WO2006011561A1 - 複素環を有するオリゴ糖誘導体 - Google Patents

複素環を有するオリゴ糖誘導体 Download PDF

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WO2006011561A1
WO2006011561A1 PCT/JP2005/013854 JP2005013854W WO2006011561A1 WO 2006011561 A1 WO2006011561 A1 WO 2006011561A1 JP 2005013854 W JP2005013854 W JP 2005013854W WO 2006011561 A1 WO2006011561 A1 WO 2006011561A1
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WO
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group
compound
solvent
mmol
acid
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Application number
PCT/JP2005/013854
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takashi Honda
Masanori Izumi
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Publication of WO2006011561A1 publication Critical patent/WO2006011561A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel oligosaccharide derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable ester thereof.
  • the present invention also relates to an oligosaccharide derivative having an excellent amylase inhibitory action, blood glucose lowering action, lipid lowering action and the like, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable ester thereof.
  • the present invention relates to postprandial hyperglycemia, hyperglycemia, glucose intolerance, diabetes, obesity containing oligosaccharide derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof and pharmacologically acceptable esters as active ingredients.
  • Remedy, Z or prophylactic agent preferably hyperglycemia, diabetes mellitus
  • hyperlipidemia preferably fatty liver, hepatic hypertrophy, diabetic complications, neuropathy, arteriosclerosis, cataract, diabetic nephropathy, etc. It is a therapeutic and Z or preventive.
  • the present invention provides a preventive or therapeutic agent for the above-mentioned diseases containing the above-mentioned compound as an active ingredient, a composition for preventing or treating the above-mentioned disease containing the above-mentioned compound as an active ingredient, the prevention or the above-mentioned disease.
  • the present invention relates to the use of the above-mentioned compound for producing a medicament for treatment, or to a method for preventing or treating the above-mentioned disease, wherein a pharmacologically effective amount of the above-mentioned compound is administered to a warm-blooded animal (preferably a human).
  • Patent Document 1 International Publication No. 00/50434 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 01/94367
  • Patent Document 3 International Publication No. 2004/67542 Pamphlet
  • the present inventors have conducted extensive research for the purpose of developing therapeutic and Z or preventive drugs for hyperglycemia, diabetes and the like having excellent a-amylase inhibitory activity and high stability.
  • Oligosaccharide derivatives have excellent ⁇ -amylase inhibitory action, blood glucose lowering action, lipid lowering action, postprandial hyperglycemia, hyperglycemia, glucose intolerance, diabetes, obesity, hyperlipidemia, fatty liver,
  • the present invention was completed by finding that it has improved liver hypertrophy, diabetic complications, neuropathy, arteriosclerosis, cataract, diabetic nephropathy and the like and has high stability.
  • the present invention relates to postprandial hyperglycemia, hyperglycemia, impaired glucose tolerance (IGT), diabetes, obesity, hyperlipidemia, fatty liver, liver hypertrophy, diabetic complications ( Oligosaccharide derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof, which are useful as therapeutic or preventive drugs for neuropathy, arteriosclerosis, cataracts, diabetic nephropathy, etc.
  • the pharmacologically acceptable ester is provided.
  • the present invention provides:
  • R 1 represents a C1-6 alkyl group, a hydroxymethyl group, a C1-6 alkoxymethyl group or a C1-6 haloalkyl group
  • R 2 and R 3 are different from each other, and a C1-6 alkyl group, A hydroxymethyl group, a C1-6 alkoxymethyl group or a C1-6 haloalkyl group
  • R 4 is a C1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 hydroxyalkyl group, a C 1-6 haloalkyl group
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 hydroxyalkyl group
  • C 1- 6 represents a haloalkyl group, a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 1 is a C1-3 alkyl group, a hydroxymethyl group, a C1-3 alkoxymethyl group or a C1-3 haloalkyl group
  • R 2 and R 3 are different from each other, and a C1-3 alkyl group
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or different from each other, and a C1-3 alkyl group, a C 1-3 hydroxyalkyl group, a C1-3 haloalkyl group, a hydroxyl group, a hydrogen atom, Is a halogen atom, or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
  • a pharmaceutical comprising the compound according to (1) to (5) above or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
  • a amylase inhibitor comprising the compound according to (1) to (5) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
  • a hypoglycemic agent comprising the compound according to the above (1) to (5) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating postprandial hyperglycemia, hyperglycemia or diabetes comprising the compound according to the above (1) to (5) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • the “Cl-3 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group. Can be mentioned.
  • R 5 , R 6 and R 7 are preferably Group.
  • the “Cl-6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “C1_3 alkyl group” Or n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4 -Methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1, 3 Mention may be made of -dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl or 2-ethylbutyl groups.
  • R 5 , R 6 and R 7 are preferably an al
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and R 5 , R 6 and R 7 are preferably fluorine atoms.
  • the “Cl-3 haloalkyl group” or the “Cl-6 non-alkyl group” refers to the “non-logen” in the “Cl-3 alkyl group” or the “Cl-6 alkyl group”, respectively.
  • “Atom” is a substituted group.
  • Examples of the “Cl-3 haloalkyl group” include, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethylenole, 2,2,2-trichloroethylenole.
  • R 2 , R 2 , R 2 , R 2 , R 2 , R 2 , R 2 , R 2 , R 2 , R 2 R 5 , R 6 and R 7 are preferably a fluoromethyl group.
  • Examples of the “Cl-6 alkyl group” include, for example, the groups listed as examples of the above “Cl-3 haloalkyl group”, or 4-iodobutyl, 4-fluorobutyl, 4-chlorobutyl, 5-iodopentyl, and 5-fluoropentyl.
  • Olopenchinole, 5-chloro-open chinenole, 6-yodo hexenole, 6-funoleo hexinore, 6-chloro hexyl group, R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are preferably a C 1-3 haloalkyl group, and more preferably a fluoromethyl group.
  • the “Cl-3 hydroxyalkyl group” or the “Cl-6 hydroxyalkyl group” is a group in which a hydroxyl group is substituted on the “Cl-3 alkyl group” or “Cl-6 alkyl group”, respectively. It is.
  • Examples of the “Cl-3 hydroxyalkyl group” include hydroxymethyl, hydroxyethyl and hydroxypropyl groups, and R 5 , R 6 and R 7 are preferably hydrides. Roxymethyl group.
  • Cl-6 hydroxyalkyl group examples include the groups mentioned as examples of the “Cl-3 hydroxyalkyl group”, or hydroxybutyl, hydroxypentyl, hydroxyhexyl groups, and R 4 R 5 , R 6 and R 7 are preferably a CI -3 hydroxyalkyl group, and more preferably a hydroxymethyl group.
  • the “Cl-6 alkoxy group” is a group in which the “Cl-6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom.
  • “/ C 1-3 alkoxymethyl group” or “C 1-6 alkoxymethyl group” means “Cl-3 alkoxy group” or “Cl-6 alkoxy group”, respectively. It is a group bonded to a carbyl group.
  • Examples of the “Cl-3 alkoxymethyl group” include methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, and isopropoxymethyl groups, R 2 and R 3 are preferably a methoxymethyl group.
  • Cl-6 alkoxymethyl group for example, the groups listed as examples of the above “C1_3 alkoxymethyl group”, or n-butoxymethyl, isobutoxymethyl, s-butoxymethyl, tert-butoxymethyl, n- Pentoxymethyl, isopentoxymethyl, 2-methylbutoxymethyl, neopentoxymethyl, n-hexyloxymethyl, 4-methylpentoxymethyl, 3-methylpentoxymethyl, 2-methylpentoxymethyl, 3,3 -Dimethylbutoxymethyl, 2,2-dimethylbutoxymethyl, 1,1-dimethylbutoxymethyl, 1,2-dimethylbutoxymethyl, 1,3-dimethylbutoxymethyl, 2,3-dimethylbutoxymethyl, R 2 and R 3 are preferably a “Cl-3 alkoxymethyl group”, and more preferably a methoxymethyl group.
  • the oligosaccharide derivative having the general formula (I) of the present invention can be converted to an acid addition salt when it has a basic group according to a conventional method.
  • salts include hydrohalic acid salts such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid; nitrates and perchloric acid.
  • Inorganic acid salts such as salts, sulfates and phosphates; salts of lower alkane sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and ethanesulfonic acid; aryls such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid Salts of sulfonic acids; salts of amino acids such as glutamic acid and aspartic acid; acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, darconic acid, citrate And carboxylic acid salts such as Preferred is a salt of halogen hydrohydroacid, and most preferred is hydrochloride.
  • the oligosaccharide derivative having the general formula (I) since it has a hydroxyl group, it can be converted into a metal salt according to a conventional method.
  • such salts include alkali metal salts such as lithium, sodium, and potassium; alkaline earth metal salts such as calcium, sodium, and magnesium; and aluminum salts. Alkali metal salts are preferred.
  • the oligosaccharide derivative having the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable ester according to a conventional method.
  • Such an ester is not particularly limited as long as it is medically used and pharmacologically acceptable as compared with the oligosaccharide derivative having the general formula (I).
  • the ester of the oligosaccharide derivative having the general formula (I) of the present invention is, for example, a C1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with a trialkylsilyl group), C7-16 Aralkyl group, C 1-5 alkyl group substituted with C 1-6 alkanoyloxy, C 1-5 alkyl group substituted with C 1-6 alkyloxycarboxyl, C5-7 cycloalkyloxy group C 1-5 alkyl group substituted by C6-10 C 1-5 alkyl group substituted by aryloxycarboxoxy, 2-oxo-1,3 having C1-6 alkyl as a substituent at the 5-position -Dioxolen-4-yl group can be mentioned.
  • the C1-6 alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, A butyl or isobutyl group, most preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the C1-5 alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl group. And most preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the C5-7 cycloalkyl group is a 5- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon group, and examples thereof include cyclobenzoyl, cyclohexyl, and cycloheptyl groups. Cyclohexyl is preferred. It is a group.
  • the C6-10 aryl group is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, indul, and naphthyl groups, and is preferably a phenyl group. .
  • the C7-16 aralkyl group is a group in which the above "C6-10 aryl group” is bonded to the "Cl-6 alkyl group", and examples thereof include benzyl, ⁇ -naphthylmethyl, j8-naphthylmethyl, Indenylmethyl, phenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3 -Phenylpropyl, 1-naphthylpropyl, 2-naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 1-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylbut
  • ester residues include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, benzyl, acetomethyl, 1- (acetoxy) ethyl, propio-loxymethyl, 1- (Propio-loxy) ethyl, butyryloxymethyl, 1- (butyryloxy) ethyl, isobutyryloxymethyl, 1- (isobutyryloxy) ethyl, valeryloxymethyl, 1- (valeryloxy) ethyl, isovaleryloxymethyl 1- (isovaleryloxy) ethyl, bivaluloyloxymethyl, 1- (bivalyloxy) ethyl, methoxycarbo-loxymethyl, 1- (methoxycarbo-loxy) ethyl, ethoxycarbo-loxymethyl, 1- (ethoxycarbo) -
  • the oligosaccharide derivative having the general formula (I) has various isomers.
  • optical isomers may exist in the A moiety and the sugar binding moiety.
  • stereoisomers based on these asymmetric carbon atoms and equivalent and unequal mixtures of these isomers are all represented by a single formula. Accordingly, the present invention includes all of these isomers and mixtures of these isomers in various proportions.
  • the present invention includes all of the oligosaccharide derivatives having the general formula (I), salts or esters thereof forming a solvate (for example, hydrate).
  • R 1 is preferably a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 neuroalkyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group, a fluoromethyl group or a hydroxymethyl group, and particularly preferably. Is a hydroxymethyl group.
  • R 2 is preferably a C1-6 alkyl group, a C1-6 haloalkyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a fluoromethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R 3 is preferably a Cl-6 alkyl group ,, C1-6 haloalkyl or C1-6 hydroxyalkyl group, more preferably a C 1-3 hydroxyalkyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is preferably a hydroxyl group or a C1-6 hydroxyalkyl group, more preferably a C1-6 hydroxyalkyl group, particularly preferably a C1-3 hydroxyalkyl group, most preferably A hydroxymethyl group is preferred.
  • R 6 is preferably a C1-6 hydroxyalkyl group, a hydroxyl group or a hydrogen atom, and more preferably a hydroxyl group.
  • R 7 is preferably hydrogen atom, C1-6 hydroxyalkyl group or a C1-6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • the general formula (I) is preferably the following general formula (IA)
  • ⁇ is preferably represented by the following general formula (A1)
  • oligosaccharide derivative having the above general formula 0) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof according to the present invention include the compounds exemplified below. However, the present invention is not limited to the following exemplary compounds. [0044] [Chemical 5]
  • preferred examples include 1-1, 1-17 or 1-20, and more preferred (2R, 3R, 4R) — 4 Hydroxy 1 2 Hydroxymethyl 1 Pyrrolidine 1 3-Inole 4— O— ⁇ 6-Deoxy 1 ————— (j8—D-Glycoviranosinore)- ⁇ — D-Gnoreco villanosyl ⁇ — ⁇ D-Dalcoviranoside or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • the compound having the following general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method using a known compound as a starting material.
  • R 5 R 6 and R 7 have the same meaning as described above. However, when 7 represents a hydroxyl group or a group having a hydroxyl group, the hydroxyl group may be protected.
  • P 1 Is an amino group such as a C 1-6 alkoxy carbo group (preferably a t-butoxy carbo yl group) or a C 7-16 aralkyl oxy carboxy group (preferably a benzyloxy carbo yl group).
  • L 1 represents a leaving group.
  • the protecting group used for protecting the hydroxyl group is not particularly limited as long as it is generally used for protecting the hydroxyl group.
  • Green's Watts "Protective Group Sin ⁇ 7J Nick Nonsense No. 3 Edition (Protective groups in organic synthesis) ”(uncounted, Wiley-Interscience).
  • the process for producing the compound (I) of the present invention comprises the following three processes.
  • Step A is a step for producing intermediate (iii) which is the left part of compound (I).
  • Step B is a step for producing intermediate (viii) which is the right part of compound (I).
  • Step C is a step of producing the compound (I) of the present invention by condensing the intermediate (iii) obtained in Step A and the intermediate (viii) obtained in Step B. is there. [0057] Hereinafter, each step will be described.
  • Raw material compound (0 can be produced by protecting and deprotecting a hydroxyl group of a known compound by a known method.
  • the hydroxyl group can be protected or deprotected as necessary during this step.
  • the deprotection method can be performed as follows.
  • a fluorine anion such as tetrafluoryl ammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid-pyridine, or potassium fluoride is usually generated. It can be removed by treatment with a compound or treatment with an organic acid such as acetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid.
  • an organic acid such as acetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid.
  • the reaction may be promoted by forming an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane. And ethers such as dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; -tolyls such as acetonitrile and isobutyric-tolyl; water; organic acids such as acetic acid and mixed solvents thereof.
  • reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but are usually 0 to 100 ° C (preferably 10 to 30 ° C) for 1 to 24 hours.
  • the hydroxyl-protecting group is an aralkyl group or an aralkyloxycarboxyl group
  • it is usually contacted with a reducing agent in a solvent (preferably at room temperature under a catalyst).
  • a reducing agent preferably at room temperature under a catalyst.
  • a method of removing (contact reduction) or a method of removing using an oxidizing agent is suitable.
  • the solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol are used. , Ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, ethyl acetate , Esters such as propyl acetate, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, hexamethylphosphorotriamide, fatty acids such as formic acid, acetic acid, water, or These mixed solvents are preferred, and more preferably alcohols, fatty acids, mixed solvents of alcohols and ethers, mixed solvents of alcohols and water, or mixed fatty acids and water. It is a mixed solvents,
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction.
  • the catalyst is selected from the following: ⁇ ⁇ radium carbon, * ⁇ radium black, Raney nickel, platinum oxide, Platinum black, rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride, palladium barium monosulfate are used.
  • the pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the type of catalyst, and the like, but are usually 0 ° C to 100 ° C (preferably 20 ° C to 70 ° C), 5 minutes to 48 hours (preferably 1 to 24 hours).
  • the solvent used in the removal with acid is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably a water-containing organic solvent.
  • ketones such as acetone, methylene chloride, chloroform, halogen-hydrocarbons such as tetrasalt-carbon, -tolyls such as acetonitrile
  • ethers such as tilether, tetrahydrofuran and dioxane
  • amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide and sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
  • the oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is a compound used for acid, but preferably potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium-mucerium nitrate (CAN) 2,3-dichloro-5,6-disiano-p-benzoquinone (DDQ) is used.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials, solvent, and catalyst type, etc.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • alkali metal such as lithium metal and sodium metal at -78 to -20 ° C in liquid ammonia or alcohol such as methanol and ethanol, it can be removed. it can.
  • alkylsilyl iodide such as sodium chloride-aluminum iodide-sodium iodide or trimethylsilyl iodide in a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably halogenated such as -tolyls such as acetonitrile, methylene chloride, and chloroform. Hydrocarbons or mixed solvents thereof are used.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials, solvent and the like, but are usually 0 to 50 ° C for 5 minutes to 3 days.
  • reaction substrate has a sulfur atom
  • salt-aluminum-sodium iodide is preferably used.
  • the hydroxyl-protecting group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or an alkoxycarbonyl group, it is removed by treatment with a base in a solvent.
  • the base used is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound, but is preferably a metal alkoxide such as sodium methoxide; sodium carbonate, potassium carbonate, Alkali metal carbonates such as lithium carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide or ammonia water, concentrated ammonia ammonia such as methanol Kind is used.
  • a metal alkoxide such as sodium methoxide
  • sodium carbonate, potassium carbonate, Alkali metal carbonates such as lithium carbonate
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide or ammonia water, concentrated ammonia ammonia such as methanolkind is used.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is used in a normal hydrolysis reaction; alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol; tetrahydrofuran and dioxane.
  • An organic solvent such as ethers or a mixed solvent of water and the above organic solvent is preferable.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials, the solvent, the base used, etc., and are not particularly limited, but are usually 0 to 150 ° C for 1 to 10 hours in order to suppress side reactions. To be implemented.
  • the protecting group for the hydroxyl group is an alkoxymethyl group, a tetrahydrobiranyl group, a tetrahydrothiopyral group, a tetrahydrofural group, a tetrahydrothiofural group or a substituted ethyl group.
  • it is usually removed by treatment with an acid in a solvent.
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is usually used as a Bronsted acid or Lewis acid.
  • Hydrogen chloride inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid; or Bronsted acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methane sulfonic acid, organic acids such as P-toluene sulfonic acid: Lewis acid such as boron trifluoride Strong acid cation exchange such as Dowex 50W Fats can also be used.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably it is hexane, heptane, lignin, petroleum ether or the like.
  • Aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, black mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black mouth benzene, dichlorobenzene; formic acid Esters such as ethyl, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and jetyl carbonate; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n -Propanol, isopropanol
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the solvent, and the type and concentration of the acid used, and are usually -10 to 100 ° C (preferably -5 to 50 ° C). 5 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).
  • the conditions for the removal reaction when the hydroxyl-protecting group is usually the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group or alkoxycarbonyl group In the same manner as above.
  • hydroxyl-protecting group is a formyl group, it is removed by treatment with a base in a solvent.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound, and an alkali metal hydrogen carbonate such as potassium hydrogen carbonate is preferably used.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in ordinary hydrolysis reactions; alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol; tetrahydrofuran and dioxane.
  • An organic solvent such as ethers or a mixed solvent of water and the above organic solvent is preferable.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials, the solvent, the base used, and the like, and are not particularly limited, but are usually 0 to 150 ° C for 1 to 10 hours in order to suppress side reactions. To be implemented.
  • the hydroxyl-protecting group is a halogen-substituted acetamide group such as a trifluoroacetamide group, it is removed by treatment with a base in a solvent.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but a basic resin such as Dowex 1 X 4 (OH-) is preferably used. Used.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is used in ordinary hydrolysis reactions; alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol are preferable, and more preferably. Is water.
  • Palladium catalyst such as palladium chloride or iridium catalyst is suitable for deprotection of the aryl group at the anomeric position.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a normal catalytic reaction, and an alcohol solvent such as methanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, or water is preferable, and water is more preferable.
  • an alcohol solvent such as methanol
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran
  • water is preferable, and water is more preferable.
  • methanol and tetrahydrofuran are methanol and tetrahydrofuran.
  • This step is a step for producing compound GO, and after introducing a leaving group to the hydroxyl group at the desired site as necessary, Nucleophilic substitution reaction with reagents corresponding to R 2 and R 3 groups Achieved by doing.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but it is not limited to jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or the like.
  • Ethers dimethylformamide, dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, dichloromethane, chlorophenol, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, acetonitrile, propio-tolyl
  • tolyls esters such as ethyl formate and ethyl acetate, or mixed solvents thereof, more preferably halogenated hydrocarbons or ethers, particularly preferably dichloromethane or tetrahydrofuran. is there.
  • the halogenating agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a reaction in which a hydroxyl group is a halogen atom, but a dialkylaminosulfurtrihalide such as jetylaminosulfur trifluoride (DAST).
  • DAST jetylaminosulfur trifluoride
  • Thiol halides, thiobromide, thiol halides such as thiol iodide, sulfuryl chloride, sulfuryl bromide, sulfuryl iodides such as sulfur iodide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, Trihalogenated phosphorus such as phosphorus iodide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus pentahalide such as phosphorus pentaiodide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus oxyiodide, etc.
  • Non-oxyphosphorous halides can be mentioned.
  • the reaction temperature is from o ° c to under heating (boiling point of the solvent used), and preferably from room temperature to under heating (boiling point of the solvent used).
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the sulfonating agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a reaction for sulfonylation of a hydroxyl group.
  • ethanesulfonyl chloride is used.
  • examples include halogenated alkanesulfonyl, halogenated arylsulfonyl such as p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, benzenesulfonic anhydride, sulfonic anhydride such as trifluoromethanesulfonic anhydride. be able to.
  • Preference is given to methanesulfonyl chloride, p-toluene chloride or trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • the solvent used is one that does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; methylene chloride, black mouth Halogenated hydrocarbons such as form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and decyl carbonate; jetyl ether, diisopropyl Examples include ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether. Preferred are halogenated hydrocarbons, esters and ethers, and more preferred is tetrahydrofur
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but is preferably triethylamine, tripropylamine, tributylamine, di-sodium pyrethylamine, dicyclohexane.
  • DBU 1,4-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-en
  • the reaction temperature is 0 ° C to under heating (boiling point of the solvent used), preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 1 hour.
  • Reagents used as reagents corresponding to R 2 and R 3 groups are commercially available reducing agents, halogenating agents, and the like.
  • Examples of the reducing agent used include alkali metal borohydrides such as sodium borohydride and lithium borohydride, lithium aluminum hydride, and aluminum hydride compounds such as lithium trihydride aluminum hydride.
  • alkali metal borohydrides such as sodium borohydride and lithium borohydride
  • lithium aluminum hydride lithium aluminum hydride
  • aluminum hydride compounds such as lithium trihydride aluminum hydride.
  • a hydride reagent such as sodium tellurium hydride is preferred.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as ether and tetrahydrofuran, or the above-mentioned solvents Mixed solvent is preferred
  • the halogenating agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for halogenated reactions, but preferably a dialkylaminosulfur trihalide such as jetylaminosulfur trifluoride (DAST), Thiol halides, thiobromide, thiol halides such as thiol iodide, sulfuryl chloride, sulfuryl bromide, sulfuryl iodides such as sulfur iodide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus triiodide Such as trihalogenous phosphorus, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus pentahalide such as
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, and examples thereof include ethers such as ether and tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to under heating (boiling point of the solvent used), and preferably from room temperature to under heating (boiling point of the solvent used).
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • This step is a step for producing intermediate (iii), and is achieved by introducing a leaving group at the 1-position of compound (ii) according to the method of step A1.
  • the starting compound (iv) can also be produced according to the method of Tetrahedron 26 ⁇ , 1985, pl469. Furthermore, the starting compound (V) can be produced by protecting and deprotecting the hydroxyl group of a known compound by a known method. In addition, as in Method A, the hydroxyl group can be protected or deprotected as necessary during this step. Further, when the substituent has a halogen atom, a halogen atom can be introduced in accordance with the halogen reaction in the step A1.
  • This step is a step for producing the bicyclic compound (V), and is achieved by heating after reducing the azide group of the compound (iv).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, and examples thereof include water-soluble ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, water, and mixed solvents thereof. , And preferably a mixed solvent of water and tetrahydrofuran.
  • Examples of the azide group reducing agent include phosphines and aqueous ammonia.
  • Powers such as trialkylphosphine, trialkylphosphine such as triethylphosphine and aqueous ammonia, or triarylphosphine and aqueous ammonia such as triphenylphosphine, preferably triaryl such as triphenylphosphine Phosphine and aqueous ammonia.
  • a catalyst may also be used as the reducing agent.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used for catalytic reduction.
  • palladium carbon palladium black, palladium hydroxide carbon, Raney nickel, acid platinum, platinum black, rhodium.
  • Examples include aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride, palladium-barium sulfate, and preferably palladium carbon or palladium hydroxide carbon.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but preferably an alcohol such as methanol or ethanol. , Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, fatty acids such as acetic acid, and esters such as ethyl acetate, and methanol is more preferred.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • This step is a step for producing a compound (vi) in which the amino group is protected, and is achieved by protecting the amino group of compound (V) with an appropriate protective group.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but is preferably an ether such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol, methanol, or the like. , Alcohols such as ethanol, ketones such as acetone and methylethyl ketone, amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • an ether such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol, methanol, or the like.
  • Alcohols such as ethanol, ketones such as acetone and methylethyl ketone, amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, and sulfoxides such as dimethyl sul
  • the reagent used is usually used for the reaction of introducing a protecting group into a free amino group.
  • a protecting group there is no particular limitation as long as it is, but preferred are di-butyl-dicarbonate, benzyloxychloride chloride, p-trobenzyloxychloride, and the like. Is di_t-butyl-dicarbonate.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but is preferably an alkali metal carbonate, an alkali metal bicarbonate, or an organic base, and more preferably. There are alkali metal hydrogen carbonates.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • This step is a step for producing a pyrrolidine compound (vii).
  • One ring of the bicyclic compound (vi) is opened in the presence of a reducing agent, and the hydroxyl group is protected as necessary. In addition, this is achieved by deprotecting the hydroxyl group at the site of glycosylation with a monosaccharide.
  • the reducing agent used is not particularly limited as long as it is usually used for the reduction reaction.
  • alkali metal borohydride such as sodium borohydride and lithium borohydride, lithium aluminum hydride, and the like.
  • aluminum hydride compounds such as lithium triethoxide aluminum hydride and hydride reagents such as sodium tellurium hydride.
  • Sodium borohydride is preferred.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • alcohols such as methanol and ethanol, dioxane, ether
  • examples include ethers such as tetrahydrofuran, water, and the above mixed solvents, and methanol or tetrahydrofuran is preferred.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, and preferably from 50 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as ether and tetrahydrofuran, or the above-mentioned solvents Mixed solvent is preferred
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably from 50 ° C to the boiling point of the solvent used. It is.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • This step is a step for producing compound (viii), in which glycosylation reaction is performed with pyrrolidine compound (vii) and monosaccharide with hydroxyl group protected by an appropriate group, and the hydroxyl group is protected if necessary.
  • this can be achieved by deprotecting the hydroxyl group at the site of glycosylation with the intermediate ().
  • the anomeric position of the sugar used in glycosyl ketone is determined according to a conventional method such as elimination of fluorine, bromine, chlorine, trichloro imidate group, diphenylphosphite group, jetyl phosphite group, thiomethyl group, and phenolthio group. After leaving the group, it was used for glycosylation.
  • the solvent used for glycosyl sugar is not particularly limited as long as it is inert.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and black mouth form, ethers, tetrahydrofuran, and the like.
  • Aromatic hydrocarbons such as ethers, benzene, toluene and xylene are preferred, halogenated hydrocarbons or ethers are more preferred, and ether is particularly preferred.
  • the catalyst used for glycosyl ester is not particularly limited as long as it is a catalyst usually used for glycosyl reaction, but trimethylsilyl trifluoromethane sulfonic acid, trifluoromethane sulfonic acid, boron trifluoride ether complex, toluene sulfone. Acid, silver trifluoromethanesulfonic acid, tetrabutylammonium iodide and the like are suitable.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, and preferably room temperature.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • This step is a step for producing the target compound 0), in which a glycosylation reaction is carried out with the intermediate compound () and (viii), and deprotection of the hydroxyl group and amino group is carried out according to a standard method as necessary. Is achieved.
  • the leaving group at the anomeric position of compound (m) includes fluorine, bromine, chlorine, and trichlorine imidate.
  • Group, diphenylphosphite group, jetylphosphite group, thiomethyl group, phenolthio group and the like are preferable.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform
  • ethers such as ether and tetrahydrofuran, benzene and toluene.
  • Aromatic hydrocarbons such as xylene are preferable, halogenated hydrocarbons or ethers are more preferable, and methyl chloride or ether is particularly preferable.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is a catalyst usually used for glycosyl reaction, but trimethylsilyl trifluoromethanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, boron trifluoride ether complex, toluenesulfone. Acid, silver trifluoromethanesulfonic acid, tetrabutylammonium iodide and the like are suitable.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, and preferably room temperature.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • (I) can also be produced by subjecting intermediate compounds (iii) and (viii) to a glycosylation reaction followed by deprotection of the hydroxyl group and further under basic conditions. .
  • the target compound 0) can be converted to an acid addition salt when it has a basic group according to a conventional method, and is preferably a hydrochloride.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if insolubles exist, remove by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, wash with water, etc. The organic layer containing is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then distilled off to remove the solvent.
  • a conventional method For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if insolubles exist, remove by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, wash with water, etc.
  • the organic layer containing is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then distilled off to remove the solvent.
  • the obtained target product can be obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds such as adsorption column chromatography, distribution. Elution with an appropriate eluent by combining a method using a synthetic adsorbent such as column chromatography, a method using ion exchange chromatography, or a normal phase or reverse phase column chromatography using silica gel or alkyl silica gel. By doing so, it can be separated and purified.
  • a synthetic adsorbent such as column chromatography
  • ion exchange chromatography such as a method using ion exchange chromatography
  • a normal phase or reverse phase column chromatography using silica gel or alkyl silica gel.
  • the dosage form is not particularly limited, and is determined according to the patient's age, the patient's age, sex and other conditions, the degree of disease, and the like. For example, it is orally administered in the case of tablets, pills, powders, granules, syrups, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules. In the case of a suppository, it is administered intrarectally. Preferably, oral administration is used.
  • conventionally known carriers can be widely used as carriers, such as lactose, sucrose, sodium chloride sodium, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose.
  • Excipients such as carboxylic acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, binders such as carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polypyrrole pyrrolidone, Dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose, etc., sucrose, stearin , Cacao butter, decay additives such as hydrogenated oil, 4th Absorption promoters such as ammonia base, sodium lauryl sulfate, humectants such as
  • a conventionally known carrier can be widely used as a carrier.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc,
  • binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminaran strength.
  • a coloring agent a preservative, a flavoring agent, a flavoring agent, a sweetening agent, and other pharmaceuticals may be contained.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the above pharmaceutical preparation is not particularly limited, and is a force selected appropriately over a wide range. Usually, the amount contained in 1 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the total composition. Is appropriate.
  • the dose varies depending on symptoms, age, body weight, administration method, dosage form, etc., but is usually 1 day for adults, and the lower limit is O.OOlmg (preferably 0.01 mg, more preferably O. lmg), and an upper limit of 2,000 mg (preferably 200 mg, more preferably lOOmg) can be administered once to several times.
  • novel oligosaccharide derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof, and pharmacologically acceptable esters thereof, which are the compounds of the present invention have excellent amylase inhibitory action, blood glucose lowering action, lipid lowering action and the like.
  • ⁇ -D-cellobiose octacetate 48. 59 g, 71.6 mmol is dissolved in methylene chloride (600 mL), and ice-cooled with allylic alcohol (29 ml, 0.43 mol), trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (16 mL). 86. Ommol) and stirred at room temperature for 1.5 hours. Water (200 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride (200 mL). The organic layer was washed with saturated brine (lOOmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 1 The compound synthesized in Example 1 (lb) (8.67 g, 8.17 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (150 mL), 1.0 M tetraptylammonium-fluoride THF solution (20 mL, 20 mmol) was added, and at room temperature. Stir for 5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified using silica gel flash column chromatography (methylene chloride: methanol, 50: 1, VZV) to give the title compound (4.19 g, yield 62%). Was obtained as a colorless oil.
  • Example l The compound synthesized in Example l (lc) (4.19 g, 5.03 mmol) was dissolved in 1,2 dimethoxyethane (85 mL), and jetylaminosulfuryl fluoride (2.5 mL, 25.61 mmol) was dissolved in In addition, the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. Under ice-cooling, methanol (10 mL) was stirred in the reaction solution for 30 minutes. Ethyl acetate (50 mL) was added, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent under reduced pressure Was distilled off.
  • Example 1 The compound synthesized in Example 1 (Id) (2.23 g, 2.66 mmol) was dissolved in acetic acid (20 mL) and water (1 mL), and palladium chloride ( ⁇ ) (0.47 g, 2.65 mmol) and acetic acid were dissolved. Sodium (0.87 g, 10.61 mmol) was added and stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate 3: 1, VZV) to obtain the title object compound (0.73 g, yield 34%) as a pale yellow amorphous.
  • Example l The compound synthesized in Example l (lg) (4.26 g, 11.5 mmol) was dissolved in dichloromethane: cyclohexane (1: 2, 180 mL), and benzyltrichloroacetimidate (10.6 mL, 57. 5 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (0.15 mL, 1.7 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate (lOmL) was added to the reaction solution at 0 ° C, and acetic acid was added.
  • Example l Compound (2. OOg, 4.47 mmol) synthesized in l (lh) was dissolved in jetyl ether (lOOmL), imidate (2.06 g, 3.23 mmol) was added, and trifluoromethane was added.
  • Example l The compound synthesized in Example l (le) (483.7 mg, 0.61 mmol) was dissolved in methylene chloride (10 mL) and trichloroacetonitrile (300 L, 2.99 mmol) and 1,8 diazabicyclo [5. 4. 0] -7 7undecene (91, 0.06mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified using silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 5: 1 to 4: 1, 1% triethylamine, VZV), and imidate (307. Omg, 54% ) was obtained as a colorless amorphous.
  • Example l The compound synthesized in (lc) (3.55 g, 4.26 mmol) was dissolved in methylene chloride (70 mL), and succinic anhydride (4.17 g, 12.78 mmol) and triethylamine (4 m, 28.70 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Water (30 mL) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate (30 mL), washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 2 The compound synthesized in Example 2 (2c) (2.38 g, 3.13 mmol) was dissolved in methanol (25 mL), palladium hydroxide (484 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. After filtration through Celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: methanol: water, 10: 2: 1 to 5: 2: 1, V / V), Title compound (1.53 g, quant.) was obtained as a colorless solid.
  • Example 2 The compound synthesized in Example 1 (lj) (526. 8 mg, 0.61 mmol) was dissolved in jetyl ether (18 mL), imidate (405.3 mg, 0.61 mmol) was added, and trifluoromethane was added. A solution of trimethylsilyl sulfonate (110 L, 0.61 mmol) in jetyl ether (2 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Triethylamine (100 ⁇ L) was added to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with ethyl acetate (10 mL), and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 mL) and saturated brine (10 mL).
  • Example 2 The compound synthesized in Example 2 (2 g) (612.9 mg, 0.44 mmol) was dissolved in methanol (12 mL). The solution was dissolved in sodium methoxide (34 / z L, 0.18 mmol), and stirred at room temperature for 4 hours. Dowex 50w X 8 was added until the reaction solution became neutral, and after filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (dichloromethane: methanol, 30: 1 to 20: 1, VZV) to obtain the title object compound (302.3 mg, yield 59%) as a colorless amorphous.
  • Example 2 The compound synthesized in Example 2 (2h) (302.3 mg, 0.26 mmol) was dissolved in methanol (15 mL), and 36% hydrochloric acid (420 L) and palladium hydroxide (150 mg) were added to form hydrogen. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours under atmosphere. After filtration through celite, 18% aqueous ammonia (1 mL) was removed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with an ion exchange resin (Dowex 50w ⁇ 8) column (water to 1% ammonia water).
  • an ion exchange resin Dowex 50w ⁇ 8
  • D-cellobiose (11.98 g, 35. OOmmol) is dissolved in N, N dimethylformamide (240 mL), benzaldehyde dimethyl acetal (12 mL, 79.95 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0. 60 g, 3.15 mmol) was added, and the mixture was stirred at 20 mmHg and 50 ° C. for 3 hours. Triethylamine (500 L) was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 3 The compound synthesized in Example 3 (3b) (3.66 g, 6.72 mmol) was dissolved in N, N dimethylformamide (75 mL), and sodium hydride (2.3 g, 52.71 mmol) was added under ice cooling. After stirring for 10 minutes at the same temperature, benzyl bromide (6.5 mL, 54.65 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours 30 minutes. Water (2 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL). The organic layer was washed with water (20 mL) and saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. Left.
  • Example 3 The compound synthesized in Example 3 (3c) (3.18 g, 3.20 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (60 mL), and 1.0 M tetrabutylammonium fluoride and THF solution (4 mL, 4 mmol) were added. The mixture was further stirred at room temperature for 5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified using silica gel flash column chromatography (dichloromethane: methanol, 50: 1 to 20: 1, V / V) to give the title object compound (2.68 g, yield). 95%) was obtained as a colorless solid.
  • Example 3 The compound synthesized in Example 3 (3d) (2.68 g, 3.04 mmol) was dissolved in methylene chloride (55 mL), and tosylic anhydride (1.98 g, 6.07 mmol) and triethylamine (2 mL, 14.14 mmol) were dissolved. 35 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Water (20 mL) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate (20 mL), washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 3 The compound synthesized in Example 3 (3e) (1.69 g, 1.63 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (35 mL), and lithium aluminum hydride (0.30 g, 7.91 mmol) was added. Heated for reflux for an hour. Under ice-cooling, water (lmL) was added dropwise to the reaction solution, and then the reaction solution was poured into 10% aqueous hydrochloric acid (20 mL) and ethyl acetate (20 mL), and the organic layer was mixed with 10% aqueous hydrochloric acid (50 mL) and saturated carbonate.
  • Example 3 The compound synthesized in (3f) (1.47 g, 1.89 mmol) was dissolved in methanol (15 mL), palladium hydroxide (700 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. did . After filtration through Celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: methanol: water, 10: 2: 1 to 5: 2: 1, V / V), Title compound (1.46 g, quant.) was obtained as a colorless solid.
  • Example 3 To the compound synthesized in Example 3 (3 g) (1.46 g, 4.47 mmol) was added acetic anhydride (15 mL) and sodium acetate (0.46 g, 5.59 mmol) and heated for 2 hours. Refluxed. Water (10 mL) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate (10 mL), washed with saturated brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was azeotroped twice with toluene and washed with diisopropyl ether to give the title object compound (0.90 g, yield 33%) as a brown solid.
  • Example 3 The compound synthesized in Example 3 (3i) (358. Omg, 0.62 mmol) was dissolved in methylene chloride (7 mL), and trichloroacetonitrile (310 L, 3. O9 mmol) and 1,8-diazabisic mouth [5.4. 0] —7-undecene (9 / z L, 0.06 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 3 The compound synthesized in Example 3 (3j) (460.5 mg, 0.32 mmol) was dissolved in methanol (9 mL), sodium methoxide (25 L, 0.13 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. did .
  • Dowex 50wX 8 was added until the reaction solution became neutral, and after filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (dichloromethane: methanol, 30: 1 to 10: 1, VZV) to obtain the title object compound (317.6 mg, yield 84%) as a colorless amorphous.
  • Example 3 The compound synthesized in Example 3 (3k) (317.6 mg, 0.27 mmol) was dissolved in methanol (15 mL), 36% hydrochloric acid (420 L) and hydroxypalladium hydroxide (150 mg) were added, and hydrogen was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours under atmosphere. After filtration through celite, 18% aqueous ammonia (1 mL) was removed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with an ion exchange resin (Dowex 50w ⁇ 8) column (water to 1% ammonia water).
  • an ion exchange resin Dowex 50w ⁇ 8
  • the compound (X-amylase inhibitory activity of the compound of the present invention was measured using commercially available (X-amylase (for example, “Kyarybzyme” manufactured by Kokusai Reagent Co., Ltd.)) and a commercially available amylase assay reagent (for example, “Neo'amylase test first” By using Daiichi Chemicals Co., Ltd.)
  • X-amylase for example, “Kyarybzyme” manufactured by Kokusai Reagent Co., Ltd.
  • amylase assay reagent for example, “Neo'amylase test first” By using Daiichi Chemicals Co., Ltd.
  • diabetic rat Zucker diabetic fatty rat, male, 15 weeks old when used, sold by Nippon Chiyers Ribaichi Co., Ltd.
  • each test compound was mixed with powdered feed (FR-2 powdered feed, Funabashi Farm Co., Ltd.) to a concentration of 6.5 ppm ( W / w). Two rats were allowed to ad libitum for 2 weeks.
  • the control group was the same as described above except that the test compound was not mixed.
  • Blood glucose levels were measured before the start of administration and 2 weeks after the start of administration. Blood was collected from the tail vein of the rat, and the blood glucose level was measured using a simple blood glucose meter (Dalco Lauder GXT, manufactured by A & T Corp.), and the blood glucose lowering rate (%) was calculated from the following formula.
  • Hypoglycemic rate (%) [1— (Compound-administered group blood glucose level Z control group blood glucose level)] X 100
  • the powder of each component shown above is mixed well, moistened with pure water, and a basket type granulator Granulate with and dry to obtain granules.

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Description

明 細 書
複素環を有するオリゴ糖誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、新規なオリゴ糖誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上 許容されるエステルに関する。
[0002] また、本発明は優れた アミラーゼ阻害作用、血糖低下作用、脂質低下作用等を 有するオリゴ糖誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上許容されるェ ステルに関する。
[0003] 更に、本発明はオリゴ糖誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上許 容されるエステルを有効成分として含有する食後過血糖症、高血糖症、耐糖能不全 、糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、肝肥大、糖尿病合併症、神経障害、動脈硬 化症、白内障、糖尿病性腎症などの治療薬及び Z又は予防薬 (好適には過血糖症 、糖尿病の治療薬及び Z又は予防薬である。 )に関する。
[0004] 更に、本発明は上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防薬若しくは 治療薬、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のため の組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合 物の使用、又は上記化合物の薬理的な有効量を温血動物 (好適には人間である。 ) に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
背景技術
[0005] 従来、食後過血糖症の有力な治療薬として、消化酵素阻害剤、例えばボグリボース を含有させた「ベイスン」 (武田薬品工業 (株))、ァカルボースを含有させた「ダルコノ ィ 」 (バイエル薬品 (株》などが実際の臨床で用いられている。しかし、両化合物とも α - ダルコシダーゼを阻害することから、腹部膨満、鼓腸、放屁増加、軟便、下痢、腹痛 などの副作用があるという欠点を有している。更に、肝機能障害を生じる場合があるこ とも報告されている。
[0006] 一方、栄養の吸収を抑制する効果は、 α -ダルコシダーゼではなぐ α -アミラーゼ を阻害しても得られることが知られてきており、 a -ダルコシダーゼ阻害剤特有の上記 副作用を生じることなく血糖値を低下する化合物が知られてきている。しかし、それら 化合物の OC -アミラーゼ阻害活性は弱 、ものであり、十分な OC -アミラーゼ阻害活性を 有する化合物は知られて 、な 、。
[0007] 本発明のオリゴ糖誘導体と共通する部分構造 (糖誘導体)を有し、 a -アミラーゼ阻 害作用を示す化合物で開示されているものがある。（例えば、特許文献 1及び 2参照 )しかし、これらの化合物は、デォキシノジリマイシン骨格が必須である力、又はへキ サヒドロ- 3,5,6-トリヒドロキシ -1H-ァゼピン骨格が必須である点において、本発明の 化合物と異なる。また、本発明のオリゴ糖誘導体と共通する部分構造を有し、 α -アミ ラーゼ阻害作用を示すィ匕合物がある。（例えば、特許文献 3参照）
特許文献 1：国際公開第 00/50434号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 01/94367号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2004/67542号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明者らは、優れた a -アミラーゼ阻害活性を持ち、高 、安定性を有する過血糖 症、糖尿病等の治療薬及び Z又は予防薬の開発を目的として鋭意研究を行い、新 規オリゴ糖誘導体が優れた α -アミラーゼ阻害作用、血糖低下作用、脂質低下作用 を有し、食後過血糖症、高血糖症、耐糖能不全、糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪 肝、肝肥大、糖尿病合併症、神経障害、動脈硬化症、白内障、糖尿病性腎症等を改 善し、かつ高い安定性を有することを見出し本発明を完成した。
[0009] 即ち、本発明は、食後過血糖症、高血糖症、耐糖能不全 (impaired glucose toleran ce : IGT)、糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、肝肥大、糖尿病合併症 (例えば網 膜症、腎症、神経障害等)、神経障害、動脈硬化症、白内障、糖尿病性腎症等の治 療薬または予防薬として有用な、オリゴ糖誘導体及びその薬理上許容される塩並び にその薬理上許容されるエステルを提供する。 課題を解決するための手段
[0010] 本発明は、
(1) 下記一般式 (I)
[0011] [化 1] H
Figure imgf000005_0001
[0012] [式中、 Aは下記一般式 (Al)
[0013] [化 2]
Figure imgf000005_0002
(A1 )
[0014] を示し、 R1は C1-6アルキル基、ヒドロキシメチル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1- 6ハロアルキル基を示し、 R2及び R3はそれぞれ異なって、 C1-6アルキル基、ヒドロキシ メチル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1-6ハロアルキル基を示し、 R4は C1-6アル キル基、 C 1-6アルコキシ基、 C 1-6ヒドロキシアルキル基、 C 1-6ハロアルキル基、水酸 基又は水素原子を示し、 R5、 R6及び R7はそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アル キル基、 C 1-6アルコキシ基、 C 1-6ヒドロキシアルキル基、 C 1-6ハロアルキル基、水酸 基、水素原子又はハロゲン原子を示す。 ]で表わされる化合物又はその薬理上許容 される塩若しくはエステル、
(2)
上記（1)において、 R1が C1-3アルキル基、ヒドロキシメチル基、 C1-3アルコキシメチ ル基又は C1-3ハロアルキル基、 R2及び R3がそれぞれ異なって、 C1-3アルキル基、ヒ ドロキシメチル基、 C1-3アルコキシメチル基又は C1-3ハロアルキル基である化合物、 又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(3)
上記（1)又は（2)において、 R5、 R6及び R7がそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-3 アルキル基、 C 1-3ヒドロキシアルキル基、 C1-3ハロアルキル基、水酸基、水素原子又 はハロゲン原子である化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(4)
上記（1)乃至（3)において、 R4が水素原子である化合物又はその薬理上許容され る塩若しくはエステル、
(5)
(2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-{6-フルオロ- 6 -デォキシ- 4-0- (6-フルォロ- 6-デォキシ- 13 -D-グリコビラノシル)- a -D -ダルコビラ ノシル }- a -D -ダルコピラノシド、（2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジ ン- 3-ィル 4-0- {6-デォキシ- 4-0- (6-デォキシ- 13 -D-グリコビラノシル)- β - D-グル コピラノシル }- a -D -ダルコピラノシド、（2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル- ピロリジン- 3-ィル 4- 0- {6-デォキシ- 4-0- ( β -D-グリコビラノシル)- β -D -ダルコビラ ノシル }- a -D-ダルコビラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(6)
上記（1)乃至（5)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル を含有する医薬、
(7)
上記（1)乃至（5)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル を含有する、 ひ—アミラーゼ阻害剤、
(8)
上記（1)乃至（5)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル を含有する、血糖低下剤、
(9)
上記（1)乃至（5)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル を含有する、食後過血糖症、高血糖症若しくは糖尿病の予防又は治療のための医 薬組成物である。
本発明において、「Cl-3アルキル基」とは、炭素原子を 1個乃至 3個有する直鎖状 又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、ェチル、 n-プロピル若しくはイソ プロピル基を挙げることができる。
Figure imgf000006_0001
R5、 R6及び R7においては、好適にはメチ ル基である。
[0015] 本発明にお 、て、「Cl-6アルキル基」とは、炭素原子を 1個乃至 6個有する直鎖状 又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、前記「C1_3アルキル基」の例として挙げ た基又は、 n-ブチル、イソブチル、 s-ブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、イソペンチ ル、 2-メチルブチル、ネオペンチル、 1-ェチルプロピル、 n-へキシル、イソへキシル、 4-メチルペンチル、 3-メチルペンチル、 2-メチルペンチル、 1-メチルペンチル、 3,3- ジメチルブチル、 2, 2-ジメチルブチル、 1, 1-ジメチルブチル、 1,2-ジメチルブチル、 1, 3-ジメチルブチル、 2, 3-ジメチルブチル若しくは 2-ェチルブチル基を挙げることがで きる。
Figure imgf000007_0001
R5、 R6及び R7においては、好適には炭素数 1乃至 3個のアルキル 基であり、最も好適にはメチル基である。
[0016] 本発明にお 、て、「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素 原子であり、 R5、 R6及び R7において、好適には、弗素原子である。
[0017] 本発明において、「Cl-3ハロアルキル基」又は「Cl-6ノヽロアルキル基」とは、それぞ れ前記「Cl-3アルキル基」又は「Cl-6アルキル基」に前記「ノヽロゲン原子」が置換した 基である。「Cl-3ハロアルキル基」としては、例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチ ル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルォロメチル、 2,2,2-トリフ ノレォロェチノレ、 2,2,2-トリクロロェチノレ、 2-ブロモェチノレ、 2-クロロェチノレ、 2-フノレオ口 ェチル、 2-ョードエチル、 3-クロ口プロピル、 2,2-ジブ口モェチル基を挙げることがで き、 、 R2、
Figure imgf000007_0002
R5、 R6及び R7においては、好適にはフルォロメチル基である。「Cl-6ハ 口アルキル基」としては、例えば、前記「Cl-3ハロアルキル基」の例として挙げた基又 は、 4-ョードブチル、 4-フルォロブチル、 4-クロロブチル、 5-ョードペンチル、 5-フル ォロペンチノレ、 5-クロ口ペンチノレ、 6-ョードへキシノレ、 6-フノレオ口へキシノレ、 6-クロ口 へキシル基を挙げることができ、
Figure imgf000007_0003
R4、 R5、 R6及び R7においては、好適には C 1-3ハロアルキル基であり、更に好適にはフルォロメチル基である。
[0018] 本発明において、「Cl-3ヒドロキシアルキル基」又は「Cl-6ヒドロキシアルキル基」と は、それぞれ前記「Cl-3アルキル基」又は「Cl-6アルキル基」に水酸基が置換した基 である。「Cl-3ヒドロキシアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェ チル、ヒドロキシプロピル基を挙げることができ、 R5、 R6及び R7においては好適にはヒド ロキシメチル基である。「Cl-6ヒドロキシアルキル基」としては、例えば、前記「Cl-3ヒ ドロキシアルキル基」の例として挙げた基又は、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル 、ヒドロキシへキシル基を挙げることができ、 R4、 R5、 R6及び R7においては好適には CI -3ヒドロキシアルキル基であり、更に好適には、ヒドロキシメチル基である。
[0019] 本発明において、「Cl-6アルコキシ基」とは、前記「Cl-6アルキル基」が酸素原子に 結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、 n-プロポキシ、イソプロポキシ、 n-ブト キシ、イソブトキシ、 s-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 n-ペントキシ、イソペントキシ、 2-メチノレ ブトキシ、ネオペントキシ、 n-へキシルォキシ、 4-メチルペントキシ、 3-メチルペントキ シ、 2-メチルペントキシ、 3,3-ジメチルブトキシ、 2,2-ジメチルブトキシ、 1,1-ジメチル ブトキシ、 1,2-ジメチルブトキシ、 1,3-ジメチルブトキシ、 2, 3-ジメチルブトキシ基を挙 げることができ、 R4、 R5、 R6及び R7においては、好適には C1-3アルコキシ基であり、更 に好適には、メトキシ基である。
[0020] 本発明にお!/、て、「C 1-3アルコキシメチル基」又は「C 1-6アルコキシメチル基」とは 、それぞれ前記「Cl-3アルコキシ基」又は「Cl-6アルコキシ基」カ^チル基に結合し た基である。「Cl-3アルコキシメチル基」としては、例えば、メトキシメチル、エトキシメ チル、 n-プロポキシメチル、イソプロポキシメチル基を挙げることができ、
Figure imgf000008_0001
R2及び R3 においては好適にはメトキシメチル基である。「Cl-6アルコキシメチル基」としては、例 えば、前記「C1_3アルコキシメチル基」の例として挙げた基又は、 n-ブトキシメチル、 イソブトキシメチル、 s-ブトキシメチル、 tert-ブトキシメチル、 n-ペントキシメチル、イソ ペントキシメチル、 2-メチルブトキシメチル、ネオペントキシメチル、 n-へキシルォキシ メチル、 4-メチルペントキシメチル、 3-メチルペントキシメチル、 2-メチルペントキシメ チル、 3,3-ジメチルブトキシメチル、 2,2-ジメチルブトキシメチル、 1,1-ジメチルブトキ シメチル、 1,2-ジメチルブトキシメチル、 1,3-ジメチルブトキシメチル、 2,3-ジメチルブト キシメチル基を挙げることができ、
Figure imgf000008_0002
R2及び R3においては好適には「Cl-3アルコキ シメチル基」であり、更に好適には、メトキシメチル基である。
本発明の前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体は、常法に従って塩基性基を有す る場合は酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、 塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩;硝酸塩、過塩素酸 塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン 酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、 p- トルエンスルホン酸のようなァリールスルホン酸の塩；グルタミン酸、ァスパラギン酸の ようなアミノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸 、安息香酸、マンデル酸、ァスコルビン酸、乳酸、ダルコン酸、クェン酸のようなカル ボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲンィ匕水素酸の塩であり、最も好適 には塩酸塩である。
[0021] 更に、前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体は、水酸基を有するため、常法に従つ て金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリ ゥムのようなアルカリ金属塩;カルシウム、ノ リウム、マグネシウムのようなアルカリ土類 金属塩;アルミニウム塩をあげることができる。好適にはアルカリ金属塩である。
[0022] 本発明の前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体は、常法に従って薬理上許容され るエステルにすることができる。そのようなエステルとしては、前記一般式 (I)を有する オリゴ糖誘導体と比べて、医学的に使用され、薬理上受け入れられるものであれば 特に限定はない。
[0023] 本発明の前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体のエステルは、例えば C1-6アルキ ル基（当該アルキル基は、トリアルキルシリル基により置換されていてもよい）、 C7-16 ァラルキル基、 C 1-6アルカノィルォキシが置換した C 1-5アルキル基、 C 1-6アルキル ォキシカルボ-ルォキシが置換した C 1-5アルキル基、 C5-7シクロアルキルォキシ力 ルポ-ルォキシが置換した C 1-5アルキル基、 C6-10ァリールォキシカルボ-ルォキ シが置換した C 1-5アルキル基、 5位に置換分として C1-6アルキルを有する 2-ォキソ- 1,3-ジォキソレン- 4-ィル基を挙げることができる。
[0024] ここで、 C1-6アルキル基は、好適には炭素数 1乃至 4個を有する直鎖状若しくは分 枝鎖状のアルキル基であり、更に好適にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル又はイソブチル基であり、最適にはメチル基又はェチル基である。
[0025] C1-5アルキル基とは、炭素数 1乃至 5個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキ ル基であり、好適にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチ ル基であり、最適にはメチル基又はェチル基である。 [0026] C5-7シクロアルキル基とは、 5乃至 7員飽和環状炭化水素基であり、例えばシクロべ ンチル、シクロへキシル、シクロへプチル基を挙げることができ、好適にはシクロへキ シル基である。
[0027] C6-10ァリール基とは、炭素数 6乃至 10個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フ ェニル、インデュル、ナフチル基を挙げることができ、好適にはフエ-ル基である。
[0028] C7-16ァラルキル基とは、上記「C6-10ァリール基」が前記「Cl-6アルキル基」に結 合した基であり、例えば、ベンジル、 α -ナフチルメチル、 j8 -ナフチルメチル、インデ ニルメチル、フエナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフエニルメチル、トリフ ェ -ルメチル、 1-フエネチル、 2-フエネチル、 1-ナフチルェチル、 2-ナフチルェチル、 1-フエ-ルプロピル、 2-フエ-ルプロピル、 3-フエ-ルプロピル、 1-ナフチルプロピル 、 2-ナフチルプロピル、 3-ナフチルプロピル、 1-フ ニルブチル、 2-フ ニルブチル、 3-フ ニルブチル、 4-フ ニルブチル、 1-ナフチルブチル、 2-ナフチルブチル、 3-ナ フチルブチル、 4-ナフチルブチル、 1-フエ二ルペンチル、 2-フエ二ルペンチル、 3-フ ェ-ルペンチル、 4-フエ-ルペンチル、 5-フエ-ルペンチル、 1-ナフチルペンチル、 2 -ナフチルペンチル、 3-ナフチルペンチル、 4-ナフチルペンチル、 5-ナフチルペンチ ノレ、 1—フエ二ノレへキシノレ、 2—フエ二ノレへキシノレ、 3—フエ二ノレへキシノレ、 4—フエ二ノレへ キシル、 5-フエ二ルへキシル、 6-フエ二ルへキシル、 1-ナフチルへキシル、 2-ナフチ ルへキシル、 3-ナフチルへキシル、 4-ナフチルへキシル、 5-ナフチルへキシル、 6-ナ フチルへキシル基を挙げることができる。 R1及び R2においては、好適には、「アルキル 基」の炭素数が 1乃至 4個の「ァラルキル基」であり、更に好適にはべンジル基である。
[0029] 好適なエステル残基の具体例としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、イソブチル、 t-ブチル、ベンジル、ァセトキシメチル、 1- (ァセトキシ）ェ チル、プロピオ-ルォキシメチル、 1- (プロピオ-ルォキシ）ェチル、ブチリルォキシメ チル、 1- (ブチリルォキシ）ェチル、イソブチリルォキシメチル、 1- (イソブチリルォキシ )ェチル、バレリルォキシメチル、 1- (バレリルォキシ）ェチル、イソバレリルォキシメチ ル、 1- (イソバレリルォキシ）ェチル、ビバロイルォキシメチル、 1- (ビバロイルォキシ） ェチル、メトキシカルボ-ルォキシメチル、 1- (メトキシカルボ-ルォキシ）ェチル、エト キシカルボ-ルォキシメチル、 1- (エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル、プロポキシ力 ルボニルォキシメチル、 1- (プロポキシカルボニルォキシ）ェチル、イソプロポキシ力 ルポ-ルォキシメチル、 1- (イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル、ブトキシカルボ ニルォキシメチル、 1- (ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、イソブトキシカルボニルォ キシメチル、 1- (イソブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 t-ブトキシカルボニルォキシ メチル、 i- (t-ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、シクロペンタンカルボニルォキシメ チル、 1- (シクロペンタンカルボニルォキシ）ェチル、シクロへキサンカルボ二ルォキ シメチル、 1- (シクロへキサンカルボニルォキシ）ェチル、シクロペンチルォキシカル ボニルォキシメチル、 1- (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、シクロへ キシルォキシカルボ-ルォキシメチル、 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ） ェチル、ベンゾィルォキシメチル、 1- (ベンゾィルォキシ）ェチル、フエノキシカルボ- ルォキシメチル、 1- (フエノキシカルボ-ルォキシ）ェチル、（5-メチル -2-ォキソ -1,3- ジォキソレン- 4-ィル)メチル又は 2-トリメチルシリルェチル基である。
なお、前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体は、種々の異性体を有する。例えば 一般式 0)を有するオリゴ糖誘導体にお!ヽて、 A部分及び糖の結合部分に光学異性 体が存在し得る。前記一般式 (I)においては、これら不斉炭素原子に基づく立体異性 体及びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されている。 従って、本発明は、これらの異性体及びこれら異性体の種々の割合での混合物をす ベて含むものである。
[0030] 更に本発明は、前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体、その塩又はエステルが溶 媒和物（例えば水和物）を形成する場合には、これらもすベて含むものである。
[0031] 更に本発明にお 、て、生体内にお!、て代謝されて前記一般式 (I)を有するオリゴ糖 誘導体、その塩又はエステルに変換される化合物（例えばアミド誘導体のような、い わゆるプロドラッグ)もすベて含むものである。
本発明において、 R1は、好適には C 1-6アルキル基、 C1-6ノヽロアルキル基又はヒド ロキシメチル基であり、さらに好適にはメチル基、フルォロメチル基又はヒドロキシメチ ル基であり、特に好適にはヒドロキシメチル基である。
[0032] R2は、好適には C1-6アルキル基、 C1-6ハロアルキル基又はヒドロキシメチル基であ り、さらに好適にはメチル基又はフルォロメチル基であり、特に好適にはメチル基であ る。
[0033] R3は、好適には Cl-6アルキル基、、 C1-6ハロアルキル基又は C1-6ヒドロキシアルキ ル基であり、更に好適には C 1-3ヒドロキシアルキル基である。
[0034] R4は、好適には水素原子である。
[0035] R5は、好適には水酸基又は C1-6ヒドロキシアルキル基であり、更に好適には C1-6ヒ ドロキシアルキル基であり、特に好適には C1-3ヒドロキシアルキル基であり、最も好適 にはヒドロキシメチル基である。
[0036] R6は、好適には C1-6ヒドロキシアルキル基、水酸基又は水素原子であり、更に好適 には水酸基である。
[0037] R7は好適には水素原子、 C1-6ヒドロキシアルキル基又は C1-6アルキル基であり、 更に好適には水素原子である。
[0038] 一般式 (I)は、好適には、下記一般式 (IA)
[0039] [化 3]
Figure imgf000012_0001
[0040] である。
[0041] Αは、好適には、下記一般式 (A1)
[0042] [化 4]
Figure imgf000012_0002
[0043] である。
本発明の、前記一般式 0)を有するオリゴ糖誘導体又はその薬理上許容される塩若 しくはエステルの具体例としては、次に例示する化合物を挙げることができる。但し、 本発明は下記の例示化合物に限定されるものではない。 [0044] [化 5]
Figure imgf000013_0001
[0045] [表 1]
Figure imgf000013_0002
上記表中、好適なものとしては、 1-1、 1-17又は 1-20 が挙げられ、更に好適なもの としては、 (2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィ ノレ 4— O— {6—デォキシ一 4— O— ( j8—D—グリコビラノシノレ） - β— D グノレコ ビラノシル }—ひ D—ダルコビラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステ ルが挙げられる。
[0046]
本発明の、下記一般式 (I)を有する化合物は、例えば、以下の方法により公知化合 物を出発原料として用いて、製造することができる。
[0047] [化 6]
Figure imgf000014_0001
[0048] 上記式中及び以下の記載 R5 R6及び R7は、前述した ものと同意義を示す。ただし、
Figure imgf000014_0002
7が水酸基又は水酸基を有 する基を示す場合、該水酸基は保護されていてもよい。
[0049] A工程
[0050] [化 7]
Figure imgf000014_0003
(ϋ)
[0051] B工程
[0052] [化 8]
Figure imgf000015_0001
(iv) (v) ( i
Figure imgf000015_0002
[0053] C工程
[0054] [化 9]
C1
( iii) (I)
Figure imgf000015_0003
[0055] 上記工程中及び以下の記載において、 χ^χ22及び - は同一若しくは異なって、 水素原子又は水酸基 (該水酸基は保護基により保護されて!ヽてもよ ヽ)を示し、 P1は C 1-6アルコキシカルボ-ル基（好適には、 t-ブトキシカルボ-ル基）、 C7-16ァラルキル ォキシカルボ-ル基（好適には、ベンジルォキシカルボ-ル基）のようなァミノ基の保 護基を示し、 L1は脱離基を示す。
[0056] 水酸基の保護に用いる保護基とは、一般に水酸基の保護に用いるものであれば特 に限定はないが、例えば、グリーン'ワッツ著、「プロテクティブ グループス イン ォ ~~ 7Jニック ンンセンス第 3版 (Protective groups in organic synthesis )」 (未国、 Wiley - Interscience社）に記載の基が挙げられる。
本発明の化合物 (I)を製造する工程は、以下の 3工程からなる。
すなわち、
(1) A工程は、化合物 (I)の左側部分である中間体 (iii)を製造する工程である。
(2) B工程は、化合物 (I)の右側部分である中間体 (viii)を製造する工程である。
(3) C工程は、 A工程で得られた中間体、（iii)と、 B工程で得られた中間体 (viii)とを縮 合し、本発明の化合物 (I)を製造する工程である。 [0057] 以下、各工程につき、説明する。
[0058] (A工程）
原料化合物 (0は公知化合物の水酸基を公知の方法により、保護、脱保護すること により製造できる。また、本工程中必要に応じて、水酸基の保護、脱保護を行うことも できる。
[0059] 水酸基の保護、脱保護は周知の方法によって行われ、例えば、グリーン'ヮヅッ著、 「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス第 3版 (Protective group s in organic synthesis )」 (米国、 Wiley— Interscience社)に じて行つこと できる。
[0060] また、例えば、脱保護の方法は以下の様に実施することもできる。
[0061] 水酸基の保護基として、シリル基を使用した場合には、通常、弗化テトラプチルアン モニゥム、弗化水素酸、弗化水素酸-ピリジン、弗化カリウムのような弗素ァニオンを 生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン 酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような 無機酸で処理することにより除去できる。
[0062] 尚、弗素ァ-オンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸 をカロえることによって、反応が促進することがある。
[0063] 使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定はないが、好適には、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；ァセトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；水；酢酸 のような有機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
[0064] 反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、通常、 0°C乃至 100°C (好適には、 1 0°C乃至 30°C)で、 1乃至 24時間実施される。
[0065] 水酸基の保護基が、ァラルキル基又はァラルキルォキシカルボ-ル基である場合 には、通常、溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下に常温にて接 触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
[0066] 接触還元による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないもの であれば特に限定はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコ ール類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類、トル ェン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、へキサン、シクロへキサンのよ うな脂肪族炭化水素類、酢酸ェチル、酢酸プロピルのようなエステル類、ホルムアミド 、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、へキサメチ ルホスホロトリアミドのようなアミド類、蟻酸、酢酸のような脂肪酸類、水、又はこれらの 混合溶媒が好適であり、更に好適には、アルコール類、脂肪酸類、アルコール類とェ 一テル類との混合溶媒、アルコール類と水との混合溶媒、又は、脂肪酸類と水との混 合溶媒である。
[0067] 使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限 定はないが、好適には、ノ《ラジウム炭素、ノ《ラジウム黒、ラネーニッケル、酸化白金、 白金黒、ロジウム—酸化アルミニウム、トリフエ-ルホスフィン—塩化ロジウム、パラジ ゥム一硫酸バリウムが用いられる。
[0068] 圧力は、特に限定はないが、通常 1乃至 10気圧で行なわれる。
[0069] 反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通 常、 0°C乃至 100°C (好適には、 20°C乃至 70°C)、 5分乃至 48時間（好適には、 1時間 乃至 24時間）である。
[0070] 酸ィ匕による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれ ば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒である。
[0071] このような有機溶媒として好適には、アセトンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロ 口ホルム、四塩ィ匕炭素のようなハロゲンィ匕炭化水素類、ァセトニトリルのような-トリル 類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類、ジメチル ホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類及 びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができる。
[0072] 使用される酸化剤としては、酸ィ匕に使用される化合物であれば特に限定はないが、 好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモ -ゥムセリウムナイトレイト (CAN) 、 2,3-ジクロロ- 5,6-ジシァノ- p-ベンゾキノン (DDQ)が用いられる。
[0073] 反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通 常、 0乃至 150°Cで、 10分乃至 24時間実施される。 [0074] 又、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノールのようなアルコール中におい て、 -78乃至- 20°Cで、金属リチウム、金属ナトリウムのようなアルカリ金属類を作用さ せること〖こよっても除去できる。
[0075] 更に、溶媒中、塩ィ匕アルミニウム—沃化ナトリウム、又はトリメチルシリルイオダイドの ようなアルキルシリルノヽライド類を用いても除去することができる。
[0076] 使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好 適には、ァセトニトリルのような-トリル類、メチレンクロリド、クロ口ホルムのようなハロゲ ン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒が使用される。
[0077] 反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒等により異なるが、通常は 0乃至 50°C で、 5分乃至 3日間実施される。
[0078] 尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、好適には、塩ィ匕アルミニウム—沃化ナト リウムが用いられる。
[0079] 水酸基の保護基が、脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基又はアルコキシカルボニル 基である場合には、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
[0080] 使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、好適にはナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド類;炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩;水酸ィ匕ナトリウム、水酸 化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物又はアン モ-ァ水、濃アンモニア メタノールのようなアンモニア類が用いられる。
[0081] 使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ水；メタノール、エタノール、 n-プロパノールのようなアルコール類、テトラヒ ドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との 混合溶媒が好適である。
[0082] 反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される塩基等により異なり特 に限定はないが、副反応を抑制するために、通常は 0乃至 150°Cで、 1乃至 10時間実 施される。
[0083] 水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォピ ラ-ル基、テトラヒドロフラ-ル基、テトラヒドロチオフラ-ル基又は置換されたェチル 基である場合には、通常、溶媒中、酸で処理することにより除去される。
[0084] 使用される酸としては、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸として使用されるもので あれば特に限定はなぐ好適には、塩化水素;塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸;又 は酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸のような有機酸等 のブレンステッド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸である力 ダウエックス 50Wのよう な強酸性の陽イオン交換榭脂も使用することができる。
[0085] 使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定はないが、好適には、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルの ような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロ ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、 酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチ ルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、イソプロパ ノール、 n-ブタノール、イソブタノール、 tert-ブタノール、イソアミルアルコール、ジェ チレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブ、 のようなアルコール類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホ ロン、シクロへキサノンのようなケトン類;水、又は、これらの混合溶媒が好適であり、 更に好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類、エステル類又はエーテル類である。
[0086] 反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される酸の種類 ·濃度等によ り異なる力 通常は- 10乃至 100°C (好適には、 -5乃至 50°C)で、 5分乃至 48時間（好 適には、 30分乃至 10時間）である。
[0087] 水酸基の保護基が、ァルケ-ルォキシカルボニル基である場合は、通常、水酸基 の保護基が前記の脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基又はアルコキシカルボニル基 である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより達成される。
[0088] 尚、ァリルォキシカルボ-ルの場合は、特にパラジウム、及びトリフエ-ルホスフィン 、又はビス（メチルジフエ-ルホスフィン）（1,5-シクロォクタジェン）イリジウム（I) 'へキ サフルォロホスフェートを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施する ことができる。
[0089] 水酸基の保護基が、ホルミル基である場合には、溶媒中、塩基で処理することによ り除去される。
[0090] 使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、好適には炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩が用いら れる。
[0091] 使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ水；メタノール、エタノール、 n-プロパノールのようなアルコール類、テトラヒ ドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との 混合溶媒が好適である。
[0092] 反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される塩基等により異なり特 に限定はないが、副反応を抑制するために、通常は 0乃至 150°Cで、 1乃至 10時間実 施される。
[0093] 水酸基の保護基が、トリフルォロアセタミド基のようなハロゲン置換されたァセタミド 基である場合には、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
[0094] 使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、好適にはダウエックス 1 X 4(OH—)のような塩基性榭脂が用いられる。
[0095] 使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ水；メタノール、エタノール、 n-プロパノールのようなアルコール類が好適で あり、さらに好適には水である。
[0096] ァノマー位のァリル基の脱保護はパラジウムクロリドのようなパラジウム触媒又は、 イリジウム触媒が好適である。
[0097] 使用される溶媒としては、通常の触媒反応に使用されるものであれば特に限定は なぐメタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 あるいは水が好適であり、さらに好適には、メタノール、テトラヒドロフランである。
[0098] (第 A1工程）
本工程は、化合物 GOを製造する工程であり、所望する部位の水酸基に必要に応じ て脱離基を導入した後、
Figure imgf000020_0001
R2及び R3基に相当する試薬と求核置換反応を 行うことにより達成される。
[0099] 脱離基がハロゲン原子の場合、使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶 解するものであれば特に限定はないが、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォ キサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチル リン酸トリアミドのようなアミド類、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1,2—ジクロロェタンのよう なハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ-トリルのような-トリル類、ギ酸ェ チル、酢酸ェチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好 適にはハロゲンィ匕炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適にはジクロロメタン又 はテトラヒドロフランである。
[0100] 使用するハロゲン化剤は、通常、水酸基をハロゲン原子とする反応に用いるもので あれば特に限定はな 、が、ジェチルアミノサルファトリフルオライド（DAST)のようなジ アルキルアミノサルファトリハライド類、チォユルク口リド、チォ-ルブロミド、チォ-ル アイオダイドのようなチォ-ルハライド類、スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スル フリルアイオダイドのようなスルフリルノヽライド類、三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のよ うな三ハロゲンィ匕燐類、五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類又 はォキシ塩化燐、ォキシ臭化燐、ォキシ沃化燐のようなォキシハロゲン化燐類を挙げ ることがでさる。
[0101] 反応温度は、 o°c乃至加温下 (使用する溶媒の沸点）であり、好適には室温乃至加 温下 (使用する溶媒の沸点)である。
[0102] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0103] 脱離基がスルホニル基の場合、使用されるスルホ -ル化剤は、通常、水酸基をスル ホニルイ匕する反応に用いるものであれば、特に限定はないが、例えば、塩化エタンス ルホニルのようなハロゲン化アルカンスルホニル、塩化 p-トルエンスルホニルのような ハロゲン化ァリールスルホ -ル、メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水 物、トリフルォロメタンスルホン酸無水物のようなスルホン酸無水物類を挙げることが できる。好適には、塩化メタンスルホ -ル、塩化 p-トルエンスルホ-ル又はトリフルォ ロメタンスルホン酸無水物である。
[0104] 使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのよ うな脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メ チレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロべ ンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢 酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類を挙げることができる。好適には、ハロゲンィ匕炭化水素 類、エステル類、エーテル類であり、さらに好適にはテトラヒドロフランである。
[0105] 使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限 定はないが、好適にはトリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジィソプ 口ピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N-メチルピペリジン、ピリジン、 4-ピロリ ジノピリジン、ピコリン、 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン、 2,6-ジ (t-ブチル )-4-メチルビ リジン、キノリン、 Ν,Ν-ジメチルァ-リン、 Ν,Ν-ジェチルァ-リン、 1,5-ジァザビシクロ [4 .3.0]ノナ- 5-ェン (DBN)、 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン (DABCO)、 1,8-ジァザビ シクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン (DBU)のような有機塩基類であり、さらに好適にはトリエ チルァミン又はピリジンである。
[0106] 反応温度は、 0°C乃至加温下 (使用溶媒の沸点）であり、好適には 0°C乃至室温で ある。
[0107] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 10分乃至 1時間である。
[0108] R2及び R3基に相当する試薬として使用される試薬は、市販の還元剤、ハロゲ ン化剤などである。
[0109] 使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような 水素化ホウ素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシ ドアルミ-ゥムのような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウムのようなヒ ドリド試薬が好適である。
[0110] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定 はないが、メタノール、エタノールのようなアルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン のようなエーテル類又は上記の混合溶媒が好適である 使用されるハロゲン化剤としては、通常ハロゲンィ匕反応に用いるものであれば特に 限定はな 、が、好適にはジェチルアミノサルファトリフルオライド（DAST)のようなジァ ルキルアミノサルファトリハライド類、チォユルク口リド、チォ-ルブロミド、チォ-ルアイ オダイドのようなチォ-ルハライド類、スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリ ルアイオダイドのようなスルフリルノヽライド類、三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のような 三ハロゲンィ匕燐類、五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類又は ォキシ塩化燐、ォキシ臭化燐、ォキシ沃化燐のようなォキシハロゲン化燐類を挙げる ことができ、さらに好適にはジェチルアミノサルファトリフルオライドである。
[0111] 使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定はないが、例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類が 挙げられ、好適にはテトラヒドロフランである。
[0112] 反応温度は、 0°C乃至加温下 (使用する溶媒の沸点）であり、好適には室温乃至加 温下 (使用する溶媒の沸点)である。
[0113] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0114] (第 A2工程）
本工程は、中間体 (iii)を製造する工程であり、化合物 (ii)の 1位に脱離基を A1工程の 方法に準じて導入することにより達成される。
[0115]
(B工程）
原料化合物 (iv)はテトラへドロン（Tetrahedron) 26卷、 1985年、 pl469の方法に準じ て製造することもできる。さらに原料化合物 (V)は公知化合物の水酸基を公知の方法 により、保護、脱保護することにより製造できる。また、 A法と同様に、本工程中必要に 応じて、水酸基の保護、脱保護を行うこともできる。さらに、置換基にハロゲン原子を 有する場合は A1工程のハロゲンィ匕反応に準じて、ハロゲン原子を導入することもでき る。
[0116] (第 B1工程）
本工程は、 2環性ィ匕合物 (V)を製造する工程であり、化合物 (iv)のアジド基を還元後、 加熱することにより達成される。 [0117] 使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は ないが、テトラヒドロフラン、ジォキサンのような水溶性エーテル類、水、又はそれらの 混合溶媒が挙げられ、好適には水及びテトラヒドロフランの混合溶媒である。
[0118] アジド基の還元剤は、ホスフィン類とアンモニア水が挙げられる。トリメチルホスフィ ン、トリェチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンとアンモニア水、又はトリフエ- ルホスフィンのようなトリアリールホスフィンとアンモニア水が挙げられる力、好適にはト リフエ-ルホスフィンのようなトリアリールホスフィンとアンモニア水である。
[0119] また、還元剤として、触媒を使用することもできる。使用される触媒は、通常、接触 還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えばパラジウム炭素、パ ラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸ィ匕白金、白金黒、ロジウム 酸化アルミニウム、トリフエ-ルホスフィン—塩化ロジウム、パラジウム—硫酸バリウム などが挙げることができ、好適にはパラジウム炭素又は水酸化パラジウム炭素である
[0120] 触媒を還元剤とする場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解 するものであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコ ール類、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸、酢 酸ェチルのようなエステル類を挙げることができ、さらに好適にはメタノールである。
[0121] 反応温度は、 0°C乃至 50°Cであり、好適には 0°C乃至室温である。
[0122] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0123] (第 B2工程）
本工程は、ァミノ基が保護されたィ匕合物 (vi)を製造する工程であり、化合物 (V)のァ ミノ基を適当な保護基で保護することにより達成される。
[0124] 使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は ないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコ ールのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、アセトン、メ チルェチルケトン、のようなケトン類 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトァ ミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類などが挙げられる。
[0125] 使用される試薬としては、通常、フリーのァミノ基に保護基を導入する反応に用いる ものであれば特に限定はないが、好適にはジ- -ブチル -ジ-カーボネート、塩化ベン ジルォキシカルボ-ル、塩化 p--トロべンジルォキシカルボ-ルなどが挙げられ、さ らに好適にはジ _t-ブチルージーカーボネートである。
[0126] 使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限 定はないが好適にはアルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、有機塩基 類であり、さらに好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類である。
[0127] 反応温度は、 0°C乃至 50°Cであり、好適には 0°C乃至室温である。
[0128] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 10時間である。
[0129] (第 B3工程）
本工程は、ピロリジンィ匕合物 (vii)を製造する工程であり、 2環性ィ匕合物 (vi)の 1つの環 を還元剤存在下、開環し、必要に応じて水酸基を保護し、かつ、単糖とグリコシルイ匕 をする部位の水酸基の脱保護を行うことにより達成される。
[0130] 使用される還元剤は、通常、還元反応に用いるものであれば特に限定はないが、 例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ 金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような 水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウムのようなヒドリド試薬が挙げられ、 好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
[0131] 使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類、ジォ キサン、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、水又は上記の混合溶媒が 挙げられ、好適には、メタノール又はテトラヒドロフランである。
[0132] 反応温度は、 0°C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には 50°C乃至使用溶媒の沸点 である。
[0133] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0134] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定 はないが、メタノール、エタノールのようなアルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン のようなエーテル類又は上記の混合溶媒が好適である
反応温度は、 0°C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には 50°C乃至使用溶媒の沸点 である。
[0135] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0136] (第 B4工程）
本工程は、化合物 (viii)を製造する工程であり、ピロリジンィ匕合物 (vii)と水酸基が適 当な基で保護された単糖でグリコシルイ匕反応を行い、必要に応じて水酸基を保護し
、かつ、中間体 ( )とグリコシルイ匕をする部位の水酸基の脱保護を行うことにより達成 される。
[0137] グリコシルイ匕で用いる糖のァノマー位は、定法に従って、フッ素、臭素、塩素、トリ クロ口イミダート基、ジフヱ-ルホスフアート基、ジェチルホスファイト基、チオメチル基 、フエ-ルチオ基等の脱離基にした後、グリコシルイ匕に用いた。
[0138] グリコシルイ匕に使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はないが、例え ば、メチレンクロリド、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒ ドロフランのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素 類が好適であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、特に 好適にはエーテルである。
[0139] グリコシルイ匕に使用される触媒としては、グリコシル反応に通常用いる触媒であれ ば特に限定は無いが、トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホン酸、トリフルォロメタ ンスルホン酸、ボロントリフルオリドエ一テルコンプレックス、トルエンスルホン酸、シル バートリフルォロメタンスルホン酸、ヨウ化テトラブチルアンモ -ゥム等が好適である。
[0140] 反応温度は、 0°C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には室温である。
[0141] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0142]
(。工程）
(第 C1工程）
本工程は、 目的化合物 0)を製造する工程であり、中間体ィ匕合物 ( )と (viii)でグリコシ ル化反応を行い、必要に応じて水酸基及びアミノ基の脱保護を定法に従って行うこと により達成される。
[0143] 化合物 (m)のァノマー位の脱離基としては、フッ素、臭素、塩素、トリクロ口イミダート 基、ジフヱ-ルホスフアート基、ジェチルホスファイト基、チオメチル基、フエ-ルチオ 基等が好適である。
[0144] 使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロ リド、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのよう なエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類が好適であり 、更に好適にはハロゲンィ匕炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適にはメチレ ンクロリド又はエーテルである。
[0145] 使用される触媒としては、グリコシル反応に通常用いる触媒であれば特に限定は無 いが、トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ボ ロントリフルオリドエ一テルコンプレックス、トルエンスルホン酸、シルバートリフルォロ メタンスルホン酸、ヨウ化テトラブチルアンモ -ゥム等が好適である。
[0146] 反応温度は、 0°C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には室温である。
[0147] 反応時間は、 10分乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。
[0148] また、（I)は中間体化合物 (iii)と (viii)でグリコシル化反応の後に、水酸基の脱保護を 行い、さらに塩基性条件下にすることによつても製造することができる。
また、目的化合物 0)は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にするこ とができ、好適には塩酸塩である。
[0149] 上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取さ れる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過によ り除去した後、水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去 すること〖こよって得られる。
[0150] 得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化 合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分 配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグ ラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキルィ匕シリカゲルによる順相 •逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することに よって分離、精製することができる。 [0151] 本発明の前記一般式 (I)を有するオリゴ糖誘導体、その薬理上許容される塩及びそ のエステルは、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなぐ各 種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。 例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤および カプセル剤の場合には経口投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適に は経口投与である。
[0152] これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶 解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既 知の補助剤を用いて製剤化することができる。
[0153] 錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えば乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、 カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ ップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビュルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギ ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ ォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ ノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等 の崩壊抑制剤、第 4級アンモ-ゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ リセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の 吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等 が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼ ラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすること ができる。
[0154] 丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の 賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン力 ンテン等の崩壊剤等が例示できる。
[0155] 坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
[0156] 更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有 せしめてもよい。
[0157] 上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適 宜選択される力 通常全組成物中 1〜70重量％、好ましくは 1〜30重量％含まれる量 とするのが適当である。
[0158] その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常 は成人に対して 1日、下限として O.OOlmg (好ましくは 0.01mg、更に好ましくは O. lmg) であり、上限として 2,000mg (好ましくは 200mg、更に好ましくは lOOmg)を 1回ないし数 回投与することができる。
発明の効果
[0159] 本発明の化合物である、新規オリゴ糖誘導体及びその薬理上許容される塩並びに その薬理上許容されるエステルは、優れたひ-アミラーゼ阻害作用、血糖低下作用、 脂質低下作用等を有し、食後過血糖症、高血糖症、耐糖能不全、糖尿病、肥満症、 高脂血症、脂肪肝、肝肥大、糖尿病合併症、神経障害、動脈硬化症、白内障、糖尿 病性腎症などの治療薬及び Z又は予防薬 (好適には過血糖症、糖尿病の治療薬及 び Z又は予防薬である。）として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0160] 次に実施例、試験例および製剤例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発 明はこれらに限定されるものではない。
実施例
[0161] <実施例 1 >
(2R, 3R, 4R)— 4—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4—
O— { 6—フルォロ一 6—デォキシ一 4— O— (6—フルォロ一 6—デォキシ一 13— D
—グリコピラノシル） - a— D—ダルコビラノシル }— α—D—ダルコビラノシド（例示 化合物番号 1-20)
[0162] [化 10]
Figure imgf000030_0001
(la)ァリル 4— O— j8—D—ダルコビラノシル D—ダルコビラノシド
α—D—セロビオース ォクタアセテート（48. 59g、 71. 6mmol)を、メチレンクロリ ド（600mL)に溶解し、氷冷下、ァリルアルコール（29ml、 0. 43mol)、トリフルォロメ タンスルホン酸トリメチルシリル（16mL、 86. Ommol)をカ卩え、室温で 1. 5時間撹拌 した。反応液に水（200mL)を加え、メチレンクロリド（200mL)で抽出後、有機層を 飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し た。残渣をメタノール（300mL)に溶解し、氷冷下、ナトリウムメトキシド（28mL、 0. 1 4mol)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液が中性になるまで Dowex 50w X 8 を加え、濾過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール：水、 8： 2： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目 的化合物（24. 8g、収率 91%)を淡黄色アモルファスとして得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.20—3.40 (9H, m), 3.40—3.65 (4H, m), 4.00—4.40 (3
3
H, m), 5.18 (1H, d, J= 11.7 Hz), 5.35 (1H, d, J=17.6 Hz), 5.95 (1H, ddd, J=17.6, 11 .7, 5.9 Hz);
MS (FAB) m/z: 383 (M+H)+.
(lb)ァリル 6— O—t—ブチルジメチルシリル— 2, 3 ジ— O ベンジル— 4— O— (6— O—t—ブチルジメチルシリル— 2, 3, 4 トリ— O ベンジル— β— D—ダルコ ピラノシル） D ダルコビラノシド
実施例 1 ( la)で合成した化合物（7. 76g、 20. 30mmol)を、 N, N ジメチルホル ムアミド（160mL)に溶解し、 t—ブチルジメチルシリルクロリド（7. 65mL、 50. 75m mol)及びイミダゾール (4. 15g、 60. 90mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。反 応液に水（50mL)を加え、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出後、飽和食塩水（50mL)で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を、 N, N ジメ チノレホノレムアミド（120mL)に溶解し、水冷下、水素ィ匕ナトリウム（4. Og、 91. 67mm ol)を加え、同温で 10分間撹拌後、臭化べンジル（l lmL、 92. 48mmol)を加え、 室温で 3時間撹拌した。反応液に水（50mL)をカ卩え、酢酸ェチル（150mL)で抽出 後、有機層を水（50mL)及び飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル、 12 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（8. 67g、 収率 89%)を無色油状物質として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 0.00—0.20 (12H, m), 0.90—1.00 (18H, m), 3.00—5.20
3
(26H, m), 5.20 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.35 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.00 (1H, m), 7.20-7.60 (25H, m);
MS (FAB) m/z: 1062 (M+H)+.
(lc)ァリル 2, 3 ジ— O ベンジル— 4 O— (2, 3, 4 トリ— O ベンジル— j8 D ダルコピラノシル） D ダルコビラノシド
実施例 1 ( lb)で合成した化合物（8. 67g、8. 17mmol)をテトラヒドロフラン（150 mL)に溶解し、 1. 0Mテトラプチルアンモ -ゥムフロリド THF溶液（20mL、 20mm ol)を加え、室温で 5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルフラ ッシユカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリド:メタノール、 50 : 1、 VZV)を用いて精 製し、標記目的化合物 (4. 19g、収率 62%)を無色油状物質として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.00—5.20 (28H, m), 5.20 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.30 (1
3
H, d, J=18.0 Hz), 5.98 (1H, m), 7.20-7.40 (25H, m);
MS (FAB) m/z: 833 (M+H)+.
(Id)ァリル 2, 3 ジ— O ベンジル— 6 フルオロー 6 デォキシ— 4 O— (2, 3, 4—トリ一 O ベンジル一 6—フルォロ一 6—デォキシ一 13—D—ダルコビラノシル )—D グノレコピラノシド
実施例 l (lc)で合成した化合物（4. 19g、 5. 03mmol)を、 1, 2 ジメトキシェタン (85mL)に溶解し、ジェチルアミノサルファー卜リフルオリド（2. 5mL、 25. 61mmol) を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。氷冷下反応液にメタノール（lOmL)をカ卩ぇ 30分間 撹拌した。酢酸ェチル（50mL)を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL)及び飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル、 5 : 1〜4 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（2. 23g、収率 53%)を黄 色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.00—5.10 (26Η, m), 5.23 (1H, m), 5.33 (1H, m), 5.9
3
5 (1H, m), 7.20-7.40 (25H, m);
MS (FAB) m/z: 837 (M+H)+.
(le)ァリル 2, 3 ジ— O ベンジル— 6 フルォロ 6 デォキシ— 4 O— (2, 3, 4—トリ一 O ベンジル一 6—フルォロ一 6—デォキシ一 13—D—ダルコビラノシル )—D グノレコピラノシド
実施例 1 ( Id)で合成した化合物（2. 23g、 2. 66mmol)を酢酸（20mL)及び水（1 mL)に溶解し、塩化パラジウム（Π) (0. 47g、 2. 65mmol)及び酢酸ナトリウム（0. 8 7g、 10. 61mmol)を加え、室温で 14時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル 3 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（0. 73g、収率 34%) を淡黄色アモルファスとして得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.00—5.10 (25H, m), 7.20-7.60 (25H, m);
3
MS (FAB) m/z: 797 (M+H)+.
(If)メチル 3 O ベンゾィル—N—ベンジロキシカルボ-ルー 2, 5 ジデォキシ 2, 5 イミノー α D リクソフラノシド
メチル Ν べンジロキシカルボ二ルー 2, 5 ジデォキシ 2, 5 イミノー a—D —リクソフラノシド（Tetrahedron, 1986, 42, 5685— 5692) (13. 9g、 49. 8mmo 1)を、メチレンクロリド（200mL)に溶解し、ピリジン（20mL、 249. Ommol)、塩化べ ンゾィル（11. 6mL、 99. 6mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。 0°Cにて反応液 に 1規定塩酸（200mL)を加え、メチレンクロリド（lOOmL)で抽出後、有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水（200mL)、飽和食塩水（200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル、 5： 1〜3： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（ 15. 82g、収率 83%)を無色固体として得た。 H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.42-3.46 (4H, 3s), 3.60 (1H, dd, J=32.2, 10.8 Hz),
3
4.54 (1H, d, J=34.2 Hz), 4.64 (1H, br, d, J=7.9 Hz), 4.85 (1H, d, J=36.2 Hz), 5.13— 5.22 (2H, m), 5.47 (1H, s), 7.29-7.35 (5H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.59 (1H, t, J=7. 8 Hz), 7.95 (2H, t, J=7.8 Hz);
MS (FAB) m/z: 406 (M+Na)+, 384 (M+H)+.
(lg) (2R, 3R, 4R)— 3 ベンゾィルォキシ N べンジルォキシカルボ-ルー 2 —ヒドロキシメチル一 4— (ヒドロキシ）ピロリジン
実施例 1 ( If)で合成した化合物（15. 8g、41. 3mmol)を、トリフルォロ酢酸：水（4 : 1、 160mL)に溶解し、室温で 15分撹拌した。 0°Cにて反応液に水（200mL)をカロ え、メチレンクロリド（300mL)で抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水（200m L)、飽和食塩水（200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をエタノール（150mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（0. 78g、 20 . 7mmol)を水（15mL)に溶解させたものを加え、 0°Cで 20分撹拌した。 0°Cにて反 応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水（20mL)をカ卩えた後、減圧下エタノールを留去した。 水（lOOmL)をカ卩え、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出後、有機層を飽和食塩水（100m L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 1 : 1、 vZv)を用いて 精製し、標記目的化合物（14. 2g、収率 89%)を無色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.68 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.86 (1H, dd, J=11.7, 4.4
3
Hz), 3.93-4.04 (2H, m), 4.25-4.32 (2H, m), 5.09—5.32 (3H, m), 7.32-7.46 (7H, m), 7.59 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz);
MS (FAB) m/z: 372 (M+H)+.
(lh) (2R, 3R, 4R)—N べンジルォキシカルボ-ルー 2 べンジルォキシメチル — 4—ペンジノレオキシ 3— (ヒドロキシ）ピロリジン
実施例 l (lg)で合成した化合物（4. 26g、 11. 5mmol)を、ジクロロメタン：シクロ へキサン（1 : 2、 180mL)に溶解し、ベンジルトリクロロアセトイミデダート（10. 6mL、 57. 5mmol)、トリフルォロメタンスルホン酸（0. 15mL、 1. 7mmol)を加え、室温で 3時間撹拌した。 0°Cにて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（lOmL)を加え、酢酸 ェチル（200mL)で希釈後、水（300mL)、飽和食塩水（300mL)で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 10 : 1〜5 : 1、 VZV)を用いて精製し、淡黄色 油状物 7. 85g得た。得られた淡黄色油状物 7. 85gをメタノール（lOOmL)に溶解し 、 1M炭酸カリウム水溶液 (4mL)を加え、室温で 5時間攪拌した。減圧下メタノールを 留去した後、水（lOOmL)を加え、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出、有機層を飽和食塩 水（lOOmL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 2 : 1、 V/ V)を用いて精製し、標記目的化合物 (4. 06g、収率 64%)を無色固体として得た。 JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.35 (1Η, dd, J=11.7, 3.7 Hz), 3.51—3.72 (1H, m), 3
3
.66-3.89 (4H, m), 4.37-4.52 (5H, m), 4.98—5.07 (2H, m), 7.09-7.26 (15H, m); MS (FAB) m/z: 448 (M+H)+.
( li) (2R, 3R, 4R)— 4—ベンジルォキシ— N—ベンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル—ピロリジン— 3—ィル 4— O—ァセチル— 2, 3, 6—トリ— O —ベンジノレ一 a—D—グノレコピラノシド
4— O—ァセチノレ一 2, 3, 6—トリ一 O—ベンジル一ダルコビラノシド（Agric. Biol. Chem, 1986, 50, 2261— 2272) (2. 21g、 4. 49mmol)を、メチレンクロリド（45 mL)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（2. 3mL、 22. 44mmol)及び 1 , 8—ジァザビ シクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン（65 L、 0. 44mmol)を加え、室温で 1時間撹拌 した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサ ン:酢酸ェチル、 2 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート（2. 0 6g、 72. 0%)を黄色油状物として得た。実施例 l ( lh)で合成したィ匕合物（2. OOg、 4. 47mmol)をジェチルエーテル（lOOmL)に溶解し、イミダート（2. 06g、 3. 23m mol)を加え、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（40 レ 0. 22mmol)の ジェチルエーテル溶液（2mL)を滴下し、室温で 2時間攪拌した。反応液にトリェチ ルァミン（50 μ L)を加え、減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル（20mL)で希釈し 、飽和炭酸水素ナトリウム水（20mL)、飽和食塩水（10mL)にて洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、 oc、 |8混合物を含む残渣をシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 V/V)を用 いて精製し、そのうち標記目的化合物 α体（1. 93g46. 6%)を無色油状物として単 離した。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.82 (3Η, s), 3.20—5.20 (26H, m), 7.10-7.40 (30H, m
3
)；
MS (FAB) m/z: 922 (M+H)+.
( lj) (2R, 3R, 4R)— 4 ベンジルォキシ— N—ベンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 α— D —ダルコビラノシド
実施例 l ( li)で合成した化合物（1. 57g、 1. 70mmol)をメタノール（30mL)に溶 解し、炭酸カリウム（235mg、 1. 70mmol)を加え、室温で 14時間攪拌した。酢酸ェ チル（lOmL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（lOmL)、飽和食塩水（lOmL) にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣 をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 3 : 1、 V/V) を用いて精製し、標記目的化合物（1. 41g、 94. 0%)を無色油状物質として得た。 JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.40-5.20 (26H, m), 7.10-7.40 (30H, m);
3
MS (FAB) m/z: 880 (M+H)+.
( Ik) (2R, 3R, 4R)—4一べンジルォキシ—N べンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4— O — { 2, 3 ジ一 O ベンジル一 6 フルォロ一 6 デォキシ一 4— O— (2, 3, 4 トリ —O ベンジル一 6—フルォロ一 6—デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル）— a— D ダルコビラノシノレ } - α - Ό -ダルコビラノシド
実施例 l ( le)で合成した化合物（483. 7mg、 0. 61mmol)を、メチレンクロリド（10 mL)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（300 L、 2. 99mmol)及び 1 , 8 ジァザビ シクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（9 1、 0. 06mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌し た。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサ ン：酢酸ェチル、 5 : 1〜4 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート (307. Omg、 54%)を無色アモルファスとして得た。実施例 1 ( lj)で合成した化合物 (290. 4mg、0. 33mmol)をメチレンクロリド（lOmL)に溶解し、イミダート（307. 0 mg、 0. 33mmol)を加え、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（3 L、 0. 0 17mmol)のジェチルエーテル溶液（2mL)を滴下し、室温で 2時間攪拌した。反応 液にトリェチルァミン（10 L)をカ卩え、減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル（10m L)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（10mL)、飽和食塩水（10mL)にて洗浄し た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 6 : 1〜5 : 1、 VZV)を 用いて精製し、標記目的化合物（125. 6mg、 23%)を無色アモルファスとして単離 した。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) : δ 3.32-4.24 (20Η, m), 4.31—5.21 (30Η, m), 7.07-7.45
3
(55H, m);
MS (FAB) m/z: 1658 (M+H)+.
(11) (2R, 3R, 4R)— 4—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4 — O— {6—フルォロ一 6—デォキシ一 4— O— (6—フルォロ一 6—デォキシ一 13 - D—グリコピラノシル） - a— D—グノレコピラノシノレ }— a—D—ダルコビラノシド 実施例 l (lj)で合成した化合物（125. 6mg、0. 076mmol)を、メタノール（10mL )に溶解し、 36%塩酸（280 L)及び水酸ィ匕パラジウム（lOOmg)をカ卩え、水素雰囲 気下、室温で 4時間攪拌した。セライト濾過した後、 18%アンモニア水（lmL)をカロえ 、減圧下溶媒を留去し、イオン交換榭脂（Dowex 50w X 8)カラム（水〜 1 %アンモ ユア水）で精製した。さらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル：メタノール：水、 5 : 2 : 1〜 1 : 1 : 1、 V/V)を用 ヽて精製し、標記目的化合物（8. 8 mg、 19%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D 0): δ 2.87—2.89 (1Η, m), 3.06—3.10 (1H, m), 3.15—3.17 (2H,
2
m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.41—3.84 (17H, m), 4.19 (1H, s), 4.35 (1H, d, J=7.6 Hz), 4 .46-4.49 (1H, m), 4.93 (1H, d, J=3.6 Hz), 5.27 (1H, d, J=3.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 624 (M+H)+, 646 (M+Na)+.
<実施例 2>
(2R, 3R, 4R)— 4—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4— O — {6—デォキシ一 4— O— (6—デォキシ一 β—D グリコピラノシル)
ルコピラノシル} α— D ダルコビラノシド（例示化合物番号 1-17)
[化 11]
Figure imgf000037_0001
(2a)ァリル 2, 3 ジ— O ベンジル— 6 O トルエンスルホ-ルー 4— O— (2, 3 , 4—トリ— O ベンジル— 6— O トルエンスルホ-ルー 13—ダルコピラノシル） D —ダルコビラノシド
実施例 l (lc)で合成した化合物（3. 55g、4. 26mmol)を、メチレンクロリド（70mL )に溶解し、無水卜シル酸（4. 17g、 12. 78mmol)及び卜リエチルァミン（4mし、 28. 70mmol)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応液に水（30mL)をカ卩え、酢酸ェチル (30mL)で抽出後、飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル、 8： 1〜4： 1〜2： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（2. 1 7g、収率 45%)を茶色アモルファスとして得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.32—2.39 (6H, m), 3.26—4.91 (26H, m), 5.19 (1H, t,
3
J=9.0 Hz), 5.30 (1H, d, J=16.8 Hz), 5.92 (1H, m), 7.14-7.73 (33H, m);
MS (FAB) m/z: 1411 (M+H)+.
(2b)ァリル 2, 3 ジ一 O ベンジル一 6 デォキシ一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O —ベンジル一 6—デォキシ一 13—ダルコピラノシル） D—ダルコビラノシド 実施例 2 (2a)で合成した化合物（2. 17g、 1. 90mmol)を、テトラヒドロフラン (45 mL)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（0. 50g、 13. 18mmol)をカ卩え、 3時間 加熱還流した。氷冷下、反応液に水（lmL)を滴下した後、反応液を 10%塩酸水溶 液（20mL)及び酢酸ェチル（20mL)に注ぎ、有機層を 10%塩酸水溶液（50mL)、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL)及び飽和食塩水（10mL)で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 8 : 1〜4 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目 的化合物（1. 51g、収率 99%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.19—1.21 (3Η, m),l.26-1.38 (3H, m), 3.15—3.19 (1
3
H, m), 3.28-4.18 (8H, m), 4.37-4.91 (12H, m), 4.92—5.02 (1H, m), 5.18—5.26 (1H, m), 5.34 (1H, d, J=16.8 Hz), 5.94 (1H, m), 7.22-7.43 (25H, m);
MS (FAB) m/z: 801 (M+H)+.
(2c) 2, 3 ジ一 O ベンジル一 6 デォキシ一 4 O— (2, 3, 4 トリ一 O ベンジ ル一 6—デォキシ一 13—ダルコピラノシル） D—ダルコビラノシド
実施例 2 (2b)で合成した化合物（1. 51g、 1. 89mol)を、メタノール（20mL)及び テトラヒドロフラン（10mL)に溶解し、塩化パラジウム（Π) (169. 3mg、 0. 95mmol) を加え、室温で 14時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し た。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 3 : 1 〜2 : 1〜1： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（0. 91g、収率 63%)を淡 黄色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.21 (3H. d, J=6.0 Hz), 1.31—1.36 (3H, m), 2.97-2.9
3
9 (1H, m), 3.18 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.30-4.13 (7H, m), 4.53—5.13 (12H, m), 7.26-7.4 3 (25H, m);
MS (FAB) m/z: 759 (M— H)+, 783 (M+Na)+.
(2d) 6 デォキシ一 4 O— (6 デォキシ一 13—ダルコピラノシル） D—ダルコピ ラノシド
実施例 2 (2c)で合成した化合物（2. 38g、3. 13mmol)、をメタノール（25mL)に 溶解し、水酸化パラジウム (484mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した 。セライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル:メタノール：水、 10： 2： 1〜5： 2： 1、 V/V)を用いて精製し、標記 目的化合物（1. 53g、 quant. )を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D 0): δ 1.29 (1.2H, d, J=5.2 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.35
2
(1.8H, d, J=6.8 Hz), 3.03—4.02 (8H, m), 4.33 (0.4H, d, J=7.6 Hz), 4.34 (0.6H, d, J= 8.0 Hz), 4.49 (0.6H, d, J=8.0 Hz), 5.04 (0.4H, d, J=3.6 Hz); MS (FAB) m/z: 333 (M+Na) .
(2e) l, 2, 3 トリ— O ァセチル— 6 デォキシ— 4 O— (2, 3, 4 トリ— O ァ セチル 6—デォキシ一 13—ダルコピラノシル） D—ダルコビラノシド
実施例 2 (2d)で合成した化合物（1. 53g、4. 93mmol)に、無水酢酸（15mL)及 び酢酸ナトリウム（1. 5g、 18. 26mmol)をカ卩え、 2時間加熱還流した。反応液に水（ 10ml)を加え、酢酸ェチル（lOmL)で抽出後、飽和食塩水（lOmL)で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をトルエンで 2回共沸した後、 ジイソプロピルエーテルで洗净し、標記目的化合物（1. 36g、収率 49%)を褐色固 体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.23 (3Η, d, J=6.4 Hz), 1.30 (0.6H, d, J=6.8 Hz),
3
1.34 (2.4H, d, J=6.0 Hz), 2.00-2.10 (18H, m), 3.38—3.91 (3H, m), 4.51 (0.8H, d, J= 8.0 Hz), 4.52 (0.2H, d, J=8.0 Hz), 4.78-5.40 (5H, m), 5.63 (0.8H, d, J=8.0 Hz), 6.2 0 (0.2H, d, J=3.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 585 (M+Na)+.
(2f) 2, 3 ジ— O ァセチル— 6 デォキシ— 4 O— (2, 3, 4 トリ— O ァセチ ル一 6—デォキシ一 13—ダルコピラノシル） D—ダルコビラノシド
実施例 2 (2e)で合成した化合物（1. 36g、 2. 42mmol)を、 N, N ジメチルホル ムアミド（15mL)【こ溶解し、ヒドラジン酢酸（607. 3mg、 6. 59mmol)をカロえ、 50°C で 1時間撹拌した。反応液にトリェチルァミン（300 L)を加えた後、減圧下溶媒を 留去した。残渣に水（lOmL)を加え、酢酸ェチル（10ml)で抽出後、有機層を飽和 食塩水（lOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 1 : 1、 V/ V)を用いて精製し、標記目的化合物（654. 9mg、収率 52%)を無色固体として得 た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.23 (3Η, d, J=6.4 Hz), 1.29 (2H, d, J=6.8 Hz), 1.34
3
(1H, d, J=5.6 Hz), 2.00-2.07 (15H, m), 2.92 (1H, m), 3.34-3.55 (2H, m), 4.03-4.07 (1H, m), 4.53 (1H, m), 4.67-4.93 (3H, m), 5.10—5.18 (1H, m), 5.31 (1H, s), 5.42 (1 H, dd, J=10.4, 9.2 Hz); MS (FAB) m/z: 543 (M+Na) .
(2g) (2R, 3R, 4R)— 4 ベンジルォキシ— N ベンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4— O
— {2, 3 ジ— O ァセチル— 6 デォキシ— 4— O— (2, 3, 4 トリ— O ァセチ ル一 6—デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） - β— D—ダルコビラノシル } α - D—ダルコビラノシド
実施例 2 (2f)で合成した化合物（654. 9mg、 1. 26mmol)をメチレンクロリド（13m L)に溶解し、トリクロロアセトニトリル（630 L、 6. 28mmol)及び 1, 8 ジァザビシ クロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（18 /z L、 0. 12mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌し た。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサ ン:酢酸ェチル、 3 : 1〜2 : 1、 1%トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート (873. 6mg、 quant. )を無色アモルファスとして得た。実施例 1 (lj)で合成した化合 物（526. 8mg、0. 61mmol)をジェチルエーテル（18mL)に溶解し、イミダート（40 5. 3mg、 0. 61mmol)をカ卩え、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（110 L、 0. 61mmol)のジェチルエーテル溶液（2mL)を滴下し、室温で 2時間攪拌した。 反応液にトリェチルァミン（100 μ L)を加え、減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル (lOmL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（lOmL)、飽和食塩水（lOmL)にて 洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 2 : 1、 V/V)を用 いて精製し、標記目的化合物（621. 9mg、 73%)を無色アモルファスとして得た。 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) : δ 1.06 (3Η, d, J=8.0 Hz), 1.13 (3H, d, J=8.0 Hz), 1.9
3
0-1.97 (15H, m), 3.20—5.15 (36H, m), 7.09-7.31 (30H, m);
MS (FAB) m/z: 1382 (M+H)+, 1404 (M+Na)+.
(2h) (2R, 3R, 4R)— 4 ベンジルォキシー N—べンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 トリ一 O ベンジル一 4— O
— {6—デォキシ一 4— O— (6—デォキシ一 13—D—ダルコピラノシル） - β -D- ダルコビラノシル } a—D—ダルコビラノシド
実施例 2 (2g)で合成した化合物（612. 9mg、0. 44mmol)を、メタノール（12mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（34 /z L、 0. 18mmol)をカ卩え、室温で 4時間撹拌した 。反応液が中性になるまで Dowex 50w X 8を加え、濾過した後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール 、 30 : 1〜20 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（302. 3mg、収率 59%) を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CD OD) : δ 1.26 (3Η, d, J=6.0 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.8 Hz), 3.
3
01-4.03 (18H, m),4.30-5.14 (17H, m), 7.19-7.41 (30H, m);
MS (FAB) m/z: 1172 (M+H)+, 1194 (M+Na)+.
(2i) (2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4 — O— {6—デォキシ一 4— O— (6—デォキシ一 13—D—グリコピラノシル） - β -Ό —ダルコビラノシル } a—D—ダルコビラノシド
実施例 2 (2h)で合成した化合物（302. 3mg、0. 26mmol)をメタノール（15mL) に溶解し、 36%塩酸 (420 L)及び水酸ィ匕パラジウム（150mg)をカ卩え、水素雰囲 気下、室温で 4時間攪拌した。セライト濾過した後、 18%アンモニア水（lmL)をカロえ 、減圧下溶媒を留去し、イオン交換榭脂（Dowex 50w X 8)カラム（水〜 1 %アンモ ユア水）で精製した。さらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル：メタノール：水、 5 : 2 : 1〜 1 : 1 : 1、 V/V)を用 、て精製し、標記目的化合物（60. 9mg、 40%)を無色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, D O): δ 1.19 (3H, d, J=5.6 Hz), 1.25 (3H, d, .1=6.8 Hz), 2.91—
2
3.77 (19H, m), 3.90 (IH, s), 4.24-4.26 (IH, m), 4.37 (IH, d, J=8.0 Hz), 4.39 (IH, d
, J=8.8 Hz), 4.99 (IH, d, J=3.6 HZ);
MS (FAB) m/z: 588 (M+H)+.
[0168] <実施例 3 >
(2R, 3R, 4R)— 4 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4— O
- {6—デォキシ一 4— O— ( β—D—グリコピラノシル） - β—D—ダルコビラノシル } a D ダルコビラノシド (例示化合物番号 1-1)
[0169] [化 12]
Figure imgf000042_0001
(3a) 4-0- (4、 6— O ベンジリデン一 β—D—ダルコピラノシル） D—ダルコピ ラノシド
D—セロビオース（11. 98g、 35. OOmmol)を、 N, N ジメチルホルムアミド（240 mL)に溶解し、ベンズアルデヒド ジメチル ァセタール（12mL、 79. 95mmol)及 び p トルエンスルホン酸一水和物（0. 60g、 3. 15mmol)をカ卩え、 20mmHg、 50 °Cで 3時間撹拌した。反応液にトリェチルァミン（500 L)を加えた後、減圧下溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： 2—プ ロノ V—ル：水、 20： 2：： 1〜5： 2： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物 (4. 1 8g、収率 28%)を無色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CD OD): δ 3.17—3.92 (11H, m), 4.30 (IH, dd, J=3.6, 4.4 Hz),
3
4.50 (0.7H, d, J=8.0 Hz), 4.56 (IH, d, J=8.0 Hz), 5.10 (0.3H, d, J=3.6 Hz), 5.58 (1
H, s), 7.33-7.51 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 431 (M+H)+, 453 (M+Na)+.
(3b) 6— O—t-ブチルジメチルシリル— 4— O— (4、 6— O ベンジリデン— j8— D —ダルコピラノシル） D—ダルコビラノシド
実施例 3 (3a)で合成した化合物（4. 18g、9. 71mmol)を、 N ジメチルホルムァ ミド（40mL)〖こ溶解し、塩化 t-ブチルジメチルシリル（1. 61g、 10. 68mmol)及びィ ミダゾール（1. 00g、 14. 69mmol)をカ卩え、氷冷下で 2時間撹拌した。反応液に水（ 20mL)をカ卩え、酢酸ェチル（20mL)で抽出後、飽和食塩水（10mL)で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール、 40 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記 目的化合物（3. 66g、収率 69%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 0.01 (6Η, m), 0.82 (9H, s), 3.20-4.07 (16H, m), 4.2
3
6 (IH, m), 4.48 (IH, d, J=8.0 Hz), 4.52 (0.5H, d, J=8.0 Hz), 5.11(0.5H, s), 5.41(1H s), 7.27-7.40 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 543 (M— H)+, 567 (M+Na)+.
(3c) 1, 2, 3 O トリ— O ベンジル— 6 O—t-ブチルジメチルシリル— 4 O— (2, 3—ジ一 O ベンジル一 4, 6— O ベンジリデン一 j8—ダルコピラノシル） D —ダルコビラノシド
実施例 3 (3b)で合成した化合物（3. 66g、 6. 72mmol)を、 N, N ジメチルホル ムアミド（75mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（2. 3g、 52. 71mmol)をカロえ 、同温で 10分間撹拌後、臭化べンジル（6. 5mL、 54. 65mmol)を加え、室温で 2 時間 30分撹拌した。反応液に水（2mL)を加え、酢酸ェチル（20mL)で抽出後、有 機層を水（20mL)及び飽和食塩水（10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル、 10 : 1〜8 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（3. 18g 、収率 48%)を淡黄色油状物として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 0.076 (6Η, m), 0.91 (9Η, s), 3.15 (1H, d, J=9.6 Hz),
3
3.32-3.82 (8H, m), 3.93—4.16 (2H, m), 4.29—4.33 (1H, m), 4.49 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.58-4.96 (11H, m), 5.56 (1H, s), 7.27-7.52 (30H, m);
MS (FAB) m/z: 1017 (M+Na)+.
(3d) l, 2, 3 トリ一 O ベンジル一 4 O— (2, 3 ジ一 O ベンジル一 4, 6 O —ベンジリデン一 13—ダルコピラノシル） D—ダルコビラノシド
実施例 3 (3c)で合成した化合物（3. 18g、3. 20mmol)を、テトラヒドロフラン (60 mL)に溶解し、 1. 0Mフッ化テトラブチルアンモ-ゥム、 THF溶液（4mL、 4mmol) を加え、室温で 5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、 50 : 1〜20 : 1、 V/V)を用い て精製し、標記目的化合物（2. 68g、収率 95%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.23 (1Η, d, J=9.6 Hz),3.33— 3.65 (7H, m), 3.74—3.9
3
3 (4H, m), 4.20 (1H, dd, J=5.2, 5.2 Hz), 4.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.64—4.93 (11H, m) , 5.50 (1H, s), 7.25-7.48 (30H, m);
MS (FAB) m/z: 903 (M+Na)+. (3e) l, 2, 3 トリ— O ベンジル— 6— O トルエンスルホ -ル— 4— O— (2, 3— ジ一 O ベンジル一 4, 6— O ベンジリデン一 13—ダルコピラノシル） D—グノレコ ビラノシド
実施例 3 (3d)で合成した化合物（2. 68g、 3. 04mmol)を、メチレンクロリド（55m L)に溶解し、無水トシル酸（1. 98g、 6. 07mmol)及びトリェチルァミン（2mL、 14. 35mmol)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応液に水（20mL)をカ卩え、酢酸ェチル (20mL)で抽出後、飽和食塩水（10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル、 8 : 1〜4 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 69g、収 率 54%)を黄色アモルファスとして得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.35 (3H, s), 3.16—3.92 (9H, m), 4.11—4.94 (15H, m
3
), 5.48 (1H, s), 7.20-7.84 (34H, m);
MS (FAB) m/z: 1034 (M)+, 1035 (M+H)+.
(3f) l, 2, 3 トリ一 O ベンジル一 6 デォキシ一 4— O— (2, 3 ジ一 O ベンジ ル一 β—ダルコピラノシル） D—ダルコビラノシド
実施例 3 (3e)で合成したィ匕合物（1. 69g、 1. 63mol)をテトラヒドロフラン（35mL) に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（0. 30g、 7. 91mmol)をカ卩え、 3時間加熱還 流した。氷冷下、反応液に水（lmL)を滴下した後、反応液を 10%塩酸水溶液（20 mL)及び酢酸ェチル（20mL)に注ぎ、有機層を 10%塩酸水溶液（50mL)、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液（20mL)及び飽和食塩水（10mL)で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣（1. 43g)に、酢酸 (40mL)及び水（1 OmL)を加え、 10分間加熱還流した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 2： 1〜ジクロロメタン：メタノール、 50 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（0. 45g、収率 38%)を無色結晶と して得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.44 (3Η, d, J=8.0 Hz), 3.24 (1H, m), 3.38— 3.59(9H,
3
m), 3.68 (1H, dd, J=4.0, 4.0 Hz), 4.544.59 (2H, m), 4.69-5.00 (11H, m), 7.32-7.43 (25H, m); MS (FAB) m/z: 799 (M+Na) .
(3g) 6—デォキシ一 4— O— β—ダルコビラノシル D—ダルコビラノシド
実施例 3 (3f)で合成したィ匕合物（1. 47g、 1. 89mmol)、をメタノール（15mL)に 溶解し、水酸化パラジウム（700mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した 。セライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル:メタノール：水、 10： 2： 1〜5： 2： 1、 V/V)を用いて精製し、標記 目的化合物（1. 46g、 quant. )を無色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, D Ο): δ 1.22 (1.5H, d, J=6.4 Hz), 1.27 (1.5H, d, J=5.6 Hz), 3.
2
02-3.44 (8H, m), 3.56-3.62 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J=2.4, 2.8 Hz), 4.28 (1H, dd, J= 4.4, 4.4 Hz), 4.40 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.96 (1H, d, J=3.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 349 (M+Na)+.
(3h) l, 2, 3 トリ— O ァセチル— 6 デォキシ— 4— O— (2, 3, 4, 6—テトラ— O ァセチノレ一 β—ダルコピラノシル） D—グノレコピラノシド
実施例 3 (3g)で合成したィ匕合物（1. 46g、 4. 47mmol)に、無水酢酸（15mL)及 び酢酸ナトリウム（0. 46g、 5. 59mmol)をカ卩え、 2時間加熱還流した。反応液に水（ 10mL)をカ卩え、酢酸ェチル（10mL)で抽出後、飽和食塩水（10ml)で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をトルエンで 2回共沸した後、 ジイソプロピルエーテルで洗净し、標記目的化合物（0. 90g、収率 33%)を褐色固 体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.13 (3Η, d, J=5.6 Hz), 2.00—2.18 (21H, m), 3.37—3.
3
48 (2H, m), 3.59-3.69 (2H, m), 4.04 (1H, dd, J=2.4, 2.4 Hz), 4.33-4.40 (1H, m), 4. 56 (1H, dd, J=2.4, 2.4 Hz), 4.80—5.40 (4H, m), 5.64 (0.5H, d, J=8.8 Hz), 6.21 (0.5H , d, J=4.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 619 (M- H)+.
(3i) 2, 3 ジ— O ァセチル— 6 デォキシ— 4— O— (2, 3, 4, 6—テトラ— O— ァセチノレ一 β—ダルコピラノシル） D グノレコピラノシド
実施例 3 (3h)で合成した化合物（0. 90g、 1. 45mmol)を、 N, N ジメチルホル ムアミド（10mL)に溶解し、ヒドラジン酢酸（200mg、 2. 17mmol)をカ卩え、 50°Cで 1 時間撹拌した。反応液にトリェチルァミン（300 /z L)を加えた後、減圧下溶媒を留去 した。残渣に水（lOmL)を加え、酢酸ェチル（10mL)で抽出後、有機層を飽和食塩 水（10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 1 : 1、 V/V)を 用いて精製し、標記目的化合物（358. Omg、収率 43%)を無色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.29—1.37 (3Η, m), 1.99—2.09 (18H, m), 3.35—3.44 (
3
1H, m), 3.65-3.69 (1H, m), 4.03—4.13 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J=4.4, 4.4 Hz), 4.56 ( 1H, dd, J=2.8, 3.2 Hz), 4.64-5.19 (6H, m), 5.32-5.45 (1H, m);
MS (FAB) m/z: 579 (M+H)+, 601 (M+Na)+.
(3j) (2R, 3R, 4R)— 4—ベンジルォキシ— N—ベンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6—トリ一 O—ベンジル一 4— O — {2, 3—ジ— O—ァセチル— 6—デォキシ— 4— O— (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァ セチノレ一 β—D—ダルコピラノシル） - β— D—グノレコピラノシノレ }— α— D—グノレコ ビラノシド
実施例 3 (3i)で合成した化合物（358. Omg、0. 62mmol)をメチレンクロリド（7mL )に溶解し、トリクロロアセトニトリル（310 L、 3. O9mmol)及び 1, 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン（9 /z L、 0. 06mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル、 2 : 1、 1%トリェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、イミダート（349. 6mg 、 78%)を無色アモルファスとして得た。実施例 l (lj)で合成した化合物 (440. Omg 、 0. 50mmol)をジェチルエーテル（14mL)に溶解し、イミダート（349. 6mg、 0. 4 8mmol)を加え、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（90 L、 0. 50mmol) のジェチルエーテル溶液（2mL)を滴下し、室温で 2時間攪拌した。反応液にトリエ チルァミン（35 L)を加え、減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル（lOmL)で希釈 し、飽和炭酸水素ナトリウム水（lOmL)、飽和食塩水（lOmL)にて洗浄した。有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 2 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記 目的化合物（460. 5mg、 64%)を無色アモルファスとして得た。 H NMR (400 MHz, CDCl ): δ 1.12 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.83—2.14 (18H, m), 2.96 (1
3
H, m), 2.26 (1H, t, J=9.2 Hz), 3.38—4.15 (14H, m), 4.24-4.52 (10H, m), 4.62—5.23 (
12H, m), 7.19-7.38 (30H, m);
MS (FAB) m/z: 1440 (M+H)+, 1462 (M+Na)+.
(3k) (2R, 3R, 4R)—4一べンジルォキシ—N—べンジルォキシカルボ-ルー 2— ベンジルォキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6—トリ一 O—ベンジル一 4— O - {6—デォキシ一 4— O— ( β—D—グノレコピラノシノレ） - β—D—グノレコピラノシノレ } - a -D-グノレコビラノシド
実施例 3 (3j)で合成した化合物（460. 5mg、0. 32mmol)を、メタノール（9mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（25 L、 0. 13mmol)をカ卩え、室温で 4時間撹拌した 。反応液が中性になるまで Dowex 50wX 8を加え、濾過した後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール 、 30 : 1〜10 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（317. 6mg、収率 84%) を無色アモルファスとして得た。
JH NMR (400 MHz, CD OD): δ 1.27 (3H, d, J=6.0 Hz), 3.12—4.03 (22H, m), 4.32—
3
5.14 (16H, m), 7.19-7.41 (30H, m);
MS (FAB) m/z: 1188 (M+H)+, 1210 (M+Na)+.
(31) (2R, 3R, 4R)— 4—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4 — O— {6—デォキシ一 4— O— ( j8— D—グリコビラノシノレ） - β—D—グノレコピラノ シル } - a—D—ダルコビラノシド
実施例 3 (3k)で合成した化合物（317. 6mg、0. 27mmol)をメタノール（15mL) に溶解し、 36%塩酸 (420 L)及び水酸ィ匕パラジウム（150mg)をカ卩え、水素雰囲 気下、室温で 4時間攪拌した。セライト濾過した後、 18%アンモニア水（lmL)をカロえ 、減圧下溶媒を留去し、イオン交換榭脂（Dowex 50w X 8)カラム（水〜 1 %アンモ ユア水）で精製した。さらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル:メタノール：水、 5 : 2 : 1〜1 : 1 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（27. 8mg、 17%)を無色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, D O): δ 1.27 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.94 (1H, dd, J=2.4, 1.6 Hz), 3.12-3.82 (20H, m), 3.90 (IH, m), 4.25-4.27 (IH, m), 4.38 (IH, d, J=8.0 Ha), 4.42 (IH, d, J=8.0 Hz), 5.00 (IH, d, J=4.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 604 (M+H)+, 626 (M+Na)+.
[0171] <試験例 1 >
α—アミラーゼ阻害作用
本発明の化合物の (X—アミラーゼ阻害活性は、市販の (X—アミラーゼ (例えば「 キヤリブザィム ·ΑΜΥ」国際試薬株式会社製)及び市販のひ—アミラーゼ測定試薬（ 例えば「ネオ'アミラーゼテスト第一」第一化学薬品株式会社製)を使用することにより 柳』定することができる。
[0172] <試験例 2>
血糖降下作用
(1)使用動物
市販の糖尿病ラット（Zucker diabetic fattyラット、雄、使用時 15週齢、日本チヤ一 ルズ'リバ一 (株)販売）
(2)実験方法，結果
糖尿病を発症したラットを使用し、被験化合物を 6.5ppm (W/w)の濃度になるように 粉末飼料 (FR-2粉末飼料、船橋農場 (株)製）に混ぜたものをそれぞれ、一群 5匹の ラットに 2週間自由摂取させた。対照群は、被験化合物を混合しない以外は、前記と 同様にした。
[0173] 投与開始前および投与開始 2週間後の血糖値を測定した。採血はラットの尾静脈 より行い、血糖値は簡易血糖測定器 (ダルコローダー GXT、エイアンドティー (株)製 造)を用いて測定し、下記式より、血糖降下率 (％)を算出した。
[0174] 血糖降下率(％) =[1— (化合物投与群血糖値 Z対照群血糖値 )] X 100
[表 2]
Figure imgf000048_0001
表 2より、本発明の化合物は優れた血糖降下作用を有することが分かった。従つ て、本発明の化合物は糖尿病治療薬として有用であると考えられる。
[0175]
<製剤例>
(1)カプセル剤
実施例 3の化合物 10 mg
ラタトース 110 mg
コーン'スターチ 58 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
合計 180 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、 60メッシュの篩 (メッシュの基準は Tyler 基準による）を通す。得られる粉末 180mgをはかり分け、ゼラチンカプセル (No.3)に充 填し、カプセル剤を調製する。
[0176] (2)錠剤
実施例 3の化合物 10 mg
ラタ卜ース 85 mg
コーン'スターチ 34 mg
微結晶セルロース 20 mg
ステアリン酸マグネシウム Lmg
合計 150 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各 150mg重量の錠剤に圧縮成型する 。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
[0177] (3)顆粒剤
実施例 3の化合物 10 mg
ラタトース 839 mg
コーン'スターチ 150 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 1 mg
合計 1000 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化機 で顆粒化し、乾燥して顆粒剤を得る。

Claims

請求の範囲 [1] 下記一般式 (I) [化 1] 一 A H [式中、 Αは下記一般式 (A1) [化 2]
(A1 )
を示し、 R1は C1-6アルキル基、ヒドロキシメチル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1- 6ハロアルキル基を示し、 R2及び R3はそれぞれ異なって、 C1-6アルキル基、ヒドロキシ メチル基、 C1-6アルコキシメチル基又は C1-6ハロアルキル基を示し、 R4は C1-6アル キル基、 C 1-6アルコキシ基、 C 1-6ヒドロキシアルキル基、 C 1-6ハロアルキル基、水酸 基又は水素原子を示し、 R5、 R6及び R7はそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-6アル キル基、 C 1-6アルコキシ基、 C 1-6ヒドロキシアルキル基、 C 1-6ハロアルキル基、水酸 基、水素原子又はハロゲン原子を示す。 ]で表わされる化合物又はその薬理上許容 される塩若しくはエステル。
[2] 請求項 1において、 R1が C1-3アルキル基、ヒドロキシメチル基、 C1-3アルコキシメ チル基又は C1-3ハロアルキル基、 R2及び R3がそれぞれ異なって、 C1-3アルキル基、 ヒドロキシメチル基、 C1-3アルコキシメチル基又は C1-3ハロアルキル基である化合物 、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
[3] 請求項 1又は 2において、 R5、 R6及び R7がそれぞれ同一若しくは異なって、 C1-3ァ ルキル基、 C 1-3ヒドロキシアルキル基、 C 1-3ハロアルキル基、水酸基、水素原子又 はハロゲン原子である化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
[4] 請求項 1乃至 3において、 R4が水素原子である化合物又はその薬理上許容される 塩若しくはエステル。
[5] (2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0-{6-フルォ口-
6-デォキシ- 4-0- (6-フルォロ- 6-デォキシ- 13 -D-グリコビラノシル)- a - D -ダルコピ ラノシル}- a -D -ダルコピラノシド、（2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリ ジン- 3-ィル 4-0- {6-デォキシ- 4-0- (6-デォキシ- 13 -D-グリコビラノシル)- β - D-グ ルコピラノシル}- a -D -ダルコピラノシド、（2R,3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル -ピロリジン- 3-ィル 4- 0- {6-デォキシ- 4-0- ( β -D-グリコビラノシル)- β - D -ダルコピ ラノシル}- a -D-ダルコビラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
[6] 請求項 1乃至 5に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを 含有する医薬。
[7] 請求項 1乃至 5に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを 含有する、 α—アミラーゼ阻害剤。
[8] 請求項 1乃至 5に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを 含有する、血糖低下剤。
[9] 請求項 1乃至 5に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを 含有する、食後過血糖症、高血糖症若しくは糖尿病の予防又は治療のための医薬 組成物。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02215394A (ja) * 1989-02-14 1990-08-28 Nippon Shinyaku Co Ltd モラノリン誘導体の製法
JP2000044589A (ja) * 1998-08-03 2000-02-15 Kikkoman Corp マルトオリゴ糖誘導体及びその用途
WO2000050434A1 (fr) * 1999-02-22 2000-08-31 Kikkoman Corporation Derives de malto-oligosaccharide et leurs utilisations
WO2001094367A1 (fr) * 2000-06-06 2001-12-13 Kikkoman Corporation Derives de malto-oligosaccharide et utilisation correspondante
WO2004067542A1 (ja) * 2003-01-30 2004-08-12 Sankyo Company, Limited オリゴ糖誘導体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02215394A (ja) * 1989-02-14 1990-08-28 Nippon Shinyaku Co Ltd モラノリン誘導体の製法
JP2000044589A (ja) * 1998-08-03 2000-02-15 Kikkoman Corp マルトオリゴ糖誘導体及びその用途
WO2000050434A1 (fr) * 1999-02-22 2000-08-31 Kikkoman Corporation Derives de malto-oligosaccharide et leurs utilisations
WO2001094367A1 (fr) * 2000-06-06 2001-12-13 Kikkoman Corporation Derives de malto-oligosaccharide et utilisation correspondante
WO2004067542A1 (ja) * 2003-01-30 2004-08-12 Sankyo Company, Limited オリゴ糖誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
UCHIDA R. ET AL.: "Synthesis of new N-containing malto-oligosaccarides alpha-amylase inhibitors, and their biological activitis.", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 47, no. 2, 1999, pages 187 - 193, XP002197612 *

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