CN103547264B - σ配体在与2型糖尿病相关的疼痛中的用途 - Google Patents

σ配体在与2型糖尿病相关的疼痛中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及σ配体的用途，特别是式(I)的σ配体用于预防和/或治疗与2型糖尿病相关的疼痛以及相关症状的用途。

Description

σ配体在与2型糖尿病相关的疼痛中的用途
技术领域
本发明涉及与σ（sigma）受体结合之化合物在制备用于预防和/或治疗与2型糖尿病相关的疼痛和疼痛相关症状的药物中的用途。
背景技术
糖尿病是由基因、环境、免疫和生活方式因素相互作用引起的代谢疾病。世界卫生组织估计至2030年全世界将有3.66亿人患有糖尿病（Wild S.等,Diabetes Care 2004,27,1047-1053）。
根据美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA；http://www.diabetes.org/home.jsp），已经鉴定了4类主要的糖尿病，其包括：
-1型糖尿病：身体无法产生胰岛素。
-2型糖尿病：由胰岛素抵抗和相对胰岛素缺陷导致。
-妊娠糖尿病：发生在妊娠期间。
-糖耐量受损（即，前驱糖尿病）：人的血糖水平比正常水平高，但
高得不足以诊断为2型糖尿病。
糖尿病性神经病包括作用周围神经的若干症状。它是最常见的长期糖尿病并发症。事实上，糖尿病性神经病是目前工业化国家中最常见的神经病，并且可能是全世界最常见的。感觉神经病性症状（特别是疼痛）的患病率为糖尿病患者的约30%。另外，糖尿病性神经病的患病率随着年龄（从20至29岁患者中的约5%增加至70至79岁患者中的约44%）和疾病的持续时间（特别是20年后）而升高。在血糖控制不良的患者中患病率也更高。糖尿病性神经病最突出的临床表现是疼痛和营养性溃疡（trophic ulcer）（例如，糖尿病足溃疡），这二者都与相当高的发病率（morbidity）和残疾相关（Said G.Advanced Studies in Medicine2001,1(11),457-459）。
周围神经病可导致感觉丧失，后者可导致神经病性溃疡，这是截肢的主要原因（Poncelet A.N.,Geriatrics.2003,58(6),16-8,24-5,30;Vileikyte L.DiabetesMetab.Res.Rev.2004,20 Suppl 1,S13-18）。
糖尿病周围神经病（diabetic peripheral neuropathy，DPN，也称为远端对称性神经病（distal symmetric neuropathy）或感觉运动神经病（sensorimotor neuropathy）或糖尿病多发性神经病（diabetic polyneuropathy））是1型和2型糖尿病二者最常见的并发症之一。在基于群体的研究中（Abbott C.A.等,Diabet.Med.2002,19:377–384），22%的糖尿病人群具有分级为中度或重度的周围神经病。每6个糖尿病对象中有1个出现与周围神经病相关的长期周围神经病性疼痛（Daousi C.等,Diabet.Med.2004,21,976-982）。
大部分评估用于DPN之治疗选择的临床前研究已经在链脲霉素诱导的糖尿病啮齿动物中进行的，这类似于1型糖尿病。但是，有证据表明1型糖尿病和2型糖尿病中糖尿病神经病的病因和病理可能不同（Sima A.A.,Front.Biosci.2008,13,4809-4816）。
也已经使用2型糖尿病动物模型进行了研究，但是不如使用1型频繁（Sima A.A.等,Diabetología 2000,43,786-793;LiF.等,Neurobiol.Dis.2006,22,669-676;OltmanC.L.等,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metabol.2005,289,E113-E122）。
Shaw等（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1983,173(1),68-75）和Friedman等（Am.J.Physiol.1991,261(6Pt1),E782-E788）首先描述了朱克糖尿病肥胖（Zuckerdiabetic fatty，ZDF）大鼠。雄性肥胖ZDF（fa/fa或ZDF7Drt-fa，CharlesRiver）是造成无功能瘦素受体(fa/fa)之错义突变的纯合子。ZDF大鼠患有肥胖、初始高胰岛素血症（胰岛素抵抗），然后在第8-10周龄为明显的糖尿病（Cheng D.等,Diabetes Obes.Metab.2005,7,307-317）。数篇文章已经描述了神经性异常（neurological abnormality），包括减慢的传导速度和感觉测试中的变化（LiF.等,Neurobiol.Dis.2006,22,669-676;Oltman C.L.等,Diabetes Obes.Metab.2008,10,64-74等）。
在2型糖尿病的病理进程中，通常可引起另外的并发症，例如周围血管疾病、糖尿病性神经病、糖尿病足问题、糖尿病性视网膜病和肾病。这些并发症中至少一些可能造成轻度、中度或重度疼痛症状，这代表了很多患有该疾病之患者的大难题。
约一半患有2型糖尿病的患者显出周围多发性神经病（peripheralpolyneuropathy，DPN）。该慢性病不是良性的，2型糖尿病的患者患有引起发病和死亡的多种微血管和大血管并发症。
感觉性神经病的结果包括热、触觉和振动刺激的感觉改变，包括从痛觉过敏（hyperalgesia）和异常性疼痛（allodynia）到痛觉减退（hypoalgesia）在内的疼痛相关症状（Vinik A.等,Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism,2006,2,2-13）。
总之，DPN表现出对周围神经的弥散对称且长度依赖的损伤，从公共卫生角度来看其主要作用生活质量（quality of life，QOL）、发病率和费用（Boulton A.J.等,DiabetesCare 2005,28,956–962;Gordois A.等,Diabetes Care 2003,26,1790–1795）。DPN作用16%的患有糖尿病的患者，其经常是未报道的（12.5%），并且更经常是未治疗或不适当治疗的（39%）（Daousi C.等,Diabet.Med.2004,21,976–982）。DPN带来对于患者、看护人和医师的持续的管理问题。因此，需要寻找用于治疗与2型糖尿病相关之疼痛的新方法。
发明简述
本发明解决了前述需求，因为其涉及与σ受体结合的化合物在生产用于治疗和/或预防与2型糖尿病相关的疼痛和与2型糖尿病相关的疼痛相关症状（优选与2型糖尿病相关的神经病性疼痛）的药物中的新用途。
因此，本发明的一个方面涉及σ配体，其用于治疗和/或预防与2型糖尿病相关的疼痛以及相关症状。优选地，所述与2型糖尿病相关的疼痛来源于糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肌萎缩、胃轻瘫（gastroparesis）、糖尿病性腹泻（diabeticdiarrhea）、夏科氏关节（charcot joint）、膀胱神经病（neuropathy of the bladder）、糖尿病性肾病和/或糖尿病足问题（diabetic foot problem）。
在一个优选实施方案中，所述σ配体具有以下通式(I)或者其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物：
其中，
R1选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的非芳族杂环基、经取代或未经取代的芳族杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和卤素；
R2选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的芳族或非芳族杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和卤素；
R3和R4独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的芳族或非芳族杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和卤素，或者它们一起形成任选地取代的稠环体系；
R5和R6独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的芳族或非芳族杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和卤素，或者与和它们连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的芳族或非芳族杂环基基团；
n选自1、2、3、4、5、6、7和8；
t是1、2或3；
R8和R9各自独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳族或非芳族杂环基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的芳氧基和卤素。
本发明的另一个方面涉及σ配体（优选式(I)的σ配体）或者其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防与2型糖尿病相关的疼痛以及相关症状的药物中的用途。
本发明的另一个方面是用于治疗和/或预防与2型糖尿病相关的疼痛以及相关症状的方法，其包括向有此治疗或预防需要的患者施用治疗有效量的σ配体（优选式(I)的σ配体）或者其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物。
本发明的另一个方面涉及用于治疗和/或预防与2型糖尿病相关的疼痛以及相关症状的药剂或药物组合物，其包含至少一种σ配体和至少一种可药用的赋形剂。
本发明的另一个方面涉及用于治疗和/或预防与2型糖尿病相关的体征和症状（包括疼痛）的至少一种σ配体与至少一种另外的活性物质的组合。
此外，还在权利要求中对这些方面及其优选实施方案进行了限定。
附图说明
图1a：实施例1的短期治疗（acute treatment）对热痛觉过敏的作用。条形柱（bar）表示热潜伏期之改变的平均值%±SEM（足底测试（plantar test））。
图1b:实施例1的短期治疗对机械异常性疼痛的作用。条形柱表示针对机械刺激之响应阈值的改变的平均值%±SEM（冯·弗雷测试（Von Frey test））。
图1c：实施例1的短期治疗对自发性自主活动（spontaneous locomotoractivity）的作用。条形柱表示跨过之总次数的改变的平均值%±SEM（自发运动性）。
图2a：实施例1的长期治疗（chronic treatment）对热痛觉过敏的作用。条形柱表示热潜伏期之改变的平均值%±SEM（足底测试）。
图2b:实施例1的长期治疗对机械异常性疼痛的作用。条形柱表示针对机械刺激之反应阈值的改变的平均值%±SEM（冯·弗雷测试）。
图2c：实施例1的长期治疗对自发性自主活动的作用。条形柱表示跨过之总次数的改变的平均值%±SEM（自发运动性）。
图3a：实施例1的长期治疗对增加的力之机械刺激的作用（电机械阈值，斜坡（ramp））。
图3b：实施例1的长期治疗对使用施加无害力之重复刺激（步数（step））的机械刺激的作用（恒定阈上压力，步数）。
图3c：实施例1的长期治疗对使用施加有害力之重复刺激（步数）的机械刺激的作用（恒定超大压力，有害步数）。
发明详述
在本发明上下文中，以下术语具有下文详细说明的意义。
“烷基”指的是由1至12个碳原子组成的不包含不饱和度的直链或支链烃链基团，并且其通过单键与分子的其余部分连接，所述烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基基团可任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基例如芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基、烷基硫基等。优选的烷基基团具有1至6个碳原子。如果被芳基取代，则其相当于“芳基烷基”基团，例如苄基或苯乙基。如果被杂环基取代，则其相当于“杂环基烷基”基团。
“烯基”指的是由2至12个碳原子组成的包含至少一个不饱和度的直链或支链烃链基团，并且其通过单键与分子的其余部分连接。烯基基团可任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基例如芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基、烷基硫基等。优选的烯基基团具有2至6个碳原子。
“环烷基”是指稳定的3至10元单环或双环基团，其是饱和的或部分饱和的，并且其仅由碳原子和氢原子组成，例如环己基或金刚烷基。除非在说明书中另外特别指明，否则术语“环烷基”旨在包括任选地被一个或更多个取代基取代的环烷基基团，所述取代基例如烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等。
“芳基”指的是单芳香环和多芳香环基团，包括包含分开的和/或稠合的芳基的多环基团。通常的芳基包含1至3个分开的或稠合的环并且包含6至约18个碳环原子，所述芳基例如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基。芳基基团可任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基例如羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基、烷氧基羰基等。
“杂环基”指的是由碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3至15元环基团，优选为具有一个或更多个杂原子的4至8元的环，更优选具有一个或更多个杂原子的5或6元环。其可以是芳族的或非芳族的。为了本发明的目的，杂环可以是单环、双环或三环体系，其可包含稠环体系，并且杂环基团中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地季铵化，并且杂环基团可以部分地或完全地饱和或是芳族的。这样的杂环的实例包括但不限于氮杂苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃、香豆素、吗啉、吡咯、吡唑、唑、异唑、三唑、咪唑等。
“烷氧基”指的是式-ORa的基团，其中Ra是上文定义的烷基基团，其具有一个或更多个（例如，1、2、3或4）氧连接和1至约12个碳原子或优选地1至约6个碳原子，所述烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“芳氧基”指的是式-O-芳基的基团，其中芳基如上文定义。芳氧基化合物的一些实例是-O-苯基、–O-对甲苯基、-O-间甲苯基、-O-邻甲苯基或–O-萘基。
“氨基”指的是式-NH2、-NHRa或-NRaRb的基团，其任选地季铵化，所述氨基例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、丙氨基等。
“卤素”（“Halogen”、“halo”或“hal”）指的是溴、氯、碘或氟。
本文引用的本发明化合物中的取代基团指的是可在一个或更多个（例如，1、2、3或4个）可用位置被一个或更多个合适的基团取代的特定部分，所述合适的基团例如：卤素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；酰基，例如烷酰基，如C1-6烷酰基等；甲酰胺基；烷基，包括具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子且更优选地1至3个碳原子的那些；烯基和炔基，包括具有一个或更多个（例如，1、2、3或4个）不饱和键和2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的基团；烷氧基，其具有一个或更多个（例如，1、2、3或4个）氧键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子；芳氧基，例如苯氧基；烷基硫基基团，包括具有一个或更多个（例如，1、2、3或4个）硫醚键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的那些部分；烷基亚磺酰基，包括具有一个或更多个（例如，1、2、3或4个）亚磺酰基键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的那些部分；烷基磺酰基，包括具有一个或更多个（例如，1、2、3或4个）磺酰基键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的那些部分；氨基烷基，例如具有一个或更多个（例如，1、2、3或4个）N原子和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；具有6个或更多个碳原子的碳环芳基（carbocylic aryl），特别是苯基或萘基和芳烷基（如苄基）。除非另外指明，否则被任选取代的基团可在基团的每一个可取代位置具有取代基，并且各取代是彼此独立的。
本发明的化合物优选地为中性形式、碱性形式或酸性形式，盐（优选生理学上可接受的盐）形式、溶剂合物或多晶型形式和/或其外消旋体形式、纯立体异构体（尤其是对映体或非对映体）形式或立体异构体（尤其是对映体或非对映体）的混合物形式和/或以任何比例混合的形式。
术语“盐”应理解为意指根据本发明的活性化合物的任意以下形式，其中假设离子形式或带电并且与反离子（阳离子或阴离子）结合或在溶液中。至此还应理解为活性化合物与其他分子和离子的络合物，特别是通过离子相互作用络合的络合物。该定义特别包括生理学上可接受的盐，该术语必须理解为等同于“药理学上可接受的盐”或“可药用盐”。
术语“生理上可接受的盐”或“可药用盐”在本发明的上下文中特别应理解为与生理上耐受的酸形成的盐，即特定活性化合物与生理上可耐受（尤其是用于人和/或哺乳动物时）的无机酸或有机酸形成的盐，或者与至少一种生理上可耐受（尤其是用于人和/或哺乳动物时）的优选无机阳离子形成的盐。特定酸的生理上可耐受的盐的实例是以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、氢溴酸盐、单氢溴酸盐、单盐酸盐或盐酸盐、甲碘化物、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、马尿酸、苦味酸和/或天冬氨酸。特定碱的生理上可耐受的盐的实例是碱金属和碱土金属的盐以及与NH4的盐。
根据本发明的术语“溶剂合物”应理解为是指根据本发明的活性化合物的任意以下形式，其中该化合物通过非共价结合与另一分子（最可能是极性溶剂）连接，所述溶剂合物尤其包括水合物和醇化物，如甲醇化物。
任何是σ配体之前药（特别是式(I)化合物的前药）的化合物也在本发明的范围内。术语“前药”以其最广泛意义使用，并且涵盖在体内转化成本发明化合物的那些衍生物。前药的实例包括但不限于包含生物可水解部分的式I化合物的衍生物，所述生物可水解部分例如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸盐、生物可水解的碳酸盐、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸盐类似物。优选地，具有羧基官能团的化合物前药是羧酸的低级烷基酯。通过酯化分子上存在的任意羧酸部分来方便地形成羧酸酯。前药通常可使用公知的方法制备，例如在以下参考文献中描述的那些：Burger“MedicinalChemistry and Drug Discovery”第6版(Donald J.Abraham编,2001,Wiley)、“Design andApplications of Prodrugs”(H.Bundgaard编,1985,Harwood Academic Publishers)和Krogsgaard-Larsen等“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor & Francis(April 2002)。
由上述式(I)表示的本发明化合物可包括依赖于手性中心或异构体（依赖于重键（multiple linkage）（例如，Z、E）的存在）之存在的对映体。单一异构体、对映体或非对映异构体及其混合物落在本发明的范围内。
此外，本文提及的任意化合物可以作为互变异构体存在。具体地，术语互变异构体指的是平衡存在的并且容易地从一种异构体转变为另一种的化合物的两种或更多种结构异构体之一。常见的互变异构体对是胺-亚胺、酰胺-亚胺酸、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等。
除非另外指明，否则本发明化合物还旨在包括同位素标记形式，即差别仅在于存在一种或更多种富含同位素之原子的化合物。例如，具有本发明结构而除了将至少一个氢原子替换成氘或氚，或者将至少一个碳替换成富含13C或14C的碳，或将至少一个氮替换成富含15N的氮的化合物也在本发明的范围内。
σ配体（特别是式(I)化合物或者其盐或溶剂合物）优选为可药用的或基本上纯的形式。可药用的形式尤其是指除了正常药物添加剂（如稀释剂和载体）之外具有可药用的纯度水平，并且不包含被认为在正常剂量水平有毒性的材料。药物物质的纯度水平优选大于50%，更优选大于70%，最优选大于90%。在一个优选实施方案中，纯度为大于95%的式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药。
如之前提到的，术语“可药用盐、溶剂合物、前药”指的是在向接受者施用之后能够提供（直接或间接）本文所述化合物的任何盐、溶剂合物或任何其他化合物。但是，将理解的是非可药用盐、溶剂合物和前药也在本发明的范围内，这是因为这些可能可用于制备可药用盐、溶剂合物和前药。盐、溶剂合物和前药的制备可通过本领域中已知的方法进行。
本文使用的术语“治疗”（“treat”、“treating”和“treatment”）一般包括根除（eradication）、消除（removal）、逆转、缓和、改变或控制与2型糖尿病相关的疼痛和疼痛相关症状。
本文使用的术语“预防”（“prevention”、“preventing”、“preventive”、“prevent”和prophylaxis）指的是给定物质在与2型糖尿病相关的疼痛和疼痛相关症状发作之前避免其发作、使其发作最小化或变得困难的能力。
国际疼痛研究协会（International Association for the Study of Pain，IASP）将疼痛定义为“与真实的或潜在的组织损伤或按照这样的损伤描述相关的不舒服的感觉和情绪体验”（IASP,Classification of chronic pain,第2版,IASP Press(2002),210）。即使疼痛始终是主观的，也可对其起因或综合征进行分类。
本发明中使用的术语“疼痛”指的是与2型糖尿病相关的疼痛。
在本发明中定义的“与2型糖尿病相关的疼痛”优选地包括与2型糖尿病相关的任意形式和类型的疼痛/疼痛综合征。优选地，所述与2型糖尿病相关的疼痛来源于糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肌萎缩、胃轻瘫、糖尿病性腹泻、夏科氏关节、膀胱神经病、糖尿病性肾病和/或任选的糖尿病足问题。
在本发明中定义的术语“来源于”与术语“由……引起”和/或“与……相关”具有相同的意思，因此指的是导致疼痛的糖尿病病理过程的结果。
在本发明的一个优选实施方案中，所述糖尿病性神经病优选地包括自主神经病、感觉运动神经病、远端对称性感觉运动神经病（distal symmetric sensorimotorneuropathy）、病灶神经病和多病灶神经病（multifocal neuropathies）和/或感觉运动多发性神经病。
根据IASP，“异常性疼痛”定义为“由通常不引起疼痛的刺激引起的疼痛”（IASP,Classification of chronic pain,第2版,IASP Press(2002),210）。尽管通常认为异常性疼痛是神经病性疼痛的症状，但未必始终是这种情况，因此可发生不与神经病性疼痛相关的异常性疼痛，尽管在一些比神经病性疼痛宽广的范围中导致异常性疼痛。
IASP给出了“异常性疼痛”、“痛觉过敏”和“痛觉过度”之间的以下差异（IASP,Classification of chronic pain，第2版，IASP Press(2002),212）：
异常性疼痛 较低阈值 刺激和响应模式不同
痛觉过敏 较强响应 刺激和响应速率相同
痛觉过度 较高阈值，较强响应 刺激和响应速率可以相同或不同
在本发明的一个优选实施方案中，所述与2型糖尿病相关的疼痛是异常性疼痛。根据另一个特定实施方案，所述异常性疼痛是机械异常性疼痛。根据另一个更特定的实施方案，所述异常性疼痛是热异常性疼痛。
在本发明的另一优选实施方案中，所述与2型糖尿病相关的疼痛是痛觉过敏。根据另一个特定实施方案，所述痛觉过敏是机械痛觉过敏。根据另一个更特定的实施方案，所述痛觉过敏是热痛觉过敏。
在本发明的另一优选实施方案中，所述与2型糖尿病相关的疼痛是痛觉过度。
根据IASP“神经病”定义为“神经系统中的原发性病变或机能障碍”（IASP,Classification of chronic pain，第2版，IASP Press(2002),211）。神经病性疼痛可具有中枢或周围来源。
在本发明的一个优选实施方案中，所述与2型糖尿病相关的疼痛来源于神经病。根据另一个特定实施方案，所述与2型糖尿病相关的疼痛来源于周围神经病。根据另一更特定的实施方案，所述与2型糖尿病相关的疼痛来源于中枢神经病。
根据IASP“神经炎”定义为“神经的炎症”（IASP,Classification of chronicpain，第2版，IASP Press(2002),212）。
在本发明的一个优选实施方案中，所述与2型糖尿病相关的疼痛来源于神经炎。
根据IASP“神经痛”定义为“神经分布中的疼痛”（IASP,Classification ofchronic pain，第2版，IASP Press(2002),212）。
在本发明的一个优选实施方案中，所述与2型糖尿病相关的疼痛被认为是神经痛。
根据IASP“灼性神经痛（causalgia）”定义为“持续的灼痛、异常性疼痛和痛觉过度的综合征，常伴随着血管运动和催汗运动机能障碍以及晚期营养改变”（IASP,Classification of chronic pain，第2版，IASP Press(2002),210）。
在本发明的一个优选方面，所述与2型糖尿病相关的疼痛被认为是灼性神经痛。
本文使用的术语“σ配体”或“σ受体的配体”指的是与σ受体结合的任意化合物。
本文定义的所述与σ受体结合的化合物可以是拮抗剂、反向激动剂、激动剂、部分拮抗剂和/或部分激动剂。
根据本发明的σ配体优选地是（中性）拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂形式的σ受体拮抗剂。
在本发明的一个高度优选的实施方案中，所述化合物与σ-1受体结合。
在本发明的一个可能的实施方案中，本文定义的所述与σ受体结合的化合物作为混合的激动剂/拮抗剂而作用在σ受体上。
在本发明的另一实施方案中，本文定义的所述与σ受体结合的化合物作为拮抗剂作用在σ受体上。
在本发明的另一实施方案中，本文定义的所述与σ受体结合的化合物作为拮抗剂作用在σ受体-1上。
在本发明的另一实施方案中，本文定义的所述与σ受体结合的化合物作为反向激动剂作用在σ受体上。
在本发明的另一实施方案中，本文定义的所述与σ受体结合的化合物作为部分拮抗剂作用在σ受体上。
在本发明的另一实施方案中，本文定义的所述与σ受体结合的化合物作为激动剂作用在σ受体上。
“激动剂”定义为与受体结合并具有固有作用从而在与受体接触时提高受体之基础活性的化合物。
“部分激动剂”定义为这样的化合物，其对受体具有亲和力，但是与完全激动剂不同，即使高比例的受体都被所述化合物占据，也仅引起小程度的相关受体性质的独特药理响应。
“拮抗剂”定义为这样的化合物，其与激动剂或反向激动剂竞争地结合受体，从而阻断激动剂或反向激动剂对受体的作用。但是，拮抗剂（也称作“中性”拮抗剂）对于构成之受体的活性没有作用。拮抗剂通过与受体上的活性部位或别构部位结合介导其作用，或者它们可在通常不参与受体活性之生物调节的独特结合部分上相互作用。根据拮抗剂-受体复合物的寿命，拮抗剂活性可以是可逆的或不可逆的，而拮抗剂-受体复合物的寿命取决于拮抗剂受体结合的性质。
“部分拮抗剂”定义为这样的化合物，其与受体结合并且产生拮抗反应，但是，部分拮抗剂不产生完全的拮抗反应。部分拮抗剂是弱拮抗剂，因此部分地阻断激动剂或反向激动剂对受体的作用。
“反向激动剂”定义为这样的化合物，其通过占据相同受体而产生与激动剂相反的作用，从而降低受体的基础活性（即，受体介导的信号传递）。这样的化合物也称为负拮抗剂。反向激动剂是使受体采用相对于在不存在任何配体的情况下之基础状态的无活性状态的受体配体。因此，虽然拮抗剂可抑制激动剂的活性，但是反向激动剂是在不存在激动剂的情况下可改变受体构象的配体。
本申请中使用的“σ受体”是公知的，并且用以下引文定义：“该结合位置表示与阿片样物质、NMDA、多巴胺能的和其他已知的神经递质或激素受体家族不同的典型蛋白质”（G.Ronsisvalle等Pure Appl.Chem.2001,73,1499-1509）。基于配体结合研究、解剖学分布和生物化学特征的药理学数据区分了至少两种σ（sigma）受体亚型（R.Quiron等,TrendsPharmacol.Sci.1992,13,85-86;M.L.Leitner,Eur.J.Pharmacol.1994,259,65-69;S.B.Hellewell和W.D.Bowen;Brain Res.,1990,527,244-253;G.Ronsisvalle等,PureAppl.Chem.2001,73,1499-1509）。σ1受体(σ1)的蛋白质序列是本领域中已知的（例如，Prasad,P.D.等,J.Neurochem.1998,70,443-451）。其对多种镇痛药（例如，喷他佐辛）表现出非常高的亲和力。
本申请中使用的“与σ受体结合的化合物”或“σ配体”定义为对σ受体的IC50值≤5000nM、更优选地≤1000nM、更优选地≤500nM的化合物。更优选地，IC50值≤250nM。更优选地，IC50值≤100nM。最优选地，IC50值≤50nM。半数最大抑制浓度(IC50)是对化合物抑制生物或生物化学功能的有效性的测量。IC50是代替50%放射性配体之特异性结合的竞争性配体的浓度。此外，本申请中使用的词语“与σ受体结合的化合物”定义为使用10nM对σ受体特异的放射性配体（例如，优选[3H]-(+)喷他佐辛）时至少具有>50%的替换，因此σ受体可以是任何σ受体亚型。优选地，所述化合物与σ-1受体亚型结合。
与σ受体结合的化合物（一般也称作σ配体）是本领域中公知的。它们中的许多被涵盖在上文“与σ受体结合的化合物”的定义中。尽管已经知道了σ配体的许多用途（例如抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药、中风治疗剂、抗癫痫药和许多其他适应症，包括抗偏头痛和一般性疼痛（general pain）），但是在本领域中未提到这些化合物可用于治疗与2型糖尿病相关的疼痛。
生产给定活性化合物之前药的公知方法的实例是本领域技术人员已知的（例如，在Krogsgaard-Larsen等,Textbook of Drug design and Discovery,Taylor & Francis(April 2002)中）。
在一个优选实施方案中，本发明上下文中的σ配体具有上述通式(I)。
在一个优选实施方案中，式(I)化合物中的R1选自H、-COR8和经取代或未经取代的烷基。更优选地，R1选自H、甲基和乙酰基。更优选的实施方案是R1是H。
在另一个优选实施方案中，式(I)化合物中的R2表示H或烷基，更优选为甲基。
在本发明的另一优选实施方案中，式(I)化合物中的R3和R4位于苯基的间位和对位，更优选地，其独立地选自卤素和经取代或未经取代的烷基。
在本发明的一个尤其优选的实施方案中，在式(I)化合物中R3和R4二者与苯基一起形成任选地取代的稠环体系（例如，经取代或未经取代的芳基或者可与苯基稠合的经取代或未经取代的芳族或非芳族杂环基），更优选地，形成萘环体系。
同样在式(I)的化合物中，其中n选自2、3、4的实施方案在本发明上下文中是优选的，更优选n是2。
最后，在另一实施方案中，优选的是在式(I)化合物中R5和R6各自独立地选自C1-6烷基，或与和它们连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基团，特别是选自吗啉基、哌啶基和吡咯烷基的基团。更优选地，R5和R6一起形成吗啉-4-基基团。
在另一些优选实施方案中，组合不同取代基的上述优选。本发明还涉及上式(I)中优选取代的这样的组合。
在本发明的优选变体中，式(I)的σ配体选自以下化合物或其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物：
[1]4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基)乙基}吗啉
[2]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺
[3]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[4]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[5]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[6]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑
[7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
[8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪
[9]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸乙酯
[10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮
[11]4-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[12]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[13]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[14]1-[2-(1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶
[15]1-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑
[16]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[17]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[18]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[19]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[20]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑
[21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉
[22]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉
[23]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑
[24]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶
[25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪
[26]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑
[27]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺
[28]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶
[29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮
[30]2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氢异喹啉
[31]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[32]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺
[33]1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[34]1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[35]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉
[37]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[38]2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]N,N-二乙基乙胺
[39]1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[40]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[41]1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪
[43]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺
[44]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[45]2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺
[46]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[47]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[48]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[49]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉
[50](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基吗啉
[51]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶
[52]1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑
[53]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺
[54]N-苄基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺
[55]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丁-1-胺
[56]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉
[57]1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-吗啉基乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮
[58]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮
[59]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮
[60]1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮
[61]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[62]N,N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺
[63]1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[64]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)的σ配体是4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉。该特定化合物在本发明的实施例中称作化合物61。
在一个更优选实施方案中，式(I)的σ配体是4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。该特定化合物在本发明的实施例中称作实施例1。
可如以前的申请WO2006/021462中所公开的来制备式(I)化合物及其盐或溶剂合物。
如上所述，本发明的一个方面涉及如上文定义的σ配体在制备用于治疗和/或预防与2型糖尿病相关之疼痛的药物中的用途。
本发明的另一个方面涉及用于治疗和/或预防与2型糖尿病相关的疼痛的不同药物形式的药物或组合物，其至少包含与σ受体结合的化合物（优选式(I)化合物），任选地还包含至少一种另外的活性物质和至少一种可药用的赋形剂。
优选地，所述药物适于经口或胃肠外施用，更优选经口、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内（intrathekal）、直肠、透皮、透黏膜或经鼻施用。
用于经口施用的药物优选地选自片剂、糖衣剂（drageés）、胶囊剂、粉剂、滴剂、凝胶剂、果汁剂（juice）、糖浆剂、溶液剂和混悬剂。
本发明用于经口施用的药物还可以是多颗粒形式，优选微粒剂、微片剂、丸剂或颗粒剂，任选地压缩成片剂、装入胶囊或悬于合适的液体中。合适的液体是本领域技术人员已知的。
各药物根据其施用途径还可包含一种或更多种本领域技术人员已知的赋形剂。可根据本领域技术人员已知的标准过程生产根据本发明的药物。
术语“赋形剂”指的是除了活性成分以外的药物化合物组分（由欧洲药品管理局（EMA）定义）。其优选地包括“载体、辅料和/或载剂”。载体是将物质并入其中以改善药物的递送和有效性的形式。在药物递送系统（如控制-释放技术）中使用药物载体以延长体内的药物作用、降低药物代谢以及减小药物毒性。还使用设计的载体以增加药物向药理作用之靶部位递送的有效性(U.S.National Library of Medicine.National Institutes ofHealth)。辅料是添加到药物产品制剂中以可预测方式作用活性成分之作用的物质。载剂是用作介质以大量施用药物的赋形剂或物质（优选不具有治疗作用）（Stedman′s MedicalSpellchecker,2006 Lippincott Williams & Wilkins）。这样的药物载体、辅料或载剂可以是无菌液体（例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等）、赋形剂、崩解剂（disgregant）、润湿剂或稀释剂。合适的药物载体描述在E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中。这些赋形剂的选择和使用量将取决于药物组合物的应用形式。
用于人和动物的日剂量可根据在各物种中具有其基础的因素或其他因素而不同，所述因素例如年龄、性别、体重或疾病的程度等。在每天一次或多次摄取期间，用于人的日剂量可以优选地为1至2000毫克、优选1至1500毫克、更优选1至1000毫克的待施用活性物质。
本发明还提供用于治疗和/或预防与2型糖尿病相关的体征和症状（包括疼痛）的至少一种上文定义的σ配体和至少一种另外的活性物质的组合。
术语“另外的活性物质”指的是σ配体以外的任意活性物质或活性药物成分（active pharmaceutical ingredient，API）。根据一个优选实施方案，所述“另外的活性物质”选自：
阿片样物质：更优选羟考酮、曲马多、他喷他多、吗啡、氢可酮、可待因、丁丙诺啡、芬太尼、瑞芬太尼或舒芬太尼，更优选羟考酮、曲马多、他喷他多、吗啡或氢可酮；
抗癫痫药：更优选普瑞巴林、加巴喷丁或瑞替加滨；
抗抑郁药：更优选度洛西汀、阿米替林或文拉法辛；
常规镇痛药：更优选布洛芬、双氯芬酸、萘普生、阿司匹林、右旋酮洛芬（desketoprofen）或酮洛芬。
选择性COX-2抑制剂：塞来昔布；
α2-肾上腺素能药物：更优选可乐定；和/或
NMDA抑制剂：更优选氯胺酮或美金刚。
本发明的另一方面是治疗患有与2型糖尿病相关之疼痛的患者或可能患上2型糖尿病导致之疼痛的患者（尤其是人）的方法，所述方法包括向有此治疗或预防需要的患者施用治疗有效量的上文定义的σ配体。
以下实施例仅说明了本发明某些实施方案，并且不能解释为以任何方式限制本发明。
实施例
1.材料和方法
1.1药物
将实施例1溶解在生理盐水（0.9%）中并且用NaOH将pH修正到5。通过腹膜内(i.p.)途径施用所述化合物。在本研究中所使用的药物剂量对于短期治疗为64mg/kgi.p.，对于14天期间的长期治疗为每天两次（BID）25mg/kgi.p.。将化合物和调节为pH5的生理盐水（载剂）以0.5ml的体积施用。
1.2动物
严格根据对于照顾和使用试验动物的EC规定（86/609/EEC）实施全部实验方案。用获自Charles Rivers Genetic Models Inc.的雄性ZDF（朱克糖尿病肥胖）大鼠（ZDF/Gmi,fa/fa）进行研究。将6周龄大鼠分成两组在12小时光亮-黑暗周期的标准透明笼中，并且以可自由得到的Purina 5008（16.7千卡%脂肪）饮食和无菌自来水供养动物。定期监测非空腹血糖水平和体重。
2.治疗
2.1短期治疗
短期实施例1：动物在行为测试30分钟前接受实施例1（64mg/kgi.p.）的一次注射（0.5ml）（n=8）。
对照：动物在行为测试30分钟前接受一次载剂注射（0.5ml）（在生理盐水中稀释的0.001%乙酸溶液）（n=8）。
2.2长期治疗
长期实施例1：动物接受实施例1（25mg/kg BID，14天）的一次注射（0.5ml）（n=8）。在治疗期间每周一次进行行为测试，在最后施用的一周后处死动物并且进行电生理学和心血管实验。
慢性载剂：动物接受载剂注射（0.5ml i.p.BID，14天）（n=8）。在治疗期间每周一次进行行为测试，在最后的体内测定后处死动物并且进行电生理学和心血管实验。
3.程序
3.1行为测试
足底测试：使用37370足底测试仪(Ugo Basile,Comerio VA,Italy)测试热痛觉过敏（热-伤害感受）。记录在自施加到后爪中部足底表面的辐射热聚焦束的缩回潜伏期。在实验开始的时候调节光强以使得对照平均基线潜伏期为约8秒并且施加30秒的截止潜伏期（cut-off latency）。测量每只爪的缩回潜伏期并且将平均值用于数据分析。由于相对于对照基线潜伏期的缩回潜伏期延长，所以证明了治疗的抗痛觉过敏作用。
冯·弗雷测试：使用电子冯·弗雷仪器（EVF3,Bioseb,BP89,Chaville Cedez,France）评价机械异常性疼痛。将大鼠单独置于由透明塑料笼覆盖的高的铁网底板（elevated iron mesh floor）上，并且允许适应测试环境至少15分钟。借助通过网眼底板向每只后爪的足底施加的冯·弗雷细丝来进行测试。
以约3分钟的试验间隔进行测试三次。将三次试验的平均值用于数据分析。机械异常性疼痛定义为引起被机械刺激之后爪缩回的压力阈值的显著降低。上截止限为50g。
自发性自主活动：使用单独光电池活动室（photocell activity chamber）(Cibertec,Spain)进行评估。施用药物之后将大鼠置于记录室（55×40cm,束间距3cm）中50分钟，并且记录在30分钟期间内光电池束的打断次数。
3.2皮肤-神经准备和电生理学记录
为了使疼痛或不舒服最小化，将动物通过颈椎脱臼法处死。将隐神经及其在多毛的后爪皮肤上的支配区域进行皮下切开（dissected）和切除（excised）。将皮肤真皮侧朝上用针固定在器官浴中并且用合成间质液（synthetic interstitial fluid，SIF）[(单位mM):108,NaCl;3.5,KCl;0.7,MgSO4;26,NaHCO3;1.7,NaH2PO4;1.5,CaCl2;9.6,葡萄糖酸钠;5.5,葡萄糖;7.6,蔗糖)]浇注（16ml/分钟），所述合成组织液经碳合气（carbogen）（95%O2-5%CO2）饱和，保持在32±0.5℃的温度和7.38的pH下。将隐神经通过孔拉入记录室，放置在小镜子上并覆盖一层石蜡油。用金线电极记录神经元活性。用尖锐镊子反复分割神经的小细丝直到可以记录来自它们的单个单位活性。将诱发的动作电位放大、过滤并且导向示波器和监听器并通过模拟数字转换器发送到PC，在PC上将其通过数据采集系统（MicrostarDAP 3000a板和SPIKE/SPIDI软件包(C.Forster,University of Erlangen-Nurnberg,Germany)）在线取样。随后使用SPIDI软件离线分析尖峰。
首先用施加超过500mN压力的钝玻璃棒通过皮肤的手动探查来鉴别单位，从而寻找其接受域（receptive field，RF）。然后仅详细研究响应该刺激的单位。为了对单位进行表征，我们用Teflon镀层的钢微神经电极（轴径1mm，凸尖（bare tip）直径5-10μm，阻抗1-5MΩ）通过超大方波脉冲（脉冲宽度0.5ms，群频0.2Hz，可变强度）电刺激RF来评估其传导速度（conduction velocity，CV）；在器官浴中无关电极（indifferent electrode）放置在附近。使用放置在接受域上的记录电极和刺激电极之间的距离和传导延迟来评估单位的CV。
一旦鉴别了单个单位，就进行1分钟的对照期以记录自发活动，其限定为放电率≥1尖峰/分钟，然后使用具有塑料圆柱形探针（平头，直径：1mm，Cibertec）的刺激器施加机械刺激，所述刺激器用显微操作器垂直放置在单位的皮肤RF的最灵敏的点上。每次刺激以3秒适应期开始，在适应期期间刺激器的探针与皮肤接触但是不递送任何压力。
在抵消了任何刺激之后将探针从组织上抬起，为了避免纤维损伤（脱敏），在方案中两次连续刺激之间的时间间隔为5分钟。刺激方案如下：
首先，通过施加斜坡-压力刺激（以8mN/秒的速度由0至200mN恒定地增加刺激（SchlegelT.等,Neurosci.Lett.2004,361,163-167））测定单位的电机械阈值，其定义为引起在随后的8mN增量内跟着另一尖峰的第一尖峰的压力（由Suzuki等,Neurosci.Res.2002,43,171-178修改））。对于在开始斜坡力刺激之前30秒内表现出自发放电的单位，计算在这30秒内平均放电速率（基础活性，脉冲/秒（imp/s）），并且阈值确定为使尖峰的瞬时频率连续超过平均基础活性+SD的最小力。
其次，递送8次恒定的阈上压力刺激（～阈值+40mN，步数-压力刺激）5秒。
最后，为了探索单位的热敏感度，当机械刺激方案完成时，通过向接受域大量施加冰冷和热温度下的1ml SIF溶液来检验对于冷（～11℃）和有害的热（～52℃）的响应，所述接受域通过自密封金属环（1cm直径）分离并且用注射器除去环内的浴溶液。用轻轻放置在内侧并且几乎接触皮肤的热电偶测量环内达到的温度。当施加期间单位至少放出3个动作电位并且对照施加32℃的流体期间不引起放电时，记录下真实的冷放电或热放电。对于冷和热刺激的响应仅定性记录。施加冷和热的间隔是5分钟。
本研究只关注CV在有髓Aδ纤维范围内的机械敏感性传入单位。与大鼠中的其他研究一致，认为传导2.5至24.0m/s的单位是Aδ。没有纤维表现出CV>13.5m/s，其已经认为是区分Aδ纤维和Aβ纤维的限制。
为了分析对于步骤压力刺激的机械响应并且为了避免压力脉动（pressurefluctuation），由每次刺激的第一秒和最后一秒引起的尖峰不包括在总尖峰计数内。
4.数据和统计分析
足底测试结果表示为获自两个后爪之热潜伏期平均值的百分比。
冯·弗雷测试结果表示为获自两个后爪之机械阈值平均值的百分比。
自发性自主活动性表示为在30分钟内跨过光电池束之平均次数的百分比。
数据表示为平均值+标准误差平均值（SEM）。通过方差分析（ANOVA）、在适当时候接着事后Newman-Keuls检验或Bonferroni检验对多个组之间的药物效力的显著差异进行统计分析。认为P<0.05是统计学上显著的。
实施例1.4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉(化合物61)及其盐酸盐的合成
可如以前的申请WO2006/021462中所公开的来制备化合物61。可根据以下过程获得其盐酸盐：
将化合物61（6.39g）溶解在用HCl饱和的乙醇中，然后将混合物搅拌几分钟并蒸干。将残余物从异丙醇中结晶。通过浓缩将来自首次结晶的母液用于二次结晶。两次结晶一起产生5.24g(63%)相应的盐酸盐（m.p.=197-199℃）。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:10.85(bs,1H),7.95(m,4H),7.7(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.55(m,2H),5.9(s,1H),4.55(m,2H),3.95(m,2H),3.75(m,2H),3.55-3.4(m,4H),3.2(m,2H),2.35(s,3H)
HPLC纯度：99.8%。
实施例2.实施例1的短期治疗对伤害感受和运动性的作用（图1）
图1a-1c示出了7周龄（神经病之前）、13周龄（神经病发生之后）ZDF大鼠的伤害感受和运动性以及通过一次i.p.施用实施例1（64mg/kg）或载剂诱导的作用。将对照值归一化（对照组=100）以简化比较。使用Bonferroni多重比较检验后二因素方差分析来计算统计学差异并且标记如下：*相比于7周的对应组，#相比于13周的对应组;+相比于载剂（13周）。
ZDF大鼠在第7周表现的平均血糖浓度（mg/dL）对于分配接受实施例1治疗的大鼠组为91.8±8.6，对于分配用载剂治疗的大鼠组为84.4±7。6周后（第13周），两组中葡萄糖水平已经显著更高，分别为414.3±46.2%和412.9±18.9%
ZDF大鼠至第13周发生了显著的热痛觉过敏（图1a）和机械异常性疼痛（图1b），并且用64mg/kg的实施例1短期i.p.治疗在第7周发现恢复至基线值（在发生2型糖尿病以及由此的2型糖尿病性神经病和疼痛之前）。
以64mg/kg的剂量i.p.施用实施例1，30分钟之后在ZDF大鼠中进行的测试显著延长了响应于热刺激的后爪缩回潜伏期（即，逆转了热痛觉过敏）：用实施例1治疗的动物为25.5±9.1%对比于载剂治疗的动物为12.6±6.9%（图1a）。
对于机械异常性疼痛，当与在7周龄大鼠中记录的值比较时，在13周龄的ZDF大鼠中引起缩回响应的压力阈值降低（分配用载剂治疗的组中降低29.2±3.1%，分配用实施例1治疗的组中降低26.1±4.5）。通过化合物实施例1的治疗，阈值显著升高（即，逆转了机械异常性疼痛），第7周发现恢复至基线值（图1b）。
自发性自主活动在所有分析组中都有显著差异（图1c）。
实施例3：实施例1的长期治疗对伤害感受和运动性的作用（图2）
图2a-2c示出了7周龄（神经病之前）、13周龄（神经病发生之后）ZDF大鼠的伤害感受和运动性以及在14天（第13至15周）内每天两次通过i.p.施用实施例1（25mg/kg）或载剂而诱导的作用。将对照值归一化（对照组=100）以简化比较。使用Bonferroni多重比较检验后二因素方差分析来计算统计学差异并且标记如下：*相比于7周的相应组，#相比于13周的相应组，+相比于载剂（13周）。
施用化合物实施例1（25mg/kgi.p,BID）14天，并且该治疗对于伤害感受和自发运动性的作用是第一次注射后14天。治疗在第13周开始，此时已经发生了神经病。
在实施例1施用14天以后，热痛觉过敏（图2a）和机械异常性疼痛（图2b）完全逆转，并且记录的值与发生神经病之前（7周龄）得到的值相似。
自发性自主活动在治疗前的值和在实施例1或载剂治疗组记录的值之间没有差异（图2c）。
实施例4：实施例1的长期治疗对周围电生理学记录的作用（图3）
图3a-3c示出了实施例1的长期治疗对伤害感受器的电生理响应的作用。组织获自i.p.施用实施例1（25mg/kg）或载剂BID 14天之后的Wistar大鼠（非糖尿病大鼠）和ZDF大鼠。使用Bonferroni多重比较检验后二因素方差分析来计算统计学差异并且对实施例1相对于载剂标记+。
当与在对照Wistar（非糖尿病）大鼠中记录的响应比较时，在ZDF大鼠的载剂治疗组中，对于机械刺激的周围电生理响应显著增加，如在所有刺激方案中观察到的（图3a-3c）。
与载剂治疗的ZDF大鼠相比，向ZDF大鼠以25mg/kgi.p,BID施用实施例1（14天）降低了对于机械刺激的响应阈值，并且增加了由机械刺激诱发的电生理响应（尖峰总数）（图3a至3c）。
从以上实验数据可推断出：
a)ZDF大鼠发生了机械异常性疼痛和热痛觉过敏，这些改变被认为是周围神经病的可靠征兆。
b)单次施用实施例1（64mg/kg,i.p.）逆转了对于机械异常性疼痛和热痛觉过敏之阈值的改变。在施用实施例1之后记录的值与在发生神经病之前得到的值相似。
c)在以25mg/kg的剂量每天两次进行长期治疗14天以后，对于由化合物实施例1表现的抗异常性疼痛和抗痛觉过敏作用未发生耐受。
d)实施例1表现的对于机械异常性疼痛和热痛觉过敏的抑制作用未被对于自主活动的非特定作用所掩盖。
e)行为测试中机械异常性疼痛与响应于机械刺激的记录在Aδ纤维上的电生理高反应性相关联。因此在行为测试中，化合物实施例1对于机械异常性疼痛的抑制作用与在电生理记录中发现的对机械刺激之响应的高反应性降低相关联。

Claims (5)

1.σ配体在制备用于治疗和/或预防来源于神经病的与2型糖尿病相关之疼痛的药物中的用途，其中所述σ配体是4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或者其可药用盐或异构体。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述与2型糖尿病相关之疼痛来源于周围神经病。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述σ配体是4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。
4.至少一种如权利要求1或3中任一项所限定的σ配体与至少一种常规镇痛药的组合在制备用于治疗和/或预防来源于神经病的与2型糖尿病相关之疼痛的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述与2型糖尿病相关之疼痛来源于周围神经病。
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