KR101518525B1

KR101518525B1 - Ｔｒｐｖ1 매개성 질환 치료제

Info

Publication number: KR101518525B1
Application number: KR1020107009774A
Authority: KR
Inventors: 겐지 오키; 후미오 츠지; 치카코 세토구치; 이와오 세키; 마사아키 무라이; 미노루 사사노
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2007-10-16
Filing date: 2008-10-16
Publication date: 2015-05-15
Also published as: CN101827816B; EP2666767A1; JP5512948B2; ES2431344T3; EP2210878B1; KR20100080550A; JP5853043B2; US20100261911A1; JP2009114182A; EP2210878A4; PL2210878T3; EP2210878A1; US8901155B2; WO2009051151A1; US20130090359A1; JP2014148519A; CA2702455A1; CN101827816A

Abstract

본 발명은 일반식 I로 표시되는 구조를 갖는 우레아 화합물의 새로운 약리 작용을 발견하는 것을 과제로 한다. 일반식 I로 표시되는 구조를 갖는 우레아 화합물 또는 이의 염류는 우수한 TRPV1 매개성 질환 치료 작용을 갖는다.
일반식 I

[식 중,
A는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기를 나타내고;
R₁은 수소 원자, 알킬기 또는 알케닐기를 나타내고, 이 알킬기 및 알케닐기는 임의의 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
R₂ 및 R₃은 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 이 저급 알킬기는 단환식의 시클로알킬기, 다환식의 시클로알킬기 또는 아릴기로 치환되어 있어도 좋다].

Description

ＴＲＰＶ1 매개성 질환 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR TRPV1-MEDIATED DISEASE}

본 발명은 우레아 유도체를 유효 성분으로서 포함하는 TRPV1 매개성 질환의 치료제에 관한 것이다.

TRPV1은 일과성 수용체 전위(TRP: Transient Receptor Potential) 수퍼패밀리에 속하는 6회 막관통 영역을 갖는 칼슘 이온 투과성이 높은 비선택성 양이온 채널로 별명이 바닐로이드 수용체 1(VR1) 또는 캡사이신 수용체이며, 고추의 매운 성분인 캡사이신 및 캡사이신의 유도체인 레시니페라톡신 등의 바닐로이드가 TRPV1의 효능제로서 알려져 있다. 한편, TRPV1의 길항제로는 요오드레시니페라톡신이나 캡사제핀 등의 화합물이 알려져 있다.

TRPV1은 주로 감각 신경에 존재하지만, 상피, 골, 방광, 소화관 및 폐를 비롯하여 다수의 내장 기관의 신경 조직뿐만 아니라 비신경 조직에서도 발현되어 있다.

산(pH 5.9 이하), 열(섭씨 43도 이상) 등의 침해 자극에 의해 활성화되는 것이 알려져 있고, TRPV1의 활성화가 가져오는 생리적인 작용은 다양하다(비특허 문헌 1 참조).

동통은 그 발생 메커니즘에 따라 침해 수용성 동통(체성통과 내장통), 신경 인성 동통(신경의 장애에 의한 동통으로 침해 자극 없이 동통이 발생함) 등으로 분류된다.

침해 수용성 동통은 열자극 등의 자극에 의해 조직을 상해함으로써 생기는 통증이다. 체성통은 피부나 심부 조직의 침해 수용기가 활성화되어 생기는 통증이며, 이것은 표재통(피부, 점막 유래)과 심부통(근, 골, 관절 유래)으로 나뉜다. 체성통은 국한적인 통증인 것이 특징이다.

내장통은 체성통에 비해 분포나 성질이 확실하지 않은 경우가 많다. 내장을 지배하는 자율 신경과 함께 분포되어 있는 구심선유에 의해 통증이 전달된다고 생각되고 있다.

신경 인성 동통은 말초 또는 중추 신경계 그 자체의 기능 이상에 의한 병적인 동통이다. 작열감과 같은 지속적인 통증에 더하여, 간헐적ㆍ발작적으로 강한 통증도 있다. 지각 둔마, 통각 과민, 알로디니아 등의 현상을 수반하는 것이 특징이다(비특허 문헌 2 참조).

과활동 방광은 요의 절박감ㆍ빈뇨ㆍ절박성 요실금으로 구성되는 증상 증후군을 나타내는 병적 상태이다. 일본 배뇨 기능 학회에 의해 수행된 역학 조사에 의하면, 일본인의 유병률은 40세 이상에서 12.4%이고, 총 수는 810만명으로 추정되고 있다. 그 빈도는 연령 증가와 높은 상관 관계가 있어, 70세 이상에서는 30% 이상에 달한다. 또한, 과활동 방광 환자의 생활의 질(QOL)은 일상 생활이나 정신 상태를 포함하는 넓은 영역에서 현저하게 저하된 것이 나타났다.

과활동 방광의 병인으로는 뇌혈관 장애, 척수 손상 등의 신경성 병인 및 하부 요로 폐색 등의 비신경성 병인이 알려져 있지만, 병인의 대부분은 특정할 수 없는 특발성이며, 그 발증에는 몇가지 메커니즘이 복합적으로 관여하고 있다고 추적 관찰되고 있다. 과활동 방광의 치료의 중심은 약제 요법이며, 그 중에서도 무스카린 수용체 길항약이 제1 선택약으로서 치료에 이용되지만, 만족스러운 치료 효과를 얻을 수 없는 환자의 존재나, 구내 건조 등의 불쾌감에 의한 복용 순응도의 저하가 생기는 경우도 보인다. 이 때문에, 과활동 방광의 치료제 개발이 요구되고 있다(비특허 문헌 3 및 비특허 문헌 4 참조).

소화관 점막은 생체가 외계와 접하고 있는 광범위한 경계면이며, 관강 내의 여러 자극이나 변화에 대하여 신속하고 적확한 생리 반응을 유도함으로써 그 항상성을 유지하고 있다. 위나 십이지장 등의 소화관은 스트레스에 매우 민감하게 반응하는 장기이며, 그 중에서도 위는 정신적 스트레스나 화상, 외상, 수술 등의 신체 스트레스뿐만 아니라, 음식물, 알콜, 약제 등의 외인성 인자나 위산, 담즙 등의 내인성 인자 등의 다양한 점막 장애 인자에 노출되기 때문에 점막 장애가 발생하기 쉬운 환경에 있다.

위점막 방어 기구를 담당하는 대표적인 내인성 인자로는 프로스타그란딘이 알려져 있다.

위궤양 등의 소화관 장애의 치료에는, H₂ 수용체 저해제와 같은 위산 분비를 억제하는 화합물이 사용되지만, 투여 중지시에 궤양 재발 등의 문제가 생기는 경우가 있다(비특허 문헌 5 참조).

또한, 캡사이신에 의한 TRPV1을 매개로 한 교감 신경계의 활성화는 에너지 대사를 활발하게 함으로써 지방 연소, 즉 비만 방지로 연결된다고 생각되고 있다.

이러한 배경에서 다양한 활성을 갖는 화합물의 TRPV1 매개성 질환의 치료약에 대한 응용 가부가 검토되고 있지만, 반드시 그 성과가 바람직하다고는 할 수 없어, TRPV1 매개성 질환의 치료약의 탐색이 요망된다.

한편, 본 발명에서의 유효 성분인 우레아 유도체는 TNF-α 생성 저해 작용을 가지며, 관절 류마티스(RA) 등의 자가 면역 질환 치료약으로서 사용할 수 있다는 것이 특허 문헌 1에 기재되어 있다.

특허 문헌 1 : 일본 특허 공개 2002-53555호 공보

비특허 문헌 1 : 다이쯔요시ㆍ노구치코이치, 의학의 발걸음 2004 Vol. 211 No. 5 pp 389-392

비특허 문헌 2 : 의학의 발걸음 vol. 195 No. 9 2000 582-584, 통증 발생의 생리기구, 쯔노다 토시노부, 하나오카 카즈오

비특허 문헌 3 : 과활동 방광 치료약의 임상 평가 방법에 관한 가이드라인(후생 노동부 통지 약식심사발 제0628001호)

비특허 문헌 4 : 일본 약리학 잡지 129권 5호 p 361-p373

비특허 문헌 5 : 가토 신이치 외, G.I.Research 13권, 367페이지, 2005년

도 1은 화합물 1의 저해 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 2는 캡사제핀의 비존재하에 화합물 1의 CGRP 유리에 대한 용량 반응성을 검토한 결과(평균+SEM)를 나타내는 그래프이다.
도 3은 화합물 1의 CGRP 유리 작용에 대한 캡사제핀 10 μM(최종 농도)에 의한 경합 저해 실험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 화합물 1의 항침해 자극 작용(평균+SEM)을 나타내는 그래프이다.
도 5는 화합물 1의 배뇨 간격을 나타내는 그래프이다.
도 6은 비교 대조약의 배뇨 간격을 나타내는 그래프이다.
도 7은 매체(1% 메틸셀룰로스)만으로 처치한 경우의 처치 전 혈류량 및 처치 후의 혈류량, 그리고 화합물 1 함유액으로 처치했을 때의 처치 전 혈류량 및 처치 후의 혈류량 측정값의 최대 값에 관해 평균 값을 나타내는 그래프이다.
도 8은 화합물 1의 인도메타신 유발 위점막 장애에 대한 억제 효과를 나타내는 그래프이다.

[발명의 개시]

[발명이 해결하고자 하는 과제]

TRPV1 매개성 질환, 특히 동통, 과활동 방광 또는 소화관 장애의 치료약으로서 적합한 화합물을 탐색하는 것 및 공지된 우레아 유도체의 새로운 의약 용도를 발견하는 것은 흥미로운 과제이다.

[과제를 해결하기 위한 수단]

따라서, 본 발명자들은 의약으로서 유용한 하기 일반식 I로 표시되는 공지된 우레아 유도체(일본 특허 공개 2002-53555)에 착안하여 TRPV1 매개성 질환의 치료약을 탐색 연구했다.

그 결과, 이들 우레아 유도체가 TRPV1 효능제인 것을 발견했다. 또한, 이들 우레아 유도체가 동통, 과활동 방광 및 소화관 장애의 실험 모델에서 치료 효과를 갖기 때문에, TRPV1 매개성 질환, 특히 동통, 과활동 방광 또는 소화관 장애의 치료제로서 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 하기 일반식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염류(이하 특별히 언급하지 않는 한 「본 화합물」이라고 함)를 유효 성분으로 하는 TRPV1 매개성 질환 치료제에 관한 것이다.

일반식 I

[식 중,

A는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기를 나타내고;

R₁은 수소 원자, 알킬기 또는 알케닐기를 나타내고, 이 알킬기 및 알케닐기는 임의의 치환기로 치환되어 있어도 좋고;

R₂ 및 R₃은 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 이 저급 알킬기는 단환식의 시클로알킬기, 다환식의 시클로알킬기 또는 아릴기로 치환되어 있어도 좋다].

상기 일반식 I로 표시되는 본 화합물은 신장에서의 허혈성 장애의 억제 효과를 가져 급성 신부전, 만성 신부전 등의 TRPV1 매개성 질환의 치료제로서 유용하다.

[발명을 실시하기 위한 최량의 양태]

일반식 I에서 규정된 각 기에 관하여 자세히 설명한다.

저급 알킬렌기란 메틸렌기, 메틸메틸렌기, 에틸렌기, 메틸에틸렌기, 트리메틸렌기, 메틸메틸렌기, 테트라메틸렌기, 메틸테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등의 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고, 이 알킬렌기는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋고, 즉 분지의 알킬렌기이어도 좋고; 바람직하게는 저급 알킬렌기란 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌기를 나타내고, 이 알킬렌기는 단수 또는 복수의 메틸기로 치환되어 있어도 좋고; 더욱 바람직하게는, 저급 알킬렌기란 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌기를 나타내고, 1개의 메틸기로 치환되어 있어도 좋다.

저급 알케닐렌기란 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기, 펜테닐렌기 등의 1개 이상의 이중 결합을 가지며 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌기를 나타내고, 이 알케닐렌기는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋고, 즉 분지의 알케닐렌기이어도 좋고; 바람직하게는 저급 알케닐렌기란 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알케닐렌기를 나타내고, 이 알케닐렌기는 단수 또는 복수의 메틸기로 치환되어 있어도 좋고; 더욱 바람직하게는, 저급 알케닐렌기란 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알케닐렌기를 나타내고, 1개의 메틸기로 치환되어 있어도 좋다.

알킬기란 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 이소프로필기, 이소부틸기, 이소펜틸기, 이소헥실기, 이소옥틸기, t-부틸기, 3,3-디메틸부틸기 등의 1∼12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬기를 나타낸다.

저급 알킬기란 알킬기 중 특히 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 직쇄의 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다.

알케닐기란 비닐기, 알릴기, 3-부테닐기, 5-헥세닐기, 이소프로페닐기 등의 2∼12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알케닐기를 나타내고, 바람직하게는 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알케닐기이고, 특히 바람직하게는 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄의 알케닐기이다.

단환식의 시클로알킬기란 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로데실기 등의 3∼10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타내고, 바람직하게는 5∼7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타내고, 보다 바람직하게는 시클로헥실기를 나타낸다.

다환식의 시클로알킬기란 아다만틸기 등의 4∼10개의 탄소 원자를 갖는 다환식 시클로알킬기를 나타내고, 바람직하게는 10개의 탄소 원자를 갖는 다환식 시클로알킬기를 나타내고, 보다 바람직하게는 아다만틸기를 나타낸다.

아릴기란 페닐기, 나프틸기 등의 방향족 탄화수소 환을 나타내고, 바람직하게는 페닐기를 나타낸다.

할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, 바람직하게는 불소 원자를 나타낸다.

임의의 치환기란 예를 들어 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기 또는 메톡시기를 나타내고, 바람직하게는 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 푸라닐기, 티오페닐기, 티아졸릴기 또는 모르폴리노기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 트리할로게노메틸기를 나타낸다.

본 발명에서의 염류란 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 염산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 타르타르산 등의 유기산과의 염, 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 염 등을 들 수 있다. 또한, 본 화합물의 4차 암모늄염도 본 발명에서의 염류에 포함된다. 또한, 본 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취해도 좋다.

상기 일반식 I로 표시되는 화합물에서, 본 발명의 TRPV1 매개성 질환 치료제에 이용되는 바람직한 화합물은

(1) A가 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기이고;

(2) R₁이 저급 알킬기이고, 이 저급 알킬기는 임의의 치환기로 치환되어 있어도 좋고;

(3) R₂가 수소 원자이고, R₃이 단환식의 시클로알킬기, 다환식의 시클로알킬기 또는 아릴기로 치환된 저급 알킬기이거나, 또는 R₃이 수소 원자이고, R₂가 단환식의 시클로알킬기, 다환식의 시클로알킬기 또는 아릴기로 치환된 저급 알킬기인 화합물이다.

상기 일반식 I로 표시되는 화합물에서, 본 발명의 TRPV1 매개성 질환 치료제에 이용되는 보다 바람직한 화합물은

(1) A가 저급 알킬렌기이고;

(3) R₃이 수소 원자이고;

(4) R₂가 단환식의 시클로알킬기, 또는 다환식의 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기인 화합물이다.

여기서, 이 단환식의 시클로알킬기 또는 다환식의 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기는 단환식의 시클로알킬기 또는 다환식의 시클로알킬기로 치환된 직쇄의 저급 알킬기인 것이 바람직하다.

상기 일반식 I로 표시되는 화합물에서, 본 발명의 TRPV1 매개성 질환 치료제에 이용되는 더욱 바람직한 화합물은

A가 트리메틸렌기 또는 메틸트리메틸렌기이고; R₁이 직쇄 저급 알킬기이고, 이 직쇄 저급 알킬기는 임의의 치환기로 치환되어 있어도 좋고; R₂가 아다만틸에틸기 또는 아다만틸프로필기이고; R₃이 수소 원자인 화합물이다.

본 발명에 의한 TRPV1 매개성 질환 치료제는 상기 일반식 I로 표시되는 화합물 중 바람직한 구체적 화합물로서

1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1),

1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아(화합물 2),

1-[3-(1-아다만틸)프로필]-1-프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 3),

1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[1-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 4),

1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 5),

(+)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 6), 및

(E)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)-2-프로페닐]우레아(화합물 7)

로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염류를 유효 성분으로서 함유한다.

상기 화합물 1∼7 중, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아 또는 이의 염류를 유효 성분으로서 함유하는 TRPV1 매개성 질환 치료제가 특히 바람직하다.

본 화합물에 포함되는 대표적인 화합물의 구조식을 이하에 나타낸다.

[표 1]

본 화합물은 예를 들어 일본 특허 공개 2002-53555호 공보에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

본 명세서 및 청구범위에서 동통(pain)이란 그 질에 관계없이 통증 전반을 의미한다.

본 명세서에서, 바닐로이드 수용체란 TRPV1, TRPV2 등의 바닐로이드 수용체전반을 의미한다.

본 화합물의 유용성을 조사하기 위해, 우선, 본 화합물이 TRPV1 효능제인지의 여부를 확인했다. 상세한 것은 후술하는 약리 시험의 항에 기재하였지만, 본 화합물은 TRPV1을 포함하는 신경 세포막 표본에 공지 효능제인 캡사이신보다 높은 결합 친화성을 나타내고, 본 화합물에 의한 신경 세포 종말로부터의 신경 전달 물질의 유리 촉진 작용은 TRPV1 길항제인 캡사제핀에 의해 길항되었다. 이러한 실험 결과에서, 본 화합물은 우수한 TRPV1 효능제인 것으로 나타났다.

TRPV1에 의해 매개되는 질환, 즉, TRPV1 매개성 질환으로는 예를 들어, 동통, 과활동 방광, 소화관 장애, 비만증, 딸국질, 열에 대한 노출에 의한 열상, 산에 대한 노출에 의한 열상, 햇볕에 타는 것 등이 예시된다. 본 화합물은 우수한 TRPV1 효능제 작용을 갖기 때문에, 이러한 TRPV1 매개성 질환의 치료에 유용하지만, 그 중에서도 특히 동통, 과활동 방광 또는 소화관 장애의 치료제로서 유용하다.

본 화합물이 TRPV1에 의해 매개되는 질환의 치료제로서 유용하다는 것을 약리 시험에 의해 확인했다.

통증은 외계로부터의 침해 자극을 감수하여 장애 부위를 인지하기 위해서 생체에 있어서 필수불가결한 감각 정보이다. TRPV1은 주로 신경 종말에 존재하며 산(pH 5.9 이하), 열(43℃ 이상) 등의 침해 자극에 의해 활성화되는 이온 채널형 수용체이다. TRPV1의 활성화에 의해 신경 종말로부터 P 물질, CGRP 등의 뉴로펩티드가 유리되어 이들이 통각 전달에 관여하고 있다고 한다.

신경 종말에서, 이들 뉴로펩티드를 고갈시키는 것은 통각 전달을 차단하는 하나의 방법이라는 것이 알려져 있다. 예를 들어, 캡사이신 등의 TRPV1 효능제는 신경 종말에서의 이들 뉴로펩티드의 고갈을 유도하는 것이 알려져 있다. 실제로 캡사이신은 동통, 특히 염증에 따른 장기간에 걸친 동통 등의 침해 수용 동통의 치료에 임상 사용되어 있고, 또한 신경 인성 동통의 치료에도 사용 가능하다는 것이 좌골 신경 손상 모델을 이용한 검토에 의해 보고되어 있다(Rashid H.외, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 304권, 940페이지, 2003년).

TRPV1 효능제에 의해 치료되는 동통의 종류로는 침해 수용성 동통, 신경 인성 동통, 내장통, 체성통, 급성 동통, 만성 동통, 산 또는 열에 의한 열상에 따른 동통, 치통, 일반적인 두통, 편두통, 군발 두통, 신경통 등을 들 수 있다.

상세한 것은 후술하는 약리 시험의 항에 나타내지만, 본 화합물의 진통 작용을 아세트산 발작 모델을 이용하여 검토한 결과, 본 화합물이 발작 횟수를 억제하여 우수한 진통 효과를 갖는 것을 발견했다. 즉, TRPV1 효능제인 본 화합물은 동통, 예를 들어 침해 수용성 동통, 신경 인성 동통, 내장통, 체성통, 급성 동통, 만성 동통, 산 또는 열에 의한 열상에 따른 동통, 치통, 일반적인 두통, 편두통, 군발 두통, 신경통의 치료제로서 유용하고, 특히 침해 수용성 동통, 신경 인성 동통, 내장통 또는 체성통의 치료제로서 유용하다.

최근, 요로 상피 세포 상에 TRPV1의 발현이 확인되어 배뇨와 TRPV1의 관계가 밝혀지고 있다. 또한, 신경성, 비신경성 과활동 방광 모두에 대해 TRPV1 효능제가 유효하다는 것이 보고되어 있고, 레시니페라톡신 등의 TRPV1 효능제가 과활동 방광의 치료에 임상상 유용하다는 것이 Kuo 등에 의해 보고되어 있다(Kuo, H 외, The Journal of Urology 제176권, 641-645페이지 2006년).

본 화합물의 과활동 방광 치료제로서의 활성은 래트 방광내 지속적 생리 식염수 주입 모델을 이용하여 검토했다. 상세한 것은 후술하는 약리 시험의 항에 기재하지만, 본 화합물은 현저한 TRPV1 효능제 활성을 나타내고, 래트 방광내 지속적 생리 식염수 주입 모델에서 우수한 배뇨 간격의 연장 효과를 나타냈기 때문에, 과활동 방광, 특히 요의 절박감, 빈뇨 또는 절박성 요실금의 치료제로서 유용하다. 본 화합물은 특히 신경성 또는 비신경성의 과활동 방광의 치료제로서 유용하고, 신경성 과활동 방광의 예로는 뇌간부교보다 상위의 중추의 장애(뇌혈관 장애, 파킨슨병, 타계통 위축증, 인지증, 뇌종양, 뇌염, 수막염 등) 또는 척수의 장애(척수 손상, 다발성 경화증, 척수 소뇌 변성증, 척수 종양, 경추증, 후종인대 골화증, 척주관 협착증, 척수 혈관 장애, 척수염, 이분 척추 등)에 따른 과활동 방광을 들 수 있고, 비신경성의 과활동 방광의 예로는 하부 요로 폐색에 따른 과활동 방광, 연령 증가에 따른 과활동 방광, 골 반저의 취약화에 따른 과활동 방광, 특발성 과활동 방광 등을 들 수 있다.

또한, 캡사이신 등의 TRPV1 효능제는 소화관을 지배하는 지각 신경 종말로부터 CGRP 등의 전달 물질을 유리한다는 것이 알려져 있다. TRPV1의 활성화에 의해 유리된 CGRP는 미소 순환 개선 작용에 의해 소화관 점막의 혈류량을 증가시키고, 또한 CGRP는 NO나 PGI₂ 등의 전달 물질을 통한 점액 분비의 촉진 등에 의해 소화관 점막 보호 작용을 발휘하여, 이들을 통해 소화관 장애에 대하여 억제적으로 작용하는 것이 지적되고 있다(하라다 나오아키 외, Progress in Medicine 22권, 1997페이지, 2002년)(가토 신이치 외, G.I.Research 13권, 367페이지, 2005년).

본 화합물의 소화관 장애 치료제로서의 활성은 래트 소화관 점막 혈류량 및 소화관 장애 모델을 이용하여 검토했다. 상세한 것은 후술하지만, 본 화합물은 TRPV1 효능제이고, 우수한 점막 혈류의 증가 작용 및 위점막 장애의 치료 효과를 나타냈기 때문에, 소화관 장애, 특히, 위궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 역류성 식도염, 비미란성 위식도 역류증, 상부 소화관 출혈, 급성 위염, 만성 위염 등의 상부 소화관 장애의 치료제로서 유용하다.

본 화합물의 투여는 비경구라도 경구라도 행할 수 있다. 투여 제형으로는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 첩부제, 연고제, 로션제, 현탁제, 방광내 주입제 등을 들 수 있다. 본 화합물의 제제예는 일본 특허 공개 2002-53555, 일본 특허 공개 2003-226686의 공보에 기재되어 있지만, 이들 특허 문헌에 기재된 방법에 한정되지 않고, 범용되고 있는 기술을 이용하여 본 화합물을 제제화할 수 있다. 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는 젖당, 결정 셀룰로스, 전분, 식물유 등의 증량제, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로스 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제, 젤라틴 피막 등의 피막제 등을 필요에 따라 본 화합물에 첨가하여 조제할 수 있다.

본 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 경구제라면 통상 1일당 0.1∼5000 ㎎, 바람직하게는 1∼1000 ㎎을 1회 또는 수회로 나누어 투여하면 된다.

[실시예]

(제제예)

본 화합물의 경구제 및 주사제로서의 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.

(1) 정제

처방 1 (100 ㎎ 중)

본 화합물 1 ㎎

젖당 66.4 ㎎

옥수수 전분 20 ㎎

카르복시메틸셀룰로스칼슘 6 ㎎

히드록시프로필셀룰로스 4 ㎎

스테아르산마그네슘 0.6 ㎎

상기 처방의 정제에, 코팅제(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 매크로골, 실리콘 수지 등 통상의 코팅제) 2 ㎎을 이용하여 코팅을 행하여 목적으로 하는 코팅정을 얻는다(이하의 처방의 정제도 동일). 또한, 본 화합물 및 첨가물의 양을 적절하게 변경함으로써 원하는 정제를 얻을 수 있다.

(2) 캡슐제

처방 1 (150 ㎎ 중)

본 화합물 5 ㎎

젖당 145 ㎎

본 화합물 및 젖당의 혼합비를 적절하게 변경함으로써 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.

(3) 주사제

처방 1 (10 ㎖ 중)

본 화합물 10∼100 ㎎

염화나트륨 90 ㎎

수산화나트륨 적량

염산 적량

멸균 정제수 적량

본 화합물 및 첨가물의 혼합비를 적절하게 변경함으로써 원하는 주사제를 얻을 수 있다.

이하에 본 화합물을 이용한 약리 시험의 결과를 예시하지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

약리 시험

1. 래트 척수막 표본에서의 본 화합물의 결합 활성

래트 척수에 존재하는 지각 신경에는 TRPV1이 발현되어 있는 것이 알려져 있다. Szallasi 등은 래트 척수 신경 세포막 표본을 이용하여, TRPV1 효능제인 레시니페라톡신의 막 표본에 포함되는 바닐로이드 수용체에 대한 결합과 캡사이신 길항약인 캡사제핀에 의한 길항 실험의 결과를 보고하였다(Journal of Phamacology and Experimental Therapeutics, 267권, 728-733페이지). Szallasi 등의 방법에 준하여, 본 화합물의 래트 척수막 표본에 포함되는 바닐로이드 수용체에 대한 결합 활성을 검토했다.

(피험 화합물 함유액 등의 조제)

피험 화합물, 경합 화합물을 각각 포함하고, 1% DMSO를 포함하는 정제수로 이루어진 피험 화합물 함유액 및 경합 화합물 함유액을 조제했다. 경합 화합물에는 트리튬 표지 레시니페라톡신(³H-RTX)을 이용하고, 경합 화합물 함유액 중의 ³H-RTX의 농도는 0.2 nM으로 했다.

(막 표본의 조제)

래트 척수를 정법에 따라서 균질화하고, 수회 세정한 후 원심 분리하여 얻어진 팰릿을 10 ㎎/㎖가 되도록 항온처리 완충액(10 mM HEPES, pH 7.4, 0.25 ㎎/㎖ BSA, 0.75 mM CaCl₂, 5 mM KCl, 2 mM MgCl₂, 5.8 mM NaCl, 137 mM Sucrose)에 현탁하여 막 표본을 조제했다.

(결합 실험)

피험 화합물 함유액 5.25 ㎕ 및 막 표본 500 ㎕을 혼합한 후, 이 혼합물에 20 ㎕의 경합 화합물 함유액을 첨가하고, 전체를 37℃에서 60분 항온처리했다. 발생한 막/³H-RTX 복합체를 여과하여 회수하고 세정한 후, 신틸레이션 카운터로 방사 활성을 측정했다.

(실험 결과의 해석)

여러 농도의 피험 화합물을 함유하는 피험 화합물 함유액을 이용하여 상기 실험을 하고, 이하와 같이 결과를 해석했다.

이하의 식에 의해 피험 화합물의 각 농도에서의 저해율(%)을 구했다.

[수 1]

저해율(%) = {1-[피험 화합물 존재하의 결합 활성(cpm)-비특이적 결합의 방사 활성(cpm)] / [전체 결합의 방사 활성(cpm)-비특이적 결합의 방사 활성(cpm)]}×100

다음으로, 각 농도에서의 저해율을 플롯하여, 50% 저해 농도(IC₅₀) 및 힐 계수를 비선형 회귀 분석에 의해 구했다. 회귀식에는 이하의 2 파라미터 로지스틱 식을 이용했다.

[수 2]

Y = 하부 + (상부-하부) / {1+10^[(LogIC₅₀-X)×힐 계수]}

여기서, X는 화합물의 농도(대수)를, Y는 저해율(%)을 나타내고, Y는 하부에서 시작하여 상부까지 S자형 곡선을 그리며 변화하였다. 하부로서 0%를, 상부로서 100%를 사용했다.

또한, 저해 정수(Ki 값)를 이하의 식으로 구했다.

Ki = IC₅₀ / (1+방사 표지 리간드 농도/해리 정수)

여기서, 해리 정수에는 동 실험 계에서의 확립된 해리 정수(바닐로이드 수용체로서 0.046 nM)를 이용했다.

이렇게 하여 구한 본 화합물의 실험 결과로서, 화합물 1의 실험 결과를 예시한다.

화합물 1의 저해 곡선을 예시하면 도 1과 같아지고, 화합물 1의 래트 척추 신경 세포막 표본 바닐로이드 수용체에 대한 IC₅₀ 값은 191 ± 28 nM(3회의 동일한 실험의 평균 ± SEM), Ki 값은 35.8 ± 5.2 nM, 힐 계수는 1.83 ± 0.449였다. 또한, 동일한 실험 계에서 구한 캡사이신의 IC₅₀ 값은 3.14 ± 0.76 μM이고, Ki 값은 0.587 ± 0.142 μM였다. 이상으로부터, 본 화합물은 바닐로이드 수용체에 대하여, 공지 효능제인 캡사이신과 비교하여 매우 강한 결합 친화성을 갖는다는 것이 나타났다.

2. 래트 척수 후근 신경절 유래 신경 세포를 이용하는 TRPV1 효능제 유발 CGRP 유리 계에서의 본 화합물의 효과

척추 후근 신경절(DRG)에는 TRPV1이 발현되어 있는 것이 알려져 있고, TRPV1의 활성화에 의해 신경 말단으로부터 신경 전달 물질인 CGRP가 유리되는 것이 알려져 있다. Ahluwalia 등의 방법(European Journal of Neuroscience, 17권, 2611페이지, 2003년)에 준하여, 래트 DRG 유래 배양 신경 세포에서의 본 화합물의 CGRP 유리 활성을 검토했다.

(피험 화합물 함유액 등의 조제)

피험 화합물을 칭량하여 DMSO에 용해하고, 이 용액을 배지로 희석하여 피험 화합물 함유액을 조제했다. 피험 화합물 함유액은 각각 0.4%의 DMSO를 함유하도록 조제했다. 양성 대조로서 TRPV1 효능제인 캡사이신을 피험 화합물에 대한 경합 화합물로서 TRPV1 길항제인 캡사제핀를 각각 이용하여, 동일하게 경합 화합물 함유액을 조제했다.

(실험 방법)

래트 척수로부터 적출한 후근 신경절을 잘게 자른 후, 콜라게나제 DNase I 용액으로 37℃, 1시간 효소 처리를 하고, 이어서 트립신 DNase I 용액으로 37℃, 20분간 효소 처리를 했다. 유리된 신경 세포를 세정하여 회수하고, 폴리-D-리신/라미닌 코팅된 배양 접시에 파종하여 37℃, 5% 이산화탄소 조건하, 신경 배양 인자를 첨가한 신경 세포용 배지(NGF/NCS 배지)에서 하루 배양했다. 배지를 시토신 아라비노시드 함유 NGF/NCS 배지로 교환하여 2일 더 배양했다. 배지를 NGS/NCS 배지로 교환하여 하루 배양하고, 캡사제핀의 존재하 또는 비존재하 30분 배양한 후, 화합물 1을 첨가하여 10분간 더 배양하여, 배양 상청을 회수했다.

배양 상청 중의 CGRP의 측정은 시판하는 ELISA법에 의한 정량 키트를 이용하고, 키트의 설명서대로 조작하여 측정했다. 1군 3예로 검토하여, 각 군의 배양 상청 중 CGRP 농도의 평균 및 SEM을 구했다. 통계 해석은 스튜던트(Student)의 t 검정 또는 더넷(Dunnett)의 다중 비교에 의해 실시했다.

(실험 결과)

시험 결과의 예로서, 캡사제핀의 비존재하에 화합물 1의 CGRP 유리에 대한 용량 반응성을 검토한 결과(평균+SEM)를 도 2에, 화합물 1의 CGRP 유리 작용에 대한 캡사제핀 10 μM(최종 농도)에 의한 경합 저해 실험의 결과(평균+SEM)를 도 3에 나타낸다. 이들 도면에서, ##는 스튜던트의 t 검정에 의해 무처치군에 대한 위험률이 1% 이하인 것을, **은 더넷의 다중 비교에 의해 무처치군에 대한 위험률이 1% 이하인 것을, ++은 스튜던트의 t 검정에 의해 화합물 처치군에 대한 위험률이 1% 이하인 것을 나타낸다.

도 2에서 분명한 바와 같이, 화합물 1은 용량 의존적으로 CGRP를 유리하고, 그 작용은 양성 대조인 캡사이신보다 저농도이며 동일한 정도의 작용 강도였다. 한편, 도 3에서 분명한 바와 같이, 화합물 1에 의한 CGRP 유리는 캡사제핀에 의해 길항되고, 그 길항의 정도는 캡사이신의 경우와 동일한 정도였다. 이들 실험 결과에서, 본 화합물은 TRPV1에 특이적인 효능제라는 것이 나타났다.

이상의 약리 시험의 결과에서, 본 화합물은 우수한 TRPV1 효능제라는 것이 확인된다.

3. 인간 TRPV1 발현 세포에서의 본 화합물의 세포 내 칼슘 유입의 측정

TRPV1은 이온 채널형 수용체이며, 그 활성화에 의해 세포 내에 칼슘 이온의 유입이 발생하는 것이 알려져 있다. Phelps 등의 방법(Eur.J.Pharmacol., 513:57-66, 2005)에 준하여, 인간 TRPV1을 코딩하는 유전자를 형질전환한 CHO 세포를 이용하여 본 화합물의 인간 TRPV1의 활성화 작용을 검토했다.

(피험 화합물 함유액 등의 조제)

CHO 세포는 DMEM으로 현탁하여, 3.5×10⁴ cell/well이 되도록 배양 플레이트에 파종했다. 피험 화합물 또는 대조 화합물을 DMSO에 용해하여, 각각을 포함하는 HBSS로 이루어진 10배 농축의 피험 화합물 함유액 및 대조 화합물 함유액을 조제했다. 대조 화합물에는 캡사이신을 이용하고, 대조 화합물, 피험 화합물 함유액 중의 약물 농도는 10 μM으로 했다.

(칼슘 유입 실험)

CHO 세포에 칼슘 지시약을 첨가하여, 37℃ 30 분 항온처리한 후, 22℃ 30 분 더 항온처리하여 평형화했다. 이들 항온처리에 이어서, 1/10량의 피험 화합물, 대조 화합물(최종 농도 1 μM) 또는 HBSS액을 첨가하여, 세포 내의 칼슘 농도 지시약의 형광 강도의 변화를 측정했다.

(실험 결과의 해석)

대조 화합물인 1 μM 캡사이신에 의한 자극시의 형광 강도에 대한 피험 화합물에 의한 자극시의 형광 강도의 비율을 이하의 식으로 구하여 % 표시한다.

[수 3]

칼슘 유입(%) = (피험 화합물 존재하의 형광 강도 - 배경의 형광 강도) / (대조 화합물 존재하의 형광 강도 - 배경의 형광 강도)×100

이와 같이 하여 구한 본 화합물의 실험 결과를 표 2에 예시한다.

[표 2]

4. 아세트산 발작(acetic acid writhing)법에 의한 본 화합물의 진통 효과의 검정

약물의 진통 효과를 평가하는 방법으로서, Anderson et al.에 의한 마우스 아세트산 발작법이 범용되고 있다(Fed. Proc., 18권, 412페이지, 1959년). 따라서, 이 마우스 아세트산 발작법을 이용하여 피험 화합물의 항침해 자극 작용 시험을 하여 피험 화합물의 진통 효과를 평가 검토했다.

(0.7% 아세트산 용액의 조제)

99.7% 아세트산에 생리 식염수를 첨가하여 0.7% 아세트산 용액을 조제했다.

(실험 방법)

피험 화합물의 경구 투여 20분 후에 0.7% 아세트산 용액을 마우스 체중 10 g 당 0.1 ㎖의 비율로 복강내 투여했다. 이어서, 아세트산 투여 후, 10분부터 20분 사이에 발현되는 발작 횟수를 카운트함으로써 항침해 자극 작용을 측정했다.

(시험 결과)

시험 결과의 예로서 화합물 1의 항침해 자극 작용(평균+SEM)을 도 4에 나타낸다. 도 4에서, *는 무처치군(화합물 0 ㎎/kg 투여 군)에 대하여 더넷의 다중 비교에 의해 위험률이 5% 미만인 것을 나타내고, **는 무처리군에 대하여 더넷의 다중 비교에 의해 위험률이 1% 미만인 것을 나타낸다.

도 4에서 분명한 바와 같이, 본 화합물은 용량 의존적으로 아세트산 발작 모델에서의 발작 횟수를 억제했다.

상기 약리 시험의 결과에서, 본 화합물은 우수한 동통 치료 효과, 특히 침해 수용성 동통에 대한 억제 효과를 나타내고, 동통 치료약으로서 유용하다는 것이 확인된다.

5. 래트 방광내 지속적 생리 식염수 주입 모델에서의 본 화합물의 배뇨 간격 연장 작용

과활동 방광에 대한 치료 효과를 평가하는 방법으로서, Yu 등에 의한 방광내 지속적 생리 식염수 주입 모델에서의 배뇨 간격의 연장 작용의 측정이 범용되고 있다(Journal of Phamacology and Experimental Therapeutics, 290, 825 (1999)). Yu 등의 방법에 준하여, 피험 화합물의 방광내 지속적 생식 주입 모델에서의 배뇨 간격의 연장 작용을 측정하여, 피험 화합물의 과활동 방광 치료 효과를 평가 검토했다.

(피험 화합물 함유액의 조제)

피험 화합물을 1% 폴리옥시에틸렌 피마자유(Cremophor EL) 함유 생리 식염액에 용해하여 피험 화합물 함유액을 조제했다.

(비교 대조약의 조제)

대조약인 염산옥시부티닌을 생리 식염액에 용해하여 그 함유액을 조제했다.

(사용 동물)

CD계 래트(수컷, 8주령)를 1주일의 검역 순화 후 1군당 2∼6마리 실험에 이용했다.

(실험 방법)

래트에 우레탄 마취(1.2 g/kg)를 실시했다. 래트의 대퇴 정맥에 약물 주입용 제1 카테터를 삽입하여 결찰했다. 복부를 정중앙선을 따라서 약 2cm 절개하여 방광을 노출시키고, 방광 꼭대기부에 19G의 침으로 구멍을 뚫어 생리 식염액을 지속적으로 주입하기 위한 제2 카테터를 삽입하여 결찰했다. 제2 카테터는 삼방활전으로 접속하여, 삼방활전 중 한쪽에는 생리 식염액을 방광내에 주입하기 위한 25 ㎖ 시린지(시린지 펌프 상에 설치), 다른 한쪽은 압력 변환기를 접속했다.

(배뇨 간격의 측정)

배뇨 간격의 측정은 배뇨압을 연속적으로 기록하여 배뇨압 차트 상에서 배뇨압이 급속하게 저하된 시점을 배뇨가 있었던 시점으로 하고, 그 간격을 배뇨 간격으로서 해석에 이용했다.

2.4∼4.8 ㎖/hr의 범위에서 안정적인 배뇨 반사를 얻을 수 있는 유속으로 시린지 펌프를 통해 생리 식염액을 방광내에 지속적으로 주입했다. 대퇴 정맥에 제1 카테터로부터 용매를 주입하여 배뇨 간격을 측정했다. 적당 시간 후, 배뇨 간격이 일정하게 되어 있는 것을 확인하고, 동일하게 피험 화합물 또는 비교 대조약을 주입하여 배뇨 간격을 측정했다.

(결과 평가)

용매 투여시 및 약물 투여시 각각에 관하여, 각 개체의 2회의 배뇨 간격의 평균 값을 산출하여 그 개체의 배뇨 간격으로 하여, 각 군마다 배뇨 간격의 평균 값을 구했다. 통계 해석에는 대응이 있는 t 검정을 이용했다.

시험 결과의 예로서 화합물 1의 배뇨 간격을 도 5에, 비교 대조약의 배뇨 간격을 도 6에 나타낸다.

도 5 및 도 6에서 분명한 바와 같이, 본 화합물은 극저 용량으로 우수한 배뇨 간격의 연장 작용을 나타내고, 그 작용 강도는 과활동 방광 치료약으로서 임상적으로 이용되는 염산옥시부티닌보다 강력한 것이었다.

상기 약리 시험의 결과에서, 본 화합물은 매우 우수한 배뇨 간격 연장 작용을 나타내며, 과활동 방광 치료약으로서 유용하다는 것이 확인된다.

6. 정상 래트 소화관 점막 혈류에 대한 본 화합물의 혈류량 증가 작용

정상 동물에서의 소화관 점막 혈류량의 증가 작용은 소화관 궤양 치료제의 약효 평가 등에 사용되는 모델이다. Matsumoto 등은 동일한 방법을 이용하여 캡사이신의 위점막 혈류 증가 작용을 검토하였다(Japanese Journal of Phamacology 57권, 205페이지, 1991년). Matsumoto의 방법에 준하여, 본 화합물의 정상 래트에서의 위점막 혈류량 증가 작용을 평가했다.

(피험 화합물 함유액의 조제)

피험 화합물을 매체인 1% 메틸셀룰로스 수용액에 의해 현탁하여 피험 화합물 함유액을 사용시 조제했다.

(실험 방법)

점막 혈류량의 측정에는 레이저 조직 혈류계(OMEGAFLO FLO-N1)를 사용하여, 조직 중량당 혈류량으로서 혈류량을 구했다.

18시간 이상 절식시킨 래트를 우레탄 마취하에 개복하여, 위를 노출시키고 관류용 챔버 상에 두었다. 이것을 대만(大彎)을 따라서 출혈이 없도록 절개하여, 내용물을 씻어낸 후, 위를 관류용 챔버로 진전시켜, 레이저 혈류계의 프로브를 소만(小彎) 중앙 부근에 설치했다. 생리 식염액으로 위를 관류하면서 위점막 혈류량이 안정되는 것을 기다려, 혈류량이 일정한 값으로 유지되고 있을 때의 혈류량을 처치 전 혈류량으로 했다. 관류를 일단 정지하여 생리 식염액을 모두 제거하고, 피험 화합물 함유액을 적하하여, 60분 간의 혈류량을 측정했다.

(결과 평가)

개체마다 처치 전 혈류량 및 피험 화합물 처치 후 5분 마다의 위점막 혈류량을 기록했다.

본 화합물의 소화관 점막 혈류 증가 작용의 예로서 화합물 1의 위점막 혈류량 증가 작용을 예시한다. 매체(1% 메틸셀룰로스)만으로 처치한 경우의 처치 전 혈류량 및 처치 후의 혈류량, 그리고 화합물 1 함유액으로 처치했을 때의 처치 전 혈류량 및 처치 후의 혈류량 측정값의 최대 값에 관해, 각각 평균 값을 도 7에 나타낸다. 통계 해석은 대응이 있는 t 검정으로 행했다.

도 7에서 분명한 바와 같이, 본 화합물은 현저한 위점막 혈류 증가 작용을 나타냈다.

7. 래트 소화관 장애 모델에 대한 효과

인도메타신 유발 위점막 장애 모델은 궤양 치료제의 약효 평가에 범용되는 소화관 장애 모델이다. 호시노 등의 방법(일본 약리학잡지 97권, 287페이지, 1991년)에 준하여, 본 화합물의 래트 인도메타신 유발 위점막 장애 모델에서의 효과를 검토했다.

(피험 화합물 함유액 등의 조제)

피험 화합물을 매체인 1% 메틸셀룰로스 수용액으로 현탁하여 피험 화합물 함유액을 사용시 조제했다. 대조 화합물로서 프로톤 펌프 저해제이며 소화성 궤양 치료제로서 임상 사용되는 오메프라졸을 이용하고, 마찬가지로 대조 화합물 함유액을 조제했다.

(실험 방법)

24시간 절식시킨 래트에 피험 화합물 함유액, 대조 화합물 함유액 또는 매체(병태 대조군)를 경구 투여하고, 직후에 인도메타신(와코준야쿠)을 30 ㎎/kg의 용량으로 피하 투여했다. 인도메타신 처치를 하지 않고, 이후 동일한 조작을 한 군을 정상 대조군으로 했다. 인도메타신 처치 6시간 후에 5% Chicago Sky Blue 6B 용액을 꼬리 정맥으로부터 정맥내 주입하여, 래트를 안락사시킨 후에 위를 적출하고, 이것을 대만을 따라서 절개했다. 이것을 생리 식염수로 세정한 후에 1% 중성 포르말린액을 이용하여 반고정했다. 출혈반을 포함하는 청색으로 물든 장애 부위의 긴 직경을 노기스를 이용하여 육안으로 측정했다.

(결과 평가)

각 개체의 장애 부위의 긴 직경의 총합의 평균 값을 구하여, Ulcer index로 했다. 또한, 위점막 장애 억제율을 이하의 식에 의해 산출했다.

[수 4]

위점막 장애 억제율(%) = {-[(화합물 투여 군의 Ulcer index)-(정상 대조군의 Ulcer index)] / [(병태 대조군의 Ulcer index)-(정상 대조군의 Ulcer index)]}×100

본 화합물의 소화관 장애 억제 효과의 예로서 화합물 1의 인도메타신 유발 위점막 장애에 대한 억제 효과를 도 8에, 또한 상술한 바와 같이 구한 위점막 장애 억제율을 표 3에 나타낸다.

[표 3]

도 8 및 표 3에서 분명한 바와 같이, 본 화합물은 소화성 궤양 치료제인 오메프라졸보다 저용량으로 동등한 위점막 장애 억제 작용을 나타내는 현저한 효과를 나타냈다.

이상의 약리 시험의 결과에서, 본 화합물은 소화관 장애의 치료제로서 매우 유효하다는 것이 확인된다.

[산업상 이용가능성]

본 화합물은 TRPV1 효능제이며 동통, 과활동 방광 및 소화관 장애의 실험 모델에서 치료 효과를 갖기 때문에, TRPV1 매개성 질환, 특히 동통, 과활동 방광 또는 소화관 장애의 치료제로서 유용하다.

Claims

하기 일반식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염류를 유효 성분으로서 포함하는 동통, 과활동 방광 또는 소화관 장애의 치료제:
일반식 I

[식 중,
A는 트리메틸렌기 또는 메틸트리메틸렌기이고;
R₁은 직쇄의 1~6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, 이 알킬기는 할로겐 원자, 트리할로게노메틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 푸라닐기, 티오페닐기, 티아졸릴기 또는 모르폴리노기로 치환되어 있어도 좋고;
R₂는 아다만틸에틸기 또는 아다만틸프로필기이고;
R₃은 수소 원자이다.]
1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아,
1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아,
1-[3-(1-아다만틸)프로필]-1-프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아,
1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[1-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아,
1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아,
(+)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아, 및
(E)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)-2-프로페닐]우레아
로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염류를 유효 성분으로서 포함하는 동통, 과활동 방광 또는 소화관 장애의 치료제.
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