JP3909735B2 - マルトオリゴ糖誘導体及びその用途 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定の構造を有するマルトオリゴ糖誘導体及び該誘導体の用途に関するものであり、さらに詳しくは、本発明は前記誘導体を有効成分として含有するα−アミラーゼ阻害剤、及び過血糖症、例えば糖尿病及びその合併症の疾患を予防又は治療するのに有用な医薬に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
哺乳動物が摂取した炭水化物は、口腔及び胃内で唾液α−アミラーゼによりある程度消化(水解)され、次いで、十二指腸及び空腸内で膵α−アミラーゼにより本格的に消化されてオリゴ糖や二糖類となり、これらが更にグルコアミラーゼ、マルターゼなどのグルコシド加水分解酵素により加水分解され、最終的にはグルコースなどの単糖類となり、腸管膜上の繊毛から吸収される。そして炭水化物の摂取後には、この吸収されたグルコースにより、一次的に血糖値が上昇するいわゆる過血糖症状が起こるが、この症状は、通常生体における恒常性維持システムによって、血糖値が一定の範囲に調整されることによって回復する。
【0003】
ところが、食餌性過血糖症状が長時間持続したり、血糖値が異常に高値を示すなどの糖代謝異常となると、過血糖症と称される疾患となり、肥満症や糖尿病などの症例をもたらす。この肥満症は、過食による過血糖症状がインシュリンの多量の分泌を促進し、このために脂肪合成の増大及び脂肪分解の減少をもたらし、体内に脂肪が蓄積される結果発症する。一方、糖尿病は、過食による過血糖症状がインシュリンの多量の分泌を促進し、このためにインシュリンレセプターの感度低下や膵臓ランゲルハンス氏島β細胞疲弊をもたらし、発症する。また、肥満症や糖尿病は、高脂血症、高血圧、動脈硬化症、自律神経障害、白内障など多くの重い合併症を引き起こすことが知られている。
【0004】
このような過血糖症の有力な治療薬として、消化酵素阻害剤、例えばボグリボースを含有させた「ベイスン」(武田薬品工業(株)製)、アカルボースを含有させた「グルコバイ」(バイエル薬品(株)製)などが実際の臨床で用いられている。しかしながら、両化合物とも強力にグルコシダーゼを阻害することから、腹部膨満、鼓腸、放屁増加、軟便、下痢、腹痛などの副作用があるという欠点を有している。また、本発明者らが既に提案しているマルトオリゴ糖誘導体(特開平9−278789号公報参照)は、そのアミラーゼ阻害活性の強さなどの点で必ずしも満足すべきものではない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来の過血糖症の治療及び予防剤が有する前記した欠点がなく、ヒトα−アミラーゼを強く阻害して過血糖症、例えば糖尿病及びこれに起因する疾病などの予防及び治療に有効な成分、その有効成分を含有させたα−アミラーゼ阻害剤及び過血糖症の予防又は治療剤を提供することを目的としてなされたものである。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、オリゴ糖の還元末端グルコースをヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3R,4R,5R,6S−テトロールに変換し、ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3R,4R,5R,6S−テトロール残基から数えて3番目のグルコース残基の6位を疎水基に変換した、マルトオリゴ糖誘導体又はその水和物あるいはその生理学的に許容される塩が、ヒト膵液由来のα−アミラーゼ(以下、HPAという)及びヒト唾液腺由来のα−アミラーゼ(以下、HSAという)を強く阻害し、グルコースの消化吸収を抑制・遅延させること、さらにこれらの化合物を過血糖症の治療及び予防剤として用いることにより、前記した従来技術の欠点を克服できることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、次の一般式(1)、
【0007】
【化4】
(ただし、式中のnは0〜3の整数であり、Xは水素原子又は疎水基を示す)
【0008】
で表されるマルトオリゴ糖誘導体、又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩であり、また、前記一般式(1)のマルトオリゴ糖誘導体、又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、α−アミラーゼ阻害剤であり、さらにまた、前記一般式(1)のマルトオリゴ糖誘導体、又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、過血糖症予防又は治療剤である。以下、本発明について詳細に説明する。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明のマルトオリゴ糖誘導体(以下、本発明誘導体という)とは、前記一般式(1)で表され、式中のnは0〜3の整数であり、またXは水素原子又は疎水基であるものをいう。前記の疎水基としては、例えばフッ素、塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子、あるいは置換若しくは非置換のアルキルオキシ基、置換若しくは非置換のアルキルチオ基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル基、アジド基などが好ましく挙げられる。
本発明誘導体をα−アミラーゼ阻害剤、過血糖症予防又は治療剤などとする際には、後述するような理由から、前記一般式(1)中のnが0〜3であり、Xが水素原子又はハロゲン原子であるもの又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩が好ましく、特にnが0又は1であり、Xが水素原子であるものが好ましい。
本発明誘導体を合成するには、いかなる方法を用いてもよく、例えば下記一般式(2)
【0010】
【化5】
(ただし、式中のnは0〜3の整数であり、Xは水素原子又は疎水基を示す)
【0011】
で表される、63−修飾マルトオリゴ糖を合成原料とすることにより、効率よ く合成することができる。前記一般式中のnは、0〜3の整数であり、またXは水素原子又疎水基である。疎水基としては、例えばフッ素、塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子、あるいは置換若しくは非置換のアルキルオキシ基、置換若しくは非置換のアルキルチオ基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル基、アジド基などが好ましく挙げられる。この63−修飾マルトオリゴ糖は、いかなる方法で製造してもよいが、例え ば「カルボハイドレート リサーチ」〔(Carbohydrate Research)、第307巻、第69〜76頁、1998年〕に記載の方法で合成できる。
【0012】
前記のようにして合成した63−修飾マルトオリゴ糖を、例えばピリジン中p −トルエンスルホニルクロライドを反応させ、必要により61−トシル,63−修飾マルトオリゴ糖を常法により分離し、これをN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中アジ化ナトリウムを反応させ61−アジド,63−修飾マルトオリゴ糖が得られる。さらに、この61−アジド,63−修飾マルトオリゴ糖を常法により分離し、パラジウムカーボンの存在下、水素ガスを添加して還元し、前記した一般式(1)で表される本発明誘導体を得ることができる。
次いで、上記のようにして得られた本発明誘導体を、常法、例えば適宜の有機溶媒などを用いる析出法、イオン交換樹脂あるいはアミノプロピルシリカゲル、シリカゲル、活性炭などを用いるカラムクロマトグラフィー法などで精製し、精製された本発明誘導体を得ることができる。
【0013】
上記のようにして得られた、前記一般式(1)で表される本発明誘導体又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩は、後述するごとく、HPA及びHSAに対して強い阻害作用を有する。本発明者らが既に提案している、式中のXが無修飾(OH基)のマルトオリゴ糖誘導体(特開平9−278789号公報参照)と比べ、X位に水素原子又は疎水基を導入した本発明誘導体はアミラーゼ阻害活性が顕著に増加する。また、前記のマルトオリゴ糖誘導体又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩は、食後の過血糖抑制活性を有するものの、腸管内において分解されやすいため、その活性が大きく減弱化されるが、本発明誘導体はXが修飾されていることにより、アミラーゼ阻害活性が増強し、腸管内において分解されにくく、その活性が腸管内において長時間持続するので、結果として少ない投与量で食後過血糖抑制効果を得ることができる。そして、前記一般式(1)で表される本発明誘導体は、アミラーゼとの親和の関係上、その式中のnが0〜3であり、Xが水素原子又はハロゲン原子であるもの、又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩が好ましく、特にnが0又は1であり、Xが水素原子であるものが好ましく用いられる。
【0014】
このように、本発明誘導体又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩はα−アミラーゼに対して強い阻害作用を有するので、これを有効成分とすることにより、α−アミラーゼ阻害剤として使用することができる。またそのような阻害作用を有する本発明誘導体は、動物の炭水化物の代謝を抑制するため、血糖上昇を抑制し、過血糖症、例えば糖尿病、肥満症及びこれらに起因する高脂血症、脂肪肝、自律神経障害、動脈硬化症、白内障などの予防又は治療剤、特に糖尿病の予防又は治療剤として有効である。
【0015】
本発明のα−アミラーゼ阻害剤、過血糖症の予防又は治療剤は、本発明誘導体、又はその水和物、また本発明誘導体を薬学的に許容できる酸もしくは塩基とで通常の方法により反応させて得られる任意の無毒性の塩としたものもまた用いることもできる。前記した酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸が用いられ、また塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムなどが用いられる。
【0016】
本発明のα−アミラーゼ阻害剤、過血糖症の予防又は治療剤は、本発明誘導体又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩を、それら単一か若しくは必要により2種以上の本発明誘導体を組み合わせ、これを有効成分として含有させることにより得ることができる。また、本発明のα−アミラーゼ阻害剤、過血糖症の予防又は治療剤は、本発明誘導体、その水和物又は塩自体のみか、又はこれに、賦形剤、滑沢剤、希釈剤、安定剤、pH調整剤、防腐剤、甘味剤、芳香剤、矯味剤、着色剤、保存剤、乳化剤、粘稠剤、基剤などの調合剤を併用し、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、座剤、注射剤、点滴剤その他の製剤の形とすることができる。これらの製剤の製造は常法により行われる。賦形剤としては、例えば通常用いられるバレイショデンプン、乳糖、結晶セルロース、マンニットなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などが、また甘味剤、芳香剤、矯味剤としては、例えば食塩、サッカリン、オレンジ油、クエン酸、メントール、リンゴ酸などが用いられる。
【0017】
本発明のα−アミラーゼ阻害剤、過血糖症の予防又は治療剤、糖尿病の予防又は治療剤の投与量は、投与方法と症状の程度、患者の年齢、体重などにより異なるが、通常、成人1日当たり、本発明誘導体として10mg〜3000mg、好ましくは100mg〜600mgの範囲が選ばれる。投与方法は、経口的又は非経口的のいずれの方法でもよいが、経口的に投与するのが有利である。また前記した用途のほかに、本発明誘導体は、それ自体又は前記した調合剤などを適宜組み合わせて、これを食品、例えばコーヒー、清涼飲料水、果汁、ジャム、ビスケット、その他の食品に添加されることにより、α−アミラーゼ阻害効果を有する健康保持用の食品とすることもできる。以下に参考例及び実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。
【0018】
【実施例】
参考例1〔O−(6−Deoxy−α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−O−(α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−6−O−p−toluenesulfonyl−D−glucopyranoseの製造〕
63−デオキシマルトトリオース(15g,31mmol)をピリジン(45 0ml)に溶解し、そこにトシルクロライド(8.8g,46mmol)を加え、氷冷下3時間攪拌しながら反応を行った。反応終了後、蒸留水(75ml)を加え反応を停止させた後、濃縮乾固を行い、残渣を少量の蒸留水に溶解し、この溶液をODSクロマトグラフィー(H2O→50%CH3CN,gradient)にて精製し、目的の化合物を含むフラクションを濃縮後、凍結乾燥を行い、無色の粉末(2.8g,4.3mmol,収率14%)を得た。
【0019】
mp125−127℃(dec.)、
[α]+127゜(c0.25,H2O)、
IR(KBr)cm-1:3330,2930,1650,1600,1360,and 1050、
1H−NMR(D2O)δ:1.29(d,3H,J=6.4Hz,H−6c),2.48(s,3H,−SO2PhCH3),3.12−4.06(m,H−2−6),4.59(d,0.5H,J=7.8Hz,αH−1a),5.12(d,0.5H,J=3.7Hz,βH−1a),5.25 and 5.34(d,each 1H,J=3.1 and 3.9Hz,H−1b−c),7.53(d,2H,J=8.8Hz,H−3 and H−5 of −SO2PhCH3),7.83(d,2H,J=8.5Hz,H−2 and H−6 of −SO2PhCH3)、
13C−NMR(D2O)δ:19.44(−CH3),23.67(−SO2Ph CH3),94.72 and 98.69(C−1a),102.17 and 103.11(C−1b−c),130.51 and 133.06(−SO2 PhCH3)、
tR(TSKgel Amide−80,eluent:8:2(v/v)CH3CN−H2O):7.7min.、
Anal.Calcd for C25H38O17S・1.33H2O:C,45.0 4;H,6.15.Found:C,45.15;H,5.98.。
【0020】
参考例2〔O−(6−Deoxy−α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−O−(α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−6−azido−6−deoxy−D−glucopyranoseの製造〕
参考例1で製造した、O−(6−Deoxy−α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−O−(α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−6−O−p−toluenesulfonyl−D−glucopyranose(2.2g,3.4mmol)をDMF(40ml)に溶解し、そこに NaN3(10moleq.)を加え、80℃で2時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をODSクロマトグラフィー(5:95(v/v)CH3CN−H2O)にて精製し、目的の化合物を含むフラクションを濃縮後、凍結乾燥を行い無色粉末(0.66g,1.3mmol,収率38%)を得た。
【0021】
mp131−133℃(dec.)、
[α]+174゜(c0.25,H2O)、
IR(KBr)cm-1:3340,2930,2110,1650,1360,and 1050、
1H−NMR(D2O)δ:1.27(d,3H,J=6.1Hz,H−6c),3.12−4.01(m,H−2−6),4.67(d,0.5H,J=8.5Hz,αH−1a),5.23(d,0.5H,J=3.9Hz,βH−1a),5.29 and 5.40(d, each 1H,J=3.0 and 3.6Hz,H−1b−c)、
13C−NMR(D2O)δ:19.34(−CH3),53.73(−CH2N3),94.75 and 98.66(C−1a),102.26 and 102.77(C−1b−c)、
tR(TSKgel Amide−80,eluent:8:2(v/v)CH3CN−H2O):12.8 and 14.4min.、
Anal.Calcd for C18H31N3O14・H2O:C,40.68;H,6.26;N,7.91.Found:C,40.97;H,6.00;N,8.12.。
【0022】
実施例1〔(3R,4R,5R,6S)−Hexahydro−3,5,6−trihydroxy−1H−azepine−4−yl O−(6−deox y−α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−α−D−glucopyranoside(以下、DOG2Azという)の製造〕
参考例2で製造した、O−(6−Deoxy−α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−O−(α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−6−azido−6−deoxy−D−glucopyranose(0.50g,0.97mmol)を蒸留水(35ml)に溶解し、そこに10%Pd−C(0.27g)を加え、室温で16時間攪拌しながら常圧下接触還元を行った。反応終了後、触媒をセライト濾過し、濃縮後凍結乾燥を行い無色粉末(0.40g,0.85mmol,収率88%)を得た。
【0023】
mp132−134℃(dec.)、
[α]+133゜(c0.25,H2O)、
IR(KBr)cm-1:3340,2930,1650,1420, and 1050、
1H−NMR(D2O)δ:1.28(d,3H,J=6.2Hz,H−6c),2.85−3.12(m,4H,H−2a and H−7a),3.55−4.18(m,H−2−6),5.17 and 5.31(d, each 1H,J=3.9 and 3.0Hz,H−1b−c)、
13C−NMR(D2O)δ:19.34(−CH3),51.76 and 52.08(−CH2NHCH2−),101.78 and 102.65(C−1b−c)、
tR(TSKgel Amide−80,eluent:6:4(v/v)CH3CN−ammonium formate buffer 25mM pH8.5):11.3min.、
Anal.Calcd for C18H33NO13・0.5H2O:C,45.00 ;H,7.13;N,2.92.Found:C,44.95;H,6.81;N,3.00.。
【0024】
参考例3〔O−(α−D−Glucopyranosyl)−(1→4)−O−(6−deoxy−α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−O−(α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−6−azido−6−deoxy−D−glucopyranoseの製造〕
63−デオキシマルトテトラオース(15g,23mmol)をピリジン(4 50ml)に溶解し、そこにトシルクロライド(8.8g,46mmol)を加え、氷冷下3時間攪拌しながら反応を行った。反応終了後、蒸留水(75ml)を加え反応を停止させた後、濃縮乾固を行い、残渣を少量の蒸留水に溶解し、この溶液をODSクロマトグラフィー(H2O→50%CH3CN,gradient)にて精製し、目的の化合物を含むフラクションを濃縮後、凍結乾燥を行い、O−(α−D−Glucopyranosyl)−(1→4)−O−(6−deoxy−α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−O−(α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−6−O−p−toluenesulfonyl−D−glucopyranoseの無色の粉末(2.9g,3.6mmol,収率16%)を得た。
【0025】
次いで上記のトシル誘導体(2.9g,3.6mmol)をDMF(40ml)に溶解し、そこにNaN3(10moleq.)を加え、80℃で2時間攪拌 しながら反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をODSクロマトグラフィー(5:95(v/v)CH3CN−H2O)にて精製し、目的の化合物を含むフラクションを濃縮後、凍結乾燥を行い目的のO−(α−D−Glucopyranosyl)−(1→4)−O−(6−deoxy−α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−O−(α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−6−azido−6−deoxy−D−glucopyranose無色粉末(2.0g,3.0mmol,収率83%)を得た。
【0026】
mp152−154℃(dec.)、
[α]+179゜(c0.25,H2O)、
IR(KBr)cm-1:3320,2940,2110,1650,1360,and 1050;1H−NMR(D2O)δ:1.33(d,3H,J=5.9Hz,H−6c),3.25−4.01(m,H−2−6),4.66(d,0.5H,J=8.1Hz,αH−1a),5.21−5.40(m,3.5H,βH−1a and H−1b−d)、
13C−NMR(D2O)δ:19.97(−CH3),53.85(−CH2N3),94.77 and 98.71(C−1a),102.26,102.31 and 102.65(C−1b−d)、
tR(TSKgel Amide−80,eluent:6:4(v/v)CH3CN−H2O):5.6min.、
Anal.Calcd for C24H41N3O19・1.33H2O:C,41.20;H,6.29;N,6.01.Found:C,41.14;H,6.11;N,5.92.。
【0027】
実施例2〔(3R,4R,5R,6S)−Hexahydro−3,5,6−trihydroxy−1H−azepine−4−yl O−(α−D−gl ucopyranosyl)−(1→4)−O−(6−deoxy−α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−α−D−glucopyranoside(以下、GDOG2Azという)の製造〕
参考例3で得たO−(α−D−Glucopyranosyl)−(1→4)−O−(6−deoxy−α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−O−(α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−6−azido−6−deoxy−D−glucopyranose(150mg,0.22mmol)を蒸留水(25ml)に溶解し、そこに10%Pd−C(30mg)を加え、室温で16時間攪拌しながら常圧下接触還元を行った。反応終了後、触媒をセライト濾過し、濾液をイオン交換樹脂(Dowex1×4,OH-fo rm,H2O溶出)にて精製し、目的の化合物を含むフラクションを濃縮後、凍 結乾燥を行い目的の無色粉末(124mg,0.20mmol,収率89%)を得た。
【0028】
mp144−146℃(dec.)、
[α]+154゜(c0.25,H2O)、
IR(KBr)cm-1:3320,2910,1560,1420, and 1040、
1H−NMR(D2O)δ:1.33(d,3H,J=6.3Hz,H−6c),2.90−3.10(m,4H,H−2a and H−7a),3.30−4.18(m),5.17,5.31, and 5.39(d, each 1H,J=3.9,4.2, and 3.9Hz,H−1b−d)、
13C−NMR(D2O)δ:20.07(−CH3),51.64 and 51.89(−CH2NHCH2−),101.78,102.53, and 102.53(C−1b−d)、
tR(TSKgel Amide−80,eluent:6:4(v/v)CH3CN−ammoniumformate buffer 25mM pH8.5) :13.9min.、
Anal.Calcd for C24H43NO18・2H2O:C,43.05;H ,7.07;N,2.09.Found:C,42.71;H,6.74;N,2.00.。
【0029】
実施例3〔試験管内アミラ−ゼ活性阻害試験〕
(1)ヒトα−アミラーゼ液の調製
市販のHPA及びHSAに精製水を加え、350IU/lの濃度に溶解してα−アミラーゼ液とした。なお、この市販のヒトα−アミラーゼは、「キャリブザイム・AMY」(国際試薬(株)製)を使用した。また、α−アミラーゼの活性は、市販α−アミラーゼ測定試薬「ネオ・アミラーゼテスト第一」(第一化学薬品(株)製)の検量線に従った。
(2)阻害液の調製
実施例1により得られたDOG2Az、実施例2により得られたGDOG2Az、及び前記した特開平9−278789号公報に記載の下記式(3)、
【0030】
【化6】
【0031】
に示す比較例のG2Az(63−位、非修飾のマルトオリゴ糖誘導体)は、最 終濃度が5mM〜0.0001mMとなるように蒸留水で調整した。
(3)阻害液のヒトα−アミラ−ゼ阻害活性(IC50値)の測定
HPA若しくはHSA液100μlに、蒸留水3.0ml、阻害液1.0ml及び「ネオアミラーゼテスト第一」(第一化学薬品(株)製)、ブルースターチ1錠を加えてミキサーで約10秒間撹拌後、37℃で30分間加温した後、0.5N水酸化ナトリウム水溶液1.0mlを加えて撹拌を行い、反応を止め、遠心分離(1,500G,5分)を行い、その上清について620nmにおける吸光度を測定した。ブランクとして、阻害液の代わりに蒸留水を用いた。その結果を表1に示す。なお、IC50値は、HPA若しくはHSA液の活性を50%阻害するのに必要な阻害物質の最終濃度(mM)を示す。
【0032】
【表1】
【0033】
表1より、比較例に示した化合物に比し、本発明のマルトオリゴ糖誘導体が、HPA及びHSAに対して顕著な強い阻害作用を有することがわかる。
【0034】
実施例4(α−アミラーゼ阻害剤の抗糖尿病作用)
(1)使用動物
市販の体重20.5〜26.0gの健常マウス(Crj:CD−1(ICR)日本チャールス・リバー社製)
(2)実験方法
投与群には、あらかじめ20時間絶食させたマウス各群5匹に、DOG2Az、G2Az、及び糖質として、とうもろこし澱粉コーンスターチを滅菌蒸留水で液状にし、経口投与して強制摂取させた。投与群及び投与量を表2に示す。
【0035】
【表2】
【0036】
そして、摂取前及び摂取30分後のマウスの眼窩静脈叢より採血を行い、血中グルコース量を測定し、コーンスターチ摂取後の血糖値上昇に対する抑制効果、すなわち抗糖尿病作用を検討した。その結果を表3に示す。なお、血糖値上昇に対する抑制効果は、t−検定により判定した。また血中グルコース濃度は、血糖値測定機「アントセンス」(バイエル・三共(株)製)を用いて測定した。
【0037】
【表3】
【0038】
表3からわかるように、本発明誘導体であるDOG2Azの投与群は、対照群に比して有意に血糖値の上昇を抑制するので、DOG2Azが、糖尿病の予防または治療剤として有効であることが分かる。また、本発明誘導体は、比較例に示した63−位非修飾化合物G2Azと比較すると、少ない投与量でG2Azを越 える優れた活性を示していることが分る。
なお、投与後の各マウスの排便を観察したところ、下痢、軟便などの副作用は、観察されなかった。
【0039】
実施例5(凍結乾燥粉末製剤)
実施例1と同様にして得たDOG2Az 240gを1000mlの生理食塩水に溶解し、メンブランフィルターを用いて無菌的に濾過を行い、濾液を滅菌したガラス容器に10mlずつ充填し、これを密栓して凍結乾燥し、粉末状のα−アミラーゼ阻害剤とした。
【0040】
実施例6(経口用錠剤)
先ず、下記(1)〜(4)に示す各成分を調製した。
(1)DOG2Az 60g
(2)マンニット 200g
(3)バレイショデンプン 47g
(4)ステアリン酸マグネシウム3g
次いで、上記(1)と(2)を混合し、これに(3)を10%デンプン糊として加え、粒状化し、これをNo.60メッシュ(B.S.)のふるいを通し、更にNo.16メッシュ(B.S.)のふるいで選別し、この粒子を(4)と混合した後、打錠機で直径10mm、1錠当りの重量が500mgの錠剤とし、本発明の過血糖症若しくは糖尿病の予防・治療剤(経口用錠剤)とした。
【0041】
実施例7(カプセル剤)
GDOG2Az50g、バレイショデンプン50g、乳糖50g及び結晶セルロース10gをよく混和し、カプセルに充填し、1カプセル中に有効成分100mgを含有する、本発明の過血糖症若しくは糖尿病の予防・治療用のカプセル剤とした。
【0042】
実施例8(内用液剤)
DOG2Az10gに、安息香酸(45v/vエタノール)1ml及び精製水を加えて全量を100mlとし、本発明の過血糖症若しくは糖尿病の予防・治療用の内用液剤とした。
【0043】
実施例9(注射剤)
滅菌したDOG2Az5gを注射用蒸留水に溶解して全量を300mlとし、1アンプルに3.0mlの割合で無菌的に封入し、本発明の過血糖症若しくは糖尿病予防・治療用の注射剤とした。
【0044】
【発明の効果】
本発明の前記一般式(1)で表されるマルトオリゴ糖誘導体は、α−アミラーゼに対して強い阻害作用を有し、しかも下痢、軟便などの副作用もないので、本誘導体又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩を有効成分として含有させれば、α−アミラーゼ阻害剤、又は過血糖症、例えば糖尿病、肥満症及びこれらに起因する高脂血症、脂肪肝、自律神経障害、動脈硬化症、白内障などの予防又は治療剤、特に糖尿病の予防又は治療剤として優れた薬効が得られる。
Claims (7)
- 式中のnが0又は1であり、Xが水素原子である、請求項1記載のマルトオリゴ糖誘導体 、又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩。
- 式中のnが0又は1であり、Xが水素原子である、請求項3記載のα−アミラーゼ阻害剤。
- 式中のnが0又は1であり、Xが水素原子である、請求項5記載の過血糖症予防又は治療剤。
- 過血糖症が糖尿病である、請求項5又は6に記載の過血糖症予防又は治療剤。
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