mikrokrystalickou celulózou, natriumglykolatem škrobu, SB-207499 a laktózou. Míchá se, až se vytvoří homogenní směs (přibližně 20 minut).

Krok 3: do mísiče se přidá stearat hořečnatý a míchá se přibližně po dobu 3 minut.

Stlačení a povlečení

Krok 1: tablety se stlačí za použití rotačního tabletovacího lisu nebo podobného přístroje.

Krok 2: připraví se povlékací suspenze z 12% hmot./hmot. Opadry za použití 7,33 g čištěné vody na 1 g Opadry.

Krok 3: s použitím povlékacího systému s perforovanou pánví, nebo systému podobného, se stříká povlékací suspenze na jádra tablet, až je dosaženo požadované hmotnosti tablet.

• 0 0 0 · 0 • * « * 0 0 «

0 0 0 0 0 · • · · 0 · 0 00 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0

Krok 4: tablety se vysuší.

Pokud jsou uvedené sloučeniny podány v souladu s přítomným vynálezem, neočekávají se žádné toxické účinky.

Claims

PATENTOVÉ NÁRO K Y

1. Farmaceutický prostředek pro léčbu chronické obstruktivní plicní nemoci, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I

XT ^x x₃ kde

Rl je - (CR₄R₅)_nC(O)O(CR₄R₅)_mR6, (CR₄R₅) _nC (0) NR₄ (CR₄R₅)_mR₆, - (CR₄R₅) _n0 (CR₄R₅) _mR₆ nebo - (CR₄R₅) _mR6, kde alkylové části mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenů;

m je 0 až 2;

n je 1 až 4;

r je 0 až 6;

R₄ a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

R₆ je atom vodíku, methylová skupina, hydroxyskupina, arylová skupina, halogenem substituovaná arylová skupina, aryloxyalkylová ·· · · «* • · · « · · · · · · _ΑΛ ····«»··

44 ••♦«••«ο·· « · » · · « * · • » · ♦»···· 9 · · skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogenem substituovaná aryloxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, indanylová skupina, indenylová skupina, polycykloalkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina, furanylová skupina, tetrahydropyrylová skupina, pyrylová skupina, tetrahydrothienylová skupina, thienylová skupina, tetrahydrothiopyrylová skupina, thiopyrylová skupina, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, kde cykloalkylové a heterocyklické části mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, jednou až třemi methylovými skupinami nebo jednou ethylovou skupinou;

s podmínkou že:

a) pokud Rg je hydroxyskupina, potom m je 2; nebo

b) pokud R₆ je hydroxyskupina, potom r je 2 až 6; nebo

c) pokud R₆ je 2-tetrahydropyrylová skupina, 2tetrahydrothiopyrylová skupina, 2-tetrahydrofuranylová skupina nebo 2-tetrahydrothienylová skupina, potom m je 1 nebo 2; nebo

d) pokud R₆ je 2-tetrahydropyrylová skupina, 2tetrahydrothiopyrylová skupina, 2-tetrahydrofuranylová skupina nebo 2-tetrahydrothienylová skupina, potom r je 1 až 6;

• · ···· ·· · · *_β• · ♦ · · · · · · ··♦ ·· « · · • · · ·«· # · · · ··· · · · « « •· · ··«··· · ·

e) pokud n je 1 a m je 0, potom Rg ve skupině - (CR4R5) _nO (CR4R5) _mR₆ je jiné než atom vodíku;

X je YR₂, atom halogenu, nitroskupina, NR4R5 nebo formylamin;

Y je atom kyslíku nebo S(O)_m-; m' je 0, 1 nebo 2; X₂ je atom kyslíku nebo NR₈; x₃ je atom vodíku nebo X; x₄ je

nebo (a) (b)

X₅ je atom vodíku, Rg, OR₈, CN, C(O)R₈, C(O)OR₈,

C(O)NR₈R₈, nebo NR₈R₈;

R₂ se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z CH₃ a -CH₂CH₃ popřípadě substituované 1 nebo více atomy halogenů;

je 0 až 4;

• 0

00 00·· • 0 • · 0 · • · 0 0 · · 0 • 0 · 00 0 00

0 0 0 00« 0·«0 0 0 0 *00 · 0 >* 0 000000 00 0 r₃ je atom vodíku, atom halogenu,.alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, CH₂NHC (0) C (0) NH₂, atomem halogenu substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH=CR₈-R₈-, cyklopropylová skupina popřípadě substituovaná R₈-, CN, 0R₈, CH₂OR₈, NRsRío, CH₂NR₈Rio, C(Z')H, C(O)OR_s, C(O)NR₈R₁₀ nebo

C=CR_e-,

Z' je atom kyslíku, NR₉, NOR₈, NCN, C(-CN)₂, CR₈CN,

CR₈NO₂, CR₈C(O)OR₈, CR₈C(O)NR₈R₈, C(-CN)NO₂,

C (-CN)C(0)0R₉ nebo C (-CN) C (0) NR₈R₈;

Z je C(Y')R_X4, C(O)ORi₄, C(Y')NR₁₀Ri4, C (NR_X0) NR₁₀Ri₄,

CN, C(NOR₈)Ri4, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, C (0) nr₈nr₁₀r₁₄, C(NORi₄)R₈< C(NR₈)NR₁₀Ri4, C (NR₁₄) nr₈r₈,

C (NCN) NR10R14, C(NCN)SR₉, 2-, 4- nebo 5imidazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5pyrazolylová skupina, 4- nebo 5-triazolyl-[1, 2,3]skupina, 3- nebo 5-triazolyl-[1,2,4]skupina, 5-tetrazolylová skupina, 2-, 4nebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5isoxazolylová skupina, 3- nebo 5oxadiazolyl[l, 2,4]skupina, 2-oxadiazolyl-[1, 3,4]skupina, 2-thiadiazo-lyl[l, 3,4]skupina,
2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolidinylová skupina, 2-, 4- nebo 5thiadiazolidinylová skupina nebo 2-, 4- nebo 5imidazolidinylová skupina, kde všechny heterocyklické kruhové systémy mohou být popřípadě substituovány jednou či vícekrát skupinou R_X4;

přerušovaná čára v obecném vzorci a) znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu;

• · · · «« · · · « Λ · ·· · ·· «* ··*·***·

47 ..........

··· · · « · · •· · ······ ·· ·

Υ' je atom kyslíku nebo atom síry;

R7 je -(CR₄R₅)_qR_í2 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde R₁₂ nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jednou či vícekrát alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována 1 až třemi atomy fluoru, -F, -Br,

-Cl, -N0₂, -NR10R11, -C(O)Rg, -C(O)OR₈, -ORg,

-CN, -C(O)NR₁₀Rn, -OC(O)NR₁₀Rn, -OC(O)R₈,

-NR10C (O) NR10R11, -NR10C (O) Ru, -NR_XoC (O) ORg,

-NRi₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀Rh, -C (NCN) NR_1OR_U,

- C(NCN)SRg, -NR₁₀C (NCN) SR₉, -NRi₀C (NCN) NR₁₀R_n, -NRi₀S(O)₂R₉, -S(O)_m-Rg, -NRi₀C(O)C(O)NR₁₀Rn,

-NR10C (O) C (O) Rioz thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina nebo tetrazolylová skupina;

q je 0, 1 nebo 2;

R12 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku,

2- , 3- nebo 4-pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazolylová skupina, 1- nebo 2-imíazolylová skupina, thiazolylová skupina, triazolylová skupina, pyrrolylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, furylová skupina, 2- nebo
3- thienylová skupina, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, chinolylová skupina, naftylová skupina nebo fenylová skupina;

R₈ je nezávisle vybrán z atomu vodíku nebo R₉;

R₈- je R₈ nebo atom fluoru;

• · · · « ·

A *

Rg je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy fluoru;

Rio je OR₈ nebo Rn;

Rn je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až třemi atomy fluoru; nebo pokud Ri₀ a Rn jsou stejné jako NRioRm mohou společně s atomem dusíku tvořit pěti- až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;

R13 je oxazolidinylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolidinylová skupina, thiazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, oxadiazolylová skupina nebo thiadiazolylová skupina, a každý z těchto heterocyklických kruhů je napojen prostřednictvím atomu uhlíku a každý může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou či dvěma alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

Ri4 je atom vodíku nebo R₇; nebo pokud R₁₀ a R₁₄ jsou stejné jako NRi₀Ri4, mohou společně s atomem dusíku vytvořit pěti- až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;

s podmínkou,že:

• ·

f) pokud R12 je N-pyrazolylová skupina, N-imidazolylová skupina, N-triazolylová skuina, N-pyrrolylová skupina, N-piperazinylová skupina, N-piperidinylová skupina nebo N-morfolinylová skupina, potom q není 1; nebo

g) pokud X₂Ri je OCF₂H nebo OCF₃, X je atom fluoru, OCF₂H nebo OCF₃, X₃ je atom vodíku, s je nula, X₅ je atom vodíku, Z je C(O)ORi₄ a R₁₄· je nesubstituované alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, potom R₃ je jiné než atom vodíku;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y značující se tím, že jako účinnou látku obsahuje takovou sloučeninu obecného vzorce I, kde Ri je -CH₂-cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, methylová skupina nebo CF₂H; R₃ je CN; X je YR₂; Y je atom kyslíku; X₂ je atom kyslíku; X₃ je atom vodíku; a R₂ je CF₂H nebo methylová skupina.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, pro léčbu chronické obstruktivní plicní nemoci člověka, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, kterou je:

methyl-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1cyklohexen-1-karboxylat];

kyselina 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1cyklohexen-1-karboxylová;

methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylat];

methyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-cyklohexan-l-karboxylat];

• · • 9 · · ft· • · ft · 9 · ♦ ftftft ft · ft ftft ftft·

50 ftftft ftftft ftft •ft ft ·· ···♦ ftft ft methyl-cis-[4- (3,4-bisdifluormethoxyfenyl) -4-kyancyklohexan-1-karboxy lat];

methyl-trans-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4kyancyklohexan-1-karboxylat];

kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová] ;

tris(hydroxymethyl)amoniummethanová sůl a cis-[4-kyan4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1karboxylatu];

kyselina cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4kyancyklo-hexan-1-karboxylová];

kyselina trans-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová];

kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová]; kyselina trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová]; methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylat];

methyl-trans-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylat];

methyl-cis-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-dif luorme thoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylat];

methyl-trans-[4-kyan-4- (3-cy klopropylmethoxy-4-dif luorme thoxyf enyl) cyklohexan-l-karboxylat];

kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová];

kyselina trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová] ;

cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1cyklohexan-l-karboxamid];

0 · ·· ♦ ·** cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1karboxamid];

trans-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan1-karboxamid] ;

cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1-karbohydrazid)];

cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1(2-cetylkarbohydrazid) ];

cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(3-methyl-[1,2,4]-5-oxadiazolyl) cyklohexan];

cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl-[1,3, 4]-5-oxadiazolyl) cyklohexan];

cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl-[1,3, 4]-5-thiadiazolyl) cyklohexan];

cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1hy-droxy-l-tris(methyithio)methylcyklohexan]; methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexankarboxylat]; kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxylová]; cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-1-karboxamid];

methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxylat]; kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-1-karboxylová];

cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-1-karboxamid];

trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxaldehyd];

methyl-trans-[4-kyan-4- (3-cyklopr opylme thoxy-4-methoxyfenyl )-1-hydroxycyklohexan-l-karboxylat];

• ·

99 9999 • 9 · 9··· 99 «99 99 999

52 9999999999

999 999 9 ·

99 9 99 9999 9 9 kyselina trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4methoxyfenyl) -l-hydroxycyklohexan-l--karboxylová]; methyl-trans-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxylat]; kyselina trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxylová]; trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-1-karboxamid] ;

kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-cyklohexan-l-karboxamová];

kyselina N-methyl-cís-[4-kyan-4- (3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamová]; cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-N-(2-kyanethyl)karboxamid]; cis-[l- (2-kyanethyl) -5-[4-kyan-4- (3-cyklopentyloxy-4metho-xyfenyl) cyklohexyl]tetrazol]; nebo cis-[4-kyan-4~(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1-(5tetra-zolyl)cyklohexan].
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, pro léčbu chronické obstruktivní plicní nemoci člověka, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, kterou je kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová] nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, pro léčbu chronické obstruktivní plicní nemoci, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I u množství pro podávání alespoň dvakrát za den.

• · ·· ··«· « · · ·· ·
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, pro léčbu' chronické obstruktivní plicní nemoci, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v množství pro podávání dvakrát za den, pokaždé v množství mezi 1 mg a 20 mg.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, pro léčbu chronické obstruktivní plicní nemocí, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v množství 15 mg, a který je ve formě tablety pro perorální podávání.
8. Způsob profylaktické léčby savce, u kterého existuje riziko vývoje chronické obstruktivní plicní nemoci, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I v množství 1 až 60 mg ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipientem alespoň jednou za den, a obecný vzorec I znamená

Κkde

Ri je -(CR₄R5)nC(O)O(CR₄R₅)_mR₆, (CR₄R₅)nC(O)NR₄(CR₄R₅)_mR6,

- (CR₄Rs) _nO (CR₄R₅) _mR_s nebo -(CR₄R5)_mR₆, kde alkylové části mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenů;

je 0 až 2;

je 1 až 4;

A A · · A A · · A A A A · •A · A A A A A··· • A · · · A A A A

A·· A·· AA·· A • •A A A A A A A ·· · A A ···· ·« A A A r je O až 6;

R4 a R₅ jsou nezávisle na sobě vybrányz atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

Rg je atom vodíku, methylová skupina, hydroxyskupina, arylová skupina, halogenem substituovaná arylová skupina, aryloxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogenem substituovaná aryloxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, indanylová skupina, indenylová skupina, polycykloalkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina, furanylová skupina, tetrahydropyrylová skupina, pyrylová skupina, tetrahydrothienylová skupina, thienylová skupina, tetrahydrothiopyrylová skupina, thiopyrylová skupina, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, kde cykloalkylová a heterocyklické části mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, jednou až třemi methylovými skupinami nebo jednou ethylovou skupinou;

s podmínkou že:

a) pokud R6 je hydroxyskupina, potom m je 2; nebo

b) pokud Rg je hydroxyskupina, potom r je 2 až 6; nebo

c) pokud Rg je 2-tetrahydropyrylová skupina, 2tetrahydrothiopyrylová skupina, 2-tetrahydro55 • ti ti • ti • ti ti ti • ti tititi ti furanylová skupina nebo 2-tetrahydrothienylová skupina, potom m je 1 nebo 2; nebo

d) pokud Rg je 2-tetrahydropyrylová skupina, 2tetrahydrothiopyrylová skupina, 2-tetrahydrofuranylová skupina nebo 2-tetrahydrothienylová skupina, potom r je 1 až 6;

e) pokud njelamjeO, potom Rg ve skupině - (CR₄R₅) _n0 (CR₄R₅) _mR₆ je jiné než atom vodíku;

X je YR₂, atom halogenu, nitroskupina, NR₄Rs nebo formylamin;

Y je atom kyslíku nebo S(O)_m·; m' je 0, 1 nebo 2; X₂ je atom kyslíku nebo NR_S; X₃ je atom vodíku nebo X; je

nebo (a) (b) ·· ·-»·· • 9 ·· 9· • · · · 9 · · 9 · 9 • · · 99 ··· • · · 9 99 · 9 • · 9 999099 9« ·

X₅ je atom vodíku, R₉, 0R₈, CN, C(O)R₈, C(O)OR₈,

C(O)NR₈R₈, nebo NR₈R₈;

R₂ se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z

-CH3 a -CH₂CH₃ popřípadě substituované 1 nebo více atomy halogenů;

s je 0 až 4;

R3 je atom vodíku, atom halogenu,,alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, CH₂NHC(0)C(0)NH₂, atomem halogenu substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH=CR₈-R₈·, cyklopropylová skupina popřípadě substituovaná R₈-, CN, 0R₈, CH₂OR₈,

NRgRio, CH₂NR₈R₁₀, C(Z')H, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₁₀ nebo C=CRg-,

Z je atom kyslíku, NR₉, N0R₈, NCN, C(-CN)₂, CR₈CN,

CR₈NO₂, CR₈C(O)OR₈, CR₈C (O)NRgRs, C(-CN)NO₂,

C (-CN) C (0) 0R₉ nebo C (-CN) C (0) NR₈R₈;

Z je C(Y')R₁₄, C(O)OR₁₄, C(Y')NR₁₀Ri₄, C (NR₁₀) NR₁₀R₁₄,

CN, C(NOR₈)Ri₄, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, C (O)NR₈NRi₀Ri₄, C(NOR₁₄)R₈, C(NR₈)NR₁₀Ri₄, C(NR₁₄)NR₈R₈,

C (NCN)NRioRi₄, C(NCN)SR₉, 2-, 4- nebo 5imidazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5pyrazolylová skupina, 4- nebo 5-triazolyl-[1,2,3]skupina, 3- nebo 5-triazolyl[1,2,4]skupina, 5-tetrazolylová skupina, 2-, 4nebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5isoxazolylová skupina, 3- nebo 5oxadiazolyl[l, 2,4]skupina, 2-oxadiazolyl-[1, 3,4]skupina, 2-thiadiazo-lyl[l, 3,4]skupina,

2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolidinylová skupina, 2-, 4- nebo 5··
9 9 9 • · *· ··«· ·· ·, • » · · · « · • » » · · · • · · · · · · • · · a · · ·· · *· »«»-» thiadiazolidinylová skupina nebo 2-, 4- nebo 5imidazolidinylová skupina, kde všechny heterocyklické kruhové systémy mohou být popřípadě substituovány jednou či vícekrát skupinou Ri₄;

přerušovaná čára v obecném vzorci a) znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu;

Y' je atom kyslíku nebo atom síry;

R₇ je - (CR₄Rs)qRi2 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde R_i2 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jednou či vícekrát alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována 1 až třemi atomy fluoru, -F, -Br, -Cl, -N0₂, -NRioRn, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, “ORs,

-CN, -C(O)NRi₀Rii, -OC (O)NRioRn, -OC(O)R₈,

-NRioC (O)NRioRn, -NR_i0C (0) R_n, -NR₁₀C (0) 0R₉, -NR₁₀C(O)Ri3, -C(NRi₀)NR₁₀Rii, -C (NCN) NRioRu,

- C(NCN)SR₉, -NRioC (NCN) SR₉, -NRi₀C (NCN) NRi₀Ru, -NRioS (0) ₂R₉, -S(O)_m-R₉, -NRioC (0) C (0) NRioRn,

-NRioC (O) C (O) Rio, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina nebo tetrazolylová skupina;

q je 0, 1 nebo 2;

R12 j^e cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazolylová skupina, 1- nebo 2imiazolylová skupina, thiazolylová skupina, triazolylová skupina, pyrrolylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, • fcfcfc * * · · • fc • · · • < fcfc morfolinylová skupina, furylová skupina, 2- nebo

3-thienylová skupina, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, chinolylová skupina, naftylová skupina nebo fenylová skupina;

Rg je nezávisle vybrán z atomu vodíku nebo R₉;

Rg- je Rg nebo atom fluoru;

Rg je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy fluoru;

Rio je OR₈ nebo R_u;

Rn je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až třemi atomy fluoru; nebo pokud Rio a Rn jsou stejné jako NRioRn, mohou společně s atomem dusíku tvořit pěti- až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;

Ri3 je oxazolidinylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolidinylová skupina, thiazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, oxadiazolylová skupina nebo thiadiazolylová skupina, a každý z těchto heterocyklických kruhů je napojen prostřednictvím atomu uhlíku a každý může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou či dvěma alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

• 4* ••a ··

Rn je atom vodíku nebo R₇; nebo pokud R₁₀ a R_i4 jsou stejné jako NRi₀Ri₄, mohou společně s atomem dusíku vytvořit pěti- až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších • heteroatomu vybraných z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;

s podmínkou,že:

f) pokud R12 je N-pyrazolylová skupina, N-imidazolylová skupina, N-triazolylová skuina, N-pyrrolylová skupina, N-piperazinylová skupina, N-piperidinylová skupina nebo N-morfolinylová skupina, potom q není 1; nebo

g) pokud X2R1 je OCF₂H nebo OCF₃, X je atom fluoru, OCF₂H nebo OCF₃, X₃ je atom vodíku, s je nula, X₅ je atom vodíku, Z je C(O)ORi₄ a R_i4 je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, potom R₃ je jiné než atom vodíku;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj ící se tím, že sloučeninou je taková sloučenina, kde R_x je -CH₂-cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, methylová skupina nebo CF₂H; R₃ je CN; X je YR₂; Y je atom kyslíku; X₂ je atom kyslíku; X₃ je atom vodíku; a R₂ je CF₂H nebo methylová skupina.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že subjektem je člověk a sloučeninou je:

methyl-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1cyklohexen-1-karboxylat];

• · • · · · «· kyselina 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1cyklohexen-1-karboxylová;

methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylat];

methyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylat];

methyl-cis-[4- (3,4-bisdifluormethoxyfenyl) -4-kyancyklohexan-l-karboxylat];

methyl-trans-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4kyancyklohexan-1-karboxylat];

kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová];

tris(hydroxymethyl)amoniummethanová sůl a cis-[4-kyan4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1karboxylatu];

kyselina cis-[4-(3, 4-bisdifluormethoxyfenyl)-4kyancyklohexan-1-karboxylová];

kyselina trans-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová];

kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová];

kyselina trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová]; methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylat];

methyl-trans-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylat];

methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyf enyl) cyklohexan-l-karboxylat];

methyl-trans-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-dif luormethoxy fenyl) cyklohexan-l-karboxylat];

9«

9 9 9 <1 9 9 9 9 · • 9 9 9··

9 9 9 · · • 4 9999 · · kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylová]; kyselina trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová]; cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1cyklohexan-1-karboxamid] ;

cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1karboxamid];

trans-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan1-karboxamid] ;

cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1-karbohydrazíd) ];

cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1(2-cetylkarbohydrazíd)];

cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(3-methyl-[1,2,4]-5-oxadíazolyl) cyklohexan];

cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl-[1,3,4]-5~oxadiazolyl) cyklohexan];

cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl-[1,3, 4]-5-thiadiazolyl) cyklohexan];

cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1hydroxy-l-tris(methylthio)methylcyklohexan]; methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexankarboxylat]; kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-1-karboxylová]; cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxamid];

methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-1-karboxylat]; kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-1-karboxylová];

• fc fcfcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfc · · · · · fcfcfc • fcfc t-fc fcfcfc

62 ··· ·>· ·* ·< < «····· ·· · cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-1-karboxamid] ;

trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)1-hydroxycyklohexan-l-karboxaldehyd];

methyl-trans-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxylat]; kyselina trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxylové]; methyl-trans-[4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxylat]; kyselina trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-1-karboxylové] ; trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)1-methoxycyklohexan-1-karboxamid] ; kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamová]; kyselina N-methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamová]; cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-N-(2-kyanethyl)karboxamid];

cis-[l-(2-kyanethyl)-5-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl) cyklohexyl]tetrazol]; nebo cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1-(5tetrazolyl)cyklohexan].
11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že subjektem je člověk a sloučeninou je kyselina cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová] nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se sloučenina podá alespoň dvakrát za den.
13. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se sloučenina podá dvakrát za den a pokaždé se podá v množství mezi 1 mg a 20 mg.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že množství sloučeniny, které se pokaždé podá, je 15 mg, sloučenina je ve formě tablety a je podána perorálně.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro použití pro léčbu chronické obstruktivní plicní nemoci, kde sloučenina obecného vzorce I je kde

Ri je - (CR4R5) _nC (O) 0 (CR4R5) _mR6, (CR₄R₅) _nC (O) NR₄ (CR4R5) _mR₆, - (CR4R5) _nO (CR4R5) _mR₆ nebo - (CR4R5) „,R₆, kde alkylové části mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenů;

m je 0 až 2;

n je 1 až 4;

r je 0 až 6;

R₄ a R₅ jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

• ti titi titi • · ti titititi ···

64 ··♦<*··· ·· · ······ ·· ·

Rfí je atom vodíku, methylová skupina, hydroxyskupina, arylová skupina, halogenem substituovaná arylová skupina, aryloxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogenem substituovaná aryloxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, indanylová skupina, indenylová skupina, polycykloalkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina, furanylová skupina, tetrahydropyrylová skupina, pyrylová skupina, tetrahydrothienylová skupina, thienylová skupina, tetrahydrothiopyrylová skupina, thiopyrylová skupina, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, kde cykloalkylová a heterocyklické části mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, jednou až třemi methylovými skupinami nebo jednou ethylovou skupinou;

s podmínkou že:

a) pokud R₆ je hydroxyskupina, potom m je 2; nebo

b) pokud Rg je hydroxyskupina, potom r je 2 až 6; nebo

c) pokud Rg je 2-tetrahydropyrylová skupina, 2tetrahydrothiopyrylová skupina, 2-tetrahydrofuranylová skupina nebo 2-tetrahydrothienylová skupina, potom m je 1 nebo 2; nebo

d) pokud Rg je 2-tetrahydropyrylová skupina, 2tetrahydrothiopyrylová skupina, 2-tetrahydro• · • · * furanylová skupina nebo 2-tetrahydrothienylová skupina, potom r je 1 až 6;

e) pokud njelamjeO, potom R₆ ve skupině - (CR4R5) _nO (CR4R5) mR₆ je jiné než atom vodíku;

X je YR₂, atom halogenu, nitroskupina, NR4R5 nebo formylamin;

Y je atom kyslíku nebo S(0)_m-; m' je 0, 1 nebo 2; X₂ je atom kyslíku nebo NR₈; X3 je atom vodíku nebo X; X₄ je

nebo (a) (b)

X₅ je atom vodíku, R₉, OR₈, CN, C(O)R_S, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈, nebo NR₈R₈;

r₂ se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z -CH₃ a -CH₂CH₃ popřípadě substituované 1 nebo více atomy halogenů;

s j e O a ž 4 ;

R₃ je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, CH₂NHC(0)C(O)NH₂, atomem halogenu substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH=CR₈-R₈-, cyklopropylová skupina popřípadě substituovaná R₈-, CN, 0R₈, CH₂OR₈, NR₈Rio, CH₂NRgRio, C(Z')H, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₁₀ nebo C=CR₈-,

Z' je atom kyslíku, NR₉, NOR₈, NCN, C(-CN)₂, CR₈CN,

CR₈NO₂, CR₈C(O)OR₈, CR₈C (O)NR₈R₈, C(-CN)NO₂,

C(-CN)C(0)0R₉ nebo C (-CN) C (0) NR₈R₈;

Z je C(Y')Ri₄, C(O)OR₁₄, C(Y')NR_1oR₁₄, C (NR₁₀) NR₁₀R₁₄,

CN, C(NOR₈)Ri₄, C (O) NR₈NR₈C (O) R₈, C (O)NR₈NR₁₀Ri₄, C(NOR_í4)R₈, C (NR₈)NRioRi₄, C (NR₁₄) NR_sR₈,

C (NCN)NR_í0R₁₄, C(NCN)SR₉, 2-, 4- nebo 5imidazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5pyrazolylová skupina, 4- nebo 5-triazolyl-[1,2,3]skupina, 3- nebo 5-triazolyl-[1,2,4]skupina, 5-tetrazolylová skupina, 2-, 4nebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5isoxazolylová skupina, 3- nebo 5oxadiazolylfl, 2,4]skupina, 2-oxadiazolyl-[1,3,4]skupina, 2-thiadiazolyl[l, 3,4]skupina,

2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolidinylová skupina, 2-, 4- nebo 5thiadiazolidinylová skupina nebo 2-, 4- nebo 5imídazolidinylová skupina, kde všechny heterocyklické kruhové systémy mohou být popřípadě substituovány jednou či vícekrát skupinou Ri₄;

• · · · • * · · · · • « · · 4» · • · · « • * » · • · ♦··♦ ·♦ · přerušovaná čára v obecném vzorci a) znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu;

Y' je atom kyslíku nebo atom síry;

R7 je -(CR₄R₅)_qRi2 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde R_i2 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jednou či vícekrát alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována 1 až třemi atomy fluoru, -F, -Br,

-Cl, -N0₂, -NRioRu, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -0R₈,

-CN, -C(O)NRi₀Rii, -OC (0) NRioRu, -OC(O)R₈,

-NRi₀C(O)NR₁₀Ru, -NR₁₀C (O) R_X1, -NR₁₀C (O) OR9,

-NRi₀C(O)R₁₃, -C (NRio)NRioRn, -C (NCN) NR₁₀Rn,

-C(NCN)SR₉, -NR₁₀C (NCN) SR₉, -NRi₀C (NCN) NRioRu,

-NR10S (O)₂R₉, -S(O)_m-R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀Ru,

-NR10C (O) C (O) R10, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina nebo tetrazolylová skupina;

q je O, 1 nebo 2;

R12 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku,

2- , 3- nebo 4-pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazolylová skupina, 1- nebo 2imiazolylová skupina, thiazolylová skupina, triazolylová skupina, pyrrolylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, furylová skupina, 2- nebo

3- thienylová skupina, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, chinolylová skupina, naftylová skupřna nebo fenylová skupina;

R_a se nezávisle vybere z atomu vodíku nebo R₉;

•« titi ti ti titi · ti··· tititi • · ti ti titi titi • ti titititi titi ti

R₈- je R₈ nebo atom fluoru;

R₉ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy fluoru;

Rio je ORg nebo Ru;

Ru je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až třemi atomy fluoru; nebo pokud Ri₀ a R_u jsou stejné jako NRioRn, mohou společně s atomem dusíku tvořit pěti- až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;

R₁₃ je oxazolidinylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolidinylová skupina, thiazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, oxadiazolylová skupina nebo thiadiazolylová skupina, a každý z těchto heterocyklických kruhů je napojen prostřednictvím atomu uhlíku a každý může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou či dvěma alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

R₁₄ je atom vodíku nebo R₇; nebo pokud Rio a Ri₄ jsou stejné jako NRioRu, mohou společně s atomem dusíku vytvořit pěti- až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;

• 9 • · <» · s podmínkou,že :

f) pokud Ri₂ je N-pyrazolylová skupina, Nimidazoly-lová skupina, N-triazolylová skuina, N-pyrrolylová skupina, N-piperazinylová skupina, N-piperidinylová skupina nebo N-morfolinylová skupina, potom q není 1; nebo

g) pokud X₂Ri je OCF₂H nebo OCF₃, X je atom fluoru, OCF₂H nebo OCF₃, X₃ je atom vodíku, s je nula, X₅ je atom vodíku, Z je C(O)OR₁₄ a R₁₄ je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, potom R₃ je jiné než atom vodíku;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
16. Výroba léčiva podle nároku 15, vyznačující se tím, že použitou sloučeninou je taková sloučenina, kde R_x je -CH₂-cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, methylová skupina nebo CF₂H; R₃je CN; X je YR₂; Y je atom kyslíku; X₂ je atom kyslíku; X₃ je atom vodíku; a R₂ je CF₂H nebo methylová skupina.
17. Léčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že sloučeninou je kyselina cis-[4-kyan-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxylová] nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester a léčeným subjektem je člověk.
18. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že se toto léčivo podá alespoň dvakrát za den.
19. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že se toto léčivo ·· ···« • · podá dvakrát za den a obsahuje množství mezi 1 mg a 20 mg.
20. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17, „ vyznačující se tím, že se toto léčivo < podá alespoň dvakrát za den a pokaždé obsahuje 15 mg, je ve formě tablety a podá se perorálně.