WO2006011588A1 - 糖尿病治療薬を含有する医薬組成物 - Google Patents

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Masanori Izumi
Akira Okuno
Keiko Matsumura
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Sankyo Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament comprising a combination of an ⁇ -amylase inhibitor and another diabetes preventive and epilepsy or therapeutic agent having other mechanism of action (preferably a therapeutic agent for postprandial hyperglycemia, diabetes and It is an epilepsy or a preventive drug.
  • the present invention relates to the use of the above-mentioned compound for producing the above-mentioned medicine, or a method for preventing or treating the above-mentioned disease, wherein the above-mentioned medicine is administered to a warm-blooded animal (preferably a human).
  • an a-amylase inhibitor inhibits carbohydrate degradation by inhibiting a-amylase, which is one of digestive enzymes, and produces an effect of lowering blood glucose level (for example, Patent Documents 1 to 3).
  • Patent Document 1 International Publication No. 00/50434
  • Patent Document 2 International Publication No. 01/94367
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2004-250446
  • Diabetes is a chronic disease, and its pathology is complex, so the disease state often progresses with various complications. Therefore, it is necessary to select the drug most suitable for the current medical condition of each individual patient.
  • the use of individual drugs alone may not be effective depending on the symptoms.
  • it is often difficult to select in clinical settings due to various problems such as increased dosage and side effects caused by prolonged administration.
  • amylase inhibitors are essential ingredients, and other drugs with other mechanisms of action.
  • the present invention was completed by finding that the object can be achieved by combining diabetes prevention and acupuncture or therapeutic agents.
  • the present invention provides:
  • A is the following general formula (A1) (A2) or (A3)
  • R 1 and IT are the same or different and each represents a C1-6 alkyl group, a hydroxymethyl group, a C1-6 alkoxymethyl group or a C1-6 haloalkyl group
  • R 5 and R 6 are the same or different and are each a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 hydroxyalkyl group, a C1-6 haloalkyl group, an amino group (the amino group is a C1-6 alkyl group) Or optionally substituted with one or two C1-6 hydroxyalkyl groups), a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 7 is a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 hydroxy group Represents an alkyl group, a C1-6 haloalkyl group, a hydroxyl group or a hydrogen atom
  • n represents an integer of 1 or 2.
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of at least one selected drug, an insulin preparation and a DPP-IV inhibitory power,
  • A represents the following general formula (Al), (A2) or (A3)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a C1-6 alkyl group, a hydroxymethyl group, a C1-6 alkoxymethyl group, or a C1-6 haloalkyl group
  • R 5 and R 6 are the same or different and are each a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 hydroxyalkyl group, a C1-6 haloalkyl group, an amino group (the amino group is a C1-6 alkyl group) Or optionally substituted with one or two C1-6 hydroxyalkyl groups), a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 7 is a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 hydroxy group Represents an alkyl group, a C1-6 haloalkyl group, a hydroxyl group or a hydrogen atom
  • n represents an integer of 1 or 2.
  • an a-amylase inhibitor selected from a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, and at least one drug selected from an insulin sensitivity enhancer, an insulin secretagogue, a biguanide, and an insulin preparation.
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of
  • A is the following general formula (A1)
  • composition according to (1) above comprising a combination of an a-amylase inhibitor and an insulin sensitivity enhancer
  • composition according to the above (1) comprising a combination of an a-amylase inhibitor and an insulin sensitivity enhancer, wherein weight gain is suppressed
  • composition according to the above (1) comprising a combination of an a-amylase inhibitor and an insulin sensitivity enhancer, wherein cardiac hypertrophy is suppressed, (13)
  • composition according to any one of (10) to (12) above, wherein the insulin sensitivity enhancer is a PPAR y activator,
  • composition according to any one of (10) to (12) above, wherein the insulin sensitivity enhancer is pioglitazone or rosiglitazone,
  • composition according to any one of (10) to (12) above, wherein the insulin sensitivity enhancer is pioglitazone,
  • composition according to the above (1) comprising a combination of an a-amylase inhibitor and an insulin secretion promoter
  • composition according to (1) above comprising a combination of an a-amylase inhibitor and a biguanide agent
  • composition according to (1) above wherein an increase in lactic acid level is suppressed, comprising a combination of an a-amylase inhibitor and a biguanide agent,
  • composition according to (1) above comprising a combination of an a-amylase inhibitor and a DPP-IV inhibitor
  • composition according to the above (24), wherein the DPP-IV inhibitor is MK-0431, LAF-237 or BMS-477118,
  • composition according to the above (1) comprising a combination of an a-amylase inhibitor and an insulin preparation.
  • ⁇ -Amylase inhibitor is (2R, 3R, 4R) -4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidine-3-yl 4-0- (6-deoxy-at-D-darcobilanosyl) -a-D-darcopyranoside , (2R, 3R, 4R) -4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-3-yl 4-0- (6-deoxy-13-D-glucopyranosyl) -a-D-darcopyranoside, (2R, 3R, 4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidine-3-yl 4-0- ⁇ -D -Darkopyranosyl- a -D -Darcopyranoside, (2R, 3R, 4R) -4-Hydroxy-2- Hydroxymethyl-pyrrolidin-3-yl 4-0- (6-fluoro-6-deoxy- ⁇ -D-darcopyranosyl) -D-darcoviranoside or a
  • ⁇ -Amylase inhibitor is (2R, 3R, 4R) -4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidine-3-yl 4-0- (6-deoxy-at-D-darcobilanosyl) -a-D-darcopyranoside , (2R, 3R, 4R) -4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-3-yl 4-0- (6-deoxy-13-D-glucopyranosyl) -a-D-darcobilanoside or pharmacologically
  • the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (29) above, which is an acceptable salt or ester,
  • a-amylase inhibitor is (2R, 3R, 4R) -4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidine-3-yl 4-0- (6-deoxy-13-D-darcopyranosyl) -a-D-darcoviranoside
  • composition according to any one of (1) to (32) above, which is a preventive and therapeutic agent for diabetes, (34)
  • composition according to any one of (1) to (31) above, which is used for the prophylaxis and treatment of diabetes whose blood glucose lowering action is enhanced as compared with single administration,
  • A represents the following general formula (A1) (A2) or (A3)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a C1-6 alkyl group, a hydroxymethyl group, a C1-6 alkoxymethyl group or a C1-6 haloalkyl group
  • R 5 and R 6 are the same or different and are each a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 hydroxyalkyl group, a C1-6 haloalkyl group, an amino group (the amino group is a C1-6 alkyl group) Or optionally substituted with one or two C1-6 hydroxyalkyl groups), a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 7 is a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 hydroxy group Represents an alkyl group, a C1-6 haloalkyl group, a hydroxyl group or a hydrogen atom
  • n represents an integer of 1 or 2.
  • A-amylase inhibitor, insulin sensitivity enhancer, insulin secretagogue, biguanide agent, insulin preparation and DPP-IV inhibitor power for producing a pharmaceutical composition comprising a combination of at least one drug Use of a drug selected from,
  • a method for treating diabetes comprising the following general formula (I)
  • A represents the following general formula (Al), (A2) or (A3)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a C1-6 alkyl group, a hydroxymethyl group, a C1-6 alkoxymethyl group or a C1-6 haloalkyl group
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 hydroxy group
  • Cialkyl group C1-6 neuroalkyl group, amino group (the amino group may be substituted by 1 or 2 by C1-6 alkyl group or C1-6 hydroxyalkyl group), hydroxyl group, hydrogen atom or halogen atom
  • R 7 represents a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 hydroxyalkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a hydroxyl group or a hydrogen atom
  • n represents an integer of 1 or 2.
  • A-amylase inhibitor, insulin sensitivity enhancer, insulin secretagogue, biguanide agent, insulin preparation and DPP-IV inhibitor power The therapeutic method is characterized by enhancing the therapeutic effect and reducing side effects by administering in combination with at least one kind of drug.
  • the “ ⁇ -amylase inhibitor” is not particularly limited as long as it is a drug that inhibits amylase, which is one of the digestive enzymes.
  • ⁇ is the following general formula (Al), ( ⁇ 2) or (A3)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a C1-6 alkyl group, a hydroxymethyl group, a C1-6 alkoxymethyl group, or a C1-6 haloalkyl group
  • R 5 and R 6 are the same or different and are each a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 hydroxyalkyl group, a C1-6 haloalkyl group, an amino group (the amino group is a C1-6 alkyl group) Or optionally substituted with one or two C1-6 hydroxyalkyl groups), a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 7 is a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 hydroxy group Represents an alkyl group, a C1-6 haloalkyl group, a hydroxyl group or a hydrogen atom
  • n represents an integer of 1 or 2.
  • insulin sensitivity enhancer is a general term for drugs that improve insulin dysfunction and lower blood sugar levels.
  • pioglitazone, rosiglitazone, MCC-555 represented by the following structural formula: , BMS-298585, AZ-242, LY-519818, R-483, K-111
  • Pioglitazone is a compound described in US Pat. No. 4,687,777.
  • Roziglitazone is a compound described in US Pat. No. 5,002,953.
  • MCC-555 is a compound described in US Pat. No. 5,594,016.
  • BMS-298585 is an international public This is the compound described in Kai 01/21602.
  • AZ-242 is a compound described in WO 99/62872 pamphlet.
  • LY-519818 is a compound described in WO 02/10 0813 pamphlet.
  • 3- (2,4-dichlorobenzyl) -2-methyl-N- (pentylsulfol) -3H-benzimidazole-5-carboxamide (FK-614) is described in US Pat. No.
  • biguanide means a drug having an anaerobic glycolysis promoting action, an insulin action enhancement by peripheral elimination, a glucose absorption inhibition from the intestinal tract, a hepatic gluconeogenesis inhibition and the like.
  • 1,1-dimethylbiguanide monohydrochloride (generic name: metformin), phenformin, buformin, and the like are preferable, and metformin is preferable.
  • the “insulin secretion promoter” is not particularly limited as long as it is a drug having a splenic ⁇ -cell strength insulin secretion promoting action.
  • sulfonylurea drugs such as darifenclamide, glimepiride, etc. (SU agent) and (-) - ⁇ - (trans-4- isopropylcyclohexanecarbonyl)-D-phenylalanine (—generic name: nateglinide) and other fast-acting insulin secretagogues (ferulanine hypoglycemic agents) Nateglinide is preferred.
  • examples of the “insulin preparation” include animal insulin preparations extracted from sushi and swine spleen, and human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast.
  • Insulin preparations include various drugs such as super fast-acting, fast-acting, biphasic, intermediate, and sustaining. These can be selected and administered according to the patient's condition, and preferably, fast-acting insulin (Regular insulin).
  • dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor is a drug having an action such as inhibiting DPP-IV and suppressing degradation of GLP-1. If there is no particular limitation, for example, MK-0431 and WO 2000/34241 pamphlets described in WO 2005/3135 and WO 2003/4498 represented by the following structural formula LAF-237 as described in BMS-477118 as described in WO 2001/68603 pamphlet. MK-0431 is preferred.
  • the “Cl-3 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n Mention may be made of -propyl or isopropyl groups.
  • R 4 , R 5 and R 6 are preferably methyl groups.
  • the “Cl-6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “C1_3 alkyl group” Or n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4 -Methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1, 3 Mention may be made of -dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl or 2-ethylbutyl groups.
  • the substituent of the amino group of R 5 and R 6 is
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • R 9 and R 11 are preferably fluorine atoms.
  • Cl-3 haloalkyl group or "Cl-6 haloalkyl group”
  • the “Cl-3 alkyl group” or the “Cl-6 alkyl group” is a group in which the “norogen atom” is substituted.
  • Examples of the “Cl-3 haloalkyl group” include, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethylenole, 2,2,2-trichloroethylenole.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 1G are preferably a fluoromethyl group.
  • C1-6 haloalkyl group for example, the groups listed as examples of the “C1_3 haloalkyl group”, or 4-iodobutyl, 4-fluorobutyl, 4-chlorobutyl, 5-iodopentyl, 5-phenolopentyl pentinole, 5- Clochin pentynole, 6-hydrohexenole, 6-funoleo hexenole, 6-chlorohexyl group, R 7 and R 1G are preferably a C 1-3 haloalkyl group, more preferably a fluoromethyl group.
  • “/ C 1-3 hydroxyalkyl group” or “C 1-6 hydroxyalkyl group” means the above “Cl-3 alkyl group” or “Cl-6 alkyl group”, respectively. Is a group substituted with a hydroxyl group.
  • Examples of the “Cl-3 hydroxyalkyl group” include hydroxymethyl, hydroxyethyl, and hydroxypropyl groups.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 1Q are preferably hydroxy. It is a methyl group.
  • Examples of the “Cl-6 hydroxyalkyl group” include the groups listed as examples of the above “Cl-3 hydroxyalkyl group”, or hydroxybutyl, hydroxypentyl, and hydroxyhexyl groups.
  • the substituent for the amino group of R 1Q , R 11 and R 1 is preferably a Cl-3 hydroxyalkyl group, more preferably a hydroxymethyl group.
  • the “Cl-3 alkoxy group” or “Cl-6 alkoxy group” means that the “C 1-3 alkyl group” or “C 1-6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, respectively. It is a group.
  • Examples of the “C 1-3 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, and isopropoxy groups.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are preferably a C1-3 alkoxy group, more preferably a methoxy group.
  • “/ C 1-3 alkoxymethyl group” or “C 1-6 alkoxymethyl group” means “Cl-3 alkoxy group” or “Cl-6 alkoxy group”, respectively. It is a group bonded to a carbyl group.
  • Examples of the “Cl-3 alkoxymethyl group” include methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, and isopropoxymethyl groups.
  • R 1 and R 2 are preferably methoxymethyl groups. is there.
  • Cl-6 alkoxymethyl group for example, the groups listed as examples of the above “C1_3 alkoxymethyl group”, or n-butoxymethyl, isobutoxymethyl, s-butoxymethyl, tert-butoxymethyl, n- Pentoxymethyl, isopentoxymethyl, 2-methylbutoxymethyl, neopentoxymethyl, n-hexyloxymethyl, 4-methylpentoxymethyl, 3-methylpentoxymethyl, 2-methylpentoxymethyl, 3,3-dimethyl Examples include butoxymethyl, 2,2-dimethylbutoxymethyl, 1,1-dimethylbutoxymethyl, 1,2-dimethylbutoxymethyl, 1,3-dimethylbutoxymethyl, and 2,3-dimethylbutoxymethyl.
  • R 1 and R 2 are preferably a “Cl-3 alkoxymethyl group”, and more preferably a methoxymethyl group.
  • the oligosaccharide derivative having the general formula (I) of the present invention can be converted to an acid addition salt when it has a basic group according to a conventional method.
  • salts include hydrohalic acid salts such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid; inorganic salts such as nitrates, perchlorates, sulfates and phosphates.
  • Acid salts salts of lower alkanesulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and ethanesulfonic acid; salts of aryl sulfonic acids such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; such as glutamic acid and aspartic acid
  • amino acid salts salts of carboxylic acids such as acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, darconic acid, and succinic acid Can do.
  • Preferred is a salt of halogen hydrohydroacid, and most preferred is hydrochloride.
  • the oligosaccharide derivative having the general formula (I) since it can be converted into a metal salt according to a conventional method.
  • Such salts include, for example, alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium; alkaline earth such as calcium, sodium and magnesium.
  • Metal salts; Aluminum salts can be mentioned. Alkali metal salts are preferred.
  • the oligosaccharide derivative having the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable ester according to a conventional method.
  • Such an ester is not particularly limited as long as it is medically used and pharmacologically acceptable as compared with the oligosaccharide derivative having the general formula (I).
  • the ester of the oligosaccharide derivative having the general formula (I) of the present invention includes, for example, a C1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with a trialkylsilyl group), C7-16 Aralkyl group, C 1-5 alkyl group substituted with C 1-6 alkanoyloxy, C 1-5 alkyl group substituted with C 1-6 alkyloxycarboxyl, C5-7 cycloalkyloxy group C 1-5 alkyl group substituted by C6-10 C 1-5 alkyl group substituted by aryloxycarboxoxy, 2-oxo-1,3 having C1-6 alkyl as a substituent at the 5-position -Dioxolen-4-yl group can be mentioned.
  • the C1-6 alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, A butyl or isobutyl group, most preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the C1-5 alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl group. And most preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the C5-7 cycloalkyl group is a 5- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon group, and examples thereof include cyclobenzoyl, cyclohexyl, and cycloheptyl groups, and preferably cyclohexyl. It is a group.
  • the C6-10 aryl group is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, indul, and naphthyl groups, and is preferably a phenyl group. .
  • the C7-16 aralkyl group is a group in which the above "C6-10 aryl group” is bonded to the above “Cl-6 alkyl group", and examples thereof include benzyl, ⁇ -naphthylmethyl, j8-naphthylmethyl, Indenylmethyl, phenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3 -Phenolpropyl, 1-naphthylpropyl 2-naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 1-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylbut
  • the “alkyl group” is preferably an “aralkyl group” having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a benzyl group.
  • suitable ester residues include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, benzyl, acetomethyl, 1- (acetoxy) ethyl, propio-oxymethyl, 1- (propio- Ruoxy) ethyl, butyryloxymethyl, 1- (butyryloxy) ethyl, isobutyryloxymethyl, 1- (isobutyryloxy) ethyl, valeryloxymethyl, 1- (valeryloxy) ethyl, isovaleryloxymethyl, 1 -(Isovaleryloxy) ethyl, bivalyloxymethyl, 1- (bivalyloxy) ethyl, methoxycarboxoxymethyl, 1-
  • the oligosaccharide derivative having the general formula (I) has various isomers.
  • optical isomers may exist in the A moiety and the sugar binding moiety.
  • stereoisomers based on these asymmetric carbon atoms and equivalent and unequal mixtures of these isomers are all represented by a single formula. Accordingly, the present invention includes all of these isomers and mixtures of these isomers in various proportions.
  • the present invention includes all of the oligosaccharide derivatives having the general formula (I), salts or esters thereof forming a solvate (for example, hydrate).
  • (A1) is preferably the following general formula (Ala) or (Alb)
  • (A2) is preferably represented by the following general formula (A2a) or (A2b)
  • (A3) is preferably represented by the following general formula (A3a)
  • R 1 is preferably a C 1-6 alkyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a hydroxymethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R 2 is preferably a C1-6 alkyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a hydroxymethyl group, and particularly preferably a hydroxymethyl group.
  • R 3 is preferably a C1-6 hydroxyalkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, or a hydrogen atom, and more preferably a C1-3 hydroxyalkyl.
  • a C1-6 hydroxyalkyl group, a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom is preferred, and a C1-3 hydroxyalkyl group is more preferred.
  • a hydrogen atom particularly preferably a hydroxymethyl group.
  • it is preferably a C1-6 hydroxyalkyl group, an amino group, a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydroxymethyl group, a hydroxyl group or an amino group. Particularly preferred is a hydroxyl group.
  • R 4 is preferably a C1-6 hydroxyalkyl group in the general formulas (Al), (Ale) and (Ala), A hydrogen atom, a hydroxyl group or a halogen atom, more preferably a hydroxyl group or a halogen atom, particularly preferably a hydroxyl group or a fluorine atom, and most preferably a hydroxyl group.
  • A2a hydroxyl group is preferred, and a hydroxyl group is more preferred.
  • R 5 is preferably a hydroxyl group, a halogen atom, a C1-6 hydroxyalkyl group, a C1-6 haloalkyl group or a hydrogen atom in the general formulas (Al), (Ale) and (Ala), more preferably Is a C1-6 hydroxyalkyl group, particularly preferably a C1-3 hydroxyalkyl group, and most preferably a hydroxymethyl group.
  • Al hydroxyl
  • Al halogen atom
  • a C1-6 hydroxyalkyl group, hydroxyl group, hydrogen atom, halogen atom or amino group (the amino group is a C1-6 alkyl group or C1-6 1 or 2 may be substituted with a hydroxyalkyl group), and more preferably an amino group (the amino group is substituted with 1 or 2 of a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 hydroxyalkyl group). And is particularly preferably an amino group.
  • R 6 is preferably a C 1-6 hydroxyalkyl group, an amino group, a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably C 1-6 hydroxy.
  • An alkyl group particularly preferably a C1-3 hydroxyalkyl group, and most preferably a hydroxymethyl group.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, a C 1-6 hydroxyalkyl group or a C 1-6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 8 and R 9 are preferably C1-3 hydroxyalkyl group, a halogen atom, a hydrogen atom or a hydroxyl group, more preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 1Q is preferably a C 1-6 hydroxyalkyl group, more preferably a C 1-3 hydroxyalkyl group, and particularly preferably a hydroxymethyl group.
  • R 11 is preferably a hydroxyl group.
  • n is preferably 1.
  • the general formula (I) is preferably represented by the following general formula (IA) or (IB) [0082] [Chemical 20]
  • Soot is preferably represented by the following general formula (A1) or (A2)
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method using a known compound as a starting material.
  • a Q R 11 and n have the same meaning as described above.
  • R 9 R 1 Q or R 11 represents a hydroxyl group or a group having a hydroxyl group, the hydroxyl group may be protected.
  • X ⁇ X ⁇ Y al -Y a5 and Y el -Y e3 are the same or different, a hydrogen atom or a hydroxyl group (said hydroxyl group is protected by a protective group!
  • Te ⁇ Y bl -Y b5 is the same or different and represents a halogen atom, a hydrogen atom or a hydroxyl group (the hydroxyl group may be protected by a protecting group), and P 1 represents R 6 or Such as a C1-6 alkoxy carbo group (preferably a t-butoxy carbo yl group), a C7-16 aralkyloxy carbo ol group (preferably a benzyloxy carboxy group) Indicates protecting group for amino group, P 2 and P 3 Are the same or different, RC 1-6 alkoxy carbo group (preferably t-butoxy carbo ol group), C7-16 aralkyl oxy carboxy group (preferably benzyloxy carboxy group) An amino group protecting group such as L 3 and L 4 represent a hydroxyl group (the hydroxyl group is protected by a protecting group or a hydrogen atom may be substituted by a leaving group) or a leaving group.
  • the protecting group used for protecting the hydroxyl group is not particularly limited as long as it is generally used for protecting the hydroxyl group.
  • the reagent used for protecting the diol is not particularly limited as long as it is usually used for protecting the diol, but preferably an aldehyde derivative such as benzaldehyde or a keto such as acetone. And dimethoxy compounds such as 2,2-dimethoxypropane and dimethoxybenzyl.
  • the step of producing the compound (I) of the present invention comprises the following three steps.
  • the step ( ⁇ ) ⁇ is a step for producing the intermediate (m) which is the left part of the compound 0).
  • Step B is a step for producing intermediate (vii), which is the right part of compound (I), and method a, method b, and method c can be selected depending on the desired compound (I).
  • Step C is a step for producing the compound (I) of the present invention by condensing the intermediate (iii) obtained in Step A and the intermediate (vii) obtained in Step B. .
  • Raw material compound (0 can be produced by protecting and deprotecting a hydroxyl group of a known compound by a known method.
  • the hydroxyl group can be protected or deprotected as necessary during this step.
  • Protection and deprotection of hydroxyl groups is performed by well-known methods, for example, “Protective groups in organic synthesis” by Green 'Watts (Wiley—Interscience, USA). ).
  • the deprotection method can be carried out as follows.
  • a silyl group When a silyl group is used as a protective group for a hydroxyl group, a compound that usually produces a fluorine anion such as tetraptoyl ammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid pyridine, or potassium fluoride. Or by treatment with an organic acid such as acetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or an inorganic acid such as hydrochloric acid. [0106] In the case of removing with fluorine charon, the reaction may be promoted by forming an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane. And ethers such as dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; -tolyls such as acetonitrile and isobutyric-tolyl; water; organic acids such as acetic acid and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited. Usually, the reaction is carried out at 0 ° C to 100 ° C (preferably 10 ° C to 30 ° C) for 1 to 24 hours.
  • the hydroxyl-protecting group is an aralkyl group or an aralkyloxycarboxyl group
  • it is usually contacted with a reducing agent in a solvent (preferably at room temperature under a catalyst).
  • a reducing agent preferably at room temperature under a catalyst.
  • a method of removing (contact reduction) or a method of removing using an oxidizing agent is suitable.
  • the solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane.
  • Ethers such as toluene, benzene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, formamide, dimethylformamide Amides such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, hexamethyl phosphorotriamide, fatty acids such as formic acid and acetic acid, water, or a mixed solvent thereof is more preferable. Alcohols, fatty acids, mixed solvents of alcohols and ethers, alcohol A mixed solvent of alcohols and water, or a mixed solvent of fatty acids and water.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used for catalytic reduction reaction, but preferably, it is « ⁇ radium carbon, « ⁇ radium black, lane-nickel, oxidation. Platinum, platinum black, rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride, and palladium barium monosulfate are used.
  • the pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the type of the catalyst, etc. It is usually 0 ° C to 100 ° C (preferably 20 ° C to 70 ° C), 5 minutes to 48 hours (preferably 1 hour to 24 hours).
  • the solvent used in the removal with acid is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably a water-containing organic solvent.
  • organic solvents include ketones such as acetone, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as tetrasalt and carbon, -tolyls such as acetonitrile, and the like.
  • ketones such as acetone, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as tetrasalt and carbon, -tolyls such as acetonitrile, and the like.
  • ethers such as tilether, tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide and sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
  • the oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is a compound used in acid, but preferably potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium-mucerium nitrate (CAN).
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials, solvent, and catalyst type, etc.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • an alkali metal such as metallic lithium or metallic sodium at -78 to -20 in liquid ammonia or alcohol such as methanol or ethanol.
  • alkylsilyl iodide such as sodium chloride-aluminum iodide-sodium iodide or trimethylsilyl iodide in a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably halogenated such as -tolyls such as acetonitrile, methylene chloride, and chloroform. Hydrocarbons or mixed solvents thereof are used.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials, solvent, etc.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 50 ° C for 5 minutes to 3 days.
  • reaction substrate has a sulfur atom
  • salt-aluminum-sodium iodide is preferably used.
  • the hydroxyl-protecting group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or an alkoxycarbonyl group, it is removed by treatment with a base in a solvent.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound, but preferably metal alkoxides such as sodium methoxide; sodium carbonate, potassium carbonate, Alkali metal carbonates such as lithium carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide or ammonia water, concentrated ammonia ammonia such as methanolkind is used.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is used in ordinary hydrolysis reactions; alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol; tetrahydrofuran and dioxane.
  • An organic solvent such as ethers or a mixed solvent of water and the above organic solvent is preferable.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials, the solvent, the base used, etc., and are not particularly limited, but are usually 0 to 150 ° C for 1 to 10 hours in order to suppress side reactions. To be implemented.
  • the protecting group for a hydroxyl group is an alkoxymethyl group, a tetrahydrobiranyl group, a tetrahydrothiopropyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiofuryl group, or a substituted ethyl group It is removed by treatment with an acid in a solvent.
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is usually used as a Bronsted acid or Lewis acid.
  • Hydrogen chloride inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid; or Bronsted acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methane sulfonic acid, organic acids such as P-toluene sulfonic acid: Lewis acid such as boron trifluoride Strong acid cation exchange such as Dowex 50W Fats can also be used.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably it is hexane, heptane, lignin, petroleum ether or the like.
  • Aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, black mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black mouth benzene, dichlorobenzene; formic acid Esters such as ethyl, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and jetyl carbonate; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n —Propanol, isopropy
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the solvent, and the type and concentration of the acid used, etc. Usually between -10 and 100 ° C (preferably between -5 and 50 ° C). 5 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).
  • the hydroxyl protecting group is an alkoxycarbonyl group
  • the conditions for the removal reaction in the case where the hydroxyl protecting group is usually the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group or alkoxycarbonyl group In the same manner as above.
  • hydroxyl-protecting group is a formyl group, it is removed by treatment with a base in a solvent.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound, and an alkali metal hydrogen carbonate such as potassium hydrogen carbonate is preferably used.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is used in ordinary hydrolysis reactions; alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol; tetrahydrofuran, dioxane and the like.
  • An organic solvent such as ethers or a mixed solvent of water and the above organic solvent is preferred.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials, the solvent, the base used, etc., and are not particularly limited, but are usually 0 to 150 ° C for 1 to 10 hours in order to suppress side reactions. To be implemented.
  • Acetamide in which a hydroxyl-protecting group is substituted with a halogen such as trifluoroacetamide group If it is a group, it is removed by treatment with a base in a solvent.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but a basic resin such as Dowex 1 X 4 (OH-) is preferably used. Used.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a normal hydrolysis reaction; alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol are preferable, and more preferably. Is water.
  • Palladium catalyst such as palladium chloride or iridium catalyst is suitable for deprotection of the aryl group at the anomeric position.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a normal catalytic reaction, and an alcohol solvent such as methanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, or water is preferable, and water is more preferable.
  • an alcohol solvent such as methanol
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran
  • water is preferable, and water is more preferable.
  • methanol and tetrahydrofuran are methanol and tetrahydrofuran.
  • This step is a step for producing compound GO, and after introducing a leaving group to a hydroxyl group at a desired site as necessary, a nucleophilic substitution reaction is performed with a reagent corresponding to the R 1 and R 2 groups to be introduced. It is achieved from Kotoko.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • Ethers dimethylformamide, dimethylacetamide, amides such as hexamethyl phosphate triamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, propio-tolyl
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, propio-tolyl
  • tolyls esters such as ethyl formate and ethyl acetate, or mixed solvents thereof, more preferably halogenated hydrocarbons or ethers, particularly preferably dichloromethane or tetrahydrofuran. is there.
  • the halogenating agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for a reaction in which a hydroxyl group is a halogen atom, but a dialkylaminosulfur trihalide such as jetylaminosulfur trifluoride (DAST).
  • DAST jetylaminosulfur trifluoride
  • Thiol mouthlids such as thiol bromides, thiol halides such as thiol iodides, sulfuryl chlorides, sulfuryl bromides, sulfuryl iodides such as sulfur iodides, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, Phosphorus iodide Phosphorus trihalides, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus pentaiodide, such as phosphorus pentahalide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus oxyiodide such as phosphorus oxyiodide Can be cited.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to under heating (boiling point of the solvent used), preferably from room temperature to under heating (boiling point of the solvent used).
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the sulfonating agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a reaction for sulfonylation of a hydroxyl group.
  • ethanesulfonyl chloride is used.
  • alkanesulfonyl halides, halogenated arylsulphates such as p-toluenesulfonyl chloride, methanesulphonic anhydrides, benzenesulphonic anhydrides, and sulphonic anhydrides such as trifluoromethanesulfonic anhydrides. be able to.
  • Preference is given to methanesulfonyl chloride, p-toluene chloride or trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • a fat such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether is used.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methyl chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform benzene and dichlorobenzene; formic acid Examples include esters such as ethyl, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and jetyl carbonate; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether. Preferred are halogenated hydrocarbons, esters and ethers, and more preferred is tetrahydrofuran.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but is preferably triethylamine, tripropylamine, tributylamine, di-sodium pyrethylamine, dicyclohexane.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to under heating (boiling point of the solvent used), preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 1 hour.
  • Reagents used as reagents corresponding to R 1 and R 2 groups are commercially available reducing agents, halogenating agents, and the like.
  • the reducing agent used is an alkali metal borohydride such as sodium borohydride or lithium borohydride, an aluminum hydride compound such as lithium aluminum hydride, or lithium trihydride aluminum hydride.
  • a hydride reagent such as sodium tellurium hydride is preferred.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as ether and tetrahydrofuran, or the above-mentioned solvents Mixed solvent is preferred
  • the halogenating agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for halogenated reactions, but preferably a dialkylaminosulfur trihalide such as jetylaminosulfur trifluoride (DAST), Thiol chloride, thiobromide, thiol halides such as thiol iodide, sulfuryl chloride, sulfuryl bromide, sulfuryl iodides such as sulfur iodide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus triiodide Such as trihalogenous phosphorus, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus pentahalide such as phosphorus pentaiodide or phosphorus oxyhalide such as phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus oxyiodide More preferred is jetylaminosulfur trifluoride.
  • DAST jetylaminos
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, and examples thereof include ethers such as ether and tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to under heating (boiling point of the solvent used), preferably from room temperature to under heating (boiling point of the solvent used).
  • reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • This step is a step for producing intermediate (iii), and is achieved by introducing a leaving group at the 1-position of compound (ii) according to the method of step A1.
  • the starting compound (iv) can also be produced according to the method of Tetrahedron 26 ⁇ , 1985, pl469. Furthermore, the starting compound (V) can be produced by protecting and deprotecting the hydroxyl group of a known compound by a known method. In addition, as in Method A, the hydroxyl group can be protected or deprotected as necessary during this step. Further, when the substituent has a halogen atom, a halogen atom can be introduced in accordance with the halogen reaction in the step A1.
  • This step is a step for producing the bicyclic compound (V), and is achieved by heating after reducing the azide group of the compound (iv).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, and examples thereof include water-soluble ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, water, and mixed solvents thereof. , And preferably a mixed solvent of water and tetrahydrofuran.
  • Examples of the reducing agent for the azide group include phosphines and aqueous ammonia.
  • Powers such as trialkylphosphine, trialkylphosphine such as triethylphosphine and aqueous ammonia, or triarylphosphine and aqueous ammonia such as triphenylphosphine, preferably triaryl such as triphenylphosphine Phosphine and aqueous ammonia.
  • a catalyst may also be used as the reducing agent.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used for catalytic reduction.
  • palladium carbon palladium black, palladium hydroxide carbon, Raney nickel, acid platinum, platinum black, rhodium.
  • Examples include aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride, palladium-barium sulfate, and preferably palladium carbon or palladium hydroxide carbon.
  • the solvent used does not inhibit the reaction and dissolves the starting material.
  • alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, fatty acids such as acetic acid, and esters such as ethyl acetate are preferable. More preferred is methanol.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • This step is a step for producing a compound (vi) in which the amino group is protected, and is achieved by protecting the amino group of compound (V) with an appropriate protective group.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but is preferably an ether such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol, methanol, or the like. And alcohols such as ethanol, ketones such as acetone and methylethyl ketone, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
  • an ether such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol, methanol, or the like.
  • alcohols such as ethanol, ketones such as acetone and methylethyl ketone, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
  • the reagent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for the reaction for introducing a protecting group into a free amino group, but di-butyl-di-carbonate, benzoxycarbox chloride is preferred. And di-t-butyldicarbonate are more preferred.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but is preferably an alkali metal carbonate, an alkali metal bicarbonate, or an organic base, and more preferably. There are alkali metal hydrogen carbonates.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • This process is a process for producing a pyrrolidine compound (viia).
  • One ring of the bicyclic compound (vi) is opened in the presence of a reducing agent, and the hydroxyl group is protected as necessary. In addition, this is achieved by deprotecting the hydroxyl group at the site of intermediate (iii) and glycosylation.
  • the reducing agent used is not particularly limited as long as it is usually used for the reduction reaction,
  • alkali metal borohydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, aluminum hydride compounds such as lithium triethoxide aluminum, and hydride reagents such as sodium tellurium hydride.
  • sodium borohydride is sodium borohydride.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • alcohols such as methanol and ethanol, dioxane, ether
  • examples include ethers such as tetrahydrofuran, water, and the above mixed solvents, and methanol or tetrahydrofuran is preferred.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, and preferably from 50 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as ether and tetrahydrofuran, or the above-mentioned solvents Mixed solvent is preferred
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, and preferably from 50 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the raw material compound (viii) can also be produced according to the method of Carbohydrate research 169 ⁇ , 1987, p23. Furthermore, the starting compound (viii) can be produced by protecting and deprotecting the hydroxyl group of a known compound by a known method. Further, as in Method A, the hydroxyl group can be protected or deprotected as necessary during this step. Furthermore, when a substituent has a halogen atom, a halogen atom can be introduced in accordance with the halogen reaction in the step A1.
  • This step is a step for producing compound (ix), and is achieved by introducing a leaving group at the 6-position of the starting compound (viii) under the same conditions as in Step A1. If necessary, the leaving group can be further converted into another leaving group. [0182] (Process Bb2)
  • This step is a step for producing a compound (X) having an olefin end, and is achieved by heating compound (ix) in a solvent in the presence of a catalyst.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but preferably alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, water, or a mixture thereof.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, water, or a mixture thereof.
  • a solvent is mentioned, and a mixed solvent of water and isopropanol is preferable.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used for a reaction for reducing a double bond.
  • Examples thereof include alkali metal borohydrides, lithium aluminum hydride, aluminum hydride compounds such as lithium triethoxide aluminum hydride, and hydride reagents such as sodium tellurium hydride, preferably zinc.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, and preferably from 50 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • This step is a step for producing a compound (xi) having a hydroxylamino group, and is achieved by treating the compound (X) with hydroxylamine hydrochloride.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but is preferably an alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol, and an organic base such as pyridine.
  • a mixed solvent of ethanol and pyridine is preferable.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, and preferably from 0 ° C to 60 ° C.
  • reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • This step is a step for producing the bicyclic compound (xii), and is achieved by heating the compound (xi) in a solvent to cyclize.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert.
  • Aromatic hydrocarbons such as luene and xylene are preferred, and toluene is more preferred.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, and preferably from 50 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • This step is a step for producing an intermediate compound (viib), in which the hydroxyl group at the site of glycosylation with intermediate (iii) is deprotected, and the secondary amine of compound (xii) is removed. This can be achieved by protecting under the same conditions as in step A1.
  • the raw material compound (xiii) can also be produced according to the method of Chemical Pharmaceutical Bulletin 39 ⁇ , 1991, p2807. Furthermore, the raw material compound (xiii) can be produced by protecting and deprotecting the hydroxyl group of a known compound by a known method. In addition, as in Method A, hydroxyl group protection and deprotection can be performed as necessary during this step. Further, when the substituent has a halogen atom, the halogen atom can be introduced in accordance with the halogenation reaction in the step A1.
  • This step is a step of producing an intermediate compound (viic) and is achieved by deprotecting the protective group for the hydroxyl group of the starting compound (xiii).
  • This step is a step for producing the target compound (I), in which a glycosylation reaction is carried out with the intermediates (iii) and (vii), and deprotection of the hydroxyl group and amino group is performed by a conventional method. Is achieved by following
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert.
  • Preferred are halogenated hydrocarbons such as Lido and chloroform, ethers such as ether and tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and more preferred are halogenated hydrocarbons.
  • ethers particularly preferably methyl chloride or ether.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is a catalyst usually used for glycosyl reaction, but trimethylsilyl trifluoromethanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, boron trifluoride ether complex, toluenesulfone. Acid, silver trifluoromethanesulfonic acid, tetrabutylammonium iodide and the like are suitable.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, and preferably room temperature.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • (I) can also be produced by subjecting intermediates (iii) and (viic) to a glycosylation reaction followed by deprotection of the hydroxyl group and further under basic conditions. can do.
  • the compound (I) can be produced by using the trisaccharide derivative as a raw material compound and the same method as the method A and the method C.
  • Compound 0) can be converted to an acid addition salt when it has a basic group according to a conventional method, and is preferably a hydrochloride.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if insolubles exist, remove by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, wash with water, etc. The organic layer containing is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then distilled off to remove the solvent.
  • a conventional method For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if insolubles exist, remove by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, wash with water, etc.
  • the organic layer containing is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then distilled off to remove the solvent.
  • the obtained target product can be obtained by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, adsorption column chromatography, distribution. Elution with an appropriate eluent by combining a method using a synthetic adsorbent such as column chromatography, a method using ion exchange chromatography, or a normal phase or reverse phase column chromatography using silica gel or alkyl silica gel. By doing so, it can be separated and purified.
  • one or more ⁇ -amylase inhibitors can be used.
  • Ma one or more insulin sensitivity enhancers, biguanides, insulin secretagogues, insulin preparations and DPP-IV inhibitors can be used.
  • the a-amylase inhibitor and at least one of an insulin sensitivity enhancer, a biguanide agent, an insulin secretagogue, an insulin preparation and a DPP-IV inhibitor can be administered in the form of a combination drug.
  • each single agent can also be administered simultaneously.
  • each single agent can also be administered before or after each other at an appropriate interval. The dosing interval allowed to achieve the effect brought about by the administration of such a drug can be confirmed clinically or by animal experiments.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in various forms.
  • the dosage form is determined according to various dosage forms, the age, sex and other conditions of the patient, the degree of disease, etc. For example, it is orally administered in the case of tablets, pills, powders, granules, syrups, solutions, suspensions, emulsions, condyles and capsules.
  • conventionally known carriers can be widely used as carriers, such as lactose, sucrose, sodium chloride sodium, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose.
  • Excipients such as carboxylic acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, binders such as carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polypyrrole pyrrolidone, Dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose, etc., white sugar, stearin , Cacao butter, decay additives such as hydrogenated oil, 4th Absorption promoters such as ammonia base, sodium lauryl sulfate, humectants such as
  • a conventionally known carrier can be widely used as a carrier.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, Examples thereof include binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminaran strength.
  • a colorant if necessary, a colorant, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and other pharmaceuticals may be contained.
  • the amount of the active ingredient-compound contained in the above-mentioned pharmaceutical preparation is not particularly limited and is appropriately selected over a wide range. Usually 1 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the total composition Appropriate amounts are included.
  • each antidiabetic agent used in the present invention can vary greatly depending on various conditions such as activity of individual substances, patient symptoms, age, body weight and the like.
  • the dose of the therapeutic agent for diabetes used in the present invention can vary greatly, but is usually 0.001 mg / kg (preferably 0.001 mg / kg, more preferably 1 day)
  • the upper limit is preferably 30 mg / kg (preferably 3 mg / kg, more preferably 1.5 mg / kg).
  • the dose ratio of ⁇ -amylase inhibitors to other antidiabetic agents can also vary significantly.
  • the weight ratio is in the range of 0.001 to 100 (w / w).
  • the amylase inhibitor and the other antidiabetic agent are each divided into the above dose once or several times a day, and at the same time or at different times. It is administered separately.
  • the present invention by using a combination of an a-amylase inhibitor and another therapeutic agent for diabetes, it exhibits an excellent blood glucose-lowering action against hyperglycemia during diabetes, effectively preventing diabetes. Can be prevented and treated.
  • the medicament is effective for complications of urineuria caused by hyperglycemia.
  • a stable hypoglycemic effect is expected even after long-term administration. It can be a prophylactic and therapeutic drug for the above-mentioned diseases with very little effect.
  • amylase ( ⁇ ) derived from human spleen “Caribzyme ⁇ ” (manufactured by Kokusai Reagent Co., Ltd.) was used. Purified water was added to a commercially available bag and dissolved to a concentration of 200 IU / 1 to obtain a amylase solution. The activity of amylase was measured using a commercially available amylase measuring reagent “Neo'Amylase Test I” (Daiichi Chemical Co., Ltd.).
  • test compound was prepared with distilled water to a final concentration of 0.1 to 30 g / ml.
  • distilled water was added to the blank instead of the ⁇ -amylase solution.
  • the inhibition rate was calculated by the following formula, and the final concentration (g / ml) of the test compound necessary to inhibit the activity of the liquid solution by 50% is shown in Table 1 as the IC value.
  • Rats (5 or 6 per group) were fasted overnight and used by oral gavage of starch suspended in a solvent (0.5% methylcellulose solution) at a dose of 2g / 10mL / kg, followed by blood glucose level The rise of was evaluated.
  • nateglinide was administered at a dose of 20 mg / 5 mL / kg 5 minutes before starch administration. Orally administered at a dose.
  • nateglinide was administered orally at a dose of 20 mg / 5 mL / kg 5 minutes before starch administration, and Compound A was dosed at a dose of 0.1 mg / 10 mL / kg at the time of starch administration. It was mixed with the solution and administered by oral gavage.
  • Blood glucose levels were measured before starch administration and 0.5, 1, 2, and 3 hours after starch administration. Blood was collected from the rat's tail vein, and blood glucose was measured using a simple blood glucose meter (Dalco Lauder GXT, manufactured by Aandtee Co., Ltd.), and the area under the curve for increasing blood glucose was calculated and shown in Fig. 1. .
  • the medicament of the present invention is more effective in the prevention and treatment of diabetes because it lowers blood glucose during diabetes more effectively than the single administration of a drug.
  • the medicament of the present invention can provide a sufficient effect even when a smaller amount is used as compared with the case where each drug is administered alone, the side effect of an insulin secretagogue in the treatment of diabetes. (Eg, hypoglycemia, spleen
  • diabetic rats Commercially available diabetic rats (Goto-Kakizaki rats, male, 31 weeks old when used, sold by Nippon Charles River Inc.)
  • Rats (4 to 5 animals per group) were fasted overnight and used by oral gavage of starch suspended in a solvent (0.5% carboxymethylcellulose solution) at a dose of 2g / 10mL / kg. The increase in sugar level was evaluated. [0231] To the control group, physiological saline (lmL / kg) was subcutaneously administered immediately before starch administration.
  • Insulin group was given an insulin administration solution (regular insulin) immediately before starch administration.
  • insulin administration liquid (regular insulin) was administered subcutaneously at a dose of 0.25 U / lmL / kg immediately before starch administration, and Compound A was administered at a dose of 0.05 mg / 10 mL / kg at the time of starch administration.
  • the mixture was mixed with starch solution and administered by oral gavage.
  • Blood glucose levels were measured before starch administration and 0.5, 1, 2, and 4 hours after starch administration. Blood was collected from the tail vein of the rat, and the blood glucose level was measured using a simple blood glucose meter (Dalco Lauder GXT, manufactured by Aandtee Co., Ltd.), and the area under the curve of the increase in blood glucose level was calculated and shown in FIG. .
  • the medicament of the present invention is more effective in the prevention and treatment of diabetes because it lowers blood glucose during diabetes more effectively than the single administration of a drug.
  • the medicament of the present invention can provide a sufficient effect even when a smaller amount is used as compared with the case where each drug is administered alone, side effects (for example, the insulin preparation in the treatment of diabetes) Hypoglycemia, weight gain, etc.) can be reduced.
  • mice Commercially available diabetic mice (db / db mice, male, 7 weeks old when used, sold by CLEA Japan)
  • mice A group of 5 mice was used. The control group was allowed to freely take a powdered feed (FR-2 powdered feed, Funabashi Farm Co., Ltd.) for 2 weeks. 50 pioglitazone for the pioglitazone and combination groups pm, Compound A group and combination group were ad libitum mixed with Compound A in powdered feed to a concentration of lOOppm.
  • the medicament of the present invention lowers blood glucose during diabetes more effectively than the single administration of each drug, and is therefore useful for the prevention and treatment of diabetes.
  • the medicament of the present invention can provide a sufficient effect even when a smaller amount is used as compared with the case where each drug is administered alone, the side effect of the insulin sensitivity enhancer in the treatment of diabetes. (Eg, weight gain, cardiac hypertrophy, edema, liver dysfunction, etc.) can be reduced.
  • diabetic rats Commercially available diabetic rats (Goto-Kakizaki rats, male, 29 weeks old when used, sold by Nippon Charles' River Co., Ltd.)
  • a group of 5 rats was used.
  • the control group was allowed to freely take powdered feed (FR-2 powdered feed, Funabashi Farm Co., Ltd.) for 2 weeks.
  • Metformin group and combination group were treated with metformin (sold by Sigma Aldrich Japan Co., Ltd.) 300ppm, compound A group and combination group were mixed with powdered feed to a concentration of 40ppm and allowed to ingest freely. .
  • the medicament of the invention is useful for the prevention and treatment of diabetes because it lowers blood glucose during diabetes more effectively than the single administration of each drug.
  • a biguanide agent preferably metformin
  • the medicament of the present invention can achieve a sufficient effect even when a small amount is used, compared with the case where each drug is administered alone, side effects (eg, digestive organs) possessed by biguanides in the treatment of diabetes. Disorders, lactic acidosis, rashes, etc.).
  • mice One group of 4 mice was used, and the control group was orally administered distilled water (10 mL / kg) 1 hour before administration of carbohydrate (lg glucose + 2 g corn starch / 10 mL / kg body weight).
  • MK-0431 aqueous solution was orally administered at a dose of 1 mg / 10 mL / kg 1 hour before carbohydrate administration.
  • Compound A group distilled water (10 mL / kg) is orally administered 1 hour before carbohydrate administration, and at the time of carbohydrate administration, Compound A is administered in a carbohydrate solution so that the dose is 0.05 mg / 10 mL / kg. Mixed and administered orally.
  • MK-0431 aqueous solution was orally administered at a dose of lmg / 10mL / kg 1 hour before carbohydrate administration, and Compound A was administered at a dose of 0.05mg / 10mL / kg at the time of carbohydrate administration. It was mixed with a carbohydrate solution and administered orally.
  • Blood glucose levels were measured before carbohydrate administration and 0.5, 1, 2, and 3 hours after carbohydrate administration. Blood was collected from the tail vein of the mouse, and the blood glucose level was measured using a simple blood glucose meter (Dalco Lauder GXT, manufactured by A & T Co., Ltd.) to calculate the area under the curve of the increase in blood glucose level. Indicated.
  • the medicament of the present invention is more effective for the prevention and treatment of diabetes because it lowers blood glucose during diabetes more effectively than the single administration of a drug.
  • the medicament of the present invention is considered to have a DP P IV inhibitor in the treatment of diabetes because a sufficient effect can be obtained even when a smaller amount is used as compared with the case where each drug is administered alone. Side effects (eg, loss of appetite, nausea, liver dysfunction, immune deficiency) can be reduced. From the above results, it can be understood that the medicament of the present invention has a remarkable enhancing effect as compared with the effect when each drug is administered alone.
  • D-maltose monohydrate (36. Og ⁇ lOOmmol) is dissolved in pyridine (200mL), and anhydrous acetic acid (lOOmL) and 4-dimethylaminopyridine (0.6g, 4.90mol) are added. For 12 hours. The reaction mixture was ice-cooled, ice (30 g) was added, and the mixture was stirred for 30 min, extracted with ethyl acetate (500 mL), and the organic layer was diluted with hydrochloric acid (1N, 200 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (1 OOmL), saturated Wash with brine (lOOmL). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in methylene chloride (700 mL), added with aryl alcohol (34 mL, 500 mol) and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (18. lmL, lOOmmol), and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was added to saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (1 L), extracted with methylene chloride (500 mL), the organic layer was washed with saturated brine (300 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. did.
  • the residue was purified by silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: hexane, 2: 3, VZV) to obtain the title object compound (30. Og, yield 31%) as a pale yellow amorphous.
  • ⁇ -D-cellobiose octacetate 48. 59 g, 71.6 mmol is dissolved in methylene chloride (600 mL), and ice-cooled with allylic alcohol (29 ml, 0.43 mol) and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (16 mL). 86. Ommol) and stirred at room temperature for 1.5 hours. Water (200 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride (200 mL). The extract was washed with saturated brine (lOOmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Aqueous ammonia containing the target compound is concentrated under reduced pressure and silica gel flash column chromatography (acetate The title compound was obtained as a colorless solid (1.6 g, 35%) using chill: methanol: water, 5: 2: 1 to 1: 1: 1, V / V).
  • a— D-cellobiose octacetate (4.15 g, 6.12 mmol) is dissolved in methylene chloride (50 mL), and ice-cooled with allylic alcohol (2.09 mL, 30.6 mmol), trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate. (1 lmL, 6.12 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours. Water (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride (50 mL). The organic layer was washed with saturated Japanese brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • Triethylamine (5.0 liter 0.036 mmol) was added to the reaction mixture, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate (20 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 mL), saturated brine (20 mL). ). After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. A, The residue containing the ⁇ mixture is purified using silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 6: 1, VZV). Of these, the title compound ⁇ -form (126. Omg, 13%) was isolated as a colorless oil.
  • aqueous ammonia containing the target compound under reduced pressure, purify it using silica gel flash force ram chromatography (ethyl acetate: methanol: water, 5: 2: 1 to 1: 1: 1, V / V).
  • the target compound was obtained as a colorless amorphous (23. lmg, 52%).
  • the reaction mixture was poured into 10% aqueous hydrochloric acid (80 mL) and ethyl acetate (200 mL), and the organic layer was washed with 10% aqueous hydrochloric acid (80 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (80 mL), and saturated brine (50 mL). After washing and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified using silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 5: 1-3: 1, V / V) to give the title object compound (16.9 g, yield 88%) as a pale yellow amorphous product. Got as.
  • Zinc powder (2g) obtained by dissolving the compound synthesized in Reference Example 6 (6e) (2.1 lg, 4.38 mmol) in isopropanol (50 mL) and water (2 mL) and washing with 5% aqueous hydrochloric acid. And heated to reflux for 25 minutes. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (50 mL), hydroxylamine hydrochloride (913 mg, 13. lmmol) and pyridine (1.06 mL, 13. lmmol) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 50 minutes.
  • Ammonia water containing the target compound is concentrated under reduced pressure, and purified using silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: methanol: water, 5: 2: 1 to 1: 1: 1, V / V) to give the title target compound (47mg, 64%) Obtained as a colored solid.
  • Trietylamine (8.0 les 0.057 mmol) was added to the reaction mixture, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate (20 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 mL), saturated brine (20 mL) Washed with After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • A The residue containing the ⁇ mixture was purified using silica gel flash column chromatography (hexane: jetyl ether, 3: 1, V / V). After purification, the ⁇ -form (150. lmg, 13%) of the title object compound was isolated as a colorless amorphous substance.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the aqueous solution (lOOmL) was applied to an ion exchange resin (Dowex 50w ⁇ 8) column and then flushed with 1% aqueous ammonia (lOOmL).
  • aqueous ammonia containing the target compound under reduced pressure and purify using silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: methanol: water, 5: 2: 1 to 1: 1: 1, V / V) to give the title
  • the target compound 49. lmg, 95%) was obtained as a colorless solid.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and after passing through an ion exchange resin (Dowex 50wX 8) column with water (30 mL), 1% aqueous ammonia (30 mL) was passed. Concentrate the aqueous ammonia containing the target compound under reduced pressure and purify using silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: methanol: water, 5: 2: 1 to 1: 1: 1, V / V) to give the title The target compound (26 mg, 65%) was obtained as a colorless solid.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and after passing through an ion exchange resin (Dow ex 50w X 8) column with water (30 mL), 1% aqueous ammonia (30 mL) was passed.
  • Aqueous ammonia containing the target compound is concentrated under reduced pressure, purified using silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: methanol: water, 5: 2: 1 to 1: 1: 1, V / V)
  • the desired compound was obtained as a colorless solid (13 mg, 68%).
  • (2R, 3R, 4R) 2-hydroxymethyl-1-3-hydroxy-1-pyrrolidine-1-4-yl 4--0-(6-deoxy- ⁇ -D-gnolecopyranosinole)-a-D-gnolecopyra Nosid) (12a) (2R, 3R, 4R) —N-Benzyloxycarbolue 2-Benzyloxymethyl —3-Hydroxymonopyrrolidine 1 4-Inole 2, 3, 6-Tri-O-Benzenore 1 — O— (2, 3, 4—Tri-I O-Benzyl 1-Deoxy-1 13—D—Darkopyranosyl)-a— D—Gnorecopyranoside
  • this pale yellow oil (610 mg, 0.465 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), potassium carbonate water (1 M, 1 mL, 1 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel flash column chromatography (hexane: jetyl ether, 2: 1, V / V) to give the title object compound (280 mg, yield 50%). Obtained as a colorless solid.
  • Methyl 2,3 Di- ⁇ Benzyl 6- ⁇ - ⁇ Toluenesulfol ⁇ - D Glucobylanoside (J. Org. Chem., 2001, 66, 5965-5975) (163.9 g, 310 mmol) was converted to methylene chloride (1 5 liters), 4 dimethylaminopyridine (43.5 g, 352 mmol), ⁇ rietinoleamine (49. OmL, 352 mmol) was added, and water-cooled with salt benzoinole (43.2 mL, 372 mmol). The solution was added dropwise and stirred at 0 ° C for 1 hour.

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Abstract

　糖尿病の予防及び治療に有効な医薬組成物を提供する。 　下記一般式（Ｉ）  [Aは環状基等、R1及びR２はアルキル基、ヒドロキシメチル基等、nは1又は2を示す。] の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルから選ばれるα‐アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、インスリン製剤及びDPP-IV阻害剤から選ばれる少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。

Description

明 細 書
糖尿病治療薬を含有する医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、 α -アミラーゼ阻害剤とそれ以外の作用機序を有する他の糖尿病予防 及び Ζ又は治療薬とを組み合わせてなる医薬 (好適には食後過血糖症、糖尿病の 治療薬及び Ζ又は予防薬である。 )に関する。
[0002] 更に、本発明は上記医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記医薬を 温血動物 (好適には人間である。 )に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に 関する。
背景技術
[0003] a -アミラーゼ阻害剤は、消化酵素の一つである a -アミラーゼを阻害することにより 炭水化物の分解を抑制し、血糖値を低下させる効果を生じることが知られて 、る (例 えば特許文献 1〜3参照)。
[0004] し力しながら、本発明の特定の組み合わせを有する医薬組成物については、全く 知られていない。
特許文献 1：国際公開第 00/50434号公報
特許文献 2：国際公開第 01/94367号公報
特許文献 3：特開 2004-250446号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 糖尿病は慢性の病気であり、かつその病態は複雑であるため、病状は多種の合併 症を伴って進行する場合が多い。従って、個々の患者のそのときの病状に最も適し た薬剤を選択する必要があるが、個々の薬剤の単独での使用においては、症状によ つては充分な効果が得られない場合もあり、また投与量の増大や投与の長期化によ る副作用の発現など種々の問題のため、臨床の場ではその選択が困難な場合が多 い。
[0006] 本発明者らは、上記した状況にかんがみ、薬物の長期投与においても副作用が少 なぐかつ多くの糖尿病患者に効果的な糖尿病予防及び Z又は治療薬にっ 、て鋭 意研究を重ねた結果、 アミラーゼ阻害剤を必須の成分とし、さらにそれ以外の作 用機序を有する他の糖尿病予防及び Ζ又は治療薬を組み合わせることでその目的 が達成されることを見出し、本発明を完成した。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は、
( 1)
下記一般式 (I)
[0008] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0009] [式中、 Aは下記一般式 (A1) (A2)又は (A3)
[0010] [化 2]
Figure imgf000003_0002
[0011] を示し、 R1及び ITはそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、ヒドロキシメチ ル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1-6ハロアルキル基を示し、
Figure imgf000003_0003
R5及び R6は それぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキ シアルキル基、 C1-6ノヽロアルキル基、アミノ基 (該ァミノ基は C1-6アルキル基又は C1- 6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい）、水酸基、水素原子又はハ ロゲン原子を示し、 R7は C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキシアルキ ル基、 C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、 nは 1又は 2の整数を示す 。 ]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルカゝら選ばれる a -アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナィ ド剤、インスリン製剤及び DPP-IV阻害剤力 選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み 合わせてなる医薬組成物、
(2)
下記一般式 (I)
[0012] [化 3]
Figure imgf000004_0001
[0013] [式中、 Aは下記一般式 (Al)、（A2)又は (A3)
[0014] [化 4]
Figure imgf000004_0002
[0015] を示し、 R1及び R2はそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、ヒドロキシメチ ル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1-6ハロアルキル基を示し、
Figure imgf000004_0003
R5及び R6は それぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキ シアルキル基、 C1-6ノヽロアルキル基、アミノ基 (該ァミノ基は C1-6アルキル基又は C1- 6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい）、水酸基、水素原子又はハ ロゲン原子を示し、 R7は C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキシアルキ ル基、 C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、 nは 1又は 2の整数を示す 。 ]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルカゝら選ばれる a -アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナィ ド剤及びインスリン製剤から選ばれる薬剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医 薬組成物、
(3)
R1が C1-3アルキル基、ヒドロキシメチル基、 C1-3アルコキシメチル基又は C1-3ハロ アルキル基である上記（1)又は（2)に記載の医薬組成物、 R1がメチル基又はヒドロキシメチル基である（1)乃至（3)に記載の医薬組成物、 (5)
R2がヒドロキシメチル基又は C1-3ハロアルキル基である上記（1)乃至（4)に記載の 医薬組成物、
(6)
R2力 Sヒドロキシメチル基である上記（1)乃至（5)に記載の医薬組成物、 (7)
Aが下記一般式 (A1)
[0016] [化 5]
Figure imgf000005_0001
[0017] である上記（1)乃至（6)に記載の医薬組成物、
(8)
R4及び R5がそれぞれ同一若しくは異なって、ヒドロキシメチル基、水酸基又は水 素原子である上記（7)に記載の医薬組成物、
(9)
R7が水素原子である上記（7)又は（8)に記載の医薬組成物、
(10)
a -アミラーゼ阻害剤とインスリン感受性増強剤とを組み合わせてなる上記（1)に記 載の医薬組成物、
(11)
a -アミラーゼ阻害剤とインスリン感受性増強剤とを組み合わせてなる、体重増加が 抑制された、上記（1)に記載の医薬組成物、
(12)
a -アミラーゼ阻害剤とインスリン感受性増強剤とを組み合わせてなる、心肥大が抑 制された、上記（1)に記載の医薬組成物、 (13)
インスリン感受性増強剤が PPAR y活性化剤である、上記（10)乃至（12)に記載の 医薬組成物、
(14)
インスリン感受性増強剤がピオグリタゾン又はロジグリタゾンである、上記（10)乃至 (12)に記載の医薬組成物、
(15)
インスリン感受性増強剤がピオグリタゾンである、上記（10)乃至（12)に記載の医 薬組成物、
(16)
a -アミラーゼ阻害剤とインスリン分泌促進剤とを組み合わせてなる上記（1)に記載 の医薬組成物、
(17)
インスリン分泌促進剤がスルフォ-ル尿素剤又は速効型インスリン分泌促進剤であ る上記（16)に記載の医薬組成物、
(18)
インスリン分泌促進剤がダリベンクラミド、グリメピリド又はナテグリニドである上記（1 6)に記載の医薬組成物、
(19)
インスリン分泌促進剤がナテグリニドである上記（16)に記載の医薬組成物、 (20)
a -アミラーゼ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる上記（1)に記載の医薬 組成物、
(21)
a -アミラーゼ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる、乳酸値の上昇が抑制 された、上記（1)に記載の医薬組成物、
(22)
ビグアナイド剤がメトホルミン、フェンホルミン又はブホルミンである上記（20)又は（ 21)に記載の医薬組成物、
(23)
ビグアナイド剤がメトホルミンである上記 (20)又は（21)に記載の医薬組成物、 (24)
a -アミラーゼ阻害剤と DPP-IV阻害剤とを組み合わせてなる上記（1)に記載の医 薬組成物、
(25)
DPP-IV阻害剤が MK-0431、 LAF-237又は BMS-477118である上記（24)に記載の 医薬組成物、
(26)
DPP-IV阻害剤が MK-0431である上記（24)に記載の医薬組成物、
(27)
経口投与用である上記（1)乃至（26)に記載の医薬組成物、
(28)
a -アミラーゼ阻害剤とインスリン製剤とを組み合わせてなる上記（1)に記載の医薬 組成物
(29)
インスリン製剤が速効性インスリンである上記 (28)に記載の医薬組成物、
(30)
α -アミラーゼ阻害剤が (2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3- ィル 4-0- (6-デォキシ- at -D -ダルコビラノシル)- a -D -ダルコピラノシド、 (2R,3R,4R )-4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-(6-デォキシ- 13 - D-グル コピラノシル)- a -D -ダルコピラノシド、（2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル- ピロリジン- 3-ィル 4-0- β -D -ダルコピラノシル- a -D -ダルコピラノシド、 (2R,3R,4R) -4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-(6-フルォロ- 6-デォキシ- β -D -ダルコピラノシル) -D-ダルコビラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルである上記（1)乃至（29)に記載の医薬組成物、
(31) α -アミラーゼ阻害剤が (2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3- ィル 4-0- (6-デォキシ- at -D -ダルコビラノシル)- a -D -ダルコピラノシド、 (2R,3R,4R )-4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-(6-デォキシ- 13 - D-グル コピラノシル)- a -D-ダルコビラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステル である上記（1)乃至（29)に記載の医薬組成物、
(32)
a -アミラーゼ阻害剤が（2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3- ィル 4-0-(6-デォキシ- 13 -D -ダルコピラノシル) - a -D -ダルコビラノシド又はその薬 理上許容される塩若しくはエステルである上記（1)乃至（29)に記載の医薬組成物、 (33)
糖尿病の予防及び治療薬である上記（1)乃至（32)に記載の医薬組成物、 (34)
食後過血糖症の予防及び治療薬である上記（1)乃至（32)に記載の医薬組成物、 (35)
単独投与に比べて血糖低下作用の増強された糖尿病の予防及び治療用である、 上記（1)乃至（31)に記載の医薬組成物、
(36)
下記一般式 (I)
[0018] [化 6]
Figure imgf000008_0001
[0019] [式中、 Aは下記一般式 (A1) (A2)又は (A3)
[0020] [ィ匕 7]
Figure imgf000008_0002
[0021] を示し、 R1及び R2はそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、ヒドロキシメチ ル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1-6ハロアルキル基を示し、
Figure imgf000009_0001
R5及び R6は それぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキ シアルキル基、 C1-6ノヽロアルキル基、アミノ基 (該ァミノ基は C1-6アルキル基又は C1- 6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい）、水酸基、水素原子又はハ ロゲン原子を示し、 R7は C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキシアルキ ル基、 C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、 nは 1又は 2の整数を示す 。 ]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルカゝら選ばれる a -アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナィ ド剤、インスリン製剤及び DPP-IV阻害剤力 選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み 合わせてなる医薬組成物を製造するための、 (X -アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受 性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、インスリン製剤及び DPP-IV阻害 剤から選ばれる薬剤の使用、
(37)
糖尿病を治療する方法であって、治療対象に下記一般式 (I)
[0022] [化 8]
Figure imgf000009_0002
[0023] [式中、 Aは下記一般式 (Al)、（A2)又は (A3)
[0024] [化 9]
Figure imgf000009_0003
[0025] を示し、 R1及び R2はそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、ヒドロキシメチ ル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1-6ハロアルキル基を示し、
Figure imgf000009_0004
R5及び R6は それぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキ シアルキル基、 C1-6ノヽロアルキル基、アミノ基 (該ァミノ基は C1-6アルキル基又は C1- 6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい）、水酸基、水素原子又はハ ロゲン原子を示し、 R7は C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキシアルキ ル基、 C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、 nは 1又は 2の整数を示す 。 ]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルカゝら選ばれる a -アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナィ ド剤、インスリン製剤及び DPP-IV阻害剤力 選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み 合わせて投与することにより、治療効果を増強し、副作用が軽減されることを特徴とす る治療方法である。
本発明において、「α -アミラーゼ阻害剤」とは、消化酵素の一つであるアミラーゼを 阻害する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、下記一般式①
[0026] [化 10]
Figure imgf000010_0001
[0027] [式中、 Αは下記一般式 (Al)、（Α2)又は (A3)
[0028] [化 11]
Figure imgf000010_0002
[0029] を示し、 R1及び R2はそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、ヒドロキシメチ ル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1-6ハロアルキル基を示し、
Figure imgf000010_0003
R5及び R6は それぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキ シアルキル基、 C1-6ノヽロアルキル基、アミノ基 (該ァミノ基は C1-6アルキル基又は C1- 6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい）、水酸基、水素原子又はハ ロゲン原子を示し、 R7は C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキシアルキ ル基、 C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、 nは 1又は 2の整数を示す 。 ]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを挙げること ができる。好適には、（2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-(6-デォキシ- at -D -ダルコビラノシル)- a -D -ダルコピラノシド、（2R,3R,4R)- 4- ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-(6-デォキシ- 13 - D -ダルコピ ラノシル)- a -D -ダルコピラノシド、（2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリ ジン- 3-ィル 4-0- β -D -ダルコピラノシル- a -D -ダルコピラノシド、（2R,3R,4R)- 4-ヒ ドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-(6-フルォロ- 6-デォキシ- 13 - D -ダルコピラノシル) -D -ダルコビラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステ ルである。更に好適には、（2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3- ィル 4-0- (6-デォキシ- at -D -ダルコビラノシル)- a -D -ダルコピラノシド、 (2R,3R,4R )-4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-(6-デォキシ- 13 - D-グル コピラノシル)- a -D-ダルコビラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステル である。
[0030] 本発明において、「インスリン感受性増強剤」とは、インスリン作用不全を改善し、血 糖値を低下させる薬剤の総称であり、例えば下記構造式で表わされるピオグリタゾン 、ロジグリタゾン、 MCC- 555、 BMS- 298585、 AZ- 242、 LY- 519818、 R- 483、 K- 111
[0031] [化 12] ピオグリタゾン
Figure imgf000011_0001
ロジグリタゾン
Figure imgf000011_0002
[0032] [化 13]
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000012_0004
[0033] 3-(2, 4-ジクロロベンジル) -2-メチル -N- (ペンチルスルホ -ル) -3H-ベンズイミダゾー ル- 5-カルボキサミド（FK— 614)、 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾー ル -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩 を挙げることができる。好適には、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン 5-[4-(6-メトキシ -1-メ チル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン及び その薬理上許容される塩のようなチアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤であり 、これら化合物は、ペルォキシソーム増殖因子活性ィ匕受容体 (PPAR) γを活性化す る薬剤としても知られている。
[0034] ピオグリタゾンは、米国特許第 4,687,777号公報に記載されたィ匕合物である。ロジグ リタゾンは、米国特許第 5,002,953号公報に記載されたィ匕合物である。 MCC-555は、 米国特許第 5,594,016号公報に記載された化合物である。 BMS-298585は、国際公 開第 01/21602号パンフレットに記載されたィ匕合物である。 AZ-242は、国際公開第 99 /62872号パンフレットに記載されたィ匕合物である。 LY-519818は、国際公開第 02/10 0813号パンフレットに記載された化合物である。 3-(2,4-ジクロロベンジル) -2-メチル- N- (ペンチルスルホ -ル) -3H-ベンズイミダゾール- 5-カルボキサミド（FK— 614)は、 米国特許第 6, 166,219号公報に記載された化合物である。 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン及びその 塩は、特開平 9-295970号、 EP第 0745600号、米国特許第 5,886,014号及び国際公開 第 00/71540号パンフレットに記載の方法にしたがって、製造することができる。
[0035] 本発明にお ヽて、「ビグアナイド剤」とは、嫌気性解糖促進作用、抹消でのインスリ ン作用増強、腸管からのグルコース吸収抑制、肝糖新生の抑制などの作用を有する 薬剤であれば特に限定はないが、例えば 1,1- dimethylbiguanide monohydrochloride (一般名：メトホルミン）、フェンホルミン、ブホルミンなどが挙げられ、好適にはメトホル ミンである。
[0036] 本発明にお 、て、「インスリン分泌促進剤」とは、脾 β細胞力ものインスリン分泌促 進作用を有する薬剤であれば特に限定はないが、例えばダリベンクラミド、グリメピリド 等のスルフォニル尿素剤（SU剤）や (-) -Ν- (trans- 4- isopropylcyclohexanecarbonyl)- D- phenylalanine (—般名：ナテグリニド)等の速効型インスリン分泌促進剤（フエ-ル ァラニン系血糖降下剤）が挙げられ、好適には、ナテグリニドである。
[0037] 本発明において、「インスリン製剤」としては、例えばゥシ、ブタの脾臓力も抽出され た動物インスリン製剤、大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリ ン製剤などが挙げらる。インスリン製剤には、超速効型、速効型、二相性、中間型、持 続性など種々のものが含まれる力 これらは患者の病態により選択投与することがで き、好適には、速効型インスリン (レギュラーインスリン)である。
[0038] 本発明にお 、て、「ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (DPP-IV)阻害剤」とは、 DPP-IV を阻害し、 GLP-1の分解を抑制するなどの作用を有する薬剤であれば特に限定はな いが、例えば下記構造式で表される、国際公開第 2005/3135号パンフレット及び国際 公開第 2003/4498号公報に記載の MK-0431、国際公開第 2000/34241号パンフレット に記載の LAF-237、国際公開第 2001/68603号パンフレットに記載の BMS-477118な どが挙げられ、好適には MK-0431である。
[0039] [化 14]
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
[0040] 本発明にお 、て、「Cl-3アルキル基」とは、炭素原子を 1個乃至 3個有する直鎖状 又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、ェチル、 n-プロピル若しくはイソ プロピル基を挙げることができる。
Figure imgf000014_0003
R4、 R5及び R6においては、好適にはメチ ル基である。
[0041] 本発明にお 、て、「Cl-6アルキル基」とは、炭素原子を 1個乃至 6個有する直鎖状 又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、前記「C1_3アルキル基」の例として挙げ た基又は、 n-ブチル、イソブチル、 s-ブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、イソペンチ ル、 2-メチルブチル、ネオペンチル、 1-ェチルプロピル、 n-へキシル、イソへキシル、 4-メチルペンチル、 3-メチルペンチル、 2-メチルペンチル、 1-メチルペンチル、 3,3- ジメチルブチル、 2, 2-ジメチルブチル、 1,1-ジメチルブチル、 1,2-ジメチルブチル、 1, 3-ジメチルブチル、 2, 3-ジメチルブチル若しくは 2-ェチルブチル基を挙げることがで きる。
Figure imgf000014_0004
R5、 R6のァミノ基の置換基においては、好 適には炭素数 1乃至 3個のアルキル基であり、最も好適にはメチル基である。
[0042] 本発明にお 、て、「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素 原子であり、
Figure imgf000014_0005
R9及び R11において、好適には、弗素原子である。
[0043] 本発明において、「Cl-3ハロアルキル基」又は「Cl-6ハロアルキル基」とは、それぞ れ前記「Cl-3アルキル基」又は「Cl-6アルキル基」に前記「ノヽロゲン原子」が置換した 基である。「Cl-3ハロアルキル基」としては、例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチ ル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルォロメチル、 2,2,2-トリフ ノレォロェチノレ、 2,2,2-トリクロロェチノレ、 2-ブロモェチノレ、 2-クロロェチノレ、 2-フノレオ口 ェチル、 2-ョードエチル、 3-クロ口プロピル、 2,2-ジブ口モェチル基を挙げることがで き、
Figure imgf000015_0001
R4、 R5、 R6及び R1Gにおいては、好適にはフルォロメチル基である。「C1 -6ハロアルキル基」としては、例えば、前記「C1_3ハロアルキル基」の例として挙げた 基又は、 4-ョードブチル、 4-フルォロブチル、 4-クロロブチル、 5-ョードペンチル、 5- フノレオ口ペンチノレ、 5-クロ口ペンチノレ、 6-ョードへキシノレ、 6-フノレオ口へキシノレ、 6-ク ロロへキシル基を挙げることができ、
Figure imgf000015_0002
R7及び R1Gにおいては、好 適には C 1-3ハロアルキル基であり、更に好適にはフルォロメチル基である。
[0044] 本発明にお!/、て、「C 1-3ヒドロキシアルキル基」又は「C 1-6ヒドロキシアルキル基」と は、それぞれ前記「Cl-3アルキル基」又は「Cl-6アルキル基」に水酸基が置換した基 である。「Cl-3ヒドロキシアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェ チル、ヒドロキシプロピル基を挙げることができ、 R3、 R4、 R5、 R6及び R1Qにおいては好 適にはヒドロキシメチル基である。「Cl-6ヒドロキシアルキル基」としては、例えば、前 記「Cl-3ヒドロキシアルキル基」の例として挙げた基又は、ヒドロキシブチル、ヒドロキ シペンチル、ヒドロキシへキシル基を挙げることができ、
Figure imgf000015_0003
R1Q、 R11及 び R1のァミノ基の置換基においては好適には Cl-3ヒドロキシアルキル基であり、更に 好適には、ヒドロキシメチル基である。
[0045] 本発明において、「Cl-3アルコキシ基」又は「Cl-6アルコキシ基」とは、それぞれ前 記「C 1-3アルキル基」又は「C 1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基である。「C 1- 3アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、 n-プロポキシ、イソプロポキシ基 を挙げることができる。「Cl-6アルコキシ基」としては、例えば、前記「Cl-3アルコキシ 基」の例として挙げた基又は、 n-ブトキシ、イソブトキシ、 s-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 n- ペントキシ、イソペントキシ、 2-メチノレブトキシ、ネオペントキシ、 n-へキシノレオキシ、 4- メチルペントキシ、 3-メチルペントキシ、 2-メチルペントキシ、 3,3-ジメチルブトキシ、 2, 2-ジメチルブトキシ、 1,1-ジメチルブトキシ、 1,2-ジメチルブトキシ、 1,3-ジメチルブトキ シ、 2,3-ジメチルブトキシ基を挙げることができ、
Figure imgf000016_0001
R4、 R5、 R6及び R7においては、好 適には C1-3アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ基である。
[0046] 本発明にお!/、て、「C 1-3アルコキシメチル基」又は「C 1-6アルコキシメチル基」とは 、それぞれ前記「Cl-3アルコキシ基」又は「Cl-6アルコキシ基」カ^チル基に結合し た基である。「Cl-3アルコキシメチル基」としては、例えば、メトキシメチル、エトキシメ チル、 n-プロポキシメチル、イソプロポキシメチル基を挙げることができ、 R1及び R2に おいては好適にはメトキシメチル基である。「Cl-6アルコキシメチル基」としては、例え ば、前記「C1_3アルコキシメチル基」の例として挙げた基又は、 n-ブトキシメチル、イソ ブトキシメチル、 s-ブトキシメチル、 tert-ブトキシメチル、 n-ペントキシメチル、イソペン トキシメチル、 2-メチルブトキシメチル、ネオペントキシメチル、 n-へキシルォキシメチ ル、 4-メチルペントキシメチル、 3-メチルペントキシメチル、 2-メチルペントキシメチル 、 3,3-ジメチルブトキシメチル、 2,2-ジメチルブトキシメチル、 1, 1-ジメチルブトキシメチ ル、 1,2-ジメチルブトキシメチル、 1,3-ジメチルブトキシメチル、 2, 3-ジメチルブトキシメ チル基を挙げることができ、 R1及び R2にお 、ては好適には「Cl-3アルコキシメチル基 」であり、更に好適には、メトキシメチル基である。
本発明の前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体は、常法に従って塩基性基を有す る場合は酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、 塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩;硝酸塩、過塩素酸 塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン 酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、 p- トルエンスルホン酸のようなァリールスルホン酸の塩；グルタミン酸、ァスパラギン酸の ようなアミノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸 、安息香酸、マンデル酸、ァスコルビン酸、乳酸、ダルコン酸、クェン酸のようなカル ボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲンィ匕水素酸の塩であり、最も好適 には塩酸塩である。
[0047] 更に、前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体は、水酸基を有するため、常法に従つ て金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリ ゥムのようなアルカリ金属塩;カルシウム、ノ リウム、マグネシウムのようなアルカリ土類 金属塩;アルミニウム塩をあげることができる。好適にはアルカリ金属塩である。
[0048] 本発明の前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体は、常法に従って薬理上許容され るエステルにすることができる。そのようなエステルとしては、前記一般式 (I)を有する オリゴ糖誘導体と比べて、医学的に使用され、薬理上受け入れられるものであれば 特に限定はない。
[0049] 本発明の前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体のエステルは、例えば C1-6アルキ ル基（当該アルキル基は、トリアルキルシリル基により置換されていてもよい）、 C7-16 ァラルキル基、 C 1-6アルカノィルォキシが置換した C 1-5アルキル基、 C 1-6アルキル ォキシカルボ-ルォキシが置換した C 1-5アルキル基、 C5-7シクロアルキルォキシ力 ルポ-ルォキシが置換した C 1-5アルキル基、 C6-10ァリールォキシカルボ-ルォキ シが置換した C 1-5アルキル基、 5位に置換分として C1-6アルキルを有する 2-ォキソ- 1,3-ジォキソレン- 4-ィル基を挙げることができる。
[0050] ここで、 C1-6アルキル基は、好適には炭素数 1乃至 4個を有する直鎖状若しくは分 枝鎖状のアルキル基であり、更に好適にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル又はイソブチル基であり、最適にはメチル基又はェチル基である。
[0051] C1-5アルキル基とは、炭素数 1乃至 5個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキ ル基であり、好適にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチ ル基であり、最適にはメチル基又はェチル基である。
[0052] C5-7シクロアルキル基とは、 5乃至 7員飽和環状炭化水素基であり、例えばシクロべ ンチル、シクロへキシル、シクロへプチル基を挙げることができ、好適にはシクロへキ シル基である。
[0053] C6-10ァリール基とは、炭素数 6乃至 10個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フ ェニル、インデュル、ナフチル基を挙げることができ、好適にはフエ-ル基である。
[0054] C7-16ァラルキル基とは、上記「C6-10ァリール基」が前記「Cl-6アルキル基」に結 合した基であり、例えば、ベンジル、 α -ナフチルメチル、 j8 -ナフチルメチル、インデ ニルメチル、フエナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフエニルメチル、トリフ ェ -ルメチル、 1-フエネチル、 2-フエネチル、 1-ナフチルェチル、 2-ナフチルェチル、 1-フエ-ルプロピル、 2-フエ-ルプロピル、 3-フエ-ルプロピル、 1-ナフチルプロピル 、 2-ナフチルプロピル、 3-ナフチルプロピル、 1-フ ニルブチル、 2-フ ニルブチル、 3-フ ニルブチル、 4-フ ニルブチル、 1-ナフチルブチル、 2-ナフチルブチル、 3-ナ フチルブチル、 4-ナフチルブチル、 1-フエ二ルペンチル、 2-フエ二ルペンチル、 3-フ ェ-ルペンチル、 4-フエ-ルペンチル、 5-フエ-ルペンチル、 1-ナフチルペンチル、 2 -ナフチルペンチル、 3-ナフチルペンチル、 4-ナフチルペンチル、 5-ナフチルペンチ ノレ、 1—フエ二ノレへキシノレ、 2—フエ二ノレへキシノレ、 3—フエ二ノレへキシノレ、 4—フエ二ノレへ キシル、 5-フエ二ルへキシル、 6-フエ二ルへキシル、 1-ナフチルへキシル、 2-ナフチ ルへキシル、 3-ナフチルへキシル、 4-ナフチルへキシル、 5-ナフチルへキシル、 6-ナ フチルへキシル基を挙げることができる。 R1及び R2においては、好適には、「アルキル 基」の炭素数が 1乃至 4個の「ァラルキル基」であり、更に好適にはべンジル基である。 好適なエステル残基の具体例としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、イソブチル、 t-ブチル、ベンジル、ァセトキシメチル、 1- (ァセトキシ）ェ チル、プロピオ-ルォキシメチル、 1- (プロピオ-ルォキシ）ェチル、ブチリルォキシメ チル、 1- (ブチリルォキシ）ェチル、イソブチリルォキシメチル、 1- (イソブチリルォキシ )ェチル、バレリルォキシメチル、 1- (バレリルォキシ）ェチル、イソバレリルォキシメチ ル、 1- (イソバレリルォキシ）ェチル、ビバロイルォキシメチル、 1- (ビバロイルォキシ） ェチル、メトキシカルボ-ルォキシメチル、 1- (メトキシカルボ-ルォキシ）ェチル、エト キシカルボ-ルォキシメチル、 1- (エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル、プロポキシ力 ルボニルォキシメチル、 1- (プロポキシカルボニルォキシ）ェチル、イソプロポキシ力 ルポ-ルォキシメチル、 1- (イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル、ブトキシカルボ ニルォキシメチル、 1- (ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、イソブトキシカルボニルォ キシメチル、 1- (イソブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 t-ブトキシカルボニルォキシ メチル、 l- (t-ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、シクロペンタンカルボニルォキシメ チル、 1- (シクロペンタンカルボニルォキシ）ェチル、シクロへキサンカルボ二ルォキ シメチル、 1- (シクロへキサンカルボニルォキシ）ェチル、シクロペンチルォキシカル ボニルォキシメチル、 1- (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、シクロへ キシルォキシカルボ-ルォキシメチル、 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ） ェチル、ベンゾィルォキシメチル、 1- (ベンゾィルォキシ）ェチル、フエノキシカルボ- ルォキシメチル、 1- (フエノキシカルボ-ルォキシ）ェチル、（5-メチル -2-ォキソ -1,3- ジォキソレン- 4-ィル)メチル又は 2-トリメチルシリルェチル基である。
なお、前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体は、種々の異性体を有する。例えば 一般式 0)を有するオリゴ糖誘導体にお!ヽて、 A部分及び糖の結合部分に光学異性 体が存在し得る。前記一般式 (I)においては、これら不斉炭素原子に基づく立体異性 体及びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されている。 従って、本発明は、これらの異性体及びこれら異性体の種々の割合での混合物をす ベて含むものである。
[0056] 更に本発明は、前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体、その塩又はエステルが溶 媒和物（例えば水和物）を形成する場合には、これらもすベて含むものである。
[0057] 更に本発明にお 、て、生体内にお!、て代謝されて前記一般式 (I)を有するオリゴ糖 誘導体、その塩又はエステルに変換される化合物（例えばアミド誘導体のような、い わゆるプロドラッグ)もすベて含むものである。
本発明において、（A1)は好適には、下記一般式 (Ala)又は (Alb)
[0058] [化 15]
Figure imgf000019_0001
(A1a) (A1b)
[0059] であり、更に好適には、下記一般式 (Ale)
[0060] [化 16]
Figure imgf000019_0002
[0061] である。
[0062] (A2)は好適には、下記一般式 (A2a)又は (A2b)
[0063] [化 17]
Figure imgf000020_0001
(A2a) (A2b)
[0064] であり、更に好適には、下記一般式 (A2c)
[0065] [化 18]
Figure imgf000020_0002
[0066] である。
[0067] (A3)は好適には、下記一般式 (A3a)
[0068] [化 19]
Figure imgf000020_0003
[0069] である。
[0070] R1は、好適には C1-6アルキル基又はヒドロキシメチル基であり、さらに好適にはメチ ル基又はヒドロキシメチル基であり、特に好適にはメチル基である。
[0071] R2は、好適には C1-6アルキル基又はヒドロキシメチル基であり、さらに好適にはメチ ル基又はヒドロキシメチル基であり、特に好適にはヒドロキシメチル基である。
[0072] R3は、一般式 (Al)、（Ale)及び (Ala)において好適には C1-6ヒドロキシアルキル基、 水酸基、ハロゲン原子又は水素原子であり、更に好適には C1-3ヒドロキシアルキル 基又は水素原子であり、特に好適には水素原子である。一般式 (A2)、（A2a)、（A2b)及 び (A2c)において好適には C1-6ヒドロキシアルキル基、水酸基、水素原子又はハロゲ ン原子であり、更に好適には C1-3ヒドロキシアルキル基又は水素原子であり、特に好 適にはヒドロキシメチル基である。一般式 (A3)及び (A3a)にお!/、て好適には C1-6ヒドロ キシアルキル基、アミノ基、水酸基、水素原子又はハロゲン原子であり、更に好適に はヒドロキシメチル基、水酸基又はアミノ基であり、特に好適には水酸基である。
[0073] R4は、一般式 (Al)、（Ale)及び (Ala)において好適には C1-6ヒドロキシアルキル基、 水素原子、水酸基又はハロゲン原子であり、更に好適には水酸基又はハロゲン原子 であり、特に好適には水酸基又はフッ素原子であり、最も好適には水酸基である。一 般式 (A2)、（A2a)、（A2b)及び (A2c)において好適には C1-6ヒドロキシアルキル基、水 素原子、ハロゲン原子又は水酸基であり、更に好適には水酸基である。一般式 (A3) 及び (A3a)において好適には C1-6ヒドロキシアルキル基、アミノ基、水酸基、ハロゲン 原子又は水素原子であり、更に好適には水酸基、ハロゲン原子又は水素原子であり 、特に好適には水酸基である。
[0074] R5は、一般式 (Al)、（Ale)及び (Ala)において好適には水酸基、ハロゲン原子、 C1-6 ヒドロキシアルキル基、 C1-6ハロアルキル基又は水素原子であり、更に好適には C1- 6ヒドロキシアルキル基であり、特に好適には C1-3ヒドロキシアルキル基であり、最も好 適にはヒドロキシメチル基である。一般式 (A3)及び (A3a)にお!/、て好適には C1-6ヒドロ キシアルキル基、水酸基、水素原子、ハロゲン原子又はアミノ基 (該ァミノ基は C1-6ァ ルキル基又は C1-6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい)であり、 更に好適にはァミノ基 (該ァミノ基は C 1-6アルキル基又は C 1-6ヒドロキシアルキル基 で 1又は 2個置換されていてもよい)であり、特に好適にはァミノ基である。
[0075] R6は、一般式 (A3)及び (A3a)において好適には C 1-6ヒドロキシアルキル基、アミノ基 、水酸基、水素原子又はハロゲン原子であり、更に好適には C 1-6ヒドロキシアルキル 基であり、特に好適には C1-3ヒドロキシアルキル基であり、最も好適にはヒドロキシメ チル基である。
[0076] R7は好適には水素原子、 C1-6ヒドロキシアルキル基又は C1-6アルキル基であり、 更に好適には水素原子又はメチル基であり、特に好適には水素原子である。
[0077] R8及び R9は、好適には C1-3ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、水素原子又は水 酸基であり、更に好適には水素原子又は水酸基である。
[0078] R1Qは、好適には C 1-6ヒドロキシアルキル基であり、更に好適には C 1-3ヒドロキシァ ルキル基であり、特に好適にはヒドロキシメチル基である。
[0079] R11は好適には水酸基である。
[0080] nは好適には 1である。
[0081] 一般式 (I)は、好適には、下記一般式 (IA)又は（IB) [0082] [化 20]
Figure imgf000022_0001
(ΙΑ) (IB)
[0083] である。
[0084] Αは、好適には、下記一般式 (A1)又は (A2)
[0085] [化 21]
Figure imgf000022_0002
[0086] であり、更に好適には、（A1)である。
本発明の、前記一般式 (I)を有する化合物は、例えば、以下の方法により公知化合 物を出発原料として用いて、製造することができる。
[0087] 上記式中及び以下の記載において、 A Q R11 及び nは、前述したものと同意義を示す。
Figure imgf000022_0003
R9 R1 Q又は R11が水酸基又は水酸基を有する基を示す場合、該水酸基は保護されて!ヽても よい。
[0088] A工程
[0089] [化 22]
Figure imgf000022_0004
[0090] B工程
Ba法
[0091] [化 23]
Figure imgf000023_0001
(iv) (v) (vi) (viia)
[0092] Bb法
[0093] [化 24]
z、、、― o γυ*
Y Ybi_[T " yb3 _Bb1 し Ybi丄 l Bb2 Bb3
Y。
Figure imgf000023_0002
(x)
( iii) (ix)
Figure imgf000023_0003
[0094] Be法
[0095] [化 25]
、 ，YC1
Bc1
P¾N P'HN
OH
(xiii) (viic)
[0096] C工程
[0097] [化 26]
Figure imgf000023_0004
[0098] 上記工程中及び以下の記載において、 X^X^ Yal-Ya5及び Yel-Ye3は同一若しくは 異なって、水素原子又は水酸基 (該水酸基は保護基により保護されて!ヽてもよ ヽ)を 示し、 Ybl-Yb5は同一若しくは異なって、ハロゲン原子、水素原子又は水酸基 (該水酸 基は保護基により保護されていてもよい)を示し、 P1は R6又は C1-6アルコキシカルボ- ル基（好適には、 t-ブトキシカルボ-ル基）、 C7-16ァラルキルォキシカルボ-ル基（ 好適には、ベンジルォキシカルボ-ル基）のようなァミノ基の保護基を示し、 P2及び P3 は同一又は異なって、 R C 1-6アルコキシカルボ-ル基（好適には、 t-ブトキシカル ボ-ル基）、 C7-16ァラルキルォキシカルボ-ル基（好適には、ベンジルォキシカルボ -ル基)のようなァミノ基の保護基を示し、
Figure imgf000024_0001
L3及び L4は水酸基 (該水酸基は保 護基により保護されて ヽるカゝ若しくは水素原子が脱離基により置換されて ヽてもよ ヽ） 又は脱離基を示す。
水酸基の保護に用いる保護基とは、一般に水酸基の保護に用いるものであれば特 に限定はないが、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソブチリル 、ペンタノィル、ピバロィル、バレリル、イソバレリル、オタタノィル、ノナノィル、デカノィ ル、 3—メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3—ェチルオタタノィル、 3, 7—ジメ チルオタタノィル、ゥンデカノィル、ドデカノィル、トリデカノィル、テトラデカノィル、ぺ ンタデカノィル、へキサデカノィル、 1ーメチルペンタデカノィル、 14ーメチルペンタデ カノィル、 13, 13 ジメチルテトラデカノィル、ヘプタデカノィル、 15 メチルへキサ デカノィル、ォクタデカノィル、 1 メチルヘプタデカノィル、ノナデカノィル、アイコサ ノィル及びへナイコサノィルのようなアルキルカルボ-ル基、スクシノィル、グルタロイ ル、アジボイルのようなカルボキシ化アルキルカルボ-ル基、クロロアセチル、ジクロ ロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルォロアセチルのようなハロゲノ低級アルキル力 ルポ-ル基、メトキシァセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボ-ル基、（ E) 2—メチル -2—ブテノィルのような不飽和アルキルカルボ-ル基等の「脂肪族ァ シル基」；ベンゾィル、 α—ナフトイル、 j8—ナフトイルのようなァリールカルボ-ル基 、 2 ブロモベンゾィル、 4 クロ口ベンゾィルのようなハロゲノアリールカルボ-ル基 、 2, 4,6-トリメチルベンゾィル、 4 トルオイルのような低級アルキル化ァリールカルボ -ル基、 4ーァ-ソィルのような低級アルコキシ化ァリールカルボ-ル基、 2 カルボ キシベンゾィル、 3—カルボキシベンゾィル、 4 カルボキシベンゾィルのようなカルボ キシ化ァリールカルボ-ル基、 4 -トロべンゾィル、 2 -トロベンゾィルのような-ト ロ化ァリールカルボ-ル基、 2—（メトキシカルボ-ル）ベンゾィルのような低級アルコ キシカルボ-ル化ァリールカルボ-ル基、 4 フエ-ルペンゾィルのようなァリール化 ァリールカルボ-ル基等の「芳香族ァシル基」；テトラヒドロピラン- 2—ィル、 3 ブロモ テトラヒドロピラン- 2 ィル、 4ーメトキシテトラヒドロピラン- 4 ィル、テトラヒドロチォピ ラン- 2 ィル、 4ーメトキシテトラヒドロチォピラン- 4ーィルのような「テトラヒドロビラ-ル 又はテトラヒドロチォピラニル基」；テトラヒドロフラン- 2—ィル、テトラヒドロチオフラン- 2 —ィルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル 、トリェチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、 t-ブチルジメチルシリル、メチルジィ ソプロビルシリル、メチルジ -tーブチルシリル、トリイソプロビルシリルのようなトリ低級 アルキルシリル基、ジフエ-ルメチルシリル、ジフエ-ルブチルシリル、ジフエ二ルイソ プロビルシリル、フエ-ルジイソプロビルシリルのような 1乃至 2個のァリール基で置換 されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、 1,1—ジメチル -1— メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチ ル、 t-ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、 2—メトキシエトキシメチルのよ うな低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシメチル、ビ ス (2—クロ口エトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメ チル基」； 1 エトキシェチル、 1 （イソプロポキシ）ェチルのような低級アルコキシ化 ェチル基、 2, 2, 2—トリクロ口ェチルのようなハロゲン化工チル基等の「置換ェチル 基」；ベンジル、 a—ナフチルメチル、 β—ナフチルメチル、ジフエ-ルメチル、トリフ ェ -ルメチル、 α—ナフチルジフエ-ルメチル、 9-アンスリルメチルのような 1乃至 3 個のァリール基で置換された低級アルキル基、 4 メチルベンジル、 2, 4,6-トリメチ ルベンジル、 3, 4,5-トリメチルベンジル、 4ーメトキシベンジル、 4ーメトキシフエニルジ フエ-ノレメチノレ、 2 -トロべンジノレ、 4 -トロベンジノレ、 4 クロ口べンジノレ、 4 ブ ロモベンジル、 4 シァノベンジル、メチル、ピぺ口-ルのような低級アルキル、低級 アルコキシ、ハロゲン、シァノ基でァリール環が置換された 1乃至 3個のァリール基で 置換された低級アルキル基等の「ァラルキル基」；メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ -ル、 t-ブトキシカルボ-ル、イソブトキシカルボ-ルのような低級アルコキシカルボ -ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル、 2—トリメチルシリルエトキシカルボ- ルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカル ボ-ル基等の「アルコキシカルボ-ル基」；ビ -ルォキシカルボ-ル、ァリルォキシ力 ルポ-ルのような「ァルケ-ルォキシカルボ-ル基」；ベンジルォキシカルボ-ル、 4 ーメトキシベンジルォキシカルボニル、 3, 4—ジメトキシベンジルォキシカルボニル、 2 -トロベンジルォキシカルボ-ル、 4 -トロベンジルォキシカルボ-ルのような、 1乃至 2個の低級アルコキシ又は-トロ基でァリール環が置換されていてもよい「ァラ ルキルォキシカルボ-ル基」を挙げることができる。また、ジオールの保護化に使用さ れる試薬としては、通常、ジオールの保護化に使用されるものであれば特に限定は ないが、好適には、ベンズアルデヒドのようなアルデヒド誘導体、アセトンのようなケト ン誘導体、 2,2-ジメトキシプロパン、ジメトキシベンジルのようなジメトキシ化合物を挙 げることができる。
[0100] 本発明の化合物 (I)を製造する工程は、以下の 3工程からなる。
すなわち、
(ι)Α工程は、化合物 0)の左側部分である中間体 (m)を製造する工程である。
(2) B工程は、化合物 (I)の右側部分である中間体 (vii)を製造する工程であり、所望す る化合物 (I)に応じて a法、 b法、 c法を選択できる。
(3) C工程は、 A工程で得られた中間体、（iii)と、 B工程で得られた中間体 (vii)とを縮合 し、本発明の化合物 (I)を製造する工程である。
[0101] 以下、各工程につき、説明する。
[0102] (A工程）
原料化合物 (0は公知化合物の水酸基を公知の方法により、保護、脱保護すること により製造できる。また、本工程中必要に応じて、水酸基の保護、脱保護を行うことも できる。
[0103] 水酸基の保護、脱保護は周知の方法によって行われ、例えば、グリーン 'ワッツ著、 「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス第 3版 (Protective group s in organic synthesis )」 (米国、 Wiley— Interscience社)に じて行つこと できる。
[0104] また、例えば、脱保護の方法は以下の様に実施することもできる。
[0105] 水酸基の保護基として、シリル基を使用した場合には、通常、弗化テトラプチルアン モニゥム、弗化水素酸、弗化水素酸 ピリジン、弗化カリウムのような弗素ァニオンを 生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン 酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような 無機酸で処理することにより除去できる。 [0106] 尚、弗素ァ-オンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸 をカロえることによって、反応が促進することがある。
[0107] 使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定はないが、好適には、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；ァセトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；水；酢酸 のような有機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
[0108] 反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、通常、 0°C乃至 100°C (好適には、 10°C乃至 30°C)で、 1乃至 24時間実施される。
[0109] 水酸基の保護基が、ァラルキル基又はァラルキルォキシカルボ-ル基である場合 には、通常、溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下に常温にて接 触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
[0110] 接触還元による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないもので あれば特に限定はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコー ル類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類、トルェ ン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、へキサン、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類、酢酸ェチル、酢酸プロピルのようなエステル類、ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、へキサメチル ホスホロトリアミドのようなアミド類、蟻酸、酢酸のような脂肪酸類、水、又はこれらの混 合溶媒が好適であり、更に好適には、アルコール類、脂肪酸類、アルコール類とエー テル類との混合溶媒、アルコール類と水との混合溶媒、又は、脂肪酸類と水との混合 溶媒である。
[0111] 使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限 定はないが、好適には、ノ《ラジウム炭素、ノ《ラジウム黒、ラネ—ニッケル、酸化白金、 白金黒、ロジウム—酸化アルミニウム、トリフエ-ルホスフィン—塩化ロジウム、パラジ ゥム一硫酸バリウムが用いられる。
[0112] 圧力は、特に限定はないが、通常 1乃至 10気圧で行なわれる。
[0113] 反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通 常、 0°C乃至 100°C (好適には、 20°C乃至 70°C)、 5分乃至 48時間（好適には、 1時 間乃至 24時間）である。
[0114] 酸ィ匕による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれ ば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒である。
[0115] このような有機溶媒として好適には、アセトンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロ 口ホルム、四塩ィ匕炭素のようなハロゲンィ匕炭化水素類、ァセトニトリルのような-トリル 類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類、ジメチル ホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類及 びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができる。
[0116] 使用される酸化剤としては、酸ィ匕に使用される化合物であれば特に限定はないが、 好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモ -ゥムセリウムナイトレイト（CAN
)、 2,3-ジクロロ- 5,6-ジシァノ- p-ベンゾキノン（DDQ)が用いられる。
[0117] 反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通 常、 0乃至 150°Cで、 10分乃至 24時間実施される。
[0118] 又、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノールのようなアルコール中におい て、ー78乃至ー20でで、金属リチウム、金属ナトリウムのようなアルカリ金属類を作用 させること〖こよっても除去できる。
[0119] 更に、溶媒中、塩ィ匕アルミニウム—沃化ナトリウム、又はトリメチルシリルイオダイドの ようなアルキルシリルノヽライド類を用いても除去することができる。
[0120] 使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好 適には、ァセトニトリルのような-トリル類、メチレンクロリド、クロ口ホルムのようなハロゲ ン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒が使用される。
[0121] 反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒等により異なるが、通常は 0乃至 50°C で、 5分乃至 3日間実施される。
[0122] 尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、好適には、塩ィ匕アルミニウム—沃化ナト リウムが用いられる。
[0123] 水酸基の保護基が、脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基又はアルコキシカルボニル 基である場合には、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。 [0124] 使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、好適にはナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド類;炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩;水酸ィ匕ナトリウム、水酸 化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物又はアン モ-ァ水、濃アンモニア メタノールのようなアンモニア類が用いられる。
[0125] 使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ水；メタノール、エタノール、 n-プロパノールのようなアルコール類、テトラヒ ドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との 混合溶媒が好適である。
[0126] 反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される塩基等により異なり特 に限定はないが、副反応を抑制するために、通常は 0乃至 150°Cで、 1乃至 10時間 実施される。
[0127] 水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォピ ラ-ル基、テトラヒドロフラ-ル基、テトラヒドロチオフラ-ル基又は置換されたェチル 基である場合には、通常、溶媒中、酸で処理することにより除去される。
[0128] 使用される酸としては、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸として使用されるもので あれば特に限定はなぐ好適には、塩化水素;塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸;又 は酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸のような有機酸等 のブレンステッド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸である力 ダウエックス 50Wのよう な強酸性の陽イオン交換榭脂も使用することができる。
[0129] 使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定はないが、好適には、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルの ような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロ ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、 酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチ ルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロ パノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tert—ブタノール、イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチノレセロソノレ ブ、のようなアルコール類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、ィ ソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類;水、又は、これらの混合溶媒が好適であ り、更に好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類、エステル類又はェ—テル類である。
[0130] 反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される酸の種類 ·濃度等によ り異なる力 通常は— 10乃至 100°C (好適には、— 5乃至 50°C)で、 5分乃至 48時間 (好適には、 30分乃至 10時間）である。
[0131] 水酸基の保護基が、ァルケ-ルォキシカルボニル基である場合は、通常、水酸基 の保護基が前記の脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基又はアルコキシカルボニル基 である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより達成される。
[0132] 尚、ァリルォキシカルボ-ルの場合は、特にパラジウム、及びトリフエ-ルホスフィン 、又はビス（メチルジフエ-ルホスフィン）（1, 5—シクロォクタジェン)イリジウム（I) 'へ キサフルォロホスフェートを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施す ることがでさる。
[0133] 水酸基の保護基が、ホルミル基である場合には、溶媒中、塩基で処理することによ り除去される。
[0134] 使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、好適には炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩が用いら れる。
[0135] 使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ水；メタノール、エタノール、 n—プロパノールのようなアルコール類、テトラ ヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒と の混合溶媒が好適である。
[0136] 反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される塩基等により異なり特 に限定はないが、副反応を抑制するために、通常は 0乃至 150°Cで、 1乃至 10時間 実施される。
[0137] 水酸基の保護基が、トリフルォロアセタミド基のようなハロゲン置換されたァセタミド 基である場合には、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
[0138] 使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、好適にはダウエックス 1 X 4(OH—)のような塩基性榭脂が用いられる。
[0139] 使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ水；メタノール、エタノール、 n—プロパノールのようなアルコール類が好適 であり、さらに好適には水である。
[0140] ァノマー位のァリル基の脱保護はパラジウムクロリドのようなパラジウム触媒又は、ィ リジゥム触媒が好適である。
[0141] 使用される溶媒としては、通常の触媒反応に使用されるものであれば特に限定は なぐメタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 あるいは水が好適であり、さらに好適には、メタノール、テトラヒドロフランである。
[0142] (第 A1工程）
本工程は、化合物 GOを製造する工程であり、所望する部位の水酸基に必要に応じ て脱離基を導入した後、導入する R1及び R2基に相当する試薬と求核置換反応を行う こと〖こより達成される。
[0143] 脱離基がハロゲン原子の場合、使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶 解するものであれば特に限定はないが、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォ キサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチル リン酸トリアミドのようなアミド類、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1,2—ジクロロェタンのよう なハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ-トリルのような-トリル類、ギ酸ェ チル、酢酸ェチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好 適にはハロゲンィ匕炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適にはジクロロメタン又 はテトラヒドロフランである。
[0144] 使用するハロゲン化剤は、通常、水酸基をハロゲン原子とする反応に用いるもので あれば特に限定はな 、が、ジェチルアミノサルファトリフルオライド（DAST)のようなジ アルキルアミノサルファトリハライド類、チォユルク口リド、チォ-ルブロミド、チォ-ル アイオダイドのようなチォ-ルハライド類、スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スル フリルアイオダイドのようなスルフリルノヽライド類、三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のよ うな三ハロゲンィ匕燐類、五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類又 はォキシ塩化燐、ォキシ臭化燐、ォキシ沃化燐のようなォキシハロゲン化燐類を挙げ ることがでさる。
[0145] 反応温度は、 0°C乃至加温下 (使用する溶媒の沸点）であり、好適には室温乃至加 温下 (使用する溶媒の沸点)である。
[0146] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0147] 脱離基がスルホニル基の場合、使用されるスルホ -ル化剤は、通常、水酸基をスル ホニルイ匕する反応に用いるものであれば、特に限定はないが、例えば、塩化エタンス ルホニルのようなハロゲン化アルカンスルホニル、塩化 p-トルエンスルホニルのような ハロゲン化ァリールスルホ -ル、メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水 物、トリフルォロメタンスルホン酸無水物のようなスルホン酸無水物類を挙げることが できる。好適には、塩化メタンスルホ -ル、塩化 p-トルエンスルホ-ル又はトリフルォ ロメタンスルホン酸無水物である。
[0148] 使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのよ うな脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メ チレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロべ ンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢 酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類を挙げることができる。好適には、ハロゲンィ匕炭化水素 類、エステル類、エーテル類であり、さらに好適にはテトラヒドロフランである。
[0149] 使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限 定はないが、好適にはトリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジィソプ 口ピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N-メチルピペリジン、ピリジン、 4-ピロリ ジノピリジン、ピコリン、 4- (Ν,Ν-ジメチルァミノ）ピリジン、 2,6-ジ（t-ブチル）-4-メチル ピリジン、キノリン、 Ν,Ν-ジメチルァニリン、 Ν,Ν-ジェチルァニリン、 1, 5—ジァザビシ クロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン（DBN)、 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン（DABCO)、 1,8- ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン (DBU)のような有機塩基類であり、さらに好適 にはトリエチルァミン又はピリジンである。
[0150] 反応温度は、 0°C乃至加温下 (使用溶媒の沸点）であり、好適には 0°C乃至室温で ある。
[0151] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 10分乃至 1時間である。
[0152] R1及び R2基に相当する試薬として使用される試薬は、市販の還元剤、ハロゲン化剤 などである。
[0153] 使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような 水素化ホウ素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシ ドアルミ-ゥムのような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウムのようなヒ ドリド試薬が好適である。
[0154] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定 はないが、メタノール、エタノールのようなアルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン のようなエーテル類又は上記の混合溶媒が好適である
使用されるハロゲン化剤としては、通常ハロゲンィ匕反応に用いるものであれば特に 限定はな 、が、好適にはジェチルアミノサルファトリフルオライド（DAST)のようなジァ ルキルアミノサルファトリハライド類、チォユルク口リド、チォ-ルブロミド、チォ-ルアイ オダイドのようなチォ-ルハライド類、スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリ ルアイオダイドのようなスルフリルノヽライド類、三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のような 三ハロゲンィ匕燐類、五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類又は ォキシ塩化燐、ォキシ臭化燐、ォキシ沃化燐のようなォキシハロゲン化燐類を挙げる ことができ、さらに好適にはジェチルアミノサルファトリフルオライドである。
[0155] 使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定はないが、例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類が 挙げられ、好適にはテトラヒドロフランである。
[0156] 反応温度は、 0°C乃至加温下 (使用する溶媒の沸点）であり、好適には室温乃至加 温下 (使用する溶媒の沸点)である。
[0157] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。 [0158] (第 A2工程）
本工程は、中間体 (iii)を製造する工程であり、化合物 (ii)の 1位に脱離基を A1工程の 方法に準じて導入することにより達成される。
[0159] (B工程）
(Ba法）
原料化合物 (iv)はテトラへドロン（Tetrahedron) 26卷、 1985年、 pl469の方法に準じ て製造することもできる。さらに原料化合物 (V)は公知化合物の水酸基を公知の方法 により、保護、脱保護することにより製造できる。また、 A法と同様に、本工程中必要に 応じて、水酸基の保護、脱保護を行うこともできる。さらに、置換基にハロゲン原子を 有する場合は A1工程のハロゲンィ匕反応に準じて、ハロゲン原子を導入することもでき る。
[0160] (第 Bal工程）
本工程は、 2環性ィ匕合物 (V)を製造する工程であり、化合物 (iv)のアジド基を還元後、 加熱することにより達成される。
[0161] 使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は ないが、テトラヒドロフラン、ジォキサンのような水溶性エーテル類、水、又はそれらの 混合溶媒が挙げられ、好適には水及びテトラヒドロフランの混合溶媒である。
[0162] アジド基の還元剤は、ホスフィン類とアンモニア水が挙げられる。トリメチルホスフィ ン、トリェチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンとアンモニア水、又はトリフエ- ルホスフィンのようなトリアリールホスフィンとアンモニア水が挙げられる力、好適にはト リフエ-ルホスフィンのようなトリアリールホスフィンとアンモニア水である。
[0163] また、還元剤として、触媒を使用することもできる。使用される触媒は、通常、接触 還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えばパラジウム炭素、パ ラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸ィ匕白金、白金黒、ロジウム 酸化アルミニウム、トリフエ-ルホスフィン—塩化ロジウム、パラジウム—硫酸バリウム などが挙げることができ、好適にはパラジウム炭素又は水酸化パラジウム炭素である
[0164] 触媒を還元剤とする場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解 するものであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコ ール類、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸、酢 酸ェチルのようなエステル類を挙げることができ、さらに好適にはメタノールである。
[0165] 反応温度は、 0°C乃至 50°Cであり、好適には 0°C乃至室温である。
[0166] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0167] (第 Ba2工程）
本工程は、ァミノ基が保護されたィ匕合物 (vi)を製造する工程であり、化合物 (V)のァ ミノ基を適当な保護基で保護することにより達成される。
[0168] 使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は ないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコ ールのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、アセトン、メ チルェチルケトン、のようなケトン類 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァ セトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類などが挙げら れる。
[0169] 使用される試薬としては、通常、フリーのァミノ基に保護基を導入する反応に用いる ものであれば特に限定はないが、好適にはジ- -ブチル -ジ-カーボネート、塩化ベン ジルォキシカルボ-ル、塩化 p--トロべンジルォキシカルボ-ルなどが挙げられ、さ らに好適にはジ -t-ブチルージーカーボネートである。
[0170] 使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限 定はないが好適にはアルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、有機塩基 類であり、さらに好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類である。
[0171] 反応温度は、 0°C乃至 50°Cであり、好適には 0°C乃至室温である。
[0172] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 10時間である。
[0173] (第 Ba3工程）
本工程は、ピロリジンィ匕合物 (viia)を製造する工程であり、 2環性ィ匕合物 (vi)の 1つの 環を還元剤存在下、開環し、必要に応じて水酸基を保護し、かつ、中間体 (iii)とグリコ シルイ匕をする部位の水酸基の脱保護を行うことにより達成される。
[0174] 使用される還元剤は、通常、還元反応に用いるものであれば特に限定はないが、 例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ 金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような 水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウムのようなヒドリド試薬が挙げられ、 好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
[0175] 使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類、ジォ キサン、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、水又は上記の混合溶媒が 挙げられ、好適には、メタノール又はテトラヒドロフランである。
[0176] 反応温度は、 0°C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には 50°C乃至使用溶媒の沸点 である。
[0177] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0178] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定 はないが、メタノール、エタノールのようなアルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン のようなエーテル類又は上記の混合溶媒が好適である
反応温度は、 0°C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には 50°C乃至使用溶媒の沸点 である。
[0179] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0180] (Bb法）
原料化合物 (viii)はカーボハイドレート リサーチ（Carbohydrate research) 169卷、 19 87年、 p23の方法に準じて製造することもできる。さらに原料化合物 (viii)は公知化合 物の水酸基を公知の方法により、保護、脱保護することにより製造できる。また、 A法 と同様に、本工程中必要に応じて、水酸基の保護、脱保護を行うこともできる。さら〖こ 、置換基にハロゲン原子を有する場合は A1工程のハロゲンィ匕反応に準じて、ハロゲ ン原子を導入することもできる。
[0181] (第 Bbl工程）
本工程は、化合物 (ix)を製造する工程であり、原料化合物 (viii)の 6位に脱離基を第 A1工程と同様な条件で導入することにより達成される。また、必要に応じて、脱離基 をさらに別の脱離基に変換することもできる。 [0182] (第 Bb2工程）
本工程は、ォレフィン末端を有する化合物 (X)を製造する工程であり、化合物 (ix)を 触媒存在下、溶媒中加熱することにより達成される。
[0183] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定 はないが、好適にはメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、 水、又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好適には水及びイソプロパノールの混合溶 媒である。
[0184] 使用される触媒は、通常 2重結合を還元する反応に用いるものであれば特に限定 は無いが、亜鉛、パラジウム炭素、白金、ラネーニッケル、水素化ホウ素ナトリウム、水 素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、 水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物、水素化 テルルナトリウムのようなヒドリド試薬が挙げられ、好適には亜鉛である。
[0185] 反応温度は、 0°C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には 50°C乃至使用溶媒の沸点 である。
[0186] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0187] (第 Bb3工程）
本工程は、ヒドロキシルアミノ基を有する化合物 (xi)を製造する工程であり、化合物 (X )をヒドロキシルァミン塩酸塩と処理することにより達成される。
[0188] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定 はないが、好適にはメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類 及びピリジンのような有機塩基の混合溶媒が挙げられ、好適にはエタノール及びピリ ジンの混合溶媒である。
[0189] 反応温度は、 0°C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には 0°C乃至 60°Cである。
[0190] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0191] (第 Bb4工程）
本工程は、 2環性化合物 (xii)を製造する工程であり、化合物 (xi)を溶媒中加熱し、環 化することにより達成される。
[0192] 使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、ト ルェン、キシレンのような芳香族炭化水素類が好適であり、更に好適にはトルエンで ある。
[0193] 反応温度は、 0°C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には 50°C乃至使用溶媒の沸点 である。
[0194] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0195] (第 Bb5工程）
本工程は、中間体ィ匕合物 (viib)を製造する工程であり、中間体 (iii)とグリコシル化を する部位の水酸基の脱保護を行い、かつ、化合物 (xii)の 2級アミンを第 A1工程と同様 な条件で保護することにより達成される。
[0196] (Be法）
原料化合物 (xiii)はケミカル ファーマシューティカル ブレタン（Chemical Pharmace utical Bulletin) 39卷、 1991年、 p2807の方法に準じて製造することもできる。さらに原 料ィ匕合物 (xiii)は公知化合物の水酸基を公知の方法により、保護、脱保護すること〖こ より製造できる。また、 A法と同様に、本工程中必要に応じて、水酸基の保護、脱保護 を行うこともできる。さらに、置換基にハロゲン原子を有する場合は A1工程のハロゲン 化反応に準じて、ハロゲン原子を導入することもできる。
[0197] (第 Bel工程）
本工程は、中間体ィ匕合物 (viic)を製造する工程であり、原料化合物 (xiii)の水酸基の 保護基を脱保護することにより達成される。
[0198] (C工程）
(第 C1工程）
本工程は、目的化合物 (I)を製造する工程であり、中間体ィ匕合物 (iii)と (vii)でグリコシ ル化反応を行い、必要に応じて水酸基及びアミノ基の脱保護を定法に従って行うこと により達成される。
[0199] 化合物 (iii)のァノマー位の脱離基としては、フッ素、臭素、塩素、トリクロ口イミダート 基、ジフヱ-ルホスフアート基、ジェチルホスファイト基、チオメチル基、フエ-ルチオ 基等が好適である。
[0200] 使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロ リド、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのよう なエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類が好適であり 、更に好適にはハロゲンィ匕炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適にはメチレ ンクロリド又はエーテルである。
[0201] 使用される触媒としては、グリコシル反応に通常用いる触媒であれば特に限定は無 いが、トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ボ ロントリフルオリドエ一テルコンプレックス、トルエンスルホン酸、シルバートリフルォロ メタンスルホン酸、ヨウ化テトラブチルアンモ -ゥム等が好適である。
[0202] 反応温度は、 0°C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には室温である。
[0203] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0204] また、（I)は中間体ィ匕合物 (iii)と (viic)でグリコシルイ匕反応の後に、水酸基の脱保護を 行い、さらに塩基性条件下にすることによつても製造することができる。
[0205] また、 n=2の場合、 3糖誘導体を原料化合物とし、 A法、 C法と同様の方法でィ匕合物 (I )を製造することができる。
また、化合物 0)は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることが でき、好適には塩酸塩である。
[0206] 上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取さ れる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過によ り除去した後、水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去 すること〖こよって得られる。
[0207] 得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化 合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分 配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグ ラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキルィ匕シリカゲルによる順相 •逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することに よって分離、精製することができる。
本発明において、 α -アミラーゼ阻害剤は、 1種又は 2種以上用いることができる。ま た、インスリン感受性増強剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン製剤 及び DPP-IV阻害剤も、 1種又は 2種以上を用いることができる。
[0208] a -アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌 促進剤、インスリン製剤及び DPP- IV阻害剤の少なくとも一種とは、配合剤の形態で 投与することができる。また、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、そ れぞれの単剤を適当な間隔をお 、て相前後して投与することもできる。かかる薬剤の 投与によりもたらされる効果が達成されるのに許容される投与間隔は、臨床上又は動 物実験により確認することができる。
[0209]
本発明の医薬組成物は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限 定はなぐ各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて 決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆 粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。
[0210] これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶 解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既 知の補助剤を用いて製剤化することができる。
[0211] 錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えば乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、 カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ ップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビュルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギ ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ ォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ ノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等 の崩壊抑制剤、第 4級アンモ-ゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ リセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の 吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等 が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼ ラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすること ができる。
[0212] 丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の 賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン力 ンテン等の崩壊剤等が例示できる。
[0213] 更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有 せしめてもよい。
[0214] 上記医薬製剤中に含まれる有効成分ィ匕合物の量は、特に限定されず広範囲に適 宜選択される力 通常全組成物中 1〜70重量％、好ましくは 1〜30重量％含まれる量 とするのが適当である。
[0215] 本発明において使用されるそれぞれの糖尿病治療剤の投与量と投与比率は、個 々の物質の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。
[0216] 上述の通り、本発明において使用される糖尿病治療剤の用量は、大幅に変りうるが 、通常は成人に対して 1日、下限として 0.0001mg/kg (好ましくは 0.001mg/kg、更に好 ましくは 0.01mg/kg)であり、上限として 30mg/kg (好ましくは 3mg/kg、更に好ましくは 1. 5mg/kg)である。
[0217] α -アミラーゼ阻害剤とその他の糖尿病治療剤の投与比率も、また大幅に変りうるが
、通常、重量比で、 0.001〜100(w/w)の範囲内である。
[0218] 本発明において、ひ-アミラーゼ阻害剤とその他の糖尿病治療剤とは、それぞれ上 記の投与量を 1日 1回、又は数回に分割して、それぞれ同時に、又は時間を異にして 別々に投与される。
発明の効果
[0219] 本発明によれば、 a -アミラーゼ阻害剤とその他の糖尿病治療剤を組み合わせて 使用することにより、糖尿病時の高血糖に対して優れた血糖低下作用を示し、糖尿 病を効果的に予防及び治療することができる。また、該医薬は高血糖に起因する糖 尿病合併症にも有効である。さらに、症状に応じて各薬剤の種類、投与法、投与量な どを適宜選択することにより、長期投与しても安定した血糖低下作用が期待され、副 作用の発現も極めて少ない上記疾患の予防及び治療薬となりうる。
発明を実施するための最良の形態
[0220] 次に実施例、試験例、参考例および製剤例をあげて本発明を更に詳細に説明する 力 本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例
[0221] <試験例 1 >
α -アミラーゼ阻害作用
( 1)ヒト α -アミラーゼ液の調製
ヒト脾臓由来 アミラーゼ (ΗΡΑ)は、「キヤリブザィム ·ΑΜΥ」 (国際試薬 (株)製)を使 用した。市販の ΗΡΑに精製水を加え、 200IU/1の濃度に溶解してひ-アミラーゼ液とし た。 ひ-アミラーゼの活性は、市販 アミラーゼ測定試薬「ネオ'アミラーゼテスト第 一」 (第一化学薬品 (株)製)を使用して測定した。
(2)阻害液の調製
各被験化合物を、それぞれ最終濃度が 0.1〜30 g/mlとなるように蒸留水で調製 した。
(3)阻害液のヒト a -アミラーゼ阻害活性の測定
HPA液 100 μ 1に、蒸留水 3.78〜3.9 ml、阻害液 0〜120 μ 1を加え全量が 4 mlになる ように調整した。 37°Cで 10分インキュベートした後、「ネオ'アミラーゼテスト第一」 (第 一化学薬品 (株)製)、ブルースターチ 1錠を加えてミキサーで約 10秒攪拌後、 37°Cで 3 0分間加温した。その後、 0.5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 1.0mlを加えて攪拌を行い、反 応を止め、遠心分離 (1 ,500G、 5分)を行い、その上清について 620nmにおける吸光度 を測定した。阻害液を加えな力つたものを対照とした。また、ブランクには α -アミラー ゼ液の代わりに蒸留水を加えた。以下の式により阻害率を算出し、 ΗΡΑ液の活性を 5 0%阻害するのに必要な被験化合物の最終濃度 g/ml)を IC 値として表 1に示した
50
[0222] [数 1] 阻害率 （¾) = [卜 { (対照の吸光度) - (ブランクの吸光度)）
/ { (阻害剤を添加したときの吸光度) - (ブランクの吸光度) }] χ ιοο (表 1)
Figure imgf000043_0001
表 1より、一般式 (I)を有する化合物は優れた アミラーゼ阻害作用を有することが 分かった。
[0223] <試験例 2 >
a -アミラーゼ阻害剤 (化合物 A：参考例番号 2の化合物）とインスリン分泌促進剤（ ナテグリニド）の併用効果
(1)使用動物
市販の肥満ラッ HZucker fattyラット、雄、使用時 16週齢、 日本チャールズ 'リバ一（ 株)販売）
(2)実験方法，結果
ラット（一群 5匹な 、し 6匹）は一晩絶食して使用し、溶媒 (0.5%メチルセルロース液） に懸濁したデンプンを 2g/10mL/kgの用量で強制経口投与し、その後の血糖値の上 昇を評価した。
[0224] 対照群には、デンプン投与 5分前に溶媒 (5mL/kg)を経口投与した。
[0225] ナテグリニド群には、デンプン投与 5分前にナテグリニド投与液を 20mg/5mL/kgの 用量で経口投与した。
[0226] 化合物 A群には、デンプン投与 5分前に溶媒を (5mL/kg)経口投与し、デンプン投 与時に化合物 Aを 0.1mg/10mL/kgの用量になるようにデンプン液に混合し強制経口 投与した。
[0227] 併用群には、デンプン投与 5分前にナテグリニド投与液を 20mg/5mL/kgの用量で 経口投与し、デンプン投与時に化合物 Aを 0.1mg/10mL/kgの用量になるようにデン プン液に混合し強制経口投与した。
[0228] デンプン投与前およびデンプン投与 0.5、 1、 2、 3時間後の血糖値を測定した。採血 はラットの尾静脈より行い、血糖値は簡易血糖測定器 (ダルコローダー GXT、エイァ ンドティー (株)製造)を用いて測定し、血糖値上昇の曲線下面積を算出し、図 1に示 した。
[0229] 図 1より、ひ-アミラーゼ阻害剤とインスリン分泌促進剤を併用することにより、単独使 用時に比し顕著な血糖上昇抑制作用を示すことが分力つた。従って、本発明の医薬 は、薬剤の単独投与より一層効果的に糖尿病時の血糖を低下させるため、糖尿病の 予防及び治療に有用である。また、本発明の医薬は、各薬剤の単独投与の場合と比 較した場合、より少量を使用しても十分な効果が得られることから、糖尿病の治療に おいてインスリン分泌促進剤の有する副作用（例えば、低血糖、脾 |8細胞疲弊、肝機 能障害、体重増加など)を軽減することができる。
[0230] <試験例 3 >
a -アミラーゼ阻害剤 (化合物 A：参考例番号 2の化合物）とインスリン製剤（レギユラ 一インスリン)の併用効果
(1)使用動物
市販の糖尿病ラット（Goto-Kakizakiラット、雄、使用時 31週齢、 日本チャールズ'リ バー (株)販売）
(2)実験方法，結果
ラット（一群 4匹ないし 5匹）は一晩絶食して使用し、溶媒 (0.5%カルボキシメチルセル ロース液）に懸濁したデンプンを 2g/10mL/kgの用量で強制経口投与し、その後の血 糖値の上昇を評価した。 [0231] 対照群には、デンプン投与直前に生理食塩水を（lmL/kg)皮下投与した。
[0232] インスリン群には、デンプン投与直前にインスリン投与液 (レギュラーインスリン)を 0.
25U/lmL/kgの用量で皮下投与した。
[0233] 化合物 A群には、デンプン投与直前に生理食塩水を（lmL/kg)皮下投与し、デンプ ン投与時に、化合物 Aを 0.05mg/10mL/kgの用量になるようにデンプン液に混合し強 制経口投与した。
[0234] 併用群には、デンプン投与直前にインスリン投与液 (レギュラーインスリン)を 0.25U/ lmL/kgの用量で皮下投与し、デンプン投与時に、化合物 Aを 0.05mg/10mL/kgの用 量になるようにデンプン液に混合し強制経口投与した。
[0235] デンプン投与前およびデンプン投与 0.5、 1、 2、 4時間後の血糖値を測定した。採血 はラットの尾静脈より行い、血糖値は簡易血糖測定器 (ダルコローダー GXT、エイァ ンドティー (株)製造)を用いて測定し、血糖値上昇の曲線下面積を算出し、図 2に示 した。
[0236] 図 2より、 ひ-アミラーゼ阻害剤とインスリン製剤を併用することにより、単独使用時に 比し顕著な血糖上昇抑制作用を示すことが分力つた。従って、本発明の医薬は、薬 剤の単独投与より一層効果的に糖尿病時の血糖を低下させるため、糖尿病の予防 及び治療に有用である。また、本発明の医薬は、各薬剤の単独投与の場合と比較し た場合、より少量を使用しても十分な効果が得られることから、糖尿病の治療におい てインスリン製剤の有する副作用（例えば、低血糖、体重増加など)を軽減することが できる。
[0237] <試験例 4 >
a -アミラーゼ阻害剤 (化合物 A：参考例番号 2の化合物）とインスリン感受性増強剤 (ピオグリタゾン）の併用効果
( 1)使用動物
市販の糖尿病マウス (db/dbマウス、雄、使用時 7週齢、 日本クレア (株)販売）
(2)実験方法，結果
一群 5匹のマウスを使用した。対照群には粉末飼料 (FR-2粉末飼料、船橋農場 (株) 製)を 2週間自由摂取させた。ピオグリタゾン群および併用群にはピオグリタゾンを 50p pm、化合物 A群および併用群には化合物 Aを lOOppmの濃度になるように粉末飼料に 混合して自由摂取させた。
[0238] 化合物投与開始 2週間後の血糖値を測定し図 3に示した。採血はラットの尾静脈よ り行い、血糖値は簡易血糖測定器 (ダルコローダー GXT、エイアンドティー (株)製造) を用いて測定した。
[0239] 図 3より、ひ-アミラーゼ阻害剤とインスリン感受性増強剤を併用することにより、単独 使用時に比し顕著な血糖降下作用を示すことが分力つた。従って、本発明の医薬は 、各薬剤の単独投与より一層効果的に糖尿病時の血糖を低下させるため、糖尿病の 予防及び治療に有用である。また、本発明の医薬は、各薬剤の単独投与の場合と比 較した場合、より少量を使用しても十分な効果が得られることから、糖尿病の治療に おいてインスリン感受性増強剤の有する副作用（例えば、体重増加、心肥大、浮腫、 肝機能障害など)を軽減することができる。
[0240] <試験例 5 >
a -アミラーゼ阻害剤 (化合物 A：参考例番号 2の化合物）とビグアナイド剤 (メトホル ミン)の併用効果
(1)使用動物
市販の糖尿病ラット（Goto-Kakizakiラット、雄、使用時 29週齢、 日本チャールズ'リ バー (株)販売）
(2)実験方法，結果
一群 5匹のラットを使用した。対照群には粉末飼料 (FR-2粉末飼料、船橋農場 (株） 製)を 2週間自由摂取させた。メトホルミン群および併用群にはメトホルミン (シグマァ ルドリッチジャパン (株)販売）を 300ppm、化合物 A群および併用群には化合物 Aを 40p pmの濃度になるように粉末飼料に混合して自由摂取させた。
[0241] 化合物投与開始 2週間後の血糖値を測定し図 4に示した。採血はラットの尾静脈よ り行い、血糖値は簡易血糖測定器 (ダルコローダー GXT、エイアンドティー (株)製造) を用いて測定した。
[0242] 図 4より、 α -アミラーゼ阻害剤とビグアナイド剤 (好適にはメトホルミン)を併用するこ とにより、単独使用時に比し顕著な血糖降下作用を示すことが分力つた。従って、本 発明の医薬は、各薬剤の単独投与より一層効果的に糖尿病時の血糖を低下させる ため、糖尿病の予防及び治療に有用である。また、本発明の医薬は、各薬剤の単独 投与の場合と比較した場合、少量を使用しても十分な効果が得られることから、糖尿 病の治療においてビグアナイド剤の有する副作用（例えば、消化器障害、乳酸ァシド 一シス、発疹など）を軽減することができる。
[0243] <試験例 6 >
(1)使用動物
市販の糖尿病マウス (KKAyマウス、雄、使用時 6週齢、 日本クレア (株)販売）
(2)実験方法，結果
一群 4匹のマウスを使用し、対照群には、糖質（lgグルコース + 2gコーンスターチ /10mL/kg体重)投与 1時間前に蒸留水（10mL/kg)を経口投与した。 MK-0431群に は、糖質投与 1時間前に MK-0431水溶液を lmg/10mL/kgの用量で経口投与した。 化合物 A群には、糖質投与 1時間前に蒸留水（10mL/kg)を経口投与し、糖質投与時 に、化合物 Aを 0.05mg/10mL/kgの用量になるように糖質液に混合し経口投与した。 併用群には、糖質投与 1時間前に MK-0431水溶液を lmg/10mL/kgの用量で経口投 与し、糖質投与時に、化合物 Aを 0.05mg/10mL/kgの用量になるように糖質液に混合 し経口投与した。
[0244] 糖質投与前および糖質投与 0.5、 1、 2、 3時間後の血糖値を測定した。採血はマウス の尾静脈より行い、血糖値は簡易血糖測定器 (ダルコローダー GXT、エイアンドティ 一 (株)製造)を用いて測定し、血糖値上昇の曲線下面積を算出し、図 5に示した。
[0245] 図 5より、ひ-アミラーゼ阻害剤と DPP IV阻害剤を併用することにより、単独使用時に 比し顕著な血糖降下作用を示すことが分力つた。従って、本発明の医薬は、薬剤の 単独投与より一層効果的に糖尿病時の血糖を低下させるため、糖尿病の予防及び 治療に有用である。また、本発明の医薬は、各薬剤の単独投与の場合と比較した場 合、より少量を使用しても十分な効果が得られることから、糖尿病の治療において DP P IV阻害剤が有すると考えられる副作用（例えば、食欲不振、悪心、肝機能障害、免 疫不全など）を軽減することができる。 以上の結果より、本発明の医薬は、各薬剤のそれぞれ単独での投与の際の効果と 比べて、著しい増強効果を有することがわ力る。
<参考例 1 >
(2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ— 2— (ヒドロキシメチル）ピロリジン— 3—ィル 4— 0 - (6—デォキシ一 at—D—ダルコピラノシル） at—D—ダルコビラノシド
( la)ァリル 4— O— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O ァセチルー a—D—ダルコビラノシ ル） 2, 3, 6 トリ一 Ο ァセチル一 D—ダルコビラノシド
D—マルトース一水和物（36. Ogゝ lOOmmol)を、ピリジン（200mL)に溶解し、無 水酢酸（lOOmL)及び 4—ジメチルァミノピリジン（0. 6g、4. 90mol)を加え、室温で 12時間攪拌した。反応液を氷冷し、氷（30g)を加え、 30分攪拌した後、酢酸ェチル (500mL)で抽出し、有機層を希塩酸（1N、 200mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水（1 OOmL)、飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下 溶媒を留去した。残渣をメチレンクロリド（700mL)に溶解し、ァリルアルコール（34m L、 500mol)、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（18. lmL、 lOOmmol) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水（1L)に加え、メ チレンクロリド（500mL)で抽出後、有機層を飽和食塩水（300mL)で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン、 2 : 3、 VZV)を用いて精製し、標記目的 化合物（30. Og、収率 31 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ): δ 1.99 (3Η, s), 2.00 (3H, s), 2,01 (6H, s), 2.03 (3H, s)
3
, 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.65-3.69 (IH, m), 3.93-4.14 (4H, m), 4.20-4.26 (2H, m), 4.30 (IH, dd, J=13.2, 5.1 Hz), 4.47 (IH, dd, J=12.4, 2.9 Hz), 4.57 (IH, d, J=8.1 Hz), 4.83-4.87 (2H, m), 5.04 (IH, t, J=9.5 Hz), 5.18—5.28 (3H, m), 5.35 (IH, t, J= 9.5 Hz), 5.41 (IH, d, J=3.7 Hz), 5.79-5.88 (IH, m);
MS (FAB) m/z: 677 (M+H)+, 699 (M+Na)+.
( lb)ァリル 4— O— (4, 6— O ベンジリデン一 a— D—ダルコピラノシル） D— ダルコビラノシド [0248] 参考例 1 (la)で合成した化合物（17. Og、 25. lmmol)を、メタノール（250mL) に溶解し、氷冷下、ナトリウムメトキシド（2mL、 9. 8mol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌し た。反応液が中性になるまで Dowex 50w X 8を加え、濾過した後、減圧下溶媒を 留去した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（200mL)に溶解し、ベンズアルデヒド ジメチルァセタール（4. 65mL、 31. Ommol)及び p—トルエンスルホン酸一水和物 (226mg、 1. 19mmol)を加え、 20mmHg、 50°Cで 5時間撹拌した。反応液にトリエ チルァミン（lmL)を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン：メタノール、 5 : 5 : 1、 VZVZV)を用 いて精製し、標記目的化合物（10. Og、収率 85%)を淡黄色アモルファスとして得た
JH NMR (400 MHz, CD OD): δ 3.16 (IH, t, J=9.5 Hz), 3.28—3.32 (IH, m), 3.35 (1
3
H, t, J=9.5 Hz), 3.42 (IH, t, J=9.5 Hz), 3.47 (IH, dd, J=9.5, 3.6 Hz), 3.54 (IH, t, J =9.5 Hz), 3.61-3.66 (2H, m), 3.71 (IH, t, J=9.5 Hz), 3.74—3.81 (2H, m), 4.02-4.07 (IH, m), 4.12 (IH, dd, J=10.3, 5.1 Hz), 4.22-4.29 (2H, m), 5.06 (IH, d, J=10.2 Hz), 5.10 (IH, d, J=4.4 Hz), 5.23 (IH, d, J=17.5 Hz), 5.81—5.91 (IH, m), 7.22-7.24 (3H , m), 7.38-7.40 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 471 (M+H)+, 493 (M+Na)+.
(lc)ァリル 4— O— (4, 6— O—ベンジリデン— 2, 3—ジ— O—ベンジル— α— D —ダルコビラノシル）一2, 3, 6—トリ一 O—ベンジル一 D—ダルコビラノシド
[0249] 参考例 1 (lb)で合成した化合物（10. 0g、 21. 3mmol)を、 N, N—ジメチルホルム アミド（300mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（9. 28g、 213mmol)を加えた 。氷冷下で 30分間撹拌後、臭化べンジル（25mL、 213mmol)をカ卩え、室温で 3時 間撹拌した後、反応液に水（lOOmL)を加え、酢酸ェチル（500mL)で抽出した。抽 出液を水（lOOmL)及び飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル、 9 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（18. 5g、収率 94%)を淡黄色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.49—3.68 (4H, m), 3.76—3.90 (3H, m), 3.93—4.03 (2 H, m), 4.09-4.19 (3H, m), 4.42-4.78 (10H, m), 4.84-5.07 (3H, m), 5.23 (IH, t, J=9. 8 Hz), 5.35 (IH, dd, J=17.5, 8.8 Hz), 5.54 (IH, d, J=3.9 Hz), 5.74 (IH, dd, J=24.5, 3.9 Hz), 5.92-6.02 (IH, m), 7.17-7.51 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 922 (M+H)+, 944 (M+Na)+.
( Id)ァリル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル - a - D -グノレコビラノシノレ） - D -グノレコビラノシド
[0250] 参考例 1 ( lc)で合成した化合物（30. 0g、 32. 5mmol)を、ジェチルエーテル（30 OmL)及びメチレンクロリド（150mL)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（1. 85g 、 48. 8mmol)及び塩ィ匕ァノレミニゥム（III) (6. 93g、 52. Ommol)をカロえ、 2時間カロ 熱還流した。反応液をジェチルエーテル（500mL)で薄めた後、反応液に 1規定水 酸化ナトリウム水溶液（5. 6mL)を加えて、 1時間撹拌した。酢酸ェチルで抽出後、 有機層を 10%塩酸水溶液（lOOmL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（150mL)及 び飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 4 : 1〜 3 : 1〜 2 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（21. lg、収率 71 %)を 淡黄色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDCl ): δ 3.40—3.71 (6H, m), 3.74—3.85 (2H, m), 3.90 (2H, m)
3
, 3.99-4.07 (IH, m), 4.10-4.20 (3H, m), 4.42-4.70 (7H, m), 4.76—5.08 (6H, m), 5.2 3 (IH, t, J=10.7 Hz), 5.35 (IH, dd, J=18.6, 8.8 Hz), 5.64 (IH, dd, J=13.7, 3.9 Hz), 5.93-6.02 (IH, m), 7.18-7.34 (30H, m);
MS (FAB) m/z: 946 (M+Na)+, 924 (M+H)+.
( le)ァリル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル —6—デォキシ一 at—D ダルコピラノシル） D ダルコビラノシド
[0251] 参考例 1 ( Id)で合成した化合物（15. 2g、 16. 5mmol)を、ピリジン（300mL)に 溶解し、塩化 ρ トルエンスルホ-ル（12. 5g、 66. Ommol)及び 4 ジメチルァミノ ピリジン（2. 01g、 16. 4mmol)をカ卩え、室温で 13時間撹拌した。減圧下溶媒を留去 した後、残渣を 10%塩酸水溶液（50mL)及び酢酸ェチル（200mL)に注ぎ、有機 層を 10%塩酸水溶液（50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL)及び飽和 食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1〜3： 1 、 VZV)を用いて精製し、トシラート（13. 5g、収率 76%)を黄色油状物として得た。 このトシラート（13. 5g、 12. 5mol)をジェチルエーテル（300mL)に溶解し、水素化 リチウムアルミニウム（950mg、 25mol)を加え、 1時間加熱還流した。 INNaOH水 溶液（1. OmL)、水（1. OmL)を反応液に加えて、 30分撹拌した。セライト濾過した 後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル、 6 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（10. 2g、収率 90%)を無色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.08 (3Η, d, J=5.8 Hz), 3.01 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.35
3
(1H, dd, J=9.5, 3.7 Hz), 3.44-3.50 (2H, m), 3.66—3.72 (5H, m), 3.78 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.93 (1H, t, J=9.5 Hz), 4.07 (1H, dd, J=12.8, 5.9 Hz), 4.35 (1H, dd, J=13.1, 5. 1 Hz), 4.39-4.57 (7H, m), 4.69 (2H, d, J=11.7 Hz), 4.77-4.88 (3H, m), 5.13 (1H, d,
J=10.0 Hz), 5.26 (1H, d, J=16.9 Hz), 5.47 (1H, d, J=3.7 Hz), 5.84—5.92 (1H, m), 7. 09-7.26 (30H, m);
MS (FAB) m/z: 907 (M+H)+.
(lf) 4 O— (6 デォキシ一 2, 3, 4 トリ一 O ベンジル一 a—D—ダルコビラノシ ノレ） 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 D ダルコビラノシド
参考例 l (le)で合成した化合物（10. 2g、 11. 2mmol)をメタノール（40mL)及び テトラヒドロフラン（lOOmL)に溶解し、塩化パラジウム（Π) (400mg、 2. 24mmol)を 加え、室温で 14時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去した 。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1〜 4 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（8. 17g、収率 84%)を淡黄色ァモ ルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.14 (3Η, d, J=6.6 Hz), 3.09 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.41
3
-3.47 (2H, m), 3.62—3.81 (4H, m), 3.96—4.05 (2H, m), 4.01-4.14 (1H, m), 4.49—4.68 (6H, m), 4.74-4.78 (2H, m), 4.84—4.96 (4H, m), 5.22 (1H, d, J=3.6 Hz), 5.51 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.19-7.34 (30H, m); MS (FAB) m/z: 889 (M+Na) .
(lg)メチル 3 O ベンゾィル—N ベンジロキシカルボ-ルー 2, 5 ジデォキシ 2, 5 イミノー α— D リクソフラノシド
メチル Ν べンジロキシカルボ二ルー 2, 5 ジデォキシ 2, 5 イミノー a—D —リクソフラノシド（Tetrahedron, 1986, vol42, p. 5685— 5692) (13. 9g、 49. 8mmol)を、メチレンクロリド（200mL)に溶解し、ピリジン（20mL、 249. Ommol)、 塩化ベンゾィル（11. 6mL、 99. 6mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。 0°Cにて 反応液に 1規定塩酸（200mL)を加え、メチレンクロリド（lOOmL)で抽出後、有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水（200mL)、飽和食塩水（200mL)で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ トグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 5 : 1〜3 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的 化合物（15. 82g、収率 83%)を無色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.42-3.46 (4H, 3s), 3.60 (1H, dd, J=32.2, 10.8 Hz),
3
4.54 (1H, d, J=34.2 Hz), 4.64 (1H, br, d, J=7.9 Hz), 4.85 (1H, d, J=36.2 Hz), 5.13— 5.22 (2H, m), 5.47 (1H, s), 7.29-7.35 (5H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.59 (1H, t, J=7. 8 Hz), 7.95 (2H, t, J=7.8 Hz);
MS (FAB) m/z: 406 (M+Na)+, 384 (M+H)+.
(lh)ベンジル (2R, 3R, 4R)— 3 ベンゾィルォキシ 4 ヒドロキシ一 2— (ヒドロ キシメチノレ）ピロリジン 1一力ノレボキシレート
参考例 l (lg)で合成した化合物（15. 8g、 41. 3mmol)を、トリフルォロ酢酸：水（4 : 1、 160mL)に溶解し、室温で 15分撹拌した。 0°Cにて反応液に水（200mL)をカロ え、メチレンクロリド（300mL)で抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水（200m L)、飽和食塩水（200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をエタノール（150mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（0. 78g、 20 . 7mmol)を水（15mL)に溶解させたものを加え、 0°Cで 20分撹拌した。 0°Cにて反 応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水（20mL)をカ卩えた後、減圧下エタノールを留去した。 水（lOOmL)をカ卩え、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出後、有機層を飽和食塩水（100m L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 1 : 1、 vZv)を用いて 精製し、標記目的化合物（14. 2g、収率 89%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.68 (1Η, d, J=11.7 Hz), 3.86 (1H, dd, J=11.7, 4.4
3
Hz), 3.93-4.04 (2H, m), 4.25-4.32 (2H, m), 5.09—5.32 (3H, m), 7.32-7.46 (7H, m), 7.59 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz);
MS (FAB) m/z: 372 (M+H)+.
( li)ベンジル (2R, 3R, 4R)—4 べンジルォキシ 2 べンジルォキシメチルー 3 ヒドロキシピロリジン 1 カルボキシレート
参考例 l ( lh)で合成した化合物（4. 26g、 11. 5mmol)を、ジクロロメタン：シクロ へキサン（1 : 2、 180mL)に溶解し、ベンジルトリクロロアセトイミデダート（10. 6mL、 57. 5mmol)、トリフルォロメタンスルホン酸（0. 15mL、 1. 7mmol)を加え、室温で 3時間撹拌した。 0°Cにて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（lOmL)を加え、酢酸 ェチル（200mL)で希釈後、水（300mL)、飽和食塩水（300mL)で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 10 : 1〜5 : 1、 VZV)を用いて精製し、淡黄色 油状物 7. 85g得た。得られた淡黄色油状物 7. 85gをメタノール（lOOmL)に溶解し 、 1M炭酸カリウム水溶液 (4mL)を加え、室温で 5時間攪拌した。減圧下メタノールを 留去した後、水（lOOmL)を加え、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出、有機層を飽和食塩 水（lOOmL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 2 : 1、 V/ V)を用いて精製し、標記目的化合物 (4. 06g、収率 64%)を無色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.35 (1Η, dd, J=11.7, 3.7 Hz), 3.51—3.72 (1H, m), 3
3
.66-3.89 (4H, m), 4.37-4.52 (5H, m), 4.98—5.07 (2H, m), 7.09-7.26 (15H, m); MS (FAB) m/z: 448 (M+H)+.
( lj)ベンジル（2R, 3R, 4R)— 4 ベンジルォキシ— 2 ベンジルォキシメチル— 3 - { [2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジノレ一 6 デ ォキシ一 a—D—ダルコピラノシル） - a—D—ダルコピラノシル]ォキシ }ピロリジン 1 カルボキシレート ベンジル ( 2R, 3R, 4R)— 4 ベンジルォキシ 2 ベンジルォキシメチル 3— { [2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル一 6 デォキ シ一 a—D—ダルコピラノシル） 13—D—ダルコピラノシル]ォキシ }ピロリジン一 1 一力ノレボキシレート
参考例 1 ( If)で合成した化合物（13. 5g、 15. 57mmol)を、メチレンクロリド（250 mL)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（10mL、 134. 3mmol)及び 1, 8 ジァザビ シクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（2滴）を加え、室温で 40分間撹拌した。減圧下溶 媒を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル 、 5 : 1、 1%トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート（13. Ogゝ 82%)を黄 色油状物として得た。参考例 l (li)で合成したィ匕合物（5. 48g、 12. 2mmol)をジェ チルエーテル（400mL)に溶解し、イミダート（13. 0g、 13. Ommol)を加え、トリフル ォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（222 ;z L、 1. 22mmol)のジェチルエーテル溶 液（2mL)を滴下し、室温で 45分間攪拌した。反応液にトリェチルァミン（lmL)をカロ えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサン：ジェチルエーテル、 4 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物 a異 性体（11. 6g、 56%)を淡黄色油状物として、またその j8異性体（3. 7g、 18%)を淡 黄色油状物として得た。
α体：1 H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.20 (3Η, d, J=5.9 Hz), 3.10—3.22 (2H, m), 3.
3
30-3.38 (2H, m), 3.42 (IH, t, J=8.8 Hz), 3.50-3.70 (5H, m), 3.76-3.87 (5H, m), 4.0 1-4.10 (IH, m), 4.26-4.51 (9H, m), 4.61 (IH, d, J=11.0 Hz), 4.69—4.88 (8H, m), 4.9 6-5.16 (3H, m), 7.19-7.34 (43H, m), 7.43 (2H, d, J=7.3 Hz);
MS (FAB) m/z: 1318 (M+Na)+.
β体 1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.17 (3H, d, J=6.5 Hz), 3.10 (IH, t, J=9.1 Hz),
3
3.41-3.48 (3H, m), 3.54—3.63 (3H, m), 3.69—3.78 (4H, m), 3.81—3.92 (2H, m), 4.02 (IH, s, J=8.79 Hz), 4.25 (IH, d, J=4.39 Hz), 4.40—4.63 (13H,m), 4.73-4.79 (3H,m), 4.86-4.95 (4H,m), 5.09—5.19 (lH,m), 5.53 (IH, d, J=3.67 Hz), 7.18-7.30 (45H,m); MS (FAB) m/z: 1296 (M+H)+.
(Ik) (2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ— 2— (ヒドロキシメチル）ピロリジン— 3—ィル 4 — O— (6—デォキシ一 a—D グノレコピラノシノレ） - a—D グノレコピラノシド
[0256] 参考例 1 ( lj)で合成した化合物（5. 60g、 4. 32mmol)をメタノール（350mL)に 溶解し、塩酸 (4. 8mL)及び 20%水酸化パラジウム—炭素（2. 8g)を加え、水素雰 囲気下、室温で 4時間攪拌した。セライト濾過した後、 18%アンモニア水（6mL)をカロ え、減圧下溶媒を留去し、イオン交換榭脂（Dowex 50w X 8)カラム（水〜 5%アン モ-ァ水）で精製した。さらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:メタノール:水、 2 : 2 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 20g、 63 %)を無色個体として得た。
[ α ] 20 +145.7 (c 0.36, H O);
D 2
JH NMR (400 MHz, D O): δ 1.28 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.93 (1H, dd, J=12.4, 3.0 Hz),
2
3.12-3.20 (3H, m), 3.57—3.65 (4H, m), 3.71-3.87 (6H, m), 3.92—3.98 (2H, m), 4.32 -4.34 (1H, m), 5.13 (1H, d, J=3.6 Hz), 5.34 (1H, d, J=3.0 Hz);
13CNMR (125.70 MHz, D O): δ 16.72, 51.62, 60.64,61.62, 64.84, 68.79, 70.94, 71.
2
07, 72.13, 72.83, 73.48, 74.96, 75.64, 77.13, 84.01 , 97.44, 99,88;
MS (FAB) m/z: 442 (M+H)+, 464 (M+Na)+.
[0257] <参考例 2 >
(2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ— 2— (ヒドロキシメチル）ピロリジン— 3—ィル 4— 0 - (6—デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） at—D—ダルコビラノシド
(2a)ァリル 4— O— β—D—ダルコビラノシル D—ダルコビラノシド
α—D—セロビオース ォクタアセテート（48. 59g、 71. 6mmol)を、メチレンクロリ ド（600mL)に溶解し、氷冷下、ァリルアルコール（29ml、 0. 43mol)とトリフルォロメ タンスルホン酸トリメチルシリル（16mL、 86. Ommol)をカ卩え、室温で 1. 5時間撹拌 した。反応液に水（200mL)を加え、メチレンクロリド（200mL)で抽出した。抽出液を 飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し た。残渣をメタノール（300mL)に溶解し、氷冷下、ナトリウムメトキシド（28mL、 0. 1 4mol)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液が中性になるまで Dowex 50w X 8 を加え、濾過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール：水、 8： 2：： 1、 V/V)を用いて精製し、標記 目的化合物（24. 8g、収率 91%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.20—3.40 (9Η, m), 3.40—3.65 (4H, m), 4.00—4.40 (3
3
H, m), 5.18 (IH, d, J= 11.7 Hz), 5.35 (IH, d, J=17.6 Hz), 5.95 (IH, ddd, J=17.6, 11 .7, 5.9 Hz);
MS (FAB) m/z: 383 (M+H)+.
(2b)ァリノレ 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3 ジ一 O ベンジル一 4, 6— O ベンジリデン一 13—D ダルコピラノシル） D ダルコビラノシド
[0258] 参考例 2 (2a)で合成した化合物（24. 8g、 64. 9mmol)を、 N, N ジメチルホル ムアミド（300mL)に溶解し、ベンズアルデヒドジメチルァセタール（13mL、 84. 4m mol)及び p トルエンスルホン酸一水和物（617mg、 3. 24mmol)を加え、 20mm Hg、 50°Cで 5時間撹拌した。反応液にトリェチルァミン（900 L)を加えた後、減圧 下溶媒を留去した。残渣に水（lOOmL)を加え、酢酸ェチル（200mL X 5)で抽出し た。抽出液を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下 溶媒を留去した。残渣を、 N, N—ジメチルホルムアミド (400mL)に溶解し、氷冷下 、水素化ナトリウム（20g、 0. 45mmol)をカ卩え、同温で 10分間撹拌後、臭化べンジ ル（54mL、 0. 45mmol)を加え、室温で 2. 5時間撹拌した。反応液に水（lOOmL) を加え、酢酸ェチル（500mL)で抽出した。抽出液を水（lOOmL)及び飽和食塩水（ 50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 10 : 1〜7： 1、 V/ V)を用いて精製し、標記目的化合物 (46. 6g、収率 78%)を淡黄色固体として得た
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.10—5.00 (26Η, m), 5.18 (IH, d, J=11.7 Hz), 5.35 (
3
IH, d, J=17.6 Hz), 5.60 (IH, s), 5.95 (IH, ddd, J=17.6, 11.7, 5.9 Hz), 7.20-7.60 (3 OH, m);
MS (FAB) m/z: 922 (M+H)+.
(2c)ァリル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル - β -D-グノレコビラノシノレ） -D-グノレコビラノシド
[0259] 参考例 2 (2b)で合成した化合物（63. 0g、 68. 4mmol)を、ジェチルエーテル (80 OmL)及びメチレンクロリド（400mL)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（10. 4g 、 0. 27mol)及び塩化アルミニウム（III) (36. 4g、 0. 27mol)をカ卩え、 1時間加熱還 流した。反応液をジェチルエーテル（500mL)で薄めた後、反応液に 1規定水酸ィ匕 ナトリウム水溶液（21. OmL)を加えて、 1時間撹拌した。酢酸ェチルで抽出後、有機 層を 10%塩酸水溶液（500mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（500mL)及び飽 和食塩水（300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した 。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1〜 3 : 1〜2： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（37. 8g、収率 60%)を淡黄 色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.10—5.00 (29Η, m), 5.18 (1Η, d, J = 10.8 Hz), 5.35
3
(1H, d, J=22.5 Hz), 5.95 (1H, ddd, J=22.5, 10.8, 5.9 Hz), 7.20-7.60 (30H, m); MS (FAB) m/z: 924 (M+H)+.
(2d)ァリル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル —6—トルエンスルホ -ル一 13—D—ダルコピラノシル） D—ダルコビラノシド 参考例 2 (2c)で合成した化合物（37. 8g、 41. Ommol)を、ピリジン（300mL)に 溶解し、塩化 ρ トルエンスルホ-ル（15. 6g、 82. Ommol)及び 4 ジメチルァミノ ピリジン（1. Og、 0. 82mmol)を加え、室温で 13時間撹拌した。減圧下溶媒を留去 した後、残渣を 10%塩酸水溶液（50mL)及び酢酸ェチル（200mL)に注ぎ、有機 層を 10%塩酸水溶液（50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL)及び飽和 食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1〜3： 1 、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（32. 6g、収率 74%)を黄色油状物とし て得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.35 (3Η, s), 3.10—5.00 (28H, m), 5.18 (1H, d, J=10
3
.8 Hz), 5.35 (1H, d, J=22.5 Hz), 5.95 (1H, ddd, J=22.5, 10.8, 5.9 Hz), 7.10—7.65 (3 4H, m);
MS (FAB) m/z: 1078 (M+H)+.
(2e)ァリル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル —6—デォキシ一 β—D ダルコピラノシル） D ダルコビラノシド
[0261] 参考例 2 (2d)で合成した化合物（32. 6g、 30. 3mol)をジェチルエーテル（600m L)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（1. 72g、45. 4mol)をカ卩え、 1時間加熱還 流した。反応液をジェチルエーテル（200mL)で薄めた後、 INNaOH水溶液（2. 0 mL)、水（2. OmL)を加えて、 30分撹拌した。セライト濾過した後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 7 : 1〜6： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（15. 0g、収率 55%)を無色 固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.20 (3Η, d, J=6.0 Hz), 3.10—5.00 (26H, m), 5.20 (1
3
H, d, J=10.8 Hz), 5.35 (1H, d, J=22.5 Hz), 5.95 (1H, ddd, J=22.5, 10.8, 5.9 Hz), 7.
10-7.65 (30H, m);
MS (FAB) m/z: 908 (M+H)+.
(2f) 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジノレ一 6 デ ォキシ一 13—D ダルコピラノシル） D ダルコビラノシド
[0262] 参考例 2 (2e)で合成した化合物（15. 0g、 16. 5mmol)をメタノール（150mL)及 びテトラヒドロフラン（30mL)に溶解し、塩化パラジウム（Π) (586mg、 3. 31mmol) を加え、室温で 14時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し た。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1 〜4 : 1〜3： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（12. 0g、収率 84%)を淡 黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.19—1.22 (3Η, m), 2.96—3.66 (8H, m), 3.77-4.02 (3
3
H, m), 4.34-4.37 (2H, m), 4.54-4.89 (10H, m), 5.00—5.19 (2H, m), 7.23-7.45 (30H, m);
MS (FAB) m/z: 868 (M+H)+.
(2g)ベンジル（2R, 3R, 4R)— 4 ベンジルォキシー 2 べンジルォキシメチルー 3 - { [2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジノレ一 6 デ ォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） - a—D—ダルコピラノシル]ォキシ }ピロリジン 1 カルボキシレート [0263] 参考例 2 (2f)で合成した化合物（18. 8g、 21. 8mmol)を、メチレンクロリド（400m L)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（10. 9mL、 109mmol)、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0]— 7—ゥンデセン（0. 33mL、 2. 18mmol)を加え、室温で 15分撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル、 5 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、無色油状のイミダート ( 19. 8g、 90%)を得た。参考例 l ( li)で合成したィ匕合物（9. 5g、 21. 2mmol)をジ ェチルエーテル（480mL)に溶解し、窒素雰囲気下トリフルォロメタンスルホン酸トリ メチルシリル（0. 38mL、 2. 12mmol)をジェチルエーテル（20mL)に溶かして加え た。イミダートのジェチルエーテル（lOOmL)溶液を反応液にカ卩え、室温で 3時間攪 拌した。反応液にトリェチルァミン (0. 35mL、 2. 54mmol)をカ卩え、減圧下溶媒を留 去したのち酢酸ェチル（200mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（200mL)、 飽和食塩水（200mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:ジェチ ルエーテル、 3 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（13. 3g、 47%)とその 異性体 (4. 5g、 16%)を無色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.20 (3Η, d, J=5.9 Hz), 3.10—3.22 (2H, m), 3.30—3.3
3
8 (2H, m), 3.42 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.50-3.70 (5H, m), 3.76-3.87 (5H, m), 4.01—4.10 (1H, m), 4.26-4.51 (9H, m), 4.61 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.69—4.88 (8H, m), 4.96—5.16 (3H, m), 7.19-7.34 (43H, m), 7.43 (2H, d, J=7.3 Hz);
MS (FAB) m/z: 1318 (M+Na)+.
(2h) (2R, 3R, 4R)— 4—ヒドロキシ— 2— (ヒドロキシメチル）ピロリジン— 3—ィル 4 - 0 - (6—デォキシ一 13—D—グノレコピラノシノレ） - a—D—グノレコピラノシド [0264] 参考例 2 (2g)で合成したィ匕合物（13. 3g、 10. 3mmol)を 1 %塩酸メタノール溶液
(250mL)に溶解し、 20%水酸化パラジウム—炭素 (4g)を加え、水素雰囲気下 2時 間攪拌した。セライトろ過にて触媒を除いた後、 28%アンモニア水（5mL)を加えて 1 0分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水（200mL)にてイオン交換榭脂（Dowex 50 w X 8)カラムに通した後、 1 %アンモニア水（200mL)を流した。 目的化合物を含む アンモニア水を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:メタノール:水、 5： 2： 1〜 1： 1： 1、 V/V)を用 、て精製し、標記目的化合物を（ 1. 6g、 35%)無色固体として得た。
[ a ] 20+88.8 (c 0.52, H 0);
D 2
1H NMR (500 MHz, D Ο): δ 1.22 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.88 (1H, m), 3.07—3.16 (3H,
2
m), 3.21 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 3.36 (1H, dd, J=9.8, 9.8 Hz), 3.42 (1H, m), 3.49- 3.55 (2H, m), 3.61—3.72 (5H, m), 3.75—3.83 (2H, m), 3.89 (1H, m), 4.24(1H, m), 4.3 8 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.02 (1H, d, J=3.9 Hz);
13C NMR (D O): δ 16.9, 51.7, 60.0, 61.8, 64.7, 71.0, 71.1 , 71.6, 72.2, 73.6, 75.0,
2
75.5, 75.9, 79.2, 84.3, 97.4, 102.7;
MS (FAB) m/z: 442 (M+H)+.
<参考例 3 >
(2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ— 2— (ヒドロキシメチル）ピロリジン— 3—ィル 4— 0 - β D ダルコビラノシルー a D ダルコビラノシド
(3a)ァリル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4— O— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O ベン ジル一 13—D—ダルコピラノシル） D—ダルコビラノシド
a— D—セロビオース ォクタアセテート（4. 15g、6. 12mmol)を、メチレンクロリド (50mL)に溶解し、氷冷下、ァリルアルコール（2. 09mL、 30. 6mmol)、トリフルォ ロメタンスルホン酸トリメチルシリル（1. l lmL、6. 12mmol)をカ卩え、室温で 4時間撹 拌した。反応液に水（20mL)を加え、メチレンクロリド（50mL)で抽出後、有機層を飽 和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。 残渣をメタノール (40mL)に溶解し、氷冷下、ナトリウムメトキシド（2. 36mL、 12. 2 mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液が中性になるまで Dowex 50w X 8 を加え、濾過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を、 N, N ジメチルホルムアミド（ 60mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（2. 67g、 61. 2mmol)を加え、同温で 10分間撹拌後、臭化べンジル（8. 01mL、 67. 3mmol)を加え、室温で 2時間撹拌 した。反応液に水 (40mL)をカ卩え、酢酸ェチル（200mL)で抽出後、有機層を水 (4 OmL)及び飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶 媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル、 20 : 1〜10 : 1〜8 : 1、 7 ）を用ぃて精製し、標記目的化合物（4. 85g、収 率 78%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ): δ 3.29—3.71 (10Η, m), 3.80—4.15 (3H, m), 4.36—4.61 (
3
8H, m), 4.67-4.89 (8H, m), 5.04—5.11 (1H, m), 5.17-5.22 (1H, m), 5.29—5.34 (1H, m), 5.91-5.98 (1H, m), 7.07-7.41 (35H, m);
MS (FAB) m/z: 1014 (M+H)+.
(3b) 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4— O— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O ベンジル一 β — D—ダルコピラノシル） D ダルコビラノシド
[0266] 参考例 3 (3a)で合成した化合物（4. 85g、 4. 79mmol)を、ジメチルスルホキシド（ 40mL)に溶解し、カリウム t—ブトキシド（2. 15g、 19. 2mmol)を加え、 110°Cで 1 時間撹拌した。反応液に水（30mL)を加え、酢酸ェチル（150mL)で抽出後、有機 層を飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。残渣を、 1, 4 ジォキサン（36mL)に溶解し、 16%硫酸水溶液（3mL)をカロ え、 100°Cで 1時間撹拌した。反応液に水（30mL)をカ卩え、酢酸ェチル（150mL)で 抽出後、有機層を飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル、 4 : 1〜3： 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（3. 15g、収率 6 8%)を茶色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDCl ): δ 2.96—3.95 (9H, m), 4.30—4.38 (3H, m), 4.45—4.81 (7
3
H, m), 4.98-5.10 (1H, m), 7.09-7.32 (35H, m);
MS (FAB) m/z: 974 (M+H)+.
(3c) (2R, 3R, 4R)—4一べンジルォキシ—N べンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4— O - (2, 3, 4, 6—テトラ一 O ベンジル一 β—D ダルコピラノシル） - a— D グノレ コピラノシド'
[0267] 参考例 3 (31))で合成した化合物（5371118、 0. 55mmol)を、メチレンクロリド（15m L)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（277 L、 2. 76mmol)及び 1, 8 ジァザビシ クロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（2滴）を加え、室温で 40分撹拌した。減圧下溶媒を 留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート（611mg、 99%)を黄色 油状物として得た。参考例 l ( li)で合成したィ匕合物（223mg、 0. 50mmol)をジェチ ルエーテル（10mL)に溶解し、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（9 μ L、 0. O5mmol)を加え、イミダート（611mg、 0. 55mmol)のジェチルエーテル（4mL) 溶液を滴下し、室温で 45分間攪拌した。反応液にトリェチルァミン (4滴）を加えた後 、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキ サン:ジェチルエーテル、 2 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（395mg、 57%)を淡黄色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDCl ): δ 3.24—3.86 (17H, m), 4.00—4.10 (2H, m), 4.25-4.54 (
3
11H, m), 4.66-4.87 (8H, m), 4.95-5.12 (3H, m), 7.12-7.39 (50H, m);
MS (FAB) m/z: 1402 (M+H)+.
(3d) (2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4 O β—D ダルコピラノシル一 a—D グノレコピラノシド
[0268] 参考例 3 (3c)で合成した化合物（61 lmg、 0. 55mmol)をメタノール（8mL)及び 酢酸ェチル（2mL)に溶解し、塩酸 メタノール溶液（2mL)及び 20%水酸化パラジ ゥム—炭素 (400mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した。セライト濾過し た後、減圧下溶媒を留去し、メタノール（2mL)及び 28%アンモニア水（300 L)を 加え、室温で 10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、イオン交換榭脂 (Dowex 50 8)カラム（水〜1. 4%アンモニア水）で精製した。さらに、シリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール:水、 1 : 1 : 1、 VZV)を用いて精 製し、標記目的化合物（54mg、 42%)を無色アモルファスとして得た。
[ α ] 20+91.9 (c 0.38, D 0);
D 2
1H NMR (400 MHz, D O): δ 2.90 (IH, dd, J=12.5, 2.2 Hz), 3.11 (IH, dd, J=12.5, 5
2
.1 Hz), 3.16-3.22 (2H, m), 3.28-3.43 (3H, m), 3.49-3.82 (10H, m), 3.88-3.91 (IH, m), 4.23-4.27 (IH, m), 4.40 (IH, d, J=8.1 Hz), 5.01 (IH, d, J=4.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 458 (M+H)+.
[0269] <参考例 4 > (2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4— 0- (6 フルォロ一 6 デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） D—ダルコビラノシ ド、
(4a)ァリル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル —6—フノレオロー 6—デォキシ一 13—D—グノレコピラノシノレ） - a—D—グノレコピラノ シド
参考例 2 (2c)で合成した化合物（6. 43g、 6. 97mmol)を、 1, 2 ジメトキシェタン (130mL)に溶解し、ジェチルアミノサルファー卜リフルオリド（2mL、 20. 50mmol) を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。氷冷下反応液にメタノール（lOmL)をカ卩ぇ 30分間 撹拌した。酢酸ェチル（50mL)を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL)及び飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル、 6 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（5. 06g、収率 78%)を黄色固 体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.00—5.20 (28Η, m), 5.25 (1Η, d, J=8.0 Hz), 5.40 (1
3
H, d, J=16.0 Hz), 6.00 (1H, m), 7.20-7.60 (30H, m);
MS (FAB) m/z: 926 (M+H)+.
(4b)ァリノレ 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジノレ —6—フルオロー 6—デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） D—ダルコビラノシド 参考例 4 (4a)で合成した化合物（5. 06g、 5. 47mmol)をメタノール (75mL)及び テトラヒドロフラン（15mL)に溶解し、塩化パラジウム（Π) (190mg、 1. 09mmol)を 加え、室温で 14時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去した 。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1〜 3 : 1〜2： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（3. 07g、収率 63%)を淡黄 色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.10—5.20 (27Η, m), 7.20-7.60 (30H, m);
3
MS (FAB) m/z: 886 (M+H)+.
(4c) (2R, 3R, 4R) 4一べンジルォキシ—N べンジルォキシカルボ-ルー 2— ( ベンジルォキシメチル）ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6—トリ一 O—ベンジル一 4— O - (2, 3, 4—トリ一 O—ベンジル一 6—フルォロ一 6—デォキシ一 13— D—ダルコピ ラノシル） - a—D—ダルコビラノシド
[0271] 参考例 4 (4b)で合成した化合物（646. Omg、 0. 73mmol)を、メチレンクロリド（12 mL)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（0. 38mL、 3. 66mmol)、 1 , 8—ジァザビシ クロ [5. 4. 0]ゥンデ—7—セン（1滴）を加え、室温で 30分撹拌した。減圧下溶媒を 留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、黄色油状のイミダート（740. 2mg、 98. 5%)を得た。参考例 l ( li)で合成した化合物（326. 7mg、 0. 73mmol)をジェ チルエーテル（13mL)に溶解し、窒素雰囲気下トリフルォロメタンスルホン酸トリメチ ルシリル（6. 6 /z L、 0. 037mmol)をジェチルエーテル（2mL)に溶かして加えた。ィ ミダート（740. 2mg)のジェチルエーテル (5mL)溶液を反応液に加え、室温で 2時 間攪拌した。反応液にトリェチルァミン（5. 0 レ 0. 036mmol)をカ卩え、減圧下溶 媒を留去したのち酢酸ェチル (20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（20mL )、飽和食塩水（20mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 下溶媒を留去し、 a、 β混合物を含む残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル、 6 : 1、 VZV)を用いて精製し、そのうち標記目的化合 物 α体（126. Omg、 13%)を無色油状物として単離した。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.00—5.20 (39Η, m), 7.00-7.60 (45Η, m);
3
MS (FAB) m/z: 1315 (M+H)+.
(4d) (2R, 3R, 4R)— 4—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4 - 0 - (6—フノレオロー 6—デォキシ一 13—D—グノレコピラノシノレ） - a— D—グノレ コピラノシド'
[0272] 参考例 4 (4c)で合成した化合物（126. Omg、 0. O96mmol)を 1 %塩酸水溶液を 含むメタノール（lOmL)に溶解し、 20%水酸ィ匕パラジウム一炭素（lOOmg)をカロえ、 水素雰囲気下 2時間攪拌した。セライトろ過にて触媒を除いた後、 28%アンモニア水 (0. 5mL)を加えて 10分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、その水溶液（lOOmL) をイオン交換榭脂（Dowex 50w X 8)カラムに供した後、 1 %アンモニア水（lOOmL )で流した。 目的化合物を含むアンモニア水を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチノレ：メタノーノレ：水、 5 : 2 : 1〜 1 : 1 : 1、 V/V)を用 ヽ て精製し、標記目的化合物を (23. lmg、 52%)無色アモルファスとして得た。
[ a ] 20+49.6 (c 0.30, H 0);
D 2
1H NMR (400 MHz, D Ο): δ 3.00—3.07 (IH, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.30—3.80 (21
2
H, m), 3.95 (IH, s), 4.29 (IH, brs), 4.43 (IH, d, J=8.0 Hz), 4.50-4.80 (2H, m), 5.00 (IH, d, J=4.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 460 (M+H)+.
<参考例 5 >
(2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4— 0 - (6—フルォロ一 6—デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） 6—フルォロ一 6— デォキシー a— D グノレコピラノシド
(5a)ァリル 6 O—t—ブチルジメチルシリル— 2, 3 ジ— O ベンジル— 4 O— (6 O—t—ブチルジメチルシリル— 2, 3, 4 トリ— O ベンジル— β— D—ダルコ ピラノシル） D ダルコビラノシド
参考例 2 (2a)で合成した化合物（7. 76g、 20. 30mmol)を、 N, N ジメチルホル ムアミド（160mL)に溶解し、 t—ブチルジメチルシリルクロリド（7. 65mL、 50. 75m mol)及びイミダゾール (4. 15g、 60. 90mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。反 応液に水（50mL)を加え、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出後、飽和食塩水（50mL)で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を、 N, N ジメ チノレホノレムアミド（120mL)に溶解し、水冷下、水素ィ匕ナトリウム（4. 0g、 91. 67mm ol)を加え、同温で 10分間撹拌後、臭化べンジル（l lmL、 92. 48mmol)を加え、 室温で 3時間撹拌した。反応液に水（50mL)をカ卩え、酢酸ェチル（150mL)で抽出 後、有機層を水（50mL)及び飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル、 12 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（8. 67g、 収率 89%)を無色油状物質として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 0.00—0.20 (12H, m), 0.90—1.00 (18H, m), 3.00—5.20 (26H, m), 5.20 (IH, d, J=8.0 Hz), 5.35 (IH, d, J=16.0 Hz), 6.00 (IH, m), 7.20-7.60 (25H, m);
MS (FAB) m/z: 1062 (M+H)+.
(5b)ァリノレ 2, 3 ジ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジノレ一 j8 D ダルコピラノシル） D ダルコビラノシド
[0274] 参考例 5 (5a)で合成した化合物（8. 67g、 8. 17mmol)をテトラヒドロフラン（150m L)に溶解し、 1. 0Mテトラプチルアンモ -ゥムフロリド THF溶液（20mL、 20mmol )を加え、室温で 5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリド:メタノール、 50 : 1、 V/V)を用いて精 製し、標記目的化合物 (4. 19g、収率 62%)を無色油状物質として得た。
JH NMR (400 MHz, CDCl ): δ 3.00—5.20 (28H, m), 5.20 (IH, d, J=12.0 Hz), 5.30 (1
3
H, d, J=18.0 Hz), 5.98 (IH, m), 7.20-7.40 (25H, m);
MS (FAB) m/z: 833 (M+H)+.
(5c)ァリル 2, 3 ジ— O ベンジル— 6 フルオロー 6 デォキシ— 4 O— (2, 3, 4—トリ一 O ベンジル一 6—フルォロ一 6—デォキシ一 13—D—ダルコビラノシル )—D グノレコピラノシド
[0275] 参考例 5 (5b)で合成した化合物（4. 19g、 5. 03mmol)を、 1, 2 ジメトキシエタ ン（85mL)に溶解し、ジェチルアミノサルファートリフルオリド（2. 5mL、 25. 61mmo 1)を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。氷冷下反応液にメタノール（lOmL)をカ卩ぇ 30分 間撹拌した。酢酸ェチル（50mL)を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ 50mL)及び飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶 媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル、 5 : 1〜4 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（2. 23g、収率 53%)を 黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ): δ 3.00—5.10 (26Η, m), 5.23 (IH, m), 5.33 (IH, m), 5.9
3
5 (IH, m), 7.20-7.40 (25H, m);
MS (FAB) m/z: 837 (M+H)+.
(5d)ァリル 2, 3 ジ— O ベンジル— 6 フルオロー 6 デォキシ— 4 O— (2, 3, 4—トリ一 O ベンジル一 6—フルォロ一 6—デォキシ一 β—D—ダルコビラノシル )—D グノレコピラノシド
[0276] 参考例 5 (5c)で合成した化合物（2. 23g、 2. 66mmol)を酢酸（20mL)及び水（1 mL)に溶解し、塩化パラジウム（Π) (0. 47g、 2. 65mmol)及び酢酸ナトリウム（0. 8 7g、 10. 61mmol)を加え、室温で 14時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル 3 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（0. 73g、収率 34%) を淡黄色アモルファスとして得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.00—5.10 (25Η, m), 7.20-7.60 (25Η, m);
3
MS (FAB) m/z: 797 (M+H)+.
(5e) (2R, 3R, 4R)— 4 ベンジルォキシー N べンジルォキシカルボ-ルー 2— ( ベンジルォキシメチル）ピロリジン一 3—ィル 2, 3 ジ一 O ベンジル一 6 フルォ 口 6 デォキシ— 4— O— (2, 3, 4 トリ— O ベンジル— 6 フルォロ 6 デォ キシー 13 D グノレコピラノシノレ） a D グノレコピラノシド
[0277] 参考例 5 (5d)で合成した化合物（730. Omg、 0. 92mmol)を、メチレンクロリド（13 . 5mL)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（0. 46mL、 4. 60mmol)、 1, 8 ジァザビ シクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（1滴）を加え、室温で 30分撹拌した。減圧下溶媒 を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1、 1%トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、黄色油状のイミダート（675. 3m g、 78%)を得た。参考例 l (li)で合成したィ匕合物（412. 3mg、 0. 92mmol)をジェ チルエーテル（13mL)に溶解し、窒素雰囲気下トリフルォロメタンスルホン酸トリメチ ルシリル（8. 3 レ0. 046mmol)をジェチルエーテル（2mL)に溶かして加えた。
Iき続きイミダート（ 675. 3mg)のジェチルエーテル溶液（ 5mL)を反応液に加え、 室温で 2時間攪拌した。反応液にトリェチルァミン（7. 0 レ 0. 050mmol)をカロえ、 減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル (20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム 水（20mL)、飽和食塩水（20mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、減圧下溶媒を留去し、 ひ、 |8混合物を含む残渣をシリカゲルフラッシュカラムク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 6 : 1、 VZV)を用いて精製し、そのうち標記 目的化合物 α体（122. 6mg、 11%)を無色油状物として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.00—5.20 (37Η, m), 7.00-7.60 (40H, m);
3
MS (FAB) m/z: 1227 (M+H)+.
(5f) (2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4 -0- (6 フルォロ一 6 デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） 6 フルォロ一 6 ーデォキシー (X— D グノレコピラノシド
[0278] 参考例 5 (5e)で合成したィ匕合物（122. 6mg、 0. lOmmol)を 1%塩酸水溶液を含 むメタノール（10mL)に溶解し、 20%水酸化パラジウム 炭素（lOOmg)をカ卩え、水 素雰囲気下 2時間攪拌した。セライトろ過にて触媒を除いた後、 28%アンモニア水（ 0. 5mL)を加えて 10分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、その水溶液（lOOmL)をィ オン交換榭脂（Dowex 50wX 8)カラムに供した後、 1%アンモニア水（lOOmL)で 流した。 目的化合物を含むアンモニア水を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール：水、 5 : 2 : 1〜 1 : 1 : 1、 V/V)を用 ヽて精 製し、標記目的化合物を (25. 9mg、 56%)無色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, D O): δ 3.20—3.90 (22H, m), 4.10 (1H, s), 4.41 (1H, d, J=8.1
2
Hz), 4.50-4.80 (4H, m), 5.05 (1H, d, J=6.3 Hz);
MS (FAB) m/z: 462 (M+H)+.
[0279] <参考例 6 >
(IS, 3R, 4R, 5S)—1 アミノー 3 ヒドロキシ一 5 ヒドロキシメチル一シクロペンタ —4—ィノレ 4-0- (6 デォキシ一 13—D—グノレコピラノシノレ） - a—D—グノレコピ ラノシド
(6a)メチル 4, 6 O ベンジリデン一 3 O ベンジル一 2 デォキシ一 D—グル コピラノシド'
2 デォキシ— D—グルコース（10. lg、61. 5mmol)をメタノール（lOOmL)に溶 解し、塩酸—メタノール溶液（50mL)をカ卩え、 3時間加熱還流した。室温に冷却後、 反応液が塩基性になるまでトリェチルァミンを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣を N, N ジメチルホルムアミド（lOOmL)に溶解し、ベンズアルデヒドジメチルァセター ル（12. 9mL、 86. lmmol)及び p—トルエンスルホン酸一水和物（585mg、 3. 08 mmol)を加え、 20mmHg, 50°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水（5 OmL)をカ卩え、酢酸ェチル（200mL)で抽出後、有機層を水（50mL)及び飽和食塩 水（30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を N, N ジメチルホルムアミド（lOOmL)に溶解し、氷冷下、 55%水素化ナトリウム（3 . 99g、 92. 3mmol)をカ卩え、同温で 10分間攪拌後、臭化べンジル（11. OmL、 92. 3mmol)を加え、室温で 19時間撹拌した。反応液に水（50mL)をカ卩え、酢酸ェチル (200mL)で抽出後、有機層を水（50mL)及び飽和食塩水（30mL)で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 20： 1〜： LO： 1、 V/V)を用いて精製し、 標記目的化合物（16. Og、収率 73%)を黄色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.66—1.83 (1H, m), 2.24-2.34 (1H, m), 3.33 (3H, s),
3
3.65-3.85 (3H, m), 3.98—4.04 (1H, m), 4.22-4.35 (1H, m), 4.66—4.84 (3H, m), 5.60 -5.62 (1H, m), 7.23-7.40 (8H, m), 7.49-7.52 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 357 (M+H)+.
(6b)メチル 3— O ベンジル - 2-デォキシ D ダルコビラノシド
[0280] 参考例 6 (6a)で合成した化合物（2. OOg、 5. 62mmol)を酢酸（15mL)及び水（5 mL)に溶解し、 60°Cで 2時間 30分攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 2 : 1〜1 : 2、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 33g、収率 88%)を淡黄色油状物 として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.49—1.64 (IH, m), 2.11 (1H, brs), 2.25—2.36 (1H,
3
m), 2.62 (IH, brs), 3.33 (3H, s), 3.44—3.65 (2H, m), 3.76-3.87 (3H, m), 4.41-4.52 ( IH, m), 4.65-4.71 (IH, m), 4.81—4.82 (IH, m), 7.26-7.37 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 267 (M— H)+.
(6c)メチル 3— O ベンジル - 2-デォキシ— 6— O— p トルエンスルホ-ル D —ダルコビラノシド
[0281] 参考例 6 (6b)で合成した化合物（12. 2g、 45. 3mmol)をピリジン（lOOmL)に溶 解し、塩化 p トルエンスルホ-ル（13g、 68. Ommol)及び 4—ジメチルァミノピリジ ン（553mg、 4. 53mmol)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。氷冷下、反応液を 10% 塩酸水溶液（80mL)及び酢酸ェチル（200mL)に注ぎ、有機層を 10%塩酸水溶液 (80mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (80mL)及び飽和食塩水（50mL)で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5： 1〜3： 1、 V/V)を用いて精製 し、標記目的化合物（16. 9g、収率 88%)を淡黄色アモルファスとして得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.54-1.61 (1H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.44 (3H, s),
3
3.27 (3H, s), 3.41-3.48 (2H, m), 3.70-3.76 (2H, m), 4.22-4.41 (2H, m), 4.47-4.57 (1H, m), 4.63-4.68 (1H, m), 4.75-4.76 (1H, m), 7.26-7.36 (7H, m), 7.79-7.84 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 421 (M— H)+.
(6d)メチル 4— O ベンゾィル 3— O ベンジル一 2 デォキシ一 6— O—p ト ルエンスルホ-ル D ダルコピラノシド
参考例 6 (6c)で合成した化合物（16. 9g、 40. Ommol)をメチレンクロリド（150mL )に溶解し、トリェチルァミン（22mL、 0. 16mol)、塩化ベンゾィル（14mLゝ 0. 12m ol)及び 4 ジメチルァミノピリジン（489mg、 4. OOmmol)を加え、室温で 18時間撹 拌した。反応液に水（80mL)を加え、塩化メチレン（lOOmL)で抽出後、有機層を飽 和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1〜3 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（20. 8g、収率 99%)を黄色油状物と して得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.71—1.78 (1Η, m), 2.26—2.31 (1H, m), 2.33 (3H, s),
3
3.32 (3H, s), 3.94-4.14 (4H, m), 4.40-4.44 (1H, m), 4.52—4.59 (1H, m), 4.80—4.81 (1H, m), 5.03-5.08 (1H, m), 7.09-7.20 (6H, m), 7.40-7.49 (3H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.87-7.96 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 527 (M+H)+.
(6e)メチル 4— O ベンゾィル 3— O ベンジル一 2, 6 ジデォキシ一 6 ョー ドー D—ダルコビラノシド [0283] 参考例 6 (6d)で合成した化合物（2. 53g、 4. 8 lmmol)をトルエン（30mL)に溶 解し、ヨウ化ナトリウム（3. 6g、 24. Ommol)及び 18 クラウン— 6 エーテル（254 mg、 0. 96mmol)を加え、窒素雰囲気下、 100°Cで 3時間攪拌した。室温に冷却後 、反応液に水（30mL)をカ卩え、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出後、有機層を飽和食塩 水（30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 15 : 1〜10： 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（2. l lg、収率 91%)を淡黄色油状物とし て得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.72-1.86 (IH, m), 2.31-2.41 (IH, m), 3.17-3.26 (1
3
H, m), 3.33-3.40 (IH, m), 3.45 (3H, s), 3.69-3.86 (IH, m), 3.99-4.31 (IH, m), 4.44 -4.48 (IH, m), 4.57-4.62 (IH, m), 4.90—4.91 (IH, m), 5.03—5.18 (IH, m), 7.13-7.26 (5H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.58-7.62 (IH, m), 8.02—8.04 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 483 (M+H)+.
(6f) 4— O ベンゾィル 3— O ベンジル一 2, 5, 6 トリデォキシ一 D キシ口一 へキサー 5—ェノース ォキシム
[0284] 参考例 6 (6e)で合成した化合物（2. 1 lg、 4. 38mmol)をイソプロパノール（50m L)及び水（2mL)に溶解し、 5%塩酸水溶液で洗浄した亜鉛末（2g)を加え、 25分加 熱還流した。室温に冷却後、セライト濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノー ル（50mL)に溶解し、ヒドロキシルァミン塩酸塩（913mg、 13. lmmol)及びピリジン (1. 06mL、 13. lmmol)をカ卩え、 60°Cで 50分攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶 媒を留去し、水（20mL)を加え、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出後、有機層を飽和食 塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣 をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 6 : 1〜5： 1〜 4 : 1〜3： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 14g、収率 77%)を無色 油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.47-2.55 (IH, m), 2.61-2.79 (IH, m), 3.88 (0.5H,
3
dt, J=8.1, 5.1 Hz), 3.94 (0.5H, dt, J=8.1, 4.4 Hz), 4.65 (0.5H, d, J=11.7 Hz), 4.67 ( 0.5H, d, J=11.7 Hz), 4.74 (0.5H, d, J=11.7Hz), 4.75 (0.5H, d, J=11.7 Hz), 5.33—5.3
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ΐ) 09"Z-9S"Z '(ω 'HS ) 8^" -S^" '(ω 'HS) SS" -92" '(ΖΗ Γ3=Γ 'Η3 ) 8·9 '(ζ
Η Γ3 '6"3 '8·9ΐ=ί" 'PPP 'Ηΐ) ΐ0·9 '(ω 'Ηΐ) ZZ'S— '(ω 'Ηΐ) LV -IV '(ω 'Ηΐ) 9
Zl6CT0/S00Zdf/X3d YL 88ST10/900Z OAV mg、収率 18%)を淡黄色固体及びそのジァステレオマー（1. 62g、収率 36%)を淡 黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ): δ 1.57—1.63 (IH, m), 2.47 (IH, brs), 2.50—2.56 (IH,
3
m), 2.73-2.77 (IH, m), 3.61—3.69 (2H, m), 3.88—3.92 (IH, m), 4.01 (IH, d, J=8.8 H z), 4.49 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.48-4.55 (IH, m), 4.60 (IH, d, J=11.7 Hz), 5.18 (2H, s);
MS (FAB) m/z: 370 (M+H)+.
(6i) (3aR, 4R, 5R, 6aS)— 5 ベンジルォキシー 1一べンジルォキシカルボ-ル —へキサヒドロ一シクロペンタ [c]イソキサゾール一 4—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベン ジル一 4— O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル一 6 デォキシ一 13—D—ダルコピラノ シル） D—ダルコビラノシド
参考例 2 (2f)で合成した化合物（751mg、 0. 87mmol)をメチレンクロリド（15mL) に溶解し、トリクロロアセトニトリノレ（435 L、 4. 33mmol)及び 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（2滴）を加え、室温で 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留 去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 6 : 1 〜5 : 1、 1%トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート（734mg、 84%)を 黄色油状物として得た。参考例 6 (6h)で合成したィ匕合物（244mg、 0. 66mmol)を ジェチルエーテル ( 12mL)に溶解し、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ 1 2 u 0. 07mmol)を加え、イミダート（734mg、 0. 73mmol)のジェチノレエーテノレ (3mL)溶液を滴下し、室温で 1時間攪拌した。反応液にトリェチルァミン (4滴）をカロ えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサン:ジェチルエーテル、 2： 1〜 1： 1、 V/V)を用 、て精製し、標記目的化合 物（ α , j8混合物）（516mg、収率 64%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ): δ 1.19 (1.5H, d, J=2.9Hz), 1.20 (1.5H, d, J=2.9 Hz), 1
3
.62-1.68 (0.5H, m), 1.79—1.84 (0.5H, m), 2.39—2.45 (0.5H, m), 2.48—2.53 (0.5H, m) , 2.73-2.77 (0.5H, m), 2.85—2.86 (0.5H, m), 3.10-3.60 (8H, m), 3.69—4.02 (6H, m), 4.10-4.14 (IH, m), 4.32-4.64 (8H, m), 4.69-4.87 (7H, m), 5.00 (0.5H, d, J=10.7 Hz ), 5.12 (0.5H, d, J=3.9 Hz), 5.18 (IH, d, J=10.7 Hz), 7.18-7.43 (50H, m); MS (FAB) m/z: 1217 (M)+.
(6j) (3aR, 4R, 5R, 6aS)— 5 べンジルォキシ 1 メチルォキシカルボ-ルー へキサヒドロ一シクロペンタ [c]イソキサゾール一 4—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジ ル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル一 6 デォキシ一 j8—D—ダルコビラノシ ノレ） a D グノレコピラノシド
[0287] 参考例 6 (6i)で合成した化合物（516mg、 0. 42mmol)をメタノール（6mL)及びト ルェン（6mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド（221 μ L、 1. 15mmol)をカ卩え、 50°Cで 40分攪拌した。室温に冷却後、反応液が中性になるまで Dowex 50WX 8を加え、 濾過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:ジェチルエーテル、 L 5 : 1〜1 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目 的化合物（173mg、収率 47%)を無色アモルファスとして得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.61—1.69 (1H, m), 2.48—2.55 (1H, m), 2.72-2.78 (1
3
H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.5, 8.8 Hz), 3.21 (1H, dd, J=9.5, 5.9 Hz), 3.31 (1H, dd, J=8 .1, 7.3 Hz), 3.36-3.54 (5H, m), 3.59—3.62 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.74-3.94 (5H, m), 3.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.32—4.38 (2H, m), 4.50-4.67 (7H, m), 4.76-5.00 (5H, m), 5.01 (1H, d, J=11.0 Hz), 5.12 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.14-7.44 (35H, m);
MS (FAB) m/z: 1141 (M)+.
(6k) (3aR, 4R, 5R, 6aS)—5—べンジルォキシ一へキサヒドローシクロペンタ [c] イソキサゾール一 4—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4— O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル一 6—デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） - a—D—ダルコビラノシ ド、
[0288] 参考例 6 (6j)で合成した化合物（363mg、 0. 32mmol)をメタノール（8mL)に溶 解し、 1規定水酸ィ匕カリウム水溶液 (4mL)を加え、 80°Cで 8時間攪拌した。室温に冷 却後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（15mL)を加え、酢酸ェチル（lOOmL )で抽出後、有機層を飽和食塩水（10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル、 1. 5 : 1〜1 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（313mg 、収率 91%)を淡黄色アモルファスとして得た。
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Zl6CT0/S00Zdf/X3d 88ST10/900Z OAV (7a) (1R, 3S, 4S, 6R, 7R)—7 ベンジルォキシ一 6 ヒドロキシメチル一 3—メト キシー2 ォキサー5 ァザービシクロ [2, 2, 1]ヘプタン
アジドエポキシド（Tetrahedron, 26,1985, 1469) (2. 03g、 6. 97mmol)をエタ ノール (40mL)に溶解し、リンドラー触媒 (0. 4g)を加え、水素雰囲気下 2時間攪拌 した。セライトろ過にて触媒を除いた後、エタノール (40mL)に溶解し、 1時間加熱還 流した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ 一 (メチレンクロリド：エタノール、 20： 1〜： L0： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化 合物（1. 21g、収率 65%)を褐色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.15—2.35 (2Η, br), 3.19 (IH, dd, J=5.8, 5.9 Hz), 3.
3
35 (3H, s), 3.41 (IH, s), 3.65 (IH, dd, J=5.8, 11.7 Hz), 3.73 (IH, dd, J=5.8, 11.7 H z), 4.11 (IH, s), 4.18 (IH s), 4.54 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.61 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.64 (IH, s), 7.29-7.38 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 266 (M+H)+.
(7b) (1R, 3R, 4S, 6R, 7R)—7 ヒドロキシ一 6 ヒドロキシメチル一 3—メトキシ一 2—ォキサ 5 ァザ一ビシクロ [2, 2, 1]ヘプタン一 5—カルボン酸べンジルエステ ル
参考例7 (7&)で合成した化合物（9301118、3. 51mmol)をメタノール（20mL)に溶 解し、 20%水酸化パラジウム—炭素（280mg)を加え、水素雰囲気下 6時間攪拌し た。セライトろ過にて触媒を除いた後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチル： 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 : 1、 20mL)に溶解し、ベンジルクロ口ホルメート（0 . 75mL、 5. 27mmol)を加え、 0°Cにて 2時間攪拌した。 0°Cにて水（20mL)をカロえ 、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水（20mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル、 1： 1〜3： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合 物（759mg、収率 70%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.33 (3Η, s), 3.50—4.00 (3H, m), 4.10—4.25 (3H, m),
3
4.61 (IH, brs), 4.60-4.74 (2H, m), 5.10-5.25 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 310 (M+H)+. (7c) (1R, 3S, 4S, 6R, 7R)—7 ベンジルォキシ— 6— t—ブチルジメチルシリル ォキシメチルー 3—メトキシー2 ォキサー5 ァザービシクロ [2, 2, 1]ヘプタンー5 カルボン酸べンジルエステル
[0291] 参考例 7 (71))で合成した化合物（15211^、 0. 49mmol)をピリジン（4mL)に溶解 し、 t—ブチルジメチルシリルクロリド（82mg、 0. 54mmol)を加え、 0°Cにて 3時間攪 拌した。 TLCにて原料がなくなつたことを確認後、塩化ベンゾィル（86 μ L、 0. 74m mol)を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。 0°Cにて水（20ml)をカ卩え、酢酸ェチルで抽出 後、有機層を飽和食塩水（20mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢 酸ェチル、 10 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（218mg、収率 84%)を 無色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ —0.24——0.04 (6Η, m), 0.72 (4.5Η, s), 0.77 (4.5H, s),
3
3.34 (1.5H, s), 3.38 (1.5H, s), 3.67—3.80 (2H, m), 3.91 (0.5H m), 4.10 (0.5H, m), 4 .40 (0.5H, s), 4.46 (0.5H, m), 4.66 (0.5H, s), 4.69 (1H, m), 4.78 (0.5H, m), 5.15 (2 H, m), 5.44 (1H, m), 7.39-7.36 (5H, m), 7.41 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.95 (2H, m); MS (FAB) m/z: 528 (M+H)+.
(7d) (2R, 3R, 4R, 5R)—N ベンジルォキシカルボ-ルー 3 ベンゾィル—2, 5 ージヒドロキシメチルー 4ーヒドロキシピロリジン
[0292] 参考例 7 (7じ）で合成した化合物（997!118、 1. 89mmol)を、トリフルォロ酢酸：水（ 4 : 1、 12mL)に溶解し、室温で 15分撹拌した。 0°Cにて反応液に水（20mL)をカロえ 、ジクロロメタン（30mL)で抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水（20mL)、飽 和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。 残渣をエタノール（15mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（35. 7mg、 0. lOmmo 1)を水（5mL)に溶解させたものをカ卩え、 0°Cで 20分撹拌した。 0°Cにて反応液に飽 和塩化アンモ-ゥム水（2mL)を加えた後、減圧下エタノールを留去した。水（15mL )を加え、酢酸ェチル（15mL)で抽出後、有機層を飽和食塩水（15mL)で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 2 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目 的化合物（643mg、収率 85%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.60—3.38 (9Η, m), 4.98—5.19 (4H, m), 7.20-7.30 (5
3
H, m), 7.36. (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.89 (2H, d, J=7.3 Hz);
MS (FAB) m/z: 402 (M+H)+.
(7e) (2R, 3R, 4R, 5R)—N ベンジルォキシカルボ-ルー 3 ヒドロキシ— 2, 5 ジベンジルォキシメチル 4 ベンジルォキシピロリジン
参考例 7 (7d)で合成した化合物（643mg、 1. 60mmol)を、ジクロロメタン：シクロ へキサン（1 : 2、 18mL)に溶解し、ベンジルトリクロロアセトイミダート（2. 7mL、 14. 4mmol)、トリフルォロメタンスルホン酸（29 L、 0. 32mmol)をカ卩え、室温で 2時間 撹拌した。 0°Cにて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（5mL)を加え、酢酸ェチル（ 200mL)で希釈後、水（30mL)、飽和食塩水（30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル、 20 : 1〜10 : 1、¥ )を用ぃて精製し、無色油状物 10 80mg得た。得られた無色油状物 1080mgをメタノール:テトラヒドロフラン (4 : 1、 25 mL)に溶解し、炭酸カリウム (44mg、 0. 32mmol)をカロえ、室温で 2. 5時間攪拌し た。減圧下メタノールを留去した後、水（15mL)を加え、酢酸ェチル（15mL)で抽出 、有機層を飽和食塩水（15mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル、 4 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（715mg、収率 78%)を無 色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.40—3.49 (2Η, m), 3.62 (1H, dd, J=4.4, 8.8 Hz), 3.
3
79-4.12 (4H, m), 4.19 (1H, dd, J=3.7, 10.3 Hz), 4.26—4.61 (6H, m), 5.01 (1H, d, J= 16.8 Hz), 5.03 (1H, d, J=16.8 Hz), 5.51 (1H, m), 7.15— 7.38(20H, m);
MS (FAB) m/z： 568 (M+H)+.
(7f) (2R, 3R, 4R, 5R)—N べンジルォキシカルボ-ルー 2, 5 ジベンジルォキ シメチル一 4 ベンジルォキシピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4— O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル一 6 デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） - a -D-グノレコビラノシド [0294] 参考例 2 (2f)で合成した化合物（426mg、 0. 49mmol)を、メチレンクロリド（8mL) に溶解し、トリクロロアセトニトリル（0. 25mL、 2. 45mmol)、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0]— 7—ゥンデセン（7 /z L、 0. O5mmol)を加え、室温で 15分撹拌した。減圧 下溶媒を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル、 5 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、無色油状のイミダート（39 8mg、 80%)を得た。参考例 7 (7e)で合成した化合物（248mg、 0. 44mmol)をジ ェチルエーテル（8mL)に溶解し、窒素雰囲気下トリフルォロメタンスルホン酸トリメチ ルシリル（7 L、 44 mol)を加えた。イミダートのジェチルエーテル（5mL)溶液を 反応液に加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液にトリェチルァミン（12 L、 88 ^ mol)を加え、減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル（20mL)で希釈し、飽和炭酸 水素ナトリウム水（20mL)、飽和食塩水（20mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィー（へキサン：ジェチルエーテル、 4 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化 合物（218mg、 31 %)を無色油状物として得た。
JH NMR (500 MHz, CDCl ): δ 1.23 (3H, d, J=5.9 Hz), 2.92—3.19 (4H, m), 3.26—3.7
3
3 (13H, m), 3.85 (IH, dd, J=5.1 , 5.1 Hz), 3.93 (IH, dd, J=5.1 , 5.1 Hz), 4.31 (IH, d, J=8.0 Hz), 5.03 (IH, d, J=3.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.
(7g) (2R, 3R, 4R, 5R)— 2, 5—ジヒドロキシメチル一 4—ヒドロキシピロリジン一 3 —ィノレ 4 - 0 - (6—デォキシ一 13—D—グノレコピラノシノレ） - a—D—グノレコピラノ シド
[0295] 参考例 7 (7f)で合成したィ匕合物（218mg、 0. 15mmol)を 1 %塩酸メタノール溶液
(5mL)に溶解し、 20%水酸化パラジウム—炭素（l lOmg)を加え、水素雰囲気下 2 時間攪拌した。セライトろ過にて触媒を除いた後、 28%アンモニア水 (0. 8mL)をカロ えて 10分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水（30mL)にてイオン交換榭脂カラムに 通した後、 1 %アンモニア水（30mL)を流した。 目的化合物を含むアンモニア水を減 圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール： 水、 5 : 2 : 1〜1 : 1 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物を (47mg、 64%)無 色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D 0): δ 1.15 (3Η, d, J=5.9 Hz), 2.92—3.19 (4H, m), 3.26—3.73
2
(13H, m), 3.85 (1H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 3.93 (1H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 4.31 (1H, d, J =8.0 Hz), 5.03 (1H, d, J=3.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.
[0296] <参考例 8 >
(2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4— 0- (6—メトキシ一 6 デォキシ一 13—D ダルコピラノシル） D ダルコビラノシド (8a)ァリル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル —6—フノレオロー 6—デォキシ一 13—D—グノレコピラノシノレ） - a—D—グノレコピラノ シド
参考例 2 (2c)で合成した化合物（2. 19g、 2. 37mmol)を、 N, N ジメチルホル ムアミド (45mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（0. 12g、 2. 75mmol)をカロえ 、 10分間撹拌後、ヨウ化メチル (0. 3mL、 4. 82mmol)をカロえ、室温で 5時間撹拌し た。氷冷下反応液にメタノール（5mL)をカ卩ぇ 30分間撹拌した。酢酸ェチル（20mL) を加え、有機層を水（20mL)及び飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル、 6： 1〜5： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（ 1. 80g、収率 81%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.21 (3Η, s), 3.30—5.00 (28H, m), 5.10 (1H, m), 5.2
3
0 (1H, m), 5.95 (1H, m), 7.20-7.40 (30H, m);
MS (FAB) m/z: 938 (M+H)+.
(8b)ァリノレ 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジノレ —6—メトキシ一 6—デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） D—ダルコビラノシド [0297] 参考例 8 (8a)で合成した化合物（1. 80g、 1. 92mmol)をメタノール（30mL)及び テトラヒドロフラン（6mL)に溶解し、塩化パラジウム（Π) (67. 4mg、 0. 38mmol)を 加え、室温で 14時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去した 。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1〜 4 : 1〜3 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 43g、収率 83%)を無色 アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.20 (3Η, s), 3.25—5.00 (27H, m), 5.10 (1H, m), 7.2
3
0-7.40 (30H, m);
MS (FAB) m/z: 898 (M+H)+.
(8c) (2R, 3R, 4R)— 4 ベンジルォキシー N べンジルォキシカルボ-ルー 2—（ ベンジルォキシメチル）ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4— O - (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル一 6—メトキシ一 6 デォキシ一 13—D—ダルコビラ ノシル） - a—D グノレコピラノシド
参考例 8 (8b)で合成した化合物（762. 6mg、 0. 85mmol)を、メチレンクロリド（14 mL)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（0. 43mL、4. 29mmol)、 1 , 8 ジァザビシ クロ [5. 4. 0]ゥンデ—7 セン（1滴）を加え、室温で 30分撹拌した。減圧下溶媒を 留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、無色油状のイミダート（567. 8mg、 64%)を得た。参考例 l ( li)で合成した化合物（380. 8mg、 0. 85mmol)をジェチ ルエーテル（13mL)に溶解し、窒素雰囲気下トリフルォロメタンスルホン酸トリメチル シリル（8. 0 /z L、0. 044mmol)をジェチルエーテル（2mL)に溶かして加えた。イミ ダート（567. 8mg)のジェチルエーテル（5mL)溶液を反応液にカ卩え、室温で 2時間 攪拌した。反応液にトリェチルァミン (8. 0 レ 0. 057mmol)をカ卩え、減圧下溶媒 を留去したのち酢酸ェチル (20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（20mL)、 飽和食塩水（20mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下 溶媒を留去し、 a、 β混合物を含む残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ 一（へキサン:ジェチルエーテル、 3： 1、 V/V)を用いて精製し、そのうち標記目的化 合物 α体（150. lmg、 13%)を無色アモルファスとして単離した。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.20 (3Η, s), 3.25—5.20 (39H, m), 7.20-7.40 (45H,
3
m);
MS (FAB) m/z: 1327 (M+H)+.
(8d) (2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4 - 0 - (6—メトキシ一 6—デォキシ一 β—D グノレコピラノシノレ） - a— D グノレコ ビラノシド
[0299] 参考例 8 (8c)で合成した化合物（150. lmg、 0. l lmmol)を 1 %塩酸水溶液を含 むメタノール（10mL)に溶解し、 20%水酸化パラジウム 炭素（lOOmg)をカ卩え、水 素雰囲気下 2時間攪拌した。セライトろ過にて触媒を除いた後、 28%アンモニア水（ 0. 5mL)を加えて 10分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、その水溶液（lOOmL)を イオン交換榭脂（Dowex 50w X 8)カラムに供した後、 1 %アンモニア水（lOOmL) で流した。 目的化合物を含むアンモニア水を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール：水、 5 : 2 : 1〜 1 : 1 : 1、 V/V)を用 、て 精製し、標記目的化合物を (49. lmg、 95%)無色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.00—4.20 (19H, m), 3.27 (3Η, s), 4.37 (1H, d, J=8.
3
0 Hz), 4.98 (1H, d, J=3.7 Hz);
MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.
[0300] <参考例 9 >
(2R, 3R, 4R)— 4 フルォロ 2 ヒドロキシメチル—ピロリジン— 3—ィル 4— O - (6—デォキシ一 at—D グノレコピラノシノレ） - a—D グノレコピラノシド
(9a) (2R, 3R, 4R)— 3 ベンゾィルォキシ N べンジロォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル 4—ヒドロキシ -ピロリジン
参考例 l ( lh)で合成した化合物（3. 37g、 9. 07mmol)を、メチレンクロリド：シクロ へキサン（1 : 2、 180mL)に溶解し、ベンジルトリクロロアセトイミダート（2. OmL、 10 . 88mmol)、トリフルォロメタンスルホン酸（2. 57ml, 15. 3mmol)をカ卩え、室温で 1 時間撹拌した。 0°Cにて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL)を加え、酢 酸ェチル（200mL)で希釈後、水（300mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1〜2： 1、 VZV)を 用いて精製し、淡黄色油状物 4. 71g得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.50—4.20 (4H, m), 4.45—4.80 (3H, m), 5.00—5.60 (5
3
H, m), 7.32-7.46 (12H, m), 7.59 (1H, m), 7.99 (2H, m); MS (FAB) m/z: 462 (M+H)+.
(9b) (2R, 3R, 4S)— 3 ベンゾィルォキシ N べンジロォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル 4—ヒドロキシ -ピロリジン
参考例 9 (9&)で合成した化合物（1831118、 0. 40mmol)をメチレンクロリド（4mL) に溶解し、ピリジン（96 L, 1. 20mmol)、トリフルォロメタンスルホン酸無水物（0. 10mL、 0. 60mmol)を加え、 0°Cにて 20分攪拌した。 0°Cにて水（10mL)をカロえ、メ チレンクロリドで抽出後、有機層を飽和食塩水（10mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル、 2 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（92 mg、収率 50%)を淡黄色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.25—4.20 (4Η, m), 4.25-4.75 (3Η, m), 5.10—5.60 (5
3
H, m), 7.32-7.46 (12H, m), 7.59 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz);
MS (FAB) m/z: 462 (M+H)+.
(9c) (2R, 3R, 4R)—N—べンジロォキシカルボ-ルー 2 べンジルォキシメチル — 4—フノレオ口 ピロリジン
参考例 9 (91))で合成した化合物（9801118、 2. 12mmol)を 1, 2 ジメトキシェタン (20mU【こ溶解し、 20oC【こてジェチノレ ミノサノレファー卜リフノレ才リド、（0. 84mL, 6 . 36mmol)を加えた。徐々に昇温し、 60°Cにて 1時間攪拌した。 0°Cにて、発泡しな くなるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層 を飽和食塩水（20mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 4 : 1、 V/V)を用いて精製し、淡黄色油状物（545mg)を得た。得られた淡黄色油 状物（545mg)をメタノール（10mL)に溶解し、炭酸カリウム（50mg)を加え、室温に て 20分攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、水（20mL)を加え、酢酸ヱチルで抽出 後、有機層を飽和食塩水（20mL)にて洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 2 : 1、 V/V)を用 いて精製し、標記目的化合物（263mg、収率 34%)を無色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.10—4.20 (4H, m), 4.25-4.75 (3H, m), 4.80—5.20 (5 H, m), 7.30-7.45 (10H, m);
MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+.
(9d) (2R, 3R, 4R)—N—べンジロォキシカルボ-ルー 2—べンジルォキシメチル —4—フノレオ口一ピロリジン一 3—ィノレ 2, 3, 6—トリ一 O—ベンジノレ一 4— O— (2, 3, 4—トリ一 O—ベンジル一 6—デォキシ一 at—D—ダルコピラノシル） - a— D—グ ノレコピラノシド
参考例 l ( lf)で合成した化合物（657mg、 0. 76mmol)を、メチレンクロリド（12m L)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（0. 38mL、 3. 8mmol)、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0]— 7—ゥンデセン（11 レ 76 mol)を加え、室温で 15分撹拌した。減圧 下溶媒を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル、 5 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、無色油状のイミダート（76 7mg、 100%)を得た。参考例 9 (9じ）で合成した化合物（2631!18、 0. 73mmol)をジ ェチルエーテル（12mL)に溶解し、窒素雰囲気下トリフルォロメタンスルホン酸トリメ チルシリル（13 μレ 73 μ mol)を加えた。イミダートのジェチルエーテル（8mL)溶液 を反応液に加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液にトリェチルァミン（20 L、 146 μ mol)を加え、減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル（20mL)で希釈し、飽和炭 酸水素ナトリウム水（20mL)、飽和食塩水（20mL)にて洗浄した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ トグラフィー（へキサン:ジェチルエーテル、 4 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的 化合物 α体（109mg、 12%)、 体（52mg、 6%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.09 (3Η, d, J=4.2 Hz), 3.00—5.60 (35H, m), 7.10-7.
3
40 (40H, m);
MS (FAB) m/z: 1209 (M+H)+.
(9e) (2R, 3R, 4R)—4—フルォロ— 2—ヒドロキシメチル—ピロリジン— 3—ィル 4 - 0 - (6—デォキシ一 at—D—グノレコピラノシノレ） - a—D—グノレコピラノシド 参考例 9 (9d)で合成した化合物（109mg、 90. 2 μ mol)を 1 %塩酸メタノール溶液 (5mL)に溶解し、 20%水酸化パラジウム—炭素（55mg)を加え、水素雰囲気下 1時 間攪拌した。セライトろ過にて触媒を除いた後、 28%アンモニア水 (0. 2mL)を加え て 10分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水（30mL)にてイオン交換榭脂 (Dowex 50wX 8)カラムに通した後、 1%アンモニア水（30mL)を流した。 目的化合物を含む アンモニア水を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:メタノール:水、 5： 2： 1〜 1： 1： 1、 V/V)を用 、て精製し、標記目的化合物を（ 26mg、 65%)無色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDC1 ): δ 1.18 (3Η, d, J=5.9 Hz), 2.98—3.16 (4H, m), 3.47-3.7
3
7 (12H, m), 4.11 (1H, dd, J=4.9, 20.5 Hz), 5.02 (1H, m), 5.23 (1H, m);
MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+.
[0303] <参考例 10>
(2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ一 2 フルォロメチル一ピロリジン一 3—ィル 4— O - (6—デォキシ一 13—D グノレコピラノシノレ） - a—D グノレコピラノシド
(10a) (2R, 3R, 4R)— 3 ベンゾィルォキシ N べンジロォキシカルボ-ルー 2 -フルォロメチル 4—ヒドロキシ -ピロリジン
参考例 l (lh)で合成した化合物（257mg、 0. 69mmol)を 1, 2 ジメトキシェタン (5mL)に溶解し、—20°Cにてジェチルアミノサルファートリフルオリド（0. l lmL、0 . 83mmol)を加えた。徐々に昇温し、 60°Cにて 1時間攪拌した。 0°Cにて、発泡しな くなるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチル（15mL)で抽出し 、有機層を飽和食塩水（15mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル、 3 : 1、 VZV)を用いて精製し、無色油状物（113mg、 44%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.50—4.25 (4Η, m), 4.50—5.55 (3H, m), 5.40—5.60 (2
3
H, m), 7.20-7.50 (7H, m), 7.60 (1H, m), 8.00-8.10 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 374 (M+H)+.
(10b) (2R, 3R, 4S)— 3 ベンゾィルォキシ N べンジロォキシカルボ-ルー 4 ベンジルォキシ 2—フルォロメチル ピロリジン
[0304] 参考例 10 (10&)で合成した化合物（3441118、 0. 92mmol)を、メチレンクロリド：シ クロへキサン（1 : 2、 10mL)に溶解し、ベンジルトリクロロアセトイミダート（0. 68mL、 3. 68mmol)、トリフルォロメタンスルホン酸（16 L、 0. 18mmol)を加え、室温で 4 時間撹拌した。 0°Cにて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（lmL)を加え、酢酸ェ チル（20mL)で希釈後、水（20mL)、飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 8： 1 5： 1 V/V)を用いて精製し、無色油状物（ 307mg 68%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.50—5.25 (7Η, m), 5.50—5.75 (4H, m), 7.20-7.50 (1
3
2H, m), 7.60 (1H, m), 8.00-8.10 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 464 (M+H)+.
(10c) (2R, 3R, 4S)—N べンジロォキシカルボ-ルー 4 ンジルォキシ 2— フルォロメチルーピ口リジン
参考例 10 (101))で合成した化合物（3071118 0. 66mmol)をメタノール（6mL)に 溶解し、炭酸カリウム（27mg 0. 20mmol)を加え、室温で 2. 5時間攪拌した。減圧 下メタノールを留去した後、水（15mL)をカ卩え、酢酸ェチル（15mL)で抽出、有機層 を飽和食塩水（15mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 3 : 1 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（176mg、収率 74%)を無色油状物 として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.35—4.80 (7H, m), 5.50—5.75 (4H, m), 7.20-7.50 (1
3
OH, m);
MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+.
(lOd) (2R, 3R, 4R)—N べンジロォキシカルボ-ルー 4 ンジルォキシ 2— フルォロメチル—ピロリジン— 3—ィル 2, 3, 6 トリ— O ベンジル— 4— O— (2, 3, 4—トリ一 O ベンジル一 6—デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） - a— D グ コピラノシド
参考例 2 (2f)で合成した化合物（398mg 0. 46mmol)を、メチレンクロリド（8mL) に溶解し、トリクロロアセトニトリル（0. 23mL 2. 30mmol)、 1, 8 ジァザビシクロ [ 5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（7 /z L 0. 05mmol)を加え、室温で 15分撹拌した。減圧 下溶媒を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル、 5 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、無色油状のイミダートを得 た。参考例 10 ( 10じ）で合成した化合物（165!1^、 0. 46mmol)をジェチルエーテル (8mL)に溶解し、窒素雰囲気下トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（8 μ L、 46 μ mol)を加えた。イミダートのジェチルエーテル (4mL)溶液を反応液に加え、室 温で 2. 5時間攪拌した。反応液にトリェチルァミン（13 L、 92 /z mol)をカ卩え、減圧 下溶媒を留去したのち酢酸ェチル（15mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（1 5mL)、飽和食塩水（15mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン: ジェチルエーテル、 4 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（53mg、 10%) を無色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDCl ): δ 1.10 (3H, d, J=4.2 Hz), 3.00—5.60 (35H, m), 7.10-7.
3
40 (40H, m);
MS (FAB) m/z: 1209 (M+H)+.
( lOe) (2R, 3R, 4R)—4—ヒドロキシ— 2—フルォロメチル—ピロリジン— 3—ィル 4 - 0 - (6—デォキシ一 13—D—グノレコピラノシノレ） - a—D—グノレコピラノシド
[0306] 参考例 10 ( 10d)で合成した化合物（53mg、 43. 9 μ mol)を 1 %塩酸メタノール溶 液（5mL)に溶解し、 20%水酸化パラジウム—炭素（30mg)を加え、水素雰囲気下 3 時間攪拌した。セライトろ過にて触媒を除いた後、 28%アンモニア水 (0. 2mL)をカロ えて 10分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水（30mL)にてイオン交換榭脂カラムに 通した後、 1 %アンモニア水（30mL)を流した。 目的化合物を含むアンモニア水を減 圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール： 水、 5 : 2 : 1〜1 : 1 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 6mg、 8%)を無 色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl ): δ 1.18 (3Η, d, J=4.0 Hz), 2.98—4.25 (16H, m), 4.50 (2
3
H, m), 5.83 (1H, m);
MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+.
[0307] <参考例 11 >
(2R, 3R, 4S)— 4—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4— O - (6—デォキシ一 a—D—ダルコピラノシル） a—D—ダルコビラノシド
( 11a) (2R, 3R, 4S)—N べンジロォキシカルボ-ルー 4一べンジルォキシ 2— ベンジルォキシメチル 3—ヒドロキシ -ピロリジン
参考例 9 (9b)で合成した化合物（815mg、 1. 77mmol)を、ジクロロメタン：シクロ へキサン（1 : 2、 45mL)に溶解し、ベンジルトリクロロアセトイミダート（0. 66mL、 3. 54mmol)、トリフルォロメタンスルホン酸（24 L、 0. 27mmol)をカ卩え、室温にて 1. 5時間撹拌した。 0°Cにて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL)を加え、酢 酸ェチル（200mL)で希釈後、水（50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL )で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 4 : 1、 VZV)を用いて精 製し、淡黄色油状物（866mg)を得た。得られた淡黄色油状物（866mg)をメタノー ル（15mL)に溶解し、炭酸カリウム（65mg)を加え、室温にて 1時間攪拌した。減圧 下溶媒を留去した後、水（20mL)を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩 水（20mL)にて洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5： 1〜2： 1、 V/V)を用いて精製し、標記 目的化合物（233mg、収率 30%)を無色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.35—4.25 (6Η, m), 4.25-4.70 (4Η, m), 5.00—5.30 (4
3
H, m), 7.09-7.26 (15H, m);
MS (FAB) m/z: 448 (M+H)+.
( l ib) (2R, 3R, 4S)—N べンジロォキシカルボ-ルー 2 べンジルォキシメチル —4 ベンジルォキシ一ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジノレ一 4— O - (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル一 6 デォキシ一 at—D—ダルコピラノシル） - a —D グノレコピラノシド
参考例 l ( lf)で合成した化合物（513mg、 0. 59mmol)を、メチレンクロリド（10m L)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（0. 3mL、 2. 95mmol)、 1 , 8 ジァザビシクロ [ 5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（9 /z L、 0. 06mmol)を加え、室温で 15分撹拌した。減圧 下溶媒を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル、 5 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、無色油状のイミダート (44 7mg、 75%)を得た。参考例 11 ( 11&)で合成した化合物（23311^、 0. 52mmol)を ジェチルエーテル（10mL)に溶解し、窒素雰囲気下トリフルォロメタンスルホン酸トリ メチルシリル（9 1、 59 mol)を加えた。イミダートのジェチルエーテル（5mL)溶液 を反応液に加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液にトリェチルァミン（16 L、 118 μ mol)を加え、減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル（20mL)で希釈し、飽和炭 酸水素ナトリウム水（20mL)、飽和食塩水（20mL)にて洗浄した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ トグラフィー（へキサン:ジェチルエーテル、 5 : 1〜4 : 1、 VZV)を用いて精製し、標 記目的化合物 ex体（58mg、 8%)、 β体（51mg、 7%)を無色油状物として得た。 JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.15 (3Η, d, J=5.6 Hz), 3.10—5.20 (36H, m), 1.15 (1
3
H, d, J=6.3 Hz), 7.20-7.39 (45H, m);
MS (FAB) m/z: 1297 (M+H)+.
[0309] ( 11c) (2R, 3R, 4S)—4—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4 - 0 - (6—デォキシ一 at—D—グノレコピラノシノレ） - a—D—グノレコピラノシド 参考例 11 ( l ib)で合成した化合物（58mg、 44. 7 mol)を 1 %塩酸メタノール溶 液（5mL)に溶解し、 20%水酸化パラジウム—炭素（30mg)を加え、水素雰囲気下 1 . 5時間攪拌した。セライトろ過にて触媒を除いた後、 28%アンモニア水 (0. 2mL)を 加えて 10分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水（30mL)にてイオン交換榭脂 (Dow ex 50w X 8)カラムに通した後、 1 %アンモニア水（30mL)を流した。 目的化合物を 含むアンモニア水を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：メタノール：水、 5 : 2 : 1〜 1 : 1 : 1、 V/V)を用 ヽて精製し、標記目的化合 物を（13mg、 68%)無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D 0): δ 1.19 (3Η, d, J=4.1 Hz), 2.80—4.60 (17H, m), 5.00 (1H,
2
d, J=3.6 Hz), 5.24 (1H, d, J=3.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 442 (M+H)+.
[0310] <参考例 12 >
(2R, 3R, 4R)— 2—ヒドロキシメチル一 3—ヒドロキシ一ピロリジン一 4—ィル 4 - 0 - (6—デォキシ一 β—D—グノレコピラノシノレ） - a—D—グノレコピラノシド） ( 12a) (2R, 3R, 4R)—N—べンジルォキシカルボ-ルー 2—べンジルォキシメチル —3—ヒドロキシ一ピロリジン一 4—ィノレ 2, 3, 6—トリ一 O—ベンジノレ一 4— O— (2, 3, 4—トリ一 O—ベンジル一 6—デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） - a— D—グ ノレコピラノシド
参考例 2 (2f)で合成した化合物（607mg、 0. 70mmol)を、メチレンクロリド（10m L)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（500 L、 4. 98mmol)及び 1 , 8—ジァザビシ クロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン（2滴）を加え、室温で 40分撹拌した。減圧下溶媒を 留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート（630mg、 89%)を黄色 油状物として得た。参考例 9 (9&)で合成したィ匕合物（3231118、 0. 700mmol)をジェ チルエーテル（10mL)に溶解し、イミデート（630mg、 0. 623mmol)を加え、トリフ ルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（6. 3 L、 34. 8 mol)を滴下し、室温で 45 分間攪拌した。反応液にトリエチルァミン (4滴)を加えた後、減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジェチルエーテル、 6 ： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（610mg、 75%)を淡黄色油状物とし て得た。引き続きこの淡黄色油状物（610mg、 0. 465mmol)をメタノール（10mL) に溶解し、炭酸カリウム水（1M、 lmL、 lmmol)を加え、室温にて 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン： ジェチルエーテル、 2 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（280mg、収率 5 0%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D 0): δ 1.19 (3Η, d, J=5.8 Hz), 2.83 (IH, brs), 3.12 (IH, t, J=
2
9.3 Hz), 3.17-3.23 (IH, m), 3.29-3.37 (2H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 3.51 (IH, dd, J= 9.76, 2.93 Hz), 3.60 (IH, brt, J=7.8 Hz), 3.72-4.01 (7H, m), 4.27-4.56 (6H, m), 4.6 0-4.63 (2H, m), 4.73-4.75 (4H, brm), 4.78 (IH, d, J=10.75 Hz), 4.85 (IH, d, J=10.7 4 Hz), 4.87 (IH, d, J=9.77 Hz), 4.92 (IH, d, J=2.93 Hz), 5.01—5.12 (3H, m), 7.21-7 .34 (38H, m), 7.43 (2H, d, J=6.83 Hz);
MS (FAB) m/z: 1207 (M+H)+.
( 12b) (2R, 3R, 4R)—2—ヒドロキシメチル一 3—ヒドロキシ一ピロリジン一 4—ィル <^iP}% > [ετεο]
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Zl6CT0/S00Zdf/X3d 06 88ST10/900Z OAV ( 1R, 2S, 3R, 4R, 5R)— 1—アミノー 2, 3 ジヒドロキシ一 5 ヒドロキシメチル一 シクロペンタ一 4—ィル 4 - 0 - (6—デォキシ一 at—D ダルコピラノシル）— a— D—ダルコビラノシド
( 14a)メチル 4— O ベンゾィル 2, 3 ジ一 O ベンジル一 6— O— p トルエン スルホ -ル一 α—D—ダルコビラノシド
メチル 2, 3 ジ— Ο ベンジル 6— Ο— ρ トルエンスルホ-ル α— D グ ルコビラノシド (J. Org. Chem. , 2001 , 66, 5965 - 5975) ( 163. 9g、 310mmol )をメチレンクロリド（1. 5L)に溶解し、 4 ジメチルァミノピリジン（43. 5g、 352mmol )、卜リエチノレアミン（49. OmL、 352mmol)をカロえ、水冷にて塩ィ匕べンゾィノレ（43. 2 mL、 372mmol)を滴下し、 0°Cで 1時間撹拌した。反応液に希塩酸（2N、 500mL) を加え、メチレンクロリド（1L)で抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水（1L)、 飽和食塩水（1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 1： 1、 V /V)を用いて精製し、標記目的化合物（196g、収率 99%)を無色固体として得た。 JH NMR (400 MHz, CDCl ): δ 2.34 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.58 (IH, dd, J=9.3, 3.4
3
Hz), 3.98-4.10 (4H, m), 4.57-4.65 (3H, m), 4.79 (IH, d, J=10.8 Hz), 5.06 (IH, dd, J=9.8, 9.8 Hz), 7.08-7.10 (5H, m), 7.18 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.29-7.35 (5H, m), 7.41 -7.45 (2H, m), 7.57-7.61 (IH, m), 7.67 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8 Hz); MS (FAB) m/z: 633 (M+H)+.
( 14b)メチル 4— O ベンゾィル 2, 3 ジ一 O ベンジル一 6 デォキシ一 6— ョードー a D—ダルコビラノシド
参考例 14 ( 14a)で合成した化合物（196g、 310mmol)をトルエン（2L)に溶解し、 窒素雰囲気下、ヨウィ匕ナトリウム（235g、 1. 57mol)、 18 クラウン一 6 エーテル（ 16. 6g、 62. 8mmol)を加え、 100°Cにて 2時間攪拌した。反応液を室温まで冷し、 ろ過し、トルエンで濾物を洗浄した。濾液と洗液を飽和炭酸水素ナトリウム水（1L)、 飽和食塩水（1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標 記目的化合物（181g、収率 99%)を無色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDCl ): δ 3.12 (IH, dd, J=11.0, 8.8 Hz), 3.29 (IH, dd, J=11.0, 2.2 Hz), 3.51 (3H, s), 3.64 (IH, dd, J=9.6, 3.7 Hz), 3.82—3.89 (IH, m), 4.06 (IH, d d, J=9.6, 8.8 Hz), 4.60-4.68 (3H, m), 4.82 (IH, d, J=11.0 Hz), 4.82 (IH, d, J=12.8 Hz), 5.06 (IH, dd, J=9.5, 9.5 Hz), 7.08-7.10 (5H, m), 7.29-7.38 (5H, m), 7.42-7.47
(2H, m), 7.57-7.61 (IH, m), 7.98 (2H, d, J=8.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 589 (M+H)+.
[0315] (14c) 4— O ベンゾィル 2, 3 ジ一 O ベンジル一 5, 6 ジデォキシ一 D キ シローへキサー 5—ェノース ォキシム
参考例 14 (14b)で合成した化合物（18 lg、 307mmol)をイソプロパノール（1. 5L )、蒸留水（50mL)に溶解し、希塩酸で洗った亜鉛末（180g)を加え、 100°Cにて 1 時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、エタノールで濾物を洗浄し、濾液と洗液を減 圧留去した。残渣をエタノール（500mL)に溶解し、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (42. 7 g、 615mmol)、ピリジン（49. 7mLゝ 615mmol)をカロえ、 80。Cで 40分攪拌した。減 圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル、 5 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（126g、収率 92%)を無 色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.83 (0.7Η, dd, J=5.8, 4.9 Hz), 3.99 (0.3H, dd, J=6.
3
2, 3.9 Hz), 4.23 (0.7H, dd, J=7.8, 4.9 Hz), 4.42 (IH, dd, J=11.8, 3.9 Hz), 4.65 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.68-4.76 (3H, m), 4.97 (0.3H, dd, J=5.8, 3.9 Hz), 5.23 (IH, dd, J= 10.7, 5.9 Hz), 5.31-5.37 (IH, m), 5.78—5.94 (2H, m), 7.20-7.38 (9H, m), 7.40-7.48
(3H, m), 7.53-7.59 (IH, m), 8.00—8.07 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 446 (M+H)+.
[0316] (14d) (3aR, 4R, 5R, 6S, 6aR)—4 ベンゾィルォキシ 5, 6 ジベンジルォキ シ へキサヒドロ シクロペンタ [c]イソキサゾ一ノレ
参考例 14 (14c)で合成した化合物（126g、 282mmol)をトルエン（800mL)に溶 解し、 120°Cにて 8時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 3 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記 目的化合物（59. 7g、収率 48%)を無色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.83—2.91 (IH, m), 3.45—3.60 (IH, m), 3.89—3.95 (2 H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 4.55 (1H, m), 4.75-4.87 (4H, m), 5.01 (1H, dd, J=7.8, 6. 8 Hz), 5.09-5.13 (1H, m), 7.22-7.40 (10H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.97-8.00 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 446 (M+H)+.
[0317] ( 14e) (3aR, 4R, 5S, 6S, 6aR)—1—ベンジルォキシカルボ-ル— 5, 6 ジベン ジノレォキシ 4—ヒドロキシ -へキサヒドロ一シクロペンタ [c]イソキサゾ一ノレ
参考例 14 ( 14d)で合成したィ匕合物（59. 7g、 134mmol)をメタノール（1L)に溶解 し、ナトリウムメトキシド（10mL、 49mmol)をカロえ、室温にて 15分攪拌した。 0°Cにて 反応液に飽和塩ィ匕アンモニア水（500mL)をカ卩え、酢酸ェチル（1. 5L)で抽出後、 有機層を飽和食塩水（50mL)で洗浄した。この有機層に 0°Cにて飽和炭酸水素ナト リウム水（500mL)、ベンジルォキシクロ口ホルメート（22. 9mL、 160mmol)を加え、 0°Cにて 1時間攪拌した。有機層を飽和食塩水（500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル、 1 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（61. 3g、収率 96%)を無色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.30 (1Η, brd, J=3.7 Hz, OH), 2.91 (1H, ddd, J=8.9,
3
8.9, 5.7 Hz, H-3a), 3.58 (1H, dd, J=9.0, 5.7 Hz, H— 3), 3.73 (1H, dd, J=8.6, 8.4 Hz
, H-5), 3.82 (1H, ddd, J=8.9, 8.6, 3.7 Hz, H— 4), 3.84 (1H, dd, J=8.4, 5.6 Hz, H— 6), 3.98 (1H, d, J=9.0 Hz, H— 3), 4.54 (1H, d, J=11.3 Hz), 4.54 (1H, dd, J=8.9, 5.6 Hz, H-6a), 4.63 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.84 (1H, d, J=11.3 Hz), 4.87 (1H, d, J=11.7 Hz),
5.20 (1H, d, J=12.1 Hz), 5.27 (1H, d, J=12.1 Hz), 7.23-7.40 (15H, m).
MS (FAB) m/z: 476 (M+H)+.
[0318] ( 14f) (3aR, 4R, 5R, 6S, 6aR)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 5, 6 ジベン ジルォキシ一へキサヒドロ一シクロペンタ [c]イソキサゾ一ルー 4—ィル 2, 3, 6 トリ
— O ベンジル一 4 O— (6 デォキシ一 2, 3, 4 トリ一 O ベンジル一 α D— ダルコピラノシル） - a—D—ダルコビラノシド
参考例 l ( lf)で合成した化合物（215mg、 0. 248mmol)を、メチレンクロリド（5m
L)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（460 L、 4. 61mmol)及び 1 , 8 ジァザビシ クロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン（2滴）を加え、室温で 40分撹拌した。減圧下溶媒を 留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート（250mg、 99%)を黄色 油状物として得た。参考例 14 ( 14e)で合成した化合物（100mg、 0. 21mmol)をジ ェチルエーテル（10mL)に溶解し、イミダート（250mg、 0. 248mmol)を加え、トリフ ルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（3. 8 /z L、 0. 021mmol)を滴下し、室温で 4 5分間攪拌した。反応液にトリェチルァミン (4滴)を加えた後、減圧下溶媒を留去した 。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジェチルエーテル、 2 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（55mg、 17%)を淡黄色油状物とし て得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.15 (3Η, d, J=6.8 Hz), 3.01—3.12 (2H, m), 3.14 (1H
3
, dd, J=9.8, 3.9 Hz), 3.50—3.62 (3H, m), 3.64—3.80 (2H, m), 3.80—3.96 (5H, m), 3.9 9-4.10 (2H, m), 4.43 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.47 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.50-4.62 (7H, m), 4.68-4.93 (8H, m), 5.06 (1H, d, J=11.7 Hz), 5.18—5.29 (3H, m), 5.61 (1H, d, J= 3.9 Hz), 7.05-7.41 (45H, m);
MS (FAB) m/z: 1324 (M+H)+.
( 14g) ( 1R, 2S, 3R, 4R, 5R)— 1—アミノー 2, 3—ジヒドロキシ一 5—ヒドロキシメチ ル一シクロペンタ一 4—ィル 4 - 0 - (6—デォキシ一 at—D—ダルコピラノシル） - a— D—グノレコピラノシド
参考例 14 ( 14f)で合成した化合物（53mg、 40. 4 /z mol)をメタノール（10mL)に 溶解し、塩酸（10 L)及び 20%水酸化パラジウム—炭素（53mg)をカ卩え、水素雰 囲気下、室温で 4時間攪拌した。セライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し、イオン交 換榭脂（Dowex 50w X 8)カラム（水〜 5%アンモニア水）で精製した。さらに、シリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール：水、 1 : 1 : 1、 V/V )を用いて精製し、標記目的化合物（5mg、 26%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D 0): δ 1.18 (3Η, d, J=6.8 Hz), 2.00—2.08 (1H, m), 2.15-2.22
2
(1H, m), 3.03-3.09 (1H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.45-3.57 (5H, m), 3.58-3.78 (8H, m), 3.81-3.89 (3H, m), 5.10 (1H, d, J=2.9 Hz), 5.23 (1H, d, J=2.9 Hz); MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.
[0320] <参考例 15 >
( 1R, 2S, 3R, 4R, 5R)— 1—アミノー 2, 3 ジヒドロキシ一 5 ヒドロキシメチル一 シクロペンタ一 4—ィル 4 - 0 - (6—デォキシ一 13—D ダルコピラノシル）— a— D—ダルコビラノシド
( 15a) (3aR, 4R, 5R, 6S, 6aR)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 5, 6 ジベン ジルォキシ一へキサヒドロ一シクロペンタ [c]イソキサゾ一ルー 4—ィル 2, 3, 6 トリ O ペンジノレー 4 O—（6 デォキシー 2, 3, 4 トリー O ペンジノレー β D— ダルコピラノシル） - a—D—ダルコビラノシド
[0321] 参考例 2 (2f)で合成した化合物（1. Og、 1. 15mmol)を、メチレンクロリド（30mL) に溶解し、トリクロロアセトニトリノレ（460 L、 4. 61mmol)及び 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（2滴）を加え、室温で 40分撹拌した。減圧下溶媒を留去 した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1 %トリエチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート（970mg、 84%)を黄色油状 物として得た。参考例 14 ( 14e)で合成した化合物（508mg、 1. 06mmol)をジェチ ルエーテル（20mL)に溶解し、イミダート（970mg、 0. 97mmol)を加え、トリフルォ ロメタンスルホン酸トリメチルシリル（17 L、 0. O97mmol)を滴下し、室温で 45分間 攪拌した。反応液にトリェチルァミン (4滴)を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣 をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジェチノレエーテノレ、 1 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（125mg、 9%)を淡黄色油状物として得た
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.22 (3Η, d, J=6.8 Hz), 2.81-2.87 (1H, m), 3.15 (1H
3
, dd, J=9.8, 8.7 Hz), 3.19-3.24 (1H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.40-3.45 (1H, m), 3.5 2 (1H, dd, J=8.8, 3.9 Hz), 3.55—3.59 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J=10.7, 3.9 Hz), 3.79—3 .84 (2H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 3.93—4.01 (2H, m), 4.31 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.35 ( 1H, d, J=7.8 Hz), 4.50 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.52—4.59 (2H, m), 4.60—4.64 (3H, m), 4 .70-4.87 (10H, m), 4.89 (1H, d, J=12.7 Hz), 5.00 (1H, d, J=10.7 Hz), 5.07 (1H, d, J =3.9 Hz), 5.21 (1H, d, J=11.7 Hz), 5.28 (1H, d, J= 12.7 Hz), 7.10-7.43 (45H, m); MS (FAB) m/z: 1324 (M+H)+.
[0322] ( 15b) ( 1R, 2S, 3R, 4R, 5R)— 1—アミノー 2, 3—ジヒドロキシ一 5—ヒドロキシメチ ル一シクロペンタ一 4—ィル 4 - 0 - (6—デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） - a— D—グノレコピラノシド
参考例 15 ( 15&)で合成した化合物（1151118、 86. 8 mol)をメタノール（20mL) 及び酢酸ェチル（ImL)に溶解し、塩酸（10 L)及び 20%水酸化パラジウム—炭素 ( 115mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した。セライト濾過した後、減圧 下溶媒を留去し、イオン交換榭脂（Dowex 50w X 8)カラム（水〜 5%アンモニア水 )で精製した。さらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタ ノール:水、 1 : 1 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（30mg、 73%)を無 色アモルファスとして得た。
[ a ] 。 (c 0.11 , H O);
D 2
JH NMR (400 MHz, D O): δ 1.21 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.17-2.25 (IH, m), 3.05—3.10
2
(IH, m), 3.18-3.27 (2H, m), 3.30—3.92 (14H, m), 4.38 (IH, d, J=7.8 Hz), 5.08—5.10 (IH, m);
MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.
[0323] <参考例 16 >
( 1R, 2S, 3R, 4R, 5R)—1— (2—ヒドロキシ— 1—ヒドロキシメチル—ェチルァミノ） - 2, 3—ジヒドロキシ一 5—ヒドロキシメチノレーシクロペンター 4—ィノレ 4— O— (6— デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） - a—D—ダルコビラノシド
( 16a) (3aR, 4R, 5R, 6S, 6aR)—4—ベンゾィルォキシ—5, 6—ジベンジルォキ シ一 1— ( 1 , 3—ジヒドロキシプロパー 2—ィル）一へキサヒドロ一シクロペンタ [c]イソ キサゾ一ノレ
参考例 14 ( 14d)で合成した化合物（3. 07g、 6. 89mmol)をメタノール（10mL)、 テトラヒドロフラン（lOmL)に溶解し、 1 , 3—ジヒドロキシアセトン（1. 86g、 20. 7mm ol)および酢酸（ImL)を加え、 70°Cにて 30分攪拌した後、水素化シァノホウ素ナトリ ゥム（1. 30g、 20. 67mmol)を加え、 70°Cにて 10時間攪拌した。減圧下溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリド:メタノール 、 20 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 20g、収率 33%)を無色固体 として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ): δ 2.35 (IH, dd, J=6.8, 4.9 Hz), 2.39 (IH, t, J=5.9 Hz)
3
, 2.77-2.82 (IH, m), 2.93—3.00 (IH, m), 3.74-3.84 (3H, m), 3.88—3.94 (IH, m), 3.9 6-4.08 (3H, m), 4.21-4.26 (2H, m), 4.74-4.86 (4H, m), 5.05 (IH, d, J=7.8, 5.9 Hz), 7.26-7.38 (10H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59-7.64 (IH, m), 7.98—8.02 (2H, m); MS (FAB) m/z: 520 (M+H)+.
[0324] (16b) (3aR, 4R, 5S, 6S, 6aR)—5, 6 ジベンジルォキシ— 1— (2, 2 ジメチ ルー [1, 3]ジォキサン一 5—ィル） 4 ヒドロキシ一へキサヒドロ一シクロペンタ [c] イソキサゾール
参考例 16 (16a)で合成した化合物（1. 20g、 2. 31mmol)をアセトン（30mL)に 溶解し、 2, 2 ジメトキシプロパン（2. 27mL、 18. 5mmol)、 p トルエンスルホン酸 一水和物（660mg、 3. 47mmol)を加え、室温にて 15分攪拌した。 0°Cにて反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水（50mL)を加え、酢酸ェチル（50mL)で抽出後、有機 層を飽和食塩水（50mL)で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノールに溶 解し、ナトリウムメトキシド (0. 4mL、 1. 96mmol)を加え、室温にて 20分攪拌した。 0 °Cにて反応液に飽和塩化アンモニゥム水（50mL)を加え、酢酸ェチル（50mL)で抽 出後、有機層を飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢 酸ェチル、 1 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（840mg、収率 80%)を 無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ): δ 1.39 (3Η, s), 1.47 (3H, s), 2.06 (IH, d, J=3.9 Hz), 2
3
.85-2.96 (2H, m), 3.49 (IH, dd, J=9.8, 6.8 Hz), 3.67-3.72 (IH, m), 3.75—3.85 (6H, m), 3.89-3.97 (2H, m), 4.67 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.68 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.76 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.85 (IH, d, J=11.7 Hz), 7.26-7.38 (10H, m);
MS (FAB) m/z 456: (M+H)+.
[0325] (16c) (3aR, 4R, 5S, 6S, 6aR)—5, 6 ジベンジルォキシ— 1— (2, 2 ジメチ ルー [1, 3]ジォキサンー5 ィル）一へキサヒドローシクロペンタ [c]イソキサゾール —4—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4— O— (6 デォキシ一 2, 3, 4 トリ一 O ベンジノレ一 β—D ダルコピラノシル） - a—D グノレコピラノシド
参考例 2 (2f)で合成した化合物（600mg、 0. 692mmol)を、メチレンクロリド（20m L)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（277 L、 2. 76mmol)及び 1 , 8 ジァザビシ クロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（2滴）を加え、室温で 40分撹拌した。減圧下溶媒を 留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 :
I、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート（550mg、 80%)を黄色 油状物として得た。参考例 16 ( 161))で合成したィ匕合物（23011^、 0. 501mmol)を ジェチルエーテル（10mL)に溶解し、イミダート（550mg、 0. 551mmol)を加え、ト リフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（45 L、 0. 250mmol)を滴下し、室温で 45分間攪拌した。反応液にトリェチルァミン (4滴)を加えた後、減圧下溶媒を留去し た。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 3 : 1
、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（140mg、 20%)を淡黄色油状物として 得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.22 (3Η, d, J=5.8 Hz), 1.43 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2
3
.70-2.80 (2H, m), 3.11-3.17 (IH, m), 3.19-3.27 (IH, m), 3.30-3.54 (6H, m), 3.61-3 .95 (12H, m), 4.34 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.38 (IH, d, J=7.3 Hz), 4.52 (IH, d, J=12.5 Hz), 4.58-4.73 (5H, m), 4.73-4.90 (8H, m), 5.00 (IH, d, J=3.7 Hz), 5.03 (IH, d, J=
I I .0 Hz), 7.17-7.38 (38H, m), 7.43-7.47 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 1304 (M+H)+.
( 16d) ( 1R, 2S, 3R, 4R, 5R)—1— (2 ヒドロキシ— 1—ヒドロキシメチル—ェチル ァミノ） 2, 3 ジヒドロキシ一 5 ヒドロキシメチル一シクロペンター 4—ィル 4— O - (6—デォキシ一 13—D グノレコピラノシノレ） - a—D グノレコピラノシド 参考例 16 ( 16c)で合成した化合物（146mg、 113 mol)を酢酸（10mL)及び蒸 留水（2. 5mL)に溶解し、 50°Cにて 1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 1 : 1、 VZV)を用いて 精製し、ジオール（128mg、 101 mol)を無色結晶として得た。ジオール（118mg、 93. 3 mol)をメタノール（20mL)及び酢酸ェチル（lmL)に溶解し、塩酸（30 /z L) 及び 20%水酸化パラジウム—炭素（118mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 4時間 攪拌した。セライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し、イオン交換榭脂 (Dowex 50 w X 8)カラム（水〜 5%アンモニア水）で精製した。さらに、シリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール：水、 1： 1： 1、 V/V)を用 、て精製し、標 記目的化合物 (43mg、 84%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D 0): δ 1.32 (3Η, d, J=6.8 Hz), 2.34-2.41 (IH, m), 2.88—2.94
2
(IH, m), 3.16-3.22 (IH, m), 3.29—3.38 (2H, m), 3.42-3.50 (IH, m), 3.49—3.97 (16H , m), 4.48 (IH, d, J=7.8 Hz), 5.18 (IH, d, J=7.8 Hz);
13C NMR (100 MHz, D O): δ 16.9, 44.0, 58.5, 58.7, 60.0, 60.1, 60.6, 61.3, 70.9, 7
2
1.3, 71.6, 72.2, 73.6, 75.0, 75.5, 79.1, 79.2, 80.5, 81.9, 97.8, 102.7;
MS (FAB) m/z: 546 (M+H)+.
[0327] <参考例 17>
(1R, 2S, 3S, 4R, 5R)—1 ァミノ一 2 フノレオ口一 3 ヒドロキシ一 5 ヒドロキシ メチル一シクロペンタ一 4—ィル 4— O— (6—デォキシ一 13—D—ダルコビラノシル ) - a—D グノレコピラノシド
(17a)メチル 2 -デォキシ 2 フルォロ D ダルコビラノシド
1, 3, 4, 6—テトラ— O ァセチル— 2 デォキシ— 2 フルォロ— 13— D グル コピラノース（Carbohydr. Res. , 153, 1986, 168— 170) (13. 4g、 38. 3mmol) を、メタノール（150mL)に溶解し、 Dowex 50wX 8 (19g)を加え、 80。Cで 12時間 攪拌した。反応液をセライト濾過し、メタノールで濾物を洗浄し、濾液と洗液をあわせ て減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド ：メタノール、 10 : 1〜5 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（3. 37g、収率 45%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD OD): δ 3.32—3.36 (IH, m), 3.43 (1.5H, s), 3.52—3.64 (2H,
3
m), 3.54 (1.5H, s), 3.65—3.70 (IH, m), 3.80—3.92 (2.5H, m), 4.16—4.29 (0.5H, m), 4. 43 (0.5H, dd, J=7.8, 2.9 Hz), 4.88 (0.5H, d, J=3.9 Hz).
MS (FAB) m/z: 197 (M+H)+.
[0328] (17b)メチル 4, 6— O ベンジリデン一 2 デォキシ一 2 フルオロー D—ダルコピ ラノシド
参考例 17 (17a)で合成した化合物（3. 5g、 17. 9mmol)をジメチルホルムアミド（ 70mL)に溶解し、ベンズアルデヒドジメチルァセタール（3. 75mL、 25. Ommol)、 p トルエンスルホン酸一水和物（170mg、 0. 892mmol)を加え、減圧下 50°Cで 2時 間撹拌した。反応液にトリエチルァミン（2mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣 をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 3 : 1、 V/V) を用いて精製し、 (3. 36g、収率 66%)を無色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.42—3.58 (1Η, m), 3.48 (2H, s), 3.60 (1H, s), 3.70—
3
3.90 (1.33H, m), 3.98—4.08 (0.66H, m), 4.16—4.40 (2H, m), 4.48-4.54 (1H, m), 4.94 (0.66H, d, J=4.4 Hz), 5.02—5.06 (0.33H, m), 5.52—5.54 (1H, m), 7.36-7.41 (3H, m), 7.46-7.51 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 285 (M+H)+.
(17c)メチル 4— O ベンゾィル 3— O ベンジル - 2-デォキシ 2 フルォロ — 6— O— p トルエンスルホ-ル D ダルコピラノシド
参考例 17 (17b)で合成した化合物（3. 36g、 11. 8mmol)をジメチルホルムアミド (50mL)に溶解し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（741mg、 17. 7mmol)をカロえ 、室温で 30分攪拌した。反応液を氷冷し、臭化べンジル（1. 68mL、 14. lmmol) を加え、室温で 2時間撹拌した。 0°Cにて反応液に飽和塩ィ匕アンモニア水（50mL)を 加え、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出後、有機層を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸（16mL)、蒸留 水 (4mL)を加え、 60°Cにて 3時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去し、トルェ ンで共沸した。残渣をピリジン（lOmL)に溶解し、氷冷下塩化 p トルエンスルホン酸 (1. 75g、 9. 20mmol)、 4 ジメチルァミノピリジン（101mg、 0. 83mmol)を加え、 6時間室温にて攪拌した。反応液を氷冷し、希塩酸（2N、 80mL)を加え、酢酸ェチ ル（lOOmL)で抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水（200mL)、飽和食塩水 (200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を メチレンクロリド（40mL)に溶解し、氷冷下 4 ジメチルァミノピリジン（1. 28g、 10. 5 mmol)、塩ィ匕ベンゾィル（1. 30mL、 11. 2mmol)、トリェチルァミン（1. 46mL、 10 . 5mmol)を加え、 0°Cで 3時間撹拌した。反応液を氷冷し、希塩酸（2N、 80mL)を 加え、メチレンクロリド（lOOmL)で抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水（200 mL)、飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル 、 3 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物 (4. 16g、収率 65%)を無色固体と して得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.35 (3/2Η, s), 2.36 (3/2Η, s), 3.47 (3/2H, s), 3.55
3
(3/2H, s), 3.79-3.88 (1H, m), 4.01—4.15 (3H, m), 4.28-4.62 (3.5H, m), 4.77 (1H, d d, J=11.7, 5.1 Hz), 4.91 (0.5H, d, J=4.4 Hz), 5.05-5.12 (1H, m), 7.06-7.10 (5H, m),
7.18-7.22 (2H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.58-7.65 (1H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.89 -7.93 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 545 (M+H)+.
[0330] (17d)メチル 4— O ベンゾィル 3— O ベンジル一 2, 6 ジデォキシ一 2 フ ルォロ 6—ョード D ダルコピラノシド
参考例 17 (17c)で合成した化合物（3. 83g、 7. O3mmol)をトルエン（120mL)に 溶解し、窒素雰囲気下、ヨウ化ナトリウム（5. 27g、 39. 2mmol)、 18 クラウン— 6 —エーテル（370mg、 1. 40mmol)をカロえ、 100°Cにて 2時間攪拌した。反応液を室 温まで冷し、ろ過し、トルエンで濾物を洗浄した。濾液と洗液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水（lOOmL)、飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル、 5 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（3. 38g、収率 96%) を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.12—3.21 (1Η, m), 3.27-3.32 (1H, m), 3.57—3.62 (1
3
H, m), 3.58 (3/2H, s), 3.65 (3/2H, s), 3.82—3.91 (1H, m), 4.38—4.68 (5/2H, m), 4.7 9 (1H, dd, J=11.7, 6.8 Hz), 4.99 (1/2H, dd, J=3.9 Hz), 5.06-5.13 (1H, m), 7.07-7.1 8 (5H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.95—8.00 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 501 (M+H)+.
[0331] (17e) 4— O ベンゾィル 3— O ベンジル一 2 フルォロ一 2, 5, 6 トリデォキ シー D キシローへキサー 5—ェノース ォキシム
参考例 17 (17d)で合成した化合物（3. 37g、6. 74mmol)をイソプロパノール（40 mL)、蒸留水（1. 3mL)に溶解し、希塩酸で洗った亜鉛末 (4g)を加え、 100°Cにて 1時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、エタノールで濾物を洗浄し、濾液と洗液を 減圧留去した。残渣をエタノール（80mL)に溶解し、ヒドロキシルァミン塩酸塩（1. 1 8g、 17. lmmol)、ピリジン（1. 38mL、 17. lmmol)を加え、 60。Cで 40分攪拌した 。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル、 5 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 31g、収率 54 %)を無色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.87—3.94 (0.7H, m), 4.13-4.22 (0.3H, m), 4.64—4.8
3
2 (2H, m), 5.22 (0.7H, ddd, J=46.9, 6.8, 4.9 Hz), 5.34—5.55 (2H, m), 5.75—5.88 (1.3 H, m), 5.98-6.07 (1H, m), 7.24-7.62 (8H, m), 8.03—8.08 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 358 (M+H)+.
[0332] (17f) (3aR, 4R, 5S, 6S, 6aR)—4 ベンゾィルォキシ—5 ベンジルォキシ— 6
-フノレオ口 へキサヒドロ シクロペンタ [c]イソキサゾ一ノレ
参考例 17 (17e)で合成した化合物（1. 31g、3. 66mmol)をトルエン（30mL)に 溶解し、 120°Cにて 8時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 3 : 1、 VZV)を用いて精製し、標 記目的化合物（965mg、収率 74%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.91—2.98 (1Η, m), 3.50—3.58 (1H, m), 4.00—4.10 (1
3
H, m), 4.21-4.28 (1H, m), 4.54 (1H, brd, J=7.8 Hz), 4.72 (1H, d, J=12.7 Hz), 4.83 ( 1H, d, J=12.7 Hz), 4.84 (1H, ddd, J=52.7, 7.8, 5.8 Hz), 4.98—5.02 (1H, m), 5.11—5. 15 (1H, m), 7.28-7.36 (5H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.97-8.00 (2 H, m);
MS (FAB) m/z 358: (M+H)+.
[0333] (17g) (3aR, 4R, 5S, 6S, 6aR)—5 ベンジルォキシ一 1—ベンジルォキシカル ボ-ル 6—フルォロ 4—ヒドロキシ -へキサヒドロ シクロペンタ [c]イソキサゾ一 ノレ 参考例 17 ( 17f)で合成した化合物（950mg、 2. 66mmol)をメタノール（10mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（270 L、 1. 30mmol)を加え、室温にて 15分攪拌し た。 0°Cにて反応液に飽和塩化アンモニア水（50mL)を加え、酢酸ェチル（50mL) で抽出後、有機層を飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチル（lOOmL)に溶解し、 0°Cにて飽和炭酸 水素ナトリウム水（50mL)、ベンジルォキシクロ口ホルメート（570 μ L、 4. OOmmol) を加え、 0°Cにて 1時間攪拌した。有機層を飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ トグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 1 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物 ( 1. OOg、収率 97%)を無色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.29 (1Η, brd, J=3.3 Hz, OH), 2.92-2.99 (1H, m, H
3
-3a), 3.60 (1H, dd, J=9.0, 5.8 Hz, H— 3), 3.82—3.91 (2H, m, H- 5, H— 4), 3.98 (1H, d, J=8.8 Hz, H-3), 4.61 (1H, d, J=12.7 Hz, CH Ph), 4.62-4.70 (1H, m, H— 6a), 4.72-4
2
.76 (1/2H, m, H— 6), 4.84 (1H, d, J=12.7 Hz, CH Ph), 4.82—4.86 (1/2H, m, H— 6), 5.
2
21 (2H, s), 7.23-7.40 (10H, m);
MS (FAB) m/z: 388(M+H)+.
( 17h) (3aR, 4R, 5S, 6S, 6aR)—5 ベンジルォキシ一 1—ベンジルォキシカル ボニル 6 フルォロ へキサヒドロ シクロペンタ [c]イソキサゾール 4 ィル 2 , 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (6 デォキシ一 2, 3, 4 トリ一 O ベンジル - β - D -グノレコビラノシノレ） - a - D -グノレコビラノシド
参考例 2 (2f)で合成した化合物（840mg、 0. 969mmol)を、メチレンクロリド（10m L)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（460 L、 4. 61mmol)及び 1 , 8 ジァザビシ クロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（2滴）を加え、室温で 40分撹拌した。減圧下溶媒を 留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート（830mg、 85%)を黄色 油状物として得た。参考例 17 ( 17g)で合成したィ匕合物（300mg、 0. 756mmol)を ジェチルエーテル（15mL)に溶解し、イミダート（830mg、 0. 832mmol)を加え、ト リフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（13 レ 0. 0756mmol)を滴下し、室温 で 45分間攪拌した。反応液にトリエチルァミン (4滴)を加えた後、減圧下溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジェチルエーテ ル、 2 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（86mg、 9%)を淡黄色油状物と して得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.20 (3Η, d, J=5.9 Hz), 2.87-2.94 (IH, m), 3.10—3.1
3
6 (IH, m), 3.19-3.24 (IH, m), 3.28-3.38 (3H, m), 3.42-3.46 (IH, m), 3.51 (IH, dd, J=9.8, 3.9 Hz), 3.55-3.59 (IH, m), 3.74 (IH, dd, J=10.7, 3.9 Hz), 3.79—3.84 (2H, m ), 3.84-3.89 (IH, m), 3.94 (IH, d, J=9.8 Hz), 4.00—4.06 (IH, m), 4.31 (IH, d, J=12.
7 Hz), 4.35 (IH, d, J=7.8 Hz), 4.49 (IH, d, J=12.7 Hz), 4.58—4.88 (13H, m), 5.01 (1
H, d, J=10.8 Hz), 5.05 (IH, d, J=3.9 Hz), 5.18—5.26 (2H, m), 7.15-7.43 (40H, m); MS (FAB) m/z: 1236 (M+H)+.
(17i) (1R, 2S, 3S, 4R, 5R)—1—アミノー 2—フノレ才ロ一 3—ヒドロキシ一 5—ヒド 口キシメチル一シクロペンタ一 4—ィル 4— O— (6—デォキシ一 13—D—ダルコビラ ノシル） - a—D—グノレコピラノシド
参考例 17 (17h)で合成した化合物（85mg、 68. 8 mol)をメタノール（20mL)及 び酢酸ェチル（lmL)に溶解し、塩酸（30 L)及び 20%水酸化パラジウム—炭素（ 85mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した。セライト濾過した後、減圧下 溶媒を留去し、イオン交換榭脂（Dowex 50wX 8)カラム（水〜 5%アンモニア水） で精製した。さらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノ ール:水、 1： 1： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（28mg、 86%)を無色 アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, D 0): δ 1.21 (3Η, d, J=5.9 Hz), 2.23—2.30 (IH, m), 3.04—3.10
2
(IH, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.28—3.61 (6H, m), 3.64—3.80 (5H, m), 3.86—3.91 (IH, m), 4.11-4.18 (IH, m), 4.37 (IH, d, J=8.8 Hz), 4.41-4.46 (1/2H, m), 4.52-4.57 (1/ 2H, m), 5.06-5.08 (IH, m);
13C NMR (100 MHz, D O): δ 16.9, 44.0, 58.5, 58.7, 60.0, 60.1, 60.6, 61.3, 70.9, 7
2
I.3, 71.6, 72.2, 73.6, 75.0, 75.5, 79.1, 79.2, 80.5, 81.9, 97.8, 102.7;
MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+. [0336] <参考例 18 >
(2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一 3, 4 ジヒドロ一 2H ピロ 一ノレ一 3—ィノレ 4-0- (6 デォキシ一 a—D グノレコピラノシノレ） - a— D グ ノレコピラノシド
(18a) 1, 2— O ベンジル— 4 デォキシ— 3— O ホルミル— 4 トリフルォロアセ トアミドー a D ァラビノシド
2-0-ベンジル 4 デォキシ 3— O ホルミル 4 トリフルォロアセトアミド — D ァラビノシド（Chem. Pharm. Bull. , 1991, 39, 2807— 2812) (0. 80g、 2. 20mmol)を、メチレンクロリド（50mL)に溶解し、ベンジルトリクロロアセトイミデダ ート（0. 82mL、 4. 40mmol)、トリフノレオロメタンスノレホン酸（40 L、 0. 22mmol) を加え、室温で 3時間撹拌した。 0°Cにて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（30mL )を加え、酢酸ェチル（lOOmL)で希釈後、水（50mL)、飽和食塩水（50mL)で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 6 : 1、 VZV)を用いて精製し、 標記目的化合物（0. 73g、収率 74%)を淡黄色アモルファスとして得た。
JH NMR (CDC1 ) δ： 3.55 (IH, dd, J=12.5, 2.2 Hz), 3.63 (IH, dd, J=10.3, 3.7 Hz),
3
4.13 (IH, d, J=13.9 Hz), 4.50 (IH, d, J=11.0 Hz), 4.53 (IH, d, J=12.5 Hz), 4.61 (IH , d, J=11.7 Hz), 4.62 (IH, br, s), 4.75 (IH, d, J=12.5 Hz), 4.90 (IH, d, J=2.9 Hz), 5 .44 (IH, dd, J=10.3, 4.4 Hz), 6.69 (IH, d, J=7.33 Hz), 7.13-7.38 (10H, m), 8.00 (1 H, s);
MS (FAB) m/z: 476 (M+Na)+.
[0337] (18b) 1, 2 ジ— O ベンジル— 4 デォキシ— 4 トリフルォロアセトアミドー α - D ァラビノシド
参考例 18 (18a)で合成した化合物（0. 73g、 1. 61mmol)をメタノール（30mL) , 水（5mL)に溶解し、炭酸水素カリウム（1. OOg、 10. Ommol)をカ卩え、室温で 15時 間攪拌した。酢酸ェチル（50mL)加え、有機層を飽和食塩水（20mL)で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 6 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目 的化合物（205mg、収率 41%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDC1 ) δ： 2.84 (1H, d, J=2.2Hz), 3.44 (1H, dd, J=9.5, 2.9 Hz), 3.76 (1H,
3
dd, J=12.5, 1.5 Hz), 3.92 (1H, dd, J=12.5, 1.5 Hz), 4.20-4.28 (2H, m), 4.47 (1H, d, J=11.7 Hz), 5.53 (2H, s), 4.72 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.91 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.67 (1H , br, d, J=5.86 Hz), 7.12-7.38 (10H, m);
MS (FAB) m/z: 426(M+H)+, 448 (M+Na)+.
(18c) 1, 2 ジ— O ベンジル— 4 デォキシ— 4 トリフルォロアセトアミド— 3 O - {2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジル一 6 デォ キシー 13 D グノレコピラノシノレ） a D グノレコピラノシノレ } α D ァラビノ シド
参考例 2 (2f)で合成した化合物（0. 70g、0. 81mmol)を、メチレンクロリド（20mL )に溶解し、トリクロロアセトニトリル（1. 00mL、 10. Ommol)、 1, 8 ジァザビシクロ [ 5. 4. 0]—7 ゥンデセンを 2滴加え、室温で 30分撹拌した。減圧下溶媒を留去した 後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1%ト リエチルァミン、 VZV)を用いて精製し、無色油状のイミダート（0. 75g、 92%)を得 た。参考例 18 (181))で合成した化合物（20511^、 0. 48mmol)及びイミダート（0. 7 5g、 0. 74mmol)をジェチルエーテル（30mL)に溶解し、窒素雰囲気下トリフルォロ メタンスルホン酸トリメチルシリル（8. 7 /z L、0. 074mmol)をカ卩ぇ室温で 3時間攪拌 した。反応液にトリェチルァミン (0. ImL)を加え、減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェ チル（30mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（20mL)、飽和食塩水（20mL) にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣を シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジェチルエーテル、 3 : 1、 V /V)を用いて精製し、標記目的化合物（185mg、 31%)とその β異性体（250mg、 41%)を無色アモルファスとして得た。
1HNMR (CDC1 ) δ： 1.17 (3Η, d, J=5.9 Hz), 3.12 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.19—3.25 (1H,
3
m), 3.36 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.44-3.50 (2H, m), 3.54—3.64 (3H, m), 3.75 (1H, t, J=9. 5 Hz), 3.81-3.98 (4H, m), 4.19 (1H, dd, J=8.8, 4.4 Hz), 4.35—4.39 (3H, m), 4.45 (1 H, d, J=11.7 Hz), 4.49-4.54 (3H, m), 4.59—4.61 (2H, m), 4.67-4.80 (6H, m), 4.84 (1 H, d, J=11.0 Hz), 4.90 (IH, d, J=1.0 Hz), 4.94 (IH, d, J=11.7 Hz), 5.02 (IH, d, J=l
I.0 Hz), 5.18 (IH, d, J=3.7 Hz), 6.88 (IH, br, d, J=7.3 Hz), 7.10-7.40 (40H, m); MS (FAB) m/z: 1296 (M+Na)+.
[0339] ( 18d) 4—デォキシ— 4—トリフルォロアセトアミド— 3— O— {4— O— (6—デォキシ
- β -D-グノレコビラノシノレ） - a -D-グノレコビラノシノレ }— D—ァラビノシド 参考例 18 (18じ）で合成した化合物（180!118、 0. 14mmol)をメタノール（lOmL) に溶解し、 20%水酸化パラジウム—炭素（120mg)を加え、水素雰囲気下 3時間攪 拌した。セライトろ過にて触媒を除いた後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール、 4 : 1、 V/V)を用いて精 製し、標記目的化合物（69mg、 88. 5%)を無色固体として得た。
JHNMR (D O) δ 1.32 (3Η, d, J=5.9 Hz), 3.19 (IH, t, J=9.5 Hz), 3.30—3.34 (2H, m)
2
, 3.46 (IH, t, J=9.5 Hz), 3.52 (IH, br, t, J=7.4 HZ), 3.59—3.67 (3H, m), 3.72—3.88 ( 3H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.19-4.29 (IH, m), 4.48 (IH, d, J=8.0 Hz), 4.58-4.66 (2 H, m), 5.24 (IH, br, s);
MS (FAB) m/z: 576 (M+Na)+.
(18e) (2R, 3R, 4R)—4—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチル一 3, 4—ジヒドロ一 2H —ピロ一ノレ一 3—ィノレ 4-0 - (6—デォキシ一 at—D—グノレコピラノシノレ） - a -D —ダルコビラノシド
[0340] 参考例 18 (18d)で合成した化合物（47mg、 0. O85mmol)を水（lOmL)に溶解し 、イオン交換榭脂 Dowex— 1χ4 (ΟΗ_) (3. Og)を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。 イオン交換榭脂を除き減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：水、 6： 4： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目 的化合物（8. Omg、収率 21. 4%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (D O) δ 1.32 (3Η, d, J=5.9 Hz), 3.16—3.21 (IH, m), 3.31—3.33 (IH, m), 3
2
.45-3.52 (2H, m), 3.63—3.69 (2H, m), 3.80—3.96 (5H, m), 4.08 (IH, br, s), 4.25 (IH , d, J=4.9 Hz), 4.49 (IH, d, J=6.8 Hz), 4.94 (IH, d, J=4.9 Hz), 5.17 (IH, d, J=4.0 H z), 7.68 (IH, br, s);
MS (FAB) m/z: 462 (M+Na)+. [0341] <参考例 19 >
(2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4— O— {4 O— ( β D グノレコピラノシノレ） β D グノレコピラノシノレ } a D— ダルコビラノシド
( 19a) (2R, 3R, 4R)—4 ベンジルォキシ— N—ベンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル—ピロリジン— 3—ィル 4— O ァセチル— 2, 3, 6 トリ— O —ベンジノレ一 a—D グノレコピラノシド
4— O ァセチノレ一 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一ダルコビラノシド（Agric. Biol. Chem, 1986, 50, 2261— 2272) (2. 21g、 4. 49mmol)を、メチレンクロリド（45 mL)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（2. 3mL、 22. 44mmol)及び 1 , 8 ジァザビ シクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（65 L、 0. 44mmol)を加え、室温で 1時間撹拌 した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサ ン:酢酸ェチル、 2 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート（2. 0 6g、 72. 0%)を黄色油状物として得た。参考例 l ( li)で合成したィ匕合物（2. 00g、 4 . 47mmol)をジェチルエーテル（lOOmL)に溶解し、イミダート（2. 06g、 3. 23mm ol)を加え、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（40 レ 0. 22mmol)のジ ェチルエーテル溶液（2mL)を滴下し、室温で 2時間攪拌した。反応液にトリェチル ァミン（50 μ L)を加え、減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル (20mL)で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水（20mL)、飽和食塩水（10mL)にて洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、 ひ、 ）8混合物を含む残渣をシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 V/V)を用 いて精製し、そのうち標記目的化合物 α体（1. 93g46. 6%)を無色油状物として単 離し 7こ。
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.82 (3Η, s), 3.20—5.20 (26H, m), 7.10-7.40 (30H, m
3
)；
MS (FAB) m/z: 922 (M+H)+.
[0342] ( 19b) (2R, 3R, 4R)—4一べンジルォキシ—N—べンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 α— D —ダルコビラノシド
参考例 19 (19a)で合成した化合物（1. 57g、 1. 70mmol)をメタノール（30mL)に 溶解し、炭酸カリウム（235mg、 1. 70mmol)を加え、室温で 14時間攪拌した。酢酸 ェチル（10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（10mL)、飽和食塩水（10mL )にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 3 : 1、 V/ V)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 41g、 94. 0%)を無色油状物質として得た
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.40—5.20 (26Η, m), 7.10-7.40 (30Η, m);
3
MS (FAB) m/z: 880 (M+H)+.
(19c)ァリル 2, 3, 6— O トリ一ベンゾィル 4— O— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O— ベンゾィル一 β—D ダルコピラノシル） D グノレコピラノシド
参考例 2 (2a)で合成した化合物（4. Og、 10. 46mmol)を、ピリジン（30mL)に溶 解し、氷冷下、塩化ベンゾィル（12. lmL, 104. 24mmol)をカ卩え、室温で 14時間 撹拌した。反応液を 10%塩酸水溶液（20mL)及びメチルクロリド（20mL)に注ぎ、 有機層を 10%塩酸水溶液（20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL)及び 飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し た。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1 〜5 : 2、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（8. 10g、収率 70%)を無色油状 物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) : δ 3.71-4.27 (6Η, m), 4.44-4.51 (1H, m), 4.58—4.63 (1
3
H, m), 4.72 (1H, d, J=6.4Hz), 4.93—5.81 (10H, m), 7.17-8.11 (35H, m);
MS (FAB) m/z: 1111 (M+H)+.
(19d) 2, 3, 6— O トリ一ベンゾィル 4— O— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O ベンゾィ ル一 β—D ダルコピラノシル） D ダルコビラノシド
参考例 19 (19c)で合成した化合物（8. 10g、 7. 29mmol)を、メタノール（75mL) 及びテトラヒドロフラン（15mL)に溶解し、塩化パラジウム（Π) (258mg、 1. 45mmol )を加え、室温で 14時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 3 : 1〜2： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（5. 10g、収率 66%)を淡黄色 固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ): δ 2.96—3.13 (IH, m), 3.79—3.92 (2H, m), 4.05—4.25 (2
3
H, m), 4.33-4.40 (IH, m), 4.47-4.50 (IH, m), 4.60—4.63 (IH, m), 4.89—6.15 (7H, m ), 7.21-8.01 (35H, m);
MS (FAB) m/z: 1071 (M+H)+.
(19e) (2R, 3R, 4R)—4一べンジルォキシ—N べンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4— O — {2, 3, 6 トリ一 O ベンゾィル 4— O— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O ベンゾィノレ - β -D-グノレコビラノシノレ） - β -D-グノレコビラノシノレ } - a -D-グノレコピラノ シド
参考例 19 (19d)で合成した化合物（414. 4mg、0. 39mmol)をメチレンクロリド（8 mL)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（200 L、 1. 99mmol)及び 1, 8 ジァザビ シクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（6 L、 0. 04mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌し た。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサ ン:酢酸ェチル、 2 : 1、 1%トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート（255 . lmg、 53. 8%)を無色アモルファスとして得た。参考例 19 (19b)で合成した化合 物（185. 3mg、0. 21mmol)をジェチルエーテル（8mL)に溶解し、イミダート（225 . lmg、 0. 21mmol)をカ卩え、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（38 L、 0. 21mmol)のジェチルエーテル溶液（2mL)を滴下し、室温で 2時間攪拌した。反 応液にトリェチルァミン（35 L)をカ卩え、減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル（10 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（lOmL)、飽和食塩水（lOmL)にて洗浄 した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1〜3： 1、 VZV)を 用いて精製し、標記目的化合物（295. 8mg、 72. 9%)を無色アモルファスとして単 離し 7こ。
JH NMR (400 MHz, CDCl ) : δ 3.20—5.60 (40H, m), 7.10-7.40 (65H, m); MS (FAB) m/z: 1932 (M+H)+.
[0345] ( 19f) (2R, 3R, 4R)— 4 ベンジルォキシー N べンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4— O ~ {4 - 0 - ( β—D グノレコピラノシノレ） - β—D グノレコピラノシノレ } α D グ ノレコピラノシド
参考例 19 (19e)で合成した化合物（295. 8mg、 0. 15mmol)をメタノール（6mL) に溶解し、炭酸カリウム（20mg、 0. 14mmol)を加え、室温で 6時間攪拌した。酢酸 ェチル（lOmL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（lOmL)、飽和食塩水（lOmL )にて洗浄した。メタノール—塩酸で中和し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリド：メタノール、 30： 1〜20： 1〜10 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（100. 7mg、 55. 8%)を無色固体と して得た。
JH NMR (400 MHz, CD OD): δ 3.20—5.60 (40H, m), 7.10-7.40 (30H, m);
3
MS (FAB) m/z: 1204 (M+H)+.
[0346] ( 19g) (2R, 3R, 4R)—4 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4— O— {4— O— ( j8— D—グリコビラノシノレ） - β— D グノレコピラノシノレ } α— D —ダルコビラノシド
参考例 19 (19f)で合成した化合物（100. 7mg、0. 084mmol)をメタノール（10m L)に溶解し、 36%塩酸（280 L)及び水酸ィ匕パラジウム（lOOmg)をカ卩え、水素雰 囲気下、室温で 4時間攪拌した。セライト濾過した後、 18%アンモニア水（lmL)をカロ え、減圧下溶媒を留去し、イオン交換榭脂（Dowex 50w X 8)カラム（水〜 1 %アン モ-ァ水）で精製した。さらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:メタノール:水、 5： 2： 1〜 1： 1： 1、 V/V)を用 、て精製し、標記目的化合物（ 1 0. Omg、 19. 2%)を無色個体として得た。
1H NMR (400 MHz, D 0): δ 3.00—3.95 (25Η, m), 4.38 (IH, d, J=8.1 Hz), 4.42 (IH,
2
d, J=8.0 Hz), 5.00 (IH, d, J=2.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 620 (M+H)+.
[0347] <参考例 20 > (2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4— O— {4 O— ( β D グノレコピラノシノレ） β D グノレコピラノシノレ a D— ガラクトピラノシド
(20a) (2R, 3R, 4R)—4 ベンジルォキシ— N—ベンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル—ピロリジン— 3—ィル 4— O ァセチル— 2, 3, 6 トリ— O —ペンジノレー a D ガラクトピラノシド
4— O ァセチル一 2, 3, 6— O トリ一ベンジル一 D—ガラクトピラノシド（BCSJ, 1 989, 62, 3549— 3566) ( 1. 60g、 3. 25mmol)を、メチレンクロリド（30mL)に溶 解し、トリクロロアセトニトリル（1. 6mL、 15. 96mmol)及び 1 , 8 ジァザビシクロ [5 . 4. 0]— 7 ゥンデセン（50 L、 0. 33mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。減 圧下溶媒を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル、 6 : 1、 1 %トリェチルァミン、 V/V)を用いて精製し、イミダート（1. 37g、 66 %)を黄色油状物として得た。参考例 l ( li)で合成したィ匕合物（0. 96g、 2. Olmmol )をジェチルエーテル（50mL)に溶解し、イミダート（1. 37g、 2. 15mmol)を加え、ト リフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（20 L、 0. 1 lmmol)のジェチルエーテ ル溶液（2mL)を滴下し、室温で 2時間攪拌した。反応液にトリェチルァミン（10 を加え、減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル (20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナ トリウム水（20mL)、飽和食塩水（10mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、 a、 j8混合物を含む残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 6： 1〜4： 1、 V/V)を用いて精製し 、そのうち標記目的化合物 α体 (0. 98g、 50%)を無色油状物として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDC1 )： δ 2.02 (3Η, s),5.15— 3.38 (25H, m), 5.61 (1H, m), 7.1
3
6-7.35 (30H, m);
MS (FAB) m/z:922(M+H)+.
(20b) (2R, 3R, 4R)—4 ベンジルォキシ— N—ベンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 α— D ガラクトピラノシド
参考 f列 20 (20a)で合成したィ匕合物（0. 98g、 1. 06mmol)をメタノーノレ（20mL)に 溶解し、炭酸カリウム（147mg、 1. 06mmol)を加え、室温で 14時間攪拌した。酢酸 ェチル（10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（10mL)、飽和食塩水（10mL )にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1、 V/ V)を用いて精製し、標記目的化合物（772. 4mg、 83%)を無色油状物質として得 た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.70-2.81 (1Η, m), 3.46—5.15 (26H, m), 7.15-7.37 (
3
30H, m);
MS (FAB) m/z: 880 (M+H)+.
(20c) (2R, 3R, 4R)—4 ベンジルォキシ— N—ベンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4— O — {2, 3, 6 トリ一 O ベンゾィル 4— O— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O ベンゾィノレ β—D グノレコピラノシノレ） β—D グノレコピラノシノレ } α D—ガラタトピラノ シド
参考例 19 (19d)で合成した化合物（516. 8mg、0. 48mmol)をメチレンクロリド（1 OmL)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（240 L、 2. 39mmol)及び 1, 8 ジァザビ シクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（7. 5 /z L、 0. 05mmol)を加え、室温で 1時間撹 拌した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へ キサン:酢酸ェチル、 4 : 1、 1%トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート（ 376. 9mg、 65%)を無色アモルファスとして得た。参考例 20 (20b)で合成した化合 物（270. Omg、0. 31mmol)をジェチルエーテル（15mL)に溶解し、イミダート（37 6. 9mg、 0. 31mmol)をカ卩え、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（56 L 、 0. 31mmol)のジェチルエーテル溶液（2mL)を滴下し、室温で 2時間攪拌した。 反応液にトリェチルァミン（50 μ L)を加え、減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル ( 20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（20mL)、飽和食塩水（10mL)にて洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1〜3： 1、 V/V )を用いて精製し、標記目的化合物（390. 8mg、 65%)を無色アモルファスとして単 離した。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) : δ 3.20—5.70 (40H, m), 7.10-7.40 (65H, m);
3
MS (FAB) m/z: 1932 (M+H)+.
[0350] (20d) (2R, 3R, 4R)—4 ベンジルォキシ— N—ベンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4— O {4 O— ( β D グノレコピラノシノレ） β D グノレコピラノシノレ } a D ガ ラタ卜ピラノシド'
参考例 20 (20c)で合成した化合物（390. 8mg、0. 20mmol)をメタノール（8mL) に溶解し、炭酸カリウム（27. 6mg、 0. 20mmol)を加え、室温で 6時間攪拌した。酢 酸ェチル（lOmL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（lOmL)、飽和食塩水（10 mL)にて洗浄した。メタノール—塩酸で中和し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリド：メタノール、 30 : 1〜20： 1 〜10 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（146. 5mg、 61%)を無色固体 として得た。
JH NMR (400 MHz, CD OD): δ 1.13 3.20—4.70 (37H, m),4.97 (1H, d, J=3.6 Hz), 5.
3
07 (2H, s), 7.23-7.39 (30H, m);
MS (FAB) m/z: 1226 (M+Na)+.
[0351] (20e) (2R, 3R, 4R)—4 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4— O— {4— O— ( j8— D—グリコビラノシノレ） - β— D グノレコピラノシノレ } α— D ガラクトピラノシド
参考例 20 (20d)で合成した化合物（146. 5mg、0. 12mmol)をメタノール（15m L)に溶解し、 36%塩酸 (420 L)及び水酸ィ匕パラジウム（150mg)をカ卩え、水素雰 囲気下、室温で 4時間攪拌した。セライト濾過した後、 18%アンモニア水（lmL)をカロ え、減圧下溶媒を留去し、イオン交換榭脂（Dowex 50w X 8)カラム（水〜 1 %アン モ-ァ水）で精製した。さらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:メタノール:水、 5： 2： 1〜 1： 1： 1、 V/V)を用 、て精製し、標記目的化合物の 酢酸塩（23. 6mg、 32%)を無色個体として得た。
JH NMR (400 MHz, D O): δ 3.17—3.87 (22H, m), 4.01 (1H, s), 4.11 (1H, s), 4.36 ( lH,m), 4.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.04 (1H, s);
MS (FAB) m/z: 620 (M+H)+.
[0352] <製剤例 >
( 1)カプセル剤
参考例 2の化合物 15 mg
ピオグリタゾン 5 mg
ラタトース 75 mg
コーン'スターチ 58 mg
'"ソ 2 mg
合計 155 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、 60メッシュの篩 (メッシュの基準は Tyler 基準による）を通す。得られる粉末 155mgをはかり分け、ゼラチンカプセル (No.3)に充 填し、カプセル剤を調製する。
(2)錠剤
参考例 2の化合物 15 mg
ナテグリニド 30 mg
ラタトース 35 mg
コーン'スターチ 34 mg
微結晶セルロース 20 mg
'υ、^¾マ 1 mg
合計 135 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各 135mg重量の錠剤に圧縮成型する 。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
[0354] (3)錠剤
参考例 2の化合物 15 mg
ピオグリタゾン 5 mg
ラタトース ό5 mg
コーン'スターチ 34 mg 微結晶セルロース 20 mg
'"ソ 1 mg
合計 110 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各 l lOmg重量の錠剤に圧縮成型する 。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
[0355] (4)錠剤
参考例 2の化合物 15 mg
メトホルミン 200 mg
ラタトース ό5 mg
コーン'スターチ 34 mg
微結晶セルロース 20 mg
ステアリン酸マグネシウム _ 1 me
A斗 305 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各 305mg重量の錠剤に圧縮成型する 。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
[0356] (5)錠剤
参考例 2の化合物 15 mg
MK-0431 5 mg
ラタトース 35 mg
コーン'スターチ 34 mg
微結晶セルロース 20 mg
'υ、^¾マ 1 mg
合計 110 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各 l lOmg重量の錠剤に圧縮成型する 。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
図面の簡単な説明
[図 1] α -アミラーゼ阻害剤 (化合物 Α：参考例番号 2の化合物）とインスリン分泌促進 剤（ナテグリニド）の併用における、血糖値上昇の曲線下面積を示した図である。（試 験例 2)
圆 2] a -アミラーゼ阻害剤 (化合物 A：参考例番号 2の化合物）とインスリン製剤（レギ ユラ一インスリン)の併用における、血糖値上昇の曲線下面積を示した図である。（試 験例 3)
圆 3] a -アミラーゼ阻害剤 (化合物 A：参考例番号 2の化合物）とインスリン感受性増 強剤（ピオグリタゾン）の併用における、各群の血糖値の比較を示した図である。（試 験例 4)
圆 4] a -アミラーゼ阻害剤 (化合物 A：参考例番号 2の化合物）とビグアナイド剤 (メト ホルミン)の併用における、各群の血糖値の比較を示した図である。（試験例 5) [図 5] α -アミラーゼ阻害剤 (化合物 Α：参考例番号 2の化合物）と DPP IV阻害剤 (MK -0431)の併用における、血糖値上昇の曲面下面積を示した図である。（試験例 6)

Claims

請求の範囲 下記一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000119_0001
[式中、 Aは下記一般式 (Al)、（A2)又は (A3)
[化 2]
Figure imgf000119_0002
を示し、 R1及び R2はそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、ヒドロキシメチ ル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1-6ハロアルキル基を示し、
Figure imgf000119_0003
R5及び R6は それぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキ シアルキル基、 C1-6ノヽロアルキル基、アミノ基 (該ァミノ基は C1-6アルキル基又は C1- 6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい）、水酸基、水素原子又はハ ロゲン原子を示し、 R7は C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキシアルキ ル基、 C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、 nは 1又は 2の整数を示す 。 ]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルカゝら選ばれる a -アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナィ ド剤、インスリン製剤及び DPP-IV阻害剤力 選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み 合わせてなる医薬組成物。
[2] 下記一般式 (I)
[化 3]
Figure imgf000120_0001
[式中、 Aは下記一般式 (Al) (A2)又は (A3)
[化 4]
Figure imgf000120_0002
を示し、 R1及び R2はそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、ヒドロキシメチ ル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1-6ハロアルキル基を示し、
Figure imgf000120_0003
R5及び R6は それぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキ シアルキル基、 C1-6ノヽロアルキル基、アミノ基 (該ァミノ基は C1-6アルキル基又は C1- 6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい）、水酸基、水素原子又はハ ロゲン原子を示し、 R7は C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキシアルキ ル基、 C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、 nは 1又は 2の整数を示す 。 ]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルカゝら選ばれる a -アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナィ ド剤及びインスリン製剤から選ばれる薬剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医 薬組成物。
[3] R1が C1-3アルキル基、ヒドロキシメチル基、 C1-3アルコキシメチル基又は C1-3ハロ アルキル基である請求項 1又は 2に記載の医薬組成物。
[4] R1がメチル基又はヒドロキシメチル基である請求項 1乃至 3に記載の医薬組成物。
[5] R2がヒドロキシメチル基又は C1-3ハロアルキル基である請求項 1乃至 4に記載の医 薬組成物。
[6] R2力 Sヒドロキシメチル基である請求項 1乃至 5に記載の医薬組成物。
[7] Aが下記一般式 (A1)
[化 5]
Figure imgf000121_0001
(A1 )
である請求項 1乃至 6に記載の医薬組成物。
[8] R4及び R5がそれぞれ同一若しくは異なって、ヒドロキシメチル基、水酸基又は水 素原子である請求項 7に記載の医薬組成物。
[9] R7が水素原子である請求項 7又は 8に記載の医薬組成物。
[10] a -アミラーゼ阻害剤とインスリン感受性増強剤とを組み合わせてなる請求項 1に記 載の医薬組成物。
[11] a -アミラーゼ阻害剤とインスリン感受性増強剤とを組み合わせてなる、体重増加が 抑制された、請求項 1に記載の医薬組成物。
[12] a -アミラーゼ阻害剤とインスリン感受性増強剤とを組み合わせてなる、心肥大が抑 制された、請求項 1に記載の医薬組成物。
[13] インスリン感受性増強剤が PPAR y活性化剤である、請求項 10乃至 12に記載の医 薬組成物。
[14] インスリン感受性増強剤がピオグリタゾン又はロジグリタゾンである、請求項 10乃至
12に記載の医薬組成物。
[15] インスリン感受性増強剤がピオグリタゾンである、請求項 10乃至 12に記載の医薬 組成物。
[16] a -アミラーゼ阻害剤とインスリン分泌促進剤とを組み合わせてなる請求項 1に記載 の医薬組成物。
[17] インスリン分泌促進剤がスルフォ-ル尿素剤又は速効型インスリン分泌促進剤であ る請求項 16に記載の医薬組成物。
[18] インスリン分泌促進剤がダリベンクラミド、グリメピリド又はナテグリニドである請求項 1
6に記載の医薬組成物。
[19] インスリン分泌促進剤がナテグリニドである請求項 16に記載の医薬組成物。
[20] a -アミラーゼ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる請求項 1に記載の医薬 組成物。
[21] a -アミラーゼ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる、乳酸値の上昇が抑制 された、請求項 1に記載の医薬組成物。
[22] ビグアナイド剤がメトホルミン、フェンホルミン又はブホルミンである請求項 20又は 2
1に記載の医薬組成物。
[23] ビグアナイド剤カ トホルミンである請求項 20又は 21に記載の医薬組成物。
[24] a -アミラーゼ阻害剤と DPP-IV阻害剤とを組み合わせてなる請求項 1に記載の医 薬組成物。
[25] DPP-IV阻害剤が MK-0431、 LAF-237又は BMS-477118である請求項 24に記載の 医薬組成物。
[26] DPP-IV阻害剤が MK-0431である請求項 24に記載の医薬組成物。
[27] 経口投与用である請求項 1乃至 26に記載の医薬組成物。
[28] α -アミラーゼ阻害剤とインスリン製剤とを組み合わせてなる請求項 1に記載の医薬 組成物。
[29] インスリン製剤が速効性インスリンである請求項 28に記載の医薬組成物。
[30] α -アミラーゼ阻害剤が (2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3- ィル 4-0- (6-デォキシ- at -D -ダルコビラノシル)- a -D -ダルコピラノシド、 (2R,3R,4R )-4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-(6-デォキシ- 13 - D-グル コピラノシル)- a -D -ダルコピラノシド、（2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル- ピロリジン- 3-ィル 4-0- β -D -ダルコピラノシル- a -D -ダルコピラノシド、 (2R,3R,4R) -4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-(6-フルォロ- 6-デォキシ- β -D -ダルコピラノシル) -D-ダルコビラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルである請求項 1乃至 29に記載の医薬組成物。
[31] α -アミラーゼ阻害剤が (2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2- (ヒドロキシメチル)ピロリジン- 3- ィル 4-0- (6-デォキシ- at -D -ダルコビラノシル)- a -D -ダルコピラノシド、 (2R,3R,4R )-4-ヒドロキシ- 2- (ヒドロキシメチル)ピロリジン- 3-ィル 4-0-(6-デォキシ- 13 - D-グル コピラノシル)- a -D-ダルコビラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステル である請求項 1乃至 29に記載の医薬組成物。
[32] a -アミラーゼ阻害剤が（2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2- (ヒドロキシメチル)ピロリジン- 3- ィル 4-0-(6-デォキシ- β -D -ダルコピラノシル) - a -D -ダルコビラノシド又はその薬 理上許容される塩若しくはエステルである請求項 1乃至 29に記載の医薬組成物。
[33] 糖尿病の予防及び治療薬である請求項 1乃至 32に記載の医薬組成物。
[34] 食後過血糖症の予防及び治療薬である請求項 1乃至 32に記載の医薬組成物。
[35] 単独投与に比べて血糖低下作用の増強された糖尿病の予防及び治療用である、 請求項 1乃至 32に記載の医薬組成物。
[36] 下記一般式 (I)
[化 6]
Figure imgf000123_0001
[式中、 Aは下記一般式 (Al)、（A2)又は (A3)
[化 7]
Figure imgf000123_0002
を示し、 R1及び R2はそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、ヒドロキシメチ ル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1-6ハロアルキル基を示し、
Figure imgf000123_0003
R5及び R6は それぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキ シアルキル基、 C1-6ノヽロアルキル基、アミノ基 (該ァミノ基は C1-6アルキル基又は C1- 6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい）、水酸基、水素原子又はハ ロゲン原子を示し、 R7は C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキシアルキ ル基、 C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、 nは 1又は 2の整数を示す 。 ]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルカゝら選ばれる a -アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナィ ド剤、インスリン製剤及び DPP-IV阻害剤力 選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み 合わせてなる医薬組成物を製造するための、 a -アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受 性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、インスリン製剤及び DPP-IV阻害 剤から選ばれる薬剤の使用。
糖尿病を治療する方法であって、治療対象に下記一般式 (I)
[化 8]
Figure imgf000124_0001
[式中、 Aは下記一般式 (A1) (A2)又は (A3)
[化 9]
Figure imgf000124_0002
を示し、 R1及び R2はそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、ヒドロキシメチ ル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1-6ハロアルキル基を示し、
Figure imgf000124_0003
R5及び R6は それぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキ シアルキル基、 C1-6ノヽロアルキル基、アミノ基 (該ァミノ基は C1-6アルキル基又は C1- 6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい）、水酸基、水素原子又はハ ロゲン原子を示し、 R7は C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C1-6ヒドロキシアルキ ル基、 C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、 nは 1又は 2の整数を示す 。 ]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルカゝら選ばれる a -アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナィ ド剤、インスリン製剤及び DPP-IV阻害剤力 選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み 合わせて投与することにより、治療効果を増強し、副作用が軽減されることを特徴とす る治療方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007086446A1 (ja) * 2006-01-27 2007-08-02 Daiichi Sankyo Company, Limited 心不全の予防又は治療のための医薬組成物
US7820666B2 (en) 2007-05-08 2010-10-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrotriazolopyrazine derivatives and uses thereof

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103304501B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304503B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304502B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304499B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 抗糖尿病化合物、其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050434A1 (fr) * 1999-02-22 2000-08-31 Kikkoman Corporation Derives de malto-oligosaccharide et leurs utilisations
WO2001094367A1 (fr) * 2000-06-06 2001-12-13 Kikkoman Corporation Derives de malto-oligosaccharide et utilisation correspondante
JP2004250446A (ja) * 2003-01-30 2004-09-09 Sankyo Co Ltd オリゴ糖誘導体

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
ATE186724T1 (de) 1987-09-04 1999-12-15 Beecham Group Plc Substituierte thiazolidindionderivate
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
US5783568A (en) 1994-06-10 1998-07-21 Sugen, Inc. Methods for treating cancer and other cell proliferative diseases
CZ293016B6 (cs) 1995-06-01 2004-01-14 Sankyo Company Limited Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
TR199801249T2 (xx) 1995-12-28 1998-10-21 Fujisawa Pharmaceutical Co,Ltd. Benzimidazol t�revleri.
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP4643775B2 (ja) 1999-01-13 2011-03-02 日本食品化工株式会社 香気成分生成阻害剤
WO2000050494A1 (en) 1999-02-23 2000-08-31 Ips Corporation Low voc (volatile organic compounds), dimethyl-2-piperidone solvent-based, pvc and cpvc pipe and component adhesives and primers containing minimal or no tetrahydrofuran
TWI284533B (en) 1999-05-24 2007-08-01 Sankyo Co Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant
TWI260321B (en) 1999-09-22 2006-08-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7285546B2 (en) 2000-10-17 2007-10-23 Stragen Pharma S.A. Cephalotaxanes, their method of preparation and their use in treatment of cancers, leukemias, parasites including those resistant to usual chemotherapeutic agents and as reversal agents
US7192982B2 (en) 2001-06-07 2007-03-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
DK1589023T3 (da) 2003-01-30 2010-12-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Oligosaccharid-derivat
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050434A1 (fr) * 1999-02-22 2000-08-31 Kikkoman Corporation Derives de malto-oligosaccharide et leurs utilisations
WO2001094367A1 (fr) * 2000-06-06 2001-12-13 Kikkoman Corporation Derives de malto-oligosaccharide et utilisation correspondante
JP2004250446A (ja) * 2003-01-30 2004-09-09 Sankyo Co Ltd オリゴ糖誘導体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1792620A4 *
UCHIDA R. ET AL: "Synthesis of new N-Containing Maltooligosaccharides, alpha-Amylase Inhibitors, and Their Biological Activities.", CHEM PHARM BULL., vol. 47, no. 2, 1999, pages 187 - 193, XP002197612 *
YAMASHITA T. ET AL: "New Polyhydroxylated Pyrrolidine, Piperidine, and Pyrrolizidine Alkaloids from Scilla Sibirica.", JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS., vol. 65, no. 12, 2002, pages 1875 - 1881, XP002979720 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007086446A1 (ja) * 2006-01-27 2007-08-02 Daiichi Sankyo Company, Limited 心不全の予防又は治療のための医薬組成物
US7820666B2 (en) 2007-05-08 2010-10-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrotriazolopyrazine derivatives and uses thereof

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