CN101370520A - 用于心力衰竭的预防或治疗的医药组合物 - Google Patents

用于心力衰竭的预防或治疗的医药组合物 Download PDF

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CN101370520A CNA2007800028819A CN200780002881A CN101370520A CN 101370520 A CN101370520 A CN 101370520A CN A2007800028819 A CNA2007800028819 A CN A2007800028819A CN 200780002881 A CN200780002881 A CN 200780002881A CN 101370520 A CN101370520 A CN 101370520A
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Abstract

本发明提供一种对预防和治疗心力衰竭有效的医药组合物。该医药组合物作为有效成分含有碳水化合物分解酶抑制剂。

Description

用于心力衰竭的预防或治疗的医药组合物
技术领域
本发明涉及作为有效成分含有碳水化合物分解酶抑制剂，用于心力衰竭的预防或治疗的医药组合物。
本发明尤其涉及，在上述医药制造中的上述化合物的使用、或者向恒温动物(优选为人类)投入上述医药的上述疾病的预防或治疗方法。
背景技术
心力衰竭是心功能的下降以及由于该心功能下降引起的全身血液循环恶化的状态的总称。
对于由高血压等给心脏施加慢性的机械性负荷而引起的心输出量的下降，心脏为了保持正常的收缩期压力而以心室的扩大、肥大的形态变化和交感神经活性的亢进等代偿机制进行适应。但是，该代偿机制若变成慢性化，则会给心脏施加负担，迟早会破坏代偿机制，引起心力衰竭。因此心脏肥大作为心力衰竭的前期倍受重视。现已知，心脏肥大除了通过高血压等基础疾病引起之外，作为糖尿病治疗药物所使用的改善胰岛素抵抗药物(胰岛素增敏剂)也会引起心脏肥大。
现有的心力衰竭治疗药物有，血管紧张素转换酶抑制剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、钙拮抗剂、强心性配糖体等。这些药物虽然改善了心力衰竭的预后，但具有安全范围等问题，还不能说达到了十分满意的效果。
碳水化合物分解酶抑制剂通过抑制淀粉和寡糖的分解，抑制糖的体内吸收，表现出抑制血糖上升或血糖下降的作用，所以公知该抑制剂可以作为糖尿病的治疗药物。例如，α-葡萄糖苷酶抑制剂已作为糖尿病治疗药物被出售。另外，众所周知α-淀粉酶抑制剂通过抑制α-淀粉酶，抑制碳水化合物(主要是淀粉)的分解，产生降低血糖值的效果(例如参考专利文献1和2)。但是，人们完全不知道这些碳水化合物分解酶抑制剂对治疗心力衰竭有效。
众所周知，改善胰岛素抵抗药物可以作为过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)γ活性药物。由于该机理的药剂具有良好的降血糖作用，所以作为糖尿病治疗药物使用。现在市场出售的改善胰岛素抵抗药物包括吡格列酮、罗格列酮。但是，众所周知在临床使用改善胰岛素抵抗药物时，有时会出现心力衰竭、心脏肥大、浮肿、胸腔积水等有害现象，使用时需要充分注意。作为现在公知的一个抑制或治疗该有害现象的方法，有与利尿剂的并用等(例如参考专利文件3)。
专利文献1：日本特开第2004-250446号公报
专利文献2：国际公开第WO 06/011588号公报
专利文献3：日本特开第2002-255854号公报(国际公开第WO02/051441号公报)
发明内容
本发明人以开发与现有心力衰竭治疗药物不同作用机制的心力衰竭的预防药物·治疗药物为目的，进行努力研究的结果发现，碳水化合物分解酶抑制剂具有良好的抑制心脏肥大的效果，其作为用于预防或治疗心力衰竭的医药组合物是很有用的，从而完成了本发明。
并且也发现了，通过并用碳水化合物分解酶抑制剂和改善胰岛素抵抗药物，可抑制由改善胰岛素抵抗药物引起的心脏肥大。
本发明为，
(1)一种医药组合物，其作为有效成分含有碳水化合物分解酶抑制剂，用于预防或治疗心力衰竭；
(2)一种医药组合物，其作为有效成分含有碳水化合物分解酶抑制剂，用于抑制心脏肥大；
(3)一种医药组合物，其特征在于，其作为有效成分含有碳水化合物分解酶抑制剂，通过抑制心脏肥大，对心力衰竭进行预防或治疗；
(4)根据上述(1)至(3)中任一项所述的医药组合物，碳水化合物分解酶抑制剂是α-葡萄糖苷酶抑制剂或α-淀粉酶抑制剂；
(5)根据上述(1)至(3)中任一项所述的医药组合物，碳水化合物分解酶抑制剂是伏格列波糖、阿卡波糖或米格列醇；
(6)根据上述(1)至(3)中任一项所述的医药组合物，碳水化合物分解酶抑制剂是伏格列波糖；
(7)根据上述(1)至(3)中任一项所述的医药组合物，碳水化合物分解酶抑制剂是α-淀粉酶抑制剂；
(8)根据上述(7)所述的医药组合物，碳水化合物分解酶抑制剂是由以下通式(I)表示的化合物或其可药用的盐或酯；
[化学式1]
Figure A200780002881D00111
在上述式中，A由以下通式(A1)、(A2)或(A3)表示，
[化学式2]
Figure A200780002881D00112
R1和R2相同或不同，分别表示C1-6烷基、羟甲基、C1-6烷氧基甲基或C1-6卤代烷基；R3、R4、R5和R6相同或不同，分别表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、氨基(该氨基也可以被一个或两个C1-6烷基或C1-6羟烷基取代)、羟基、氢原子或卤原子；R7表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、羟基或氢原子；n表示1或2的整数；
(9)根据上述(8)所述的医药组合物，R1是C1-3烷基、羟甲基、C1-3烷氧基甲基或C1-3卤代烷基；
(10)根据上述(8)或(9)所述的医药组合物，R1是甲基；
(11)根据上述(8)至(10)中任一项所述的医药组合物，R2是羟甲基；
(12)根据上述(8)至(11)中任一项所述的医药组合物，A是以下通式(A1)；
[化学式3]
Figure A200780002881D00121
(13)根据上述(12)所述的医药组合物，R3、R4和R5相同或不同，分别为羟甲基、羟基或氢原子；
(14)根据上述(12)或(13)所述的医药组合物，R7是氢原子；
(15)根据上述(1)至(3)中任一项所述的医药组合物，碳水化合物分解酶抑制剂是(2R，3R，4R)-4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-3-基-4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-3-基-4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷或其可药用的盐或酯；
(16)一种医药组合物，其特征在于，通过组合使用碳水化合物分解酶抑制剂和改善胰岛素抵抗药物，从而抑制由于投入改善胰岛素抵抗药物引起的副作用；
(17)根据上述(16)所述的医药组合物，副作用是心脏肥大或心力衰竭；
(18)根据上述(16)或(17)所述的医药组合物，碳水化合物分解酶抑制剂是α-淀粉酶抑制剂；
(19)根据上述(16)或(17)所述的医药组合物，改善胰岛素抵抗药物是PPARγ活性药物；
(20)根据上述(16)至(18)中任一项所述的医药组合物，改善胰岛素抵抗药物是用以下结构式表示的吡格列酮、罗格列酮、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R-483、K-111、
[化学式4]
 吡格列酮
 罗格列酮
[化学式5]
以及5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其可药用的盐；
(21)根据上述(16)至(18)中任一项所述的医药组合物，改善胰岛素抵抗药物是噻唑烷二酮类改善胰岛素抵抗药物；
(22)根据上述(16)至(18)中任一项所述的医药组合物，改善胰岛素抵抗药物是吡格列酮或罗格列酮；
(23)根据上述(1)至(22)中任一项所述的医药组合物，该医药组合物是配合剂；
(24)根据上述(16)至(22)中任一项所述的医药组合物，该医药组合物用于每隔一段时间分别投入有效成分。
在本发明中，“碳水化合物分解酶抑制剂”是指，只要是抑制碳水化合物分解酶的药剂就对其没有特别限制，例如包括α-葡萄糖苷酶抑制剂、α-淀粉酶抑制剂等。
在本发明中，“α-葡萄糖苷酶抑制剂”是指，只要是对碳水化合物分解酶之一的葡萄糖苷酶进行抑制的药剂就没有特别限制，例如包括伏格列波糖(武田药品工业、商品名称：actos)；阿卡波糖(拜耳(バイエル)药品、商品名称：拜唐苹(glucobay))；米格列醇(三和化学、商品名称：七イブル)等，优选伏格列波糖。伏格列波糖是记载于日本专利第1611546号公报的化合物。阿卡波糖是记载于日本专利第2502551号公报的化合物。米格列醇是记载于日本专利第1442470号公报的化合物。
在本发明中，“α-淀粉酶抑制剂”是指，只要是对碳水化合物分解酶之一的淀粉酶进行抑制的药剂就没有特别限制，例如包括日本特开第2004-250446号公报记载的、以下通式(I)所表示的化合物或其可药用的盐或酯。
[化学式6]
在上述式中，A用以下的通式(A1)、(A2)或(A3)表示，
[化学式7]
Figure A200780002881D00161
R1和R2相同或不同，分别表示C1-6烷基、羟甲基、C1-6烷氧基甲基或C1-6卤代烷基；R3、R4、R5和R6相同或不同，分别表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、氨基(该氨基也可以被一个或两个C1-6烷基或C1-6羟烷基取代)、羟基、氢原子或卤原子；R7表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、羟基或氢原子；n表示1或2的整数。
具有上述通式(I)的寡糖衍生物，在具有碱基时根据常规方法能够制成酸加成盐。此类盐例如包括：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等氢卤酸的盐；硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸等低级链烷磺酸的盐；苯磺酸、p-甲苯磺酸等芳基磺酸的盐；谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的盐；乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、安息香酸、扁桃酸、抗坏血酸、乳酸、葡糖酸、柠檬酸等羧酸的盐。优选氢卤酸的盐，最优选盐酸盐。
并且，具有上述通式(I)的寡糖衍生物，由于具有羟基，因此根据常规方法能够制成金属盐。此类盐例如包括：锂、钠、钾等碱金属盐；钙、钡、镁等碱土类金属盐；铝盐。优选碱金属盐。
本发明的具有上述通式(I)的寡糖衍生物，根据常规方法能够制成可药用的酯。与具有上述通式(I)的寡糖衍生物相比，此类酯只要可以用于医学、在药理上被接受就对其没有特别限制。
本发明的具有上述通式(I)的寡糖衍生物的酯优选为，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、t-丁基、苄基、乙酰氧基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、丙酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)乙基、丁酰氧基甲基、1-(丁酰氧基)乙基、异丁酰氧基甲基、1-(异丁酰氧基)乙基、戊酰氧基甲基、1-(戊酰氧基)乙基、异戊酰氧基甲基、1-(异戊酰氧基)乙基、三甲基乙酰氧基甲基、1-(三甲基乙酰氧基)乙基、甲氧羰基氧基甲基、1-(甲氧羰基氧基)乙基、乙氧羰基氧基甲基、1-(乙氧羰基氧基)乙基、丙氧羰基氧基甲基、1-(丙氧羰基氧基)乙基、异丙氧羰基氧基甲基、1-(异丙氧羰基氧基)乙基、丁氧羰基氧基甲基、1-(丁氧羰基氧基)乙基、异丁氧羰基氧基甲基、1-(异丁氧羰基氧基)乙基、t-丁氧羰基氧基甲基、1-(t-丁氧羰基氧基)乙基、环戊烷羰基氧基甲基、1-(环戊烷羰基氧基)乙基、环己烷羰基氧基甲基、1-(环己烷羰基氧基)乙基、环戊羟基羰基氧基甲基、1-(环戊羟基羰基氧基)乙基、环己羟基羰基氧基甲基、1-(环己羟基羰基氧基)乙基、苯酰氧基甲基、1-(苯酰氧基)乙基、苯氧羰基氧基甲基、1-(苯氧羰基氧基)乙基、(5-甲基-2-羰基-1，3-二恶茂烷-4-基)甲基或2-三甲基甲硅烷基乙基。
(A1)优选为以下的通式(A1a)或(A1b)，
[化学式8]
Figure A200780002881D00181
(A1)更优选为以下的通式(A1c)，
[化学式9]
Figure A200780002881D00182
(A2)优选为以下的通式(A2a)或(A2b)，
[化学式10]
Figure A200780002881D00183
(A2)更优选为以下的通式(A2c)，
[化学式11]
(A3)优选为以下的通式(A3a)，
[化学式12]
Figure A200780002881D00191
R1优选为C1-6烷基或羟甲基，更优选为甲基或羟甲基，特优选为甲基。
R2优选为C1-6烷基或羟甲基，更优选为甲基或羟甲基，特优选为羟甲基。
R3在通式(A1)、(A1c)和(A1a)中优选为C1-6羟烷基、羟基、卤原子或氢原子，更优选为C1-3羟烷基或氢原子，特优选为氢原子。R3在通式(A2)、(A2a)、(A2b)和(A2c)中优选为C1-6羟烷基、羟基、氢原子或卤原子，更优选为C1-3羟烷基或氢原子，特优选为羟甲基。R3在通式(A3)和(A3a)中优选为C1-6羟烷基、氨基、羟基、氢原子或卤原子，更优选为羟甲基、羟基或氨基，特优选为羟基。
R4在通式(A1)、(A1c)和(A1a)中优选为C1-6羟烷基、氢原子、羟基或卤原子，更优选为羟基或卤原子，特优选为羟基或氟原子，最优选为羟基。R4在通式(A2)、(A2a)、(A2b)和(A2c)中优选为C1-6羟烷基、氢原子、卤原子或羟基，更优选为羟基。R4在通式(A3)和(A3a)中优选为C1-6羟烷基、氨基、羟基、卤原子或氢原子，更优选为羟基、卤原子或氢原子，特优选为羟基。
R5在通式(A1)、(A1c)和(A1a)中优选为羟基、卤原子、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基或氢原子，更优选为C1-6羟烷基，特优选为C1-3羟烷基，最优选为羟甲基。R5在通式(A3)和(A3a)中优选为C1-6羟烷基、羟基、氢原子、卤原子或氨基(该氨基也可以被一个或两个C1-6烷基或C1-6羟烷基取代)，更优选为氨基(该氨基也可以被一个或两个C1-6烷基或C1-6羟烷基取代)，特优选为氨基。
R6在通式(A3)和(A3a)中优选为C1-6羟烷基、氨基、羟基、氢原子或卤原子，更优选为C1-6羟烷基，特优选为C1-3羟烷基，最优选为羟甲基。
R7优选为氢原子、C1-6羟烷基或C1-6烷基，更优选为氢原子或甲基，特优选为氢原子。
R8和R9优选为C1-3羟烷基、卤原子、氢原子或羟基，更优选为氢原子或羟基。
R10优选为C1-6羟烷基，更优选为C1-3羟烷基，特优选为羟甲基。
R11优选为羟基。
n优选为1。
A优选为以下的通式(A1)或(A2)，
[化学式13]
Figure A200780002881D00201
A更优选为(A1)。
通式(I)优选为以下的通式(IA)或(IB)，
[化学式14]
Figure A200780002881D00211
通式(I)更优选为以下的通式(Ia)，
[化学式15]
Figure A200780002881D00212
通式(I)特优选为，(2R，3R，4R)-4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-3-基-4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-3-基-4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷或其可药用的盐或酯。
在本发明中，“改善胰岛素抵抗药物”是指，改善胰岛素作用不良，并使血糖值下降的药剂的总称，例如用以下的结构式表示的吡格列酮、罗格列酮、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R-483、K-111、
[化学式16]
Figure A200780002881D00221
 吡格列酮
罗格列酮
[化学式17]
Figure A200780002881D00223
以及5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其可药用的盐。优选为吡格列酮盐酸盐、罗格列酮马来酸盐、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐等的噻唑烷二酮类改善胰岛素抵抗药物，已知这些化合物是对过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)γ进行活性化的药剂。
吡格列酮是记载于美国专利第4,687,777号公报的化合物。罗格列酮是记载于美国专利第5,002,953号公报的化合物。MCC-555是记载于美国专利第5,594,016号公报的化合物。BMS-298585是记载于国际公开第01/21602号公报的化合物。AZ-242是记载于国际公开第99/62872号公报的化合物。LY-519818是记载于国际公开第02/100813号公报的化合物。5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐能够根据日本特开平9-295970号、EP第0745600号、美国专利第5,886,014号以及国际公开第00/71540号公报记载的方法进行制造。
在本发明中，“C1-3烷基”是指，具有一个至三个碳原子的直链状或支链状的烷基，例如包括甲基、乙基、n-丙基或异丙基。在R1、R2、R3、R4、R5以及R6中，优选为甲基。
在本发明中，“C1-6烷基”是指，具有一至六个碳原子的直链状或支链状的烷基，例如包括以上述“C1-3烷基”为例举出的基团、n-丁基、异丁基、s-丁基、tert-丁基、n-戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、n-己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基。在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R3、R4、R5、R6的氨基的取代基中，优选为一至三个碳原子数的烷基，最优选为甲基。
在本发明中，“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，在R3、R4、R5、R6、R8、R9和R11中优选为氟原子。
在本发明中，“C1-3卤代烷基”或“C1-6卤代烷基”分别是指，上述“C1-3烷基”或“C1-6烷基”被上述“卤原子”取代的基团。作为“C1-3卤代烷基”，例如包括三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、2，2-二溴乙基，在R1、R2、R3、R4、R5、R6和R10中优选为氟甲基。作为“C1-6卤代烷基”，例如包括以上述“C1-3卤代烷基”为例举出的基团、或4-碘丁基、4-氟丁基、4-氯丁基、5-碘戊基、5-氟戊基、5-氯戊基、6-碘己基、6-氟己基、6-氯己基，在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R10中优选为C1-3卤代烷基，更优选为氟甲基。
在本发明中，“C1-3羟烷基”或“C1-6羟烷基”分别是指，上述“C1-3烷基”或“C1-6烷基”被羟基取代的基团。作为“C1-3羟烷基”，例如包括羟甲基、羟乙基、羟丙基，在R3、R4、R5、R6和R10中优选为羟甲基。作为“C1-6羟烷基”，例如包括以上述“C1-3羟烷基”中举出的基团、或羟丁基、羟戊基、羟己基，在R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11和R1的氨基的取代基中优选为C1-3羟烷基，更优选为羟甲基。
在本发明中，“C1-3烷氧基”或“C1-6烷氧基”分别是指，上述“C1-3烷基”或“C1-6烷基”结合了氧原子的基团。作为“C1-3烷氧基”，例如包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基。作为“C1-6烷氧基”，例如包括以上述“C1-3烷氧基”中举出的基团、或n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基、tert-丁氧基、n-戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、n-己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基，在R3、R4、R5、R6和R7中优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基。
在本发明中，“C1-3烷氧基甲基”或“C1-6烷氧基甲基”分别是指，上述“C1-3烷氧基”或“C1-6烷氧基”结合了甲基的基团。作为“C1-3烷氧基甲基”，例如包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、n-丙氧基甲基、异丙氧基甲基，在R1和R2中优选为甲氧基甲基。作为“C1-6烷氧基甲基”，例如包括以上述“C1-3烷氧基甲基”为例举出的基团、或n-丁氧基甲基、异丁氧基甲基、s-丁氧基甲基、tert-丁氧基甲基、n-戊氧基甲基、异戊氧基甲基、2-甲基丁氧基甲基、新戊氧基甲基、n-己氧基甲基、4-甲基戊氧基甲基、3-甲基戊氧基甲基、2-甲基戊氧基甲基、3，3-二甲基丁氧基甲基、2，2-二甲基丁氧基甲基、1，1-二甲基丁氧基甲基、1，2-二甲基丁氧基甲基、1，3-二甲基丁氧基甲基、2，3-二甲基丁氧基甲基，在R1和R2中优选为C1-3烷氧基甲基，更优选为甲氧基甲基。
作为本发明有效成分的化合物，具有各种同分异构体。本发明包含所有的这些化合物的各种同分异构体及其被离析的物质、以及同分异构体的各种比例的混合物。
并且，本发明也包含，有效成分的化合物形成可药用的盐、酯或溶剂化物(如水合物)时的物质。而且，本发明的有效成分也包括具有多晶形晶体的化合物，并包括这些物质的所有晶形。
在本发明中，可以使用一种或两种以上的碳水化合物分解酶抑制剂。另外，也可以使用一种或两种以上的改善胰岛素抵抗药物。
碳水化合物分解酶抑制剂和改善胰岛素抵抗药物是指，能以配合剂的形式进行投药。而且，也能同时投入各自的单剂。另外，也能间隔适当的时间先后投入各自的单剂。为达到由药剂的投入带来的效果而容许的投药间隔，可以通过临床上或动物实验进行确定。
本发明的医药组合物可以各种形式进行投药，对其投药形式没有特别限制，可以根据各种制剂形式、患者的年龄、性别及其它条件来决定。例如在片剂、丸剂、散剂、糖浆、液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂以及胶囊剂的情况下可以口服投药。
各种制剂根据常规方法，在主药的基础上使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶解剂、矫味矫嗅剂、包衣剂等已知医药制剂领域中通常利用的公知的佐剂，从而能够制成制剂。
对片剂形态进行成形时，作为载体可广泛使用本领域现有公知的物质，例如包括乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；干燥淀粉、藻酸钠、琼脂末、海带多糖末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类、月桂基硫酸钠、硬脂酸甘油单酯、淀粉、乳糖等崩解剂；白糖、硬脂、可可黄油、硬化油等崩解抑制剂；第四级铵盐、月桂基硫酸钠等助吸收剂；甘油、淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、澎润土、胶体状硅酸等吸附剂；精制滑石粉、硬脂酸盐、硼酸末、聚乙二醇等润滑剂。并且，片剂还可以根据需要，能够制成进行了通常的药剂外皮处理的片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶衣片、薄膜包衣片或双层片、多层片。
对丸剂形态进行成形时，作为载体可广泛使用本领域现有公知的物质，例如包括葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石粉等赋形剂；阿拉伯树胶末、黄芪胶末、明胶、乙醇等粘合剂；海带多糖琼脂等崩解剂。
并且根据需要，还可以含有着色剂、保存剂、香料、风味剂、甜味剂等和其它的医药品。
对上述医药制剂中所包含的有效成分化合物的量没有特别限制，可在大范围内进行适当选择，但通常在全部的组合物中包含1～70重量％的量，优选包含1～30重量％的量。
本发明所使用的各个药剂的投药量和投药比例，可以根据每个物质的活性、患者的症状、年龄、体重等各种条件进行大幅度地改变。
如上所述，对本发明所使用的药剂的用量，可以大幅度地进行改变，但通常对于成人，一天的下限量是0.001mg(优选为0.01mg、更优选为0.1mg)，上限量是2000mg(优选为200mg、更优选为100mg)。
对碳水化合物分解酶抑制剂和其它药剂的投药比例，也可以大幅度地进行改变，但通常在重量比为0.001～100(w/w)的范围内。
在本发明中，碳水化合物分解酶抑制剂和其它药剂，分别以上述的投药量每天一次或分成每天数次，将各个药剂同时或间隔时间分别进行投药。
根据本发明，由于碳水化合物分解酶抑制剂具有良好的抑制心脏肥大的效果，因此作为用于预防或治疗心力衰竭的医药组合物是很有用的。另外，通过将碳水化合物分解酶抑制剂，与具有副作用的心脏肥大的药剂进行联合使用，能够有效地抑制其副作用。尤其是，由于碳水化合物分解酶抑制剂和改善胰岛素抵抗药物都具有抗糖尿的作用，因此其联合使用对糖尿病的治疗是非常有用的。
具体实施方式
下面，列举实施例和制剂例再对本发明进行详细说明，但本发明不受这些例子的限制。
根据日本特开第2004-250446号公报记载的方法，能够制造(2R，3R，4R)-4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-3-基-4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(以下称为化合物A)。
实施例
<实验例1>
碳水化合物分解酶抑制剂的抑制左心室肥大效果
(1)使用的动物
大鼠(Wister、雄性、使用时为九周、日本SLC株式会社出售)
(2)实验方法·结果
利用戊巴比妥(50mg/kg i.p.)进行麻醉后，从正中切开，剥离了左右肾动脉之间的腹部大动脉。沿着动脉用22G的注射针堵住，连注射针带动脉用丝线进行了结扎。之后拔出注射针完成了腹部大动脉的狭窄，然后合上腹部。假手术组不进行结扎就合上腹部。在粉末饲料(FR-2粉末饲料、船桥农场株式会社制造)中，混合了化合物A为300ppm(w/w)的浓度和伏格列波糖为20ppm(w/w)的浓度，从造成狭窄的第二天到第23天投入了混合饲料。对假手术组和对照组投入了未混合被测物质的粉末饲料。在造成狭窄的第23天测量了体重，断头放血之后摘出了心脏。从摘出的心脏中取出了左心室，测量了湿重后，算出了左心室重量/体重之比(mg/g)。并且，通过从各组的左心室重量/体重之比(mg/g)减去假手术组的值(平均值)，从而算出了左心室重量/体重之比(mg/g)的变化量。其结果如表1所示。
[表1]
 
实验组 左心室重量/体重之比(mg/g) 变化量(mg/g)
假手术组(n＝5) 1.96±0.04 -
对照组(n＝12) 2.23±0.03 0.27±0.03
化合物A(n＝12) 2.01±0.06 0.05±0.06
伏格列波糖(n＝10) 2.01±0.06 0.05±0.06
从表1的结果了解到，通过利用碳水化合物分解酶抑制剂即化合物A和伏格列波糖，从而显著抑制了左心室肥大。因此，碳水化合物分解酶抑制剂作为心脏肥大、心力衰竭的治疗药和预防药是很有用的。
<实验例2>
碳水化合物分解酶抑制剂对投入改善胰岛素抵抗药物引起的心脏肥大的抑制效果
(1)使用的动物
糖尿病小鼠(BKS.Cg-+Lepr[db]/+Lepr[db]/Jcl、雌性、使用时为七周、日本クレア株式会社出售)
(2)实验方法·结果
以小鼠的血糖值和体重为基础进行分组，并让对照组自由摄取了两周的粉末饲料(FR-2粉末饲料、船桥农场株式会社制造)。对吡格列酮组和联合使用组投入了在粉末饲料中混合了30ppm浓度的吡格列酮的混合饲料，对化合物A组和联合使用组投入了在粉末饲料中混合了100ppm浓度(w/w)的化合物A的混合饲料。从开始投入化合物起两周之后测量了血糖值和心室肌肉重量。通过小鼠的尾部静脉进行采血，使用简易血糖测量仪(グルコロ—ダ—GXT、エイアンドテイ—株式会社制造)测量了血糖值。并且，通过从各组的血糖值(mg/dL)减去对照组的值(平均值)，从而算出了血糖值(mg/dL)的变化量。其结果如表2所示。
采血结束后，从颈动脉放血之后摘出了心脏。从摘出的心脏中去除左右心房，测量了心室肌肉的湿重。并且，通过从各组的心室肌肉重量(mg)减去对照组的值(平均值)，从而算出了心室肌肉重量(mg)的变化量。表3表示心室肌肉重量。
[表2]
 
实验组 血糖值(mg/dL) 变化量(mg/dL)
对照组(n＝5) 699±46 -
吡格列酮(n＝5) 624±47 -75±47
化合物A(n＝5) 519±26 -180±26
联合使用组(n＝5) 452±40 -247±40
[表3]
 
实验组 心室肌肉重量(mg) 增加量(mg)
对照组(n＝5) 90.6±4.1 -
吡格列酮(n＝5) 98.7±4.0 8.3±4.0
化合物A(n＝5) 90.6±0.8 0.0±0.8
联合使用组(n＝5) 89.3±2.1 -1.1±2.1
从表2、3来看，通过联合使用碳水化合物分解酶抑制剂和改善胰岛素抵抗药物，而表现出更强的治疗糖尿病的效果。另一方面也了解到，碳水化合物分解酶抑制剂可以抑制由改善胰岛素抵抗药物引起的心脏肥大。
因此，碳水化合物分解酶抑制剂通过单剂及其与改善胰岛素抵抗药物的联合使用，不但作为治疗、预防糖尿病的药物是有用的，而且作为对服用改善胰岛素抵抗药物的糖尿病患者的心脏肥大、心力衰竭的治疗药和预防药也是有用的。
<制剂例>
(1)胶囊剂
化合物A                    10mg
乳糖                       110mg
玉米淀粉                   58mg
硬脂酸镁                   2mg
合计                       180mg
混合上述所示各成分的粉末，通过装入胶囊可以制造胶囊剂。
(2)片剂
化合物A                      10mg
乳糖                         87mg
玉米淀粉                     42mg
微晶纤维素                   6mg
羟丙基纤维素                 4mg
硬脂酸镁                     1mg
合计                         150mg
混合上述所示各成分的粉末，压缩成型为各150mg重量的片剂，根据需要，对这些片剂也可以覆盖糖衣或薄膜。
(3)颗粒剂
化合物A                         10mg
乳糖                            710mg
玉米淀粉                        220mg
微晶纤维素                      40mg
羟丙基纤维素                    30mg
合计                            1000mg
混合上述所示各成分的粉末，用纯水湿润，利用篮式颗粒机进行颗粒化、干燥后获得颗粒剂。
(4)胶囊剂
化合物A                10mg
吡格列酮               15mg
乳糖                   75mg
玉米淀粉               58mg
硬脂酸镁               2mg
合计                   160mg
混合上述所示各成分的粉末，通过装入胶囊就可以制造胶囊剂。
(5)片剂
化合物A                 10mg
吡格列酮                15mg
乳糖                    72mg
玉米淀粉                42mg
微晶纤维素              6mg
羟丙基纤维素            4mg
硬脂酸镁                1mg
合计                    150mg
混合上述所示各成分的粉末，压缩成型为各150mg重量的片剂，根据需要，对这些片剂可以覆盖糖衣或薄膜。

Claims (24)

1.一种医药组合物，其作为有效成分含有碳水化合物分解酶抑制剂，用于预防或治疗心力衰竭。
2.一种医药组合物，其作为有效成分含有碳水化合物分解酶抑制剂，用于抑制心脏肥大。
3.一种医药组合物，其特征在于，其作为有效成分含有碳水化合物分解酶抑制剂，通过抑制心脏肥大来预防或治疗心力衰竭。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的医药组合物，其中，碳水化合物分解酶抑制剂是α-葡萄糖苷酶抑制剂或α-淀粉酶抑制剂。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的医药组合物，其中，碳水化合物分解酶抑制剂是伏格列波糖、阿卡波糖或米格列醇。
6.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，碳水化合物分解酶抑制剂是伏格列波糖。
7.根据权利要求1至3中任意一项所述的医药组合物，其中，碳水化合物分解酶抑制剂是α-淀粉酶抑制剂。
8.根据权利要求7所述的医药组合物，碳水化合物分解酶抑制剂是由以下通式(I)表示的化合物或其可药用的盐或酯，
[化学式1]
Figure A200780002881C00031
在上述式中，A由以下通式(A1)、(A2)或(A3)表示，
[化学式2]
Figure A200780002881C00032
R1和R2相同或不同，分别表示C1-6烷基、羟甲基、C1-6烷氧基甲基或C1-6卤代烷基；R3、R4、R5和R6相同或不同，分别表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、氨基(该氨基也可以被一个或两个C1-6烷基或C1-6羟烷基取代)、羟基、氢原子或卤原子；R7表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、羟基或氢原子；n表示1或2的整数。
9.根据权利要求8所述的医药组合物，R1是C1-3烷基、羟甲基、C1-3烷氧基甲基或C1-3卤代烷基。
10.根据权利要求8或9所述的医药组合物，R1是甲基。
11.根据权利要求8至10中任意一项所述的医药组合物，R2是羟甲基。
12.根据权利要求8至11中任意一项所述的医药组合物，A是以下通式(A1)；
[化学式3]
Figure A200780002881C00041
13.根据权利要求12所述的医药组合物，R3、R4和R5相同或不同，分别为羟甲基、羟基或氢原子。
14.根据权利要求12或13所述的医药组合物，R7是氢原子。
15.根据权利要求1至3中任意一项所述的医药组合物，碳水化合物分解酶抑制剂是(2R，3R，4R)-4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-3-基-4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-3-基-4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷或其可药用的盐或酯。
16.一种医药组合物，其特征在于，通过组合使用碳水化合物分解酶抑制剂和改善胰岛素抵抗药物，从而抑制投入改善胰岛素抵抗药物引起的副作用。
17.根据权利要求16所述的医药组合物，所述副作用是心脏肥大或心力衰竭。
18.根据权利要求16或17所述的医药组合物，碳水化合物分解酶抑制剂是α-淀粉酶抑制剂。
19.根据权利要求16或17所述的医药组合物，改善胰岛素抵抗药物是PPARγ活性药物。
20.根据权利要求16至18中任意一项所述的医药组合物，改善胰岛素抵抗药物是用以下结构式表示的吡格列酮、罗格列酮、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R-483、K-111、
[化学式4]
Figure A200780002881C00051
吡格列酮
Figure A200780002881C00052
罗格列酮
[化学式5]
Figure A200780002881C00061
以及5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其可药用的盐。
21.根据权利要求16至18中任意一项所述的医药组合物，改善胰岛素抵抗药物是噻唑烷二酮类改善胰岛素抵抗药物。
22.根据权利要求16至18中任意一项所述的医药组合物，改善胰岛素抵抗药物是吡格列酮或罗格列酮。
23.根据权利要求1至22中任意一项所述的医药组合物，该医药组合物是配合剂。
24.根据权利要求16至22中任意一项所述的医药组合物，其用于每隔一段时间分别投入有效成分。
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