MX2013013479A - Uso de ligandos sigma en el dolor asociado a diabetes tipo 2. - Google Patents

Uso de ligandos sigma en el dolor asociado a diabetes tipo 2.

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Abstract

La invención se refiere al uso de un ligando sigma, particularmente un ligando sigma de fórmula (I) para prevenir y/o tratar el dolor asociado a diabetes tipo 2 y síntomas relacionados. (ver Fórmula).

Description

USO DE LIGANDOS SIGMA EN EL DOLOR ASOCIADO A DIABETES TIPO 2 La presente invención se refiere al uso de compuestos que se unen al receptor sigma para la producción de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de dolor y síntomas relacionados con el dolor asociado a diabetes tipo Antecedentes de la Invención La diabetes es un trastorno metabólico provocado por la interacción de factores genéticos, medioambientales, inmunológicos , así como del estilo de vida. La Organización Mundial de la Salud estima que 366 millones de personas en todo el mundo padecerán diabetes hacia el año 2030 [ ild S. et al., Diabetes Care 2004, 27, 1047-1053] , Según la Asociación Americana de Diabetes (ADA; http://www.diabetes.org/home.jsp) se han identificado cuatro categorías principales de diabetes incluyendo: - Diabetes mellitus tipo 1: El organismo no puede producir insulina.
Diabetes mellitus tipo 2: Resulta de la resistencia a la insulina, combinada con la deficiencia en insulina relativa .
- Diabetes gestacional: Se produce durante el embarazo .
Tolerancia a la glucosa alterada (es decir, prediabetes) : Cuando los niveles de glucosa en sangre de una persona son superiores a los normales pero no lo suficientemente altos como para un diagnóstico de diabetes - - tipo 2.
La neuropatía diabética comprende varios estados que afectan a los nervios periféricos. Es la más común de las complicaciones diabéticas a largo plazo. De hecho, la neuropatía diabética es ahora la neuropatía más común en países industrializados y puede ser la más común en el mundo. La prevalencia de síntomas neuropáticos sensoriales, particularmente dolor, es aproximadamente del 30% entre pacientes con diabetes. Además, la prevalencia de neuropatía diabética aumenta con la edad, desde aproximadamente el 5% en pacientes entre las edades de 20 y 29 hasta aproximadamente el 44% en aquellos entre las edades de 70 y 79, y con una duración de la enfermedad, particularmente tras 20 años. La prevalencia es también superior en pacientes con mal control glucémico. Las manifestaciones más destacadas de la neuropatía diabética son dolor y úlceras tróficas (por ejemplo, úlceras de pie diabético), ambas de las cuales están asociadas con discapacidad y morbilidad considerables [Said G. Advanced Studies in Medicine 2001, 1 (11) , 457-459] .
La neuropatía periférica puede dar como resultado una pérdida de sensibilidad que puede conducir a úlceras neuropáticas , y esto es una causa principal de amputación [Poncelet A.N., Geriatrics. 2003, 58(6), 16-8, 24-5, 30; Vileikyte L. .Diabetes Metab. Res. Rev. 2004, 20 supl. 1, S13-18] .
La neuropatía periférica diabética (DPN, también denominada neuropatía simétrica distal o neuropatía sensóriomotora o polineuropat ía diabética) es una de las - - complicaciones más comunes de la diabetes tanto tipo 1 como tipo 2. En un estudio basado en la población [Abbott C.A. et al., Diabet. Med. 2002, 19: 377-384], el 22% de la cohorte diabética tuvo neuropatía periférica que se clasificó como o bien moderada o bien grave. Se produce dolor neuropático periférico prolongado asociado a neuropatía periférica en uno de seis sujetos diabéticos [Daousi C. et al., Diabet. Med. 2004, 21, 976-982] .
La mayoría de los estudios preclínicos que evalúan las opciones de tratamiento para DPN se han llevado a cabo en roedores con diabetes inducida por estreptozotocina, que se asemeja a la diabetes tipo 1. Sin embargo, hay pruebas de que la etiología y patología de la neuropatía diabética en diabetes tipo 1 y tipo 2 pueden ser diferentes [Sima A. A., Front. Biosci. 2008, 13, 4809-4816].
Se ha llevado a cabo investigación usando modelos animales diabéticos tipo 2 también, pero de manera menos frecuente que de tipo 1 [Sima A. A. et al., Diabetología 2000, 43, 786-793; Li F. et al., Neurobiol. Dis. 2006, 22, 669-676; Oltman C.L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. 2005, 289, E113-E122] .
La rata obesa diabética Zucker (ZDF) se describió por primera vez por Shaw et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1983, 173(1), 68-75] y Friedman et al. [Am. J. Physiol. 1991, 261(6 Pt 1), E782-E788] . ZDF obesas macho (fa/fa o ZDF7Drt-fa; Charles River) son homocigotas para una mutación de cambio de sentido que produce un receptor de leptina no funcional (fa/fa). Las ratas ZDF desarrollan obesidad, hiperinsulinemia inicial (resistencia a insulina) y luego manifiestan diabetes a las 8-10 semanas de edad [Cheng D. et al., Diabetes Obes.
- - Metab. 2005, 7, 307-317]. Varios artículos han descrito anomalías neurológicas , incluyendo una velocidad de conducción ralentizada y alteraciones en pruebas sensoriales [Li F . et al., Neurobiol. Dis. 2006, 22, 669-676; Oltman C.L. et al., Diabetes Obes. Metab. 2008, 10, 64-74 entre otros] .
En el transcurso patológico de la diabetes tipo 2, a menudo pueden surgir complicaciones adicionales tales como enfermedad vascular periférica, neuropatía diabética, problemas de pie diabético, retinopatía diabética y nefropatía. Al menos alguna de estas complicaciones puede provocar síntomas de dolor ligero, moderado o grave que representan un gran problema para los muchos pacientes que padecen esta enfermedad.
Aproximadamente la mitad de los pacientes que padecen diabetes tipo 2 experimentan polineuropatía periférica (DPN) . Esta enfermedad no es benigna y los pacientes con diabetes tipo 2 padecen numerosas complicaciones mícrovasculares y macrovasculares que provocan morbilidad y mortalidad.
' Las consecuencias de la neuropatía sensorial incluyen la percepción alterada de los estímulos térmicos, táctiles y vibratorios, implicando síntomas relacionados con el dolor que oscilan desde hiperalgesia y alodinia hasta hipoalgesia [Vinik A. et al., Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, 2006, 2, 2-13] .
En resumen, la DPN representa una lesión dependiente de la longitud y simétrica difusa en nervios periféricos gue tiene implicaciones importantes para la - - calidad de vida (CDV) , la morbilidad y el coste desde una perspectiva de salud pública [Boulton A.J. et al., Diabetes Care 2005, 28, 956-962; Gordois A. et al., Diabetes Care 2003, 26, 1790-1795] . La DPN afecta al 16% de los pacientes con diabetes; frecuentemente no está notificada (12,5%) y más frecuentemente no está tratada o está tratada de manera inadecuada (39%) [Daousi C. et al., Diabet. Med. 2004, 21, 976-982]. La DPN presenta un problema de gestión en curso para pacientes, profesionales sanitarios y médicos. Por tanto, existe una necesidad de encontrar nuevas formas para el tratamiento de dolor asociado a diabetes tipo 2.
Sumario de la Invención La presente invención soluciona las necesidades mencionadas anteriormente ya que se refiere al nuevo uso de compuestos que se unen al receptor sigma para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de dolor asociado a diabetes tipo 2 asi como síntomas relacionados con el dolor asociado a diabetes tipo 2, preferiblemente dolor neuropático asociado a diabetes tipo 2.
Por tanto, un aspecto de la presente invención se refiere a un ligando sigma para su uso en el tratamiento y/o la prevención de dolor asociado a diabetes tipo 2 y síntomas relacionados. Preferiblemente, dicho dolor asociado a diabetes tipo 2 se deriva de neuropatía diabética, retinopatía diabética, amiotrofia diabética, gastroparesia, diarrea diabética, artropatía neuropática, neuropatía de la vejiga, nefropatía diabética y/o problemas de pie diabético.
En una realización preferida, dicho ligando sigma tiene la fórmula general (I) : - - en la que Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -O C(0)R8, -S(0)t-R8, -NRgRg, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no - - sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -0R8, -0 C(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9, y halógeno; R3 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -0R8, "O C(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9, y halógeno, o forman juntos un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -O C(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 y halógeno, o forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido; n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; t es 1, 2 ó 3; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido y halógeno; o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un ligando sigma, preferiblemente un ligando sigma de fórmula (I), o un solvato, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de dolor asociado a diabetes tipo 2 y síntomas relacionados.
Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento y/o la profilaxis de dolor asociado a diabetes tipo 2 y síntomas relacionados, que comprende administrar al paciente que necesita de un tratamiento o profilaxis de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando sigma, preferiblemente un ligando sigma de fórmula (I), o un solvato, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
' Otro aspecto de la invención se refiere a un medicamento o composición farmacéutica que comprende al menos un ligando sigma y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento y/o la prevención de dolor asociado a diabetes tipo 2 y síntomas relacionados.
Otro aspecto de la invención se refiere a una combinación de al menos un ligando sigma y al menos un principio activo adicional para su uso en el tratamiento y/o la prevención de síntomas y signos asociados a diabetes tipo - - 2 , incluyendo dolor.
Estos aspectos y realizaciones preferidas de los mismos también se definen adicionalmente en las reivindicaciones.
Breve Descripción de las Figuras de la Invención Figura la: Efecto del tratamiento agudo con el ejemplo 1 sobre la hiperalgesia térmica. Las barras muestran el % medio ± EEM de modificación de la latencia térmica (prueba plantar ) .
Figura Ib: Efecto del tratamiento agudo con el ejemplo 1 sobre la alodinia mecánica. Las barras muestran el % medio ± EEM de modificación del umbral de respuesta a la estimulación mecánica (prueba de Von Frey) .
Figura le: Efecto del tratamiento agudo con el ejemplo 1 sobre la actividad locomotora espontánea. Las barras muestran el % medio ± EEM de modificación del número total de cruces (motilidad espontánea) .
Figura 2a: Efecto del tratamiento crónico con el ejemplo 1 sobre la hiperalgesia térmica. Las barras muestran el % medio ± EEM de modificación de la latencia térmica (prueba plantar) .
Figura 2b: Efecto del tratamiento crónico con el ejemplo 1 sobre la alodinia mecánica. Las barras muestran el % medio ± EEM de modificación del umbral de la respuesta frente a la estimulación mecánica (prueba de Von Frey) .
Figura 2c: Efecto del tratamiento crónico con el ejemplo 1 sobre la actividad locomotora espontánea. Las barras muestran el % medio ± EEM de modificación del número total de cruces (motilidad espontánea) .
- - Figura 3a: Efecto del tratamiento crónico con el ejemplo 1 sobre la estimulación mecánica de la fuerza creciente (umbral electromecánico; aumento gradual) .
Figura 3b: Efecto del tratamiento crónico con el ejemplo 1 sobre la estimulación mecánica usando estímulos repetidos (etapas) que aplican una fuerza inocua (presión supraumbral constante; etapa) Figura 3c: Efecto del tratamiento crónico con el ejemplo 1 sobre la estimulación mecánica usando estímulos repetidos (etapas) que aplican una fuerza nociva (presión supramáxima constante; etapa nociva) .
Descripción Detallada de la Invención En el contexto de la presente invención, los siguientes términos tienen el significado detallado a continuación.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en de 1 a 12 átomos de carbono, que no contiene ninguna insaturación, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales como arilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Radicales alquilo preferidos tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Si está sustituido con arilo, corresponde a un radical "arilalquilo" , tal como bencilo o fenetilo. Si está sustituido con heterociclilo, corresponde a un radical "heterociclilalquilo" .
- - "Alquenilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en de 2 a 12 átomos de carbono, que contiene al menos una insaturación, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace ¦ sencillo. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales como arilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Radicales alquenilo preferidos tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical monociclico o biciclico de 3 a 10 miembros estable que está saturado o parcialmente saturado, y que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, tales como ciclohexilo o adamantilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" se entiende que incluye radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, etc.
"Arilo" se refiere a radicales de uno solo y de múltiples anillos aromáticos, incluyendo radicales de múltiples anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados . Grupos arilo típicos contienen desde 1 hasta 3 anillos separados o condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono de anillo, tales como radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como hidroxilo, mercapto, halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, - - dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros estable que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Puede ser aromático o no aromático. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillos monociclico, biciclico o triciclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado o ser aromático. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero sin limitarse a, azepinas, bencimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano, cumarina, morfolina; pirról, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, imidazol, etc.
"Alcoxilo" se refiere a un radical de fórmula -ORa en la que Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente que tiene uno o más (p.ej. 1, 2, 3 ó 4) enlaces de oxigeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc.
"Ariloxilo" se refiere a un radical de fórmula -0-arilo, en la que arilo es tal como se definió anteriormente. Algunos ejemplos de compuestos de ariloxilo son -0-fenilo, -O-p-tolilo, -O-m-tolilo, -O-o-tolilo u -O-naftilo.
- - "Amino" se refiere a un radical de fórmula -NH2, -NHRa o -NRaRb, opcionalmente cuaternizado, por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, propilamino, etc.
"Halógeno", "halo" o "nal" se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor.
Las referencias en el presente documento a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles (p. ej . 1, 2, 3 ó 4) con uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; acilo, tal como alcanoilo, por ejemplo grupo alcanoilo Ci-6 y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo los grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferiblemente de 1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados (p.ej. 1, 2, 3 +o 4 ) y desde 2 hasta aproximadamente 12 átomos carbonos o desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno o más enlaces de oxigeno (p.ej. 1, 2, 3 ó 4) y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio incluyendo los restos que tienen uno o más enlaces tioéter (p.ej. 1, 2, 3 ó 4) y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo los restos que tienen uno o más enlaces sulfinilo (p.ej. 1, 2, 3 ó 4) y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de , carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de - - carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo los restos que tienen uno o más enlaces sulfonilo (p.ej. 1, 2, 3 ó 4) y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos de N (p.ej. 1, 2, 3 ó 4) y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbociclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de las demás.
Los compuestos de la presente invención están preferiblemente en forma neutra, la forma de una base o ácido, en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, en forma de un solvato o de un polimorfo y/o en forma de en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, y/o en cualquier razón de mezclado.
El término "sal" debe entenderse como cualquier forma de un compuesto activo usado según esta invención en la que dicho compuesto está en forma iónica o está cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o está en disolución. Esta definición también incluye sales de amonio cuaternario y complejos de la molécula activa con otras moléculas e iones, particularmente, complejos formados mediante interacciones iónicas. La definición incluye, en - - particular, sales fisiológicamente aceptables; este término debe entenderse como equivalente a "sales farmacológicamente aceptables" o "sales farmacéuticamente aceptables".
La expresión "sal fisiológicamente aceptable" o "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende en particular, en el contexto de esta invención, como una sal (tal como se definió anteriormente) formada o bien con un ácido que se tolera fisiológicamente, es decir, sales del compuesto activo particular con ácidos orgánicos o inorgánicos que se toleran fisiológicamente, particularmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos, o con al menos un catión, preferiblemente inorgánico, que se tolera fisiológicamente, particularmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales que se toleran fisiológicamente de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, bromohidrato, monobromohidrato, monoclorhidrato o clorhidrato, metyoduro, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido pícrico y/o ácido aspártico. Ejemplos de sales que se toleran fisiológicamente de bases particulares son sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos y con NH4.
El término "solvato" según esta invención debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención en la que este compuesto se une mediante un enlace no covalente a otra molécula (normalmente un disolvente polar) , incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, como por ejemplo, metanolato.
También está dentro del alcance de la invención, - - cualquier compuesto que es un profármaco de un ligando sigma, en particular, un profármaco de un compuesto de fórmula (I) . El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de los compuestos de fórmula I que incluyen restos biohidroli zables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables , carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Preferiblemente, los profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxilico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos de ácido carboxilico presentes en la molécula. Normalmente, pueden prepararse profármacos usando métodos bien conocidos, tales como los descritos en Burguer "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed. 2001, Wiley) , "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) y Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (abril de 2002) .
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo Z, E) . Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y mezclas de los mismos se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Además, cualquier compuesto al que se hace referencia en - - el presente documento puede existir como tautómeros. Específicamente, el término tautómero se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales de un compuesto que existe en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica en otra. Los pares tautoméricos comunes son amina-imina, amida-ácido imídico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.
A menos que se indique lo contrario, también se entiende que los compuestos de la invención incluyen formas isotópicamente marcadas, es decir, compuestos que sólo difieren en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, están dentro del alcance de esta invención compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de al menos un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, o la sustitución de al menos un nitrógeno por nitrógeno enriquecido en 15N.
Los ligandos sigma, en particular los compuestos de fórmula (I) , o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otros, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y vehículos, y que no incluyen ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, lo más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, es superior al 95% del compuesto de fórmula (I), o sus sales, solvatos o - - profármacos .
Tal como se observó anteriormente, el término "profármacos, solvatos, sales, farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, solvato o cualquier otro compuesto que, tras la administración al receptor puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal como se describe en el presente documento. Se apreciará' que profármacos, solvatos y sales no farmacéuticamente aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención dado que pueden ser útiles en la preparación de profármacos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de profármacos, solvatos y sales puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" incluyen en general la erradicación, eliminación, inversión, alivio, modificación o control de dolor y síntomas relacionados con el dolor asociado a diabetes tipo 2.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "prevención", "que previene", "preventivo", "prevenir" y profilaxis se refieren a la capacidad de una sustancia dada para evitar, minimizar o dificultar la aparición o el desarrollo de un dolor y síntomas relacionados con el dolor asociado a diabetes tipo 2 antes de su aparición.
El dolor se define por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) como "una experiencia emocional y sensorial desagradable asociada con daño tisular, real o potencial, o descrita en cuanto a tal daño" [IASP, Classificat ion of chronic pain, 2a edición, IASP Press (2002), 210] . A pesar de que el dolor es siempre subjetivo, - - pueden clasificarse sus causas o síndromes.
El término "dolor" tal como se usa en la presente invención se refiere a dolor asociado a diabetes tipo 2.
"Dolor asociado a diabetes tipo 2", tal como se define en la presente invención, incluye preferiblemente cualquier forma y tipo de dolor/síndromes de dolor que están relacionados con la diabetes tipo 2. Preferiblemente, dicho dolor asociado a diabetes tipo 2 se deriva de neuropatía diabética, retinopatía diabética, amiotrofia diabética, gastroparesia , diarrea diabética, artropatía neuropática, neuropatía de la vejiga, nefropatía diabética y/o opcionalmente problemas de pie diabético.
El término "derivado de", tal como se define en la presente invención, tiene el mismo significado que los términos "provocado por" y/o "asociado a", refiriendo así a las consecuencias del/de los proceso/s patológico/s de la diabetes que dan como resultado dolor.
En una realización preferida de la invención dicha neuropatía diabética comprende preferiblemente neuropatía autónoma, neuropatía sensoriomotora, neuropatía sensoriomotora simétrica distal, neuropatías focal y multifocal y/o polineuropatía sensoriomotora.
Según la IASP "alodinia" se define como "un dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor" [IASP, Classificat ion of chronic pain, 2a edición, IASP Press (2002), 210] . Aunque la alodinia se reconoce comúnmente como un síntoma de dolor neuropático, esto no siempre es necesariamente el caso, de modo que puede producirse alodinia no conectada a dolor neuropático, lo que hace sin embargo que la alodinia en algunas áreas sea más amplia que el dolor - - neuropático .
La IASP describe la siguiente diferencia entre "alodinia", "hiperalgesia" e "hiperpatia" [IASP, Classificat ion of chronic pain, 2a edición, IASP Press (2002), 212] : En una realización preferida de la invención, dicho dolor asociado a diabetes tipo 2 es alodinia. Según una realización más particular, dicha alodinia es alodinia mecánica. Según otra realización más particular, dicha alodinia es alodinia térmica.
En otra realización preferida de la invención, dicho dolor asociado a diabetes tipo 2 es hiperalgesia. Según una realización más particular, dicha hiperalgesia es hiperalgesia mecánica. Según otra realización más particular, dicha hiperalgesia es hiperalgesia térmica.
En otra realización preferida de la invención, dicho - - dolor asociado a diabetes tipo 2 es hiperpatia.
Según la IASP "neuropatía" se define como "una disfunción o lesión primaria en el sistema nervioso" [IASP, Classifica ion of chronic pain, 2a edición, IASP Press (2002), 211]. El dolor neuropático puede tener un origen central o periférico.
En una realización preferida de la presente invención, dicho dolor asociado a diabetes tipo 2 se deriva de neuropatía. Según una realización más particular, dicho dolor asociado a diabetes tipo 2 se deriva de neuropatía periférica. Según otra realización más particular, dicho dolor asociado a diabetes tipo 2 se deriva de neuropatía central .
Según la IASP, "neuritis" se define como "inflamación de un nervio o nervios" [IASP, Classification of chronic pain, 2a edición, IASP Press (2002), 212].
En una realización preferida de la invención, dicho dolor asociado a diabetes tipo 2 se deriva de neuritis.
Según la IASP, "neuralgia" se define como "dolor en la distribución de un nervio o nervios" [IASP, Classification of chronic pain, 2a edición, IASP Press (2002), 212].
' En una realización preferida de la invención, dicho dolor asociado a diabetes tipo 2 se identifica como neuralgia .
Según la IASP, "causalgia" se define como "un síndrome de dolor urente sostenido, alodinia e hiperpatia, a menudo en combinación con disfunción sudomotora y vasomotora y posteriormente cambios tróficos" [IASP, Classification of chronic pain, 2a edición, IASP Press (2002), 210].
En un aspecto preferido de la presente invención dicho - - dolor asociado a diabetes tipo 2 se identifica como causalgia .
Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "ligando sigma" o "ligando de receptor sigma" se refieren a cualquier compuesto que se une al receptor sigma.
Dichos compuestos que se unen al receptor sigma tal como se define en el presente documento pueden ser antagonistas, agonistas inversos, agonistas, antagonistas parciales y/o agonistas parciales.
El ligando sigma según la presente invención es preferiblemente un antagonista de receptor sigma en forma de un antagonista (neutro) , un agonista inverso o un antagonista parcial .
En una realización sumamente preferida de la presente invención, dichos compuestos se unen al receptor sigma-1.
En una posible realización de la presente invención el compuesto que se une al receptor sigma tal como se define en el presente documento actúa sobre el receptor sigma como un agonista/antagonista mixto.
En otra realización de la invención el compuesto que se une al receptor sigma tal como se define en el presente documento actúa sobre el receptor sigma como un antagonista.
En otra realización de la invención el compuesto que se une al receptor sigma tal como se define en el presente documento actúa sobre el receptor sigma-1 como un antagonista .
En otra realización de la invención el compuesto que se une al receptor sigma tal como se define en el presente documento actúa sobre el receptor sigma como un agonista inverso.
- - En otra realización de la invención el compuesto que se une al receptor sigma tal como se define en el presente documento actúa sobre el receptor sigma como un antagonista parcial .
En otra posible realización de la invención el compuesto que se une al receptor sigma tal como se define en el presente documento actúa sobre el receptor sigma como un agonista .
Un "agonista" se define como un compuesto que se une a un receptor y tiene un efecto intrínseco y, por tanto, aumenta la actividad basal de un receptor cuando entra en contacto con el receptor.
Un "agonista parcial" se define como un compuesto que tiene afinidad por un receptor, pero a diferencia de un agonista completo, provocará sólo un pequeño grado de la respuesta farmacológica peculiar para la naturaleza del receptor implicado, incluso si una alta proporción de receptores están ocupados por el compuesto.
Un "antagonista" se define como un compuesto que compite con un agonista o agonista inverso por unirse a un receptor, bloqueando de ese modo la acción de un agonista o un agonista inverso en el receptor. Sin embargo, un antagonista (también conocido como antagonista "neutro") no tiene ningún efecto sobre la actividad constitutiva del receptor. Los antagonistas median sus efectos mediante la unión al sitio activo o a los sitios alostéricos en los receptores, o pueden interaccionar en sitios de unión únicos que normalmente no están implicados en la regulación biológica de la actividad del receptor. La actividad antagonista puede ser reversible o irreversible dependiendo de la longevidad del complejo - - antagonista-receptor, que, a su vez, depende de la naturaleza de la unión antagonista-receptor.
Un "antagonista parcial" se define como un compuesto que se une al receptor y genera una respuesta antagonista; sin embargo, un antagonista parcial no genera la respuesta antagonista completa. Los antagonistas parciales son antagonistas débiles, bloqueando de ese modo parcialmente la acción de un agonista o agonista inverso en el receptor.
Un "agonista inverso" se define como un compuesto que produce un efecto opuesto al del agonista mediante la ocupación del mismo receptor y, por tanto, disminuye la actividad basal de un receptor (es decir, la señalización mediada por el receptor) . Tales compuestos también se conocen como antagonistas negativos. Un agonista inverso es un ligando para un receptor que provoca que el receptor adopte un estado inactivo en relación a un estado basal que se produce en ausencia de cualquier ligando. Por tanto, mientras que un antagonista puede inhibir la actividad de un agonista, un agonista inverso es un ligando que puede alterar la conformación del receptor en ausencia de un agonista.
, El/los receptor (es) sigma" tal como se usa en esta solicitud se conoce (n) bien y se define (n) usando la siguiente cita: "este sitio de unión representa una proteina típica diferente de las familias de receptores opioideos, NMDA, dopaminérgicos y de otros neurotransmisores u hormonas conocidos" [G. Ronsisvalie et al. Puré Appl. Chem. 2001, 73, 1499-1509]. Los datos farmacológicos basados en estudios de unión a ligandos, características bioquímicas y de distribución anatómica distinguen al menos dos subtipos de receptores sigma (s) [R. Quiron et al., Trends Pharmacol.
- - Sci. 1992, 13, 85-86; M.L.Leitner, Eur. J. Pharmacol. 1994, 259, 65-69; S.B. Hellewell y W.D. Bowen; Brain Res., 1990, 527, 244-253; G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 1499-1509] . En la técnica se conoce la secuencia de proteina del receptor sigma 1 (s?) [por ejemplo Prasad, P.D. et al., J. Neurochem. 1998, 70, 443-451] . Éstos muestran una afinidad muy alta por diversos analgésicos (por ejemplo, pentazocina) .
"Compuesto ( s ) que se une(n) al receptor sigma" o "ligando (s) sigma" tal como se usan en esta solicitud se define (n) como un compuesto que tiene un valor de CI50 = 5000 n , más preferiblemente < 1000 nM, más preferiblemente < 500 nM en el receptor sigma. Más preferiblemente, el valor de CI50 es < 250 nM. Más preferiblemente, el valor de CI50 es < 100 nM. Lo más preferiblemente, el valor de CI50 es < 50 nM. La concentración inhibitoria que es la mitad de la máxima (CI50) es una medida de la eficacia de un compuesto en la inhibición de la función biológica o bioquímica. La CI50 es la concentración de ligando de competición que desplaza el 50% de la unión especifica del radioligando . Adicionalmente , la expresión "compuesto (s) que se une (n) al receptor sigma", tal como se usa en la presente solicitud se define que tiene un desplazamiento de al menos > 50% usando radioligando 10 nM especifico para el receptor sigma (por ejemplo, preferiblemente [3H] -(+) pentazocina ) mediante lo cual el receptor sigma puede ser cualquier subtipo de receptor sigma. Preferiblemente, dichos compuestos se unen al subtipo de receptor sigma-1.
En la técnica se conocen bien compuestos que se unen al - - receptor sigma, generalmente también denominados ligandos sigrna. Muchos de ellos están englobados en la definición anterior de "compuesto ( s ) que se une(n) al receptor sigma". Aunque existen muchos usos conocidos para los ligandos sigma, tales fármacos antipsicóticos, ansioliticos, antidepresivos, tratamiento de accidente cerebrovascular , fármacos antiepilépticos y muchas otras indicaciones, incluyendo contra la migraña y el dolor general, no hay mención de estos compuestos en la técnica como útiles para el tratamiento de dolor asociado a diabetes tipo 2.
Los expertos en la técnica conocen ejemplos de métodos bien conocidos de producción de un profármaco de un compuesto activo dado (por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002) ) .
En una realización preferida, el ligando sigma en el contexto de la presente invención tiene la fórmula general (I) tal como se representó anteriormente.
En una realización preferida, Ri en los compuestos de fórmula (I) se selecciona de H, -COR8 y alquilo sustituido o no sustituido. Más preferiblemente, Ri se selecciona de H, metilo y acetilo. Una realización más preferida es cuando Ri es H, ' En otra realización preferida, R2 en los compuestos de fórmula (I) representa H o alquilo, más preferiblemente metilo .
Aún en otra realización preferida de la invención, R3 y R4 en los compuestos de fórmula (I) están situados en las posiciones meta y para del grupo fenilo, y preferiblemente, se seleccionan independientemente de halógeno y alquilo sustituido o no sustituido.
En una realización especialmente preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (I) tanto R3 como R4 junto con el grupo fenilo forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido (por ejemplo, puede condensarse un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido) , más preferiblemente, un sistema de anillos de naftilo .
También en los compuestos de fórmula (I), se prefieren en el contexto de la presente invención realizaciones en las que n se selecciona de 2, 3, 4, más preferiblemente n es 2.
Finalmente, en otra realización se prefiere en los compuestos de fórmula (I) que R5 y R6 sean cada uno independientemente alquilo C 1-6, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo a heterociclilo sustituido o no sustituido, en particular un grupo elegido entre grupo morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo . Más preferiblemente, R5 y R6 forman juntos un grupo morfolin-4-ilo .
En realizaciones preferidas adicionales, se combinan las preferencias descritas anteriormente para los diferentes sustituyentes . La presente invención también se refiere a tales combinaciones de substituciones preferidas en la fórmula (I) anterior.
. En variantes preferidas de la invención, el ligando sigma de fórmula (I) se selecciona de: , [1] 4-{2- (1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil }morfolina [2] 2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] - , -dietiletanamina [3] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-3- [2- (pirrolidin-1-il) etoxi] -lH-pirazol [4 j l-(3,4-Diclorofenil) -5-metil-3- [3- (pirrolidin-l-il) propoxi] -lH-pirazol [51 l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxijetil Jpiperidina [61 l-{2- [1- (3, -Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil } -lH-imidazol [71 3-{ 1- [2- (1- (3, -Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi) etil] piperidin-4 -il } -3H-imidazol [ 4 , 5-b] piridina [81 l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil } -4-metilpiperazina [9] 4-{2- [1- (3, -diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] etil } piperazin-carboxilato de etilo [10] 1- (4- (2- (1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi) etil) piperazin-l-il) etanona [11] 4-{2- [1- (4-Metoxifenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil } morfolina ' [12] 1- (4-Metoxifenil) -5-metil-3- [2- (pirrolidin-1-il) etoxi] -IH-pirazol ¦ [13] 1- (4-Metoxifenil) -5-metil-3- [3- (pirrolidin-1-il ) propoxi] -lH-pirazol , [14] 1- [2- (1- (4-Metoxifenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi) etil] piperidina [15] l-{2- [1- (4-Metoxifenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil } -lH-imidazol [16] 4- (2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina [17] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-3- [2- (pirrolidin-1- - - il) etoxi] -lH-pirazol [18] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-3- [3- (pir rolidin-1-il ) propoxi ] -lH-pirazol [19] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-iloxi ] etil } piperidina [20] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-iloxi] et.il } -lH-imidazol [21] 2-{2-[l-(3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3-iloxi]etil}-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina [22] 4-{ 4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] ut il Jmorfolina [23] 1- (3, -Diclorofenil) -5-metil-3- [ 4- (pirrolidin-1-il) butoxi] -lH-pirazol [24] l-{ 4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi butil }piperidina 25] l-{ 4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi butil } -4-metilpiperazina [26] l-{ - [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] util } -lH-imidazol [27] 4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] -N, N-dietilbutan-l-amina [28] l-{4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] but il } -4 -fenilpiperidina [29] 1- { 4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]butil}-6, 7-dihidro-lH-indol-4 (5H) -ona [30] 2-{ 4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi ] butil } -1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina [31] 4-{2-[l-(3, 4-Diclorofenil) -5-isopropil-lH-pirazol-3-iloxi]etil }morfolina [32] 2- [ 1- ( 3 , 4 -Diclorofenil ) -5-isopropil-lH-pirazol-3- iloxi] - , -dietiletanamina [33] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-isopropil-3- [2- (pirrolidin-1-il) etoxi] -lH-pirazol [34] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-isopropil-3- [3- (pirrolidin-1-il) propoxi] -lH-pirazol [35] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-isopropil-lH-pirazol-3-iloxi] etil Ipiperidina [36] 2-{2- [1- (3, -Diclorofenil) -5-isopropil-lH-pirazol-3-iloxi] etil } -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina , [37] 4-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina [38] 2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi ] -N, N-dietiletanamina : [39] 1- (3, 4-Diclorofenil) -3- [2- (pirrolidin-l-il) etoxi] -lH-pirazol [40] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] etil }piperidina [41] 1- (3, 4-Diclorofenil) -3- [3- (pirrolidin-l-il) propoxi ] -lH-pirazol [42] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] etil Jpiperazina [43] 1- { 2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil~lH-pirazol-3-iloxi] etil } pirrolidin-3-amina [44] 4-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -4 , 5-dimetil-lH-pirazol-3-ilpxi] etil }rnorfolina 1 [45] 2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -4, 5-dimetil-lH-pirazol-3-iloxi] -N, N-dietiletanamina [46] 1- (3, -Diclorofenil) -4, 5-dimetil-3- [2- (pirrolidin-l-il) etoxi] -lH-pirazol [47] 1- (3, -Diclorofenil) -4, 5-dimetil-3- [3- (pirrolidin- - - 1-il ) propoxi ] -lH-pirazol [48] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -4 , 5-dimetil-lH-pirazol-3-iloxi]etil } piperidina [49] 4-{ 4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] butil }morfolina [50] (2S, 6R) -4-{ - [1- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] util } -2 , 6-dimetilmorfolina [51] l-{4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] butil } piperidina [52] 1- (3, -Diclorofenil) -3- [4- (pirrolidin-l-il) butoxi] - ??-pirazol [53] 4- [1- (3, -Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] -N, N-dietilbutan-l-amina - [54] N-bencil-4- [1- (3, 4-diclorofenil ) -lH-pirazol-3-iloxi] -N-metilbutan-l-amina [55] 4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] -N- (2-metoxietil ) -N-metilbutan-l-amina [56] 4- {4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] butil } tiomorfolina [57] 1- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-3- (2-morfolinoetoxi ) -lH-pirazol-4-il] etanona [58] l-{ 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-3- [2- (pirrolidin-l-il) etoxi ] -lH-pirazol-4-il} etanona [59] 1-{1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-3- [2- (piperidin-1-il) etoxi] -lH-pirazol-4-il } etanona [60] l-{ 1- (3, 4-Diclorofenil) -3- [2- (dietilamino) etoxi] -5-metil-lH-pirazol-4-il} etanona [61] 4- {2- [5-Metil-l- (naftalen-2-il ) -lH-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina [62] N,N-Dietil-2- [5-metil-l- (naftalen-2-il) -lH-pirazol- - - 3-iloxi] etanamina [63] l-{2- [5-Metil-l- (naftalen-2-il ) -lH-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina [64] 5-Metil-l- (naftalen-2-il ) -3- [2- (pirrolidin-1-il ) etoxi ] -lH-pirazol o sus solvatos, profármacos, isómeros o sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida de la invención, el ligando sigma de fórmula (I) es 4- { 2- [5-metil-l- (naftalen-2-il ) -1H-pirazol-3-iloxi] etil }morfolina . Este compuesto particular se designa en los ejemplos de la presente invención como compuesto n.° 61.
En una realización más preferida, el ligando sigma de fórmula (I) es el clorhidrato de 4- { 2- [ 5-metil-l- (naftalen-2-il ) -lH-pirazol-3-iloxi ] etil }morfolina . Este compuesto particular se designa en los ejemplos de la presente invención como ejemplo n.° 1.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos pueden prepararse tal como se da a conocer en la solicitud anterior O2006/021462.
Tal como se indicó anteriormente, un aspecto de esta invención se refiere al uso del ligando sigma tal como se definió anteriormente para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de dolor asociado a diabetes tipo 2.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un medicamento o composición en diferentes formas farmacéuticas que comprende al menos un compuesto que se une al recepto sigma (preferiblemente un compuesto de fórmula (I)), opcionalmente al menos un principio activo adicional y - - al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento y/o la prevención de dolor asociado a diabetes tipo 2.
Preferiblemente, el medicamento es adecuado para administración oral o parenteral, más preferiblemente para administración oral, intravenosa, intraperitoneal , intramuscular, subcutánea, intratecal, rectal, transdérmica , transmucosa o nasal.
Se seleccionan preferiblemente medicamentos para la administración oral del grupo que consiste en comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, polvos, gotas, geles, zumos, jarabes, disoluciones y suspensiones.
El medicamento de la presente invención para administración oral también puede estar en forma de múltiples partículas, preferiblemente micropartículas , microcomprimidos , bolitas o gránulos, opcionalmente comprimido en un comprimido, relleno dentro de una cápsula o suspendido en un líquido adecuado. Los expertos en la técnica conocen líquidos adecuados.
El respectivo medicamento, dependiendo de su vía de administración, también puede contener un o más excipientes conocidos por los expertos en la técnica . El medicamento según la presente invención puede producirse según procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
: El término "excipiente" se refiere a componentes de un compuesto farmacológico distintos del principio activo (definición obtenida de la Agencia Europea del Medicamento -AEM) . Incluyen preferiblemente un "portador, adyuvante y/o vehículo". Los portadores son formas en las que se incorporan - - sustancias para mejorar la administración y la eficacia de los fármacos. Se usan portadores de fármacos en sistemas de administración de fármacos tales como la tecnología de liberación controlada para prolongar las acciones del fármaco in vivo, disminuir el metabolismo del fármaco y reducir la toxicidad del fármaco. También se usan portadores en diseños para aumentar la eficacia de la administración del fármaco a los sitios diana de acciones farmacológicas (U.S. National Library of Medicine. National Institutes of Health) . Adyuvante es una sustancia añadida a una formulación de productos farmacológicos que afecta a la acción del principio activo de una manera previsible. Vehículo es un excipiente o una sustancia, preferiblemente sin acción terapéutica, usada como medio para proporcionar volumen para la administración de medicamentos (Stedman's Medical Spellchecker , © 2006 Lippincott Williams & Wilkins) . Tales portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los del petróleo o de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares, excipientes, disgregantes, agentes humectantes o diluyentes. Se describen portadores farmacéuticos adecuados en "Remington' s Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. La selección de estos excipientes y las cantidades que van a usarse dependerán de la forma de aplicación de la composición farmacéutica .
La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en la respectiva especie u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de enfermedad y etc. La dosificación diaria para - - seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo que va administrarse durante una o varias tomas al día.
La invención también proporciona una combinación de al menos un ligando sigma tal como se definió anteriormente y al menos un principio activo adicional para su uso en el tratamiento y/o la prevención de síntomas y signos asociados a diabetes tipo 2, incluyendo dolor.
El término "principio activo adicional" se refiere a cualquier principio activo o principio farmacéutico activo (API) distinto de un ligando sigma. Según una realización preferida, el "principio activo adicional" se selecciona de: - Opioides: más preferiblemente oxicodona, tramadol, tapentadol, morfina, hidrocodona, codeina, buprenorfina , fentanilo, remifentanilo o sufentanilo; incluso más preferiblemente oxicodona, tramadol, tapentadol, morfina o hidrocodona; - Anti-epilépticos : más preferiblemente pregabalina, gabapentina o retigabina; - Antidepresivos: más preferiblemente duloxetina, amitriptilina o venlafaxina ; Analgésicos convencionales: más preferiblemente ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, aspirina, desketoprofeno o ketoprofeno; - Inhibidores selectivos COX-2 : más preferiblemente celecoxib; - 2-adrenérgicos : más preferiblemente clonidina; y/o - inhibidores NMDA: más preferiblemente ketamina o - - memantina .
Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de un paciente, en particular un ser humano, que padece dolor asociado a diabetes tipo 2, o es probable que padezca dolor como resultado de la diabetes tipo 2, que comprende administrar al paciente que necesita un tratamiento o profilaxis de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando sigma tal como se definió anteriormente.
Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de determinadas realizaciones de la invención y no pueden considerarse que la restrinjan de ninguna manera.
Ejemplos 1. MATERIALES Y MÉTODOS 1.1. Fármacos Se disolvió el ejemplo 1 en solución salina fisiológica (0,9%) y se corrigió el pH hasta 5 con NaOH. Se administró el compuesto mediante la via intraperitoneal (i.p.) . Las dosis de fármaco empleadas en el presente estudio fueron 64 mg/kg i.p., para la administración aguda y 25 mg/kg i.p. dos veces al dia (BID) para el tratamiento crónico durante 14 días. Se ajustó el compuesto y la solución salina (vehículo) a pH 5, se adminis raron en un volumen de 0,5 mi. ¦ 1.2. Animales Se realizaron todos los protocolos experimentales en estricto acuerdo con la regulación EC para el cuidado y uso de animales experimentales (86/609/EEC) . Se realizaron los - - estudios con ratas ZDF macho (obesa diabética Zucker) (ZDF/Gmi, fa/fa) obtenidas de Charles Rivers Genetic Models Inc. Se alojaron ratas de 6 semanas de edad en grupos de dos en jaulas transparentes convencionales, en un ciclo de 12 h de luz-oscuridad, y se mantuvieron los animales con una dieta de Purina 5008 (% de grasa 16,7 kcal) y agua corriente estéril, disponible a voluntad. Se monitorizaron regularmente el peso corporal y los niveles de glucosa en sangre sin ayuno . 2. TRATAMIENTOS 2.1. Tratamientos agudos Ejemplo agudo 1: los animales recibieron una inyección (0,5 mi) del ejemplo 1 (64 mg/kg i.p.) 30 minutos antes de las pruebas de comportamiento (n = 8).
Control : los animales recibieron una inyección de vehículo (0,5 mi) (disolución de ácido acético al 0,001% diluido en solución salina fisiológica) 30 minutos antes de las pruebas de comportamiento (n = 8) . 22. Tratamiento crónicos Ejemplo crónico 1: los animales recibieron una inyección (0,5 mi) del ejemplo 1 (25 mg/kg dos veces al día, durante 14 dias) (n = 8) . Se realizaron pruebas de comportamiento una vez a la semana durante el tratamiento, y se sacrificaron una semana tras la última administ ación y se llevaron a cabo experimentos electrofisiológicos y cardiovasculares.
Vehículo crónico: los animales recibieron una inyección de vehículo (0,5 mi i.p. dos veces al día durante 14 días) (n = 8) . Se realizaron pruebas de comportamiento una vez a la semana durante el tratamiento, y tras la última determinación in vivo se sacrificaron los animales y se llevaron a cabo experimentos electrofisiologicos y cardiovasculares. 3. PROCEDIMIENTOS 3.1. Pruebas de comportamiento Prueba plantar: Se sometió a prueba la hiperalgesia térmica (calor) ( calor-nocicepción) usando un aparato para prueba de plantar 37370 (Ugo Basile, Comerio VA, Italia) . Se registró la latencia de retirada a partir de un haz enfocado de calor radiante aplicado a la superficie plantar media de las patas traseras. Se ajustó la intensidad de luz al inicio del experimento de manera que las latencias iniciales promedio control eran de aproximadamente 8 s y se impuso una latencia de punto de corte de 30 s. Se midió la latencia de retirada de cada pata y se usó el valor medio para el análisis de datos. Se evidenció el efecto antihiperalgésico del tratamiento como un aumento en la latencia de retirada con respecto a las latencias iniciales control.
Prueba de Von Frey: Se evaluó la alodinia mecánica usando un aparato de Von Frey electrónico (EVF3, Bioseb, BP89, Chaville Cedez, Francia). Se colocaron las ratas individualmente sobre un suelo de malla de hierro elevado, cubierto por una jaula de plástico transparente y se dejó que se adaptaran al entorno de prueba durante al menos 15 minutos. Se realizó la prueba aplicando el filamento de von - - Frey a través del suelo de malla a la superficie plantar de cada pata trasera.
Se realizó la prueba tres veces con intervalos de aproximadamente 3 min. entre ensayos. Se usó la media de los tres ensayos para el análisis de datos. Se definió la alodinia mecánica como una disminución significativa en el umbral de presión que provoca la retirada de la pata trasera estimulada de manera mecánica. El limite de punto de corte superior fue de 50 g.
Actividad locomotora espontánea: Se evaluó usando cámaras de actividad de célula fotoeléctrica individuales (Cibertec, España) . Se colocaron las ratas en las cámaras de registro (55x40 cm, separación entre haces de 3 cm) 50 min. tras la administración del fármaco, y se registró el número de interrupciones de los haces de las células fotoeléctricas a lo largo de un periodo de 30 min. 3.2 Preparación de piel-nervio y_ registros electrofisiológicos ¦ Con el fin de minimizar el dolor o las molestias, se sacrificaron los animales mediante dislocación cervical. Se diseccionaron y extirparon de manera subcutánea el nervio safeno y su zona de inervación en la piel de la pata trasera peluda. Se inmovilizó la piel, con la dermis hacia arriba, en un baño de órganos, y se superfundió (16 ml/min.) con fluido intersticial sintético (SIF) [(en mM) : 108, NaCl; 3,5, KC1; 0,7, MgS04; 26, NaHC03; 1,7, NaH2P0 ; 1,5, CaCl2; 9,6, gluconato de sodio; 5,5, glucosa; 7,6, sacarosa)], que estaba saturado con carbógeno (95% de 02-5% de C02) , mantenido a una - - temperatura de 32 ± 0,5°C y un pH de 7,38. Se extrajo el nervio safeno a través de un orificio en una cámara de registro, se colocó en un pequeño espejo y se cubrió con una capa de aceite de parafina. Se registró la actividad neuronal usando electrodos de hilo de oro. Se separaron repetidamente pequeños filamentos del nervio con pinzas afiladas hasta que pudo registrarse la actividad de una única unidad a partir del mismo. Se amplificaron los potenciales de acción provocados, se filtraron y se condujeron a un osciloscopio y audiomonitor y se enviaron a un PC, a través de un convertidor analógico-digital , en el que se tomaron muestras en linea a través de un sistema de adquisición de datos (tarjeta Microstar DAP 3000a y paquete de software SPIKE/SPIDI (C. Forster, Universidad de Erlangen - Nurnberg, Alemania) ) . Después se analizaron picos fuera de linea usando el software SPIDI.
Se identificaron en primer lugar unidades explorando manualmente la piel con una varilla de vidrio roma que ejerce una presión de más de 500 mN para buscar su campo receptivo (CR) . Sólo las unidades que responden a este estimulo se estudiaron luego en detalle. Con el fin de caracterizar las unidades, se sometió a ensayo su velocidad de conducción (VC) estimulando eléctricamente el CR con pulsos de ondas cuadradas supramáximos (anchura de pulso, 0,5 ms; frecuencia de tren, 0,2 Hz; intensidad variable) con un electrodo de microneurografia de acero recubierto con teflón (diámetro de eje 1 mm, diámetro de la punta desnuda 5-10 µp?, impedancia 1-5 ?O) ; se colocó un electrodo indiferente en las cercanías en el baño de órganos. Se estimó la VC de una unidad usando la - - distancia y el retraso en la conducción entre los electrodos de estimulación y registro colocados en el campo receptivo.
Una vez que se identificó una unidad individual, se dejó un periodo de control de 1 min. con el fin de registrar la actividad espontánea, definida como una tasa de descarga > 1 pico/min. y entonces se aplicó estimulación mecánica con un estimulador con una sonda cilindrica de plástico (punta plana; diámetro: 1 mm, Cibertec®) que se colocó perpendicularmente con un micromanipulador sobre el punto más sensible del CR estrecho de la unidad. Cada estimulo comenzó con un periodo de adaptación de 3 s en el que la sonda del estimulador estaba tocando la piel pero no ejercía ninguna presión.
Tras la compensación de cualquier estímulo, se despegó la sonda del tejido con el fin de evitar el daño de las fibras (desensibilización) . El intervalo de tiempo entre dos estímulos consecutivos a lo largo del protocolo fue de 5 min. El protocolo de estimulación fue tal como sigue: En primer lugar, se determinó el umbral electromecánico de las unidades, definido como la presión que provocaba el primer pico al que le seguía otro pico en el plazo del siguiente incremento de 8 mN (modificado de: Suzuki et al., Neurosci. Res. 2002, 43, 171-178), mediante la aplicación de una estimulación de presión creciente (estímulo de aumento de manera constante de desde 0 hasta 200 mN [Schlegel T. et al., Neurosci. Lett. 2004, 361, 163-167] con una velocidad de 8 mN/s) . Para unidades que mostraban descargas espontáneas durante los 30 s que precedían al comienzo del estímulo de fuerza creciente, se calculó la tasa de descarga media en esos 30 s (actividad basal, impulsos/s (imp/s)) y se - - determinó el umbral como la fuerza más baja a la que la frecuencia instantánea de picos superaba de manera continua la actividad basal media + DE.
En segundo lugar, se administraron 8 estímulos de presión supraumbral constante (~umbral+40 mN, estimulación de presión por etapas) durante 5 s.
Finalmente, para explorar la sensibilidad térmica de las unidades, cuando se finalizó el protocolo de estimulación mecánica, se comprobaron la respuesta al frío (~11°C) y al calor nocivo (~52°C) mediante aplicación en bolo de 1 mi de disolución SIF a temperaturas helada y caliente al campo receptivo que se aisló mediante un anillo de metal autosellante (1 cm de diámetro) y se eliminó la disolución de baño dentro del anillo con una jeringuilla. Se midió la temperatura alcanzada dentro del anillo con un termopar colocado cuidadosamente en su interior y casi tocando el anillo. Se puntuaron descargas de calor o frío verdaderas cuando la unidad descargaba al menos tres potenciales de acción durante la aplicación y aplicaciones de control de fluido a 32°C no provocaron una descarga. Las respuestas a estímulos de frío y calor se notifican sólo de manera cualitativa. El intervalo entre las aplicaciones de frío y calor fue de 5 min.
Este estudio se centra sólo en aquellas unidades aferentes mecánicamente sensibles cuyas VC estaban en el intervalo de fibra ?d mielinizada. De acuerdo con otros estudios en la rata, las unidades que conducen a desde 2,5 hasta 24,0 m/s se consideraron ?d. Ninguna de las fibras presentaba una VC >13,5 m/s, que se ha considerado el límite - - para distinguir entre fibras ?d y ?ß.
Para analizar la respuesta mecánica a la estimulación de presión por etapas y con el fin de evitar fluctuaciones en la presión, los picos provocados por los primeros y últimos segundos de cada estimulo no se incluyeron en el recuento de picos totales. 4. Análisis estadístico y de datos Los resultados de la prueba plantar se expresan como el porcentaje de la media de la latencia térmica obtenida a partir de ambas patas traseras.
Los resultados de la prueba de Von Frey se expresan como el porcentaje de la media del umbral mecánico obtenido a partir de ambas patas traseras.
La actividad locomotora espontánea se expresa como el porcentaje del número medio de cruces de los haces de células fotoeléctricas a lo largo de 30 minutos.
Los datos se expresan como media + error estándar de la media (EE ) . Se realizó el análisis estadístico de los efectos farmacológicos para diferencias significativas entre múltiples grupos mediante análisis de la varianza (ANOVA) , seguido, cuando era apropiado, por la prueba de Bonferroni o la prueba de Newman-Keuls post hoc. P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
- - Ejemplo 1. Síntesis de 4-{2- [5-metil-l- (naftalen-2-il) -1H-pirazol-3-iloxi] etil}morfolina (compuesto 61) y su sal de clorhidrato Compuesto 61 Compuesto 61 HC1 Puede preparase el compuesto 61 tal como se da a. conocer en la solicitud anterior WO2006/021462. Su clorhidrato puede obtenerse según el siguiente procedimiento: Se disolvió el compuesto 61 (6,39 g) en etanol saturado con HC1, entonces se agitó la mezcla durante algunos minutos y se evaporó hasta sequedad. Se cristalizó el residuo en isopropanol. Las aguas madre de la primera cristalización proporcionaron una segunda cristalización mediante concentración. Ambas cristalizaciones tomadas en conjunto produjeron 5,24 g (63%) de la sal de clorhidrato correspondiente (p.f. = 197-199°C) . 1H-RMN (DMSO-d6) ? ppm: 10,85 (sa, 1H) , 7,95 (m, 4H) , 7,7 (dd, J=2,2, 8,8 Hz, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 5,9 (s, 1H) , 4,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 3,55-3,4 (m, 4H) , 3,2 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) .
Pureza mediante HPLC: 99,8%.
- - Ejemplo 2. Efecto del tratamiento agudo con el ejemplo 1 sobre la nocicepcion y la motilidad (figuras la a le) Se muestran la nocicepcion y motilidad de ratas ZDF de 7 semanas (antes de la neuropatía) , 13 semanas (tras desarrollarse la neuropatía) de edad y el efecto inducido por una administración i.p. del ejemplo 1 (64 mg/kg) o vehículo en las figuras la-lc. Los valores control están normalizados (grupos control ' = 100) con el fin de simplificar la comparación. Las diferencias estadísticas se han calculado usando la prueba de comparaciones múltiples de Bonferroni tras ANOVA de dos vías y se marcan tal como sigue: * frente al grupo correspondiente de 7 semanas; # frente al grupo correspondiente de 13 semanas; + frente al vehículo (semana 13) .
Las ratas ZDF mostraron una concentración de glucosa en sangre media (mg/dl) en la semana 7 de 91,8 ± 8,6 para el grupo de ratas al que se le asignó recibir tratamiento con el ejemplo 1 y de 84,4 ± 7 para las que se les asignó tratarse con el vehículo. Seis semanas más tarde (semana 13), los niveles de glucosa eran todavía significativamente superiores en ambos grupos, 414,3 ± 46,2% y 412,9 ± 18,9%, respectivamente .
Las ratas ZDF desarrollaron hiperalgesia térmica significativa (figura la) y alodinia mecánica (figura Ib) a la semana 13 y el tratamiento i.p. agudo con el ejemplo 1 a 64 mg/kg restauró los niveles iniciales encontrados en la semana 7 (antes del desarrollo de diabetes tipo 2 y por tanto dolor y neuropatía diabética tipo 2) .
El ejemplo 1 a una dosis de 64 mg/kg administrado i.p. 30 minutos antes de las pruebas en ratas ZDF aumentó de manera significativa la latencia hasta la retirada de la pata trasera (es decir, revirtió la hiperalgesia térmica) en respuesta a la estimulación térmica: 25,5 ± 9,1% para los tratados con el ejemplo 1 en comparación con 12,6 ± 6,9% para animales tratados con vehículo (figura la) .
Con respecto a la alodinia mecánica, el umbral de presión que provocaba la respuesta de retirada se redujo en ratas ZDF de 13 semanas de edad (reducción del 29,2 ± 3,1% en el grupo al que se le asignó el tratamiento con vehículo y reducción del 26,1 ± 4,5 en el grupo al que se le asignó el tratamiento con ejemplo 1) en comparación con valores registrados en ratas de 7 semanas de edad. El umbral se redujo significativamente (es decir, la alodinia mecánica se revirtió) mediante el tratamiento con el compuesto del ejemplo 1, volviendo a los valores iniciales encontrados a la semana 7 (figura Ib) .
La actividad locomotora espontánea no fue significativamente diferente en ninguno de los grupos analizados (figura le) .
Ejemplo 3. Efecto del tratamiento crónico con el ejemplo 1 sobre la nocicepción y motilidad (figuras 2a a 2c) Se muestran la nocicepción y motilidad de ratas ZDF de 7 semanas (antes de la neuropatía) , 13 semanas (tras desarrollarse la neuropatía) de edad y el efecto inducido por la administración i.p. del ejemplo 1 (25 mg/kg) o vehículo dos veces al día durante 14 días (semana 13 a 15) en las figuras 2a-2c. Los valores control están normalizados (grupos control = 100) con el fin de simplificar la comparación. Las - - diferencias estadísticas se han calculado usando la prueba de comparaciones múltiples de Bonferroni tras ANOVA de dos vías y se marcan tal como sigue: * frente al grupo correspondiente de 7 semanas; # frente al grupo correspondiente de 13 semanas; + frente al vehículo (semana 13) .
Se administró el compuesto del ejemplo 1 (25 mg/kg i.p, dos veces al día) durante 14 días y el efecto de este tratamiento sobre la nocicepción y sobre la motilidad espontánea fue 14 días tras la primera inyección. El tratamiento comenzó en la semana 13, cuando todavía se desarrollaba neuropatía.
Tras 14 días de administración del ejemplo 1, la hiperalgesia térmica (figura 2a) y la alodinia mecánica (figura 2b) se revirtieron completamente y los valores registrados fueron similares a los obtenidos antes de desarrollarse la neuropatía (7 semanas de edad) .
No hubo ninguna diferencia en la actividad locomotora espontánea entre los valores antes del tratamiento y los registrados en los grupos tratados con el ejemplo 1 o vehículo (figura 2c) .
Ejemplo 4. Efecto del tratamiento crónico con el ejemplo 1 sobre registros electrofisiológicos periféricos (figuras 3a a 3c) Se muestra el efecto del tratamiento crónico con el ejemplo 1 sobre la respuesta electrofisiológica de nociceptores en las figuras 3a-3c. Se obtuvieron tejidos de ratas istar (ratas no diabéticas) y de ratas ZDF tras la administración i.p. del ejemplo 1 (25 mg/kg) o vehículo dos veces al día durante 14 días. Se calculan las diferencias - - estadísticas usando la prueba de comparaciones múltiples de Bonferroni tras ANOVA de dos vías y se marcan como + por ejemplo 1 frente a vehículo.
En el grupo tratado con vehículo de ratas ZDF hubo un aumento significativo de la respuesta electrofisiológica periférica a la estimulación mecánica tal como se observa en todos los protocolos de estimulación (figuras 3a-3c) en comparación con respuestas registradas en ratas istar (no diabéticas) control.
' El ejemplo 1 administrado a 25 mg/kg i.p, dos veces al día, durante 14 días a ratas ZDF redujo el umbral de respuesta a la estimulación mecánica y aumentó la respuesta electrofisiológica (número total de picos) provocada por la estimulación mecánica en comparación con ratas ZDF tratadas con vehículo (figuras 3a a 3c) .
A partir de los datos experimentales anteriores puede concluirse que a) Las ratas ZDF desarrollaron alodinia mecánica e hiperalgesia térmica, estas modificaciones se consideran signos fiables de neuropatía periférica. b) La administración individual del ejemplo 1 (64 mg/kg, i.p.) revirtió los cambios en los umbrales para la alodinia mecánica e hiperalgesia térmica. Los valores registrados tras la administración del ejemplo 1 fueron similares a los obtenidos antes del desarrollo de la neuropatía. c) No se desarrolló tolerancia a los efectos antialodínicos y antihiperalgésicos ejercidos por el compuesto del ejemplo 1 tras el tratamiento crónico a una dosis de 25 mg/kg durante 14 días, dos veces al día. d) Los efectos inhibitorios ejercidos por el ejemplo 1 - - sobre la alodinia mecánica e hiperalgesia térmica no estaban enmascarados por efectos no específicos sobre la actividad locomotora . e) La alodinia mecánica en las pruebas de comportamiento se correlaciona con la hiperreactividad electrofisiológica registrada en fibras ?d en respuesta a la estimulación mecánica. Por consiguiente, el efecto inhibitorio del compuesto del ejemplo 1 sobre la alodinia mecánica en pruebas de comportamiento se correlaciona con una reducción de la hiperreactividad en respuesta a la estimulación mecánica encontrada en registros electrofisiológicos .

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Ligando sigma para su uso en el tratamiento y/o la prevención de dolor asociado a diabetes tipo 2.
2. Ligando sigma según la reivindicación 1, en el que el dolor asociado a diabetes tipo 2 se deriva de neuropatía diabética, retinopatía diabética, amiotrofia diabética, gastroparesia, diarrea diabética, artropatía neuropática, neuropatía de la vejiga, nefropatía diabética y/o problemas de pie diabético.
3. Ligando sigma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que se selecciona de un antagonista de receptor sigma preferiblemente seleccionado de un antagonista neutro, un agonista inverso y un antagonista parcial .
4. Ligando sigma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene la fórmula general (I) : (I) en la que Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -0R8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -0R8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 y halógeno ; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -0R8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 y halógeno, o forman juntos un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -0R8, -OC(C)R8, -S(0)t-Rs/ -NR8Rg, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 y halógeno, o forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido; n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 ; t es 1, 2 ó 3; Re y 9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido y halógeno; o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Ligando sigma según la reivindicación 4, en el que Ri se selecciona de H, -CORg y alquilo sustituido o no sµs ituido .
6. Ligando sigma según las reivindicaciones 4 ó 5, en el que R2 es H o alquilo.
7. Ligando sigma según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que R3 y R4 forman juntos un sistema de anillo de naftilo condensado.
8. Ligando sigma según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que R5 y R6 forman juntos un grupo morfolin-4-ilo .
9. Ligando sigma según la reivindicación 4, que se selecciona del grupo que consiste en: [ 1 ] 4-{2-(l-(3, -Diclorofenil) -5-metil-lH-pira?ol-3- iloxi) etil }morfolina [2] 2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] N, N-dietiletanamina [3] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-3- [2- (pirrolidin-1 il) etoxi] -lH-pirazol [4] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-3- [3- (pirrolidin-1 il) propoxi] -lH-pirazol [5] 1- {2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil--lH-pirazol-3 iloxi] etil } piperidina [6] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3 iloxi] etil} -IH-imidazol [7] 3-{ 1- [2- (1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3 iloxi ) etil] piperidin-4-il } -3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridina [8] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3 iloxi] etil} -4-metilpiperazina [9] 4- {2- [1- (3, -Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3 iloxi ] etil } piperazin-carboxilato de etilo [10] l-(4-(2-(l-(3, -Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3 iloxi) etil) piperazin-l-il) etanona [11] 4-{2-[l- (4-Metoxifenil) -5-metil-lH-pirazol-3 iloxi] etil }morfolina [12] 1- (4-Metoxifenil) -5-metil-3- [2- (pirrolidin-1 il) etoxi] -lH-pirazol [13] 1- (4-Metoxifenil) -5-metil-3- [3- (pirrolidin-1 il) propoxi] -lH-pirazol [14] 1- [2- (1- (4-Metoxifenil) -5-metil-lH-pirazol-3 iloxi) etil] piperidina [15] l-{2- [1- (4-Metoxifenil) -5-metil-lH-pirazol-3 iloxi] etil} -IH-imidazol [16] 4-{2-[l-(3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3 iloxi] etil }morfolina [17] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-3- [2- (pirrolidin-1 il) etoxi] -lH-pirazol [18] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-3- [3- (pirrolidin-1 il) propoxi] -IH-pirazol [19] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3 iloxi] etil } piperidina [20] 1- {2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3 iloxi] etil} -lH-imidazol [21] 2- {2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-fenil-lH-pirazol-3 iloxi] etil}-l,2,3, -tetrahidroisoquinolina [22] 4- { 4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3 iloxi ] butil }morfolina [23] 1- (3, -Diclorofenil) -5-metil-3- [4- (pirrolidin-1 il) utoxi ] -lH-pirazol [24] l-{4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3 iloxi] util }piperidina [25] l-{4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil- lH-pirazol-3 iloxi ] butil } -4-metilpiperazina [26] l-{4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3 iloxi] butil } -lH-imidazol [27] 4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3-iloxi] N,N-dietilbutan-l-amina [28] l-{ - [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3 iloxi] butil } -4-fenilpiperidina [29] l-{ - [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil- lH-pirazol-3 iloxi] butil}-6, 7-dihidro-lH-indol-4 (5H) -ona [30] 2- { - [1- (3, -Diclorofenil) -5-metil-lH-pirazol-3 ilo i ] butil } -1,2,3, -tetrahidroisoquinolina [31] 4- { 2- [ 1- ( 3 , 4-Diclorofenil ) -5-isopropil- lH-pirazol-3 iloxi] etil }morfolina [32] 2- [ 1- ( 3 , 4-Diclorofenil) -5-isopropil-lH-pirazol-3 iloxi] -N, -dietiletanamina [33] 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-isopropil-3- [2- (pirrolidin-1 il) etoxi] -lH-pirazol [3 ] 1- (3, -Diclorofenil) -5-isopropil-3- [3- (pirrolidin-1 il) propoxi] -lH-pirazol [35] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-isopropil-lH-pirazol-3 iloxi] etil}piperidina [36] 2-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-isopropil-lH-pirazol-3 iloxi ] etil } -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina [37] 4- {2- [1- (3, 4-Diclorofenil) - lH-pirazol-3 iloxi] etil }morfolina [38] 2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi ] , N dietiletanamina [39] 1- (3, -Diclorofenil) -3- [2- (pirrolidin-l-il) etoxi] -1H pirazol [40] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) - lH-pirazol-3 iloxi] etil } piperidina [41] l-(3,4-Diclorofenil)-3-[3- (pirrolidin-l-il ) propoxi] lH-pirazol [42] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil- lH-pirazol-3 iloxi] etil } piperazina [43] l-{2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil- lH-pirazol-3 iloxi] etil } pirrolidin-3-amina [44] 4-{2-[l- (3, 4-Diclorofenil) -4, 5-dimetil-lH-pirazol-3 iloxi] etil }morfolina [45] 2- [1- (3, 4-Diclorofenil) -4, 5-dimetil-lH-pirazol-3 iloxi] -N, N-dietiletanaraina [46] 1- (3, 4-Diclorofenil) -4, 5-dimetil-3- [2- (pirrolidin-1 il) etoxi] -lH-pirazol [47] 1- (3, 4-Diclorofenil) -4, 5-dimetil-3- [3- (pirrolidin-1 il) propoxi] -lH-pirazol [48] l-{2- [1- (3, -Diclorofenil) -4 , 5-dimetil-lH-pirazol-3 iloxi ] etil } piperidina [49] 4- {4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3 iloxi ] butil }morfolina [50] (2S,6R)-4-{4- [ 1- ( 3 , 4 -diclorofenil ) -lH-pirazol-3 iloxi ] util } -2 , 6-dimetilmorfolina [51] l-{4- [1- (3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3 iloxi] butil }piperidina [52] 1- (3, -Diclorofenil) -3- [4- (pirrolidin-l-il ) butoxi] -1H pirazol [53] 4- [1- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi ] -N,N dietilbutan-l-amina [54] N-bencil-4- [1- (3, -diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] N-metilbutan-l-amina [55] 4- [1- (3, -Diclorofenil) -lH-pirazol-3-iloxi] -N- (2 metoxietil) -N-metilbutan-l-amina [56] 4-{4-[l-(3, 4-Diclorofenil) -lH-pirazol-3 iloxi ] bu il } tiomorfolina [57] 1- [ 1- ( 3 , 4-Diclorofenil) -5-metil-3- ( 2-morfolinoetoxi ) lH-pirazol-4-il] etanona [58] l-{ 1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-3- [2- (pirrolidin-1 il) etoxi] -lH-pirazol-4-il } etanona [59] 1-{1- (3, 4-Diclorofenil) -5-metil-3- [2- (piperidin-1 il) etoxi] -lH-pirazol-4-il } etanona [60] l-{ 1- (3, 4-Diclorofenil) -3- [2- (dietilamino) etoxi] -5 metil-lH-pirazol-4-il } etanona [61] 4-{2- [5- etil-l- (naftalen-2-il) -lH-pirazol-3 iloxi] etil }morfolina [62] N,N-Dietil-2- [5-metil-l- (naftalen-2-il ) - lH-pirazol-3 iloxi] etanamina [63] l-{2- [5-Metil-l- (naftalen-2-il ) -lH-pirazol-3 iloxi] etil } piperidina [64] 5-Metil-l- (naftalen-2-il) -3- [2- (pirrolidin-1 il) etoxi] -lH-pirazol o un solvato, profármaco o sal farmacéuticamente aceptabl de los mismos .
10. Ligando sigma según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, que es 4- { 2- [5-metil-l- (naftalen-2-il) -lH-pirazol-3-iloxi ] etil }morfolina, o un solvato, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de la misma .
11. Ligando sigma según la reivindicación 10, que es clorhidrato de 4-{2- [5-metil-l- (naftalen-2-il ) -lH-pirazol-3-iloxi ] etil }morfolina .
12. Uso de un ligando sigma tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de dolor asociado a diabetes tipo 2.
13. Método para el tratamiento y/o la profilaxis de dolor asociado a diabetes tipo 2, que comprende administrar al paciente que necesita de un tratamiento o profilaxis de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando sigma tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
14. Combinación de al menos un ligando sigma tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y al me.nos un principio activo adicional para su uso en el tratamiento y/o la prevención de dolor asociado a diabetes tipo 2. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al uso de un ligando sigma, particularmente un ligando sigma de fórmula (I) para prevenir y/o tratar el dolor asociado a diabetes tipo 2 y síntomas relacionados. (i)
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