CN101027064A - 含有糖尿病治疗药物的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
有效预防和治疗糖尿病的药用组合物。该药用组合物包含α-淀粉酶抑制剂和至少一种药物的组合:该-淀粉酶抑制剂选自以下通式(I)代表的化合物(其中A代表环状基团等;R1和R2各自代表烷基、羟甲基等;且n为1或2)及其药理学上可接受的盐或酯;所述至少一种药物选自:胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、双胍药物、胰岛素制剂和DPP-IV抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及药用组合物,该组合物包含α-淀粉酶抑制剂和另一种具有不同作用机理的糖尿病预防和/或治疗药物的组合(优选该药用组合物是治疗和/或预防食后高血糖和糖尿病的药物)。
此外,本发明涉及前述化合物在制备前述药物中的用途,或通过给予温血动物(优选人)前述药物来预防和/或治疗前述疾病的方法。
背景技术
α-淀粉酶抑制剂通过抑制消化酶的α-淀粉酶抑制碳水化合物分解,且已知产生降低血糖水平的作用(参见,例如专利文件1-3)。
但是,具有本发明特殊组合的药用组合物完全未知。
专利文件1
国际专利公布WO00/50434
专利文件2
国际专利公布WO01/94367
专利文件3
日本专利申请(特许公开)号2004-250446
发明内容
本发明解决的问题
糖尿病是慢性疾病。因为它也有复杂的病理学,有许多其中症状发展同时伴随多种并发症的病例。因此,尽管此时需要选择最适合每个患者症状的药物,但是在单独使用个别药物的情况,有许多病例根据症状判断并未取得足够的效果。此外,因为也存在各种问题,例如增加剂量或延长给药时间出现不良副作用,所以在临床环境下,有许多难以选择此类药物的病例。
由于对甚至在延长的给药时间内不良副作用也很少,并可在考虑前述情况的许多糖尿病患者中有效的糖尿病预防和/或治疗药物进行了广泛研究,本发明的发明人发现可通过将作为主要组分的α-淀粉酶抑制剂与另一种具有不同作用机理的糖尿病预防和/或治疗药物组合实现该目的,从而导致本发明的完成。
解决问题的方法
即,本发明涉及:
(1)一种药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和至少一种药物的组合,所述α-淀粉酶抑制剂选自以下通式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐或酯:
[化学式1]
[其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3),
[化学式2]
R1和R2可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、羟甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6卤代烷基;R3、R4、R5和R6可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2个C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基取代)、羟基、氢原子或卤原子,R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、羟基或氢原子,且n代表1或2的整数];和所述至少一种药物选自:胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、双胍药物、胰岛素制剂和DPP-IV抑制剂。
(2)一种药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和至少一种药物的组合,所述α-淀粉酶抑制剂选自以下通式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐或酯:
[化学式3]
[其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3),
[化学式4]
R1和R2可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、羟甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6卤代烷基;R3、R4、R5和R6可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2个C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基取代)、羟基、氢原子或卤原子,R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、羟基或氢原子,且n代表1或2的整数];和所述至少一种药物选自:胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和胰岛素制剂。
(3)(1)或(2)的药用组合物,其中R1为C1-C3烷基、羟甲基、C1-C3烷氧基甲基或C1-C3卤代烷基。
(4)(1)-(3)的药用组合物,其中R1为甲基或羟甲基。
(5)(1)-(4)的药用组合物,其中R2为羟甲基或C1-C3卤代烷基。
(6)(1)-(5)的药用组合物,其中R2为羟甲基。
(7)(1)-(6)的药用组合物,其中A由以下通式(A1)代表。
[化学式5]
(8)(7)的药用组合物,其中R3、R4和R5可相同或不同,且各自代表羟甲基、羟基或氢原子。
(9)(7)或(8)的药用组合物,其中R7代表氢原子。
(10)(1)的药用组合物,该组合物包含α-淀粉酶抑制剂和胰岛素增敏剂的组合。
(11)(1)的药用组合物,该组合物包含α-淀粉酶抑制剂和胰岛素增敏剂的组合,且通过其抑制体重增加。
(12)(1)的药用组合物,该组合物包含α-淀粉酶抑制剂和胰岛素增敏剂的组合,且通过其抑制心肥大。
(13)(10)-(12)的药用组合物,其中所述胰岛素增敏剂是PPARγ激动剂。
(14)(10)-(12)的药用组合物,其中所述胰岛素增敏剂是吡格列酮或罗格列酮。
(15)(10)-(12)的药用组合物,其中所述胰岛素增敏剂是吡格列酮。
(16)(1)的药用组合物,该组合物包含α-淀粉酶抑制剂和胰岛素促分泌素的组合。
(17)(16)的药用组合物,其中所述胰岛素促分泌素是磺酰脲药物或速效胰岛素促分泌素。
(18)(16)的药用组合物,其中所述胰岛素促分泌素是格列本脲、格列美脲或那格列奈。
(19)(16)的药用组合物,其中所述胰岛素促分泌素是那格列奈。
(20)(1)的药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和双胍药物的组合。
(21)(1)的药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和双胍药物的组合,其抑制乳酸水平升高。
(22)(20)或(21)的药用组合物,其中所述双胍药物是二甲双胍、苯乙双胍或丁福明。
(23)(20)或(21)的药用组合物,其中所述双胍药物是二甲双胍。
(24)(1)的药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和DPP-IV抑制剂的组合。
(25)(24)的药用组合物,其中所述DPP-IV抑制剂是MK-0431、LAF-237或BMS-477118。
(26)(24)的药用组合物,其中所述DPP-IV抑制剂是MK-0431。
(27)(1)-(26)的药用组合物,该组合物适用于口服给药。
(28)(1)的药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和胰岛素制剂的组合。
(29)(28)的药用组合物,其中所述胰岛素制剂是速效胰岛素。
(30)(1)-(29)的药用组合物,其中所述α-淀粉酶抑制剂是
1).(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷,
2).(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷,
3).(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-3-基4-O-β-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖苷,
4).(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷,
或其药理学上可接受的盐或酯。
(31)(1)-(29)的药用组合物,其中所述α-淀粉酶抑制剂是
1).(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷,
2).(2R,3R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)-吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷,
或其药理学上可接受的盐或酯。
(32)(1)-(29)的药用组合物,其中所述α-淀粉酶抑制剂是(2R,3R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷,或其药理学上可接受的盐或酯。
(33)(1)-(32)的药用组合物,该组合物是用于预防或治疗糖尿病的药物。
(34)(1)-(32)的药用组合物,该组合物是用于预防或治疗餐后高血糖的药物。
(35)(1)-(32)的药用组合物,该组合物用于预防或治疗糖尿病,与单一药物给药相比该组合物具有更强的降血糖作用。
(36)α-淀粉酶抑制剂和选自胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、双胍药物、胰岛素制剂和DPP-IV抑制剂的药物在制备药用组合物中的用途,该组合物包含所述α-淀粉酶抑制剂和至少一种药物的组合,所述α-淀粉酶抑制剂选自以下通式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐或酯:
[化学式6]
[其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3),
[化学式7]
R1和R2可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、羟甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6卤代烷基;R3、R4、R5和R6可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2个C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基取代)、羟基、氢原子或卤原子,R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、羟基或氢原子,且n代表1或2的整数];和所述至少一种药物选自:胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、双胍药物、胰岛素制剂和DPP-IV抑制剂。
(37)一种治疗糖尿病的方法,该方法包括通过给予待治疗患者α-淀粉酶抑制剂和至少一种药物的组合来提高疗效和减少不良副作用,所述α-淀粉酶抑制剂选自以下通式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐或酯:
[化学式8]
[其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3),
[化学式9]
R1和R2可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、羟甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6卤代烷基;R3、R4、R5和R6可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2个C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基取代)、羟基、氢原子或卤原子,R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、羟基或氢原子,且n代表1或2的整数];和所述至少一种药物选自:胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、双胍药物、胰岛素制剂和DPP-IV抑制剂。
在本发明中,对“α-淀粉酶抑制剂”无特别限制,条件是它为抑制淀粉酶(一种消化酶)的药物,其实例是以下通式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐或酯:
[化学式10]
[其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3),
[化学式11]
R1和R2可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、羟甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6卤代烷基;R3、R4、R5和R6可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2个C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基取代)、羟基、氢原子或卤原子,R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、羟基或氢原子,且n代表1或2的整数]。优选,α-淀粉酶抑制剂是
1).(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷,
2).(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷,
3).(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-3-基4-O-β-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖苷,或
4).(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷,或其药理学上可接受的盐或酯。更优选,α-淀粉酶抑制剂是(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷、(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷,或其药理学上可接受的盐或酯。
在本发明中,“胰岛素增敏剂”是通过改善胰岛素作用不足来降低血糖水平的药物通用术语,其实例包括以下结构式代表的吡格列酮、罗格列酮、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R-483和K-111:
[化学式12]
吡格列酮
罗格列酮
[化学式13]
和3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮及其药理学上可接受的盐。优选胰岛素增敏剂是吡格列酮、罗格列酮、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理学上可接受的盐方式的噻唑烷-基胰岛素抗性改善剂,且已知这些化合物是激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ的药物。
吡格列酮是美国专利号4,687,777中描述的化合物。罗格列酮是美国专利号5,002,953中描述的化合物。MCC-555是美国专利号5,594,016中描述的化合物。BMS-298585是国际专利公布WO01/21602小册子中描述的化合物。AZ-242是国际专利公布WO99/62872小册子中描述的化合物。LY-519818是国际专利公布WO02/100813小册子中描述的化合物。3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)是美国专利号6,166,219中描述的化合物。可按照日本专利申请(特许公开)号Hei9-295970、欧洲专利号0745600、美国专利号5,886,014和国际专利公布WO00/71540小册子中描述的方法,制备5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-2二酮及其药理学上可接受的盐。
在本发明中,对“双胍药物”没有特别限制,条件是它是具有以下作用的药物:例如厌氧醣原酵解促进作用、后期胰岛素作用提高、抑制胃肠道吸收葡萄糖和抑制肝糖原异生,实例包括1,1-二甲基双胍一盐酸盐(通用名:二甲双胍)、苯乙双胍和丁福明,优选二甲双胍。
在本发明中,对“胰岛素促分泌素”没有特别限制,条件是它是具有促进胰β细胞分泌胰岛素作用的药物,其实例包括磺酰脲(SU)药物例如格列本脲和格列美脲,和速效胰岛素促分泌素类(苯丙氨酸-基血糖抑制剂),例如(-)-N-(反式-4-异丙基环己烷羰基)-D-苯丙氨酸(通用名:那格列奈),优选那格列奈。
在本发明中,“胰岛素制剂”的实例包括从牛或猪胰腺中提取的动物胰岛素制剂,和用大肠杆菌(E.coli)或酵母通过基因工程技术合成的人胰岛素制剂。尽管胰岛素制剂包括各种类型,例如超速效型、速效型、双相型、即释型和缓释型,但这些制剂可按照患者的病症选择和给药,优选速效胰岛素(常规胰岛素)。
在本发明中,对“二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂”没有特别限制,条件是它是具有以下作用的药物:例如通过抑制DPP-IV而抑制GLP-1分解,实例包括国际专利公布WO2005/3135小册子和国际专利公布WO2003/4498小册子中描述的MK-0431、国际专利公布WO2000/34241小册子中描述的LAF-237和国际专利公布WO2001/68603小册子中描述的BMS-477118,它们由以下结构式代表,优选MK-0431。
[化学式14]
在本发明中,“C1-C3烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链烷基,其实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。在R1、R2、R3、R4、R5和R6中,优选C1-C3烷基为甲基。
在本发明中,“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,其实例包括以上作为C1-C3烷基实例所列的基团,和正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。在R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中和作为R3、R4、R5和R6中氨基的取代基,优选C1-C6烷基为具有1-3个碳原子的烷基,且最优选甲基。
在本发明中,“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子,且在R3、R4、R5、R6、R8、R9和R11中,优选它为氟原子。
在本发明中,“C1-C3卤代烷基”或“C1-C6卤代烷基”是指其中上述“卤原子”分别是上述“C1-C3烷基”或“C1-C6烷基”的取代基的基团。“C1-C3卤代烷基”的实例包括三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟代甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基和2,2-二溴乙基,且在R1、R2、R3、R4、R5、R6和R10中,优选为氟代甲基。“C1-C6卤代烷基”的实例包括以上所列“C1-C3卤代烷基”的实例,和4-碘丁基、4-氟丁基、4-氯丁基、5-碘戊基、5-氟戊基、5-氯戊基、6-碘己基、6-氟己基和6-氯己基,在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R10中,优选它为C1-C3卤代烷基,更优选氟代甲基。
在本发明中,“C1-C3羟基烷基”或“C1-C6羟基烷基”是指其中羟基分别是上述“C1-C3烷基”或“C1-C6烷基”的取代基的基团。“C1-C3羟基烷基”的实例包括羟甲基、羟乙基和羟丙基,在R3、R4、R5、R6和R10中,优选它为羟甲基。“C1-C6羟基烷基”的实例包括以上所列“C1-C3羟基烷基”的实例,和羟丁基、羟戊基和羟己基,且在R3、R4、R5、R6、R7、R10和R11中和作为R1中氨基的取代基,优选它为C1-C3羟基烷基,更优选羟甲基。
在本发明中,“C1-C3烷氧基”或“C1-C6烷氧基”是指其中前述“C1-C3烷基”或“C1-C6烷基”分别与氧原子结合的基团。“C1-C3烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。“C1-C6烷氧基”的实例包括以上所列“C1-C3烷氧基”的实例,和正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基和2,3-二甲基丁氧基,且在R3、R4、R5、R6和R7中,优选它是C1-C3烷氧基,更优选甲氧基。
在本发明中,“C1-C3烷氧基甲基”或“C1-C6烷氧基甲基”是指其中前述“C1-C3烷氧基”或“C1-C6烷氧基”分别与甲基结合的基团。“C1-C3烷氧基甲基”的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基和异丙氧基甲基,且在R1和R2中,优选它为甲氧基甲基。“C1-C6烷氧基甲基”的实例包括以上所列“C1-C3烷氧基甲基”的实例,和正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、正戊氧基甲基、异戊氧基甲基、2-甲基丁氧基甲基、新戊氧基甲基、正己氧基甲基、4-甲基戊氧基甲基、3-甲基戊氧基甲基、2-甲基戊氧基甲基、3,3-二甲基丁氧基甲基、2,2-二甲基丁氧基甲基、1,1-二甲基丁氧基甲基、1,2-二甲基丁氧基甲基、1,3-二甲基丁氧基甲基和2,3-二甲基丁氧基甲基,且在R1和R2中,优选它为“C1-C3烷氧基甲基”,更优选甲氧基甲基。
在具有碱基的情况下,可按照常规方法,将具有前述通式(I)的本发明寡糖衍生物转化为酸加成盐。此类盐的实例包括氢卤酸,例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸和氢碘酸的盐;无机酸盐例如硝酸盐、过氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐;低级烷磺酸例如甲磺酸、三氟甲磺酸和乙磺酸的盐;芳基磺酸例如苯磺酸和对甲苯磺酸的盐;氨基酸例如谷氨酸和天冬氨酸的盐;和羧酸例如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、乳酸、葡萄糖酸和柠檬酸的盐。优选该酸加成盐是氢卤酸盐,最优选盐酸盐。
此外,因为具有通式(I)的本发明寡糖衍生物具有羟基,所以可按照常规方法将它转化为金属盐。此类盐的实例包括碱金属例如锂、钠和钾的盐;碱土金属例如钙、钡和镁的盐;和铝盐。优选的盐为碱金属盐。
可按照常规方法,将具有通式(I)的本发明寡糖衍生物转化为药理学上可接受的酯。对此类酯无特别限制,条件是与具有通式(I)的寡糖相比,它们用于医学用途,且是药理学上可接受的。
具有通式(I)的本发明寡糖衍生物的酯实例包括C1-C6烷基(其中所述烷基可被三烷基甲硅烷基取代)、C7-C16芳烷基、被C1-C6烷酰基氧基取代的C1-C5烷基、被C1-C6烷氧基羰基氧基取代的C1-C5烷基、被C5-C7环烷基氧基羰基氧基取代的C1-C5烷基、被C6-C10芳氧基羰基氧基取代的C1-C5烷基和5位上具有C1-C6烷基取代基的2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基酯。
这里,优选C1-C6烷基为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基,更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基,最优选甲基或乙基。
C1-C5烷基为具有1-5个碳原子的直链或支链烷基,优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基,最优选甲基或乙基。
C5-C7环烷基为5元-7元饱和环烃基,其实例包括环戊基、环己基和环庚基,优选它为环己基。
C6-C10芳基为具有6-10个碳原子的芳烃基,其实例包括苯基、茚基和萘基,优选它为苯基。
C7-C16芳烷基为其中前述“C6-C10芳基”与前述“C1-C6烷基”结合的基团,其实例包括:
1)苄基;
2)α-萘基甲基;
3)β-萘基甲基;
4)茚基甲基;
5)菲基甲基;
6)蒽基甲基;
7)二苯基甲基;
8)三苯基甲基;
9)1-苯乙基;
10)2-苯乙基;
11)1-萘基乙基;
12)2-萘基乙基;
13)1-苯基丙基;
14)2-苯基丙基;
15)3-苯基丙基;
16)1-萘基丙基;
17)2-萘基丙基;
18)3-萘基丙基;
19)1-苯基丁基;
20)2-苯基丁基;
21)3-苯基丁基;
22)4-苯基丁基;
23)1-萘基丁基;
24)2-萘基丁基;
25)3-萘基丁基;
26)4-萘基丁基;
27)1-苯基戊基;
28)2-苯基戊基;
29)3-苯基戊基;
30)4-苯基戊基;
31)5-苯基戊基;
32)1-萘基戊基;
33)2-萘基戊基;
34)3-萘基戊基;
35)4-萘基戊基;
36)5-萘基戊基;
37)1-苯基己基;
38)2-苯基己基;
39)3-苯基己基;
40)4-苯基己基;
41)5-苯基己基;
42)6-苯基己基;
43)1-萘基己基;
44)2-萘基己基;
45)3-萘基己基;
46)4-萘基己基;
47)5-萘基己基和
48)6-萘基己基。
在R1和R2中,优选C7-C16芳烷基为其中“烷基”具有1-4个碳原子的“芳烷基”,更优选苄基。
优选酯残基的具体实例包括:
1)甲基;
2)乙基;
3)丙基;
4)异丙基;
5)丁基;
6)异丁基;
7)叔丁基;
8)苄基;
9)乙酰氧基甲基;
10)1-(乙酰氧基)乙基;
11)丙酰氧基甲基;
12)1-(丙酰氧基)乙基;
13)丁酰氧基甲基;
14)1-(丁酰氧基)乙基;
15)异丁酰氧基甲基;
16)1-(异丁酰氧基)乙基;
17)戊酰氧基甲基;
18)1-(戊酰氧基)乙基;
19)异戊酰氧基甲基;
20)1-(异戊酰氧基)乙基;
21)新戊酰氧基甲基;
22)1-(新戊酰氧基)乙基;
23)甲氧基羰基氧基甲基;
24)1-(甲氧基羰基氧基)乙基;
25)乙氧基羰基氧基甲基;
26)1-(乙氧基羰基氧基)乙基;
27)丙氧基羰基氧基甲基;
28)1-(丙氧基羰基氧基)乙基;
29)异丙氧基羰基氧基甲基;
30)1-(异丙氧基羰基氧基)乙基;
31)丁氧基羰基氧基甲基;
32)1-(丁氧基羰基氧基)乙基;
33)异丁氧基羰基氧基甲基;
34)1-(异丁氧基羰基氧基)乙基;
35)叔丁氧基羰基氧基甲基;
36)1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基;
37)环戊烷羰基氧基甲基;
38)1-(环戊烷羰基氧基)乙基;
39)环己烷羰基氧基甲基;
40)1-(环己烷羰基氧基)乙基;
41)环戊基氧基羰基氧基甲基;
42)1-(环戊基氧基羰基氧基)乙基;
43)环己基氧基羰基氧基甲基;
44)1-(环己基氧基羰基氧基)乙基;
45)苯甲酰氧基甲基;
46)1-(苯甲酰氧基)乙基;
47)苯氧基羰基氧基甲基;
48)1-(苯氧基羰基氧基)乙基;
49)(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基和
50)2-三甲基甲硅烷基乙基。
另外,具有通式(I)的寡糖衍生物具有各种异构体。例如,在具有通式(I)的寡糖中,可存在基团A和糖结合部分的旋光异构体。在通式(I)中,基于这些不对称碳原子的立体异构体和这些异构体的等体积和非等体积混合物均由一个式代表。因此,本发明包括所有这些异构体和这些异构体以各种比例的所有混合物。
此外,在当形成溶剂合物(例如水合物)的情况下,本发明包括所有具有通式(I)的寡糖衍生物、其盐和酯。
此外,因在生物体中被代谢(例如,以所谓的前药形式存在的酰胺衍生物),而转化为具有通式(I)的寡糖衍生物或其盐或酯的所有化合物均包括在本发明中。
在本发明中,优选(A1)由以下通式(A1a)或(A1b)代表:
[化学式15]
更优选由以下通式(A1c)代表:
[化学式16]
优选(A2)由以下通式(A2a)或(A2b)代表:
[化学式17]
更优选由以下通式(A2c)代表:
[化学式18]
优选(A3)由以下通式(A3a)代表:
[化学式19]
优选R1为C1-C6烷基或羟甲基,更优选甲基或羟甲基,尤其优选甲基。
优选R2为C1-C6烷基或羟甲基,更优选甲基或羟甲基,尤其优选羟甲基。
在通式(A1)、(A1 c)和(A1a)中,优选R3为C1-C6羟基烷基、羟基、卤原子或氢原子,更优选C1-C3羟基烷基或氢原子,尤其优选氢原子。在通式(A2)、(A2a)、(A2b)和(A2c)中,优选它为C1-C6羟基烷基、羟基、氢原子或卤原子,更优选C1-C3羟基烷基或氢原子,且尤其优选羟甲基。在通式(A3)和(A3a)中,优选它为C1-C6羟基烷基、氨基、羟基、氢原子或卤原子,更优选羟甲基、羟基或氨基,且尤其优选羟基。
在通式(A1)、(A1c)和(Ala)中,优选R4为C1-C6羟基烷基、氢原子、羟基或卤原子,更优选羟基或卤原子,尤其优选羟基或氟原子,最优选羟基。在通式(A2)、(A2a)、(A2b)和(A2c)中,优选它为C1-C6羟基烷基、氢原子、卤原子或羟基,更优选羟基。在通式(A3)和(A3a)中,优选它为C1-C6羟基烷基、氨基、羟基、卤原子或氢原子,更优选羟基、卤原子或氢原子,尤其优选羟基。
在通式(A1)、(A1c)和(A1a)中,优选R5为羟基、卤原子、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基或氢原子,更优选C1-C6羟基烷基,尤其优选C1-C3羟基烷基,最优选羟甲基。在通式(A3)和(A3a)中,优选它为C1-C6羟基烷基、羟基、氢原子、卤原子或氨基(其中所述氨基可被1或2个C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基取代),更优选氨基(其中所述氨基可被1或2个C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基取代),且尤其优选氨基。
在通式(A3)和(A3a)中,优选R6为C1-C6羟基烷基、氨基、羟基、氢原子或卤原子,更优选C1-C6羟基烷基,尤其优选C1-C3羟基烷基,最优选羟甲基。
优选R7为氢原子、C1-C6羟基烷基或C1-C6烷基,更优选氢原子或甲基,尤其优选氢原子。
优选R8和R9为C1-C3羟基烷基、卤原子、氢原子或羟基,更优选氢原子或羟基。
优选R10为C1-C6羟基烷基,更优选C1-C3羟基烷基,尤其优选羟甲基。
优选R11为羟基。
优选n为1。
优选通式(I)由以下通式(IA)或(IB)代表:
[化学式20]
优选A由以下通式(A1)或(A2)代表:
[化学式21]
且优选(A1)。
可按照例如以下所示方法,用已知化合物作原料制备具有前述通式(I)的本发明化合物。
在前述式和以下描述中,A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和n定义同前。但在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10或R11代表羟基或具有羟基的基团情况下,可保护所述羟基。
步骤A:
[化学式22]
步骤B:
方法Ba:
[化学式23]
方法Bb:
[化学式24]
方法Bc:
[化学式25]
步骤C:
[化学式26]
在前述步骤和以下描述中,X1-X19、Ya1-Ya5和Yc1-Yc3可相同或不同,且各自代表氢原子或羟基(所述羟基可任选被保护基团保护),Yb1-Yb5可相同或不同,且各自代表卤原子、氢原子或羟基(所述羟基可任选被保护基团保护),P1代表R6或氨基的保护基团,例如C1-C6烷氧基羰基(优选叔丁氧基羰基)或C7-C16芳烷氧基羰基(优选苄氧基羰基),P2和P3相同或不同,且各自代表R7或氨基的保护基团,例如C1-C6烷氧基羰基(且优选叔丁氧基羰基)或C7-C16芳烷氧基羰基(且优选苄氧基羰基),且L1、L2、L3和L4代表羟基(其中所述羟基可被保护基团保护,或氢原子可被离去基团取代)或离去基团。
对用于保护羟基的保护基团没有特别限制,条件是通常用它保护羟基,其实例包括“脂族酰基”,例如烷基羰基,例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基(valeryl)、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3,7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13,13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基或二十一烷酰基;羧基化烷基羰基,例如琥珀酰基、戊二酰基或己二酰基;卤代低级烷基羰基,例如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基;低级烷氧基低级烷基羰基,例如甲氧基乙酰基,和不饱和烷基羰基例如(E)-2-甲基-2-丁烯酰基;“芳酰基”包括芳基羰基,例如苯甲酰基、α-萘甲酰基或β-萘甲酰基;卤代芳基羰基,例如2-溴苯甲酰基或4-氯苯甲酰基;低级烷基化芳基羰基,例如2,4,6-三甲基苯甲酰基或4-甲基苯甲酰基;低级烷氧基化芳基羰基,例如4-茴香酰基;羧基化芳基羰基,例如2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基或4-羧基苯甲酰基;硝基化芳基羰基,例如4-硝基苯甲酰基或2-硝基苯甲酰基;低级烷氧基羰基化芳基羰基,例如2-(甲氧基羰基)苯甲酰基,和芳基化芳基羰基,例如4-苯基苯甲酰基;“四氢吡喃基或四氢噻喃基”例如四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基或4-甲氧基四氢噻喃-4-基;“四氢呋喃基或四氢噻吩基”,例如四氢呋喃-2-基或四氢噻吩-2-基;“甲硅烷基”包括三-低级烷基甲硅烷基,例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二-叔丁基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基;和被1或2个芳基取代的三-低级烷基甲硅烷基,例如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基或苯基二异丙基甲硅烷基;“烷氧基甲基”包括低级烷氧基甲基,例如甲氧基甲基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基或叔丁氧基甲基;低级烷氧基化低级烷氧基甲基,例如2-甲氧基乙氧基甲基;和卤代低级烷氧基甲基,例如2,2,2-三氯乙氧基甲基或二(2-氯乙氧基)甲基;“取代的乙基”包括低级烷氧基化乙基,例如1-乙氧基乙基或1-(异丙氧基)乙基;和卤化乙基,例如2,2,2-三氯乙基;“芳烷基”包括被1-3个芳基取代的低级烷基,例如苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基或9-蒽基甲基;和被1-3个芳基取代的低级烷基,其中芳环被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基取代,例如4-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、甲基或胡椒基;“烷氧基羰基”包括低级烷氧基羰基,例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或异丙氧基羰基;和被卤原子或三-低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧基羰基,例如2,2,2-三氯乙氧基羰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基;“烯氧基羰基”,例如乙烯氧基羰基或烯丙氧基羰基;和“芳烷氧基羰基”,其中芳环可被1或2个低级烷氧基或硝基取代,例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基或4-硝基苄氧基羰基。此外,对用于保护二醇的试剂没有特别限制,条件是通常用它保护二醇,优选的实例包括醛衍生物例如苯甲醛;酮衍生物例如丙酮;和二甲氧基化合物,例如2,2-二甲氧基丙烷或二甲氧基苄基。
制备本发明化合物(I)的方法由以下三个步骤组成。
(1)步骤A制备中间体(iii),它是化合物(I)的左侧部分。
(2)步骤B制备中间体(vii),它是化合物(I)的右侧部分,且该步骤可选择对应于所期望化合物(I)的方法a、方法b或方法c。
(3)步骤C通过将步骤A中得到的中间体(iii)和步骤B中得到的中间体(vii)缩合,制备本发明化合物(I)。
以下提供每个步骤的解释。
(步骤A)
按照已知方法,通过将已知化合物的羟基保护和脱保护,制备原料化合物(i)。另外,在该步骤中,可按需要将羟基保护和脱保护。
按照通常已知的方法,和可按照例如Green&Watts编辑,“Protective Groups in Organic Synthesis,第三版”(Wiley-Interscience,USA)进行羟基的保护和脱保护。
此外,也可通过例如下述方法进行脱保护。
在用甲硅烷基作羟基的保护基团的情况下,通常可通过用形成氟阴离子的化合物例如氟化四丁铵、氢氟酸、氢氟酸-吡啶或氟化钾处理,或通过用有机酸例如乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸或无机酸例如盐酸处理,来除去它。
另外,在用氟阴离子除去的情况,可通过加入有机酸例如甲酸、乙酸或丙酸促进反应。
对所使用的溶剂没有特别限制,条件是它不抑制反应和在某种程度上溶解原料,其优选的实例包括醚例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚;腈例如乙腈或异丁腈;水;有机酸例如乙酸;及其混合溶剂。
对反应温度和反应时间无特别限制,反应通常在0-100℃(优选10-30℃)下进行1-24小时。
在羟基的保护基团是芳烷基或芳烷氧基羰基的情况下,通常优选通过在溶剂中与还原剂接触(且优选在催化剂存在下,通过在常温下催化还原),或用氧化剂除去它。
当通过催化还原除去时,对所使用的溶剂无特别限制,条件是它不参与反应,其优选的实例包括醇例如甲醇、乙醇或异丙醇;醚例如乙醚、四氢呋喃或二烷;芳烃例如甲苯、苯或二甲苯;脂族烃例如己烷或环己烷;酯例如乙酸乙酯或乙酸丙酯;酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺;脂肪酸例如甲酸或乙酸;水及其混合溶剂,更优选的实例包括醇;脂肪酸;醇和醚的混合溶剂;醇和水的混合溶剂;和脂肪酸和水的混合溶剂。
对所使用的催化剂无特别限制,条件是它通常用于催化还原反应,其优选的实例包括钯碳、钯黑、Rainey镍、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯膦-氯化铑和钯-硫酸钡。
对压力无特别限制,但反应通常在1-10个大气压下进行。
尽管根据原料、溶剂、催化剂等的种类而变化,但反应温度和反应时间通常为0-100℃(且优选20-70℃),和5分钟-48小时(且优选1-24小时)。
对通过氧化除去保护基团所使用的溶剂无特别限制,条件是它不参与反应,且优选含水的有机溶剂。
此类有机溶剂的优选实例包括酮例如丙酮;卤代烃例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳;腈例如乙腈;醚例如乙醚、四氢呋喃和二烷;酰胺例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺;和亚砜例如二甲亚砜。
对所使用的氧化剂无特别限制,条件是它是氧化用的化合物,其优选的实例包括过硫酸钾、过硫酸钠、硝酸铈铵(CAN)和2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(DDQ)。
尽管根据原料、溶剂、催化剂等的种类而变化,但反应温度和反应时间通常为0-150℃和10分钟-24小时。
另外,也可通过让碱金属例如锂金属或钠金属在-78至-20℃下,在液氨或醇例如甲醇或乙醇中反应,除去保护基团。
此外,也可通过在溶剂中,用氯化铝-碘化钠或烷基甲硅烷基卤化物例如三甲基甲硅烷基碘除去保护基团。
对所使用的溶剂无特别限制,条件是它不参与反应,其优选的实例包括腈例如乙腈;卤代烃例如二氯甲烷或氯仿;及其混合溶剂。
尽管根据原料、溶剂等而变化,但反应温度和反应时间通常为0-50℃和5分钟-3天。
此外,在反应底物具有硫原子的情况下,优选使用氯化铝-碘化钠。
在羟基的保护基团是脂族酰基、芳酰基或烷氧基羰基的情况下,可在溶剂中通过用碱处理,除去保护基团。
对所使用的碱无特别限制,条件是它对化合物的其它部分没有影响,其优选的实例包括金属醇盐例如甲醇钠;碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂;碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钡;和氨例如氨水或浓氨-甲醇。
对所用的溶剂无特别限制,条件是它通常用于水解反应。其优选的实例包括水;有机溶剂,包括醇例如甲醇、乙醇或正丙醇;和醚例如四氢呋喃或二烷;以及水和前述有机溶剂的混合溶剂。
尽管根据所用的原料、溶剂、碱等而变化,但对反应温度和反应时间无特别限制,反应通常在0-150℃下进行1-10小时,以抑制副反应。
在羟基的保护基团是烷氧基甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或取代的乙基的情况,通常可在溶剂中用酸处理,除去保护基团。
对所用的酸无特别限制,条件是它通常用作Bronsted酸或Lewis酸,其优选的实例包括Bronsted酸,包括氯化氢;无机酸例如盐酸、硫酸或硝酸;和有机酸例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸;以及Lewis酸例如三氟化硼。但是,也可使用强酸性阳离子交换树脂,例如Dowex 50W。
对所使用的溶剂没有特别限制,条件是它不抑制反应且在某种程度上溶解原料,其优选的实例包括脂族烃例如己烷、庚烷、石脑油或石油醚;芳烃例如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚;醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇或甲基纤维素(cellusorb);酮例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;水及其混合溶剂,而优选的实例包括卤代烃、酯和醚。
尽管根据原料的种类和浓度、使用的溶剂和酸而变化,但反应温度和反应时间通常为-10至100℃(且优选-5至50℃)和5分钟-48小时(且优选30分钟-10小时)。
在羟基的保护基团为烯氧基羰基情况下,通常在与羟基的保护基团是前述脂族酰基、芳酰基或烷氧基羰基情况下除去反应的类似条件下,通过用碱处理完成保护基团的除去。
此外,在羟基的保护基团是烯丙氧基羰基的情况下,通过用钯和三苯膦或双(甲基二苯膦)(1,5-环辛二烯)六氟磷酸铱(I)除去保护基团的方法尤其简单,且可几乎无副反应进行。
在羟基的保护基团为甲酰基的情况下,可在溶剂中,通过用碱处理除去它。
对所用的碱无特别限制,条件是它对化合物的其它部分无影响,且优选使用碱金属碳酸氢盐,例如碳酸氢钾。
对所用的溶剂无特别限制,条件是它通常用于水解反应,优选使用水;有机溶剂,包括醇例如甲醇、乙醇或正丙醇;和醚例如四氢呋喃或二烷;或水和有机溶剂的混合溶剂。
尽管根据所用的原料、溶剂、碱等而变化,对反应温度和反应时间无特别限制,反应通常在0-150℃下进行1-10小时,以抑制副反应。
在羟基的保护基团为卤代乙酰胺基例如三氟乙酰胺基的情况下,通过在溶剂中用碱处理除去它。
对所使用的碱无特别限制,条件是它对化合物的其它部分没有影响,且优选使用碱性树脂,例如Dowex1×4(OH-)。
对所用的溶剂无特别限制,条件是它通常用于水解反应。优选使用水或醇,例如甲醇、乙醇或正丙醇,更优选水。
优选钯催化剂,例如氯化钯或铱催化剂将端基异构位的烯丙基脱保护。
对所用的溶剂无特别限制,条件是它通常用于催化反应,且优选醇溶剂例如甲醇;醚溶剂例如四氢呋喃或水,更优选甲醇或四氢呋喃。
[步骤A1]
该步骤用于制备化合物(ii),通过在必要时在需要的部位,引入羟基的离去基团,随后用对应于引入R1和R2基团的试剂进行亲核取代反应,完成该步骤。
在离去基团为卤原子的情况下,对所用的溶剂无特别限制,条件是它不抑制反应且溶解原料,其优选的实例包括醚例如乙醚、四氢呋喃或二烷;酰胺例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺;卤代烃例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷;腈例如乙腈或丙腈;酯例如甲酸乙酯或乙酸乙酯;及其混合溶剂,更优选卤代烃或醚,尤其优选二氯甲烷或四氢呋喃。
对所使用的卤化剂无特别限制,条件是通常用它将羟基转化为卤原子,其优选的实例包括二烷基氨基硫酸酯三卤化物,例如二乙基氨基三氟化硫(diethylaminosulfur trifluoride)(DAST);亚硫酰卤例如亚硫酰氯、亚硫酰溴或亚硫酰碘;磺酰卤例如磺酰氯、磺酰溴或磺酰碘;三卤化磷例如三氯化磷、三溴化磷或三碘化磷;五卤化磷例如五氯化磷、五溴化磷或五碘化磷;和磷酰卤例如磷酰氯、磷酰溴或磷酰碘。
反应温度为0℃至加热温度(使用的溶剂沸点),优选室温至加热温度(使用的溶剂沸点)。
反应时间为10分钟-24小时,优选1-5小时。
在离去基团为磺酰基的情况下,对使用的磺酰化试剂无特别限制,条件是它通常用于使羟基磺酰化的反应,其实例包括烷磺酰卤例如乙磺酰氯;芳基磺酰卤例如对甲苯磺酰氯;和磺酸酐例如甲磺酸酐、苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐。优选的实例包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯和三氟甲磺酸酐。
对所使用的溶剂没有特别限制,条件是它不抑制反应并在某种程度上溶解原料,其实例包括脂族烃,例如己烷、庚烷、石脑油或石油醚;芳烃例如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;和醚例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚。优选的实例包括卤代烃、酯和醚,尤其优选四氢呋喃。
对所使用的碱无特别限制,条件是它在普通反应中用作碱,其优选的实例包括有机碱例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷-1-基吡啶、甲基吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(DABCO)或1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU),更优选三乙胺或吡啶。
反应温度为0℃-加热温度(使用的溶剂沸点),优选0℃至室温。
反应时间为10分钟-24小时,优选10分钟-1小时。
作为对应于R1和R2基团的试剂使用的试剂为市售还原剂或卤化剂等。
所用还原剂的优选实例包括碱金属硼氢化物,例如硼氢化钠或硼氢化锂;铝氢化物化合物例如氢化锂铝或三乙醇铝氢化锂(lithiumtriethoxide aluminum hydride);和氢化物试剂例如碲氢化钠。
对所用的溶剂无特别限制,条件是它不抑制反应且溶解原料,其优选的实例包括醇例如甲醇或乙醇;醚例如乙醚或四氢呋喃;及其混合溶剂。
对所用的卤化剂无特别限制,条件是它通常用于卤化反应,其优选的实例包括二烷基氨基硫酸酯三卤化物,例如二乙氨基三氟化硫(DAST);亚硫酰卤例如亚硫酰氯、亚硫酰溴或亚硫酰碘;磺酰卤例如磺酰氯、磺酰溴或磺酰碘;三卤化磷例如三氯化磷、三溴化磷或三碘化磷;五卤化磷例如五氯化磷、五溴化磷或五碘化磷;和磷酰卤例如磷酰氯、磷酰溴或磷酰碘,更优选二乙氨基三氟化硫。
对所使用的溶剂没有特别限制,条件是它不抑制反应并在某种程度上溶解原料,其实例包括醚,例如乙醚或四氢呋喃,优选四氢呋喃。
反应温度为0℃至加热温度(使用的溶剂沸点),优选室温至加热温度(使用的溶剂沸点)。
反应时间为10分钟-24小时,优选1-5小时。
(步骤A2)
该步骤用于制备中间体(iii),按照步骤A1的方法,通过在化合物(ii)的1位引入离去基团完成该步骤。
(步骤B)
(方法Ba)
可按照Tetrahedron,第26卷,1985,第1469页中描述的方法,制备原料化合物(iv)。此外,可按照已知方法,通过将已知化合物的羟基保护和脱保护,制备原料化合物(v)。另外,还可按照与方法A相同的方式,该步骤在必要时将羟基保护和脱保护。此外,在用卤原子作取代基的情况,也可按照步骤A1的卤化反应引入卤原子。
(步骤Bal)
该步骤用于制备双环化合物(v),通过将化合物(iv)的叠氮基还原,然后加热完成该步骤。
对所使用的溶剂没有特别限制,条件是它不抑制反应并在某种程度上溶解原料,其实例包括水溶性醚,例如四氢呋喃或二烷、水或其混合物,优选水和四氢呋喃的混合物。
叠氮基还原剂的实例包括膦和氨水。具体实例包括三烷基膦例如三甲基膦或三乙基膦和氨水,或三芳基膦例如三苯膦和氨水,优选三芳基膦例如三苯膦和氨水。
另外,也可使用还原剂的催化剂。对所用的催化剂无特别限制,条件是它通常用于接触还原反应,其实例包括钯碳、钯黑、钯碳氢氧化物、Rainey镍、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯膦-氯化铑或钯-硫酸钡,优选钯碳或钯碳氢氧化物。
在使用还原剂的催化剂的情况下,对所使用的溶剂没有特别限制,条件是它不抑制反应且溶解原料,其实例包括醇,例如甲醇或乙醇;醚例如四氢呋喃或二烷;脂肪酸例如乙酸;和酯例如乙酸乙酯,优选甲醇。
反应温度为0-50℃,优选0℃至室温。
反应时间为10分钟-24小时,优选1-5小时。
(步骤Ba2)
该步骤用于制备其中氨基被保护的化合物(vi),通过用合适的保护基团保护化合物(v)的氨基完成该步骤。
对所用的溶剂无特别限制,条件是它不抑制反应且溶解原料,其优选的实例包括醚例如四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二甘醇;醇例如甲醇或乙醇;酮例如丙酮或甲乙酮;酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺;和亚砜例如二甲亚砜。
对所用的试剂无特别的限制,条件是它通常用于将保护基引入游离氨基的反应,其优选的实例包括二碳酸二叔丁酯、苄氧基羰基氯和对硝基苄氧基羰基氯,更优选二碳酸二叔丁酯。
对所用的碱无特别限制,条件是它在普通反应中用作碱,其优选的实例包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和有机碱,更优选碱金属碳酸氢盐。
反应温度为0-50℃,优选0℃至室温。
反应时间为10分钟-24小时,优选1-10小时。
(步骤Ba3)
该步骤用于制备吡咯烷化合物(viia),通过在还原剂的存在下,打开双环化合物(vi)的一个环来实现该步骤,在必要时保护羟基,在与中间体(iii)进行糖基化的位点将羟基脱保护。
对所用的还原剂无特别的限制,条件是它通常用于还原反应,其实例包括碱金属硼氢化物,例如硼氢化钠或硼氢化锂;铝氢化物化合物,例如氢化锂铝或三乙醇铝氢化锂;和氢化物试剂,例如碲氢化钠;优选硼氢化钠。
对所使用的溶剂没有特别限制,条件是它不抑制反应并在某种程度上溶解原料,其实例包括醇例如甲醇或乙醇;醚例如二烷、乙醚或四氢呋喃;水或其混合溶剂,优选甲醇或四氢呋喃。
反应温度为0℃至使用溶剂的沸点,优选50℃至使用溶剂的沸点。
反应时间为10分钟-24小时,优选1-5小时。
对所用的溶剂无特别限制,条件是它不抑制反应且溶解原料,其实例包括醇,例如甲醇或乙醇;醚例如乙醚或四氢呋喃,优选其混合溶剂。
反应温度为0℃至使用溶剂的沸点,优选50℃至使用溶剂的沸点。
反应时间为10分钟-24小时,优选1-5小时。
(方法Bb)
可按照Carbohydrate Research,第169卷,1987,第23页中所述方法制备原料化合物(viii)。此外,可按照已知方法,通过将已知化合物的羟基保护和脱保护制备原料化合物(viii)。另外,还可按照与方法A相同的方式,该步骤在必要时将羟基保护和脱保护。此外,在用卤原子作取代基的情况,也可按照步骤A1的卤化反应引入卤原子。
(步骤Bb1)
该步骤用于制备化合物(ix),通过在与步骤A1相同的条件下,在原料化合物(viii)的6位引入离去基团完成该步骤。另外,可按需要将离去基团转化为不同的离去基团。
(步骤Bb2)
该步骤用于制备具有末端烯烃基的化合物(x),通过在催化剂的存在下,在溶剂中加热化合物(ix)完成该步骤。
对所用的溶剂无特别限制,条件是它不抑制反应且溶解原料,其优选的实例包括醇例如甲醇、乙醇或异丙醇;水或其混合溶剂,更优选水和异丙醇的混合溶剂。
对所用的催化剂无特别限制,条件是它通常用于还原双键的反应,其实例包括锌、钯碳、铂、Rainey镍;碱金属硼氢化物例如硼氢化钠或硼氢化锂;铝氢化物化合物例如氢化锂铝或三乙醇铝氢化锂;和氢化物试剂,例如碲氢化钠;优选锌。
反应温度为0℃至使用溶剂的沸点,优选50℃至使用溶剂的沸点。
反应时间为10分钟-24小时,优选1-5小时。
(步骤Bb3)
该步骤用于制备具有羟氨基的化合物(xi),通过用盐酸羟胺处理化合物(x)完成该步骤。
对所用的溶剂无特别限制,条件是它不抑制反应且溶解原料,其优选的实例包括醇例如甲醇、乙醇或异丙醇和有机碱例如吡啶的混合溶剂,更优选乙醇和吡啶的混合溶剂。
反应温度为0℃至使用溶剂的沸点,优选0-60℃。
反应时间为10分钟-24小时,优选1-5小时。
(步骤Bb4)
该步骤用于制备双环化合物(xii),通过在溶剂中加热,使化合物(xi)环合完成该步骤。
对所用的溶剂无特别限制,条件是它为惰性,其优选的实例包括芳烃,例如苯、甲苯或二甲苯,更优选甲苯。
反应温度为0℃至使用溶剂的沸点,优选50℃至使用溶剂的沸点。
反应时间为10分钟-24小时,优选1-5小时。
(步骤Bb5)
该步骤用于制备中间体化合物(viib),通过在与中间体(iii)进行糖基化的位点将羟基脱保护,并在与步骤A1相同的条件下,将化合物(xii)的仲胺保护完成该步骤。
(方法Bc)
可按照Chemical Pharmaceutical Bulletin,第39卷,1991,第2807页中所述方法制备原料化合物(xiii)。此外,可按照已知方法,通过将已知化合物的羟基保护和脱保护制备原料化合物(xiii)。另外,还可按照与方法A相同的方式,该步骤在必要时将羟基保护和脱保护。此外,在用卤原子作取代基的情况,也可按照步骤A1的卤化反应引入卤原子。
(步骤Bcl)
该步骤用于制备中间体化合物(viic),通过将原料化合物(xiii)的羟基保护基脱保护完成该步骤。
(步骤C)
(步骤C1)
该步骤用于制备目标化合物(I),通过根据已建立的方法,用中间体化合物(iii)和(vii)糖基化,在必要时使羟基和氨基脱保护完成该步骤。
在化合物(iii)端基异构位上的离去基团优选实例包括氟原子、溴原子、氯原子、三氯亚胺酸酯(imidate)基、二苯基磷酸酯基、二乙基亚磷酸酯基、硫甲基和苯硫基。
对所用的溶剂无特别限制,条件是它为惰性,其优选的实例包括卤代烃例如二氯甲烷或氯仿;醚例如乙醚或四氢呋喃;和芳烃例如苯、甲苯或二甲苯,更优选卤代烃或醚,尤其优选二氯甲烷或乙醚。
对所用的催化剂无特别限制,条件是它通常用于糖基化反应,其优选的实例包括三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟化硼-乙醚络合物、甲苯磺酸、三氟甲磺酸银和碘化四丁铵。
反应温度为0℃至使用溶剂的沸点,优选室温。
反应时间为10分钟-24小时,优选1-5小时。
另外,也可通过用中间体化合物(iii)和(viic)糖基化,然后使羟基脱保护,并进一步经历碱性条件,制备目标化合物(I)。
另外,在n=2的情况下,也可用与方法A或方法C相同的方法,用三糖衍生物作原料化合物,制备化合物(I)。
另外,在具有碱性基团的情况下,还可按照普通方法,将化合物(I)转化为酸加成盐,优选盐酸加成盐。
各前述步骤的反应完成后,按照常规方法,从反应混合物回收目标化合物。例如,可通过以下方法得到目标化合物:将反应混合物适当中和,或在存在不溶物的情况下,通过过滤除去不溶物,然后加入水和不互溶的有机溶剂例如乙酸乙酯,用水等洗涤,将含目标化合物的有机层分离,用无水硫酸镁等干燥,并蒸馏除去溶剂。
必要时可用例如重结晶、再沉淀或分离和纯化有机化合物的其它常用方法,将得到的目标化合物分离和纯化,这些其它常用方法包括通过适当的组合方法,例如用合成吸附剂的方法例如吸附柱层析法或分配柱层析法,用合适的洗脱剂洗脱;用离子交换层析方法;和用硅胶或烷基化硅胶的正相和/或反相柱层析法。
在本发明中,可使用一种或多种α-淀粉酶抑制剂。另外,也可使用一种或多种胰岛素增敏剂、双胍药物、胰岛素促分泌素、胰岛素制剂和DPP-IV抑制剂。
可按复方药物的形式,给予α-淀粉酶抑制剂和至少一种胰岛素增敏剂、双胍药物、胰岛素促分泌素、胰岛素制剂和DPP-IV抑制剂。另外,也可同时给予每一种药物。另外,还可在合适的时间间隔内,在早期和晚期给予每一种药物。通过给予这些药物获得产生效果所允许的给药间隔,可通过临床或动物研究确认。
本发明药用组合物以各种形式给药。对给药形式没有特别限制,它根据每种制剂形式、患者年龄、性别和其它状况;以及疾病程度等来决定。例如在片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、液体制剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂的情况下,经口给予药用组合物。
可按照常规方法,用通常能够用于已知药物制剂领域的已知助剂,例如赋形剂(vehicle)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶解剂(dissolutionagents)、矫味剂和包衣剂,与主药一起配制这些制剂中的每一种。
当模制成片剂形式时,可广泛使用该领域中通常已知的载体作载体,其实例包括赋形剂例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素或硅酸;粘合剂例如水、乙醇、丙醇、单糖浆、液体葡萄糖、液体淀粉、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾或聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂例如干淀粉、藻酸钠、粉状琼脂、粉状昆布多糖、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸甘油单酯、淀粉或乳糖;崩解抑制剂例如蔗糖、硬脂精、可可脂或氢化油类;吸收促进剂,例如季铵盐或十二烷基硫酸钠;保湿剂,例如甘油或淀粉;吸附剂,例如淀粉、乳糖、高岭土、皂土或胶体二氧化硅;和润滑剂,例如纯化滑石粉、硬脂酸盐、粉状硼酸或聚乙二醇。此外,必要时可提供常规包衣形式的片剂,其实例包括糖衣片、明胶包胶的片剂、肠溶衣片、薄膜衣片、双层片和多层片。
当模制成丸剂形式时,可广泛使用该领域中通常已知的载体作载体,其实例包括赋形剂,例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土或滑石粉;粘合剂例如粉状阿拉伯胶、粉状黄芪胶、明胶或乙醇;和崩解剂例如昆布多糖琼脂。
此外,必要时也可含有着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它药物。
尽管,对前述药物制剂中所含活性成分化合物的量没有特别限制,并且适当地在宽范围内选择,但它通常占总组合物1-70%(重量),优选1-30%(重量)。
根据各种条件例如各物质的活性以及患者的症状、年龄和体重,用于本发明的各糖尿病治疗药物的剂量和给药比例可在宽范围内改变。
尽管用于本发明的糖尿病治疗药物的剂量可在前述宽范围内改变,但正常成人日剂量的下限为0.0001mg/kg(优选0.001mg/kg,更优选0.01mg/kg),上限为30mg/kg(优选3mg/kg,更优选1.5mg/kg)。
尽管α-淀粉酶抑制剂与其它糖尿病治疗药物的给药比例也可在宽范围内改变,但是它们的重量比率通常在0.001-100(w/w)范围内。
在本发明中,α-淀粉酶抑制剂和其它糖尿病治疗药物可按前述剂量分别单独给予,每日一次;或分成几次,同时或在不同时间给药。
按照本发明,通过与其它糖尿病治疗药物组合使用α-淀粉酶抑制剂,可证实具有较佳的降血糖作用,防止糖尿病期间血糖水平升高,因而保证了糖尿病的有效预防和治疗。另外,所述药物还有效抵抗可归因于高血糖水平的糖尿病并发症。此外,通过根据症状适当选择各药物种类、给药方法和剂量,甚至在延长的给药期间,证实也可期望获得稳定的降血糖作用,因而保证该药物用作前述疾病的预防和治疗药物,同时发生不良副作用的发生率极低。
附图简述
图1为在α-淀粉酶抑制剂(化合物A:参考实施例2的化合物)和胰岛素促分泌素(那格列奈)联合使用的情况下(试验实施例2),血糖水平升高曲线下面积图;
图2为在α-淀粉酶抑制剂(化合物A:参考实施例2的化合物)和胰岛素制剂(常规胰岛素)联合使用的情况下(试验实施例3),血糖水平升高曲线下面积图;
图3为在α-淀粉酶抑制剂(化合物A:参考实施例2的化合物)和胰岛素增敏剂(吡格列酮)联合使用的情况下(试验实施例4),各组的血糖水平比较图;
图4为在α-淀粉酶抑制剂(化合物A:参考实施例2的化合物)和双胍药物(二甲双胍)联合使用的情况下(试验实施例5),各组的血糖水平比较图;和
图5为在α-淀粉酶抑制剂(化合物A:参考实施例2的化合物)和DPP-IV抑制剂(MK-0431)联合使用的情况下(试验实施例6),血糖水平升高曲线下面积图。
实施本发明的最佳方式
尽管以下通过实施例、试验实施例、参考实施例及其制备实施例,对本发明提供更详细的解释,但本发明并不限于此。
实施例
试验实施例1
α-淀粉酶抑制作用
(1)制备人α-淀粉酶溶液
将Calibzyme AMY(Intemational Reagents Co.,Ltd.)用于人胰腺α-淀粉酶(HPA)。将蒸馏水加入市售HPA,溶解至200IU/l浓度,以制备α-淀粉酶溶液。用市售α-淀粉酶测定试剂(Neo Amylase Test Daiichi,Daiichi Pure Chemicals Co.,Ltd.)测量α-淀粉酶的活性。
(2)制备抑制溶液
用蒸馏水制备每种待测化合物的溶液,终浓度为0.1-30μg/ml。
(3)测量抑制溶液的人α-淀粉酶抑制活性
将3.78-3.9ml蒸馏水和0-120μl抑制溶液加入到100μlHPA溶液中,调至总体积4ml。在37℃下温育10分钟后,加入Blue Starch片(Neo Amylase Test Daiichi,Daiichi Pure Chemicals Co.,Ltd.),然后用搅拌器搅拌约10秒钟,然后在37℃下,将混合物加热30分钟。然后,加入1.0ml 0.5N氢氧化钠水溶液,搅拌以便终止反应,然后离心(1,500 G,5分钟),在620nm处测量上清液的吸光度。用未加入抑制溶液的混合物作对照。另外,用加入蒸馏水的混合物代替α-淀粉酶溶液作空白。用以下所示方程计算抑制率,HPA溶液活性抑制50%所需待测化合物的终浓度(μg/ml)作为IC50值,见表1所示。
[方程1]
抑制率(%)=[1-{(对照吸光度)-(空白吸光度)}/{(加入抑制剂时的吸光度)-(空白吸光度)}]×100
表1
参考实施例编号 | IC50(μg/ml) |
1 | 7×10-1 |
2 | 2×10-1 |
3 | 4×10-1 |
4 | 3×10-1 |
5 | 7 |
7 | 4 |
8 | 4×10-1 |
9 | 3×10 |
11 | 1×10 |
13 | 4 |
14 | 1 |
15 | 6×10-1 |
17 | 3×10 |
18 | 2×10-3 |
19 | 6×10-1 |
根据表1,确定具有通式(I)的化合物具有优异的α-淀粉酶抑制作用。
试验实施例2
α-淀粉酶抑制剂(化合物A:参考实施例2的化合物)和胰岛素促分泌素(那格列奈)联合使用的效果
(1)所用的动物
使用市售肥胖大鼠(Zucker肥大鼠,雄性,使用时年龄:16周,供应商:Japan Charles River)。
(2)实验方法和结果
在研究中使用禁食过夜后的大鼠(5-6只动物/组),经口灌饲给予淀粉的溶剂混悬液(0.5%甲基纤维素溶液),剂量2g/10ml/kg,然后评价以后血糖水平的升高。
经口给予动物溶剂(5ml/kg),5分钟后给予淀粉,用该组动物作对照组。
那格列奈组动物经口给予那格列奈给药溶液,剂量20mg/5ml/kg,5分钟后给予淀粉。
化合物A给药组动物经口给予溶剂(5ml/kg),5分钟后给予淀粉,并且在给予淀粉时,经口灌饲给予混合在淀粉溶液中的化合物A,剂量0.1mg/10ml/kg。
联合给药组动物经口给予那格列奈给药溶液,剂量20mg/5ml/kg,5分钟后给予淀粉,并且在给予淀粉时,经口灌饲给予混合在淀粉溶液中的化合物A,剂量0.1mg/10ml/kg。
在给予淀粉前以及给予淀粉后0.5、1、2和3小时时测量血糖水平。从大鼠尾静脉采集血样,用简易葡萄糖分析仪(Glucoloader GXT,A&T Co.,Ltd.)测量血糖水平,计算血糖水平升高曲线下面积,结果见图1所示。
根据图1,与单独使用任一化合物相比,通过α-淀粉酶抑制剂和胰岛素促分泌素联合使用证明,测得抑制血糖水平升高的显著活性。因此,因为在糖尿病期间,本发明药物甚至比单独给予单一药物更有效地降低血糖水平,所以它可用于预防和治疗糖尿病。另外,因为与单独给予每种药物的情况相比,即使使用更少的量,本发明药物也能获得足够的效果,所以在治疗糖尿病期间,可减少与胰岛素促分泌素有关的不良副作用(例如低血糖、胰腺β细胞损害、肝功能障碍和体重增加)。
试验实施例3
α-淀粉酶抑制剂(化合物A:参考实施例2的化合物)和胰岛素制剂(常规胰岛素)的联合作用
(1)所用的动物
使用市售糖尿病大鼠(Goto-Kakizaki大鼠,雄性,使用时年龄:31周,供应商:Japan Charles River)。
(2)实验方法和结果
在研究中使用禁食过夜后的大鼠(4-5只动物/组),经口灌饲给予淀粉的溶剂混悬液(0.5%羧甲基纤维素溶液),剂量2g/10ml/kg,然后评价以后血糖水平的升高。
皮下给予动物生理盐水(1ml/kg),然后立即给予淀粉,该组动物用作对照组。
胰岛素组动物经皮下给予胰岛素给药溶液(常规胰岛素),剂量0.25U/1ml/kg,然后立即给予淀粉。
化合物A给药组动物经皮下给予生理盐水(1ml/kg),然后立即给予淀粉,并且在给予淀粉时,经口灌饲给予混合在淀粉溶液中的化合物A,剂量0.05mg/10ml/kg。
联合给药组动物经皮下给予胰岛素给药溶液(常规胰岛素),剂量0.25U/1ml/kg,然后立即给予淀粉,并且在给予淀粉时,经口灌饲给予混合在淀粉溶液中的化合物A,剂量0.05mg/10ml/kg。
在给予淀粉前以及给予淀粉后0.5、1、2和4小时时测量血糖水平。从大鼠尾静脉采集血样,用简易葡萄糖分析仪(Glucoloader GXT,A&TCo.,Ltd.)测量血糖水平,计算血糖水平升高曲线下面积,结果见图2所示。
根据图2,与单独使用任一化合物相比,通过α-淀粉酶抑制剂和胰岛素制剂联合使用证明,测得抑制血糖水平升高的显著活性。因此,因为在糖尿病期间,本发明药物甚至比单独给予单一药物更有效地降低血糖水平,所以它可用于预防和治疗糖尿病。另外,因为与单独给予每种药物的情况相比,即使使用更少的量,本发明药物也能获得足够的效果,所以在治疗糖尿病期间,可减少与胰岛素制剂有关的不良副作用(例如低血糖和体重增加)。
试验实施例4
α-淀粉酶抑制剂(化合物A:参考实施例2的化合物)和胰岛素增敏剂(吡格列酮)的联合作用
(1)所用的动物
使用市售糖尿病小鼠(db/db小鼠,雄性,使用时年龄:7周,供应商:Clea Japan Inc.)。
(2)实验方法和结果
将小鼠按每组5只动物分组。对照组动物连续2周无限制地给予粉状饲料(FR-2 Powdered Feed,Funabashi Farms Co.,Ltd.)。吡格列酮组和联合给药组动物无限制地给予与50ppm浓度的吡格列酮混合的粉状饲料,而化合物A组和联合给药组动物自由地给予与100ppm浓度的化合物A混合的粉状饲料。
在化合物开始给药后2周,测量血糖水平,这些结果见图3所示。从大鼠尾静脉采集血样,用简易葡萄糖分析仪(Glucoloader GXT,A&T Co.,Ltd.)测量血糖水平。
根据图3,与单独使用任一化合物相比,通过α-淀粉酶抑制剂和胰岛素增敏剂联合使用证明,测得降低血糖水平的显著活性。因此,因为在糖尿病期间,本发明药物甚至比单独给予单一药物更有效地降低血糖水平,所以它可用于预防和治疗糖尿病。另外,因为与单独给予每种药物的情况相比,即使使用更少的量,本发明药物也能获得足够的效果,所以在治疗糖尿病期间,可减少与胰岛素增敏剂有关的不良副作用(例如体重增加、心肥大、水肿和肝功能障碍)。
试验实施例5
α-淀粉酶抑制剂(化合物A:参考实施例2的化合物)和双胍药物(二甲双胍)的联合作用
(1)所用的动物
使用市售糖尿病大鼠(Goto-Kakizaki大鼠,雄性,使用时年龄:29周,供应商:Japan Charles River)。
(2)实验方法和结果
将大鼠按每组5只动物分组。对照组动物连续2周无限制地给予粉状饲料(FR-2 Powdered Feed,Funabashi Farms Co.,Ltd.)。二甲双胍组和联合给药组动物无限制地给予与300 ppm浓度的二甲双胍(Sigma-Aldrich Japan Co.,Ltd.)混合的粉状饲料,而化合物A组和联合给药组动物自由地给予与40 ppm浓度的化合物A混合的粉状饲料。
在化合物开始给药后2周,测量血糖水平,这些结果见图4所示。从大鼠尾静脉采集血样,用简易葡萄糖分析仪(Glucoloader GXT,A&T Co.,Ltd.)测量血糖水平。
根据图4,与单独使用任一化合物相比,通过α-淀粉酶抑制剂和双胍药物(优选二甲双胍)联合使用证明,测得降低血糖水平的显著活性。因此,因为在糖尿病期间,本发明药物甚至比单独给予单一药物更有效地降低血糖水平,所以它可用于预防和治疗糖尿病。另外,因为与单独给予每种药物的情况相比,即使使用更少的量,本发明药物也能获得足够的效果,所以在治疗糖尿病期间,可减少与双胍药物有关的不良副作用(例如消化道障碍、乳酸中毒和疹)。
试验实施例6
α-淀粉酶抑制剂(化合物A:参考实施例2的化合物)和DPP-IV抑制剂(MK-0431)的联合作用
(1)所用的动物
使用市售糖尿病小鼠(KKAy小鼠,雄性,使用时年龄:6周,供应商:Clea Japan,Inc.)。
(2)实验方法和结果
将小鼠按每组4只动物分组。对照组动物经口给予蒸馏水(10ml/kg),1小时后,给予糖类(1g葡萄糖+2g玉米淀粉/10ml/kg体重),MK-0431组动物经口给予MK-0431水溶液,剂量为1mg/10ml/kg,1小时后,给予糖类。化合物A组动物经口给予蒸馏水(10ml/kg),1小时后,给予糖类,并且在给予糖类时,经口给予混合成为糖溶液的化合物A,剂量0.05mg/10ml/kg。联合给药组动物经口给予MK-0431水溶液,剂量为1mg/10ml/kg,1小时后,给予糖类,并且在给予糖类时,经口给予混合成为糖溶液的化合物A,剂量为0.05mg/10ml/kg。
在给予糖类前以及给予糖后0.5、1、2和3小时时测量血糖水平。从小鼠尾静脉采集血样,用简易葡萄糖分析仪(Glucoloader GXT,A&T Co.,Ltd.)测量血糖水平,计算血糖水平升高曲线下面积,结果见图5所示。
根据图5,与单独使用任一化合物相比,通过α-淀粉酶抑制剂和DPP-IV抑制剂联合使用证明,测得降低血糖水平的显著活性。因此,因为在糖尿病期间,本发明药物甚至比单独给予单一药物更有效地降低血糖水平,所以它可用于预防和治疗糖尿病。另外,因为与单独给予每种药物的情况相比,即使使用更少的量,本发明药物也能获得足够的效果,所以在治疗糖尿病期间,可减少与DPP-IV抑制剂有关的不良副作用(例如无食欲、不适、肝功能障碍和免疫机能缺陷)。
根据上述结果,确定与各药物单独给药期间的作用相比,本发明药物具有显著的提高作用。
参考实施例1
(2R,3R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(1a)烯丙基4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖基)-2,3,6-三-O-乙酰基-D-吡喃葡糖苷
将D-麦芽糖一水合物(36.0g,100mmol)溶于吡啶(200ml)和乙酸酐(100ml),向其中加入4-二甲基氨基吡啶(0.6g,4.90mol),随后在室温下将混合物搅拌12小时。将反应混合物用冰冷却,向其中加入冰(30g),之后将混合物搅拌30分钟,用乙酸乙酯(500ml)萃取。将有机层用稀盐酸(1N,200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于二氯甲烷(700ml),并向其中加入烯丙醇(34ml,500mol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(18.1ml,100mmol),随后将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(1L)中,将混合物用二氯甲烷(500ml)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(300ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶己烷,2∶3,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(30.0g,收率:31%),为浅黄色无定形物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.99(3H,s),2.00(3H,s),2,01(6H,s),2.03(3H,s),2.09(3H,s),2.14(3H,s),3.65-3.69(1H,m),3.93-4.14(4H,m),4.20-4.26(2H,m),4.30(1H,dd,J=13.2,5.1 Hz),4.47(1H,dd,J=12.4,2.9 Hz),4.57(1H,d,J=8.1 Hz),4.83-4.87(2H,m),5.04(1H,t,J=9.5 Hz),5.18-5.28(3H,m),5.35(1H,t,J=9.5 Hz),5.41(1H,d,J=3.7 Hz),5.79-5.88(1 H,m);
MS(FAB)m/z:677(M+H)+,699(M+Na)+.
(1b)烯丙基4-O-(4,6-O-亚苄基-α-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
在冰冷却下,将在参考实施例1(1a)中合成的化合物(17.0g,25.1mmol)溶于甲醇(250ml),并向其中加入甲醇钠(2ml,9.8mol),然后将混合物在室温下搅拌1小时。将Dowex50w×8加入反应混合物直止反应混合物为中性,将混合物过滤后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于N,N-二甲基甲酰胺(200ml),并向其中加入苯甲醛二甲基缩醛(4.65ml,31.0mmol)和对甲苯磺酸一水合物(226mg,1.19mmol),然后将混合物在50℃下,20mmHg下搅拌5小时。将三乙胺(1ml)加入反应混合物后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇,5∶5∶1,V/V/V)纯化,得到需要的标题化合物(10.0g,收率:85%),为浅黄色无定形物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ3.16(1H,t,J=9.5 Hz),3.28-3.32(1H,m),3.35(1H,t,J=9.5 Hz),3.42(1H,t,J=9.5 Hz),3.47(1H,dd,J=9.5,3.6 Hz),3.54(1H,t,J=9.5 Hz),3.61-3.66(2H,m),3.71(1H,t,J=9.5 Hz),3.74-3.81(2H,m),4.02-4.07(1H,m),4.12(1H,dd,J=10.3,5.1 Hz),4.22-4.29(2H,m),5.06(1H,d,J=10.2 Hz),5.10(1H,d,J=4.4Hz),5.23(1H,d,J=17.5 Hz),5.81-5.91(1H,m),7.22-7.24(3H,m),7.38-7.40(2H,m);
MS(FAB)m/z:471(M+H)+,493(M+Na)+.
(1c)烯丙基4-O-(4,6-O-亚苄基-2,3-二-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)-2,3,6-三-O-苄基-D-吡喃葡糖苷
在冰冷却下,将在参考实施例1(1b)中合成的化合物(10.0 g,21.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300ml),并向其中加入氢化钠(9.28g,213mmol)。在冰冷却下,将混合物搅拌30分钟后,向其中加入苄基溴(25ml,213mmol),将混合物在室温下搅拌3小时。将水(100ml)加入反应混合物中,将混合物用乙酸乙酯(500ml)萃取。将萃取液用水(100ml)和饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤,并将它用无水硫酸钠干燥,然后将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,9∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(18.5g,收率:94%),为浅黄色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.49-3.68(4H,m),3.76-3.90(3H,m),3.93-4.03(2H,m),4.09-4.19(3H,m),4.42-4.78(10H,m),4.84-5.07(3H,m),5.23(1H,t,J=9.8 Hz),5.35(1H,dd,J=17.5,8.8 Hz),5.54(1H,d,J=3.9 Hz),5.74(1H,dd,J=24.5,3.9 Hz),5.92-6.02(1H,m),7.17-7.51(5H,m);
MS(FAB)m/z:922(M+H)+,944(M+Na)+.
(1d)烯丙基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例1(1c)中合成的化合物(30.0g,32.5mmol)溶于乙醚(300ml)和二氯甲烷(150ml),并向其中加入氢化锂铝(1.85g,48.8mmol)和氯化铝(III)(6.93g,52.0mmol),然后将混合物加热回流2小时。将反应混合物用乙醚(500ml)稀释后,将1N氢氧化钠水溶液(5.6ml)加入反应混合物,将混合物搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯萃取后,将有机层用10%盐酸水溶液(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)和饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤,将它用无水硫酸钠干燥,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1-3∶1-2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(21.1g,收率:71%),为浅黄色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.40-3.71(6H,m),3.74-3.85(2H,m),3.90(2H,m),3.99-4.07(1H,m),4.10-4.20(3H,m),4.42-4.70(7H,m),4.76-5.08(6H,m),5.23(1H,t,J=10.7 Hz),5.35(1H,dd,J=18.6,8.8 Hz),5.64(1H,dd,J=13.7,3.9 Hz),5.93-6.02(1H,m),7.18-7.34(30H,m);
MS(FAB)m/z:946(M+Na)+,924(M+H)+.
(1e)烯丙基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例1(1d)中合成的化合物(15.2g,16.5mmol)溶于吡啶(300ml),向其中加入对甲苯磺酰氯(12.5g,66.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.01g,16.4mmol),然后将混合物在室温下搅拌13小时。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣倾入10%盐酸水溶液(50ml)和乙酸乙酯(200ml),将有机层用10%盐酸水溶液(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1-3∶1,V/V)纯化,得到甲苯磺酸酯(13.5g,收率:76%),为黄色油状物。将该甲苯磺酸酯(13.5g,12.5mol)溶于乙醚(300ml),向其中加入氢化锂铝(950mg,25mol),然后将混合物加热回流1小时。将1NNaOH水溶液(1.0ml)和水(1.0ml)加入反应混合物,将混合物搅拌30分钟。使反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,6∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(10.2g,收率:90%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.08(3H,d,J=5.8 Hz),3.01(1H,t,J=9.5 Hz),3.35(1H,dd,J=9.5,3.7 Hz),3.44-3.50(2H,m),3.66-3.72(5H,m),3.78(1H,t,J=9.5 Hz),3.93(1H,t,J=9.5 Hz),4.07(1H,dd,J=12.8,5.9 Hz),4.35(1H,dd,J=13.1,5.1 Hz),4.39-4.57(7H,m),4.69(2H,d,J=11.7 Hz),4.77-4.88(3H,m),5.13(1H,d,J=10.0 Hz),5.26(1H,d,J=16.9 Hz),5.47(1H,d,J=3.7 Hz),5.84-5.92(1H,m),7.09-7.26(30H,m);
MS(FAB)m/z:907(M+H)+.
(1f)4-O-(6-脱氧-2,3,4-三-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)-2,3,6-三-O-苄基-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例1(1e)中合成的化合物(10.2g,11.2mmol)溶于甲醇(40ml)和四氢呋喃(100ml),向其中加入氯化钯(II)(400mg,2.24mmol),然后将混合物在室温下搅拌14小时。使反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1-4∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(8.17g,收率∶84%),为浅黄色无定形物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.14(3H,d,J=6.6 Hz),3.09(1H,t,J=9.5 Hz),3.41-3.47(2H,m),3.62-3.81 4H,m),3.96-4.05(2H,m),4.01-4.14(1H,m),4.49-4.68(6H,m),4.74-4.78(2H,m),4.84-4.96(4H,m),5.22(1H,d,J=3.6 Hz),5.5 1(1H,d,J=3.7 Hz),7.19-7.34(30H,m);
MS(FAB)m/z:889(M+Na)+.
(1g)甲基3-O-苯甲酰基-N-苄氧基羰基-2,5-二脱氧-2,5-亚氨基-α-D-lixofuranoside
将甲基N-苄氧基羰基-2,5-二脱氧-2,5-亚氨基-α-D-lixofuranoside(Tetrahedron,1986,第42卷,第5685-5692页)(13.9g,49.8mmol)溶于二氯甲烷(200ml),并向其中加入吡啶(20ml,249.0mmol)和苯甲酰氯(11.6ml,99.6mmol),然后将混合物在室温下搅拌2小时。
将1N盐酸(200ml)在0℃下加入反应混合物,将混合物用二氯甲烷(100ml)萃取后,将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和饱和NaCl水溶液(200ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1-3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(15.82g,收率:83%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.42-3.46(4H,3s),3.60(1H,dd,J=32.2,10.8 Hz),4.54(1H,d,J=34.2 Hz),4.64(1H,br,d,J=7.9 Hz),4.85(1H,d,J=36.2 Hz),5.1 3-5.22(2H,m),5.47(1H,s),7.29-7.35(5H,m),7.41-7.45(2H,m),7.59(1H,t,J=7.8 Hz),7.95(2H,t,J=7.8 Hz);
MS(FAB)m/z:406(M+N)+,384(M+H)+.
(1h)(2R,3R,4R)-3-苯甲酰氧基-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将在参考实施例1(1g)中合成的化合物(15.8g,41.3mmol)溶于三氟乙酸∶水(4∶1,160ml),并将混合物在室温下搅拌15分钟。在0℃下,将水(200ml)加入反应混合物,将混合物用二氯甲烷(300ml)萃取后,将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和饱和NaCl水溶液(200ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于乙醇(150ml),并向其中加入试剂(其中硼氢化钠(0.78g,20.7mmol)溶于水(15ml)),然后将混合物在0℃下搅拌20分钟。在0℃下,将饱和NaCl水溶液(20ml)加入反应混合物后,将乙醇减压蒸馏除去。向其中加入水(100ml),将它用乙酸乙酯(100ml)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(14.2g,收率:89%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.68(1H,d,J=11.7 Hz),3.86(1H,dd,J=11.7,4.4 Hz),3.93-4.04(2H,m),4.25-4.32(2H,m),5.09-5.32(3H,m),7.32-7.46(7H,m),7.59(1H,t,J=7.4 Hz),7.99(2H,d,J=8.8 Hz);
MS(FAB)m/z:372(M+H)+.
(1i)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-2-苄氧基甲基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将在参考实施例1(1h)中合成的化合物(4.26 g,11.5 mmol)溶于二氯甲烷∶环己烷(1∶2,180ml),并向其中加入三氯乙酰亚胺酸苄酯(benzyl trichloroacetimidate)(10.6ml,57.5mmol)和三氟甲磺酸(0.15ml,1.7mmol),然后将混合物在室温下搅拌3小时。在0℃下,将饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)加入反应混合物中,将混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释后,将它用水(300ml)和饱和NaCl水溶液(300ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,10∶1-5∶1,V/V)纯化,得到7.85g浅黄色油状物。将由此得到的7.85g黄色油状物溶于甲醇(100ml),并向其中加入1M碳酸钾水溶液(4ml),随后将混合物在室温下搅拌5小时。将甲醇减压蒸馏除去后,向其中加入水(100ml),将混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。将有机层用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(4.06g,收率:64%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.35(lH,dd,J=11.7,3.7Hz),3.51-3.72(1H,m),3.66-3.89(4H,m),4.37-4.52(5H,m),4.98-5.07(2H,m),7.09-7.26(15H,m);
MS(FAB)m/z:448(M+H)+,
(1j)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-2-苄氧基甲基-3-{[2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苄酯
(2R,3R,4R)-4-苄氧基-2-苄氧基甲基-3-{[2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苄酯
将在参考实施例1(1f)中合成的化合物(13.5g,15.57mmol)溶于二氯甲烷(250ml),向其中加入三氯乙腈(10ml,134.3mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴),然后将混合物在室温下搅拌40分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,将其用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到亚胺酸酯(13.0g,82%),为黄色油状物。将在参考实施例1(1i)中合成的化合物(5.48g,12.2mmol)溶于乙醚(400ml),并向其中加入该亚胺酸酯(13.0g,13.0mmol)。将三氟甲磺酸三甲基硅酯(222μl,1.22mmol)的乙醚(2ml)溶液滴加到该混合物中,并将混合物在室温下搅拌45分钟。将三乙胺(1ml)加入反应混合物后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,4∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物的α异构体(11.6g,56%),为浅黄色油状物及其β异构体(3.7g,18%),为浅黄色油状物。
α异构体:1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.20(3H,d,J=5.9 Hz),3.10-3.22(2H,m),3.30-3.38(2H,m),3.42(1H,t,J=8.8 Hz),3.50-3.70(5H,m),3.76-3.87(5H,m),4.01-4.10(1H,m),4.26-4.51(9H,m),4.61(1H,d,J=11.0 Hz),4.69-4.88(8H,m),4.96-5.16(3H,m),7.19-7.34(43H,m),7.43(2H,d,J=7.3 Hz);
MS(FAB)m/z:1318(M+Na)+.
β异构体:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.17(3H,d,J=6.5 Hz),3.10(1H,t,J=9.1 Hz),3.41-3.48(3H,m),3.54-3.63(3H,m),3.69-3.78(4H,m),3.81-3.92(2H,m),4.02(1H,s,J=8.79 Hz),4.25(1H,d,J=4.39 Hz),4.40-4.63(13H,m),4.73-4.79(3H,m),4.86-4.95(4H,m),5.09-5.1 9(1H,m),5.53(1H,d,J=3.67 Hz),7.1 8-7.30(45H,m);
MS(FAB)m/z:1296(M+H)+.
(1k)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例1(1j)中合成的化合物(5.60g,4.32mmol)溶于甲醇(350ml),并向其中加入盐酸(4.8ml)和20%氢氧化钯-碳(2.8g),然后在室温下,在氢气氛下,将混合物搅拌4小时。使反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,向其中加入18%氨水(6ml),将溶剂减压蒸馏除去。经离子交换树脂(Dowex 50w×8)柱(水-5%氨水)纯化。再用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,2∶2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(1.20g,63%),为无色固体。[α]D 20+145.7(c 0.36,H2O);
1H NMR(400 MHz,D2O):δ1.28(3H,d,J=6.6 Hz),2.93(1H,dd,J=12.4,3.0 Hz),3.12-3.20(3H,m),3.57-3.65(4H,m),3.71-3.87(6H,m),3.92-3.98(2H,m),4.32-4.34(1H,m),5.13(1H,d,J=3.6 Hz),5.34(1H,d,J=3.0 Hz);
13uCNMR(125.70 MHz,D2O):δ16.72,51.62,60.64,61.62,64.84,68.79,70.94,71.07,72.13,72.83,73.48,74.96,75.64,77.13,84.01,97.44,99,88;
MS(FAB)m/z:442(M+H)+,464(M+Na)+.
参考实施例2
(2R,3R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(2a)烯丙基4-O-β-D-吡喃葡糖基-D-吡喃葡糖苷
将α-D-纤维二糖八乙酸酯(48.59g,71.6mmol)溶于二氯甲烷(600ml),在冰冷却下,向其中加入烯丙醇(29ml,0.43mol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(16ml,86.0mmol),然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水(200ml),将混合物用二氯甲烷(200ml)萃取。将萃取液用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤,将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于甲醇(300ml),在冰冷却下,向其中加入甲醇钠(28ml,0.14mol),然后将混合物在室温下搅拌2小时。将Dowex 50w×8加入反应混合物直至反应混合物变中性,将它过滤后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,8∶2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(24.8g,收率:91%),为浅黄色无定形物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.20-3.40(9H,m),3.40-3.65(4H,m),4.00-4.40(3H,m),5.18(1H,d,J=11.7 Hz),5.35(1H,d,J=17.6 Hz),5.95(1H,ddd,J=17.6,11.7,5.9Hz);
MS(FAB)m/z:3 83(M+H)+.
(2b)烯丙基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3-二-O-苄基-4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2a)中合成的化合物(24.8g,64.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300ml),并向其中加入苯甲醛二甲基缩醛(13ml,84.4mmol)和对甲苯磺酸一水合物(617mg,3.24mmol),然后在50℃下,在20mmHg下,将混合物搅拌5小时。将三乙胺(900μl)加入反应混合物后,将溶剂减压蒸馏除去。将水(100ml)加入残渣,将混合物用乙酸乙酯(200ml×5)萃取。将萃取液用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤,将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于N,N-二甲基甲酰胺(400ml),并在冰冷却下,向其中加入氢化钠(20g,0.45mmol),然后将混合物在相同温度下搅拌10分钟。将苄基溴(54ml,0.45mmol)加入反应混合物中,将混合物在室温下搅拌2.5小时。将水(100ml)加入反应混合物中,将混合物用乙酸乙酯(500ml)萃取。将萃取液用水(100ml)和饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤,将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,10∶1-7∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(46.6g,收率:78%),为浅黄色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.10-5.00(26H,m),5.18(1H,d,J=11.7 Hz),5.35(1H,d,J=17.6 Hz),5.60(1H,s),5.95(1H,ddd,J=17.6,11.7,5.9 Hz),7.20-7.60(30H,m);
MS(FAB)m/z:922(M+H)+.
(2c)烯丙基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2b)中合成的化合物(63.0g,68.4mmol)溶于乙醚(800ml)和二氯甲烷(400ml),并向其中加入氢化锂铝(10.4g,0.27mol)和氯化铝(III)(36.4g,0.27mol),然后将混合物加热回流1小时。将反应混合物用乙醚(500ml)稀释后,将1N氢氧化钠水溶液(21.0ml)加入反应混合物,将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取后,将有机层用10%盐酸水溶液(500ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)和饱和NaCl水溶液(300ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1-3∶1-2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(37.8g,收率:60%),为浅黄色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.10-5.00(29H,m),5.18(1H,d,J=10.8 Hz),5.35(1H,d,J=22.5 Hz),5.95(1H,ddd,J=22.5,10.8,5.9 Hz),7.20-7.60(30H,m);
MS(FAB)m/z:924(M+H)+
(2d)烯丙基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2c)中合成的化合物(37.8g,41.0mmol)溶于吡啶(300ml),并向其中加入对甲苯磺酰氯(15.6g,82.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.0g,0.82mmol),然后将混合物在室温下搅拌13小时。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣倾入10%盐酸水溶液(50ml)和乙酸乙酯(200ml),将有机层用10%盐酸水溶液(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1-3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(32.6g,收率:74%),为黄色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.35(3H,s),3.10-5.00(28H,m),5.18(1H,d,J=10.8Hz),5.35(1H,d,J=22.5 Hz),5.95(1H,ddd,J=22.5,10.8,5.9 Hz),7.10-7.65(34H,m);
MS(FAB)m/z:1078(M+H)+.
(2e)烯丙基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2d)中合成的化合物(32.6g,30.3mmol)溶于乙醚(600ml),并向其中加入氢化锂铝(1.72g,45.4mol),然后将混合物加热回流1小时。将反应混合物用乙醚(200ml)稀释后,加入1N氢氧化钠水溶液(2.0ml)和水(2.0ml),将混合物搅拌30分钟。使它通过Celite硅藻土过滤后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,7∶1-6∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(15.0g,收率:55%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.20(3H,d,J=6.0 Hz),3.10-5.00(26H,m),5.20(1H,d,J=10.8 Hz),5.35(1H,d,J=22.5 Hz),5.95(1H,ddd,J=22.5,10.8,5.9 Hz),7.10-7.65(30H,m);
MS(FAB)m/z:908(M+H)+.
(2f)2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2e)中合成的化合物(15.0g,16.5mmol)溶于甲醇(150ml)和四氢呋喃(30ml),并向其中加入氯化钯(II)(586mg,3.31mmol),然后将混合物在室温下搅拌14小时。使反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1-4∶1-3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(12.0g,收率:84%),为浅黄色无定形物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.19-1.22(3H,m),2.96-3.66(8H,m),3.77-4.02(3H,m),4.34-4.37(2H,m),4.54-4.89(10H,m),5.00-5.19(2H,m),7.23-7.45(30H,m);
MS(FAB)m/z:868(M+H)+.
(2g)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-2-苄氧基甲基-3-{[2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苄酯
将在参考实施例2(2f)中合成的化合物(18.8g,21.8mmol)溶于二氯甲烷(400ml),并向其中加入三氯乙腈(10.9ml,109mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(0.33ml,2.18mmol),然后将混合物在室温下搅拌15分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到无色油状亚胺酸酯(19.8g,90%)。将在参考实施例1(1i)中合成的化合物(9.5g,21.2mmol)溶于乙醚(480ml),并向其中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.38ml,2.12mmol)的乙醚(20ml)溶液。将亚胺酸酯的乙醚溶液(100ml)加入反应混合物,并将混合物在室温下搅拌3小时。将三乙胺(0.35ml,2.54mmol)加入反应混合物,将溶剂减压蒸馏除去后,将它用乙酸乙酯(200ml)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和饱和NaCl水溶液(200ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(13.3g,47%)及其β异构体(4.5g,16%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.20(3H,d,J=5.9 Hz),3.10-3.22(2H,m),3.30-3.38(2H,m),3.42(1H,t,J=8.8 Hz),3.50-3.70(5H,m),3.76-3.87(5H,m),4.01-4.10(1H,m),4.26-4.51(9H,m),4.61(1H,d,J=11.0 Hz),4.69-4.88(8H,m),4.96-5.16(3H,m),7.1 9-7.34(43H,m),7.43(2H,d,J=7.3 Hz);
MS(FAB)m/z:1318(M+Na)+.
(2h)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2g)中合成的化合物(13.3g,10.3mmol)溶于1%盐酸甲醇溶液(250ml),并向其中加入20%氢氧化钯-碳(4g),然后将混合物在氢气氛下搅拌2小时。将催化剂通过Celite硅藻土过滤除去后,向其中加入28%氨水(5ml),并将混合物搅拌10分钟。将溶剂减压蒸馏除去,然后使其通过离子交换树脂(Dowex50w×8)柱,用水(200ml)、1%氨水(200ml)洗脱。将含期望化合物的氨水减压浓缩,用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,5∶2∶1-1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(1.6g,35%),为无色固体。
[α]D 20+88.8(c 0.52,H2O);
1H NMR(500 MHz,D2O):δ1.22(3H,d,J=6.8 Hz),2.88(1H,m),3.07-3.1 6(3H,m),3.21(1H,dd,J=7.8,7.8 Hz),3.36(1H,dd,J=9.8,9.8 Hz),3.42(1H,m),3.49-3.55(2H,m),3.61-3.72(5H,m),3.75-3.83(2H,m),3.89(1H,m),4.24(1H,m),4.38(1H,d,J=7.9 Hz),5.02(1H,d,J=3.9 Hz);
13C NMR(D2O):δ16.9,51.7,60.0,61.8,64.7,71.0,71.1,71.6,72.2,73.6,75.0,75.5,75.9,79.2,84.3,97.4,102.7;
MS(FAB)m/z:442(M+H)+.
参考实施例3
(2R,3R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-3-基4-O-β-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖苷
(3a)烯丙基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将α-D-纤维二糖八乙酸酯(4.15g,6.12mmol)溶于二氯甲烷(50ml),并在冰冷却下,向其中加入烯丙醇(2.09ml,30.6mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.11ml,6.12mmol),随后将混合物在室温下搅拌4小时。将水(20ml)加入反应混合物中,将混合物用二氯甲烷(50ml)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于甲醇(40ml),并向其中加入甲醇钠(2.36ml,12.2mmol),然后将混合物在室温下搅拌1小时。将Dowex50w×8加入反应混合物直至反应混合物变中性,将它过滤后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于N,N-二甲基甲酰胺(60ml),在冰冷却下,向其中加入氢化钠(2.67g,61.2mmol),然后将混合物在相同温度下搅拌10分钟。将苄基溴(8.01ml,67.3mmol)加入反应混合物,将混合物在室温下搅拌2小时。将水(40ml)加入反应混合物中,将混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取后,将有机层用水(40ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,20∶1-10∶1-8∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(4.85g,收率:78%),为浅黄色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.29-3.71(10H,m),3.80-4.15(3H,m),4.36-4.61(8H,m),4.67-4.89(8H,m),5.04-5.11(1H,m),5.17-5.22(1H,m),5.29-5.34(1H,m),5.91-5.98(1H,m),7.07-7.41(35H,m);
MS(FAB)m/z:1014(M+H)+.
(3b)2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例3(3a)中合成的化合物(4.85g,4.79mmol)溶于二甲亚砜(40ml),并向其中加入叔丁醇钾(2.15g,19.2mmol),然后将混合物在110℃下搅拌1小时。将水(30ml)加入反应混合物中,将混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于1,4-二烷(36ml),并向其中加入16%硫酸水溶液(3ml),然后将混合物在100℃下搅拌1小时。将水(30ml)加入反应混合物中,将混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1-3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(3.15g,收率:68%),为棕色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.96-3.95(9H,m),4.30-4.38(3H,m),4.45-4.81(7H,m),4.98-5.10(1H,m),7.09-7.32(35H,m);
MS(FAB)m/z:974(M+H)+.
(3c)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例3(3b)中合成的化合物(537mg,0.55mmol)溶于二氯甲烷(15ml),并向其中加入三氯乙腈(277μl,2.76mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴),然后将混合物在室温下搅拌40分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到亚胺酸酯(611mg,99%),为黄色油状物。将在参考实施例1(1i)中合成的化合物(223mg,0.50mmol)溶于乙醚(10ml),并向其中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(9μl,0.05mmol)。向其中滴加亚胺酸酯(611mg,0.55mmol)的乙醚(4ml)溶液,并将混合物在室温下搅拌45分钟。将三乙胺(4滴)加入反应混合物后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(395mg,57%),为浅黄色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.24-3.86(17H,m),4.00-4.10(2H,m),4.25-4.54(11H,m),4.66-4.87(8H,m),4.95-5.12(3H,m),7.12-7.39(50H,m);
MS(FAB)m/z:1402(M+H)+.
(3d)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-3-基4-O-β-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例3(3c)中合成的化合物(611mg,0.55mmol)溶于甲醇(8ml)和乙酸乙酯(2ml),并向其中加入盐酸甲醇溶液(2ml)和20%氢氧化钯-碳(400mg),然后在室温下,在氢气氛下,将混合物搅拌4小时。将反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,将溶剂减压蒸馏除去,向其中加入甲醇(2ml)和28%氨水(300μl),然后将混合物在室温下搅拌10分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,使其通过离子交换树脂(Dowex50w×8)柱(水-1.4%氨水)纯化。再将它用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(54mg,42%),为无色无定形物。[α]D 20+91.9(c 0.38,D2O);
1H NMR(400 MHz,D2O):δ2.90(1H,dd,J=12.5,2.2 Hz),3.11(1H,dd,J=12.5,5.1Hz),3.16-3.22(2H,m),3.28-3.43(3H,m),3.49-3.82(10H,m),3.88-3.91(1H,m),4.23-4.27(1H,m),4.40(1H,d,J=8.1 Hz),5.01(1H,d,J=4.4 Hz);
MS(FAB)m/z:458(M+H)+.
参考实施例4
(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(4a)烯丙基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-氟-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2c)中合成的化合物(6.43 g,6.97 mmol)溶于1,2-二乙氧基乙烷(130ml),并向其中加入二乙氨基三氟化硫(2ml,20.50mmol),然后将混合物在60℃下搅拌1小时。在冰冷却下,将甲醇(10ml)加入反应混合物中,并将混合物搅拌30分钟。将乙酸乙酯(50ml)加入反应混合物中,将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50 ml)和饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,6∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(5.06g,收率:78%),为黄色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.00-5.20(28H,m),5.25(1H,d,J=8.0 Hz),5.40(1H,d,J=1 6.0 Hz),6.00(1H,m),7.20-7.60(30H,m);
MS(FAB)m/z:926(M+H)+.
(4b)烯丙基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-氟-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例4(4a)中合成的化合物(5.06g,5.47mmol)溶于甲醇(75ml)和四氢呋喃(15ml),向其中加入氯化钯(II)(190mg,1.09mmol),然后将混合物在室温下搅拌14小时。使反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1-3∶1-2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(3.07g,收率:63%),为浅黄色无定形物。
1HNMR(400 MHz,CDCl3):δ3.10-5.20(27H,m),7.20-7.60(30H,m);
MS(FAB)m/z:886(M+H)+.
(4c)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-(苄氧基甲基)吡咯烷-3-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-氟-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例4(4b)中合成的化合物(646.0mg,0.73mmol)溶于二氯甲烷(12ml),并向其中加入三氯乙腈(0.38ml,3.66mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1滴),然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到黄色油状亚胺酸酯(740.2mg,98.5%)。在氮气氛下,将在参考实施例1(1i)中合成的化合物(326.7mg,0.73mmol)溶于乙醚(13ml),并向其中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(6.6μl,0.037mmol)的乙醚(2ml)溶液。将亚胺酸酯(740.2mg)的乙醚(5ml)溶液加入反应混合物中,并将混合物在室温下搅拌2小时。将三乙胺(5.0μl,0.036mmol)加入反应混合物,将溶剂减压蒸馏除去后,将它用乙酸乙酯(20ml)稀释,并用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将含有α、β混合物的残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,6∶1,V/V)纯化,分离到需要的α型标题化合物(126.0mg,13%),为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.00-5.20(39H,m),7.00-7.60(45H,m);
MS(FAB)m/z:1315(M+H)+.
(4d)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例4(4c)中合成的化合物(126.0mg,0.096mmol)溶于含1%盐酸水溶液的甲醇(10ml)中,并向其中加入20%氢氧化钯-碳(100mg),然后将混合物在氢气氛下搅拌2小时。将催化剂通过Celite硅藻土过滤除去后,向其中加入28%氨水(0.5ml),然后将混合物搅拌10分钟。将溶剂减压蒸馏除去,将其水溶液(100ml)在离子交换树脂(Dowex50w×8)柱上样后,用1%氨水(100ml)洗脱。将含有所期望化合物的氨水减压浓缩,用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,5∶2∶1-1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(23.1mg,52%),为无色无定形物。[α]D 20+49.6(c 0.30,H2O);
1H NMR(400 MHz,D2O):δ3.00-3.07(1H,m),3.20-3.27(2H,m),3.30-3.80(21H,m),3.95(1H,s),4.29(1H,brs),4.43(1H,d,J=8.0 Hz),4.50-4.80(2H,m),5.00(1H,d,J=4.0 Hz);
MS(FAB)m/z:460(M+H)+.
参考实施例5
(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-6-氟-6-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷
(5a)烯丙基6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3-二-O-苄基-4-O-(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3,4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2a)中合成的化合物(7.76g,20.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(160ml),并向其中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.65ml,50.75mmol)和咪唑(4.15g,60.90mmol),然后将混合物在室温下搅拌1小时。将水(50ml)加入反应混合物中,将混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取后,将它用饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于N,N-二甲基甲酰胺(120ml),在冰冷却下,向其中加入氢化钠(4.0g,91.67mmol),然后将混合物在相同温度下搅拌10分钟。将苄基溴(11ml,92.48mmol)加入反应混合物,将混合物在室温下搅拌3小时。将水(50ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取后,将有机层用水(50ml)和饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,12∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(8.67g,收率:89%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ0.00-0.20(12H,m),0.90-1.00(18H,m),3.00-5.20(26H,m),5.20(1H,d,J=8.0 Hz),5.35(1H,d,J=16.0 Hz),6.00(1H,m),7.20-7.60(25H,m);
MS(FAB)m/z:1062(M+H)+.
(5b)烯丙基2,3-二-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例5(5a)中合成的化合物(8.67g,8.17mmol)溶于四氢呋喃(150ml),并向其中加入1.0M氟化四丁铵的THF溶液(20ml,20mmol),然后将混合物在室温下搅拌5小时。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(二氯甲烷∶甲醇,50∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(4.19g,收率:62%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.00-5.20(28H,m),5.20(1H,d,J=12.0 Hz),5.30(1H,d,J=1 8.0 Hz),5.98(1 H,m),7.20-7.40(25H,m);
MS(FAB)m/z:83 3(M+H)+.
(5c)烯丙基2,3-二-O-苄基-6-氟-6-脱氧-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-氟-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例5(5b)中合成的化合物(4.19g,5.03mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(85ml),并向其中加入二乙氨基三氟化硫(2.5ml,25.61mmol),然后将混合物在60℃下搅拌1小时。在冰冷却下,将甲醇(10ml)加入反应混合物,将混合物搅拌30分钟。向其中加入乙酸乙酯(50ml),将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1-4∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(2.23 g,收率:53%),为黄色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.00-5.10(26H,m),5.23(1H,m),5.33(1H,m),5.95(1H,m),7.20-7.40(25H,m);
MS(FAB)m/z:837(M+H)+.
(5d)烯丙基2,3-二-O-苄基-6-氟-6-脱氧-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-氟-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例5(5c)中合成的化合物(2.23g,2.66mmol)溶于乙酸(20ml)和水(1ml),并向其中加入氯化钯(II)(0.47g,2.65mmol)和乙酸钠(0.87g,10.61mmol),然后将混合物在室温下搅拌14小时。使反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(0.73g,收率:34%),为浅黄色无定形物。
1HNMR(400 MHz,CDCl3):δ3.00-5.10(25H,m),7.20-7.60(25H,m);
MS(FAB)m/z:797(M+H)+.
(5e)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-(苄氧基甲基)吡咯烷-3-基2,3-二-O-苄基-6-氟-6-脱氧-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-氟-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例5(5d)中合成的化合物(730.0mg,0.92mmol)溶于二氯甲烷(13.5ml),并向其中加入三氯乙腈(0.46ml,4.60mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(1滴),然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到黄色油状亚胺酸酯(675.3mg,78%)。将在参考实施例1(1i)中合成的化合物(412.3mg,0.92mmol)溶于乙醚(13ml),并在氮气氛下,向其中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(8.3μl,0.046mmol)的乙醚(2ml)溶液。随后,将亚胺酸酯(675.3mg)的乙醚(5ml)溶液加入反应混合物,将混合物在室温下搅拌2小时。将三乙胺(7.0μl,0.050mmol)加入反应混合物,将溶剂减压蒸馏除去后,将它用乙酸乙酯(20ml)稀释,并用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将含有α、β混合物的残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,6∶1,V/V)纯化,分离到需要的α型标题化合物(122.6mg,11%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.00-5.20(37H,m),7.00-7.60(40H,m);
MS(FAB)m/z:1227(M+H)+.
(5f)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-6-氟-6-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例5(5e)中合成的化合物(122.6mg,0.10mmol)溶于含1%盐酸水溶液的甲醇(10ml)中,并向其中加入20%氢氧化钯-碳(100mg),然后将混合物在氢气氛下搅拌2小时。将催化剂通过Celite硅藻土过滤除去后,向其中加入28%氨水(0.5ml),将混合物搅拌10分钟。将溶剂减压蒸馏除去,将其水溶液(100ml)在离子交换树脂(Dowex50w×8)柱上上柱后,用1%氨水(100ml)洗脱。将含期望化合物的氨水减压浓缩,用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,5∶2∶1-1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(25.9mg,56%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,D2O):δ3.20-3.90(22H,m),4.10(1H,s),4.41(1H,d,J=8.1 Hz),4.50-4.80(4H,m),5.05(1H,d,J=6.3 Hz);
MS(FAB)m/z:462(M+H)+.
参考实施例6
(1S,3R,4R,5S)-1-氨基-3-羟基-5-羟甲基环戊-4-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(6a)甲基4,6-O-亚苄基-3-O-苄基-2-脱氧-D-吡喃葡糖苷
将2-脱氧-D-葡萄糖(10.1g,61.5mmol)溶于甲醇(100ml),并向其中加入盐酸-甲醇溶液(50ml),然后将反应混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温后,将三乙胺加入反应混合物直至反应混合物变碱性,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于N,N-二甲基甲酰胺(100ml),并向其中加入苯甲醛二甲基缩醛(12.9ml,86.1mmol)和对甲苯磺酸一水合物(585mg,3.08mmol),然后在50℃下,20mm Hg下,将混合物搅拌3小时。反应混合物冷却至室温后,将水(50ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取后,将有机层用水(50ml)和饱和NaCl水溶液(30ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于N,N-二甲基甲酰胺(100ml),并在冰冷却下,向其中加入55%氢化钠(3.99g,92.3mmol),然后将混合物在相同温度下搅拌10分钟。向其中加入苄基溴(11.0ml,92.3mmol),并将混合物在室温下搅拌19小时。将水(50ml)加入反应混合物中,将混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取后,将有机层用水(50ml)和饱和NaCl水溶液(30ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,20∶1-10∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(16.0g,收率:73%),为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.66-1.83(1H,m),2.24-2.34(1H,m),3.33(3H,s),3.65-3.85(3H,m),3.98-4.04(1H,m),4.22-4.35(1H,m),4.66-4.84(3H,m),5.60-5.62(1H,m),7.23-7.40(8H,m),7.49-7.52(2H,m);
MS(FAB)m/z:357(M+H)+.
(6b)甲基3-O-苄基-2-脱氧-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例6(6a)中合成的化合物(2.00g,5.62mmol)溶于乙酸(15ml)和水(5ml),并将混合物在60℃下搅拌2小时30分钟。反应混合物冷却至室温后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,2∶1-1∶2,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(1.33 g,收率:88%),为浅黄色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.49-1.64(1H,m),2.11(1H,brs),2.25-2.36(1H,m),2.62(1H,brs),3.33(3H,s),3.44-3.65(2H,m),3.76-3.87(3H,m),4.41-4.52(1H,m),4.65-4.71(1H,m),4.81-4.82(1H,m),7.26-7.37(5H,m);
MS(FAB)m/z:267(M-H)+.
(6c)甲基3-O-苄基-2-脱氧-6-O-对甲苯磺酰基-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例6(6b)中合成的化合物(12.2g,45.3mmol)溶于吡啶(100ml),向其中加入对甲苯磺酰氯(13g,68.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(553mg,4.53mmol),随后将混合物在室温下搅拌12小时。在冰冷却下,将反应混合物倾入10%盐酸水溶液(80ml)和乙酸乙酯(200ml),将有机层用10%盐酸水溶液(80ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)和饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1-3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(16.9g,收率:88%),为浅黄色无定形物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.54-1.61(1H,m),2.20-2.28(1H,m),2.44(3H,s),3.27(3H,s),3.41-3.48(2H,m),3.70-3.76(2H,m),4.22-4.41(2H,m),4.47-4.57(1H,m),4.63-4.68(1H,m),4.75-4.76(1H,m),7.26-7.36(7H,m),7.79-7.84(2H,m);
MS(FAB)m/z:421(M-H)+.
(6d)甲基4-O-苯甲酰基-3-O-苄基-2-脱氧-6-O-对甲苯磺酰基-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例6(6c)中合成的化合物(16.9g,40.0mmol)溶于二氯甲烷(150ml)和三乙胺(22ml,0.16mol),并向其中加入苯甲酰氯(14ml,0.12mol)和4-二甲基氨基吡啶(489mg,4.00mmol),随后将混合物在室温下搅拌18小时。将水(80ml)加入反应混合物,将混合物用二氯甲烷(100ml)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1-3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(20.8g,收率:99%),为黄色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.71-1.78(1H,m),2.26-2.31(1H,m),2.33(3H,s),3.32(3 H,s),3.94-4.14(4H,m),4.40-4.44(1H,m),4.52-4.59(1H,m),4.80-4.81(1H,m),5.03-5.08(1H,m),7.09-7.20(6H,m),7.40-7.49(3H,m),7.57-7.62(1H,m),7.66-7.71(2H,m),7.87-7.96(2H,m);
MS(FAB)m/z:527(M+H)+.
(6e)甲基4-O-苯甲酰基-3-O-苄基-2,6-二脱氧-6-碘-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例6(6d)中合成的化合物(2.53g,4.81mmol)溶于甲苯(30ml),并向其中加入碘化钠(3.6g,24.0mmol)和18-冠-6-醚(254mg,0.96mmol),随后在100℃下,在氮气氛下,将混合物搅拌3小时。反应混合物冷却至室温后,将水(30ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(30ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,15∶1-10∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(2.11g,收率:91%),为浅黄色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.72-1.86(1H,m),2.31-2.41(1H,m),3.17-3.26(1H,m),3.33-3.40(1H,m),3.45(3H,s),3.69-3.86(1H,m),3.99-4.31(1H,m),4.44-4.48(1H,m),4.57-4.62(1H,m),4.90-4.91(1H,m),5.03-5.18(1H,m),7.13-7.26(5H,m),7.43-7.49(2H,m),7.58-7.62(1H,m),8.02-8.04(2H,m);
MS(FAB)m/z:483(M+H)+.
(6f)4-O-苯甲酰基-3-O-苄基-2,5,6-三脱氧-D-木糖(xylo)-己-5-烯糖(enose)肟
将在参考实施例6(6e)中合成的化合物(2.11g,4.38mmol)溶于异丙醇(50ml)和水(2ml),并向其中加入用5%盐酸水溶液洗涤过的锌粉(2g),然后将混合物加热回流25分钟。反应混合物冷却至室温后,使其通过Celite硅藻土过滤,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于乙醇(50ml),向其中加入盐酸羟胺(913mg,13.1mmol)和吡啶(1.06ml,13.1mmol),然后将混合物在60℃下搅拌50分钟。反应混合物冷却至室温后,将溶剂减压蒸馏除去。将水(20ml)加入其中,将混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,6∶1-5∶1-4∶1-3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(1.14g,收率:77%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.47-2.55(1H,m),2.61-2.79(1H,m),3.88(0.5H,dt,J=8.1,5.1 Hz),3.94(0.5H,dt,J=8.1,4.4 Hz),4.65(0.5H,d,J=11.7 Hz),4.67(0.5H,d,J=11.7 Hz),4.74(0.5H,d,J=11.7Hz),4.75(0.5H,d,J=11.7 Hz),5.33-5.36(1H,m),5.41-5.47(1H,m),5.74-5.77(1H,m),6.01(1H,ddd,J=16.8,5.9,5.1 Hz),6.84(0.5H,t,J=5.1 Hz),7.26-7.33(5H,m),7.43-7.48(2.5H,m),7.56-7.60(1H,m),8.06-8.08(2H,m);
MS(FAB)m/z:340(M+H)+.
(6g)(3aR,4R,5R,6aS)-4-苯甲酰氧基-5-苄氧基-六氢化-环戊二烯并(cyclopenta)[c]异唑
(3aS,4R,5R,6aR)-4-苯甲酰氧基-5-苄氧基-六氢化-环戊二烯并[c]异唑
将在参考实施例6(6f)中合成的化合物(5.0g,14.7mmol)溶于甲苯(100ml),将混合物加热回流40小时。混合物冷却至室温后,将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,2∶1-1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(混合物)(4.08g,收率:82%),为橙色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.92(0.3H,ddd,J=10.2,5.1,5.1 Hz),2.00-2.13(1.4H,m),2.28-2.35(0.3H,m),2.99-3.01(0.3H,m),3.37(0.7H,dd,J=8.8,7.3 Hz),3.43-3.49(0.7H,m),3.99-4.22(4.3H,m),4.63(0.3H,d,J=1 1.7 Hz),4.63(1.4H,s),4.67(0.3H,d,J=9.5 Hz),5.21(0.3H,t,J=3.7 Hz),5.28(0.7H,d,J=3.7Hz),7.25-7.35(5H,m),7.43-7.47(2H,m),7.54-7.60(1H,m),7.99-8.08(2H,m);
MS(FAB)m/z:340(M+H)+.
(6h)(3aR,4R,5R,6aS)-5-苄氧基-1-苄氧基羰基-4-羟基-六氢化-环戊二烯并[c]异唑
将在参考实施例6(6g)中合成的化合物(4.08g,12.0mmol)溶于甲醇(40ml),并向其中加入甲醇钠(696μl,3.61mmol),然后将混合物在室温下搅拌2小时。将Dowex 50w×8加入反应混合物直止反应混合物变为中性,将它过滤后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于乙酸乙酯(40ml),并在冰冷却下,向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和氯甲酸苄氧基酯(2.4ml,16.8mmol),然后将混合物在相同温度下搅拌1小时30分钟。将有机层用饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,2∶1-1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(789mg,收率:18%),为浅黄色固体,及其非对映体(1.62g,收率:36%),为浅黄色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.57-1.63(1H,m),2.47(1H,brs),2.50-2.56(1H,m),2.73-2.77(1H,m),3.61-3.69(2H,m),3.88-3.92(1H,m),4.01(1H,d,J=8.8 Hz),4.49(1H,d,J=11.7 Hz),4.48-4.55(1H,m),4.60(1H,d,J=11.7 Hz),5.18(2H,s);
MS(FAB)m/z:370(M+H)+.
(6i)(3aR,4R,5R,6aS)-5-苄氧基-1-苄氧基羰基-六氢化-环戊二烯并[c]异唑-4-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2f)中合成的化合物(751mg,0.87mmol)溶于二氯甲烷(15ml),并向其中加入三氯乙腈(435μl,4.33mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴),然后将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,6∶1-5∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到亚胺酸酯(734mg,84%),为黄色油状物。将在参考实施例6(6h)中合成的化合物(244mg,0.66mmol)溶于乙醚(12ml),并向其中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(12μl,0.07mmol)。将该亚胺酸酯(734mg,0.73mmol)的乙醚(3ml)溶液滴加到混合物中,并将混合物在室温下搅拌1小时。将三乙胺(4滴)加入反应混合物后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,2∶1-1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(α、β混合物)(516mg,收率:64%),为无色无定形物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.19(1.5H,d,J=2.9Hz),1.20(1.5H,d,J=2.9 Hz),1.62-1.68(0.5H,m),1.79-1.84(0.5H,m),2.39-2.45(0.5H,m),2.48-2.53(0.5H,m),2.73-2.77(0.5H,m),2.85-2.86(0.5H,m),3.10-3.60(8H,m),3.69-4.02(6H,m),4.10-4.14(1H,m),4.32-4.64(8H,m),4.69-4.87(7H,m),5.00(0.5H,d,J=10.7 Hz),5.12(0.5H,d,J=3.9 Hz),5.18(1H,d,J=10.7 Hz),7.18-7.43(50H,m);
MS(FAB)m/z:1217(M)+.
(6j)(3aR,4R,5R,6aS)-5-苄氧基-1-甲氧基羰基-六氢化-环戊二烯并[c]异唑-4-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例6(6i)中合成的化合物(516mg,0.42mmol)溶于甲醇(6ml)和甲苯(6ml),并向其中加入甲醇钠(221μl,1.15mmol),然后将混合物在50℃下搅拌40分钟。反应混合物冷却至室温后,将Dowex50W×8加入反应混合物直止反应混合物为中性。将其过滤后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,1.5∶1-1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(173mg,收率:47%),为无色无定形物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.61-1.69(1H,m),2.48-2.55(1H,m),2.72-2.78(1H,m),3.13(1H,dd,J=9.5,8.8 Hz),3.21(1H,dd,J=9.5,5.9 Hz),3.31(1H,dd,J=8.1,7.3Hz),3.36-3.54(5H,m),3.59-3.62(1H,m),3.79(3H,s),3.74-3.94(5H,m),3.99(1H,d,J=8.8 Hz),4.32-4.38(2H,m),4.50-4.67(7H,m),4.76-5.00(5H,m),5.01(1H,d,J=11.0 Hz),5.12(1H,d,J=3.7Hz),7.14-7.44(35H,m);
MS(FAB)m/z:1141(M)+.
(6k)(3aR,4R,5R,6aS)-5-苄氧基-六氢化-环戊二烯并[c]异唑-4-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例6(6j)中合成的化合物(363mg,0.32mmol)溶于甲醇(8ml),并向其中加入1N氢氧化钾水溶液(4ml),然后将混合物在80℃下搅拌8小时。反应混合物冷却至室温后,将饱和钠氯化铵水溶液(15ml)加入反应混合物。将混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(10ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,1.5∶1-1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(313mg,收率:91%),为浅黄色无定形物。
1HNMR(400 MHz,CDCl3):δ1.20(3H,d,J=5.9 Hz),1.56-1.64(1H,m),2.26-2.36(1H,m),2.76-2.86(1H,m),3.13(1H,dd,J=9.5,8.8 Hz),3.19-3.25(2H,m),3.32(1H,dd,J=8.8,8.1 Hz),3.43-3.53(3H,m),3.67-3.69(2H,m),3.81-3.95(6H,m),4.35-4.40(2H,m),4.51-4.67(7H,m),4.74-4.87(6H,m),5.01(1H,d,J=10.3 Hz),7.15-7.44(35H,m);
MS(FAB)m/z:1084(M+H)+.
(61)(1S,3R,4R,5S)-1-氨基-3-羟基-5-羟甲基环戊-4-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例6(6k)中合成的化合物(313mg,0.29mmol)溶于甲醇(8ml)和乙酸乙酯(4ml),并向其中加入盐酸(5滴)和20%氢氧化钯-碳(300mg),然后在室温下,在氢气氛下,将混合物搅拌6小时。使反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,将溶剂减压蒸馏除去。将甲醇(3ml)和28%氨水(300μl)加入残渣,并将混合物在室温下搅拌10分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣经离子交换树脂柱(Dowex50W×8)(水-2.8%氨水)纯化。再用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(107mg,收率:81%),为浅黄色固体。
1H NMR(500 MHz,D2O):δ1.19(1H,d,J=5.9 Hz),1.53(1H,dt,J=13.7,6.8 Hz),2.18-2.23(1H,m),2.27-2.33(1H,m),3.07(1H,dd,J=9.8,8.8 Hz),3.19(1H,dd,J=9.8,7.8 Hz),3.34(1H,dd,J=9.8,8.8 Hz),3.37-3.41(1H,m),3.47-3.51(2H,m),3.58(1H,dd,J=14.7,6.8 Hz),3.66-3.80(6H,m),3.86(1H,dd,J=6.8,4.9 Hz),4.11-4.14(1H,m),4.36(1H,d,J=7.8 Hz),5.06(1H,d,J=3.9 Hz);
13C NMR(125 MHz,D2O):δ16.89,38.27,47.74,49.85,59.41,60.05,70.97,71.19,71.56,72.22,73.64,74.96,75.45,75.51,79.24,84.26,97.34,102.68;
MS(FAB)m/z:456(M+H)+.
参考实施例7
(2R,3R,4R,5R)-2,5-二羟甲基-4-羟基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(7a)(1R,3S,4S,6R,7R)-7-苄氧基-6-羟甲基-3-甲氧基-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷
将叠氮环氧化物(Azide epoxide)(Tetrahedron,26,1985,1469)(2.03g,6.97mmol)溶于乙醇(40ml),并向其中加入Lindler催化剂(0.4g),然后将混合物在氢气氛下搅拌2小时。将催化剂通过Celite硅藻土过滤除去后,将它溶于乙醇(40ml),将混合物加热回流1小时。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(二氯甲烷∶乙醇,20∶1-10∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(1.21g,收率:65%),为棕色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.15-2.35(2H,br),3.19(1H,dd,J=5.8,5.9 Hz),3.35(3H,s),3.41(1H,s),3.65(1H,dd,J=5.8,11.7 Hz),3.73(1H,dd,J=5.8,11.7 Hz),4.11(1H,s),4.18(1Hs),4.54(1H,d,J=11.7 Hz),4.61(1H,d,J=11.7 Hz),4.64(1H,s),7.29-7.38(5H,m);
MS(FAB)m/z:266(M+H)+.
(7b)(1R,3R,4S,6R,7R)-7-羟基-6-羟甲基-3-甲氧基-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸苄酯
将在参考实施例7(7a)中合成的化合物(930mg,3.51mmol)溶于甲醇(20ml),并向其中加入20%氢氧化钯-碳(280mg),然后将混合物在氢气氛下搅拌6小时。将催化剂通过Celite硅藻土过滤除去后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于乙酸乙酯∶饱和碳酸氢钠水溶液(2∶1,20ml),向其中加入氯甲酸苄酯(0.75ml,5.27mmol),然后将混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下,将水(20ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,1∶1-3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(759mg,收率:70%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.33(3H,s),3.50-4.00(3H,m),4.10-4.25(3H,m),4.61(1H,brs),4.60-4.74(2H,m),5.10-5.25(2H,m),7.25-7.45(5H,m);
MS(FAB)m/z:310(M+H)+.
(7c)(1R,3S,4S,6R,7R)-7-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-3-甲氧基-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸苄酯
将在参考实施例7(7b)中合成的化合物(152mg,0.49mmol)溶于吡啶(4ml),并向其中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(82mg,0.54mmol),然后将混合物在0℃下搅拌3小时。通过TLC确认原料消失后,向其中加入苯甲酰氯(86μl,0.74mmol),然后将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下,将水(20ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,10∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(218mg,收率:84%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ-0.24--0.04(6H,m),0.72(4.5H,s),0.77(4.5H,s),3.34(1.SH,s),3.38(1.5H,s),3.67-3.80(2H,m),3.91(0.5H m),4.10(0.5H,m),4.40(0.5H,s),4.46(0.5H,m),4.66(0.5H,s),4.69(1H,m),4.78(0.5H,m),5.15(2H,m),5.44(1H,m),7.39-7.36(5H,m),7.41(2H,m),7.55(1H,m),7.95(2H,m);
MS(FAB)m/z:528(M+H)+.
(7d)(2R,3R,4R,5R)-N-苄氧基羰基-3-苯甲酰基-2,5-二羟甲基-4-羟基吡咯烷
将在参考实施例7(7c)中合成的化合物(997mg,1.89mmol)溶于三氟乙酸∶水(4∶1,12ml),将混合物在室温下搅拌15分钟。在0℃下,将水(20ml)加入反应混合物,将混合物用二氯甲烷(30ml)萃取后,将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于乙醇(15ml),并向其中加入将硼氢化钠(35.7mg,0.10mmol)溶于水(5ml)得到的试剂,然后将混合物在0℃下搅拌20分钟。在0℃下,将饱和氯化铵水溶液(2ml)加入反应混合物,将乙醇减压蒸馏除去。加入水(15ml),将混合物用乙酸乙酯(15ml)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(15ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(643mg,收率:85%),为无色油状物。
1HNMR(400 MHz,CDCl3):δ3.60-3.38(9H,m),4.98-5.19(4H,m),7.20-7.30(5H,m),7.36.(2H,m),7.50(1H,m),7.89(2H,d,J=7.3 Hz);
MS(FAB)m/z:402(M+H)+.
(7e)(2R,3R,4R,5R)-N-苄氧基羰基-3-羟基-2,5-二苄氧基甲基-4-苄氧基吡咯烷
将在参考实施例7(7d)中合成的化合物(643mg,1.60mmol)溶于二氯甲烷∶环己烷(1∶2,18ml),并向其中加入三氯乙酰亚胺酸苄酯(2.7ml,14.4mmol)和三氟甲磺酸(29μl,0.32mmol),然后将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下,将饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释后,将混合物用水(30ml)和饱和NaCl水溶液(30ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,20∶1-10∶1,V/V)纯化,得到1080mg无色油状物。将由此得到的无色油状物(1080mg)溶于甲醇∶四氢呋喃(4∶1,25ml),并向其中加入碳酸钾(44mg,0.32mmol),随后将混合物在室温下搅拌2.5小时。将甲醇减压蒸馏除去后,将水(15ml)加入残渣,将混合物用乙酸乙酯(15ml)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(15ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(715mg,收率:78%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.40-3.49(2H,m),3.62(1H,dd,J=4.4,8.8 Hz),3.79-4.12(4H,m),4.19(1H,dd,J=3.7,10.3 Hz),4.26-4.61(6H,m),5.01(1H,d,J=1 6.8 Hz),5.03(1H,d,J=16.8 Hz),5.51(1H,m),7.15-7.38(20H,m);
MS(FAB)m/z:568(M+H)+.
(7f)(2R,3R,4R,5R)-N-苄氧基羰基-2,5-二苄氧基甲基-4-苄氧基吡咯烷-3-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2f)中合成的化合物(426mg,0.49mmol)溶于二氯甲烷(8ml),并向其中加入三氯乙腈(0.25ml,2.45mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(7μl,0.05mmol),然后将混合物在室温下搅拌15分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到无色油状亚胺酸酯(398mg,80%)。在氮气氛下,将在参考实施例7(7e)中合成的化合物(248mg,0.44mmol)溶于乙醚(8ml),并向其中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(7μl,44μmol)。将亚胺酸酯的乙醚溶液(5ml)加入反应混合物,并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将三乙胺(12μl,88μmol)加入反应混合物,将溶剂减压蒸馏除去后,将它用乙酸乙酯(20ml)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,4∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(218mg,31%),为无色油状物。
1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ1.23(3H,d,J=5.9 Hz),2.92-3.19(4H,m),3.26-3.73(13H,m),3.85(1H,dd,J=5.1,5.1 Hz),3.93(1H,dd,J=5.1,5.1 Hz),4.31(1H,d,J=8.0Hz),5.03(1H,d,J=3.6 Hz);
MS(FAB)m/z:472(M+H)+.
(7g)(2R,3R,4R,5R)-2,5-二羟基甲基-4-羟基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例7(7f)中合成的化合物(218mg,0.15mmol)溶于1%盐酸-甲醇溶液(5ml),并向其中加入20%氢氧化钯-碳(110mg),然后在氢气氛下,将混合物搅拌2小时。使催化剂通过Celite硅藻土过滤除去后,向其中加入28%氨水(0.8ml),将混合物搅拌10分钟。将溶剂减压蒸馏除去。使残渣通过离子交换树脂柱,用水(30ml)、1%氨水(30ml)洗脱。将含有期望化合物的氨水减压浓缩,用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,5∶2∶1-1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(47mg,64%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,D2O):δ1.15(3H,d,J=5.9 Hz),2.92-3.19(4H,m),3.26-3.73(13H,m),3.85(1H,dd,J=5.1,5.1 Hz),3.93(1H,dd,J=5.1,5.1 Hz),4.31(1H,d,J=8.0Hz),5.03(1H,d,.J=3.6 Hz);
MS(FAB)m/z:472(M+H)+.
参考实施例8
(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-甲氧基-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
(8a)烯丙基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-氟-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
在冰冷却下,将在参考实施例2(2c)中合成的化合物(2.19g,2.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(45ml),并向其中加入氢化钠(0.12g,2.75mmol),然后将混合物搅拌10分钟。将甲基碘(0.3ml,4.82mmol)加入反应混合物中,将混合物在室温下搅拌5小时。在冰冷却下,将甲醇(5ml)加入反应混合物,并将混合物搅拌30分钟。将乙酸乙酯(20ml)加入反应混合物,将有机层用水(20ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,6∶1-5∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(1.80g,收率:81%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.21(3H,s),3.30-5.00(28H,m),5.10(1H,m),5.20(1H,m),5.95(1H,m),7.20-7.40(30H,m);
MS(FAB)m/z:938(M+H)+.
(8b)烯丙基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-甲氧基-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例8(8a)中合成的化合物(1.80g,1.92mmol)溶于甲醇(30ml)和四氢呋喃(6ml),并向其中加入氯化钯(II)(67.4mg,0.38mmol),然后将混合物在室温下搅拌14小时。使反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1-4∶1-3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(1.43g,收率:83%),为无色无定形物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.20(3H,s),3.25-5.00(27H,m),5.10(1H,m),7.20-7.40(30H,m);
MS(FAB)m/z:898(M+H)+.
(8c)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-(苄氧基甲基)吡咯烷-3-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-甲氧基-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例8(8b)中合成的化合物(762.6mg,0.85mmol)溶于二氯甲烷(14ml),向其中加入三氯乙腈(0.43ml,4.29mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1滴),然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到无色油状亚胺酸酯(567.8mg,64%)。在氮气氛下,将在参考实施例1(1i)中合成的化合物(380.8mg,0.85mmol)溶于乙醚(13ml),并向其中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(8.0μl,0.044mmol)的乙醚(2ml)溶液。将该亚胺酸酯(567.8 mg)的乙醚(5ml)溶液加入反应混合物,将混合物在室温下搅拌2小时。将三乙胺(8.0μl,0.057mmol)加入反应混合物,将溶剂减压蒸馏除去后,用乙酸乙酯(20ml)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将含有α和β异构体混合物的残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,3∶1,V/V)纯化,分离到需要的α型标题化合物(150.1mg,13%),为无色无定形物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.20(3H,s),3.25-5.20(39H,m),7.20-7.40(45H,m);
MS(FAB)m/z:1 327(M+H)+.
(8d)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-甲氧基-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例8(8c)中合成的化合物(150.1mg,0.11mmol)溶于含1%盐酸水溶液的甲醇(10ml),并向其中加入20%氢氧化钯-碳(100mg),然后在氢气氛下,将混合物搅拌2小时。通过Celite硅藻土过滤除去催化剂后,向其中加入28%氨水(0.5ml),将混合物搅拌10分钟。将溶剂减压蒸馏除去,然后将其水溶液(100ml)在离子交换树脂(Dowex50w×8)柱上上样,用1%氨水(100ml)洗脱。将含有期望化合物的氨水减压浓缩,用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,5∶2∶1-1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(49.1mg,95%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.00-4.20(19H,m),3.27(3H,s),4.37(1H,d,J=8.0Hz),4.98(1H,d,J=3.7 Hz);
MS(FAB)m/z:472(M+H)+.
参考实施例9
(2R,3R,4R)-4-氟-2-羟甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(9a)(2R,3R,4R)-3-苯甲酰氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基-4-羟基-吡咯烷
将在参考实施例1(1h)中合成的化合物(3.37g,9.07mmol)溶于二氯甲烷∶环己烷(1∶2,180ml),并向其中加入三氯乙酰亚胺酸苄酯(2.0ml,10.88mmol)和三氟甲磺酸(2.57ml,15.3mmol),然后将混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下,将饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释后,将它用水(300ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1-2∶1,V/V)纯化,得到4.71g浅黄色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.50-4.20(4H,m),4.45-4.80(3H,m),5.00-5.60(5H,m),7.32-7.46(12H,m),7.59(1H,m),7.99(2H,m);
MS(FAB)m/z:462(M+H)+.
(9b)(2R,3R,4S)-3-苯甲酰氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基-4-羟基-吡咯烷
将在参考实施例9(9a)中合成的化合物(183mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(4ml),并向其中加入吡啶(96μl,1.20mmol)和三氟甲磺酸酐(0.10ml,0.60mmol),然后在0℃下,将混合物搅拌20分钟。在0℃下,将水(10ml)加入反应混合物,然后将混合物用二氯甲烷萃取,将有机层用饱和NaCl水溶液(10ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(92mg,收率:50%),为浅黄色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.25-4.20(4H,m),4.25-4.75(3H,m),5.10-5.60(5H,m),7.32-7.46(12H,m),7.59(1H,t,J=7.4 Hz),7.99(2H,d,J=8.8 Hz);
MS(FAB)m/z:462(M+H)+.
(9c)(2R,3R,4R)-N-苯甲酰氧基羰基-2-苄氧基甲基-4-氟吡咯烷
在-20℃下,将在参考实施例9(9b)中合成的化合物(980mg,2.12mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(20ml),并向其中加入二乙氨基三氟化硫(0.84ml,6.36mmol)。使混合物逐步升温,将混合物在60℃下搅拌1小时。在0℃下,将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物直至停止产生气泡后,将混合物用乙酸乙酯萃取,将有机层用饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1,V/V)纯化,得到浅黄色油状物(545mg)。将由此得到的浅黄色油状物(545mg)溶于甲醇(10ml),并向其中加入碳酸钾(50mg),随后将混合物在室温下搅拌20分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,将水(20ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(263mg,收率:34%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.10-4.20(4H,m),4.25-4.75(3H,m),4.80-5.20(5H,m),7.30-7.45(10H,m);
MS(FAB)m/z:360(M+H)+.
(9d)(2R,3R,4R)-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基-4-氟吡咯烷-3-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例1(1f)中合成的化合物(657mg,0.76mmol)溶于二氯甲烷(12ml),向其中加入三氯乙腈(0.38ml,3.8mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(11μl,76μmol),然后将混合物在室温下搅拌15分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到无色油状亚胺酸酯(767mg,100%)。在氮气氛下,将在参考实施例9(9c)中合成的化合物(263mg,0.73mmol)溶于乙醚(12ml),并向其中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(13μl,73μmol)。将该亚胺酸酯的乙醚溶液(8ml)加入反应混合物,并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将三乙胺(20μl,146μmol)加入反应混合物后,将溶剂减压蒸馏除去,用乙酸乙酯(20ml)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,4∶1,V/V)纯化,得到需要的α型标题化合物(109mg,12%)和β型标题化合物(52mg,6%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.09(3H,d,J=4.2 Hz),3.00-5.60(35H,m),7.10-7.40(40H,m);
MS(FAB)m/z:1209(M+H)+.
(9e)(2R,3R,4R)-4-氟-2-羟甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例9(9d)中合成的化合物(109mg,90.2μmol)溶于1%盐酸-甲醇溶液(5ml),并向其中加入20%氢氧化钯-碳(55mg),然后将混合物在氢气氛下搅拌1小时。将催化剂通过Celite硅藻土过滤除去后,向其中加入28%氨水(0.2ml),并将混合物搅拌10分钟。将溶剂减压蒸馏除去,使残渣通过离子交换树脂(Dowex50w×8)柱,用1%氨水(30ml)洗脱。将含期望化合物的氨水减压浓缩,将它用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,5∶2∶1-1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(26mg,65%),为无色固体。
1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ1.18(3H,d,J=5.9 Hz),2.98-3.16(4H,m),3.47-3.77(12H,m),4.11(1H,dd,J=4.9,20.5 Hz),5.02(1H,m),5.23(1H,m);
MS(FAB)m/z:444(M+H)+.
参考实施例10
(2R,3R,4R)-4-羟基-2-氟甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(10a)(2R,3R,4R)-3-苯甲酰氧基-N-苄氧基羰基-2-氟甲基-4-羟基-吡咯烷
在-20℃下,将在参考实施例1(1h)中合成的化合物(257mg,0.69mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(5ml),并向其中加入二乙氨基三氟化硫(0.11ml,0.83mmol)。使混合物逐步升温,将混合物在60℃下搅拌1小时。在0℃下,将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物直至停止产生气泡后,将混合物用乙酸乙酯(15ml)萃取,将有机层用饱和NaCl水溶液(15ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,3∶1,V/V)纯化,得到无色油状物(113mg,44%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.50-4.25(4H,m),4.50-5.55(3H,m),5.40-5.60(2H,m),7.20-7.50(7H,m),7.60(1H,m),8.00-8.10(2H,m);
MS(FAB)m/z:374(M+H)+.
(10b)(2R,3R,4S)-3-苯甲酰氧基-N-苄氧基羰基-4-苄氧基-2-氟甲基-吡咯烷
将在参考实施例10(10a)中合成的化合物(344mg,0.92mmol)溶于二氯甲烷∶环己烷(1∶2,10ml),并向其中加入三氯乙酰亚胺酸苄酯(0.68ml,3.68mmol)和三氟甲磺酸(16μl,0.18mmol),然后将混合物在室温下搅拌4小时。在0℃下,将饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释后,将混合物用水(20ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,8∶1-5∶1,V/V)纯化,得到无色油状物(307mg,68%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.50-5.25(7H,m),5.50-5.75(4H,m),7.20-7.50(12H,m),7.60(1H,m),8.00-8.10(2H,m);
MS(FAB)m/z:464(M+H)+.
(10c)(2R,3R,4S)-N-苄氧基羰基-4-苄氧基-2-氟甲基吡咯烷
将在参考实施例10(10b)中合成的化合物(307mg,0.66mmol)溶于甲醇(6ml),并向其中加入碳酸钾(27mg,0.20mmol),随后将混合物在室温下搅拌2.5小时。将甲醇减压蒸馏除去后,加入水(15ml),将混合物用乙酸乙酯(15ml)萃取。将有机层用饱和NaCl水溶液(15ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(176mg,收率:74%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.35-4.80(7H,m),5.50-5.75(4H,m),7.20-7.50(10H,m);
MS(FAB)m/z:360(M+H)+.
(10d)(2R,3R,4R)-N-苄氧基羰基-4-苄氧基-2-氟甲基吡咯烷-3-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2f)中合成的化合物(398mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(8ml),并向其中加入三氯乙腈(0.23ml,2.30mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(7μl,0.05mmol),然后将混合物在室温下搅拌15分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到无色油状亚胺酸酯。在氮气氛下,将在参考实施例10(10c)中合成的化合物(165mg,0.46mmol)溶于乙醚(8ml),并向其中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(8μl,46μmol)。将该亚胺酸酯的乙醚溶液(4ml)加入反应混合物,将混合物在室温下搅拌2.5小时。将三乙胺(13μl,92μmol)加入反应混合物,将溶剂减压蒸馏除去后,将它用乙酸乙酯(15ml)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)和饱和NaCl水溶液(15ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,4∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(53mg,10%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.10(3H,d,J=4.2 Hz),3.00-5.60(35H,m),7.10-7.40(40H,m);
MS(FAB)m/z:1209(M+H)+.
(10e)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-氟甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例10(10d)中合成的化合物(53mg,43.9μmol)溶于1%盐酸-甲醇溶液(5ml),并向其中加入20%氢氧化钯-碳(30mg),然后将混合物在氢气氛下搅拌3小时。将催化剂通过Celite硅藻土过滤除去后,向其中加入28%氨水(0.2ml),将混合物搅拌10分钟。将溶剂减压蒸馏除去,然后使残渣通过离子交换树脂柱,用水(30ml)、1%氨水(30ml)洗脱。将含期望化合物的氨水减压浓缩,用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,5∶2∶1-1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(1.6mg,8%),为无色固体。
1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ1.18(3H,d,J=4.0 Hz),2.98-4.25(16H,m),4.50(2H,m),5.83(1H,m);
MS(FAB)m/z:444(M+H)+.
参考实施例11
(2R,3R,4S)-4-羟基-2-羟甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(11a)(2R,3R,4S)-N-苄氧基羰基-4-苄氧基-2-苄氧基甲基-3-羟基-吡咯烷
将在参考实施例9(9b)中合成的化合物(815mg,1.77mmol)溶于二氯甲烷∶环己烷(1∶2,45ml),并向其中加入三氯乙酰亚胺酸苄酯(0.66ml,3.54mmol)和三氟甲磺酸(24μl,0.27mmol),然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。在0℃下,将饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释后,将它用水(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1,V/V)纯化,得到浅黄色油状物(866mg)。将由此得到的浅黄色油状物(866mg)溶于甲醇(15ml),并向其中加入碳酸钾(65mg),随后将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂减压蒸馏除去后,向其中加入水(20ml),将混合物用乙酸乙酯萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1-2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(233mg,收率:30%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.35-4.25(6H,m),4.25-4.70(4H,m),5.00-5.30(4H,m),7.09-7.26(15H,m);
MS(FAB)m/z:448(M+H)+.
(11b)(2R,3R,4S)-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基-4-苄氧基吡咯烷-3-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例1(1f)中合成的化合物(513mg,0.59mmol)溶于二氯甲烷(10ml),并向其中加入三氯乙腈(0.3ml,2.95mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(9μl,0.06mmol),然后将混合物在室温下搅拌15分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到无色油状亚胺酸酯(447mg,75%)。在氮气氛下,将在参考实施例11(11a)中合成的化合物(233mg,0.52mmol)溶于乙醚(10ml),并向其中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(9μl,59μmol)。将该亚胺酸酯的乙醚溶液(5ml)加入反应混合物,并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将三乙胺(16μl,118μmol)加入反应混合物,将溶剂减压蒸馏除去后,将它用乙酸乙酯(20ml)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,5∶1-4∶1,V/V)纯化,得到需要的α型标题化合物(58mg,8%)和β型标题化合物(51mg,7%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.15(3H,d,J=5.6 Hz),3.10-5.20(36H,m),1.15(1H,d,J=6.3 Hz),7.20-7.39(45H,m);
MS(FAB)m/z:1297(M+H)+.
(11c)(2R,3R,4S)-4-羟基-2-羟甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例11(11b)中合成的化合物(58mg,44.7μmol)溶于1%盐酸-甲醇溶液(5ml),并向其中加入20%氢氧化钯-碳(30mg),然后将混合物在氢气氛下搅拌1.5小时。将催化剂通过Celite硅藻土过滤除去后,向其中加入28%氨水(0.2ml),将混合物搅拌10分钟。将溶剂减压蒸馏除去,然后使残渣通过离子交换树脂(Dowex50w×8)柱,用水(30ml)、1%氨水(30ml)洗脱。将含期望化合物的氨水减压浓缩,将它用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,5∶2∶1-1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(13mg,68%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,D2O):δ1.19(3H,d,J=4.1 Hz),2.80-4.60(17H,m),5.00(1H,d,J=3.6 Hz),5.24(1H,d,J=3.0 Hz);
MS(FAB)m/z:442(M+H)+.
参考实施例12
(2R,3R,4R)-2-羟甲基-3-羟基吡咯烷-4-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(12a)(2R,3R,4R)-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基-3-羟基吡咯烷-4-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2f)中合成的化合物(607mg,0.70mmol)溶于二氯甲烷(10ml),并向其中加入三氯乙腈(500μl,4.98mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴),然后将混合物在室温下搅拌40分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到亚胺酸酯(630mg,89%),为黄色油状物。将在参考实施例9(9a)中合成的化合物(323mg,0.700mmol)溶于乙醚(10ml),向其中加入该亚胺酸酯(630mg,0.623mmol),并向其中滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(6.3μl,34.8μmol),然后将混合物在室温下搅拌45分钟。将三乙胺(4滴)加入反应混合物后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,6∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(610mg,75%),为浅黄色油状物。然后将该浅黄色油状物(610mg,0.465mmol)溶于甲醇(10ml),并向其中加入碳酸钾水溶液(1M,1ml,1mmol),然后将混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(280mg,收率:50%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz, D2O):δ1.19(3H,d,J=5.8 Hz),2.83(1H,brs),3.12(1H,t,J=9.3Hz),3.17-3.23(1H,m),3.29-3.37(2H,m),3.39-3.45(2H,m),3.51(1H,dd,J=9.76,2.93 Hz),3.60(1H,brt,J=7.8 Hz),3.72-4.01(7H,m),4.27-4.56(6H,m),4.60-4.63(2H,m),4.73-4.75(4H,brm),4.78(1H,d,J=10.75 Hz),4.85(1H,d,J=10.74 Hz),4.87(1H,d,J=9.77 Hz),4.92(1H,d,J=2.93 Hz),5.01-5.12(3H,m),7.21-7.34(38H,m),7.43(2H,d,J=6.83 Hz);
MS(FAB)m/z:1207(M+H)+.
(12b)(2R,3R,4R)-2-羟甲基-3-羟基吡咯烷-4-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例12(12a)中合成的化合物(90mg,74.6μmol)溶于甲醇(10ml),并向其中加入盐酸(140μl)和20%氢氧化钯-碳(90mg),然后在室温下,在氢气氛下,将混合物搅拌2小时。使它通过Celite硅藻土过滤后,向其中加入氨水(5%)直至pH变中性。将溶剂减压蒸馏除去,将残渣经离子交换树脂(Dowex50w×8)柱(水-5%氨水)纯化。再用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(26mg,79%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,D2O):δ1.32(3H,d,J=5.8 Hz),3.17-3.22(2H,m),3.30-3.38(2H,m),3.44-3.55(2H,m),3.60-3.64(2H,m),3.74-3.86(6H,m),3.92(1H,brd,J=1 1,72Hz),4.13(1H,brs),4.24(1H,brs),4.48(1H,d,J=7.81 Hz),5.11(1H,d,J=2.93 Hz);
MS(FAB)m/z:442(M+H)+.
参考实施例13
(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例1(1j)中合成的β型化合物(60mg,46.3μmol)溶于甲醇(4ml),并向其中加入盐酸(56μl)和20%氢氧化钯-碳(60mg),然后在室温下,在氢气氛下,将混合物搅拌4小时。将它通过Celite硅藻土过滤后,向其中加入18%氨水(3滴)。将溶剂减压蒸馏除去,将残渣经离子交换树脂(Dowex50w×8)柱(水-5%氨水)纯化。再用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,3∶2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(10mg,49%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,D2O):δ1.29(3H,d,J=5.8 Hz),2.93(1H,dd,J=11.7,3.6 Hz),3.15-3.35(4H,m),3.51-3.65(5H,m),3.74-3.80(5H,m),3.93-4.00(2H,m),4.40(1H,br,s),4.56(1H,d,J=7.3 Hz),5.34(1H,br,s);
MS(FAB)m/z:464(M+Na)+,442(M+H)+.
参考实施例14
(1R,2S,3R,4R,5R)-1-氨基-2,3-二羟基-5-羟甲基环戊-4-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(14a)甲基4-O-苯甲酰基-2,3-二-O-苄基-6-O-对甲苯磺酰基-α-D-吡喃葡糖苷
在冰冷却下,将甲基2,3-二-O-苄基-6-O-对甲苯磺酰基-α-D-吡喃葡糖苷(J.Org.Chem.,2001,66,5965-5975)(163.9g,310mmol)溶于二氯甲烷(1.5L),向其中加入4-二甲基氨基吡啶(43.5g,352mmol)和三乙胺(49.0ml,352mmol),并向其中滴加苯甲酰氯(43.2ml,372mmol),随后将混合物在0℃下搅拌1小时。将稀盐酸(2N,500ml)加入反应混合物中,将混合物用二氯甲烷(1L)萃取后,将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)和饱和NaCl水溶液(1L)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(196g,收率:99%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.34(3H,s),3.40(3H,s),3.58(1H,dd,J=9.3,3.4 Hz),3.98-4.10(4H,m),4.57-4.65(3H,m),4.79(1H,d,J=10.8 Hz),5.06(1H,dd,J=9.8,9.8Hz),7.08-7.10(5H,m),7.18(2H,d,J=7.8 Hz),7.29-7.35(5H,m),7.41-7.45(2H,m),7.57-7.61(1H,m),7.67(2H,d,J=7.8 Hz),7.89(2H,d,J=8.8 Hz);
MS(FAB)m/z:633(M+H)+.
(14b)甲基4-O-苯甲酰基-2,3-二-O-苄基-6-脱氧-6-碘-α-D-吡喃葡糖苷
在氮气氛下,将在参考实施例14(14a)中合成的化合物(196g,310mmol)溶于甲苯(2L),并向其中加入碘化钠(235g,1.57mol)和18-冠-6-醚(16.6g,62.8mmol),随后在100℃下,将混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温,过滤,将滤出的产物用甲苯洗涤。将滤液和洗涤液用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)和饱和NaCl水溶液(1L)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去,得到需要的标题化合物(181g,收率:99%),为无色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.12(1H,dd,J=11.0,8.8 Hz),3.29(1H,dd,J=11.0,2.2Hz),3.5 1(3H,s),3.64(1H,dd,J=9.6,3.7 Hz),3.82-3.89(1H,m),4.06(1H,dd,J=9.6,8.8 Hz),4.60-4.68(3H,m),4.82(1H,d,J=11.0 Hz),4.82(1H,d,J=12.8 Hz),5.06(1H,dd,J=9.5,9.5 Hz),7.08-7.10(5H,m),7.29-7.38(5H,m),7.42-7.47(2H,m),7.57-7.61(1H,m),7.98(2H,d,J=8.0 Hz);
MS(FAB)m/z:589(M+H)+.
(14c)4-O-苯甲酰基-2,3-二-O-苄基-5,6-二脱氧-D-木糖-己-5-烯糖肟
将在参考实施例14(14b)中合成的化合物(181g,307mmol)溶于异丙醇(1.5L)和蒸馏水(50ml),并向其中加入用稀盐酸洗涤过的锌粉(180g),然后将混合物在100℃下搅拌1小时。使反应混合物通过Celite硅藻土过滤,将滤出的产物用乙醇洗涤,然后将滤液和洗涤液减压蒸馏。将残渣溶于乙醇(500ml),向其中加入盐酸羟胺(42.7g,615mmol)和吡啶(49.7ml,615mmol),然后将混合物在80℃下搅拌40分钟。将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(126g,收率:92%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.83(0.7H,dd,J=5.8,4.9 Hz),3.99(0.3H,dd,J=6.2,3.9 Hz),4.23(0.7H,dd,J=7.8,4.9 Hz), 4.42(1H,dd,J=11.8,3.9 Hz),4.65(1H,d,J=11.7 Hz),4.68-4.76(3H,m),4.97(0.3H,dd,J=5.8,3.9Hz),5.23(1H,dd,J=10.7,5.9Hz),5.31-5.37(1H,m),5.78-5.94(2H,m),7.20-7.38(9H,m),7.40-7.48(3H,m),7.53-7.59(1H,m),8.00-8.07(2H,m);
MS(FAB)m/z:446(M+H)+.
(14d)(3aR,4R,5R,6S,6aR)-4-苯甲酰氧基-5,6-二苄氧基六氢化-环戊二烯并(cyclopent)[c]异唑
将在参考实施例14(14c)中合成的化合物(126g,282mmol)溶于甲苯(800ml),将混合物在120℃下搅拌8小时。将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(59.7g,收率:48%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.83-2.91(1H,m),3.45-3.60(1H,m),3.89-3.95(2H,m),4.11-4.18(1H,m),4.55(1H,m),4.75-4.87(4H,m),5.01(1H,dd,J=7.8,6.8 Hz),5.09-5.13(1H,m),7.22-7.40(10H,m),7.43-7.47(2H,m),7.57-7.61(1H,m),7.97-8.00(2H,m);
MS(FAB)m/z:446(M+H)+.
(14e)(3aR,4R,5S,6S,6aR)-1-苄氧基羰基-5,6-二苄氧基-4-羟基-六氢化环戊二烯并[c]异唑
将在参考实施例14(14d)中合成的化合物(59.7g,134mmol)溶于甲醇(1L),并向其中加入甲醇钠(10ml,49mmol),然后将混合物在室温下搅拌15分钟。在0℃下,将饱和氯化铵水溶液(500ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯(1.5L)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤。在0℃下,将饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)和氯甲酸苄氧基酯(22.9ml,160mmol)加入有机层,将混合物在0℃下搅拌1小时。将有机层用饱和NaCl水溶液(500ml)洗涤,将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(61.3g,收率:96%),为无色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.30(1H,brd,J=3.7 Hz,OH),2.91(1H,ddd,J=8.9,8.9,5.7 Hz,H-3a),3.58(1H,dd,J=9.0,5.7 Hz,H-3),3.73(1H,dd,J=8.6,8.4 Hz,H-5),3.82(1H,ddd,J=8.9,8.6,3.7 Hz,H-4),3.84(1H,dd,J=8.4,5.6 Hz,H-6),3.98(1H,d,J=9.0Hz,H-3),4.54(1H,d,J=11.3 Hz),4.54(1H,dd,J=8.9,5.6 Hz,H-6a),4.63(1H,d,J=11.7 Hz),4.84(1H,d,J=11.3 Hz),4.87(1H,d,J=11.7 Hz),5.20(1H,d,J=12.1 Hz),5.27(1H,d,J=12.1 Hz),7.23-7.40(15H,m).
MS(FAB)m/z:476(MH)+.
(14f)(3aR,4R,5R,6S,6aR)-1-苄氧基羰基-5,6-二苄氧基六氢化-环戊二烯并[c]异唑-4-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(6-脱氧-2,3,4-三-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例1(1f)中合成的化合物(215mg,0.248mmol)溶于二氯甲烷(5ml),并向其中加入三氯乙腈(460μl,4.61mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴),然后将混合物在室温下搅拌40分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到亚胺酸酯(250mg,99%),为黄色油状物。将在参考实施例14(14e)中合成的化合物(100mg,0.21mmol)溶于乙醚(10ml),向其中加入该亚胺酸酯(250mg,0.248mmol),并向其中滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(3.8μl,0.021mmol),然后将混合物在室温下搅拌45分钟。将三乙胺(4滴)加入反应混合物后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(55 mg,17%),为浅黄色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.15(3H,d,J=6.8 Hz),3.01-3.12(2H,m),3.14(1H,dd,J=9.8,3.9 Hz),3.50-3.62(3H,m),3.64-3.80(2H,m),3.80-3.96(5H,m),3.99-4.10(2H,m),4.43(1H,d,J=11.7 Hz),4.47(1H,d,J=11.7 Hz),4.50-4.62(7H,m),4.68-4.93(8H,m),5.06(1H,d,J=11.7 Hz),5.18-5.29(3H,m),5.61(1H,d,J=3.9 Hz),7.05-7.41(45H,m);
MS(FAB)m/z:1324(M+H)+.
(14g)(1R,2S,3R,4R,5R)-1-氨基-2,3-二羟基-5-羟甲基环戊-4-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例14(14f)中合成的化合物(53mg,40.4μmol)溶于甲醇(10ml),并向其中加入盐酸(10μl)和20%氢氧化钯-碳(53mg),然后在室温下,在氢气氛下,将混合物搅拌4小时。将反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用离子交换树脂(Dowex50w×8)柱(水-5%氨水)纯化。再用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(5mg,26%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,D2O):δ1.18(3H,d,J=6.8 Hz),2.00-2.08(1H,m),2.15-2.22(1H,m),3.03-3.09(1H,m),3.16-3.22(1H,m),3.45-3.57(5H,m),3.58-3.78(8H,m),3.81-3.89(3H,m),5.10(1H,d,J=2.9 Hz),5.23(1H,d,J=2.9 Hz);
MS(FAB)m/z:472(M+H)+.
参考实施例15
(1R,2S,3R,4R,5R)-1-氨基-2,3-二羟基-5-羟甲基环戊-4-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(15a)(3aR,4R,5R,6S,6aR)-1-苄氧基羰基-5,6-二苄氧基-六氢化-环戊二烯并[c]异唑-4-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(6-脱氧-2,3,4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2f)中合成的化合物(1.0g,1.15mmol)溶于二氯甲烷(30ml),并向其中加入三氯乙腈(460μl,4.61mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴),然后将混合物在室温下搅拌40分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到亚胺酸酯(970mg,84%),为黄色油状物。将在参考实施例14(14e)中合成的化合物(508mg,1.06mmol)溶于乙醚(20ml),向其中加入该亚胺酸酯(970mg,0.97mmol),并向其中滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(17μl,0.097mmol),然后将混合物在室温下搅拌45分钟。将三乙胺(4滴)加入反应混合物后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(125mg,9%),为浅黄色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.22(3H,d,J=6.8 Hz),2.81-2.87(1H,m),3.15(1H,dd,J=9.8,8.7 Hz),3.19-3.24(1H,m),3.28-3.36(2H,m),3.40-3.45(1H,m),3.52(1H,dd,J=8.8,3.9 Hz),3.55-3.59(1H,m),3.75(1H,dd,J=10.7,3.9 Hz),3.79-3.84(2H,m),3.86-3.91(1H,m),3.93-4.01(2H,m),4.31(1H,d,J=1 1.7 Hz),4.35(1H,d,J=7.8 Hz),4.50(1H,d,J=11.7 Hz),4.52-4.59(2H,m),4.60-4.64(3H,m),4.70-4.87(10H,m),4.89(1H,d,J=12.7 Hz),5.00(1H,d,J=10.7 Hz),5.07(1H,d,J=3.9 Hz),5.21(1H,d,J=11.7 Hz),5.28(1H,d,J=12.7 Hz),7.10-7.43(45H,m);
MS(FAB)m/z:1324(M+H)+.
(15b)(1R,2S,3R,4R,5R)-1-氨基-2,3-二羟基-5-羟甲基环戊-4-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例15(15a)中合成的化合物(115mg,86.8μmol)溶于甲醇(20ml)和乙酸乙酯(1ml),并向其中加入盐酸(10μl)和20%氢氧化钯-碳(115mg),然后在室温下,在氢气氛下,将混合物搅拌4小时。使反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用离子交换树脂(Dowex50w×8)柱(水-5%氨水)纯化。再用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(30mg,73%),为无色无定形物。[α]D 20+60.9(c0.11,H2O);
1H NMR(400 MHz,D2O):δ1.21(3H,d,J=6.8 Hz),2.17-2.25(1H,m),3.05-3.10(1H,m),3.18-3.27(2H,m),3.30-3.92(14H,m),4.38(1H,d,J=7.8 Hz),5.08-5.10(1H,m);
MS(AAB)m/z:472(M+H)+.
参考实施例16
(1R,2S,3R,4R,5R)-1-(2-羟基-1-羟甲基乙氨基)-2,3-二羟基-5-羟甲基环戊-4-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(16a)(3aR,4R,5R,6S,6aR)-4-苯甲酰氧基-5,6-二苄氧基-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-六氢化环戊二烯并[c]异唑
将在参考实施例14(14d)中合成的化合物(3.07g,6.89mmol)溶于甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml),并向其中加入1,3-二羟基丙酮(1.86g,20.7mmol)和乙酸(1ml),然后将混合物在70℃下搅拌30分钟。将氰基硼氢化钠(1.30g,20.67mmol)加入反应混合物,并将混合物在70℃下搅拌10小时。将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(二氯甲烷∶甲醇,20∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(1.20g,收率:33%),为无色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.35(1H,dd,J=6.8,4.9 Hz),2.39(1H,t,J=5.9 Hz),2.77-2.82(1H,m),2.93-3.00(1H,m),3.74-3.84(3H,m),3.88-3.94(1H,m),3.96-4.08(3H,m),4.21-4.26(2H,m),4.74-4.86(4H,m)5.05(1H,d,J=7.8,5.9 Hz),7.26-7.38(10H,m),7.45-7.50(2H,m),7.59-7.64(1H,m),7.98-8.02(2H,m);
MS(FAB)m/z:520(M+H)+.
(16b)(3aR,4R,5S,6S,6aR)-5,6-二苄氧基-1-(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基)-4-羟基六氢化环戊二烯并[c]异唑
将在参考实施例16(16a)中合成的化合物(1.20g,2.31mmol)溶于丙酮(30ml),并向其中加入2,2-二甲氧基丙烷(2.27ml,18.5mmol)和对甲苯磺酸一水合物(660mg,3.47mmol),然后将混合物在室温下搅拌15分钟。在0℃下,将饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)加入反应混合物中,将混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤。将溶剂减压蒸馏除去,将残渣溶于甲醇。向其中加入甲醇钠(0.4ml,1.96mmol),将混合物在室温下搅拌20分钟。在0℃下,将饱和氯化铵水溶液(50ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(840mg,收率:80%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.39(3H,s),1.47(3H,s),2.06(1H,d,J=3.9 Hz),2.85-2.96(2H,m),3.49(1H,dd,J=9.8,6.8 Hz),3.67-3.72(1H,m),3.75-3.85(6H,m),3.89-3.97(2H,m),4.67(1H,d,d,11.7 Hz),4.68(1H,d,J=11.7 Hz),4.76(1H,d,J=11.7Hz),4.85(1H,d,J=11.7 Hz),7.26-7.38(10H,m);
MS(FAB)m/z 456:(M+H)+.
(16c)(3aR,4R,5S,6S,6aR)-5,6-二苄氧基-1-(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基)-六氢化环戊二烯并[c]异唑-4-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(6-脱氧-2,3,4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2f)中合成的化合物(600mg,0.692mmol)溶于二氯甲烷(20ml),并向其中加入三氯乙腈(277μl,2.76mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴),然后将混合物在室温下搅拌40分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到亚胺酸酯(550mg,80%),为黄色油状物。将在参考实施例16(16b)中合成的化合物(230mg,0.501mmol)溶于乙醚(10ml),向其中加入亚胺酸酯(550mg,0.551mmol),并向其中滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(45μl,0.250mmol),然后将混合物在室温下搅拌45分钟。将三乙胺(4滴)加入反应混合物后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(140mg,20%),为浅黄色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.22(3H,d,J=5.8 Hz),1.43(3H,s),1.49(3H,s),2.70-2.80(2H,m),3.11-3.17(1H,m),3.19-3.27(1H,m),3.30-3.54(6H,m),3.61-3.95(12H,m),4.34(1H,d,J=11.7 Hz),4.38(1H,d,J=7.3 Hz),4.52(1H,d,J=12.5 Hz),4.58-4.73(5H,m),4.73-4.90(8H,m),5.00(1H,d,J=3.7 Hz),5.03(1H,d,J=11.0 Hz),7.17-7.38(38H,m),7.43-7.47(2H,m).
MS(FAB)m/z:1304(M+H)+.
(16d)(1R,2S,3R,4R,5R)-1-(2-羟基-1-羟甲基乙氨基)-2,3-二羟基-5-羟甲基环戊-4-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例16(16c)中合成的化合物(146mg,113μmol)溶于乙酸(10ml)和蒸馏水(2.5ml),将混合物在50℃下搅拌1小时。将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,1∶1,V/V)纯化,得到二元醇(128mg,101μmol),为无色结晶。将该二元醇(118mg,93.3μmol)溶于甲醇(20ml)和乙酸乙酯(1ml),并向其中加入盐酸(30μl)和20%氢氧化钯-碳(118mg),然后在室温下,在氢气氛下,将混合物搅拌4小时。使反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用离子交换树脂(Dowex50w×8)柱(水-5%氨水)纯化。再用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(43mg,84%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,D2O):δ1.32(3H,d,J=6.8 Hz),2.34-2.41(1H,m),2.88-2.94(1H,m),3.16-3.22(1H,m),3.29-3.38(2H,m),3.42-3.50(1H,m),3.49-3.97(16H,m),4.48(1H,d,J=7.8 Hz),5.18(1H,d,J=7.8 Hz);
13C NMR(100MHz,D2O):δ16.9,44.0,58.5,58.7,60.0,60.1,60.6,61.3,70.9,71.3,71.6,72.2,73.6,75.0,75.5,79.1,79.2,80.5,81.9,97.8,102.7;
MS(FAB)m/z:546(M+H)+.
参考实施例17
(1R,2S,3S,4R,5R)-1-氨基-2-氟-3-羟基-5-羟甲基环戊-4-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(17a)甲基2-脱氧-2-氟-D-吡喃葡糖苷
将1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-吡喃葡萄糖(Carbohydr.Res.,153,1986,168-170)(13.4g,38.3mmol)溶于甲醇(150ml),并向其中加入Dowex50w×8(19g),然后将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物通过Celite硅藻土过滤,将滤出的产物用甲醇洗涤。将滤出的产物和洗涤液合并,并减压蒸馏。将残渣用硅胶闪柱层析(二氯甲烷∶甲醇,10∶1-5∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(3.37g,收率:45%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ3.32-3.36(1H,m),3.43(1.5H,s),3.52-3.64(2H,m),3.54(1.5H,s),3.65-3.70(1H,m),3.80-3.92(2.5H,m),4.16-4.29(0.5H,m),4.43(0.5H,dd,J=7.8,2.9 Hz),4.88(0.5H,d,J=3.9 Hz).
MS(FAB)m/z:197(M+H)+.
(17b)甲基4,6-O-亚苄基-2-脱氧-2-氟-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例17(17a)中合成的化合物(3.5g,17.9mmol)溶于二甲基甲酰胺(70ml),并向其中加入苯甲醛二甲基缩醛(3.75ml,25.0mmol)和对甲苯磺酸一水合物(170mg,0.892mmol),然后在50℃下,减压下,将混合物搅拌2小时。将三乙胺(2ml)加入反应混合物,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(3.36g,收率:66%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.42-3.58(1H,m),3.48(2H,s),3.60(1H,s),3.70-3.90(1.33H,m),3.98-4.08(0.66H,m),4.16-4.40(2H,m),4.48-4.54(1H,m),4.94(0.66H,d,J=4.4 Hz),5.02-5.06(0.33H,m),5.52-5.54(1H,m),7.36-7.41(3H,m),7.46-7.51(2H,m);
MS(FAB)m/z:285(M+H)+.
(17c)甲基4-O-苯甲酰基-3-O-苄基-2-脱氧-2-氟-6-O-对-甲苯磺酰基-D-吡喃葡糖苷
在氮气氛下,将在参考实施例17(17b)中合成的化合物(3.36g,11.8mmol)溶于二甲基甲酰胺(50ml),向其中加入氢化钠(741mg,17.7mmol),然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用冰冷却,并向其中加入苄基溴(1.68ml,14.1mmol),然后将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下,将饱和氯化铵水溶液(50ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将乙酸(16ml)和蒸馏水(4ml)加入残渣,将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物与甲苯共沸,同时将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于吡啶(10ml),并在冰冷却下,向其中加入对甲苯磺酰氯(1.75g,9.20mmol)和4-二甲基氨基吡啶(101mg,0.83mmol),然后将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用冰冷却,并向其中加入稀盐酸(2N,80ml)。将混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取后,将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和饱和NaCl水溶液(200ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶于二氯甲烷(40ml),并在冰冷却下,向其中加入4-二甲基氨基吡啶(1.28g,10.5mmol)、苯甲酰氯(1.30ml,11.2mmol)和三乙胺(1.46ml,10.5mmol),随后将混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物用冰冷却,并向其中加入稀盐酸(2N,80ml)。将混合物用二氯甲烷(100mL)萃取后,将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(4.16g,收率:65%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.35(3/2H,s),2.36(3/2H,s),3.47(3/2H,s),3.55(3/2H,s),3.79-3.88(1H,m),4.01-4.15(3H,m),4.28-4.62(3.5H,m),4.77(1H,dd,J=11.7,5.1 Hz),4.91(0.5H,d,J=4.4 Hz),5.05-5.12(1H,m),7.06-7.10(5H,m),7.18-7.22(2H,m),7.42-7.48(2H,m),7.58-7.65(1H,m),7.66-7.71(2H,m),7.89-7.93(2H,m);
MS(FAB)m/z:545(M+H)+.
(17d)甲基4-O-苯甲酰基-3-O-苄基-2,6-二脱氧-2-氟-6-碘-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例17(17c)中合成的化合物(3.83g,7.03mmol)溶于甲苯(120mL),并在氮气氛下,向其中加入碘化钠(5.27g,39.2mmol)和18-冠-6-醚(370mg,1.40mmol),随后将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温,过滤,将滤出的产物用甲苯洗涤。将滤液和洗涤液用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(3.38g,收率:96%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.12-3.21(1H,m),3.27-3.32(1H,m),3.57-3.62(1H,m),3.58(3/2H,s),3.65(3/2H,s),3.82-3.91(1H,m),4.38-4.68(5/2H,m),4.79(1H,dd,J=11.7,6.8 Hz),4.99(1/2H,dd,J=3.9 Hz),5.06-5.13(1H,m),7.07-7.18(5H,m),7.43-7.48(2H,m),7.59-7.64(1H,m),7.95-8.00(2H,m);
MS(FAB)m/z:501(M+H)+.
(17e)4-O-苯甲酰基-3-O-苄基-2-氟-2,5,6-三脱氧-D-木糖-己-5-烯糖肟
将在参考实施例17(17d)中合成的化合物(3.37g,6.74mmol)溶于异丙醇(40ml)和蒸馏水(1.3ml),并向其中加入用稀盐酸洗涤过的锌粉(4g),然后将混合物在100℃下搅拌1小时。使反应混合物通过Celite硅藻土过滤,将滤出的产物用乙醇洗涤,将滤液和洗涤液减压蒸馏。将残渣溶于乙醇(80ml),向其中加入盐酸羟胺(1.18g,17.1mmol)和吡啶(1.38ml,17.1mmol),然后将混合物在60℃下搅拌40分钟。将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(1.31g,收率:54%),为无色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.87-3.94(0.7H,m),4.13-4.22(0.3H,m),4.64-4.82(2H,m),5.22(0.7H,ddd,J=46.9,6.8,4.9 Hz),5.34-5.55(2H,m),5.75-5.88(1.3H,m),5.98-6.07(1H,m),7.24-7.62(8H,m),8.03-8.08(2H,m);
MS(FAB)m/z:358(M+H)+.
(17f)(3aR,4R,5S,6S,6aR)-4-苯甲酰氧基-5-苄氧基-6-氟六氢化-环戊二烯并[c]异唑
将在参考实施例17(17e)中合成的化合物(1.31g,3.66mmol)溶于甲苯(30ml),将混合物在120℃下搅拌8小时。将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(965 mg,收率:74%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.91-2.98(1H,m),3.50-3.58(1H,m),4.00-4.10(1H,m),4.21-4.28(1H,m),4.54(1H,brd,J=7.8 Hz),4.72(1Hd,J=12.7 Hz),4.83(1H,d,J=12.7 Hz),4.84(1H,ddd,J=52.7,7.8,5.8 Hz),4.98-5.02(1H,m),5.11-5.15(1H,m),7.28-7.36(5H,m),7.45-7.49(2H,m);7.59-7.63(1H,m),7.97-8.00(2H,m);
MS(FAB)m/z358:(M+H)+.
(17g)(3aR,4R,5S,6S,6aR)-5-苄氧基-1-苄氧基羰基-6-氟-4-羟基-六氢化环戊二烯并[c]异唑
将在参考实施例17(17f)中合成的化合物(950mg,2.66mmol)溶于甲醇(10ml),并向其中加入甲醇钠(270μl,1.30mmol),然后将混合物在室温下搅拌15分钟。在0℃下,将饱和氯化铵水溶液(50ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取后,将有机层用饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。在0℃下,将残渣溶于乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml),并向其中加入氯甲酸苄氧基酯(570μl,4.00mmol),然后将混合物在0℃下搅拌1小时。将有机层用饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤,将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(1.00g,收率:97%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.29(1H,brd,J=3.3 Hz,OH),2.92-2.99(1H,m,H-3a),3.60(1H,dd,J=9.0,5.8 Hz,H-3),3.82-3.91(2H,m,H-5,H-4),3.98(1H,d,J=8.8 Hz,H-3),4.61(1H,d,J=12.7 Hz,CH2Ph),4.62-4.70(1H,m,H-6a),4.72-4.76(1/2H,m,H-6),4.84(1H,d,J=12.7Hz,CH2Ph),4.82-4.86(1/2H,m,H-6),5.21(2H,s),7.23-7.40(10H,m);
MS(FAB)m/z:388(M+H)+.
(17h)(3aR,4R,5S,6S,6aR)-5-苄氧基-1-苄氧基羰基-6-氟六氢化-环戊二烯并[c]异唑-4-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-(6-脱氧-2,3,4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例2(2f)中合成的化合物(840mg,0.969mmol)溶于二氯甲烷(10ml),并向其中加入三氯乙腈(460μl,4.61mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴),然后将混合物在室温下搅拌40分钟。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到亚胺酸酯(830 mg,85%),为黄色油状物。将在参考实施例17(17g)中合成的化合物(300mg,0.756mmol)溶于乙醚(15ml),向其中加入该亚胺酸酯(830mg,0.832mmol),并向其中滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(13μl,0.0756mmol),然后将混合物在室温下搅拌45分钟。将三乙胺(4滴)加入反应混合物后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(86 mg,9%),为浅黄色油状物。
1H NMR(400Mz,CDCl3):δ1.20(3H,d,J=5.9 Hz),2.87-2.94(1H,m),3.10-3.16(1H,m),3.19-3.24(1H,m),3.28-3.38(3H,m),3.42-3.46(1H,m),3.51(1H,dd,J=9.8,3.9 Hz),3.55-3.59(1H,m),3.74(1H,dd,J=10.7,3.9 Hz),3.79-3.84(2H,m),3.84-3.89(1H,m),3.94(1H,d,J=9.8 Hz),4.00-4.06(1H,m),4.31(1H,d,J=12.7 Hz),4.35(1H,d,J=7.8 Hz),4.49(1H,d,J=12.7 Hz),4.58-4.88(13H,m),5.01(1H,d,J=10.8 Hz),5.05(1H,d,J=3.9 Hz),5.18-5.26(2H,m),7.15-7.43(40H,m);
MS(FAB)m/z:1236(M+H)+.
(17i)(1R,2S,3S,4R,5R)-1-氨基-2-氟-3-羟基-5-羟甲基环戊-4-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例17(17h)中合成的化合物(85mg,68.8μmol)溶于甲醇(20ml)和乙酸乙酯(1ml),并向其中加入盐酸(30μl)和20%氢氧化钯-碳(85mg),然后在室温下,在氢气氛下,将混合物搅拌4小时。使反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用离子交换树脂(Dowex50w×8)柱(水-5%氨水)纯化。再用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(28mg,86%),为无色无定形物。
1H NMR(400 MHz,D2O):δ1.21(3H,d,J=5.9 Hz),2.23-2.30(1H,m),3.04-3.10(1H,m),3.18-3.25(2H,m),3.28-3.61(6H,m),3.64-3.80(5H,m),3.86-3.91(1H,m),4.11-4.18(1H,m),4.37(1H,d,J=8.8 Hz),4.41-4.46(1/2H,m),4.52-4.57(1/2H,m),5.06-5.08(1H,m);
13C NMR(100 MHz,D2O):δ16.9,44.0,58.5,58.7,60.0,60.1,60.6,61.3,70.9,71.3,71.6,72.2,73.6,75.0,75.5,79.1,79.2,80.5,81.9,97.8,102.7;
MS(FAB)m/z:474(M+H)+.
参考实施例18
(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(18a)1,2-O-苄基-4-脱氧-3-O-甲酰基-4-三氟乙酰胺-α-D-阿拉伯糖苷
将2-O-苄基(benxyl)-4-脱氧-3-O-甲酰基-4-三氟乙酰胺基-D-阿拉伯糖苷(Chem.Pharm.Bull.,1991,39,2807-2812)(0.80g,2.20mmol)溶于二氯甲烷(50ml),并向其中加入三氯乙酰亚胺酸苄酯(0.82ml,4.40mmol)和三氟甲磺酸(40μl,0.22mmol),然后将混合物在室温下搅拌3小时。在0℃下,将饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)加入反应混合物,将混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释后,将混合物用水(50ml)和饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,6∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(0.73g,收率:74%),为浅黄色无定形物。
1H NMR(CDCl3)δ:3.55(1H,dd,J=12.5,2.2 Hz),3.63(1H,dd,J=10.3,3.7 Hz),4.13(1H,d,J=13.9 Hz),4.50(1H,d,J=11.0 Hz),4.53(1H,d,J=12.5 Hz),4.61(1H,d,J=11.7 Hz),4.62(1H,br,s),4.75(1H,d,J=12.5 Hz),4.90(1H,d,J=2.9 Hz),5.44(1H,dd,J=10.3,4.4 Hz),6.69(1H,d,J=7.33 Hz),7.13-7.38(10H,m),8.00(1H,s);
MS(FAB)m/z:476(M+H)+.
(18b)1,2-二-O-苄基-4-脱氧-4-三氟乙酰胺-α-D-阿拉伯糖苷
将在参考实施例18(18a)中合成的化合物(0.73g,1.61mmol)溶于甲醇(30ml)和水(5ml),并向其中加入碳酸氢钾(1.00g,10.0mmol),然后将混合物在室温下搅拌15小时。将乙酸乙酯(50mL)加入反应混合物,将有机层用饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,6∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(205mg,收率:41%),为无色无定形物。
1H NMR(CDCl3)δ:2.84(1H,d,J=2.2Hz),3.44(1H,dd,J=9.5,2.9 Hz),3.76(1H,dd,J=12.5,1.5 Hz),3.92(1H,dd,J=12.5,1.5 Hz),4.20-4.28(2H,m),4.47(1H,d,J=11.7Hz),5.53(2H,s),4.72(1H,d,J=12.5 Hz),4.91(1H,d,J=3.7 Hz),6.67(1H,br,d,J=5.86 Hz),7.12-7.38(10H,m);
MS(FAB)m/z:426(M+H)+,448(M+Na)+.
(18c)1,2-二-O-苄基-4-脱氧-4-三氟乙酰胺基-3-O-{2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4-三-O-苄基-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基}-α-D-阿拉伯糖苷
将在参考实施例2(2f)中合成的化合物(0.70g,0.81mmol)溶于二氯甲烷(20ml),向其中加入三氯乙腈(1.00ml,10.0mmol)和2滴1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯,然后将混合物在室温下搅拌30分钟。
将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到无色油状亚胺酸酯(0.75g,92%)。将在参考实施例18(18b)中合成的化合物(205mg,0.48mmol)和该亚胺酸酯(0.75g,0.74mmol)溶于乙醚(30ml),并在氮气氛下,向其中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(8.7μl,0.074mmol),然后将混合物在室温下搅拌3小时。将三乙胺(0.1ml)加入反应混合物,将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用乙酸乙酯(30mL)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙醚,3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(185mg,31%)及其β异构体(250mg,41%),为无色无定形物。
1H NMR(CDCl3)δ:1.17(3H,d,J=5.9 Hz),3.12(1H,t,J=9.5 Hz),3.19-3.25(1H,m),3.36(1H,t,J=9.5 Hz),3.44-3.50(2H,m),3.54-3.64(3H,m),3.75(1H,t,J=9.5 Hz),3.81-3.98(4H,m),4.19(1H,dd,J=8.8,4.4 Hz),4.35-4.39(3H,m),4.45(1H,d,J=11.7Hz),4.49-4.54(3H,m),4.59-4.61(2H,m),4.67-4.80(6H,m),4.84(1H,d,J=11.0 Hz),4.90(1H,d,J=1.0 Hz),,4.94(1H,d,J=11.7 Hz),5.02(1H,d,J=11.0 Hz),5.18(1H,d,J=3.7 Hz),6.88(1H,br,d,J=7.3 Hz),7.10-7.40(40H,m);
MS(FAB)m/z:1296(M+Na)+.
(18d)4-脱氧-4-三氟乙酰胺基-3-O-{4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基}-D-阿拉伯糖苷
将在参考实施例18(18c)中合成的化合物(180mg,0.14mmol)溶于甲醇(10ml),并向其中加入20%氢氧化钯-碳(120mg),然后将混合物在氢气氛下搅拌3小时。将催化剂通过Celite硅藻土过滤除去后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇,4∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(69mg,88.5%),为无色固体。
1H NMR(D2O)δ:1.32(3H,d,J=5.9 Hz),3.19(1H,t,J=9.5 Hz),3.30-3.34(2H,m),3.46(1H,t,J=9.5 Hz),3.52(1H,br,t,J=7.4 HZ),3.59-3.67(3H,m),3.72-3.88(3H,m),3.97-4.07(2H,m),4.19-4.29(1H,m),4.48(1H,d,J=8.0 Hz),4.58-4.66(2-H,m),5.24(1H,br,s);
MS(FAB)m/z:576(M+Na)+.
(18e)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例18(18d)中合成的化合物(47mg,0.085mmol)溶于水(10ml),并向其中加入离子交换树脂Dowex-1×4(OH-)(3.0g),然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。将离子交换树脂除去,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(氯仿∶甲醇∶水,6∶4∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(8.0mg,收率:21.4%),为无色无定形物。
1H NMR(D2O)δ:1.32(3H,d,J=5.9 Hz),3.16-3.21(1H,m),3.31-3.33(1H,m),3.45-3.52(2H,m),3.63-3.69(2H,m),3.80-3.96(5H,m),4.08(1H,br,s),4.25(1H,d,J=4.9Hz),4.49(1H,d,J=6.8 Hz),4.94(1H,d,J=4.9 Hz),5.17(1H,d,J=4.0 Hz),7.68(1H,br,s);
MS(FAB)m/z:462(M+Na)+.
参考实施例19
(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟甲基吡咯烷-3-基4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃葡糖苷
(19a)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基4-O-乙酰基-2,3,6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡糖苷
将4-O-乙酰基-2,3,6-三-O-苄基吡喃葡糖苷(Agric.Biol.Chem,1986,50,2261-2272)(2.21g,4.49mmol)溶于二氯甲烷(45ml),并向其中加入三氯乙腈(2.3ml,22.44mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(65μl,0.44mmol),然后将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,2∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到亚胺酸酯(2.06g,72.0%),为黄色油状物。将在参考实施例1(1i)中合成的化合物(2.00g,4.47mmol)溶于乙醚(100ml),向其中加入亚胺酸酯(2.06g,3.23mmol),并向其中滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(40μl,0.22mmol)的乙醚(2ml)溶液,然后将混合物在室温下搅拌2小时。将三乙胺(50μl)加入反应混合物,将溶剂减压蒸馏除去后,将混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和NaCl水溶液(10ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将含有α、β混合物的残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1,V/V)纯化,分离到需要的α型标题化合物(1.93g,46.6%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.82(3H,s),3.20-5.20(26H,m),7.10-7.40(30H,m);MS(FAB)m/z:922(M+H)+.
(19b)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基2,3,6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例19(19a)中合成的化合物(1.57g,1.70mmol)溶于甲醇(30ml),并向其中加入碳酸钾(235mg,1.70mmol),随后将混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和NaCl水溶液(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,3∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(1.41g,94.0%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.40-5.20(26H,m),7.10-7.40(30H,m);MS(FAB)m/z:880(M+H)+.
(19c)烯丙基2,3,6-O-三-苯甲酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
在冰冷却下,将在参考实施例2(2a)中合成的化合物(4.0g,10.46mmol)溶于吡啶(30ml),并向其中加入苯甲酰氯(12.1ml,104.24mmol),然后将混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倾入10%盐酸水溶液(20ml)和二氯甲烷(20ml),将有机层用10%盐酸水溶液(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。将它用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,5∶1-5∶2,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(8.10g,收率:70%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.71-4.27(6H,m),4.44-4.51(1H,m),4.58-4.63(1H,m),4.72(1H,d,J=6.4Hz),4.93-5.81(10H,m),7.17-8.11(35H,m);
MS(FAB)m/z:1111(M+H)+.
(19d)2,3,6-O-三-苯甲酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例19(19c)中合成的化合物(8.10g,7.29mmol)溶于甲醇(75ml)和四氢呋喃(15ml),向其中加入氯化钯(II)(258mg,1.45mmol),然后将混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,3∶1-2∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(5.10 g,收率:66%),为浅黄色固体。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.96-3.13(1H,m),3.79-3.92(2H,m),4.05-4.25(2H,m),4.33-4.40(1H,m),4.47-4.50(1H,m),4.60-4.63(1H,m),4.89-6.15(7H,m),7.21-8.01(35H,m);
MS(FAB)m/z:1071(M+H)+.
(19e)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-{2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例19(19d)中合成的化合物(414.4mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷(8ml),向其中加入三氯乙腈(200μl,1.99mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(6μl,0.04mmol),然后将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,2∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到亚胺酸酯(255.1mg,53.8%),为无色无定形物。将在参考实施例19(19b)中合成的化合物(185.3mg,0.21mmol)溶于乙醚(8ml),并向其中加入该亚胺酸酯(225.1mg,0.21mmol),向其中滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(38μl,0.21mmol)的乙醚(2ml)溶液,然后将混合物在室温下搅拌2小时。将三乙胺(35μl)加入反应混合物后,将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用乙酸乙酯(10ml)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和NaCl水溶液(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1-3∶1,V/V)纯化,分离到需要的标题化合物(295.8mg,72.9%),为无色无定形物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.20-5.60(40H,m),7.10-7.40(65H,m);MS(FAB)m/z:1932(M+H)+.
(19f)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例19(19e)中合成的化合物(295.8mg,0.15mmol)溶于甲醇(6ml),并向其中加入碳酸钾(20mg,0.14mmol),随后将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和NaCl水溶液(10ml)洗涤。将混合物用甲醇-盐酸中和,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(二氯甲烷∶甲醇,30∶1-20∶1-10∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(100.7mg,55.8%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ3.20-5.60(40H,m),7.10-7.40(30H,m);
MS(FAB)m/z:1204(M+H)+.
(19g)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟甲基吡咯烷-3-基4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃葡糖苷
将在参考实施例19(19f)中合成的化合物(100.7mg,0.084mmol)溶于甲醇(10ml),并向其中加入36%盐酸(280μl)和氢氧化钯(100mg),然后在室温下,在氢气氛下,将混合物搅拌4小时。将反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,向其中加入18%氨水(1ml)。将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用离子交换树脂(Dowex50w×8)柱(水-1%氨水)纯化。再用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,5∶2∶1-1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(10.0mg,19.2%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,D2O):δ3.00-3.95(25H,m),4.38(1H,d,J=8.1 Hz),4.42(1H,d,J=8.0 Hz),5.00(1H,d,J=2.6 Hz);
MS(FAB)m/z:620(M+H)+.
参考实施例20
(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟甲基吡咯烷-3-基4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃半乳糖苷
(20a)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基4-O-乙酰基-2,3,6-三-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖苷
将4-O-乙酰基-2,3,6-O-三-苄基-D-吡喃半乳糖苷(BCSJ,1989,62,3549-3566)(1.60g,3.25mmol)溶于二氯甲烷(30ml),并向其中加入三氯乙腈(1.6ml,15.96mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(50μl,0.33mmol),然后将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,6∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到亚胺酸酯(1.37g,66%),为黄色油状物。将在参考实施例1(1i)中合成的化合物(0.96g,2.01mmol)溶于乙醚(50ml),向其中加入亚胺酸酯(1.37g,2.15mmol),并向其中滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(20μl,0.11mmo1)的乙醚(2ml)溶液,然后将混合物在室温下搅拌2小时。将三乙胺(10μl)加入反应混合物,将溶剂减压蒸馏除去后,将混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和NaCl水溶液(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将含有α和β型混合物的残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,6∶1-4∶1,V/V)纯化,分离到需要的α型标题化合物(0.98g,50%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.02(3H,s),5.15-3.38(25H,m),5.61(1H,m),7.16-7.35(30H,m);
MS(FAB)m/z:922(M+H)+.
(20b)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基2,3,6-三-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖苷
将在参考实施例20(20a)中合成的化合物(0.98g,1.06mmol)溶于甲醇(20ml),并向其中加入碳酸钾(147mg,1.06mmol),随后将混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和NaCl水溶液(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(772.4mg,83%),为无色油状物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.70-2.81(1H,m),3.46-5.15(26H,m),7.15-7.37(30H,m);
MS(FAB)m/z:880(M+H)+.
(20c)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-{2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃半乳糖苷
将在参考实施例19(19d)中合成的化合物(516.8mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(10ml),并向其中加入三氯乙腈(240μl,2.39mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(7.5μl,0.05mmol),然后将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1,1%三乙胺,V/V)纯化,得到亚胺酸酯(376.9mg,65%),为无色无定形物。将在参考实施例20(20b)中合成的化合物(270.0mg,0.31mmol)溶于乙醚(15ml),向其中加入亚胺酸酯(376.9mg,0.31mmol),并向其中滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(56μl,0.31mmol)的乙醚(2ml)溶液,然后将混合物在室温下搅拌2小时。将三乙胺(50μl)加入反应混合物,将溶剂减压蒸馏除去后,将残渣用乙酸乙酯(20ml)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和NaCl水溶液(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(己烷∶乙酸乙酯,4∶1-3∶1,V/V)纯化,分离到需要的标题化合物(390.8mg,65%),为无色无定形物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ3.20-5.70(40H,m),7.10-7.40(65H,m);
MS(FAB)m/z:1 932(M+H)+.
(20d)(2R,3R,4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基2,3,6-三-O-苄基-4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃半乳糖苷
将在参考实施例20(20c)中合成的化合物(390.8mg,0.20mmol)溶于甲醇(8ml),并向其中加入碳酸钾(27.6mg,0.20mmol),随后将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释,将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和NaCl水溶液(10ml)洗涤。将混合物用甲醇-盐酸中和,将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶闪柱层析(二氯甲烷∶甲醇,30∶1-20∶1-10∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(146.5mg,61%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ1.13 3.20-4.70(37H,m),4.97(1H,d,J=3.6 Hz),5.07(2H,s),7.23-7.39(30H,m);
MS(FAB)m/z:1226(M+Na)+.
(20e)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟甲基吡咯烷-3-基4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃半乳糖苷
将在参考实施例20(20d)中合成的化合物(146.5mg,0.12mmol)溶于甲醇(15ml),并向其中加入36%盐酸(420μl)和氢氧化钯(150mg),然后在室温下,在氢气氛下,将混合物搅拌4小时。使反应混合物通过Celite硅藻土过滤后,向其中加入18%氨水(1ml)。将溶剂减压蒸馏除去,将残渣用离子交换树脂(Dowex50w×8)柱(水-1%氨水)纯化。再用硅胶闪柱层析(乙酸乙酯∶甲醇∶水,5∶2∶1-1∶1∶1,V/V)纯化,得到需要的标题化合物(23.6mg,32%),为无色固体。
1H NMR(400 MHz,D2O):δ3.17-3.87(22H,m),4.01(1H,s),4.11(1H,s),4.36(1H,m),4.38(1H,d,J=8.0 Hz),4.56(1H,d,J=8.0 Hz),5.04(1H,s);
MS(FAB)m/z:620(M+H)+.
制备实施例
(1)胶囊剂
参考实施例2的化合物 15mg
吡格列酮 5mg
乳糖 75mg
玉米淀粉 58mg
硬脂酸镁 2mg
总计 155mg
将上述各组分的粉末充分混合,然后过60目筛(筛目标准符合Tyler标准)。称取155mg所得粉末,填充到明胶胶囊(3号)中,制备胶囊剂。
(2)片剂
参考实施例2的化合物 15mg
那格列奈 30mg
乳糖 35mg
玉米淀粉 34mg
微晶纤维素 20mg
硬脂酸镁 1mg
总计 135mg
将上述各组分的粉末充分混合,然后压成片剂,每片片重135mg。必要时将这些片剂用葡萄糖包衣或薄膜包衣。
(3)片剂
参考实施例2的化合物 15mg
吡格列酮 5mg
乳糖 35mg
玉米淀粉 34mg
微晶纤维素 20mg
硬脂酸镁 1mg
总计 110mg
将上述各组分的粉末充分混合,然后压成片剂,每片片重110mg。必要时将这些片剂用糖包衣或薄膜包衣。
(4)片剂
参考实施例2的化合物 15mg
二甲双胍 200mg
乳糖 35mg
玉米淀粉 34mg
微晶纤维素 20mg
硬脂酸镁 1mg
总计 305mg
将上述各组分的粉末充分混合,然后压成片剂,每片片重305mg。必要时将这些片剂用糖包衣或薄膜包衣。
(5)片剂
参考实施例2的化合物 15mg
MK-0431 5mg
乳糖 35mg
玉米淀粉 34mg
微晶纤维素 20mg
硬脂酸镁 1mg
总计 110mg
将上述各组分的粉末充分混合,然后压成片剂,每片片重110mg。必要时将这些片剂用糖包衣或薄膜包衣。
Claims (37)
1.一种药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和至少一种药物的组合,所述α-淀粉酶抑制剂选自以下通式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐或酯:
[化学式1]
[其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3),
[化学式2]
R1和R2可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、羟甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6卤代烷基;R3、R4、R5和R6可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2个C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基取代)、羟基、氢原子或卤原子,R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、羟基或氢原子,且n代表1或2的整数];
所述至少一种药物选自:胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、双胍药物、胰岛素制剂和DPP-IV抑制剂。
2.一种药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和至少一种药物的组合,所述α-淀粉酶抑制剂选自以下通式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐或酯:
[化学式3]
[其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3),
[化学式4]
R1和R2可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、羟甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6卤代烷基;R3、R4、R5和R6可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2个C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基取代)、羟基、氢原子或卤原子;R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、羟基或氢原子;且n代表1或2的整数];
所述至少一种药物选自:胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和胰岛素制剂。
3.权利要求1或2的药用组合物,其中R1为C1-C3烷基、羟甲基、C1-C3烷氧基甲基或C1-C3卤代烷基。
4.权利要求1-3的药用组合物,其中R1为甲基或羟甲基。
5.权利要求1-4的药用组合物,其中R2为羟甲基或C1-C3卤代烷基。
6.权利要求1-5的药用组合物,其中R2为羟甲基。
8.权利要求7的药用组合物,其中R3、R4和R5可相同或不同,且各自代表羟甲基、羟基或氢原子。
9.权利要求7或8的药用组合物,其中R7代表氢原子。
10.权利要求1的药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和胰岛素增敏剂的组合。
11.权利要求1的药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和胰岛素增敏剂的组合,且所述组合物抑制体重增加。
12.权利要求1的药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和胰岛素增敏剂的组合,且所述组合物抑制心肥大。
13.权利要求10-12的药用组合物,其中所述胰岛素增敏剂为PPARγ激动剂。
14.权利要求10-12的药用组合物,其中所述胰岛素增敏剂为吡格列酮或罗格列酮。
15.权利要求10-12的药用组合物,其中所述胰岛素增敏剂为吡格列酮。
16.权利要求1的药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和胰岛素促分泌素的组合。
17.权利要求16的药用组合物,其中所述胰岛素促分泌素是磺酰脲药物或速效胰岛素促分泌素。
18.权利要求16的药用组合物,其中所述胰岛素促分泌素是格列本脲、格列美脲或那格列奈。
19.权利要求16的药用组合物,其中所述胰岛素促分泌素是那格列奈。
20.权利要求1的药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和双胍药物的组合。
21.权利要求1的药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和双胍药物的组合,所述组合物抑制乳酸水平升高。
22.权利要求20或21的药用组合物,其中所述双胍药物是二甲双胍、苯乙双胍或丁福明。
23.权利要求20或21的药用组合物,其中所述双胍药物是二甲双胍。
24.权利要求1的药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和DPP-IV抑制剂的组合。
25.权利要求24的药用组合物,其中所述DPP-IV抑制剂是MK-0431、LAF-237或BMS-477118。
26.权利要求24的药用组合物,其中所述DPP-IV抑制剂是MK-0431。
27.权利要求1-26的药用组合物,所述组合物适用于口服给药。
28.权利要求1的药用组合物,所述组合物包含α-淀粉酶抑制剂和胰岛素制剂的组合。
29.权利要求28的药用组合物,其中所述胰岛素制剂是速效胰岛素。
30.权利要求1-29的药用组合物,其中所述α-淀粉酶抑制剂为:
1)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷,
2)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷,
3)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-3-基4-O-β-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖苷,
4)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷,
或其药理学上可接受的盐或酯。
31.权利要求1-29的药用组合物,其中所述α-淀粉酶抑制剂为:
1)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷,
2)(2R,3R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
或其药理学上可接受的盐或酯。
32.权利要求1-29的药用组合物,其中所述α-淀粉酶抑制剂为(2R,3R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷或其药理学上可接受的盐或酯。
33.权利要求1-32的药用组合物,所述组合物是预防或治疗糖尿病的药物。
34.权利要求1-32的药用组合物,所述组合物是预防或治疗餐后高血糖的药物。
35.权利要求1-32的药用组合物,所述组合物在预防或治疗糖尿病时比单一药物给药具有更强的降血糖作用。
36.α-淀粉酶抑制剂和选自胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、双胍药物、胰岛素制剂和DPP-IV抑制剂的药物在制备药用组合物中的用途,所述组合物包含所述α-淀粉酶抑制剂和至少一种药物的组合,所述α-淀粉酶抑制剂选自以下通式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐或酯:
[化学式6]
[其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3),
[化学式7]
R1和R2可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、羟甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6卤代烷基;R3、R4、R5和R6可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2个C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基取代)、羟基、氢原子或卤原子;R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、羟基或氢原子;且n代表1或2的整数];
所述至少一种药物选自:胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、双胍药物、胰岛素制剂和DPP-IV抑制剂。
37.一种治疗糖尿病的方法,所述方法包括通过给予所治疗的患者α-淀粉酶抑制剂和至少一种药物的联合药物来提高疗效和减少不良副作用,所述α-淀粉酶抑制剂选自以下通式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐或酯:
[化学式8]
[其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3),
[化学式9]
R1和R2可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、羟甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6卤代烷基;R3、R4、R5和R6可相同或不同,且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2个C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基取代)、羟基、氢原子或卤原子;R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、羟基或氢原子;且n代表1或2的整数];
所述至少一种药物选自:胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、双胍药物、胰岛素制剂和DPP-IV抑制剂。
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---|---|---|---|---|
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DE3856378T2 (de) * | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group P.L.C., Brentford | Substituierte Thiazolidindionderivate |
US5594016A (en) * | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
US5783568A (en) * | 1994-06-10 | 1998-07-21 | Sugen, Inc. | Methods for treating cancer and other cell proliferative diseases |
CZ293016B6 (cs) * | 1995-06-01 | 2004-01-14 | Sankyo Company Limited | Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
AU722514B2 (en) * | 1995-12-28 | 2000-08-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
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CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
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JP3909735B2 (ja) * | 1999-02-22 | 2007-04-25 | キッコーマン株式会社 | マルトオリゴ糖誘導体及びその用途 |
WO2000050494A1 (en) | 1999-02-23 | 2000-08-31 | Ips Corporation | Low voc (volatile organic compounds), dimethyl-2-piperidone solvent-based, pvc and cpvc pipe and component adhesives and primers containing minimal or no tetrahydrofuran |
TWI284533B (en) | 1999-05-24 | 2007-08-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant |
TWI302149B (en) | 1999-09-22 | 2008-10-21 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
AU2001260695A1 (en) * | 2000-06-06 | 2001-12-17 | Kikkoman Corporation | Malto-oligosaccharide derivatives and use thereof |
US7285546B2 (en) * | 2000-10-17 | 2007-10-23 | Stragen Pharma S.A. | Cephalotaxanes, their method of preparation and their use in treatment of cancers, leukemias, parasites including those resistant to usual chemotherapeutic agents and as reversal agents |
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UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
JP4079330B2 (ja) * | 2003-01-30 | 2008-04-23 | 第一三共株式会社 | オリゴ糖誘導体 |
DE602004028799D1 (en) * | 2003-01-30 | 2010-10-07 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Oligosaccharidderivat |
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Cited By (6)
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---|---|---|---|---|
CN103304501A (zh) * | 2013-06-02 | 2013-09-18 | 张远强 | 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
CN103304502A (zh) * | 2013-06-02 | 2013-09-18 | 张远强 | 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
CN103304499A (zh) * | 2013-06-02 | 2013-09-18 | 张远强 | 抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
CN103304503A (zh) * | 2013-06-02 | 2013-09-18 | 张远强 | 抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
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