PT792149E

PT792149E - Composicoes orais que contem ondansetrona

Info

Publication number: PT792149E
Application number: PT95941825T
Authority: PT
Inventors: Renu Gambhir
Original assignee: Glaxo Wellcome Inc
Priority date: 1994-11-22
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 2001-02-28
Also published as: US5854270A; ITRM950763A0; TW413634B; IT1282353B1; FI972168A0; FR2727015B1; PL320288A1; CN1108153C; EP0792149A2; AU4313596A; HUT77944A; FR2727015A1; CZ154897A3; CZ285187B6; RU2145853C1; CA2205546C; SI0792149T1; DE69518767D1; FI119356B; WO1996015786A3

Description

^12 Jdo,

DESCRIÇÃO COMPOSIÇÕES ORAIS QUE CONTÊM ONDANSETRONA” A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que contém como ingrediente activo o composto 1,2,3,9-tetra-hidro--9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il) -metil]-4H-carbazol-4-ona e em particular diz respeito a uma composição liquida para administração por via oral.

Na patente de invenção britânica n° 2153821B os inventores da presente invenção descrevem, entre outros, o composto 1,2,3,9-tetra--hidro-9-metil-3-[ (2-metil-lH-imidazol-l-il) -metil]-4H-carbazol-4-ona, actualmente conhecido pela designação de ondansetrona, que pode ser representado pela fórmula estrutural (I) o

CH,

(D e seus sais, solvatos e equivalentes fisiologicamente aceitáveis. Na patente de invenção referida supra os compostos são descritos como antagonistas potentes e selectivos da 5-hidroxitriptamina (5HT) nos receptores 5HT ‘neuronais’ do tipo localizado nas extremidades dos nervos aferentes primários e que também se encontram presentes no sistema nervoso central. Os receptores deste tipo são presentemente designados por receptores 5HT3. Os compostos são descritos como substâncias utilizáveis para o tratamento de um ser humano ou de um animal que padeça de uma doença provocada por uma perturbação da função neuronal dos 5HT, por exemplo, para o tratamento de hemicrânias ou de perturbações psicóticas tais como a esquizofrenia. Também se refere que os compostos podem ser úteis para o tratamento de doenças tais como a ansiedade, a obesidade e a obsessão. 1

De acordo com a publicação do pedido de patente de invenção europeia n° 226266 também se verificou que os compostos são anti--eméticos e que podem ser utilizados para o tratamento ou para a prevenção de náuseas e vómitos. A utilização destes compostos para o tratamento da emese está descrita na patente de invenção europeia n° 201165 que também se refere à utilização dos compostos para o tratamento da síndroma dos intestinos irritáveis.

Foram realizados inúmeros estudos clínicos que demonstraram a eficácia do composto ondansetrona para o tratamento da emese e em particular das náuseas e dos vómitos associados à quimioterapia e à radioterapia contra o cancro e às situações pós-operatórias. Até ao momento presente o fármaco tem sido sempre administrado por injêcção ou por via oral.

De um modo geral, a administração oral, sob a forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas convencionais, constitui a via preferencial de administração de agentes farmacêuticos, uma vez que esta via é geralmente conveniente e aceitável no que diz respeito aos pacientes. Infelizmente, tais composições podem ter determinados inconvenientes, em particular no tratamento de pacientes pediátricos ou geriátricos, os quais podem não gostar de tais composições ou podem ter dificuldades em degluti-las, ou ainda os casos em que a administração de um comprimido, de uma pílula ou de uma cápsula de tipo convencional não seja praticável. É bastante desejável, em particular para o tratamento de estados patológicos agudos, que as composições farmacêuticas tenham um início de acção rápido e consistente em combinação com uma actividade controlada e uma boa biodisponibilidade. É possível conseguir uma absorção rápida por injêcção parentérica, mas isto é inaceitável para alguns pacientes, em particular no caso de se administrar o fármaco sem supervisão médica directa, isto é, no caso de auto-administração.

No documento GB 2153821 são propostas vias alternativas para a administração do fármaco ondansetrona, incluindo as formulações líquidas para administração oral. No documento GB 2153821 estão descritas inúmeras formulações farmacêuticas que contêm ondansetrona, 2 V j Í-—»*< sob a forma do seu di-hidrato do cloridrato, sendo descritas concretamente as formulações em xarope com sacarose e xarope sem sacarose para administração oral, as quais contêm di-hidrato do cloridrato de ondansetrona. A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica particularmente vantajosa, que ainda não tinha sido especificamente descrita até ao momento presente, a qual é uma composição liquida de ondansetrona adequada para administração por via oral.

Sendo assim, de acordo com um seu primeiro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição liquida para administração por via oral, a qual contém ondansetrona ou um seu derivado farma-ceuticamente aceitável, um edulcorante e um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada pelo facto de o edulcorante incorporar sorbitol e o valor do pH da composição estar compreendido no intervalo entre 2,0 e 5,0. A expressão “derivado farmaceuticamente aceitável” designa qualquer sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de ondansetrona ou qualquer outro composto, o qual, depois de ser administrado ao paciente, é capaz de proporcionar (directa ou indirectamente) ondansetrona ou um seu metabolito ou resíduo activo.

De preferência, as composições de acordo com a invenção incorporam o composto ondansetrona sob a forma do seu cloridrato e mais particularmente do seu di-hidrato do cloridrato.

Faz-se observar aos especialistas na matéria que o composto ondansetrona contém um centro quiral (representado pelo símbolo * na fórmula estrutural (I)), existindo pois sob a forma de isómeros ópticos (isto é, enantiómeros). A invenção abrange todos os isómeros de ondansetrona e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, incluindo todas as formas tautoméricas e ópticas e as suas misturas, estando entre elas as misturas racémicas.

Ao contrário das composições da técnica anterior, o edulcorante das composições de acordo com a presente invenção compreende o sorbitol. Os inventores da presente invenção verificaram que a utilização de sorbitol proporciona uma composição farmacêutica sur-

preendentemente vantajosa, em virtude de possuir uma boa estabilidade e um sabor aceitável.

De preferência, como edulcorante utilizável de acordo com a invenção refere-se o sorbitol e o xilitol; mais preferencialmente, o edulcorante é o sorbitol. 0 teor total em álcoois poliídricos da composição liquida, expresso em termos de sólidos de álcoois poliídricos, está convenientemente compreendido no intervalo entre 20% e 85% p/v (peso por volume), por exemplo, entre 30% e 70% p/v, de preferência entre 35% e 50% p/v, sendo eventualmente de cerca de 40% p/v.

Cada álcool poliídrico pode ser utilizado no estado sólido ou sob a forma de uma solução. De preferência, é utilizado sob a forma de uma solução, tal como uma solução aquosa. Por exemplo, o sorbitol é utilizado convenientemente sob a forma de uma solução aquosa que se caracteriza pelo facto de a sua concentração em sólidos estar compreendida no intervalo entre 64% e 72% p/p (peso por peso). A concentração de ondansetrona na composição líquida, expressa relativamente à base livre, está convenientemente compreendida no intervalo entre 0,005% e 1% p/v, por exemplo, entre 0,01% e 0,5% p/v, de preferência entre 0,02% e 0,2% p/v, sendo eventualmente de cerca de 0,08% p/v. O valor do pH das composições líquidas de acordo com a invenção está convenientemente compreendido entre 2,5 e 4,5, por exemplo, entre 3,0 e 4,0, sendo eventualmente de cerca de 3,5.

As composições de acordo com a invenção podem assumir a forma de líquidos, suspensões ou xaropes. De preferência, as composições são formuladas no estado líquido.

Como excipientes convencionais utilizáveis nas composições de acordo com a invenção refere-se os conservantes, os sistemas tampão, os agentes intensificadores da viscosidade, os adjuvantes aromati-zantes, os adjuvantes corantes, outros edulcorantes e suas misturas.

Como conservantes adequados refere-se um ou vários hidroxi-benzoatos de alquilo, tais como os hidroxibenzoatos de metilo, etilo, propilo e/ou butilo, o ácido sórbico ou um seu sal, o ácido 4 t Γ benzóico ou um seu sal, e suas misturas. De preferência, as composições de acordo com a invenção contêm benzoato de sódio.

Como sistemas tampão adequados refere-se as combinações de ácido cítrico e seus sais e solvatos, por exemplo, o ácido cítrico (anidro ou o seu mono-hidrato) combinado com o di-hidrato do citrato de sódio. De preferência, as composições de acordo com a presente invenção incorporam o sistema tampão constituído por ácido cítrico anidro e di-hidrato do citrato de sódio.

Como agentes intensificadores da viscosidade refere-se as gomas (v. g. goma de xantano), o glicerol, o álcool polivinílico, a polivinilpirrolidona, os derivados celulósicos, tais como carboxi-metil-celulose ou um seu sal, os éteres alquílicos (C1-C4) e/ou hidroxi-alquílicos (C2-C4) de celulose, tais como metil-celulose, etil--celulose, hidroxietil-celulose, hidroxipropil-celulose, hidroxietil-metil-celulose e hidroxipropilmetil-celulose, e suas misturas.

As composições líquidas de acordo com a invenção têm uma viscosidade convenientemente compreendida no intervalo entre 1 cps e 100 cps, por exemplo, entre 10 cps e 75 cps, estando eventualmente entre cerca de 15 cps e 50 cps.

Como adjuvantes aromatizantes adequados refere-se os adjuvantes com aroma de morango, cereja e uva e em particular o adjuvante com aroma de morango.

Como exemplos de outros edulcorantes adequados refere-se os açúcares, tais como a glicose, o ciclamato e seus sais. De preferência, as composições de acordo com a invenção são praticamente isentas de frutose ou de um sacárido que contenha frutose (v.g. sacarose), contendo, por exemplo, menos de 5% p/v de frutose, possuindo eventualmente menos de 1% p/v de frutose.

De acordo com outro dos seus aspectos preferidos, a presente invenção proporciona uma composição líquida para administração por via oral, a qual incorpora di-hidrato do cloridrato de ondansetrona e sorbitol.

Ainda de acordo com outro dos seus aspectos preferidos, a invenção proporciona uma composição líquida para administração por via oral, a qual compreende di-hidrato do cloridrato de ondansetrona, 5

U t sorbitol, benzoato de sódio, ácido cítrico anidro, di-hidrato do citrato de sódio e um adjuvante com aroma de morango.

Entre os casos anteriores mais preferenciais da presente invenção é especialmente preferível uma composição' líquida que possua uma concentração de ondansetrona, expressa relativamente à base livre, compreendida entre 0,02% e 0,2% p/v, por exemplo, cerca de 0,08% p/v, um teor em sorbitol, expresso em termos de sólidos de sorbitol, compreendido entre 30% e 50% p/v, por exemplo, cerca de 40% p/v e um valor de pH compreendido entre 3,0 e 4,0, por exemplo, cerca de 3,5.

As composições líquidas para administração oral são preparadas convenientemente de um modo convencional, por exemplo, misturando uma solução aquosa do edulcorante com uma massa aquosa constituída pelo di-hidrato do cloridrato de ondansetrona e pelos excipientes.

De acordo com outro dos seus aspectos, a invenção proporciona a utilização de ondansetrona, ou de um seu de farmaceuticamente aceitável, de um edulcorante e de um ou vários veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para a preparação de uma composição líquida para administração oral para o tratamento de um estado patológico mediado pela acção da 5-HT nos receptores 5HT3, caracterizada pelo facto de o edulcorante incorporar sorbitol e de o valor do pH da composição estar compreendido entre 2,0 e 5,0. Faz-se observar que qualquer referência a “tratamento” é aqui feita com o intuito de incluir a profilaxia e também a mitigação de sintomas já existentes.

Como estados patológicos mediados pela acção da 5HT nos receptores 5HT3 refere-se os seleccionados entre emese; perturbações cognitivas, tais como demência, em particular a demência degenerativa (incluindo a demência senil, a doença de Alzheimer, a doença de Pick, a coreia de Huntigton, a doença de Parkinson e a doença de Creutzfeldt-Jakob), a demência vascular (incluindo a demência decorrente de enfartes múltiplos) e ainda a demência associada a lesões que ocupem espaço intracraniano, traumas, infecções e estados a elas associados (incluindo a infecção com VIH) , metabolismo, 6 i v w toxinas, anoxia e deficiências vitamínicas; as falhas cognitivas ligeiras associadas ao envelhecimento, em particular a Falha da Memória Associada à Idade; perturbações psicóticas, tais como a esquizofrenia e as manifestações obsessivas; estados de ansiedade, incluindo estados de pânico, agorafobia, fobia social, fobia simples, perturbações obsessivo-compulsivas, perturbações de stress pós--traumático, ansiedade e depressão mistas e estados gerais de ansiedade; síndroma de irritabilidade intestinal e dependência de fármacos e narcóticos. Como exemplos de outros estados patológicos assim mediados refere-se o prurido, em particular induzido por colestase; a estase gástrica; os sintomas de disfunções gastrointestinal, tais como as que ocorrem nos casos de úlceras pépticas, refluxo esofágico, flatulência e dispepsia; as enxaquecas; a obesidade e os estados patológicos tais como a bulimia; dores; e ainda as depressões. A emese, isto é, o estado caracterizado por náuseas, vontade de vomitar e vómitos, compreende a emese aguda, a emese retardada e a emese antecipada. 0 composto ondansetrona é útil para o tratamento de emese qualquer que seja a forma como é induzida. Por exemplo, a emese pode ser induzida por fármacos, tais como os agentes quimio-terapêuticos para o cancro, por exemplo, agentes alquilantes, v. g. ciclofosfamida, carmustina, lomustina e clorambucil; antibióticos citotóxicos, v. g. dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina C e bleomicina; anti-metabolitos, v.g. citarrabina, metotrexato e 5--flúor-uracilo; alcaloides vinca, v.g. etopósido,vinblastina e vincristina; outras substâncias, tais como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxi-ureia; e suas combinações; pelo enjoo associado à radiação; pela terapia por radiação, v.g. irradiação do tórax e do abdómen, tal como sucede no tratamento de cancros; por venenos; por toxinas, tais como as toxinas resultantes de disfunções metabólicas ou provocadas por infecções, v.g. a gastrite, ou então as libertadas durante uma infecção gastrointestinal bacteriana ou virai; pela gravidez; por disfunções vestibulares, tais como o enjoo provocado por movimentos, vertigens, tonturas e pela doença 7

t de Meniere; enjoo pós-operatório; por obstrução gastrointestinal; motilidade gastrointestinal reduzida; dores viscerais, v.g. enfarte do miocárdio ou peritonite; enxaquecas; pressão intracraniana elevada; pressão intracraniana reduzida (v.g. o enjoo associado à altitude); por analgésicos opióides, tais como a morfina; e pela doença do refluxo gastroesofágico, por indigestão ácida, por consumo excessivo de alimentos e bebidas, acidez gástrica, pirose/ /regurgitação, azia, tal como a azia episódica, azia nocturna e azia induzida pela refeição ingerida, e dispepsia.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são particularmente úteis para o tratamento de emese, em particular da emese associada à quimioterapia e à radioterapia contra o cancro, mas também da emese que ocorre no período pós-operatório.

Faz-se observar que a dose terapêutica concreta de ingrediente activo irá variar em função da idade e da doença de que sofra o paciente e da natureza da doença que se pretenda tratar, pertencendo a decisão final ao médico assistente.

No entanto, de um modo geral, as doses eficazes para o tratamento de estados patológicos mediados através da acção da 5-HT nos receptores 5HT3, por exemplo, a emese, irão estar compreendidas entre 0,05 mg e 100 mg, tal como 0,1 mg a 50 mg, de preferência de 0,5 mg a 25 mg, por exemplo, 1 mg, 2 mg, 4 mg ou 8 mg de ingrediente activo por dose unitária, podendo ser administradas em doses únicas ou divididas, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia. 0 volume de uma dose unitária da composição líquida está convenientemente compreendido no intervalo entre 1 mL e 15 mL, por exemplo, entre 2,5 mL e 10 mL, sendo eventualmente de cerca de 5 mL.

Os exemplos não limitativos seguintes ilustram melhor a presente invenção.

Exemplo 1

Ondansetrona HC1«2H20 Solução de sorbitol (USP, EP) Ácido cítrico anidro (USP, EP) mg/5 mL 5,01 3000, 02'3 25,0 % p/v 0,10 60,00 0,50 8

Di-hidrato do citrato de sódio (USP, EP) Benzoato de sódio (USP, EP) Adjuvante com aroma de morango Água purificada, qs até

7,5 10,0 15,0 5 mL 0,150,20 0,30 100,00% 1 equivalente a 4 mg de ondansetrona, sob a forma de base livre

2 equivalente a 2,33 mL

3 equivalente a: 38,4% p/v de sólidos de sorbitol, USP

entre 40,8% e 43,2% p/v de sólidos de sorbitol, EP

Misturou-se a solução de sorbitol com água e adicionou-se o ácido cítrico anidro à mistura. Acrescentou-se água ao di-hidrato do cloridrato de ondansetrona para formar uma massa aquosa e juntou-se a massa à mistura, seguindo-se a adição do di-hidrato do citrato de sódio. Dissolveu-se o benzoato de sódio em água e juntou-se a solução à mistura, seguindo-se a adição do adjuvante com aroma de morango. Completou-se o volume da mistura com água, filtrou-se e efectuou-se o enchimento de garrafas.

Exemplo 2

Preparou-se uma composição contendo 2,5 mg de di-hidrato do cloridrato de ondansetrona (2 mg de ondansetrona, enquanto base livre) num volume de 5 mL, conforme descrito antes no exemplo 1.

Exemplo 3

Ondansetrona HC1*2H20 Xilitol (USP) Solução de sorbitol (USP) Ácido cítrico anidro (USP) Di-hidrato do citrato de sódio (USP) Benzoato de sódio (USP) Adjuvante com aroma de morango Água purificada, qs até

3000,0 500, 02 25, 0 7,5 10,0 15,0

5 mL % p/v 0,10 60,00 10,00 0,50 0,15 0,20 0,30 100,00% 1

equivalente a 4 mg de ondansetrona, sob a forma de base livre 2 equivalente a 0,39 mL 9

Dissolveu-se o ácido cítrico anidro em água e depois juntou-se o di-hidrato do cloridrato de ondansetrona, seguindo-se a adição do citrato de sódio. Dissolveu-se o benzoato de sódio em água e juntou-se a solução à mistura. Acrescentou-se o xilitol à mistura e depois juntou-se a solução de sorbitol e finalmente o adjuvante com aroma de morango. Completou-se o volume da mistura com água, filtrou--se e efectuou-se o enchimento de garrafas.

Exemplos 4 e 5

Foram preparadas composições contendo 1,25 mg e 10 mg de di--hidrato do cloridrato de ondansetrona (respectivamente 1 mg e 8 mg de ondansetrona, enquanto base livre) num volume de 5 mL, conforme descrito antes no exemplo 1.

Lisboa, 27 de Novembro de 2000

Ο AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição líquida para administração oral, a qual incorpora o composto ondansetrona ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, um edulcorante e um ou vários excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizada pelo facto de o edulcorante compreender sorbitol e o valor do pH da composição estar situado no intervalo entre 2,0 e 5,0.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, a qual incorpora o composto ondansetrona sob a forma do seu cloridrato.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, a qual incorpora o composto ondansetrona sob a forma do seu di-hidrato do cloridrato.
4. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o composto ondansetrona está sob a forma do seu di--hidrato do cloridrato e o edulcorante é o sorbitol.
5. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, em que a concentração do composto ondansetrona na composição, expressa relativamente à base livre, está compreendida no intervalo entre 0,005% e 1% p/v.
6. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o teor total de sorbitol da composição, expresso em termos de sólidos de sorbitol, está compreendido no intervalo entre 20% e 85% p/v.
7. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o valor do pH está compreendido no intervalo entre 2,5 e 4,5. 1
8. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, em que a concentração do composto ondansetrona na composição, expressa relativamente à base livre, está compreendida no intervalo entre 0,02% e 0,2% p/v, o teor total em sorbitol na composição, expresso em termos de sólidos de sorbitol, está compreendido no intervalo entre 30% e 50% p/v e o valor do pH está compreendido entre 3,0 e 4,0.
9. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, a qual possui uma viscosidade compreendida entre 1 cps e 100 cps.
10. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, a qual é praticamente isenta de frutose ou de um sacárido que contenha frutose.
11. Utilização do composto ondansetrona, ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável, de um edulcorante e de um ou vários veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de uma composição líquida de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10 para o tratamento de um estado patológico mediado pela acção da 5-HT nos receptores 5HT3.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o estado patológico que se pretende tratar é a emese. Lisboa, 27 de Novembro de 2000 O AGENTE OFfCIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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