JP4373671B2 - マルトオリゴ糖誘導体及びその用途 - Google Patents
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Description
本発明は、特定の構造を有するマルトオリゴ糖誘導体及びその用途に関する。さらに詳しくは、本発明は前記誘導体を有効成分として含有するα−アミラーゼ阻害剤、及び過血糖症、例えば糖尿病及びその合併症の疾患を予防又は治療するのに有用な医薬に関する。
背景技術
哺乳動物が摂取した炭水化物は、口腔及び胃内で唾液α−アミラーゼによりある程度消化(水解)され、次いで、十二指腸及び空腸内で膵α−アミラーゼにより本格的に消化されてオリゴ糖や二糖類となる。これらが更にグルコアミラーゼ、マルターゼなどのグルコシド加水分解酵素により加水分解され、最終的にはグルコースなどの単糖類となり、腸管膜上の繊毛から吸収される。このように、炭水化物の摂取後には、この吸収されたグルコースにより、一次的に血糖値が上昇するいわゆる過血糖症状が起こる。しかし、通常生体における恒常性維持システムによって、この上昇血糖値は一定の範囲に調整されこの症状は回復する。
ところが、食餌性過血糖症状が長時間持続したり、血糖値が異常に高値を示すなどの糖代謝異常となると、過血糖症と称される疾患となり、肥満症や糖尿病などの症例をもたらす。この肥満症は、過食による過血糖症状がインシュリンの多量の分泌を促進し、このために脂肪合成の増大及び脂肪分解の減少をもたらし、体内に脂肪が蓄積される結果発症する。一方、糖尿病は、過食による過血糖症状がインシュリンの多量の分泌を促進し、このためにインシュリンレセプターの感度低下や膵臓ランゲルハンス氏島β細胞疲弊をもたらして発症する。また、肥満症や糖尿病は、高脂血症、高血圧、動脈硬化症、自律神経障害、白内障など多くの重い合併症を引き起こすことが知られている。
このような過血糖症の有力な治療薬として、消化酵素阻害剤、例えばボグリボースを含有させた「ベイスン」(武田薬品工業(株)製)、アカルボースを含有させた「グルコバイ」(バイエル薬品(株)製)などが実際の臨床で用いられている。しかしながら、両化合物とも強力にグルコシダーゼを阻害することから、腹部膨満、鼓腸、放屁増加、軟便、下痢、腹痛などの副作用があるという欠点を有している。
発明の開示
本発明の目的は、従来の過血糖症の治療及び予防剤が有する前記した欠点がなく、ヒトα−アミラーゼを強く阻害して過血糖症、例えば糖尿病及びこれに起因する疾病などの予防及び治療に有効な成分、その有効成分を含有させたα−アミラーゼ阻害剤及び過血糖症の予防又は治療剤を提供することにある。
本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、オリゴ糖の還元末端グルコースをデオキシノジリマイシンに変換し、そのデオキシノジリマイシン残基を1番目として数えて2〜4番目のグルコース残基の6位を疎水性基に変換したマルトオリゴ糖誘導体又はその水和物あるいはその生理学的に許容される塩(以下、「マルトオリゴ糖誘導体」と呼ぶ)が、α−アミラーゼ(膵液及び唾液腺由来α−アミラーゼ。以下、ヒト膵液由来のα−アミラーゼをHPA、ヒト唾液腺由来のα−アミラーゼをHSAという)を強く阻害し、グルコースの消化吸収を抑制・遅延させること、またこれらの化合物を過血糖症の治療及び予防剤として用いることにより、前記した従来技術の欠点を克服できることを見いだし、これらの知見に基づいて本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、次の一般式(1)
(式中、nは0〜2の整数であり、mは0〜2の整数であり、Xは水素原子又は疎水基を示す)で表されるマルトオリゴ糖誘導体である。また本発明は前記マルトオリゴ糖誘導体を有効成分として含有することを特徴とする、α−アミラーゼ阻害剤である。さらにまた本発明は前記マルトオリゴ糖誘導体を有効成分として含有することを特徴とする、過血糖症の予防又は治療剤である。以下、本発明について詳細に説明する。
発明を実施するための最良の形態
本発明のマルトオリゴ糖誘導体とは、前記一般式(1)で表され、nは0〜2の整数であり、mは0〜2の整数であり、またXは水素原子又は疎水基であるものをいう。前記の疎水基としては、例えばフッ素、塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子、あるいは置換若しくは非置換のアルキルオキシ基、置換若しくは非置換のアルキルチオ基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル基、アジド基などが好ましく挙げられる。
本発明誘導体をα−アミラーゼ阻害剤、過血糖症予防又は治療剤などとして用いる際には、後述するような理由から、一般式(1)中のnは0〜2の整数であり、mは0〜2の整数であり、そしてXが水素原子又はハロゲン原子であるもの又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩が好ましく、特にnが1であり、mは0〜1、であり、Xが水素原子であるものが好ましい。
一般式(1)で表される本発明誘導体を製造するには、例えば下記一般式(2)
(式中、pは0〜4の整数を示す)
で表されるマルトオリゴ糖誘導体、すなわちマルトオリゴシル・デオキシノジリマイシンを合成原料とすることにより、効率よく合成することができる。このマルトオリゴ糖誘導体は、例えば〔Agricultural and Biological Chemistry、第50巻、第639〜644頁、1986年〕に記載の方法で、市販のデオキシノジリマイシンを澱粉とバクテリア由来アミラーゼを用いてカップリングさせることにより合成することができる。また、他の方法としてはデオキシノジリマイシンをα−シクロデキストリンとシクロデキストリングルコシルトランスフェラーゼを用いてカップリングさせ、必要によりグルコアミラーゼを作用させることにより効率よく合成することができる。
目的の本発明誘導体は、上記一般式(2)に示すマルトオリゴシル・デオキシノジリマイシンを原料として用い、必要により例えばクロロギ酸ベンジルにて環状アミノ基を保護した後、例えばピリジン中でp−トルエンスルホニル クロライド(トシルクロライド)を反応させ、必要により6−トシルマルトオリゴシル・N−カルボベンゾキシデオキシノジリマイシンを常法により単離し、これをN,N−ジメチルホルムアミド中で、例えばハロゲン化ナトリウムを反応させることにより、6−ハロゲン化マルトオリゴシル・N−カルボベンゾキシデオキシノジリマイシンが得られる。また、この6−ハロゲン化マルトオリゴシル・N−カルボベンゾキシデオキシノジリマイシンを、そのままアルカリ処理により脱保護することにより、6−ハロゲン化マルトオリゴシル・デオキシノジリマイシンを得ることができる。また、6−ハロゲン化マルトオリゴシル・N−カルボベンゾキシデオキシノジリマイシンをパラジウムカーボンの存在下、水素ガスを添加して還元し、必要によりアルカリ処理を行ない、6−ハロゲン基も同時に還元することにより、6−デオキシマルトオリゴシル・デオキシノジリマイシンを得ることができる。
次いで、上記のようにして得られた本発明誘導体を、常法、例えば適宜な有機溶媒などを用いる析出法、イオン交換樹脂あるいはアミノプロピルシリカゲル、シリカゲル、活性炭などを用いるカラムクロマトグラフィー法などの処理を施すことにより、精製された目的の本発明誘導体を得ることができる。またmが1又は2の化合物を優先的に合成するには、予めmが0である化合物を合成し、それをα−シクロデキストリンとシクロデキストリングルコシルトランスフェラーゼを用いてカップリングを行い、必要に応じてグルコアミラーゼ反応を行うことにより、効率よく合成することができる。
上記のようにして得られた一般式(1)で表される本発明誘導体で、Xが水素原子、ハロゲン原子などの疎水性基で修飾されたマルトオリゴ糖誘導体は、後述するごとく、HPA及びHSAに対して強い阻害作用を有する。本発明誘導体は、Xが非修飾、すなわちOH基である化合物のアミラーゼ阻害活性と比較して、約5〜9倍の高い活性を有する。また、Xが非修飾の化合物は、腸管内に存在するグルコシダーゼ類に分解されやすいため、そのアミラーゼ阻害活性が大きく低下するが、一般式(1)で表される本発明誘導体は、Xが修飾されているため、腸管内において分解されにくく、本発明誘導体の活性が腸管内において長時間持続し、結果として、投与量を下げることができる。そしてまた修飾基Xは、アミラーゼとの親和性の関係上、疎水性基特に水素原子であるものが有利であり、またnはアミラーゼとの親和性の関係上、0〜2、特に1であるものが有利であり、mは0〜2、特に0〜1であるものが有利である。
本発明誘導体は、このようにα−アミラーゼに対して強い阻害作用を有するので、これを有効成分とすることにより、α−アミラーゼ阻害剤として使用することができる。またそのような阻害作用を有する本発明誘導体は、動物の炭水化物の代謝を抑制するため、血糖上昇を抑制し、過血糖症、例えば糖尿病、肥満症及びこれらに起因する高脂血症、脂肪肝、自立神経障害、動脈硬化症、白内障などの予防又は治療剤、特に糖尿病の予防又は治療剤として有効である。
本発明のα−アミラーゼ阻害剤、過血糖症の予防又は治療剤は、本発明誘導体、又はその水和物、また本発明誘導体を薬学的に許容できる酸もしくは塩基とで通常の方法により反応させて得られる任意の無毒性の塩としたものもまた用いることもできる。前記した酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸が用いられ、また塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムなどが用いられる。
本発明のα−アミラーゼ阻害剤、過血糖症の予防又は治療剤は、本発明誘導体を、それら単一か若しくは必要により2種以上を組み合わせ、これを有効成分として含有させることにより調製される。また、本発明のα−アミラーゼ阻害剤、過血糖症の予防又は治療剤は、本発明誘導体、又はこれに賦形剤、滑沢剤、希釈剤、安定剤、pH調整剤、防腐剤、甘味剤、芳香剤、矯味剤、着色剤、保存剤、乳化剤、粘稠剤、基剤などの調合剤を併用し、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、座剤、注射剤、点滴剤その他の製剤の形とすることができる。これらの製剤の製造は常法により行われる。賦形剤としては、例えば通常用いられるバレイショデンプン、乳糖、結晶セルロース、マンニットなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などが、また甘味剤、芳香剤、矯味剤としては、例えば食塩、サッカリン、オレンジ油、クエン酸、メントール、リンゴ酸などが用いられる。
本発明のα−アミラーゼ阻害剤、過血糖症の予防又は治療剤、糖尿病の予防又は治療剤の投与量は、投与方法と症状の程度、患者の年齢、体重などにより異なるが、通常、成人一人1日当たり、本発明誘導体として10mg〜3000mg、好ましくは50mg〜300mgの範囲が好ましく選ばれる。
投与方法は、経口的又は非経口的のいずれの方法でもよいが、経口的に投与するのが有利である。また前記した用途のほかに、本発明誘導体は、それ自体又は前記した調合剤などを適宜組み合わせて、これを食品、例えばコーヒー、清涼飲料水、果汁、ジャム、ビスケット、その他の食品に添加されることにより、α−アミラーゼ阻害効果を有する健康保持用の食品とすることもできる。以下に実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例1[O−(6−deoxy−α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−O−(α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−deoxynojirimycin(以下、DOGGDNという)の製造]
下記の構造式(3)
で表されるマルトシル・デオキシノジリマイシン(以下、GGDNという)(1.5g,3.1mmol)を蒸留水40mlに溶解し、そこに炭酸水素ナトリウム(781mg,9.3mmol)及びクロロギ酸ベンジル(1.0g,6.2mmol)を加え撹拌下、室温にて7時間反応を行った。反応終了後、反応液をODSクロマトグラフィー(H2O→10%エタノール,グラジエント)にて精製し、目的の化合物を含むフラクションを濃縮後、凍結乾燥を行い、下記の構造式(4)を有する。マルトシル・N−カルボベンゾキシデオキシノジリマイシン(1.1g,1.8mmol,57%)を得た。
次いで、前記と同様な方法で得たマルトシル・N−カルボベンゾキシデオキシノジリマイシン(1.9g,3.1mmol)をピリジン30mlに溶解し、トシルクロライド(886mg,4.7mmol)を加え、氷冷下2日間反応を行った。反応終了後、蒸留水15mlを加え反応を停止させた後、濃縮乾固を行い、残渣を少量の蒸留水に溶解し、この溶液をODSクロマトグラフィー(H2O→50%エタノール,グラジエント)にて精製し、目的の化合物を含むフラクションを濃縮後、凍結乾燥を行い、下記の構造式(5)を有する無色の粉末62−O−トシルマルトシル・N−カルボベンゾキシデオキシノジリマイシン(780mg,1.0mmol,32%)を得た。
次に、得られた62−O−トシルマルトシル・N−カルボベンゾキシデオキシノジリマイシン(280mg,0.36mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム(500mg,3.3mmol)を加え撹拌下、80℃にて8時間反応を行った。反応終了後、反応液をODSクロマトグラフィー(H2O→30% エタノール,グラジエント)にて精製し、目的の化合物を含むフラクションを濃縮後、凍結乾燥を行い、下記の構造式を有する無色の粉末62−ヨードマルトシル・N−カルボベンゾキシデオキシノジリマイシン(160mg,0.28mmol,78%)を得た。
次に、得られた62−ヨードマルトシル・N−カルボベンゾキシデオキシノジリマイシン(100mg,0.14mmol)を蒸留水10mlに溶解し、パラジウム−活性炭(Pd10%,10mg)を加え、撹拌下で水素ガスを添加し、室温にて16時間反応を行った。反応終了後、パラジウム−活性炭をセライトろ過し、ろ液に1N NaOH溶液2mlを添加し、撹拌下40℃にて3時間さらに反応を行った。反応終了後、反応液を1N HCl溶液にて中和し、濃縮後、濃縮液をCG50イオン交換樹脂(NH4 +)カラムクロマトグラフィー(H2Oにて溶出)にて精製し、目的の化合物を含むフラクションを濃縮後、凍結乾燥を行い、下記の構造式(7)を有する無色の粉末O−(6−deoxy−α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−O−(α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−deoxynojirimycin(60mg,0.13mmol,91%)を得た。
1H−NMR(D2O)δ:1.29(d,3H,J=6.2Hz,H−6c),2.57(dd,1H,J=11.7 and 11.4Hz,H−1a),2.73−2.84(m,1H,H−5),3.16(dd,1H,J=11.7 and 5.1Hz,H−1a),3.19(t,1H,J=8.4Hz,H−4a),3.51−4.02(m),5.35(d,2H,J=3.6Hz,H−1b−c);13C−NMR(D2O)δ:19.39(−CH3),51.25(C−5a),102.7 and 102.9(C−1b−c).
理論値(C18H33NO13・0.5H2O):C,45.00;H,7.13;N,2.92.実測値C,44.95;H,6.96;N,3.00.
実施例2[O−(α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−O−(6−deoxy−α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−O−(α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−deoxynojirimycin(以下、GDOGGDNという)の製造]
実施例1と同様な方法で得たDOGGDN(100mg,0.21mmol)及びα−シクロデキストリン1gを10mmolリン酸緩衝液(PH7.0)30mlに溶解し、そこにシクロデキストリングルコシルトランスフェラーゼ(500μl,天野製薬製:商品名「コンチザイム」)を添加し、37℃で8時間撹拌下で反応させ、反応終了後、反応液を100℃で30分煮沸することにより反応を停止させた。氷冷後、グルコアミラーゼ(20mg,1100U,キッコーマン社製)を添加し、さらに6時間反応させた。反応終了後、反応液を100℃で30分煮沸することにより反応を停止させた。反応液をセライトろ過し、濃縮後濃縮液をCG50イオン交換樹脂(NH4 +)カラムクロマトグラフィー(H2Oにて溶出)にて精製し、目的の化合物を含むフラクションを濃縮後、凍結乾燥を行い、下記の構造式(8)を有する無色の粉末O−(α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−O−(6−deoxy−α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−O−(α−D−glucopyranosyl)−(1→4)−deoxynojirimycin(70mg,0.11mmol,52%)を得た。
1H−NMR(D2O)δ:1.28(d,3H,J=6.3Hz,H−6c),2.58(dd,1H,J=11.8 and 11.4Hz,H−1a),2.73−2.84(m,1H,H−5),3.16(dd,1H,J=11.7 and 5.1Hz,H−1a),3.19(t,1H,J=8.4Hz,H−4a),3.51−4.02(m),5.32〜5.42(m,3H,H−1b−d);13C−NMR(D2O)δ:19.40(−CH3),51.26(C−5a),102.5,102.8,and 102.9(C−1b−d).
理論値(C24H43NO18・1.0H2O):C,44.24;H,6.96;N,2.15.実測値C,44.12;H,6.95;N,2.21.
実施例3 (試験管内アミラーゼ活性阻害試験)
(1)ヒトα−アミラーゼ液の調製
市販のHPA及びHSAに精製水を加え、350IU/lの濃度に溶解してα−アミラーゼ液とした。なお、この市販のヒトα−アミラーゼは、「キャリブザイム・AMY」(国際試薬(株)製)を使用した。また、α−アミラーゼの活性は、市販α−アミラーゼ測定試薬「ネオ・アミラーゼテスト 第一」(第一化学薬品(株)製)の検量線に従った。
(2)阻害剤溶液の調製
実施例1及び2に記載したと同様の方法で得られたDOGGDN、GDOGGDN及び活性比較用サンプルのGGDNを用いて、各々の最終濃度が5mM〜0.0001mMとなるように精製水で阻害剤溶液を調製した。
(3)阻害剤溶液のヒトα−アミラーゼ阻害活性(IC50値)の測定
HPA若しくはHSA液100μlに、精製水3.0ml、阻害剤溶液1.0ml及び「ネオアミラーゼテスト 第一」〔第一化学薬品(株)製〕ブルースターチ1錠を加えてミキサーで約10秒間撹拌後、37℃で30分間加温した後、0.5N水酸化ナトリウム水溶液1.0mlを加えて撹拌を行い、反応を止め、遠心分離(1,500G,5分)を行い、その上清について620nmにおける吸光度を測定した。ブランクとして、阻害剤溶液の代わりに精製水を用いた。その結果を表1に示す。なお、IC50値とは、HPA若しくはHSA液の活性を50%阻害するのに必要な阻害物質の最終濃度(mM)を意味する。
表1に示すとおり、グルコース残基の6位をデオキシに変換した本発明のマルトオリゴ糖誘導体(DOGGDN及びGDOGGDN)は、グルコース残基6位が非修飾であるGGDNと比較し、HPA及びHSAに対する阻害活性が5〜9倍に増強されている。したがって、強い阻害作用を有する本発明のマルトオリゴ糖誘導体は、これを有効成分として用いれば、α−アミラーゼ阻害剤とし得ることがわかる。
実施例4(α−アミラーゼ阻害剤の抗糖尿病作用)
(1)使用動物
市販の体重25.5〜30.9gの健常マウス〔Crj:CD−1(ICR)日本チャールス・リバー社製〕
(2)実験方法
投与群には、あらかじめ20時間絶食させたマウス各群5匹に、DOGGDN、及び糖質としてコーンスターチを滅菌蒸留水で液状にし、経口投与して強制摂取させた。投与群には、体重1Kg当たり、DOGGDN10mg、5mg、又は1mg、及びコーンスターチ2000mgを投与した。また対照群には、DOGGDNを投与しない以外は、前記と同様にして調製し、摂取させた。
そして、摂取前及び摂取して0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0時間経過後のマウスの眼窩静脈叢より採血を行い、血中グルコース量〔血糖値(mg/dl)〕を測定し、コーンスターチ摂取後の血糖値上昇に対する抑制効果、すなわち抗糖尿病作用を調べた。その結果を図1に示す。なお、血糖値上昇に対する抑制効果は、t−検定により判定した。また血中グルコース濃度は、血糖値測定機「アントセンス」〔バイエル・三共(株)製〕を用いて測定した。また、図1中、●は対照群、■はDOGGDN(1mg/Kg)、▲はDOGGDN(5mg/Kg)、◆はDOGGDN(10mg/Kg)、また、*はP<0.05、**はP<0.01、***はP<0.001を意味する。
図1からわかるように、本発明誘導体であるDOGGDNの投与群は、対照群に比して有意に血糖値の上昇を抑制するので、DOGGDNが、糖尿病の予防または治療剤として有効であることが分かる。なお、投与後の各マウスの排便を観察したところ、投与群では下痢、軟便などの副作用は観察されなかった。
実施例5(凍結乾燥粉末状α−アミラーゼ阻害剤)
DOGGDN 2.4gを10mlの生理食塩水に溶解し、メンブランフィルターを用いて無菌的にろ過を行い、ろ液を滅菌したガラス容器に0.1mlずつ充填し、これを密栓して凍結乾燥し、粉末状のα−アミラーゼ阻害剤とした。
実施例6(経口用錠剤)
下記(1)〜(4)に示す各成分を調製した。
(1)DOGGDN 6g
(2)マンニット 20g
(3)バレイショデンプン 47g
(4)ステアリン酸マグネシウム 3g
上記(1)と(2)を混合し、これに(3)を10%デンプン糊として加え、粒状化し、これをNo.60メッシュ(B.S.)のふるいを通し、更にNo.16メッシュ(B.S.)のふるいで選別し、この粒子を(4)と混合した後、打錠機で直径10mm、1錠当りの重量が500mgの錠剤とし、本発明の過血糖症若しくは糖尿病の予防・治療剤(経口用錠剤)とした。
実施例7(カプセル剤)
GDOGGDN 5g、バレイショデンプン5g、乳糖5g及び結晶セルロース1gをよく混和し、カプセルに充填し、有効成分として1カプセル中に本発明誘導体を50mg含有する、カプセル状の本発明の過血糖症若しくは糖尿病の予防・治療剤を調製した。
実施例8(内用液剤)
DOGGDN 1gに、安息香酸(45v/vエタノール)0.1ml及び精製水を加えて全量を10mlとし、本発明の過血糖症若しくは糖尿病の予防・治療剤(内用液剤)を調製した。
実施例9(注射剤)
滅菌したDOGGDN 0.5gを注射用蒸留水に溶解して全量を30mlとし、1アンプルに3.0mlの割合で無菌的に封入し、本発明の過血糖症若しくは糖尿病予防・治療用の注射剤とした。
発明の効果
前記一般式(1)で表される本発明のマルトオリゴ糖誘導体は、α−アミラーゼに対して強い阻害作用を有し、しかも下痢、軟便などの副作用もないので、本誘導体を有効成分として含有させれば、α−アミラーゼ阻害剤、又は過血糖症、例えば糖尿病、肥満症及びこれらに起因する高脂血症、脂肪肝、自律神経障害、動脈硬化症、白内障などの予防又は治療剤、特に糖尿病の予防又は治療剤として優れた薬効が得られる。
【図面の簡単な説明】
図1は投与したDOGGDNの濃度及びそれを摂取後の経過時間と、マウスの眼窩静脈叢より採血した血液中の血糖値(mg/dl)との関係を示す。
Claims (7)
- nが1であり、mが0〜1の整数であり、Xが水素原子である、請求項1に記載のマルトオリゴ糖誘導体又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩。
- 請求項1に記載のマルトオリゴ糖誘導体又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、α−アミラーゼ阻害剤。
- nが1であり、mが0〜1の整数であり、Xが水素原子である、請求項3に記載のα−アミラーゼ阻害剤。
- 請求項1に記載のマルトオリゴ糖誘導体又はその水和物あるいは生理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、過血糖症予防又は治療剤。
- nが1であり、mが0〜1の整数であり、Xが水素原子である、請求項5に記載の過血糖症予防又は治療剤。
- 前記過血糖症が糖尿病である、請求項5又は6に記載の過血糖症予防又は治療剤。
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