KR101937255B1 - 제 2형 당뇨병 관련 통증에서 시그마 리간드의 이용 - Google Patents

제 2형 당뇨병 관련 통증에서 시그마 리간드의 이용 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 제 2 형 당뇨병 관련 통증 및 관련 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 시그마 리간드 특히, 화학식 I의 시그마 리간드의 이용에 관한 것이다.
[화학식 I]
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Description

제 2형 당뇨병 관련 통증에서 시그마 리간드의 이용{USE OF SIGMA LIGANDS IN DIABETES TYPE-2 ASSOCIATED PAIN}
본 발명은 시그마 수용체에 결합하는 화합물의, 제 2형 당뇨병에 관련된 통증 및 통증-관련 증상의 예방 및/또는 치료용 약제의 생산용 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 유전적, 환경적, 면역학적 및 생활양식적 인자들의 상호작용에 의하여 유발되는 대사 장애이다. 세계 보건 기구는 세계적으로 3억 6천 6백만명이 2030년까지 당뇨병을 앓게 될 것이라고 추산하고 있다 [Wild S. 등, Diabetes Care 2004, 27, 1047~1053].
미국 당뇨병 협회 (ADA; http://www.diabetes.org/home.jsp)에 의하면, 다음을 포함하는 당뇨병의 4가지 주요 카테고리가 확인되어 왔다:
- 제 1형 진성 당뇨병: 신체가 인슐린을 생산할 수 없음.
- 제 2형 진성 당뇨병: 상대적 인슐린 결핍과 조합된, 인슐린 저항성으로부터의 결과.
- 임신성 당뇨병: 임신 기간 동안 발생.
- 손상된 글루코스 내성 (즉, 당뇨병 전증): 개인의 혈당 수준이 정상보다는 높지만, 제 2 형 당뇨병으로 진단하기에 충분히 높지는 않음.
당뇨병성 신경증은 말초 신경에 영향을 미치는 다수의 건강상태를 포함한다. 이는 장기적 당뇨병 합병증 중 가장 흔한 것이다. 사실, 이제 당뇨병성 신경증은 산업화된 국가에서 가장 흔한 신경병이며, 세계적으로도 가장 흔한 것일 것이다. 감각 신경 증상, 특히 통증의 출현율은 당뇨병 환자들 중 약 30%이다. 또한, 당뇨병성 신경증의 출현율은 나이에 따라 증가하는데, 20세 내지 29세의 환자들에서 약 5%로부터 70세 내지 79세, 특히 20년 후의 환자들에게서는 약 44%까지 증가된다. 출현율은 혈당 제어가 좋지않은 환자들에서도 더욱 높다. 당뇨병성 신경증의 가장 현저한 표시는 통증 및 영양 궤양 (trophic ulcers) (예로서, 당뇨병성 발 궤양)으로, 이들 모두 상당한 병적 불건전함 (morbidity) 및 불구와 연관된다 [Said G. Advanced Studies in Medicine 2001, 1 (11), 457~459].
말초 신경병증은, 신경병성 궤양을 일으킬 수 있는 감각의 손실을 일으킬 수 있으며, 이는 절단수술의 주요 원인이 된다 [Poncelet A.N., Geriatrics. 2003, 58(6), 16~8, 24~5, 30; Vileikyte L. Diabetes Metab. Res. Rev. 2004, 20 Suppl 1, S13~18].
당뇨병성 말초 신경병증 (DPN, 말단 대칭성 신경병증 또는 지각기관 신경병증 또는 당뇨병성 다발신경병증으로도 지칭됨)은 제 1 형 및 제 2 형 당뇨병 모두 중 가장 흔한 합병증들 중 하나이다. 인구-기준 연구에서 [Abbott C.A. 등, Diabet. Med. 2002, 19: 377~384], 22%의 당뇨병 집단(cohort)은 온건하거나 또는 심한 것 중 어느 하나로 등급화되는 말초 신경병증을 갖는다. 말초 신경병증과 관련된 오랜 말초 신경병증성 통증은 당뇨병 환자 6명 중 한명에서 일어난다 [Daousi C. 등, Diabet. Med. 2004, 21, 976~982].
DPN에 대한 치료 선택사항을 평가하는 대부분의 임상전 연구는, 제 1형 당뇨병을 닯은 스트렙토조토신-유도된 당뇨병 설치류에서 실시되어 왔다. 그러나, 제 1형 및 제 2형 당뇨병에서 당뇨병성 신경증의 병인학 및 병리학은 상이할 수 있다는 증거가 있다 [Sima A.A., Front. Biosci. 2008, 13, 4809~4816].
제 2형 당뇨병 동물 모델을 이용하는 조사도 실시되어 왔으나, 제 1형보다는 빈번하게 실시되지 않았다 [Sima A.A. 등, Diabetologia 2000, 43, 786~793; Li F. 등, Neurobiol. Dis. 2006, 22, 669~676; Oltman C.L. 등, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. 2005, 289, E113~E122].
주커 당뇨병성 지방과다 (ZDF) 쥐는 Shaw 등 [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1983, 173(1), 68~75] 및 Friedman 등 [Am. J. Physiol. 1991, 261(6 Pt 1), E782~E788]에 의해 최초로 설명되었다. 수컷의 비만 ZDF (fa/fa 또는 ZDF7Drt-fa; Charles River)는 비작용성 렙틴 수용체 (fa/fa)를 유발하는 미스센스(missense) 돌연변이에 대하여 동형접합성이다. ZDF 래트는 8~10 주령에서 비만, 초기 고인슐린혈증 (인슐린 저항성) 및 그 후 명백한 당뇨병을 발생시킨다 [Cheng D. 등, Diabetes Obes. Metab. 2005, 7, 307~317]. 몇몇 문서는, 감각 시험에서 느려진 전도 속도 및 변경을 포함하는 신경학적 이상을 설명하여 왔다 [그 중, Li F. 등, Neurobiol. Dis. 2006, 22, 669~676; Oltman C.L. 등, Diabetes Obes. Metab. 2008, 10, 64~74].
제 2형 당뇨병의 병리학적 과정에서, 종종 추가의 합병증, 예컨대 말초 혈관 질환, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 발 이상, 당뇨병성 망막증 및 신장증이 일어날 수 있다. 이들 합병증들 중 적어도 몇가지는 경미한, 온건한 또는 심한 통증 증상을 일으킬 수 있으며, 이는 이 질환을 앓고 있는 많은 환자들에서 큰 문제로 나타난다.
제 2형 당뇨병을 앓고 있는 환자들의 약 절반은 말초 다발성신경병증 (DPN)을 나타낸다. 이러한 만성 질환은 양성이 아니며, 제 2형 당뇨병 환자는 병적 불건전함 및 사망을 일으키는 많은 미세혈관성 및 거대혈관성 합병증으로 고통받는다.
감각 기관 신경병증의 결과는 열, 촉각성 및 진동성 자극의 변경된 인식을 포함하며, 이는 통각과민증(hyperalgesia) 및 이질통에서부터 통각감퇴증까지의 범위의 통증관련 증상들을 포함한다 [Vinik A. 등, Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, 2006, 2, 2~13].
즉, DPN은, 말초 신경에 확산 대칭성 및 길이-의존성 손상을 나타내며, 이는 삶의 질 (QOL), 병적 불건전함, 및 공공 보건적 시각면에서의 비용에 주요한 영향을 갖는다 [Boulton A.J. 등, Diabetes Care 2005, 28, 956~962; Gordois A. 등, Diabetes Care 2003, 26, 1790~1795]. DPN은 당뇨병 환자의 16%가 걸리며; 빈번히 보고되지는 않으며 (12.5%), 더욱 빈번히 치료되지 않거나 또는 부적절하게 치료된다 (39%) [Daousi C. 등, Diabet. Med. 2004, 21, 976~982]. DPN은 환자, 간병자 및 의사에 진행되는 관리 문제를 제시한다. 따라서, 제 2형 당뇨병 관련 통증의 치료를 위한 새로운 방법을 찾을 필요가 존재한다.
본 발명은, 제 2형 당뇨병에 연관된 제 2형 당뇨병 관련 통증 및 통증-관련 증상, 바람직하게는 제 2형 당뇨병 관련 신경병증 통증의 치료 및/또는 예방용 의약의 생산을 위한, 시그마 수용체에 결합하는 화합물의 신규 용도에 관한 것이므로, 상기 언급된 필요를 해결하는 것이다.
따라서, 본 발명의 제 1 측면은 제 2형 당뇨병에 관련된 통증 및 관련 증상의 치료 및/또는 예방에서의 이용을 위한 시그마 리간드에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 제 2형 당뇨병 관련 통증은 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 근위축증, 위마비(gastroparesis), 당뇨병성 설사, 샤르코 관절(charcot joint), 방광의 신경병증, 당뇨병성 신장증 및/또는 당뇨병성 발 이상(foot problems)으로부터 유래된다.
바람직한 실시양태에서, 상기 시그마 리간드는 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물로:
[화학식 I]
Figure 112013116396521-pct00001
식 중,
R 1 은 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 2 는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 및 R 4 는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들은 함께 임의치환된 융합 고리계를 형성하고;
R 5 및 R 6 는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴 기를 형성하고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8에서 선택되고;
t는 1, 2 또는 3이고;
R 8 및 R 9 는 각각 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴옥시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 측면은 시그마 리간드, 바람직하게는 화학식 I의 시그마 리간드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물의, 제 2형 당뇨병 관련 통증 및 관련 증상의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 제 2형 당뇨병-관련 통증 및 관련 증상의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 이는 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 시그마 리간드, 바람직하게는 화학식 I의 시그마 리간드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은, 제 2 형 당뇨병-관련 통증 및 관련 증상의 치료 및/또는 예방 용도의, 적어도 하나의 시그마 리간드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 의약 또는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 통증을 포함한 제 2형 당뇨병-관련 증세 및 증상의 치료 및/또는 예방에서의 이용을 위한 적어도 하나의 시그마 리간드 및 적어도 하나의 추가의 활성 성분의 조합물에 관한 것이다.
이들 측면들 및 그의 바람직한 실시양태들은 추가적으로 특허청구범위에서도 나타난다.
도 1a: 열적 통각과민증에 대한 실시예 1의 급성 치료 효과. 막대는 열적 잠복성의 변형의 평균% ±SEM를 나타낸다 (발바닥 시험).
도 1b: 기계적 이질통에 대한 실시예 1의 급성 치료 효과. 막대는 기계적 자극에 반응하는 역치의 변형의 평균% ±SEM를 나타낸다 (본 프레이(Von Frey) 시험).
도 1c: 자발적인 운동 활동에 대한 실시예 1의 급성 치료 효과. 막대는 총 교차(crosses) 횟수의 변형의 평균% ±SEM를 나타낸다 (자발적 운동성).
도 2a: 열적 통각과민증에 대한 실시예 1을 이용한 만성적 치료 효과. 막대는 열 잠재성의 변형의 평균% ±SEM를 나타낸다 (발바닥 시험).
도 2b: 기계적 이질통에 대한 실시예 1을 이용한 만성적 치료 효과. 막대는 기계적 자극에 반응하는 역치의 변형의 평균% ±SEM를 나타낸다 (본 프리(Von Frey) 시험).
도 2c: 자발적인 운동 활동에 대한 실시예 1을 이용한 만성적 치료 효과. 막대는 총 교차 횟수의 변형의 평균% ±SEM를 나타낸다 (자발적 운동성).
도 3a: 힘이 증가되는 기계적 자극에 대한 실시예 1을 이용한 만성적 치료 효과 (전기화학적 역치; 램프(Ramp)).
도 3b: 무해성(innocuous) 힘을 적용하는 반복된 자극 (단계)을 이용한, 기계적 자극에 대한 실시예 1을 이용한 만성적 치료 효과 (역치상 (suprathreshold) 상압; 스텝(Step)).
도 3c: 유해성(nocive) 힘을 적용하는 반복된 자극 (단계)을 이용한, 기계적 자극에 대한 실시예 1을 이용한 만성적 치료 효과 (초극대성 상압: 유해성 단계).
발명의 상세한 설명
본 발명에 있어서, 다음 용어들은 하기 상술된 의미를 갖는다.
"알킬"은 1개 내지 12개의 탄소 원자로 이루어지는, 불포화를 포함하지 않으며, 단일 결합에 의하여 분자의 나머지 부분에 부착된, 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하며, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등이 있다. 알킬 라디칼은 예컨대 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 머캡토, 알킬티오, 등과 같은 하나 이상의 치환기들에 의하여 임의 치환될 수 있다. 바람직한 알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴에 의하여 치환된 경우, 이는 벤질 또는 페네틸과 같은 "아릴알킬" 라디칼에 해당된다. 헤테로시클릴에 의하여 치환된 경우, 이는 "헤테로시클릴알킬" 라디칼에 해당된다.
"알케닐"은 2개 내지 12개의 탄소 원자로 이루어지고, 적어도 하나의 불포화를 포함하고, 단일 결합에 의하여 분자의 나머지에 부착된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 알케닐 라디칼은 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 머캡토, 알킬티오 등과 같은 하나 이상의 치환기들에 의하여 임의 치환될 수 있다. 바람직한 알케닐 라디칼은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
"시클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 포화되고, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진, 안정한 3-원 내지 10-원 단환 또는 2환 라디칼을 지칭하며, 예컨대 시클로헥실 또는 아다만틸이 있다. 본 명세서 중에 특별히 달리 언급하지 않는 한, "시클로알킬"이라는 용어는 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 등과 같은 하나 이상의 치환기에 의하여 임의 치환된 시클로알킬 라디칼을 포함하고자 하는 것이다.
"아릴"은 분리된 및/또는 융합된 아릴기를 포함하는 다중 고리 라디칼을 포함하는 단일 및 다중 방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴기는 1 내지 3개의 분리된 또는 융합된 고리를 포함하며, 6개 내지 약 18개의 탄소 고리 원자를 포함하며, 예컨대 페닐, 나프틸, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라실 라디칼을 포함한다. 아릴 라디칼은 히드록시, 머캡토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 등과 같은 하나 이상의 치환기에 의하여 임의치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자로 이루어지는 안정한 3-원 내지 15-원 고리 라디칼, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4-원 내지 8-원 고리 라디칼, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 고리 라디칼을 지칭한다. 이는 방향족이거나 또는 방향족이 아닐 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로사이클은 단환, 2환 또는 3환 고리계일 수 있으며, 이는 융합 고리 시스템을 포함할 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 헤테로사이클들의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 아제핀, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 푸란, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 퓨린, 퀴놀린, 티아디아졸, 테트라하이드로푸란, 쿠마린, 모르폴린, 피롤, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 트라이아졸, 이미다졸 등을 포함한다.
"알콕시"는 일반식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 식 중 Ra는 하나 이상의 (예로서, 1, 2, 3 또는 4) 산소 연결을 갖고, 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 것과 같은, 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등의 알킬 라디칼이다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-아릴인 라디칼을 지칭하며, 여기에서 아릴은 앞서 정의된 것과 같다. 아릴옥시 화합물들의 몇몇 예들로는 -O-페닐, -O-p-톨릴, -O-m-톨릴, -O-o-톨릴 또는 -O-나프틸이 있다.
"아미노"는 임의로 4차화된, 화학식 -NH2, -NHRa 또는 -NRaRb의 라디칼을 지칭하며, 예로서 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 프로필아미노, 등이 있다.
"할로겐", "할로" 또는 "할"은 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 지칭한다.
본 발명의 화합물에서 치환기에 대한 본 명세서의 참고문헌들은 하나 이상의 (예로서, 1, 2, 3 또는 4개) 이용가능한 위치에서 하나 이상의 적합한 기들에 의하여 치환될 수 있는 특정된 성분 (moiety)을 지칭하며, 예로서 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 아실, 예컨대 알카노일, 예로서 C1-6 알카노일기, 등; 카르복스아미도; 1개 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자 및 더욱 바람직하게는 1~3개의 탄소 원자를 갖는 기들을 포함하는 알킬기; 하나 이상 (예로서, 1, 2, 3 또는 4)의 불포화 연결 및 2개 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함하는 알케닐 및 알키닐기; 하나 이상 (예로서, 1, 2, 3 또는 4)의 산소 연결 및 1개 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상 (예로서, 1, 2, 3 또는 4)의 티오에테르 연결 및 1개 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 성분들을 포함하는 알킬티오기; 하나 이상 (예로서, 1, 2, 3 또는 4)의 술피닐 연결 및 1개 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 성분들을 포함하는 알킬술피닐기; 하나 이상 (예로서, 1, 2, 3 또는 4)의 술포닐 연결 및 1개 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 성분들을 포함하는 알킬술포닐기; 하나 이상 (예로서, 1, 2, 3 또는 4)의 N 원자 및 1개 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기와 같은, 아미노알킬기; 6개 이상의 탄소를 갖는 카르보시클릭 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸, 및 벤질과 같은 아르알킬이 있다. 달리 나타내지 않는 경우, 임의치환된 기는 기의 각 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 각 치환은 다른 것에 대하여 독립적이다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 중성 형태, 염기 또는 산 형태, 염 형태, 바람직하게는 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체(polymorph) 형태 및/또는 그의 라세미체, 순수 입체이성질체, 특히 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태 또는 입체이성질체들, 특히 거울상이성질체 또는 부분입체입성질체의 혼합물 형태, 및/또는 이는 임의의 혼합 비율일 수 있다.
"염"이라는 용어는 본 발명에 따른 임의의 형태의 활성 화합물을 의미하는 것으로서 이해되어지며, 이는 이온 형태를 띠거나 또는 하전되고 반대 이온 (양이온 또는 음이온)과 커플링되거나 또는 용액 중에 존재한다. 이는 또한 다른 분자 및 이온들과 활성 화합물의 착물, 특히 이온 상호작용을 통해 착화된 착물인 것으로도 이해된다. 본 정의는 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하며; 이 용어는 "약물학적으로 허용가능한 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 염"에 균등한 것으로서 이해되어야 한다.
"생리학적으로 허용가능한 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 염" 이라는 표현은 특히 본 발명의 의미에서, 생리학적으로 내성인(tolerated) 산과 함께 형성된 (상기 정의된 바와 같은) 염, 즉 생리학적으로 내성인 (-특히 인간 및/또는 포유동물에 사용되는 경우-) 무기 또는 유기 산과 특정 활성 화합물의 염으로서, 또는 바람직하게는 무기성인, 생리학적으로 내성인 (-특히 인간 및/또는 포유동물에 사용되는 경우-) 적어도 하나의 양이온과 형성된 염으로서 이해된다. 특정 산의 생리학적으로 내성인 염의 예들은: 염산, 브롬화수소산, 황산, 하이드로브로마이드, 모노하이드로브로마이드, 모노하이드로클로라이드 또는 염산염, 메트아이오다이드, 메탄술폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 젖산, 시트르산, 글루탐산, 마뇨산(hippuric acid), 피크린산 및/또는 아스파르트산의 염이다. 특정 염기들의 생리학적으로 내성인 염들의 예는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속과 NH4의 염이다.
본 발명에 따른 "용매화물"이라는 용어는 임의의 형태의 본 발명에 따른 활성 화합물로서, 여기에서 이 화합물은 비-공유결합을 통하여, 특히 수화물 및 알코올레이트, 예로서 메탄올레이트를 포함하는 그를 또다른 분자 (극성 용매일 가능성이 높음)에 부착시킨 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
시그마 리간드의 전구약물, 특히 화학식 I의 화합물의 전구약물인 임의의 화합물도 본 발명의 범주 내에 속한다. "전구약물"이라는 표현은 그의 가장 넓은 의미로 사용되며, 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체들을 포괄한다. 전구약물들의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체들과 같은 생가수분해성 성분들을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 유도체들을 포함한다. 바람직하게는, 카르복실 작용기를 갖는 화합물의 전구약물은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 분자 상에 존재하는 카르복실산 성분 중 어느 하나를 에스테르화함으로써 편리하게 형성된다. 전구약물은, 예컨대 Burger에 의하여 설명된 "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) 및 Krogsgaard-Larsen 등 "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (2002, 4월)과 같은 공지의 방법을 이용하여 전형적으로 제조될 수 있다.
상기 설명된 화학식 I로 표시된 본 발명의 화합물은 다중 결합 존재에 따른 키랄 중심 또는 이성질체들의 존재에 따른 거울상이성질체 (예로서, Z, E)를 포함할 수 있다. 단일한 아이소머, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주에 속한다.
나아가, 본 명세서에서 언급된 임의의 화합물은 호변이성체로서 존재할 수 있다. 특히, 호변이성체라는 용어는 평형 상태로 존재하고, 한 이성질체 형태에서 다른 형태로 쉽게 전환되는, 화합물의 2개 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 지칭한다. 일반적인 호변이성체 짝은 아민-이민, 아미드-이미드 산, 케토-엔올, 락탐-락팀 등이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 동위원소-표지된 형태, 즉 하나 이상의 동위원소-풍부화 원소의 존재에서만 상이한 화합물들을 포함한다. 예로서, 적어도 하나의 수소 원자의 중수소 또는 3중수소로의 치환, 또는 적어도 하나의 탄소의 13C-풍부화 또는 14C-풍부화 탄소로의 치환, 또는 적어도 하나의 질소의 15N-풍부화 질소로의 치환을 제외하고는 제시된 구조를 갖는 화합물들은 본 발명의 범주에 속한다.
시그마 리간드, 특히 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물은, 바람직하게는 약학적으로 허용가능하거나 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용가능한 형태라 함은, 특히, 희석제 및 담체와 같은 일반적인 약학 첨가제들은 제외하고, 정상의 투여량 수준에서 독성인 것으로 여겨지지 않는 물질은 포함한, 약학적으로 허용가능한 수준의 순도를 갖는 것을 의미한다. 약 물질에 대한 순도 수준은 바람직하게는 50% 초과, 더욱 바람직하게는 70% 초과, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 실시양태에서, 이는 95% 초과의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
앞서 나타낸 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물"은, 수령자에게 투여시, 본 명세서에서 설명된 것과 같은 화합물을 (직접적 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 염, 용매화물, 또는 임의의 다른 화합물들을 지칭한다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 염들, 용매화물 및 전구약물은 약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물 및 전구약물의 제조에 유용할 수 있기 때문에, 이들도 본 발명의 범주에 속함을 이해하여야 할 것이다. 염, 용매화물 및 전구약물의 제조는 당 기술분야에서 알려진 방법에 의하여 실시될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은, "치료한다", "치료하는" 및 "치료"라는 표현은 제 2형 당뇨병과 관련된 통증 및 통증 관련 증상들의 근절, 제거, 역전, 경감, 변경 또는 제어를 일반적으로 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은, "예방", "예방하는" "예방적인", "예방하다" 및 "방지"라는 표현들은, 제 2형 당뇨병 관련 통증 및 통증 관련 증상들을 그 발생 전에 회피, 최소화하거나 또는 그 발생 또는 발전을 어렵게 하는, 소정의 물질의 능력을 지칭한다.
통증은 국제 통증 연구 협회(International Association for the Study of Pain: IASP)에 의하여, "실질적인 또는 잠재적인 조직 손상과 관련된 또는 그러한 손상 측면과 관련하여 언급되는 불편한 감각적 및 감정적 체험" [IASP, Classification of chronic pain, 제 2판, IASP Press (2002), 210]으로서 정의된다. 통증은 항상 주관적인 것이지만 그 원인 또는 증후는 분류가능하다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "통증"이라는 용어는 제 2형 당뇨병 관련 통증을 지칭한다.
본 발명에서 정의된 것과 같은, "제 2형 당뇨병 관련 통증"은 바람직하게는 제 2형 당뇨병에 관련된 통증/통증 증후군의 임의의 형태 및 유형을 포함한다. 바람직하게는, 상기 제 2형 당뇨병 관련 통증은 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 근위축증, 위마비, 당뇨병성 설사, 샤르코 관절, 방광의 신경병증, 당뇨병성 신장증 및/또는 선택적으로 당뇨병성 발 이상으로부터 유래한다.
본 발명에서 정의된 바와 같은 "...로부터 유래된다"는 표현은 "...에 의해 유발된다" 및/또는 "...와 관련된다"라는 표현과 동일한 의미를 가지며, 따라서 통증을 결과로서 일으키는 당뇨병의 생리학적 과정(들)의 결과를 지칭한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 당뇨병성 신경병증은 바람직하게는 자율 신경병증, 지각기관 신경병증, 원위 대칭성 지각기관 신경병증, 국소성 및 다발성 (focal and multifocal) 신경병증 및/또는 지각기관 다발신경병증을 포함한다.
IASP에 의하면, "이질통(allodynia)"은, "정상적으로는 통증을 일으키지 않는 자극으로 인한 통증"으로서 정의된다 [IASP, Classification of chronic pain, 제 2판, IASP Press (2002), 210]. 이질통은 신경병성 통증의 증상으로서 흔히 인식되지만, 신경병성 통증에 연결되지 않은 이질통이 일어날 수 있도록 하기 위해서는 이러한 경우가 항상 필수적이지는 않지만, 이는 이질통이 신경병성 통증보다 더욱 넓은 어떤 영역에서 일어나도록 만든다.
IASP는 "이질통", "통각과민증" 및 "과통증(hyperpathia)"간에 하기 차이점이 있음을 끌어내었다 [IASP, Classification of chronic pain, 제 2판, IASP Press (2002), 212].
이질통 저하된 역치 자극 및 반응 모드가 상이
통각과민증 증가된 반응 자극 및 반응 속도가 동일
과통증
 상승된 역치;
증가된 반응		 자극 및 반응 속도가 동일 또는 상이할 수 있음
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 제 2형 당뇨병 관련 통증은 이질통이다. 하나 이상의 특정 실시양태에 따르면, 상기 이질통은 기계적 이질통이다. 또다른 더욱 특정한 실시양태에 따르면, 상기 이질통은 열적 이질통이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 상기 제 2형 당뇨병 관련 통증은 통각과민증이다. 하나 이상의 특정 실시양태에 따르면, 상기 통각과민증은 기계적 통각과민증이다. 또다른 더욱 구체적인 실시양태에 따르면, 상기 통각과민증은 열적 통각과민증이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 상기 제 2형 당뇨병 관련 통증은 과통증이다.
IASP에 의하면, "신경병증"은 신경계에서의 일차적인 손상 또는 기능부전으로서 정의된다 [IASP, Classification of chronic pain, 제 2판, IASP Press (2002), 211]. 신경병성 통증은 중추 또는 말초 기원일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 제 2형 당뇨병 관련 통증은 신경병증으로부터 유래된다. 하나 이상의 특정 실시양태에 따르면, 상기 제 2형 당뇨병 관련 통증은 말초 신경병증으로부터 유래된다. 또다른 더욱 구체적인 실시양태에 따르면, 상기 제 2형 당뇨병 관련 통증은 중추 신경병증으로부터 유래된다.
IASP에 의하면, "신경염(neuritis)"은 "신경 또는 신경들의 염증"으로서 정의된다 [IASP, Classification of chronic pain, 제 2판, IASP Press (2002), 212].
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 제 2형 당뇨병 관련 통증은 신경염으로부터 유래된다.
IASP에 의하면, "신경통(neuralgiais)"은 "신경 또는 신경들의 분포에서의 통증"으로서 정의된다 [IASP, Classification of chronic pain, 제 2판, IASP Press (2002), 212].
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 제 2형 당뇨병 관련 통증은 신경통으로서 확인된다.
IASP에 의하면, "작열통(causalgia)"은 "지속된 타는 듯한 통증, 이질통 및 과통증으로서, 이는 종종 혈관신경 및 발한신경 기능부전 및 이후 영양 변화(trophic changes)와 조합되는 것으로서 정의된다 [IASP, Classification of chronic pain, 제 2판, IASP Press (2002), 210].
본 발명의 바람직한 측면에서, 상기 제 2형 당뇨병 관련 통증은 작열통으로서 확인된다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은, "시그마 리간드" 또는 "시그마 수용체 리간드"라는 표현은 시그마 수용체에 결합하는 임의의 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 정의된 것과 같은 시그마 수용체에 결합하는 상기 화합물은, 안타고니스트, 역전 아고니스트, 아고니스트, 부분 안타고니스트 및/또는 부분 아고니스트일 수 있다.
본 발명에 따른 시그마 리간드는 바람직하게는 (중성) 안타고니스트, 역전 아고니스트 또는 부분 안타고니스트의 형태인 시그마 수용체 안타고니스트이다.
본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 시그마-1 수용체에 결합한다.
본 발명의 가능한 실시양태에서, 본 명세서에 정의된 것과 같은 시그마 수용체에 결합하는 화합물은 혼합 아고니스트/안타고니스트로서 시그마 수용체 상에 작용한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 명세서에서 정의된 것과 같은 시그마 수용체에 결합하는 화합물은 안타고니스트로서 시그마 수용체 상에 작용한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 명세서에서 정의된 것과 같은 시그마 수용체에 결합하는 화합물은 안타고니스트로서 시그마 수용체-1에 작용한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 명세서에서 정의된 것과 같은 시그마 수용체에 결합하는 화합물은 역전 아고니스트로서 시그마 수용체 상에 작용한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 명세서에서 정의된 것과 같은 시그마 수용체에 결합하는 화합물은 부분 안타고니스트로서 시그마 수용체 상에 작용한다.
본 발명의 또다른 가능한 실시양태에서, 본 명세서에서 정의된 것과 같은 시그마 수용체에 결합하는 화합물은 아고니스트로서 시그마 수용체 상에 작용한다.
"아고니스트"는 수용체에 결합하고 고유의 효과를 갖고, 따라서 수용체와 접촉시 수용체의 기저(basal) 활성을 증가시키는 화합물로서 정의된다.
"부분 아고니스트"는 수용체에 대한 친화도를 갖지만 완전한 아고니스트와는 달리, 수용체의 많은 비율이 그 화합물에 의하여 점유된다 하더라도 사용된 수용체의 성질에 고유한 약물학적 반응을 매우 적은 정도로만 나타내는 화합물로서 정의된다.
"안타고니스트"는 수용체에 결합하기 위한 아고니스트 또는 역전 아고니스트와 경쟁하며, 이에 따라 아고니스트 또는 역전 아고니스트의 수용체에 대한 작용을 차단하는 화합물로서 정의된다. 그러나, 안타고니스트 ("중성" 안티고니스트로도 알려짐)는 구성성분 수용체 활성에 대하여 아무런 영향도 갖지 않는다. 안타고니스트는, 수용체 상에서 활성 자리 또는 알로스테릭(allosteric) 자리에 결합함으로써 그들의 효과를 전달하거나, 또는 수용체의 활성의 생물학적 조절에서 정상적으로 관련된 독특한 결합 자리에서 상호작용할 수 있다. 안타고니스트 활성은, 안타고니스트 수용체 결합의 성질에 따라 달라지는, 안타고니스트-수용체 착물의 수명에 따라 가역적 또는 비가역적일 수 있다.
"부분 안타고니스트"는 수용체에 결합하고, 안타고니스트 반응을 생성하는 화합물로서 정의된다; 그러나, 부분 안타고니스트는 전체 안타고니스트 반응을 생성하지 않는다. 부분 안타고니스트는 약한 안타고니스트로, 따라서 수용체 상에서 아고니스트 또는 역전 아고니스트 작용을 부분적으로 저해한다.
"역전 아고니스트"는 동일한 수용체를 점유함으로써 아고니스트의 효과에 반대되는 효과를 생성하여, 수용체의 기저 활성을 감소시키는 화합물로서 정의된다 (즉, 수용체에 의하여 매개된 신호화). 이러한 화합물은 음성 안타고니스트로서도 알려져 있다. 역전 아고니스트는 수용체가 임의의 리간드 부재 하에서 일어나는 기저 상태에 비하여 불활성 상태를 채용하도록 유발시키는 수용체에 대한 리간드이다. 따라서, 안타고니스트는 아고니스트의 활성을 저해할 수 있지만, 역전 아고니스트는 아고니스트 부재 하에 수용체의 구조를 변경시킬 수 있는 리간드이다.
본 출원 명세서에서 사용된 것과 같은 "시그마 수용체/들"은, 공지이며 하기 인용을 이용하여 정의된다: "이 결합 자리는 오피오이드(opioid), NMDA, 도파민작동성 및 기타 알려진 신경전달물질 또는 호르몬 수용체 족과 상이한 전형적인 단백질을 나타낸다" [G. Ronsisvalle 등 Pure Appl. Chem. 2001, 73, 1499~1509]. 리간드 결합 연구, 해부학적 분포 및 생화학적 특징에 근거한 약물학적 데이터로 시그마(σ) 수용체의 적어도 두 개의 하위유형이 구분된다 [R. Quiron 등, Trends Pharmacol. Sci. 1992, 13, 85~86; M.L.Leitner, Eur. J. Pharmacol. 1994, 259, 65~69; S.B. Hellewell and W.D. Bowen; Brain Res., 1990, 527, 244~253; G. Ronsisvalle 등 Pure Appl. Chem. 2001, 73, 1499~1509]. 시그마 1 수용체 (σ1)의 단백질 서열은 당 기술분야에서 알려져 있다 [예로서, Prasad, P.D. 등, J. Neurochem. 1998, 70, 443~451]. 이들은 각종 진통제들 (예로서, 펜타조신)에 대해 매우 높은 친화성을 나타낸다.
본 출원 명세서에서 사용된 바와 같은 "시그마 수용체에 결합하는 화합물/들" 또는 "시그마 리간드/들"은 시그마 수용체 상에서의 IC50 값이 5000 nM 이하, 더욱 바람직하게는 1000 nM 이하, 더더욱 바람직하게는 500 nM 이하 을 갖는 화합물로서 정의된다. 더욱 바람직하게는, IC50 값은 250 nM 이하이다. 더욱 바람직하게는, IC50 값은 100 nM 이하이다. 가장 바람직하게는, IC50 값은 50 nM 이하이다. 최대 저해 농도의 절반값 (IC50)은 생물학적 또는 생화학적 기능을 저해하는데 있어서 화합물의 유효성의 척도이다. IC50은 방사성리간드의 특이적 결합의 50%를 전위시키는(displace) 경쟁 리간드의 농도이다. 추가적으로, 본 출원 명세서에서 사용된 바와 같은, "시그마 수용체에 결합하는 화합물/들"이라는 표현은, 시그마 수용체 (예로서, 바람직하게는 [3H]-(+) 펜타조신)에 특이적인 10 nM 방사성 리간드를 이용하여 적어도 50% 미만의 전위를 갖는 것으로서 정의되며, 이에 의하여 시그마 수용체는 임의의 시그마 수용체 하위유형일 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 시그마-1 수용체 하위유형이다.
시그마 수용체에 결합하는 화합물은, 일반적으로 시그마 리간드로서도 지칭되며, 당 기술분야에서 공지이다. 이들 중 다수가 상기 정의의 "시그마 수용체에 결합하는 화합물"에 포함된다. 시그마 리간드에 대해 알려진 많은 용도, 예컨대 정신병 치료제, 불안완화제, 항우울제, 발작(stroke) 치료, 항간질 약물 및 항편두통 및 일반 통증을 포함하는 많은 다른 징후들에의 용도가 있지만, 당 기술분야에서 이들 화합물이 제 2형 당뇨병 관련 통증의 치료에 유용한 것으로 언급되지는 않는다.
소정의 작용 화합물의 공지된 전구약물 생산 방법의 예는 당 기술분야의 당업자에게 알려져 있다 (예로서, Krogsgaard-Larsen 등, Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (2002, 4월)).
바람직한 실시양태에서, 본 발명과 관련된 시그마 리간드는 상기 기술된 것과 같은 일반 화학식 I을 갖는다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 중 R1은 H, -COR8 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 H, 메틸 및 아세틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 실시양태는 R1이 H인 경우이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 중 R2 는 H 또는 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 중 R3 및 R4는 페닐기의 메타 및 파라 위치에 위치되며, 바람직하게는 이들은 할로겐 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 중 R3 및 R4 모두는 페닐기와 함께 임의치환된 융합 고리계 (예로서, 치환 또는 비치환 아릴기 또는 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴기가 페닐기에 융합될 수 있다), 더욱 바람직하게는 나프틸 고리계를 형성한다.
화학식 I의 화합물에서도, n이 2, 3, 4로부터 선택된 실시양태는 본 발명에 있어서 바람직하며, 더욱 바람직하게는 n은 2이다.
최종적으로, 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기를 형성하며, 특히 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐기들 중 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R5 및 R6는 모르폴리닐-4-일기를 형성한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 상이한 치환기들에 대한 상기 기재된 선호 사항들은 조합된다. 본 발명은 또한 상기 화학식 I에서 바람직한 치환기들의 그러한 조합에도 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 변이체들에서, 화학식 I의 시그마 리간드는 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염들, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물로부터 선택된다:
[1] 4-{2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H 피라졸-3-일옥시)에틸}모르폴린
[2] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-다이에틸에탄아민
[3] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[4] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[5] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[6] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘-4-일}-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘
[8] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-4-메틸피페라진
[9] 에틸 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진 카르복실레이트
[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸)피페라진-1-일)에타논
[11] 4-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[12] 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[13] 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[14] 1-[2-(1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘
[15] 1-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
[16] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[17] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[18] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[19] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[20] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
[21] 2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
[22] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린
[23] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸
[24] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘
[25] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-메틸피페라진
[26] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1H-이미다졸
[27] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-다이에틸부탄-1-아민
[28] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-페닐피페리딘
[29] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-6,7-다이하이드로-1H-인돌-4(5H)-온
[30] 2-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
[31] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-아이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[32] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-아이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-다이에틸에탄아민
[33] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-아이소프로필-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[34] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-아이소프로필-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[35] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-아이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[36] 2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-아이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
[37] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[38] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시] N,N-다이에틸에탄아민
[39] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[40] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[41] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[42] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진
[43] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피롤리딘-3-아민
[44] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[45] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-다이에틸에탄아민
[46] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-다이메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[47] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-다이메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[48] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[49] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린
[50] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-2,6-다이메틸 모르폴린
[51] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘
[52] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸
[53] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-다이에틸부탄-1-아민
[54] N-벤질-4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-메틸부탄-1-아민
[55] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸부탄-1-아민
[56] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}티오모르폴린
[57] 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-(2-모르폴리노에톡시)-1H-피라졸-4-일] 에타논
[58] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일} 에타논
[59] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일} 에타논
[60] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(다이에틸아미노)에톡시]-5-메틸-1H-피라졸-4-일} 에타논
[61] 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[62] N,N-다이에틸-2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에탄아민
[63] 1-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[64] 5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 시그마 리간드는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린이다. 이 특정 화합물은 본 발명의 실시예에서 61번으로 명명된다.
보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 시그마 리간드는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 염산염이다. 이 특정 화합물은 본 발명의 실시예에서 1번으로 명명된다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 염 또는 용매화물은 이전의 특허출원 제 WO2006/021462호에서 개시된 것과 같이 제조될 수 있다.
앞서 언급된 것과 같이, 본 발명의 한 측면은 제 2형 당뇨병 관련 통증의 치료 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 상기 정의된 것과 같은 시그마 리간드의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은, 시그마 수용체에 결합하는 적어도 한 화합물 (바람직하게는 화학식 I의 화합물), 선택적으로 적어도 하나의 추가의 활성 물질 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 상이한 약학적 형태의, 제 2형 당뇨병에 관련된 통증의 치료 및/또는 예방용 의약 또는 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 의약은 경구 또는 비경구 투여에 적합하며, 더욱 바람직하게는 경구, 정맥, 복강, 근육내, 피하, 척추강내, 직장, 경피, 경점막 또는 비강 투여에 적합하다.
경구 투여용 의약은 정제, 당의정, 캡슐, 산제, 겔, 쥬스, 시럽, 용액 및 현탁액으로부터 바람직하게 선택된다.
본 발명의 경구 투여용 의약은 다중미립자(multiparticulates)로, 선택적으로 정제로 압착되거나, 캡슐 내에 충전되거나 또는 적합한 액체 중에 현탁된, 바람직하게는 마이크로입자, 마이크로정제, 펠렛 또는 과립의 형태일 수도 있다. 적합한 액체는 당업자에게 알려져 있다.
개별적인 의약은 -그 투여 경로에 따라 달라짐- 당업자에게 알려진 하나 이상의 부형제를 포함할 수도 있다. 본 발명에 따른 의약은 당업자에게 알려진 표준 절차에 따라 생산될 수 있다.
"부형제"는 활성 성분 외의 약물 화합물 성분을 지칭한다 (유럽 의약국 (European Medicines Agency- EMA)으로부터 수득한 정의). 이들은 바람직하게는 "담체, 보조제 및/또는 비히클"을 포함한다. 담체는 약물의 전달 및 효과를 개선시키기 위하여 그 안으로 성분이 혼입되어지는 형태이다. 약물 담체는 생체 내 약물 작용을 연장시키고, 약물 대사는 저하시키고, 약물 독성은 감소시키기 위한 서방성 기술과 같은 약물 전달 시스템에서 사용된다. 담체는 약물학적 작용의 타겟 자리로의 약물 전달 효과를 증가시키기 위한 설계에도 사용된다 (미국 국립 보건원(National Institutes of Health)의 국립 의학 도서관((U.S. National Library of Medicine)). 보조제는 활성 성분의 작용에 예측가능한 방식으로 영향을 미치는 약물 생성물 제형에 첨가된 성분이다. 비히클은 부형제 또는 성분으로, 바람직하게는 치료 작용없이, 의약 투여를 위한 부피(bulk)를 제공하기 위한 매질로서 사용된다 (Stedman's Medical Spellchecker,ⓒ 2006 Lippincott Williams & Wilkins). 이러한 약학적 담체, 보조제 또는 비히클은 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원을 포함하는, 물 및 오일같은 멸균액, 부형제, 분산제(disgregants), 습윤제 또는 희석제일 수 있다. 적합한 약학적 담체들이 E.W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 설명되어 있다. 사용될 이들 부형제 및 양의 선택은 약학 조성물의 적용 형태에 따라 달라질 것이다.
인간 및 동물에 대한 일일 투여량은, 개별적인 종 또는 기타 요인, 예컨대 연령, 성별, 체중 또는 아픈 정도 등을 기준으로 한 요인들에 따라 달라질 수 있다. 인간의 경우 일일 투여량은, 일 당 1회 또는 수 회의 섭취 동안 투여되는 활성 성분은 바람직하게는 1 내지 2000, 바람직하게는 1 내지 1500, 더욱 바람직하게는 1 내지 1000 밀리그램의 범위일 수 있다.
본 발명은 제 2형 당뇨병 관련 징후 및 증상의 치료 및/또는 예방에서의 사용을 위한, 상기 정의된 것과 같은 적어도 하나의 시그마 리간드 및 적어도 하나의 추가의 활성 성분의 조합도 제공한다.
"추가의 활성 성분"이라는 표현은 시그마 리간드 외의 임의의 활성 물질 또는 활성 약학 성분 (API)을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, "추가의 활성 성분"이라 함은 하기로부터 선택된다:
- 오피오이드류: 더욱 바람직하게는 옥시코돈, 트라마돌, 타펜타돌, 모르핀, 하이드로코돈, 코데인, 부프레노르핀, 펜타닐, 레미펜타닐 또는 서펜타닐; 더더욱 바람직하게는 옥시코돈, 트라마돌, 타펜타돌, 모르핀 또는 하이드로코돈;
- 항간질제: 더욱 바람직하게는 프레가발린, 가바펜틴 또는 레티가빈;
- 항우울제: 더욱 바람직하게는 둘록세틴, 아미트립틸린 또는 벤라팍신;
- 통상의 진통제: 더욱 바람직하게는 이부프로펜, 다이클로페낙, 나프록센, 아스피린, 데스케토프로펜 또는 케토프로펜;
- 선택적인 COX-2 저해제: 더욱 바람직하게는 셀레콕십(celecoxib);
- α2-아드레날린 작용성: 더욱 바람직하게는 클로니딘; 및/또는
- NMDA 저해제: 더욱 바람직하게는 케타민 또는 메만틴.
본 발명의 또다른 측면은 제 2형 당뇨병 관련 통증을 겪거나, 또는 제 2형 당뇨병의 결과로 통증을 앓기 쉬운 환자, 특히 인간의 치료방법으로, 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 상기 정의된 것과 같은 치료유효량의 시그마 리간드를 투여하는 것을 포함한다.
하기 실시예는 단지 본 발명의 소정의 실시양태를 나타내는 것이지 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로서 여겨져서는 안된다.
1. 재료 및 방법
1.1. 약물
실시예 1은 생리학적 식염수 (0.9%) 중에 용해시키고, NaOH를 이용하여 pH를 5로 수정하였다. 화합물은 복강내 (i.p.) 경로에 의하여 투여하였다. 본 연구에서 사용된 약물 투여량은, 급성 투여의 경우 64 mg/kg i.p. 및 만성 투여의 경우 14일 동안 하루 2회 25 mg/kg i.p. (BID)이다. pH 5로 조정된 화합물 및 식염수 (비히클)를 0.5ml의 부피로 투여하였다.
1.2. 동물
모든 실험 프로토콜은 실험 동물 보호 및 이용에 대한 EC 규제를 엄격히 따라 수행하였다 (86/609/EEC). 연구는 Charles Rivers Genetic Models Inc.로부터 수득된 수컷 ZDF (Zucker Diabetic Fatty) 래트 (ZDF/Gmi, fa/fa)를 이용하여 수행하였다. 6주령 래트를 2개 군으로 표준 투명 우리 내에 12시간 명-암 주기 하에 수용하였으며, 동물들을 Purina 5008 (16.7 kcal% 지방) 식이 및 멸균 수돗물로 무제한적으로 접근가능하게 보육하였다. 비공복 혈당 수준 및 체중을 규칙적으로 모니터링하였다.
2. 치료
2.1. 급성 치료
급성 실시예 1: 거동 시험 30분 전에 실시예 1 (64 mg/kg i.p.)을 동물에게 (n = 8) 1회 주사하였다 (0.5 ml).
대조구: 거동 시험 30분 전에 실시예 1 (64 mg/kg i.p.)을 동물에게 (n = 8) 1회 비히클 주사하였다 (0.5 ml) (생리학적 식염수에 희석된 0.001% 아세트산 용액).
2.2. 만성 치료
만성 실시예 1: 실시예 1을 (25 mg/kg BID, 14 일 동안) 동물에게 (n = 8) 1회 주사하였다 (0.5 ml). 거동 시험을 치료 동안 일주일에 1회 수행하였으며, 최종 투여한지 1주 후 동물들을 희생시키고 전기생리학적 및 심혈관 실험을 실시하였다.
만성 비히클: 비히클 주사 (0.5 ml i.p. BID, 14 일 동안)를 맞은 동물 (n = 8). 거동 시험을 치료 동안 일주일에 1회 수행하고, 최종 생체 측정 후, 동물들을 희생시키고 전기생리학적 및 심혈관 실험을 실시하였다.
3. 절차
3.1. 거동 시험
발바닥 시험: 열적 (열) 통각과민증 (열-통각수용 (heat-nociception))을 37370 발바닥 시험 장치 (Ugo Basile, Comerio VA, Italy)를 이용하여 시험하였다. 뒷발의 발바닥 중앙 표면에 가해진 방사열의 집속된 빔 (focused beam)으로부터의 움츠림 잠재성(withdrawal latency)을 기록하였다. 빛의 강도는, 대조구 평균 기선 잠재성이 약 8초이고, 30초의 컷오프(cut-off) 잠재성이 부과되도록, 실험 시작시 조절되었다. 각 발의 움츠림 잠재성을 측정하고, 평균치를 데이터 분석에 사용하였다. 치료의 항-통각과민 효과는, 대조구 기선 잠재성에 비해 증가된 움츠림 잠재성으로써 증명되었다.
본 프리(Von Frey) 시험: 기계적 이질통을 전자 본 프리 장치(EVF3, Bioseb, BP89, Chaville Cedez, France)를 이용하여 평가하였다. 래트를 높인 철 메쉬 바닥에 개별적으로 놓고, 투명 플라스틱 우리로 덮고, 적어도 15분 동안 시험 환경에 적응하도록 두었다. 시험을 메쉬 바닥을 통하여 본 프리 섬유를 각 뒷발 발바닥 표면에 적용하여 수행하였다.
시도 사이에 약 3분의 간격으로 시험을 3회 수행하였다. 3회 시도의 평균을 데이터 분석에 이용하였다. 기계적 이질통은 기계적으로 자극된 뒷발의 움츠림을 일으키는 압력 역치에서의 현저한 감소로서 정의되었다. 상부 컷-오프(cut-off) 한계는 50 g이었다.
자발적인 운동 활동: 개별적인 광전지 활성 챔버 (Cibertec, Spain)를 이용하여 평가하였다. 투여한지 50분 후 래트를 기록 챔버 내에 배치하고 (55x40 cm, 빔의 사이 간격 3 cm), 광전지의 차단 횟수를 30분의 기간에 걸쳐 기록하였다.
3.2 피부-신경 제조 및 전기생리학적 기록
통증 또는 불안을 최소화하기 위하여, 동물을 경부 탈구법으로 살생하였다. 털많은 뒷발 피부에 대한 복재 신경 및 그의 신경 자극 영역을 피하 절개 및 절제하였다. 피부를 핀으로 고정시키고, 기관(organ) 조 내에서 진피 면을 위로 하고, 카르보겐으로 포화된 (95% O2-5% CO2) 합성 간질액 (SIF: synthetic interstitial fluid) [(mM 단위): 108, NaCl; 3.5, KCl; 0.7, MgSO4; 26, NaHCO3; 1.7, NaH2PO4; 1.5, CaCl2; 9.6, 나트륨 글루코네이트; 5.5, 글루코오스; 7.6, 수크로오스)]을 그 위에 붓고, 32±0.5℃의 온도 및 7.38의 pH에서 유지시켰다. 복재 신경을 구멍을 통하여 기록 챔버 내로 끌어내고, 작은 거울 상에 위치시키고 파라핀 오일 층으로 덮었다. 금-전선 전극을 이용하여 신경 활성을 기록하였다. 작은 신경 섬유들을, 그로부터 단일한 단위 활성이 기록될 수 있을 때까지 뾰족하게 한 겸자를 이용하여 반복적으로 분할하였다. 야기된 작용 퍼텐셜을 증폭, 여과하고, 오실로스코프(oscilloscope) 및 오디오미터로 이끌어 아날로그-디지털 전환기를 통하여 PC로 보내었으며, 상기 전환기에서 이들은 데이터 취득 시스템을 통하여 온라인 샘플링되었다 (Microstar DAP 3000a 보드 및 SPIKE/SPIDI 소프트웨어 패키지 (C. Forster, Erlangen-Nurnberg 대학, 독일 소재)). 스파이크들을 SPIDI 소프트웨어를 이용하여 오프라인 분석하였다.
그들의 수용장 (receptive field: RF)을 검색하기 위하여 500 mN 초과의 압력을 가하는 무딘 유리 막대를 이용하여 피부를 수작업으로 탐침함으로써, 단위들을 먼저 확인하였다. 이러한 자극에 대해 반응하는 단위들만이 그 후 상세하게 연구되었다. 단위를 특징화하기 위하여, 본 발명자들은, 테플론-코팅된 미소신경도 전극 (축 지름 1 mm, 베어 팁 (bare tip) 직경 5~10㎛ 임피던스 1~5 MΩ) 을 이용하여, RF를 초극대 방형파(supramaximal square-wave) 파동 (파동 폭, 0.5 ms; 트레인(train) 주파수, 0.2 Hz; 가변 강도)으로 전기적으로 자극함으로써 그들의 전도 속도 (CV)를 평가하였다; 무작용 전극을 기관 조 내에서 가까이에 배치하였다. 단위의 CV를, 수용 장 상에 배치된 기록 및 자극 전극 사이에서의 거리 및 전도 지연을 이용하여 측정하였다.
일단 단일 유닛이 확인되면, 자발적인 활성을 기록하기 위하여, 1분의 대조 기간을 두었으며, 방전속도 ≥1 스파이크/분으로 정의되었으며, 그 후 유닛의 피질 RF의 가장 민감한 지점 상에서 미세조작기와 수직이 되도록 배치된, 플라스틱 원통형 프로브(편평 팁(tip); 직경: 1mm, Cibertec®)를 이용한 자극기로 기계적 자극을 인가하였다. 각 자극은 자극기의 프로브가 피부와 닿지만, 어떤 압력도 전달하지 않는 3초의 적응 기간으로 시작하였다.
임의의 자극의 오프셋 후, 프로브를 조직에서 들어올려 치우고, 섬유 손상 (탈감작)을 회피하기 위하여, 프로토콜을 따라 2 개의 연속 자극들 사이에 시간 간격은 5분으로 하였다. 자극 프로토콜은 하기와 같았다:
첫번째로, 이후 8 mN 증가분 내에서 또다른 스파이크가 뒤따르는 최초 스파이크를 야기하는 압력으로서 정의되는, 단위의 전기기계적 역치 (Suzuki 등, Neurosci. Res. 2002, 43, 171~178로부터 변형됨)를 램프-압력 자극을 적용하여 결정하였다 (8 mN/s의 속도로, 0 내지 200 mN까지 일정하게 증가하는 자극 [Schlegel T. 등, Neurosci. Lett. 2004, 361, 163~167]). 램프력 자극 개시에 앞서 30초 동안 자발적인 방전을 나타낸 유닛의 경우, 그러한 30초에서의 평균 방전 속도를 계산하고 (기저 활성, 충격/초 (imp/s)), 역치는 스파이크의 순간적 주파수가 평균 기저 활성 +SD를 연속적으로 초과한 최저 힘으로서 결정되었다.
두번째로, 역치상 상압 (~역치+40 mN, 단계-압력 자극)의 8개 자극을 5초 동안 전달하였다.
최종적으로, 유닛의 열 민감성을 탐구하기 위하여, 기계 자극 프로토콜이 끝난 경우, 냉열 (~11℃) 및 유해 열 (~52℃)에 대한 반응을, 빙냉 온도 및 열 온도에서 1 ml의 SIF 용액을 수용장에 볼러스(bolus) 적용함으로써 확인하였으며, 이는 자가접착 금속 고리 (1cm 직경)에 의하여 분리되었고, 고리 내의 조 용액은 주사기를 이용하여 제거하였다. 내부에 살짝 배치되고 피부에 거의 닿는 열전쌍을 이용하여 고리 내에서 도달된 온도를 측정하였다. 적용 동안 유닛이 적어도 3개의 작용 퍼텐셜을 방출한 경우, 진정한 냉 또는 열 방출을 기록하였으며, 32℃에서 유체의 대조구 적용은 방출을 야기하지 않았다. 냉 및 열 자극에 대한 반응은 정량적으로만 보고되었다. 냉 적용 및 열 적용 간의 간격은 5분이었다.
본 연구는 골수가 있는 Aδ 섬유 범위 내에 CV가 있는 자의 기계적으로 민감한 구심성 유닛에 대해서만 집중한다. 래트에서의 다른 연구들에 대해 따라, 2.5 내지 24.0 m/s를 전도하는 단위들을 Aδ로서 간주하였다. 섬유들 중 어떤 것도, Aδ와 Aβ 섬유를 구분짓는 한계인 것으로 간주되어 온, CV>13.5 m/s를 나타내지 않았다.
단계-압력 자극에 대한 기계 반응을 분석하고, 압력 동요를 회피하기 위하여, 각 자극의 첫번째 및 마지막 초에 의하여 유도된 스파이크는 총 스파이크 계수에 포함시키지 않았다.
4. 데이터 및 통계 분석
발바닥 시험 결과는 두 뒷발 모두로부터 수득된 열적 잠재성의 평균 %로서 표시된다.
본 프리 시험 시험 결과는 두 뒷발 모두로부터 수득된 기계적 역치의 평균 %로서 표시된다.
자발적인 운동 활동은 30분이 넘는 광전지 빔의 교차의 평균 횟수%로서 표시된다.
데이터는 평균 + 표준오차 평균(SEM)로서 나타내었다. 다수의 군 사이의 유의차에 대한 약물 효과의 통계 분석을 분산 분석 (ANOVA)에 의하여 수행하였으며, 이어서 적절한 경우, 포스트-혹 뉴먼-켈스 (post-hoc Newman-Keuls) 검정 또는 본페로니 검정(Bonferroni)이 뒤따랐다. P < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
실시예 1. 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 (화합물 61) 및 그의 염산염의 합성
Figure 112013116396521-pct00002
화합물 61은 이전의 특허출원 제 WO2006/021462호에 개시된 것과 같이 제조될 수 있다. 그의 염산염은 하기 절차에 따라 수득될 수 있다:
화합물 61 (6.39 g)을 HCl로 포화된 에탄올 내에 용해시켰으며, 그 후 혼합물을 몇 분 동안 교반시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 아이소프로판올로부터 결정화하였다. 제 1 결정화로부터의 모액을 농축함으로써 제 2 결정화를 제공하였다. 2개의 결정화물을 모두 취하여 대응 염산염 (m.p. =197~199℃) 5.24 g (63%)를 생산하였다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ ppm: 10.85 (bs, 1H), 7.95 (m, 4H), 7.7 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 5.9 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.55~3.4 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
HPLC 순도:99.8%
실시예 2. 통증수용 및 운동성에 대한, 실시예 1을 이용한 만성치료의 효과 (도 1)
7주령 (신경병증 전), 13주령 (신경병증 발생 후) ZDF 래트의 통증 수용(nociception) 및 운동성, 및 실시예 1 (64 mg/kg) 또는 비히클의 1회 투여에 의하여 유도된 효과를 도 1a~1c에 나타내었다. 비교를 단순화하기 위하여 대조구 값을 정규화하였다 (대조구 =100). 통계적 차는 본페로니 다중 비교 검정 포스트-이원분산분석(Bonferroni's Multiple Comparison Test post-two way ANOVA)을 이용하여 계산하고, 다음과 같이 표시하였다: * vs. 7주 대응 군; # vs. 13주 대응 군; + vs. 비히클 (13주).
ZDF 래트는, 실시예 1 처리를 받도록 지정된 래트들의 군의 경우 7주에 91.8±8.6 및 비히클로 처리받도록 지정된 84.4±7의 평균 혈당 농도 (mg/dL)을 나타내었다. 6주 후 (13주) 글루코오스 수준은 414.3±46.2% 및 412.9±18.9%의 2개 군 각각에서 이미 현저히 더 높았다.
ZDF 래트는 64 mg/kg를 이용한 실시예 1로 13 주의 급성 i.p. 치료에 의하여 현저한 열적 통각과민증 (도 1a) 및 기계적 이질통 (도 1b)을 발생시켰으며, 7주에 회복된 기저 값이 발견되었다 (제 2형 당뇨병 및 이에 따른 제 2형 당뇨병성 신경병증 및 통증의 발생 전).
시험 30분 전에 ZDF 래트에 64 mg/kg i.p.의 투여량으로 투여된 실시예 1은, 열적 자극에 반응하는 뒷발 움츠림에 대한 잠복이 현저히 증가되었다 (즉, 전환된 열적 통각과민증): 비히클-처리된 동물의 경우 12.6±6.9%에 비하여, 실시예 1-처리된 동물의 경우 25.5±9.1% (도 1a).
기계적 이질통과 관련하여, 움츠림 반응을 야기하는 압력 역치는, 7주령 래트에서 기록된 값에 비하여, 13주령 ZDF 래트에서 감소되었다 (비히클로 처리되도록 지정된 군에서 29.2±3.1% 감소 및 실시예 1로 처리되도록 지정된 군에서 26.1±4.5 감소). 역치는 화합물 실시예 1로 처리함으로써 현저히 증가되어 (즉, 기계적 이질통이 전환됨), 7주까지 발견된 기저 값으로 돌아갔다 (도 1b).
자발적인 운동 활동은 분석된 군 중 어떤 것에서도 유의차가 없었다 (도 1c).
실시예 3. 통증수용 및 운동성에 대한 실시예 1을 이용한 만성 치료의 효과 (도 2)
7주령 (신경병증 전), 13주령 (신경병증 발생 후) ZDF 래트의 통증 수용 및 운동성, 및 실시예 1 (25 mg/kg) 또는 비히클의 14일 동안 (13 내지 15주) 1일 2회 투여에 의하여 유도된 효과를 도 2a~2c에 나타내었다. 비교를 단순화하기 위하여 대조구 값을 정규화하였다 (대조구 =100). 통계적 차는 본페로니 다중 비교 검정 포스트-이원분산분석을 이용하여 계산하고, 다음과 같이 표시하였다: * vs. 7주 대응 군; # vs. 13주 대응 군; + vs. 비히클 (13주).
화합물 실시예 1 (25 mg/kg i.p, BID)을 14일 동안 투여하고 통각수용 및 자발성 운동성에 대한 이 치료효과는 최초 주사한지 14일 후였다. 신경병증이 이미 발생된 경우, 13주에 치료를 시작하였다.
실시예 1의 투여 14일 후, 열적 통각과민증 (도 2a) 및 기계적 이질통 (도 2b)은 완전히 전환되었으며, 기록된 값은 신경병증 발생 전에 수득된 값들에 유사하였다 (7주령).
예비처리 값들과 실시예 1에서 기록된 것들 또는 비히클-처리된 군 사이의 자발적인 운동 활동에서의 차이는 없었다 (도 2c).
실시예 4. 말초 전기생리학적 기록에 대한 실시예 1을 이용한 만성 처리의 효과 (도 3)
통증수용의 전기생리학적 반응에 대한 실시예 1을 이용한 만성 치료 효과를 도 3a~3c에 나타내었다. 14일 동안 실시예 1 (25 mg/kg) 또는 비히클 BID의 i.p. 투여 후, Wistar 래트 (비-당뇨병성 래트) 및 ZDF 래트로부터 조직을 수득하였다. 본페로니 다중 비교 검정 포스트-이원분산분석을 이용하여 통계적 차이를 계산하고, 실시예 1의 경우 +로, 비히클의 경우 vs.로 표시하였다.
ZDF 래트의 비히클-처리군에서, 대조구 Wistar (비-당뇨병성) 래트에서 기록된 반응에 비교시, 모든 자극 프로토콜에서 나타난 바와 같이 기계적 자극에 대한 말초 전기생리화학적 반응의 현저한 증가가 있었다 (도 3a~3c).
비히클-처리된 ZDF 래트에 비교하여, 14일 동안 25 mg/kg i.p로 ZDF 래트에 투여한 실시예 1은 기계적 자극에 대한 반응의 역치를 감소시켰으며, 기계적 자극에 의해 야기된 역치 및 전기생리화학적 반응 (총 스파이크(spike) 수)을 증가시켰다 (도 3a 내지 3c).
상기 실험 데이터로부터, 다음 내용을 결론지을 수 있다:
a) ZDF 래트는 기계적 이질통 및 열적 통각과민증을 나타내었으며, 이들 변경은 말초 신경병증의 확실한 징후로 간주된다.
b) 실시예 1의 단일 투여 (64 mg/kg, i.p.)는 기계적 이질통 및 열적 통각과민증에 대한 역치에서의 변화를 전환시켰다. 실시예 1 투여 후 기록된 값들은 신경병증 발생 전에 수득된 값들과 유사하였다.
c) 14일 동안 하루 2회 25 mg/kg의 투여량으로 만성 치료에 따라, 화합물 실시예 1에 의해 나타난 항-이질통 및 항-통각과민 효과에 대한 어떤 내성도 발생되지 않았다.
d) 기계적 이질통 및 열적 통각과민증에 대한 실시예 1에 의하여 나타낸 저해 효과는 운동 활동에 대한 비특이적인 효과에 의하여 가려지지 않았다.
e) 거동 시험에서 기계적 이질통은 기계적 자극에 반응하는 Aδ-섬유 상에서 기록된 전기생리화학적 과반응성과 상관된다. 따라서, 거동 시험에서 기계적 이질통에 대한 화합물 실시예 1의 저해 효과는 전기생리화학적 기록에서 발견된 기계적 자극에 반응하는 과반응성의 감소와 상관된다.

Claims (14)

  1. 제 2형 당뇨병 관련 통증의 치료, 제 2형 당뇨병 관련 통증의 예방, 또는 제 2형 당뇨병 관련 통증의 치료 및 예방 모두를 위한 시그마 리간드를 포함하며, 상기 시그마 리간드는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 제 2형 당뇨병 관련 통증은 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 근위축증, 위마비, 당뇨병성 설사, 샤르코 관절, 방광의 신경병증, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 발 이상, 또는 그들의 조합으로부터 유래되는 것인 약학 조성물.
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  11. 제 1항에 있어서, 상기 시그마 리간드는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 염산염인 약학 조성물.
  12. 제 2형 당뇨병 관련 통증의 치료, 제 2형 당뇨병 관련 통증의 예방, 또는 제 2형 당뇨병 관련 통증의 치료 및 예방 모두를 위한, 제 1항, 제2항, 및 제 11항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 시그마 리간드 및 하나 이상의 추가 활성 물질의 조합물(combination)을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 하나 이상의 추가 활성 물질은 옥시코돈, 트라마돌, 타펜타돌, 모르핀, 하이드로코돈, 코데인, 부프레노르핀, 펜타닐, 레미펜타닐, 서펜타닐, 프레가발린, 가바펜틴, 레티가빈, 둘록세틴, 아미트립틸린, 벤라팍신, 이부프로펜, 다이클로페낙, 나프록센, 아스피린, 데스케토프로펜, 케토프로펜, 셀레콕십(celecoxib), 클로니딘, 케타민 및 메만틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 삭제
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