WO2007086446A1 - 心不全の予防又は治療のための医薬組成物 - Google Patents

心不全の予防又は治療のための医薬組成物 Download PDF

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WO2007086446A1
WO2007086446A1 PCT/JP2007/051139 JP2007051139W WO2007086446A1 WO 2007086446 A1 WO2007086446 A1 WO 2007086446A1 JP 2007051139 W JP2007051139 W JP 2007051139W WO 2007086446 A1 WO2007086446 A1 WO 2007086446A1
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WO
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group
pharmaceutical composition
composition according
degrading enzyme
enzyme inhibitor
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PCT/JP2007/051139
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masanori Izumi
Keiko Matsumura
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company, Limited
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • composition for prevention or treatment of heart failure comprising
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating heart failure, comprising a carbohydrate degrading enzyme inhibitor as an active ingredient.
  • the present invention relates to the use of the above-mentioned compound for producing the above-mentioned medicine, or a method for preventing or treating the above-mentioned disease, wherein the above-mentioned medicine is administered to a warm-blooded animal (preferably a human).
  • Heart failure is a general term for the deterioration of cardiac function and the generalized state of blood circulation based on it.
  • cardiac hypertrophy is regarded as an important step before heart failure. Cardiac hypertrophy is caused by high blood pressure as a basic disease, and insulin resistance improving drugs used as antidiabetic drugs are known to cause cardiac hypertrophy.
  • a carbohydrate-degrading enzyme inhibitor inhibits the degradation of oligosaccharides of starch, and consequently suppresses the absorption of sugar in the body, thereby suppressing the increase of blood sugar or the action of lowering blood sugar.
  • OC-darcosidase inhibitors are marketed as diabetes treatments.
  • ⁇ -amylase inhibitors inhibit ⁇ -amylase, thereby inhibiting the degradation of carbohydrates (mainly starch) and lowering blood glucose levels. It is known to produce fruit (see, for example, Patent Documents 1 and 2). However, it is completely unknown that these carbohydrate-degrading enzyme inhibitors are effective in treating heart failure.
  • Insulin resistance improving drugs are also known as peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) ⁇ -active drugs.
  • the drug of this mechanism is used as a therapeutic drug for diabetes because it has an excellent blood glucose lowering action.
  • Pioglitazone and rosiglitazone are examples of insulin sensitizers currently on the market.
  • insulin sensitizers are known to cause adverse events such as heart failure, cardiac hypertrophy, edema, and pleural effusion when used clinically. Attention is needed.
  • One of the currently known methods for suppressing or treating such an adverse event is combined use with a diuretic (see, for example, Patent Document 3).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2004-250446
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. WO 06/011588
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-255854 (Pamphlet of International Publication No. WO 02/051441) Disclosure of Invention
  • the present invention provides:
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating heart failure comprising a carbohydrate degrading enzyme inhibitor as an active ingredient,
  • a pharmaceutical composition for suppressing cardiac hypertrophy comprising a carbohydrate-degrading enzyme inhibitor as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition comprising a carbohydrate-degrading enzyme inhibitor as an active ingredient, which prevents or treats heart failure by suppressing cardiac hypertrophy
  • the carbohydrate degrading enzyme inhibitor is represented by the following general formula (I)
  • A represents the following general formula (Al), (A2) or (A3)
  • R 1 and IT are the same or different and each represents a C1-6 alkyl group, a hydroxymethyl group, a C1-6 alkoxymethyl group or a C1-6 haloalkyl group
  • R 5 and R 6 are the same or different and are each a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 hydroxyalkyl group, a C1-6 haloalkyl group, an amino group (the amino group is a C1-6 alkyl group) Or 1 or 2 substituted with a C1-6 hydroxyalkyl group), a hydroxyl group, a hydrogen atom or C
  • R 7 represents a rogen atom
  • R 7 represents a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 hydroxyalkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a hydroxyl group or a hydrogen atom
  • n represents an integer of 1 or 2.
  • a pharmaceutical composition characterized by suppressing side effects caused by administration of an insulin sensitizer by combining a carbohydrate degrading enzyme inhibitor and an insulin sensitizer.
  • Insulin resistance improving drug power Pioglitazone, rosiglitazone, MCC-555, BMS-298585, AZ-242, LY-519818, R-483, K-111, represented by the following structural formula
  • carbohydrate degradation enzymes e.g., alpha - Darukoshidaze inhibitor, alpha - amylase and the like peptidase inhibitors such as it can.
  • the "hyperdarcosidase inhibitor” is not particularly limited as long as it is a drug that inhibits darcosidase, which is one of the carbohydrate-degrading enzymes.
  • voglibose Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., sales) Name: Actos
  • Vacarvos Bayer Yakuhin, sales name: Dalco Bai
  • Miglitol Sanwa Chemical Co., Ltd., sales name: Sable
  • Bogli Bose is a compound described in Japanese Patent No. 1611546.
  • the carbose is a compound described in Japanese Patent No. 2502551.
  • Miglitol is a compound described in Japanese Patent No. 1442470.
  • the “a-amylase inhibitor” is not particularly limited as long as it is a drug that inhibits amylase, which is one of the carbohydrate degrading enzymes.
  • the following general formula (I) is a drug that inhibits amylase, which is one of the carbohydrate degrading enzymes.
  • ⁇ is the following general formula (Al), ( ⁇ 2) or (A3)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a C1-6 alkyl group, a hydroxymethyl group, a C1-6 alkoxymethyl group or a C1-6 haloalkyl group
  • R 5 and R 6 are the same or different and are each a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 hydroxyalkyl group, a C1-6 haloalkyl group, an amino group (the amino group is a C1-6 alkyl group) Or C1- 1 or 2 may be substituted with a 6 hydroxyalkyl group), a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 7 is a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 hydroxyalkyl group C 1-6 represents a haloalkyl group, a hydroxyl group or a hydrogen atom
  • n represents an integer of 1 or 2. Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • the oligosaccharide derivative having the general formula (I) can be converted to an acid addition salt when it has a basic group according to a conventional method.
  • salts include hydrohalic acid salts such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrofluoric acid and hydroiodic acid; inorganic salts such as nitrates, perchlorates, sulfates and phosphates.
  • Acid salts salts of lower alkane sulfonic acids such as methane sulfonic acid, trifluoro methane sulfonic acid and ethane sulfonic acid; salts of aryl sulfonic acid such as benzene sulfonic acid and p-toluene sulfonic acid; such as glutamic acid and aspartic acid Salts of carboxylic acids such as acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, darconic acid, citrate Can do.
  • a salt of hydrohalic acid is preferable, and a hydrochloric acid salt is most preferable.
  • the oligosaccharide derivative having the general formula (I) since it has a hydroxyl group, it can be converted into a metal salt according to a conventional method.
  • such salts include alkali metal salts such as lithium, sodium, and potassium; alkaline earth metal salts such as calcium, sodium, and magnesium; and aluminum salts. Alkali metal salts are preferred.
  • the oligosaccharide derivative having the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable ester according to a conventional method.
  • Such an ester is not particularly limited as long as it is medically used and pharmacologically acceptable as compared with the oligosaccharide derivative having the general formula (I).
  • the ester of the oligosaccharide derivative having the general formula (I) of the present invention is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, benzyl, acetomethyl, 1- (acetoxy ) Ethyl, propio-loxymethyl, 1- (propio-loxy) ethyl, butyryloxymethyl, 1- (butyryloxy) ethyl, isobutyryloxymethyl, 1- (isobutyryloxy) ethyl, valeryloxymethyl, 1- (Valeryloxy) Til, isovaleryloxymethyl, 1- (isovaleryloxy) ethyl, bivalyloxymethyl, 1- (bivaloyloxy) ethyl, methoxycarboxymethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy)
  • (A1) is preferably represented by the following general formula (Ala) or (Alb)
  • (A2) is preferably represented by the following general formula (A2a) or (A2b)
  • (A3) is preferably represented by the following general formula (A3a)
  • R 1 is preferably a C1-6 alkyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a hydroxymethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R 2 is preferably a C1-6 alkyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a hydroxymethyl group, and particularly preferably a hydroxymethyl group.
  • R 3 is preferably a C1-6 hydroxyalkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom or a hydrogen atom in the general formulas (Al), (Ale) and (Ala), more preferably a C1-3 hydroxyalkyl.
  • a C1-6 hydroxyalkyl group, a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom is preferred, and a C1-3 hydroxyalkyl group is more preferred.
  • a hydrogen atom particularly preferably a hydroxymethyl group.
  • C1-6 hydro It is a xyalkyl group, an amino group, a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydroxymethyl group, a hydroxyl group or an amino group, and particularly preferably a hydroxyl group.
  • R 4 is preferably a C1-6 hydroxyalkyl group, a hydrogen atom, a hydroxyl group or a halogen atom in the general formulas (Al), (Ale) and (Ala), more preferably a hydroxyl group or a halogen atom. And particularly preferably a hydroxyl group or a fluorine atom, and most preferably a hydroxyl group.
  • a C1-6 hydroxyalkyl group, a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group is preferred, and a hydroxyl group is more preferred.
  • R 5 is preferably a hydroxyl group, a halogen atom, a C1-6 hydroxyalkyl group, a C1-6 haloalkyl group or a hydrogen atom in the general formulas (Al), (Ale) and (Ala), and more preferably Is a C1-6 hydroxyalkyl group, particularly preferably a C1-3 hydroxyalkyl group, and most preferably a hydroxymethyl group.
  • Al a halogen atom
  • C1-6 hydroxyalkyl group particularly preferably a C1-3 hydroxyalkyl group, and most preferably a hydroxymethyl group.
  • a C1-6 hydroxyalkyl group, hydroxyl group, hydrogen atom, halogen atom or amino group (the amino group is a C1-6 alkyl group or C1-6 1 or 2 may be substituted with a hydroxyalkyl group), and more preferably an amino group (the amino group is substituted with 1 or 2 of a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 hydroxyalkyl group). And is particularly preferably an amino group.
  • R 6 is preferably a C 1-6 hydroxyalkyl group, an amino group, a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom, and more preferably a C 1-6 hydroxy group.
  • An alkyl group particularly preferably a C1-3 hydroxyalkyl group, and most preferably a hydroxymethyl group.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, a C1-6 hydroxyalkyl group or a C1-6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 8 and R 9 are preferably a C1-3 hydroxyalkyl group, a halogen atom, a hydrogen atom or a hydroxyl group, and more preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 1Q is preferably a C 1-6 hydroxyalkyl group, more preferably a C 1-3 hydroxyalkyl group, and particularly preferably a hydroxymethyl group.
  • R 11 is preferably a hydroxyl group.
  • n is preferably 1.
  • A is preferably the following general formula (A1) or (A2)
  • the general formula (I) is preferably represented by the following general formula (IA) or (IB)
  • insulin resistance ameliorating agent means that insulin action dysfunction is improved and blood A generic term for drugs that lower sugar levels.
  • pioglitazone represented by the following structural formula
  • Pio Thiazolidine such as glitazone hydrochloride, rosiglitazone maleate, 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione hydrochloride It is a dione insulin sensitizer and these compounds are also known as drugs that activate peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) y.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • Pioglitazone is a compound described in US Pat. No. 4,687,777.
  • Roziglitazone is a compound described in US Pat. No. 5,002,953.
  • MCC-555 is a compound described in US Pat. No. 5,594,016.
  • BMS-298585 is a compound described in International Publication No. 01/21602.
  • AZ-242 is a compound described in WO 99/62872 pamphlet.
  • LY-519818 is a compound described in WO 02/10 0813 pamphlet.
  • the “Cl-3 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group. Can be mentioned.
  • R 4 , R 5 and R 6 are preferably methyl groups.
  • the "Cl-6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the "C1_3 alkyl group” Or n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4 -Methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1, 3 Mention may be made of -dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl or 2-ethylbutyl groups.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or iodine.
  • Is an atom, R 9 and R 11 are preferably fluorine atoms.
  • the “Cl-3 haloalkyl group” or the “Cl-6 non-alkyl group” refers to the “non-logen” in the “Cl-3 alkyl group” or the “Cl-6 alkyl group”, respectively.
  • “Atom” is a substituted group.
  • Cl-3 haloalkyl group examples include trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethylenole, 2,2,2-trichloroethinore , 2-bromoethinole, 2-chloroethinole, 2-phenoleoethyl, 2-iodoethyl, 3-chloropropyl, and 2,2-dibumethyl
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 1G are preferably a fluoromethyl group.
  • C1-6 haloalkyl group examples include the groups listed as examples of the above “C1_3 haloalkyl group”, or 4-iodobutyl, 4-fluorobutyl, 4-chlorobutyl, 5-iodopentyl, 5-phenolo-pentinole, 5- Clochin pentynole, 6-hydrohexenole, 6-funoleo hexenole, 6-chlorohexyl group, R 7 and R 1G are preferably a C 1-3 haloalkyl group, more preferably a fluoromethyl group.
  • C 1-3 hydroxyalkyl group” or “C 1-6 hydroxyalkyl group” means “Cl-3 alkyl group” or “Cl-6 alkyl group”, respectively. Is a group substituted with a hydroxyl group.
  • Examples of the “Cl-3 hydroxyalkyl group” include hydroxymethyl, hydroxyethyl, and hydroxypropyl groups.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 1Q are preferably hydroxy. It is a methyl group.
  • Examples of the “Cl-6 hydroxyalkyl group” include the groups listed as examples of the above “Cl-3 hydroxyalkyl group”, or hydroxybutyl, hydroxypentyl, and hydroxyhexyl groups.
  • the substituent for the amino group of R 1Q , R 11 and R 1 is preferably a Cl-3 hydroxyalkyl group, more preferably a hydroxymethyl group.
  • the “Cl-3 alkoxy group” or the “Cl-6 alkoxy group” means that the “C 1-3 alkyl group” or the “C 1-6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, respectively. It is a group.
  • Examples of the “C 1-3 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, and isopropoxy groups.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are preferably a C1-3 alkoxy group, more preferably a methoxy group.
  • the “C 1-3 alkoxymethyl group” or the “C 1-6 alkoxymethyl group” refers to the “Cl-3 alkoxy group” or the “Cl-6 alkoxy group”, respectively. It is a group bonded to a carbyl group.
  • Examples of the “Cl-3 alkoxymethyl group” include methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, and isopropoxymethyl groups.
  • R 1 and R 2 are preferably methoxymethyl groups. is there.
  • Cl-6 alkoxymethyl group for example, the groups listed as examples of the above “C1_3 alkoxymethyl group”, or n-butoxymethyl, isobutoxymethyl, s-butoxymethyl, tert-butoxymethyl, n- Pentoxymethyl, isopentoxymethyl, 2-methylbutoxymethyl, neopentoxymethyl, n-hexyloxymethyl, 4-methylpentoxymethyl, 3-methylpentoxymethyl, 2-methylpentoxymethyl, 3,3-dimethyl Examples include butoxymethyl, 2,2-dimethylbutoxymethyl, 1,1-dimethylbutoxymethyl, 1,2-dimethylbutoxymethyl, 1,3-dimethylbutoxymethyl, and 2,3-dimethylbutoxymethyl groups.
  • R 1 and R 2 are preferably a “Cl-3 alkoxymethyl group”, and more preferably a methoxymethyl group.
  • the compound which is an active ingredient of the present invention may have various isomers.
  • the present invention includes all of these various isomers, their isolated isomers, and mixtures of isomers in various proportions.
  • the present invention includes all of the compounds which are active ingredients when they form pharmacologically acceptable salts, esters or solvates (eg hydrates).
  • the active ingredients of the present invention include compounds having crystal polymorphs, and all of these crystal forms are included.
  • one or more carbohydrate degrading enzyme inhibitors can be used.
  • one or more insulin sensitizers can be used.
  • the carbohydrate degrading enzyme inhibitor and the insulin sensitizer can be administered in the form of a combination drug.
  • each single agent can also be administered simultaneously.
  • each single agent can be administered in succession at an appropriate interval. The dosage interval allowed to achieve the effect brought about by the administration of such a drug can be confirmed clinically or by animal experiments.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in various forms.
  • the dosage form is determined according to various dosage forms, the age, sex and other conditions of the patient, the degree of disease, etc. For example, tablets, pills, powders, syrups, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are orally administered.
  • conventionally known carriers can be widely used as carriers, such as lactose, sucrose, sodium chloride sodium, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose.
  • Excipients such as carboxylic acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, binders such as carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polypyrrole pyrrolidone, Dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose, etc., sucrose, stearin , Cacao butter, decay additives such as hydrogenated oil, 4th Absorption promoters such as ammonia base, sodium lauryl sulfate, humectants such as
  • a conventionally known carrier is widely used as a carrier.
  • examples include excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, and disintegrants such as laminarene strength. it can.
  • a coloring agent if necessary, a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other pharmaceuticals may be contained.
  • the amount of the active ingredient-compound contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited and is a force selected appropriately over a wide range. Usually 1 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the total composition Appropriate amounts are included.
  • the dose and dose ratio of each drug used in the present invention can vary greatly depending on various conditions such as activity of individual substances, patient symptoms, age, body weight and the like.
  • the dose of the drug used in the present invention can vary greatly, but is usually 1 day for adults, and the lower limit is O.OOlmg (preferably 0.01 mg, more preferably O.lmg).
  • the upper limit is 2,000 mg (preferably 200 mg, more preferably lOOmg).
  • the administration ratio of the carbohydrate-degrading enzyme inhibitor and other drugs can also vary greatly, but is usually in the range of 0.001 to 100 (w / w) by weight.
  • the carbohydrate-degrading enzyme inhibitor and the other drug are divided into the above-mentioned dose once or several times a day, respectively, at the same time or at different times. It is administered separately.
  • the carbohydrate-degrading enzyme inhibitor is useful as a pharmaceutical composition for preventing or treating heart failure because it has an excellent inhibitory effect on cardiac hypertrophy.
  • a carbohydrate degrading enzyme inhibitor can be effectively suppressed by using it together with a drug having cardiac hypertrophy as a side effect.
  • both carbohydrate-degrading enzyme inhibitors and insulin sensitizers have anti-diabetic effects, so the combination is extremely useful in the treatment of diabetes.
  • the sham-operated group and the control group were given a powdered feed that was not mixed with the test substance.
  • the body weight was measured, and the heart was removed after decapitation.
  • the excised heart force was also extracted from the left ventricle, the wet weight was measured, and the left ventricular weight / body weight ratio (mg / g) was calculated.
  • the amount of change in the left ventricular weight / body weight ratio (mg / g) was calculated by subtracting the value (mean value) of the sham operation group from the left ventricular weight / body weight ratio (mg / g) of each group. Table 1 shows the results.
  • Diabetic mouse (BKS.Cg- + Lepr [db] / + Lepr [db] / Jcl, female, 7 weeks old when used, sold by Claire Japan)
  • mice were divided into groups based on the blood glucose level and body weight of the mice, and the control group was allowed to freely take a powdered feed (FR-2 powder feed, Funabashi Farm Co., Ltd.) for 2 weeks.
  • Pioglitazone was mixed with the powdered feed so that the concentration of pioglitazone was 30 ppm for the piodaritazone group and the combination group, and the compound A was mixed to the lOOppm concentration (w / w) for the compound A group and the combination group.
  • Blood was collected from the tail vein of the mouse, and the blood glucose level was measured using a simple blood glucose meter (Dalco Lauder GXT, manufactured by A & T Corp.). Furthermore, the amount of change in blood glucose level (mg / dL) was calculated by subtracting the value (average value) in the control group from the blood glucose level (mg / dL) in each group. The results are shown in Table 2.
  • the heart was removed after exsanguination from the carotid artery.
  • the excised heart force, left and right atria were removed, and the wet weight of the ventricular muscle was measured. Furthermore, the amount of change in ventricular muscle weight (mg) was calculated by subtracting the value (mean value) of the ventricular muscle weight (mg) force control group of each group. Table 3 shows the ventricular muscle weight.
  • carbohydrate-degrading enzyme inhibitors are not only useful as a prophylactic agent for diabetes in combination with single agents and insulin sensitizers, but also for diabetes taking insulin sensitizers. It is also useful as a preventive for treating patients with cardiac hypertrophy and heart failure.
  • Capsules 180 mg in total Capsules can be produced by thoroughly mixing the powders of the above components and filling them into capsules.
  • Capsules 160 mg in total Capsules can be produced by mixing the powders of the above ingredients well and filling them into capsules.
  • 150 mg Mix the above ingredients powder well and compress into tablets weighing 150 mg each. These tablets may be coated with sugar or film if necessary.

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Abstract

　心不全の予防及び治療に有効な医薬組成物を提供する。 　炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する医薬組成物。

Description

明 細 書
心不全の予防又は治療のための医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する、心不全の予防又 は治療のための医薬組成物に関する。
[0002] 更に、本発明は上記医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記医薬を 温血動物 (好適には人間である）に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関 する。
背景技術
[0003] 心不全は心機能の低下及びそれに基づく全身血行状態の悪ィ匕した状態をいう総 称である。
[0004] 高血圧などにより心臓に慢性的な機械的負荷が加わることで引き起こされる心拍出 量の低下に対して、心臓は収縮期応力を正常に保っため、心室の拡大、肥大という 形態的変化や交感神経活性の亢進等の代償機序で順応する。しかしながら、この代 償機構が慢性ィ匕すると心臓に負担がかかり、いずれ代償機構が破綻し心不全をきた す。そのため心肥大は心不全に至る前段階として重要視されている。心肥大は高血 圧などを基礎疾患として引き起こされるほか、糖尿病治療薬として使用されているィ ンスリン抵抗性改善薬が心肥大を引き起こすことも知られている。
[0005] 従来力 ある心不全治療薬としては、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 β—アド レナリン受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、強心配糖体等が知られている。これらの 薬物により心不全の予後が改善されているが、安全域等の問題があり十分満足でき る効果をあげて 、るとは 、えな 、。
[0006] 炭水化物分解酵素阻害薬は、デンプンゃオリゴ糖の分解を阻害することにより、結 果的に糖の体内吸収を抑制し、血糖上昇抑制あるいは血糖低下作用を発現するた め、糖尿病治療薬として知られている。例えば、 OC—ダルコシダーゼ阻害薬が糖尿 病治療薬として市販されている。また、 α -アミラーゼ阻害薬は、 α -アミラーゼを阻害 することにより炭水化物（主としてデンプン)の分解を抑制し、血糖値を低下させる効 果を生じることが知られている（例えば特許文献 1及び 2参照)。し力しながら、これら の炭水化物分解酵素阻害薬が心不全の治療に効果があることは、全く知られていな い。
[0007] インスリン抵抗性改善薬はペルォキシソーム増殖因子活性ィ匕受容体 (PPAR) γ活 性ィ匕薬としても知られている。この機序の薬剤は、優れた血糖低下作用を有するため 、糖尿病治療薬として使われている。現在市販されているインスリン抵抗性改善薬と しては、ピオグリタゾン、ロジグリタゾンが挙げられる。しかし、インスリン抵抗性改善薬 は、臨床で用いられた際に、心不全、心肥大、浮腫、胸水貯留等の有害事象を発現 する場合があることが知られており、使用する際には十分な注意が必要とされている 。このような有害事象を抑制又は治療する方法として現在知られて ヽるものの一つと して、利尿薬との併用などが挙げられる (例えば、特許文献 3参照)。
特許文献 1：特開第 2004-250446号公報
特許文献 2 :国際公開第 WO 06/011588号パンフレット
特許文献 3 :特開 2002-255854号公報（国際公開第 WO 02/051441号パンフレット） 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明者らは、従来の心不全治療薬とは異なる作用機作の心不全の予防薬'治療 薬の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、炭水化物分解酵素阻害薬が優れた 心肥大抑制効果を有し、心不全の予防若しくは治療のための医薬組成物として有用 であることを見出し、本発明を完成した。
[0009] さらに、炭水化物分解酵素阻害薬とインスリン抵抗性改善薬を併用することにより、 インスリン抵抗性改善薬により引き起こされる心肥大を抑制することを見出した。 課題を解決するための手段
[0010] 本発明は、
(1)炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する、心不全を予防又は治療 するための医薬組成物、
(2)炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する、心肥大を抑制するための 医薬組成物、 (3)炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する、心肥大を抑制することに より心不全を予防又は治療することを特徴とする医薬組成物、
(4)炭水化物分解酵素阻害薬が oc ダルコシダーゼ阻害薬又は a アミラーゼ阻 害薬である、上記（1)乃至（3)のいずれか一つに記載の医薬組成物、
(5)炭水化物分解酵素阻害薬がボグリボース、ァカルボース又はミグリトールである、 上記（1)乃至（3)のいずれか一つに記載の医薬組成物、
(6)炭水化物分解酵素阻害薬がボグリボースである、上記（1)乃至（3)に記載の医 薬組成物、
(7)炭水化物分解酵素阻害薬が a アミラーゼ阻害薬である、上記（1)乃至 (3)の いずれか一つに記載の医薬組成物、
(8)炭水化物分解酵素阻害薬が下記一般式 (I)
[0011] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0012] [式中、 Aは下記一般式 (Al)、（A2)又は (A3)
[0013] [化 2]
Figure imgf000004_0002
[0014] を示し、 R1及び ITはそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、ヒドロキシメチ ル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1-6ハロアルキル基を示し、
Figure imgf000004_0003
R5及び R6は それぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキ シアルキル基、 C1-6ノヽロアルキル基、アミノ基 (該ァミノ基は C1-6アルキル基又は C1- 6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい）、水酸基、水素原子又はハ ロゲン原子を示し、 R7は C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキシアルキ ル基、 C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、 nは 1又は 2の整数を示す 。 ]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである、上記（ 7)に記載の医薬組成物、
(9) !?1が C1-3アルキル基、ヒドロキシメチル基、 C1-3アルコキシメチル基又は C1-3ノヽ 口アルキル基である上記（8)に記載の医薬組成物、
( 10) R1カ チル基である上記（8)又は（9)に記載の医薬組成物、
( 11) R2力ヒドロキシメチル基である上記（8)乃至（ 10)の 、ずれか一つに記載の医薬 組成物、
( 12) Aが下記一般式 (A1)
[0015] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0016] である上記（8)乃至（11)のいずれか一つに記載の医薬組成物、
( 13) R3、 R4及び R5がそれぞれ同一若しくは異なって、ヒドロキシメチル基、水酸基又 は水素原子である上記（12)に記載の医薬組成物、
( 14) R7が水素原子である上記（ 12)又は（ 13)に記載の医薬糸且成物、
( 15)炭水化物分解酵素阻害薬力 (2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ -2-ヒドロキシメチル-ピロリ ジン- 3-ィル 4-0-(6-デォキシ- at -D -ダルコビラノシル)- a -D -ダルコピラノシド、 (2 R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-(6-デォキシ- 13 - D -ダルコビラノシル)- a -D-ダルコビラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルである上記（1)乃至（3)の 、ずれか一つに記載の医薬組成物、
( 16)炭水化物分解酵素阻害薬とインスリン抵抗性改善薬とを組み合わせることによ り、インスリン抵抗性改善薬の投与により生じる副作用を抑制することを特徴とする、 医薬組成物、
( 17)副作用が心肥大又は心不全である、上記（16)に記載の医薬組成物、
( 18)炭水化物分解酵素阻害薬が α—アミラーゼ阻害薬である、上記（16)又は（17 )に記載の医薬組成物、
(19)インスリン抵抗性改善薬力 PPAR y活性ィ匕薬である上記（16)又は（17)に記 載の医薬組成物、
(20)
インスリン抵抗性改善薬力 下記構造式で表わされるピオグリタゾン、ロジグリタゾン、 MCC- 555、 BMS- 298585、 AZ- 242、 LY- 519818、 R- 483、 K- 111、
[0017] [化 4] ピオグリタゾン ロジグリタゾン
Figure imgf000006_0001
[0018] [化 5]
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
c
Figure imgf000007_0004
[0019] 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリ ジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である上記（16)乃至（18)の!、ずれ か一つに記載の医薬組成物、
(21)インスリン抵抗性改善薬がチアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善薬である 上記（16)乃至（18)のいずれか一つに記載の医薬組成物、
(22)インスリン抵抗性改善薬がピオダリタゾン又はロジグリタゾンである上記（16)乃 至（18)のいずれか一つに記載の医薬組成物、
(23)配合剤である上記（1)乃至（22)の 、ずれか一つに記載の医薬組成物、
(24)有効成分を時間をお!/、て別々に投与するための上記（16)乃至（22)の 、ずれ か一つに記載の医薬組成物である。
[0020] 本発明において、「炭水化物分解酵素阻害薬」とは、炭水化物分解酵素を阻害す る薬剤であれば特に限定はないが、例えば、 α -ダルコシダーゼ阻害薬、 α -アミラー ゼ阻害薬等を挙げることができる。
[0021] 本発明において、「ひ -ダルコシダーゼ阻害薬」とは、炭水化物分解酵素の一つで あるダルコシダーゼを阻害する薬剤であれば特に限定はな 、が、例えば、ボグリボー ス (武田薬品工業、販売名：ァクトス）、ァカルボース (バイエル薬品、販売名：ダルコ バイ）、ミグリトール (三和化学、販売名：セィブル)などが挙げられ、好適には、ボグリ ボースである。ボグリボースは、特許第 1611546号公報に記載されたィ匕合物である 。ァカルボースは、特許第 2502551号公報に記載されたィ匕合物である。ミグリトール は、特許第 1442470号公報に記載されたィ匕合物である。
[0022] 本発明にお 、て、「 a -アミラーゼ阻害薬」とは、炭水化物分解酵素の一つであるァ ミラーゼを阻害する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、特開第 2004-250446 号公報に記載の下記一般式 (I)
[0023] [化 6]
Figure imgf000008_0001
[0024] [式中、 Αは下記一般式 (Al)、（Α2)又は (A3)
[0025] [化 7]
Figure imgf000008_0002
[0026] を示し、 R1及び R2はそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、ヒドロキシメチ ル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1-6ハロアルキル基を示し、
Figure imgf000008_0003
R5及び R6は それぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキ シアルキル基、 C1-6ノヽロアルキル基、アミノ基 (該ァミノ基は C1-6アルキル基又は C1- 6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい）、水酸基、水素原子又はハ ロゲン原子を示し、 R7は C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキシアルキ ル基、 C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、 nは 1又は 2の整数を示す 。 ]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを挙げること ができる。
[0027] 前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体は、常法に従って塩基性基を有する場合は 酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭 化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸 塩、燐酸塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ェタン スルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンス ルホン酸のようなァリールスルホン酸の塩；グルタミン酸、ァスパラギン酸のようなァミノ 酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香 酸、マンデル酸、ァスコルビン酸、乳酸、ダルコン酸、クェン酸のようなカルボン酸の 塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩であり、最も好適には塩酸 塩である。
[0028] 更に、前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体は、水酸基を有するため、常法に従つ て金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリ ゥムのようなアルカリ金属塩;カルシウム、ノ リウム、マグネシウムのようなアルカリ土類 金属塩;アルミニウム塩をあげることができる。好適にはアルカリ金属塩である。
[0029] 本発明の前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体は、常法に従って薬理上許容され るエステルにすることができる。そのようなエステルとしては、前記一般式 (I)を有する オリゴ糖誘導体と比べて、医学的に使用され、薬理上受け入れられるものであれば 特に限定はない。
[0030] 本発明の前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体のエステルは、好適には、メチル、 ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 t-ブチル、ベンジル、ァセトキ シメチル、 1- (ァセトキシ）ェチル、プロピオ-ルォキシメチル、 1- (プロピオ-ルォキ シ）ェチル、ブチリルォキシメチル、 1- (ブチリルォキシ）ェチル、イソブチリルォキシメ チル、 1- (イソブチリルォキシ）ェチル、バレリルォキシメチル、 1- (バレリルォキシ）ェ チル、イソバレリルォキシメチル、 1- (イソバレリルォキシ）ェチル、ビバロイルォキシメ チル、 1- (ビバロイルォキシ）ェチル、メトキシカルボ-ルォキシメチル、 1- (メトキシカ ルボニルォキシ）ェチル、エトキシカルボニルォキシメチル、 1- (エトキシカルボニル ォキシ）ェチル、プロポキシカルボニルォキシメチル、 1- (プロポキシカルボ-ルォキ シ）ェチル、イソプロポキシカルボニルォキシメチル、 1- (イソプロポキシカルボニルォ キシ）ェチル、ブトキシカルボ-ルォキシメチル、 1- (ブトキシカルボ-ルォキシ）ェチ ル、イソブトキシカルボニルォキシメチル、 1- (イソブトキシカルボニルォキシ）ェチル 、 t-ブトキシカルボニルォキシメチル、 i- (t-ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、シク 口ペンタンカルボニルォキシメチル、 1- (シクロペンタンカルボニルォキシ）ェチル、シ クロへキサンカルボニルォキシメチル、 1- (シクロへキサンカルボニルォキシ）ェチル 、シクロペンチルォキシカルボニルォキシメチル、 1- (シクロペンチルォキシカルボ二 ルォキシ）ェチル、シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシメチル、 1- (シクロへキシ ルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル、ベンゾィルォキシメチル、 1- (ベンゾィルォキシ） ェチル、フエノキシカルボ-ルォキシメチル、 1- (フエノキシカルボ-ルォキシ）ェチル 、（5-メチル -2-ォキソ -1 ,3-ジォキソレン- 4-ィル)メチル又は 2-トリメチルシリルェチル 基である。
[0031] (A1)は好適には、下記一般式 (Ala)又は (Alb)
[0032] [化 8]
Figure imgf000010_0001
[0033] であり、更に好適には、下記一般式 (Ale)
[0034] [化 9]
Figure imgf000010_0002
[0035] である。 [0036] (A2)は好適には、下記一般式 (A2a)又は (A2b)
[0037] [化 10]
Figure imgf000011_0001
(A2a) (A2b)
[0038] であり、更に好適には、下記一般式 (A2c)
[0039] [化 11]
Figure imgf000011_0002
[0040] である。
[0041] (A3)は好適には、下記一般式 (A3a)
[0042] [化 12]
Figure imgf000011_0003
[0043] である。
[0044] R1は、好適には C1-6アルキル基又はヒドロキシメチル基であり、さらに好適にはメチ ル基又はヒドロキシメチル基であり、特に好適にはメチル基である。
[0045] R2は、好適には C1-6アルキル基又はヒドロキシメチル基であり、さらに好適にはメチ ル基又はヒドロキシメチル基であり、特に好適にはヒドロキシメチル基である。
[0046] R3は、一般式 (Al)、（Ale)及び (Ala)において好適には C1-6ヒドロキシアルキル基、 水酸基、ハロゲン原子又は水素原子であり、更に好適には C1-3ヒドロキシアルキル 基又は水素原子であり、特に好適には水素原子である。一般式 (A2)、（A2a)、（A2b)及 び (A2c)において好適には C1-6ヒドロキシアルキル基、水酸基、水素原子又はハロゲ ン原子であり、更に好適には C1-3ヒドロキシアルキル基又は水素原子であり、特に好 適にはヒドロキシメチル基である。一般式 (A3)及び (A3a)にお!/、て好適には C1-6ヒドロ キシアルキル基、アミノ基、水酸基、水素原子又はハロゲン原子であり、更に好適に はヒドロキシメチル基、水酸基又はアミノ基であり、特に好適には水酸基である。
[0047] R4は、一般式 (Al)、（Ale)及び (Ala)において好適には C1-6ヒドロキシアルキル基、 水素原子、水酸基又はハロゲン原子であり、更に好適には水酸基又はハロゲン原子 であり、特に好適には水酸基又はフッ素原子であり、最も好適には水酸基である。一 般式 (A2)、（A2a)、（A2b)及び (A2c)において好適には C1-6ヒドロキシアルキル基、水 素原子、ハロゲン原子又は水酸基であり、更に好適には水酸基である。一般式 (A3) 及び (A3a)において好適には C1-6ヒドロキシアルキル基、アミノ基、水酸基、ハロゲン 原子又は水素原子であり、更に好適には水酸基、ハロゲン原子又は水素原子であり 、特に好適には水酸基である。
[0048] R5は、一般式 (Al)、（Ale)及び (Ala)において好適には水酸基、ハロゲン原子、 C1-6 ヒドロキシアルキル基、 C1-6ハロアルキル基又は水素原子であり、更に好適には C1- 6ヒドロキシアルキル基であり、特に好適には C1-3ヒドロキシアルキル基であり、最も好 適にはヒドロキシメチル基である。一般式 (A3)及び (A3a)にお!/、て好適には C1-6ヒドロ キシアルキル基、水酸基、水素原子、ハロゲン原子又はアミノ基 (該ァミノ基は C1-6ァ ルキル基又は C1-6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい)であり、 更に好適にはァミノ基 (該ァミノ基は C 1-6アルキル基又は C 1-6ヒドロキシアルキル基 で 1又は 2個置換されていてもよい)であり、特に好適にはァミノ基である。
[0049] R6は、一般式 (A3)及び (A3a)において好適には C 1-6ヒドロキシアルキル基、アミノ基 、水酸基、水素原子又はハロゲン原子であり、更に好適には C 1-6ヒドロキシアルキル 基であり、特に好適には C1-3ヒドロキシアルキル基であり、最も好適にはヒドロキシメ チル基である。
[0050] R7は好適には水素原子、 C1-6ヒドロキシアルキル基又は C1-6アルキル基であり、 更に好適には水素原子又はメチル基であり、特に好適には水素原子である。
[0051] R8及び R9は、好適には C1-3ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、水素原子又は水 酸基であり、更に好適には水素原子又は水酸基である。
[0052] R1Qは、好適には C 1-6ヒドロキシアルキル基であり、更に好適には C 1-3ヒドロキシァ ルキル基であり、特に好適にはヒドロキシメチル基である。 [0053] R11は好適には水酸基である。
[0054] nは好適には 1である。
[0055] Aは、好適には、下記一般式 (A1)又は (A2)
[0056] [化 13]
Figure imgf000013_0001
(A2)
[0057] であり、更に好適には、（A1)である。
[0058] 一般式 (I)は、好適には、下記一般式 (IA)又は (IB)
[0059] [化 14]
Figure imgf000013_0002
(IA)
[0060] であり、更に好適には、下記一般式 (la)
[0061] [化 15]
Figure imgf000013_0003
(IA)
[0062] であり、特に好適には、（2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィ ル 4-0- (6-デォキシ- at -D -ダルコビラノシル)- a -D -ダルコピラノシド、 (2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-(6-デォキシ- 13 - D -ダルコ ピラノシル) - a -D -ダルコビラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステルで ある。
[0063] 本発明において、「インスリン抵抗性改善薬」とは、インスリン作用不全を改善し、血 糖値を低下させる薬剤の総称であり、例えば下記構造式で表わされるピオグリタゾン
、ロジグリタゾン、 MCC- 555、 BMS- 298585、 AZ- 242、 LY- 519818、 R- 483、 K- 111、 [化 16]
Figure imgf000014_0001
5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリ ジン- 2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩を挙げることができる。好適には、ピオ グリタゾン 塩酸塩、ロジグリタゾン マレイン酸塩、 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベ ンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン 塩酸塩のような チアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善薬であり、これら化合物は、ペルォキシソ ーム増殖因子活性化受容体 (PPAR) yを活性ィ匕する薬剤としても知られている。
[0067] ピオグリタゾンは、米国特許第 4,687,777号公報に記載された化合物である。ロジグ リタゾンは、米国特許第 5,002,953号公報に記載されたィ匕合物である。 MCC-555は、 米国特許第 5,594,016号公報に記載された化合物である。 BMS-298585は、国際公 開第 01/21602号パンフレットに記載されたィ匕合物である。 AZ-242は、国際公開第 99 /62872号パンフレットに記載されたィ匕合物である。 LY-519818は、国際公開第 02/10 0813号パンフレットに記載された化合物である。 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベン ゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン及びその塩は、特 開平 9-295970号、 EP第 0745600号、米国特許第 5,886,014号及び国際公開第 00/71 540号パンフレットに記載の方法にしたがって、製造することができる。
[0068]
本発明において、「Cl-3アルキル基」とは、炭素原子を 1個乃至 3個有する直鎖状 又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、ェチル、 n-プロピル若しくはイソ プロピル基を挙げることができる。
Figure imgf000015_0001
R4、 R5及び R6においては、好適にはメチ ル基である。
[0069] 本発明にお 、て、「Cl-6アルキル基」とは、炭素原子を 1個乃至 6個有する直鎖状 又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、前記「C1_3アルキル基」の例として挙げ た基又は、 n-ブチル、イソブチル、 s-ブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、イソペンチ ル、 2-メチルブチル、ネオペンチル、 1-ェチルプロピル、 n-へキシル、イソへキシル、 4-メチルペンチル、 3-メチルペンチル、 2-メチルペンチル、 1-メチルペンチル、 3,3- ジメチルブチル、 2, 2-ジメチルブチル、 1,1-ジメチルブチル、 1,2-ジメチルブチル、 1, 3-ジメチルブチル、 2, 3-ジメチルブチル若しくは 2-ェチルブチル基を挙げることがで きる。
Figure imgf000015_0002
R5、 R6のァミノ基の置換基においては、好 適には炭素数 1乃至 3個のアルキル基であり、最も好適にはメチル基である。
[0070] 本発明にお 、て、「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素 原子であり、
Figure imgf000016_0001
R9及び R11において、好適には、弗素原子である。
[0071] 本発明において、「Cl-3ハロアルキル基」又は「Cl-6ノヽロアルキル基」とは、それぞ れ前記「Cl-3アルキル基」又は「Cl-6アルキル基」に前記「ノヽロゲン原子」が置換した 基である。「Cl-3ハロアルキル基」としては、例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチ ル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルォロメチル、 2,2,2-トリフ ノレォロェチノレ、 2,2,2-トリクロロェチノレ、 2-ブロモェチノレ、 2-クロロェチノレ、 2-フノレオ口 ェチル、 2-ョードエチル、 3-クロ口プロピル、 2,2-ジブ口モェチル基を挙げることがで き、
Figure imgf000016_0002
R4、 R5、 R6及び R1Gにおいては、好適にはフルォロメチル基である。「C1 -6ハロアルキル基」としては、例えば、前記「C1_3ハロアルキル基」の例として挙げた 基又は、 4-ョードブチル、 4-フルォロブチル、 4-クロロブチル、 5-ョードペンチル、 5- フノレオ口ペンチノレ、 5-クロ口ペンチノレ、 6-ョードへキシノレ、 6-フノレオ口へキシノレ、 6-ク ロロへキシル基を挙げることができ、
Figure imgf000016_0003
R7及び R1Gにおいては、好 適には C 1-3ハロアルキル基であり、更に好適にはフルォロメチル基である。
[0072] 本発明にお!/、て、「C 1-3ヒドロキシアルキル基」又は「C 1-6ヒドロキシアルキル基」と は、それぞれ前記「Cl-3アルキル基」又は「Cl-6アルキル基」に水酸基が置換した基 である。「Cl-3ヒドロキシアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェ チル、ヒドロキシプロピル基を挙げることができ、 R3、 R4、 R5、 R6及び R1Qにおいては好 適にはヒドロキシメチル基である。「Cl-6ヒドロキシアルキル基」としては、例えば、前 記「Cl-3ヒドロキシアルキル基」の例として挙げた基又は、ヒドロキシブチル、ヒドロキ シペンチル、ヒドロキシへキシル基を挙げることができ、
Figure imgf000016_0004
R1Q、 R11及 び R1のァミノ基の置換基においては好適には Cl-3ヒドロキシアルキル基であり、更に 好適には、ヒドロキシメチル基である。
[0073] 本発明において、「Cl-3アルコキシ基」又は「Cl-6アルコキシ基」とは、それぞれ前 記「C 1-3アルキル基」又は「C 1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基である。「C 1- 3アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、 n-プロポキシ、イソプロポキシ基 を挙げることができる。「Cl-6アルコキシ基」としては、例えば、前記「Cl-3アルコキシ 基」の例として挙げた基又は、 n-ブトキシ、イソブトキシ、 s-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 n- ペントキシ、イソペントキシ、 2-メチノレブトキシ、ネオペントキシ、 n-へキシノレオキシ、 4- メチルペントキシ、 3-メチルペントキシ、 2-メチルペントキシ、 3,3-ジメチルブトキシ、 2, 2-ジメチルブトキシ、 1,1-ジメチルブトキシ、 1,2-ジメチルブトキシ、 1,3-ジメチルブトキ シ、 2,3-ジメチルブトキシ基を挙げることができ、
Figure imgf000017_0001
R4、 R5、 R6及び R7においては、好 適には C1-3アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ基である。
[0074] 本発明にお!/、て、「C 1-3アルコキシメチル基」又は「C 1-6アルコキシメチル基」とは 、それぞれ前記「Cl-3アルコキシ基」又は「Cl-6アルコキシ基」カ^チル基に結合し た基である。「Cl-3アルコキシメチル基」としては、例えば、メトキシメチル、エトキシメ チル、 n-プロポキシメチル、イソプロポキシメチル基を挙げることができ、 R1及び R2に おいては好適にはメトキシメチル基である。「Cl-6アルコキシメチル基」としては、例え ば、前記「C1_3アルコキシメチル基」の例として挙げた基又は、 n-ブトキシメチル、イソ ブトキシメチル、 s-ブトキシメチル、 tert-ブトキシメチル、 n-ペントキシメチル、イソペン トキシメチル、 2-メチルブトキシメチル、ネオペントキシメチル、 n-へキシルォキシメチ ル、 4-メチルペントキシメチル、 3-メチルペントキシメチル、 2-メチルペントキシメチル 、 3,3-ジメチルブトキシメチル、 2,2-ジメチルブトキシメチル、 1,1-ジメチルブトキシメチ ル、 1,2-ジメチルブトキシメチル、 1,3-ジメチルブトキシメチル、 2, 3-ジメチルブトキシメ チル基を挙げることができ、 R1及び R2にお 、ては好適には「Cl-3アルコキシメチル基 」であり、更に好適には、メトキシメチル基である。
[0075]
本発明の有効成分である化合物は、種々の異性体を有する場合がある。本発明は 、それらの各種異性体及びその単離されたもの、異性体の種々の割合での混合物を すべて含むものである。
[0076] 更に本発明は、有効成分である化合物が、薬理上許容される塩、エステル又は溶 媒和物（例えば水和物）を形成する場合には、これらもすベて含むものである。また、 本発明の有効成分には、結晶多形を有する化合物もあり、それら結晶形の全てを包 含する。
[0077]
本発明において、炭水化物分解酵素阻害薬は、 1種又は 2種以上用いることができ る。また、インスリン抵抗性改善薬も、 1種又は 2種以上を用いることができる。 [0078] 炭水化物分解酵素阻害薬とインスリン抵抗性改善薬とは、配合剤の形態で投与す ることができる。また、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、それぞれ の単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。かかる薬剤の投与に よりもたらされる効果が達成されるのに許容される投与間隔は、臨床上又は動物実験 により確認することができる。
[0079]
本発明の医薬組成物は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限 定はなぐ各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて 決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およ びカプセル剤の場合には経口投与される。
[0080] これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶 解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既 知の補助剤を用いて製剤化することができる。
[0081] 錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えば乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、 カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ ップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビュルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギ ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ ォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ ノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等 の崩壊抑制剤、第 4級アンモ-ゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ リセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の 吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等 が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼ ラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすること ができる。
[0082] 丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の 賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン力 ンテン等の崩壊剤等が例示できる。
[0083] 更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有 せしめてもよい。
[0084] 上記医薬製剤中に含まれる有効成分ィ匕合物の量は、特に限定されず広範囲に適 宜選択される力 通常全組成物中 1〜70重量％、好ましくは 1〜30重量％含まれる量 とするのが適当である。
[0085] 本発明において使用されるそれぞれの薬剤の投与量と投与比率は、個々の物質 の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。
[0086] 上述の通り、本発明において使用される薬剤の用量は、大幅に変りうるが、通常は 成人に対して 1日、下限として O.OOlmg (好ましくは 0.01mg、更に好ましくは O.lmg)で あり、上限として 2,000mg (好ましくは 200mg、更に好ましくは lOOmg)である。
[0087] 炭水化物分解酵素阻害薬とその他の薬剤の投与比率も、また大幅に変りうるが、通 常、重量比で、 0.001〜100(w/w)の範囲内である。
[0088] 本発明にお 、て、炭水化物分解酵素阻害薬とその他の薬剤とは、それぞれ上記の 投与量を 1日 1回、又は数回に分割して、それぞれ同時に、又は時間を異にして別々 に投与される。
発明の効果
[0089] 本発明によれば、炭水化物分解酵素阻害薬は、優れた心肥大抑制効果を有する ことから、心不全の予防若しくは治療のための医薬組成物として有用である。また、 炭水化物分解酵素阻害薬は、心肥大を副作用として有する薬剤と併用することによ り、その副作用を効果的に抑制することができる。特に、炭水化物分解酵素阻害薬と インスリン抵抗性改善薬は共に抗糖尿作用を持つことから、その併用は糖尿病の治 療において極めて有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0090] 次に実施例および製剤例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれ らに限定されるものではない。 [0091] (2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-(6-デォキシ- β -D-ダルコビラノシル)- a -D-ダルコビラノシド (以下、化合物 Aとする）は、特開第 2 004-250446号公報に記載の方法に従って、製造することができる。
実施例
[0092] <試験例 1 >
炭水化物分解酵素阻害薬による左心室肥大抑制効果
(1)使用動物
ラット (Wistar、雄、使用時 9週齢、 日本 SLC (株)販売）
(2)実験方法，結果
ペントバルビタール (50 mg/kg i.p.)によって麻酔後、正中切開し、左右腎動脈間の 腹部大動脈を剥離した。 22Gの注射針を動脈に沿ってあてがい、注射針ごと動脈を 絹糸で結紮した。その後注射針を引き抜き腹部大動脈狭窄を完成し、閉腹した。偽 手術群は結紮を行わずに閉腹した。化合物 Aは 300ppm (w/w)、ボダリボースは 20pp m (w/w)の濃度になるように粉末飼料 (FR-2粉末飼料、船橋農場 (株)製）に混合し、 狭窄作製翌日より 23日目まで混餌投与した。偽手術群と対照群には被検物質を混 合していない粉末飼料を与えた。狭窄作製 23日目に体重を測定し、断頭放血した後 に心臓を摘出した。摘出した心臓力も左心室を切り出し、湿重量を測定したのち、左 心室重量/体重比 (mg/g)を算出した。さらに、各群の左心室重量/体重比 (mg/g)か ら偽手術群の値 (平均値)を減ずることにより、左心室重量/体重比 (mg/g)の変化量 を算出した。表 1に結果を示す。
[0093] [表 1]
Figure imgf000020_0001
[0094] 表 1の結果から、炭水化物分解酵素阻害薬である化合物 A及びボグリボースにより 、左心室肥大が顕著に抑制されていることがわかる。従って、炭水化物分解酵素阻 害薬は心肥大、心不全の治療 '予防薬として有用である。
[0095]
<試験例 2>
炭水化物分解酵素阻害薬による、インスリン抵抗性改善薬の投与により生じる心肥 大の抑制効果
(1)使用動物
糖尿病マウス (BKS.Cg-+Lepr[db]/+Lepr[db]/Jcl、雌、使用時 7週齢、日本クレア（ 株)販売）
(2)実験方法，結果
マウスの血糖値と体重をもとに群わけを行 、、対照群には粉末飼料 (FR-2粉末飼 料、船橋農場 (株)製)を 2週間自由摂取させた。ピオダリタゾン群および併用群には ピオグリタゾンを 30ppm、化合物 A群および併用群には化合物 Aを lOOppmの濃度 (w/ w)になるように粉末飼料に混合し、混餌投与した。化合物投与開始 2週間後に血糖 値および心室筋重量を測定した。採血はマウスの尾静脈より行い、血糖値は簡易血 糖測定器 (ダルコローダー GXT、エイアンドティー (株)製造)を用いて測定した。さら に、各群の血糖値 (mg/dL)から対照群の値 (平均値)を減ずることにより血糖値 (mg/ dL)の変化量を算出した。結果を表 2に示す。
[0096] 採血終了後、頸動脈より放血した後に心臓を摘出した。摘出した心臓力 左右心 房を除去し、心室筋の湿重量を測定した。さらに、各群の心室筋重量 (mg)力 対照 群の値 (平均値)を減ずることにより心室筋重量 (mg)の変化量を算出した。表 3に心 室筋重量を示す。
[0097] [表 2] 実験群 血糖値 (mg/dL) 変化量 (mg/dL)
対照群 （n=5) 699 土 46 ―
ピ才グリタゾン （n=5) 624 土 47 -75 士 47
ィ匕合物 A (n=5) 519 土 26 -180 土 26 併用群 （n=5) 452 土 40 -247 土 40 [0098] [表 3]
Figure imgf000022_0001
[0099] 表 2、 3から、炭水化物分解酵素阻害薬とインスリン抵抗性改善薬を併用することで 、より強い糖尿病治療効果が発現する一方で、炭水化物分解酵素阻害薬はインスリ ン抵抗性改善薬によって引き起こされる心肥大を抑制していることがわかる。
[0100] 従って、炭水化物分解酵素阻害薬は、単剤およびインスリン抵抗性改善薬との併 用で糖尿病の治療 '予防薬として有用であるのみならず、インスリン抵抗性改善薬を 服用している糖尿病患者の心肥大、心不全の治療'予防薬としても有用である。 <製剤例>
( 1)カプセル剤 化合物 A 10 mg
ラクトース 110 mg
コーン ·スターチ 58 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 me
合計 180 mg 上記で示される各成分の粉末を良く混合し、カプセルに詰めることによりカプセル 剤を製造することができる。
(2)錠剤 化合物 A 10 mg
ラクトース 87 mg
コーン .スターチ 42 mg
微結晶セルロース 6 mg
ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 ス 4 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
合計 150 mg 上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各 150mg重量の錠剤に圧縮成型する 。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい
(3)顆粒剤
合
一一
化合物 Λ 10 mg
ラク トース 710 mg
コーン ·スターチ 220 mg
微結晶セルロース 40 mg
ヒ ドロキシプロピルセルロース 30 mg
合計 1000 tag 上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化機 で顆粒ィ匕し、乾燥して顆粒剤を得る。
(4)カプセル剤 化合物 A 10 mg
ピオグリタゾン 15 mg
ラク トース 75 mg
コーン 'スターチ 58 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 ms
合計 160 mg 上記で示される各成分の粉末を良く混合し、カプセルに詰めることによりカプセル 剤を製造することができる。
(5)錠剤 化合物 A 10 mg
ピオグリタゾン 15 tng
ラクトース 72 mg
コーン 'スターチ 42 mg
微結晶セルロース 6 mg
ヒ ドロキシプロピノレセルロース 4 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
150 mg 上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各 150mg重量の錠剤に圧縮成型する 必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよ 、。

Claims

請求の範囲
[1] 炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する、心不全を予防又は治療す るための医薬組成物。
[2] 炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する、心肥大を抑制するための医 薬組成物。
[3] 炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する、心肥大を抑制することにより 心不全を予防又は治療することを特徴とする医薬組成物。
[4] 炭水化物分解酵素阻害薬が (X ダルコシダーゼ阻害薬又は α アミラーゼ阻害 薬である、請求項 1乃至 3のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[5] 炭水化物分解酵素阻害薬がボグリボース、ァカルボース又はミグリトールである、請 求項 1乃至 3のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[6] 炭水化物分解酵素阻害薬がボグリボースである、請求項 1に記載の医薬組成物。
[7] 炭水化物分解酵素阻害薬が (X アミラーゼ阻害薬である、請求項 1乃至 3のいず れか一つに記載の医薬組成物。
[8] 炭水化物分解酵素阻害薬が下記一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000024_0001
[式中、 Aは下記一般式 (Al)、（A2)又は (A3)
Figure imgf000024_0002
を示し、 R1及び R2はそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、ヒドロキシメチ ル基、 Cl-6アルコキシメチル基又は Cl-6ハロアルキル基を示し、
Figure imgf000025_0001
R5及び R6は それぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキ シアルキル基、 C1-6ノヽロアルキル基、アミノ基 (該ァミノ基は C1-6アルキル基又は C1- 6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい）、水酸基、水素原子又はハ ロゲン原子を示し、 R7は C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキシアルキ ル基、 C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、 nは 1又は 2の整数を示す 。 ]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである、請求 項 7に記載の医薬組成物。
[9] R1が C1-3アルキル基、ヒドロキシメチル基、 C1-3アルコキシメチル基又は C1-3ハロ アルキル基である請求項 8に記載の医薬組成物。
[10] R1がメチル基である請求項 8又は 9に記載の医薬組成物。
[11] R2力ヒドロキシメチル基である請求項 8乃至 10のいずれか一つに記載の医薬組成 物。
[12] Aが下記一般式 (A1)
[化 3]
Figure imgf000025_0002
である請求項 8乃至 11のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[13] R4及び R5がそれぞれ同一若しくは異なって、ヒドロキシメチル基、水酸基又は水 素原子である請求項 12に記載の医薬組成物。
[14] R7が水素原子である請求項 12又は 13に記載の医薬組成物。
[15] 炭水化物分解酵素阻害薬力 (2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ -2-ヒドロキシメチル-ピロリジ ン -3-ィル 4-0-(6-デォキシ- at -D -ダルコビラノシル)- a -D -ダルコピラノシド、 (2R, 3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-(6-デォキシ- 13 - D -ダルコビラノシル)- a -D -ダルコビラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエス テルである請求項 1乃至 3のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[16] 炭水化物分解酵素阻害薬とインスリン抵抗性改善薬とを組み合わせることにより、ィ ンスリン抵抗性改善薬の投与により生じる副作用を抑制することを特徴とする、医薬 組成物。
[17] 副作用が心肥大又は心不全である、請求項 16に記載の医薬組成物。
[18] 炭水化物分解酵素阻害薬が oc アミラーゼ阻害薬である、請求項 16又は 17に記 載の医薬組成物。
[19] インスリン抵抗性改善薬力 PPAR y活性ィ匕薬である請求項 16又は 17に記載の 医薬組成物。
[20] インスリン抵抗性改善薬力 下記構造式で表わされるピオグリタゾン、ロジグリタゾン 、 MCC- 555、 BMS- 298585、 AZ- 242、 LY- 519818、 R- 483、 K- 111、
[化 4] ピオグリタゾン ロジグリタゾン
Figure imgf000026_0001
[化 5]
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0004
5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリ ジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である請求項 16乃至 18のいずれか 一つに記載の医薬組成物。
[21] インスリン抵抗性改善薬がチアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善薬である請求 項 16乃至 18のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[22] インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾン又はロジグリタゾンである請求項 16乃至 1
8のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[23] 配合剤である請求項 1乃至 22のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[24] 有効成分を時間をおいて別々に投与するための請求項 16乃至 22のいずれか一 つに記載の医薬組成物。
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