RU2608943C2 - Применение сигма лигандов при боли, связанной с диабетом 2 типа - Google Patents
Применение сигма лигандов при боли, связанной с диабетом 2 типа Download PDFInfo
- Publication number
- RU2608943C2 RU2608943C2 RU2013156367A RU2013156367A RU2608943C2 RU 2608943 C2 RU2608943 C2 RU 2608943C2 RU 2013156367 A RU2013156367 A RU 2013156367A RU 2013156367 A RU2013156367 A RU 2013156367A RU 2608943 C2 RU2608943 C2 RU 2608943C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diabetes
- compound
- pyrazol
- type
- diabetic
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 56
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 24
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 19
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 19
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 6
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 claims description 5
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012643 Diabetic amyotrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000005268 Neurogenic Arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029326 Neuropathic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical group O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 3
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 3
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 claims description 3
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 3
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 3
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- SHRYQZBTQDMGLZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methyl-1-naphthalen-2-ylpyrazol-3-yl)oxyethyl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCOCC1 SHRYQZBTQDMGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 claims description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 claims description 2
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 claims description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 33
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- DGPGXHRHNRYVDH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methyl-1-naphthalen-2-ylpyrazol-3-yl)oxyethyl]morpholine Chemical compound N=1N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCOCC1 DGPGXHRHNRYVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 101
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 43
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 26
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 22
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 18
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 11
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 11
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 10
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 9
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 8
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 7
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-CCKFTAQKSA-N (+)-pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)[C@H](C)[C@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-CCKFTAQKSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- NWFCYGKUUJSQBC-GASCZTMLSA-N (2r,6s)-4-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxybutyl]-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCCCOC1=NN(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C=C1 NWFCYGKUUJSQBC-GASCZTMLSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- ABXFIBVLIGBXTL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-imidazol-1-ylethoxy)-5-methylpyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1C=CN=C1 ABXFIBVLIGBXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRWJBFSZVYNGBO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-imidazol-1-ylethoxy)-5-phenylpyrazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(OCCN2C=NC=C2)=N1 QRWJBFSZVYNGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWRZEMDVNTYDE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCN2CCCC2)C=C1 WZWRZEMDVNTYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBERJAVNUCODIT-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyrazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCCN2CCCC2)C=C1 WBERJAVNUCODIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORJIYYSDOLEENL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(4-imidazol-1-ylbutoxy)-5-methylpyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCCCN1C=CN=C1 ORJIYYSDOLEENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMFVSSIDEBMGKS-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylbutoxy)pyrazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCCCN2CCCC2)C=C1 SMFVSSIDEBMGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDGCQFMGTWJBQY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dimethyl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazole Chemical compound CC1=C(C)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N=C1OCCN1CCCC1 HDGCQFMGTWJBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPEOXNKQTJGJEA-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dimethyl-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyrazole Chemical compound CC1=C(C)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N=C1OCCCN1CCCC1 JPEOXNKQTJGJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVRATFOTJLMBDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methyl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCCC1 SVRATFOTJLMBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKFICICIBJLUOG-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methyl-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCCN1CCCC1 CKFICICIBJLUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUAPJOUYJPEKMR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methyl-3-(4-pyrrolidin-1-ylbutoxy)pyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCCCN1CCCC1 LUAPJOUYJPEKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIHOEUXXNWSJFU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenyl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(OCCN2CCCC2)=N1 YIHOEUXXNWSJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CORXGPVXXVKBKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenyl-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyrazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(OCCCN2CCCC2)=N1 CORXGPVXXVKBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHVGGHRGDGANTC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-propan-2-yl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C(C)C)=CC=1OCCN1CCCC1 ZHVGGHRGDGANTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMYVOONRBLZJEF-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-propan-2-yl-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C(C)C)=CC=1OCCCN1CCCC1 UMYVOONRBLZJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOTUAMQAHGZANC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C)=CC(OCCN2CCCC2)=N1 UOTUAMQAHGZANC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKKRRGSMXFZHHN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyrazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C)=CC(OCCCN2CCCC2)=N1 ZKKRRGSMXFZHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBOYKWCERHEJQD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(diethylamino)ethoxy]-5-methylpyrazol-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(C(C)=O)C(OCCN(CC)CC)=NN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LBOYKWCERHEJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDSTJZVYSACEY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methyl-3-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrazol-4-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N=C1OCCN1CCOCC1 FFDSTJZVYSACEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVOUCHJXFOYDKF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methyl-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)pyrazol-4-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N=C1OCCN1CCCCC1 OVOUCHJXFOYDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVDXCZSOOXRPTE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methyl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazol-4-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N=C1OCCN1CCCC1 DVDXCZSOOXRPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQPLZVNSCAIFI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-methyl-1-naphthalen-2-ylpyrazol-3-yl)oxyethyl]piperidine Chemical compound N=1N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCCCC1 TYQPLZVNSCAIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZJQOPZDLUPID-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dimethylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperidine Chemical compound CC1=C(C)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N=C1OCCN1CCCCC1 BDZJQOPZDLUPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZJLMGJUIYTSMU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=NN(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=C1 HZJLMGJUIYTSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLIOGNLMAGIFJN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperazine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCNCC1 JLIOGNLMAGIFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKGSRQAKFXSURB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperidine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCCCC1 XKGSRQAKFXSURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZHDCIRJGVMNRD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCC(N)C1 NZHDCIRJGVMNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRAAWXMMGSTHI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(OCCN2CCCCC2)=N1 NHRAAWXMMGSTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKJSQZRBMJLSH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperidine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C(C)C)=CC=1OCCN1CCCCC1 ZRKJSQZRBMJLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUZILSCHNRFUBL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxyethyl]piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCN2CCCCC2)C=C1 PUZILSCHNRFUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVRCYKFYBUMPY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(4-methoxyphenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C)=CC(OCCN2CCCCC2)=N1 UJVRCYKFYBUMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGFIAPCESXOYMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxybutyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCOC1=NN(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=C1 RGFIAPCESXOYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKBREWIOYKTNBB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxybutyl]-4-phenylpiperidine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 PKBREWIOYKTNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCOUIYIXJGWNGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxybutyl]-6,7-dihydro-5h-indol-4-one Chemical compound CC1=CC(OCCCCN2C3=C(C(CCC3)=O)C=C2)=NN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JCOUIYIXJGWNGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKEZHFHUXSUJGC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxybutyl]piperidine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCCCN1CCCCC1 XKEZHFHUXSUJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPJDXYIXLDTRMO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxybutyl]piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCCCN2CCCCC2)C=C1 GPJDXYIXLDTRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNVOWYHQMEDGN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCOC1=NN(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=C1 AGNVOWYHQMEDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESIREDMWGMYGW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dimethylpyrazol-3-yl]oxy-n,n-diethylethanamine Chemical compound CC1=C(C)C(OCCN(CC)CC)=NN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CESIREDMWGMYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZCFYFTZCBGMLV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxy-n,n-diethylethanamine Chemical compound N1=C(OCCN(CC)CC)C=C(C)N1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IZCFYFTZCBGMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAOLNHZAEJOOKR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxy-n,n-diethylethanamine Chemical compound N1=C(OCCN(CC)CC)C=C(C(C)C)N1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OAOLNHZAEJOOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFHSCILSPCXEC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxy-n,n-diethylethanamine Chemical compound N1=C(OCCN(CC)CC)C=CN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IFFHSCILSPCXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUSQOQYBXVCFBD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenylpyrazol-3-yl]oxyethyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(OCCN2CC3=CC=CC=C3CC2)=N1 OUSQOQYBXVCFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPRYPHBDCCNNFF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxyethyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CC(C)C1=CC(OCCN2CC3=CC=CC=C3CC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PPRYPHBDCCNNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXKUTCWIZMNQHG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxybutyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CC1=CC(OCCCCN2CC3=CC=CC=C3CC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BXKUTCWIZMNQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDAIRBQSHDSRDX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazol-1-ylethoxy)-1-(4-methoxyphenyl)-5-methylpyrazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C)=CC(OCCN2C=NC=C2)=N1 QDAIRBQSHDSRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIHLROADBKASM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperidin-4-yl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(OCCN2CCC(CC2)N2C3=NC=CC=C3N=C2)=NN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JUIHLROADBKASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRFZTVJNINRBD-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxy-n,n-diethylbutan-1-amine Chemical compound N1=C(OCCCCN(CC)CC)C=C(C)N1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NPRFZTVJNINRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWRIDVFHFNJXNR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxy-n,n-diethylbutan-1-amine Chemical compound N1=C(OCCCCN(CC)CC)C=CN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NWRIDVFHFNJXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCOJLWCGGUJJE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dimethylpyrazol-3-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound CC1=C(C)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N=C1OCCN1CCOCC1 DDCOJLWCGGUJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLAPBHGJHLAYSD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCOCC1 HLAPBHGJHLAYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFMLSFNIQLSGBU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenylpyrazol-3-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(OCCN2CCOCC2)=N1 UFMLSFNIQLSGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCUMMFFJKZKJA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C(C)C)=CC=1OCCN1CCOCC1 FDCUMMFFJKZKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAQPFZYOGVVUAR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCN2CCOCC2)C=C1 XAQPFZYOGVVUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMSXMUNOAHWMJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(4-methoxyphenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C)=CC(OCCN2CCOCC2)=N1 MLMSXMUNOAHWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJADKWSRAOXZQM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxybutyl]morpholine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCCCN1CCOCC1 BJADKWSRAOXZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MANNXHNTCUQPLH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxybutyl]morpholine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCCCN2CCOCC2)C=C1 MANNXHNTCUQPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEFMCPQSHLLKBV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxybutyl]thiomorpholine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCCCN2CCSCC2)C=C1 PEFMCPQSHLLKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKYVVHMDNYMWPI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-naphthalen-2-yl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCCC1 FKYVVHMDNYMWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010050502 Neuropathic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 229940122490 Sigma receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000004176 azorubin Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- QIDBLHIQPFHHSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1CCOC1=NN(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=C1 QIDBLHIQPFHHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000008543 heat sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000021731 hypoalgesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036032 hypoalgesia Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- NMMACGGEHONAMP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-(5-methyl-1-naphthalen-2-ylpyrazol-3-yl)oxyethanamine Chemical compound N1=C(OCCN(CC)CC)C=C(C)N1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NMMACGGEHONAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMTPMNLAVJRCSN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxy-n-methylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCCCOC(=N1)C=CN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PMTPMNLAVJRCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000025488 response to cold Effects 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003982 sigma receptor ligand Substances 0.000 description 1
- 108010080097 sigma-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению сигма лиганда, представляющего собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его фармацевтически приемлемую соль, для предотвращения и/или лечения боли, ассоциированной с диабетом 2 типа, и связанных с этим симптомов. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 9 ил., 4 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению соединений, связывающихся с сигма рецептором, для получения лекарственного препарата для предотвращения и/или лечения боли и ассоциируемых с болью симптомов, связанных с диабетом 2 типа.
Предпосылки создания изобретения
Диабет представляет собой метаболическое расстройство, вызванное взаимодействием генетических, экологических, иммунологических, а также относящихся к образу жизни факторов. Всемирная организация здравоохранения считает, что к 2030 году 366 миллионов человек во всем мире будут страдать от диабета [Wild S. et al., Diabetes Care 2004, 27, 1047-1053].
По данным Американской диабетической ассоциации (ADA; http://www.diabetes.org/home.jsp) были определены четыре основные категории диабета, включая:
- Сахарный диабет 1 типа: Организм не в состоянии вырабатывать инсулин.
- Сахарный диабет 2 типа: Возникает как результат резистентности к инсулину вместе с относительной инсулиновой недостаточностью.
- Гестационный диабет: Возникает во время беременности.
- Нарушение толерантности к глюкозе (нарушения метаболизма, предшествующие диабету, то есть преддиабет): Когда уровни глюкозы в крови человека выше, чем обычно, но не достаточно высоки для диагноза диабета 2 типа.
Диабетическая невропатия включает ряд состояний, влияющих на периферические нервы. Она является наиболее распространенным из продолжительных диабетических осложнений. Фактически, диабетическая невропатия в настоящее время является наиболее распространенной невропатией в промышленно развитых странах и может быть наиболее распространенной в мире. Распространенность симптомов сенсорной невропатии, особенно боли, составляет около 30% среди пациентов с сахарным диабетом. Более того, распространенность диабетической невропатии увеличивается с возрастом, от около 5% у пациентов в возрасте от 20 до 29 до приблизительно 44% у пациентов в возрасте от 70 до 79, и с длительностью заболевания, особенно после 20 лет. Распространенность также выше у пациентов с плохим гликемическим контролем. Наиболее известными проявлениями диабетической невропатии являются боль и трофические язвы (например, диабетические язвы стопы), которые оба связаны со значительной частотой осложнений и инвалидностью [Said G. Advanced Studies in Medicine 2001, 1 (11), 457-459].
Периферическая невропатия может привести к потере чувствительности, что может привести к невропатическим язвам, а это является основной причиной ампутации [Poncelet A.N., Geriatrics. 2003, 58(6), 16-8, 24-5, 30; Vileikyte L. Diabetes Metab. Res. Rev. 2004, 20 Suppl 1, S13-18].
Диабетическая периферическая невропатия (DPN, которую также называют дистальной симметричной невропатией или сенсомоторной невропатией или диабетической полиневропатией) является одним из наиболее распространенных осложнений обоих типов диабета 1 и 2 типа. В популяционном исследовании [Abbott C.A. et al., Diabet. Med. 2002, 19: 377-384], 22% диабетиков имели периферическую невропатию, которую классифицировали или как умеренную или как тяжелую. Многолетняя периферическая невропатическая боль, связанная с периферической невропатией, встречается у одного из шести субъектов, больных диабетом [Daousi C. et al., Diabet. Med. 2004, 21, 976-982].
Большая часть предклинических исследований, оценивающих возможности лечения для DPN, осуществляли на грызунах с стрептозотоцин-индуцированным диабетом, который напоминает диабет 1 типа. Однако есть данные, что этиология и патология диабетической невропатии при диабете 1 типа и 2 типа могут быть различными [Sima A.A., Front. Biosci. 2008, 13, 4809-4816].
Исследование с использованием животной модели диабета 2 типа также осуществляли, но реже, чем 1 типа [Sima A.A. et al., Diabetología 2000, 43, 786-793; Li F. et al., Neurobiol. Dis. 2006, 22, 669-676; Oltman C.L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. 2005, 289, E113-E122].
Диабетические крысы Zucker, страдающие ожирением (ZDF), впервые были описаны Shaw et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1983, 173(1), 68-75] и Friedman et al. [Am. J. Physiol. 1991, 261(6 Pt 1), E782-E788]. Страдающие ожирением самцы ZDF (fa/fa или ZDF7Drt-fa; Charles River) являются гомозиготными для миссенс-мутации, приводящей к нефункциональному лептиновому рецептору (fa/fa). У крыс ZDF развивается ожирение, начальная гиперинсулинемия (резистентность к инсулину) и затем клинический сахарный диабет в возрасте 8-10 недель [Cheng D. et al., Diabetes Obes. Metab. 2005, 7, 307-317]. Некоторые статьи описывали неврологические нарушения, включая замедленную скорость проводимости и сенсорные изменения [Li F. et al., Neurobiol. Dis. 2006, 22, 669-676; Oltman C.L. et al., Diabetes Obes. Metab. 2008, 10, 64-74 в числе прочих].
При патологическом развитии диабета 2 типа часто могут возникать дальнейшие осложнения, такие как заболевания периферических сосудов, диабетическая невропатия, синдром диабетической стопы, диабетическая ретинопатия и нефропатия. По меньшей мере некоторые из этих осложнений могут вызвать легкие, умеренные или тяжелые болевые симптомы, которые представляют большую проблему для многих пациентов, страдающих от этого заболевания.
Около половины пациентов, страдающих от диабета 2 типа, проявляют симптомы периферической полиневропатии (DPN). Это хроническое заболевание не является доброкачественным, и пациенты с диабетом 2 типа страдают от многочисленных микрососудистых и макрососудистых осложнений, которые вызывают заболеваемость и смертность.
Последствия сенсорной невропатии включают измененное восприятие тепловых, тактильных и вибрационных раздражителей, которые влекут за собой вызываемые болью симптомы от гипералгезии и аллодинии до гипоалгезии [Vinik A. et al., Nature Clinical Practice Endocrinology & Метаболизм, 2006, 2, 2-13].
Обобщая вышесказанное, следует отметить, что DPN представляет собой диффузное симметричное и зависимое от продолжительности поражение периферических нервов, что серьезно влияет на качество жизни (QOL), частоту заболеваний и на расходы с точки зрения здравоохранения [Boulton A.J. et al., Diabetes Care 2005, 28, 956-962; Gordois A. et al., Diabetes Care 2003, 26, 1790-1795]. DPN поражает 16% пациентов с диабетом; эти случаи часто не регистрируют (12,5%), и еще чаще их не лечат или неправильно лечат (39%) [Daousi C. et al., Diabet. Med. 2004, 21, 976-982]. DPN представляет собой постоянную связанную с лечением проблему для пациентов, медицинского персонала и лечащих врачей. Таким образом, существует необходимость найти новые способы для лечения боли, связанной с диабетом 2 типа.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение решает вышеуказанную задачу, поскольку оно относится к новому применению соединений, связывающихся с сигма рецептором, для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения боли, связанной с диабетом 2 типа, а также связанных с болью симптомов, ассоциируемых с диабетом 2 типа, предпочтительно невропатической боли, связанной с диабетом 2 типа.
В связи с этим, один аспект настоящего изобретения относится к сигма лиганду для использования в лечении и/или предотвращении боли, связанной с диабетом 2 типа, и связанных с этим симптомов. Предпочтительно, указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, диабетической амиотрофии, гастропареза, диабетической диареи, невропатической артропатии, невропатии мочевого пузыря, диабетической нефропатии и/или синдрома диабетической стопы.
В предпочтительном варианте воплощения, указанный сигма лиганд имеет общую формулу (I):
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещеннлого арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 и галогена;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 и галогена;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 и галогена, или вместе они образуют необязательно замещенную конденсированную кольцевую систему;
R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 и галогена, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют, замещенную или незамещенную, ароматическую или неароматическую гетероциклильную группу;
n выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;
t имеет значение 1, 2 или 3;
R8 и R9, каждый независимо, выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арилокси и галогена;
или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению сигма лиганда, предпочтительно сигма лиганда формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения боли, связанной с диабетом 2 типа и связанных с этим симптомов.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения и/или профилактики боли, связанной с диабетом 2 типа, и связанных с этим симптомов, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества сигма лиганда, предпочтительно сигма лиганда формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата.
Другой аспект настоящего изобретения относится к лекарственному средству или фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, один сигма лиганд и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент для использования в лечении и/или предотвращении боли, связанной с диабетом 2 типа, и связанных с этим симптомов.
Другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации, по меньшей мере, одного сигма лиганда и, по меньшей мере, одного дополнительного активного вещества для использования в лечении и/или предотвращении признаков и симптомов, связанных с диабетом 2 типа, включая боль.
Эти аспекты и их предпочтительные варианты воплощения дополнительно также определены в формуле изобретения.
Краткое описание рисунков
Фиг.1a: Эффект кратковременного лечения соединением примера 1 на термальную гипералгезию. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации термальной латентности (плантарный тест).
Фиг.1b: Эффект кратковременного лечения соединением примера 1 на механическую аллодинию. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации порога чувствительности к механической стимуляции (тест Von Frey).
Фиг.1c: Эффект кратковременного лечения соединением примера 1 на спонтанную двигательную активность. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации общего количества пересечений (спонтанная подвижность).
Фиг.2a: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на термальную гипералгезию. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации термальной латентности (плантарный тест).
Фиг.2b: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на механическую аллодинию. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации порога чувствительности к механической стимуляции (тест Von Frey).
Фиг.2c: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на спонтанную двигательную активность. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации общего количества пересечений (спонтанная подвижность).
Фиг.3a: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на механическую стимуляцию с увеличением силы (Электромеханический порог; линейное изменение).
Фиг.3b: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на механическую стимуляцию с использованием повторных раздражителей (стадий) с приложением безопасного усилия (постоянное сверхпороговое давление; стадия)
Фиг.3c: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на механическую стимуляцию с использованием повторных раздражителей (стадий), с приложением повреждающего усилия (постоянное сверхмаксимальное давление; Nocive Step).
Подробное описание изобретения
В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют значения, подробно описанные ниже.
"Алкил" относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему из 1-12 атомов углерода, не содержащему никакой ненасыщенности, и который присоединен к остальной части молекулы при помощи простой связи, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, и т.д. Алкильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио, и т.д. Предпочтительные алкильные радикалы содержат от 1 до 6 атомов углерода. В случае замещения арилом, это соответствует радикалу "арилалкил", такому как бензил или фенетил. В случае замещения арилом гетероциклилом, это соответствует радикалу “гетероциклилалкил”.
“Алкенил” относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему из 2-12 атомов углерода, содержащему, по меньшей мере, одну ненасыщенность, и который присоединен к остальной части молекулы при помощи простой связи. Алкенильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио и т.д. Предпочтительные алкенильные радикалы содержат от 2 до 6 атомов углерода.
"Циклоалкил" относится к стабильному 3-10-членному моноциклическому или бициклическому радикалу, который является насыщенным или частично насыщенным, и который состоит исключительно из углеродных и водородных атомов, такому как циклогексил или адамантил. Если не указано иное, в частности, в описании, термин "циклоалкил" предназначен для включения циклоалкильных радикалов, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил и т.д.
"Арил" относится к радикалам, включающим одно и несколько ароматических колец, включая поликольцевые радикалы, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 неконденсированных или конденсированных колец и от 6 до около 18 углеродных кольцевых атомов, такие как фенильный, нафтильный, инденильный, фенантрильный или антрацильный радикал. Арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галоген, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил, алкоксикарбонил и т.д.
“Гетероциклил” относится к стабильному 3-15-членному кольцевому радикалу, который состоит из атомов углерода и из одного-пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно 4-8-членному кольцу с одним или несколькими гетероатомами, более предпочтительно, 5- или 6-членному кольцу с одним или несколькими гетероатомами. Кольцо может быть ароматическим или неароматическим. Для целей настоящего изобретения, гетероцикл может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окисленным; атом азота может быть необязательно кватернизованным; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тиадиазол, тетрагидрофуран, кумарин, морфолин, пиррол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, имидазол и т.д.
"Алкокси" относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой алкильный радикал, как определено выше, содержащий одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) кислородных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, или предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода, например, метокси, этокси, пропокси и т.д.
“Арилокси” относится к радикалу формулы -O-арил, где арил имеет значение, определенное выше. Некоторые примеры арилокси-соединений представляют собой -O-фенил, -O-пара-толил, -O-мета-толил, -O-o-толил или -O-нафтил.
"Амино" относится к радикалу формулы -NH2, -NHRa или -NRaRb, необязательно кватернизованному, например, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, пропиламино и т.д.
“Галоген”, "гало" или “гал” относится к брому, хлору, иоду или фтору.
Ссылки в настоящей заявке на замещенные группы в соединениях настоящего изобретения относятся к указанной группе, которая может быть замещена в одном или нескольких (например, 1, 2, 3 или 4) доступных положениях, одной или несколькими подходящими группами, например, галогеном, таким как фтор, хлор, бром и иод; циано; гидроксилом; нитро; азидо; ацилом, таким как алканоил, например, C1-6 алканоильная группа и подобные; карбоксамидо; алкильными группами, включая группы, содержащие от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода, и более предпочтительно 1-3 атома углерода; алкенильными и алкинильными группами, включая группы, содержащие одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) ненасыщенных связей и от 2 до около 12 углеродов или от 2 до около 6 атомов углерода; алкоксигруппами, содержащими одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) кислородных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, или от 1 до около 6 атомов углерода; арилокси, такими как фенокси; алкилтио группами, включая группы, содержащие одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) тиоэфирных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; алкилсульфинильными группами, включая группы, содержащие одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) сульфинильных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; алкилсульфонильными группами, включая группы, содержащие одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) сульфонильных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; аминоалкильными группами, такими как группы, содержащие один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) атомов N и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; карбоциклическим арилом, содержащим 6 или более атомов углерода, в частности, фенил или нафтил и аралкил, такой как бензил. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и каждое замещение является независимым от других.
Соединения настоящего изобретения представлены предпочтительно в нейтральной форме, форме основания или кислоты, в форме соли, предпочтительно, физиологически приемлемой соли, в форме сольвата или полиморфа и/или в форме рацемата, чистых стереоизомеров, в частности, энантиомеров или диастереомеров, или в форме смесей стереоизомеров, в частности, энантиомеров или диастереомеров, и/или в любом соотношении компонентов смеси.
Термин “соль” следует понимать как означающий любую форму активного соединения в соответствии с изобретением, где это предполагает ионную форму или заряженную и связанную с противоионом (катионом или анионом) или находящуюся в растворе. Под этим также следует понимать комплексы активного соединения с другими молекулами и ионами, в частности, комплексы, которые связаны в комплекс через ионные взаимодействия. Определение включает, в частности, физиологически приемлемые соли; этот термин следует понимать как эквивалентный термину “фармакологически приемлемая соль” или “фармацевтически приемлемая соль”.
Термин “физиологически приемлемая соль” или “фармацевтически приемлемая соль” следует рассматривать, в частности, в контексте настоящего изобретения, как соль (определенная выше), образованная либо с физиологически приемлемой кислотой, то есть соли конкретного активного соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые яляются физиологически приемлемыми - особенно при использовании для человека и/или млекопитающих - или с, по меньшей мере, одним, предпочтительно неорганическим, катионом, который является физиологически приемлемым - особенно при использовании для человека и/или млекопитающих. Примерами физиологически приемлемых солей конкретных кислот являются соли: хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, гидробромид, моногидробромид, моногидрохлорид или гидрохлорид, метиодид, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, гиппуровой кислоты, пикриновой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Примеры физиологически приемлемых солей конкретных оснований представляют собой соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов и соли с NH4.
Термин “сольват” в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как означающий любую форму активного соединения в соответствии с изобретением, в которой это соединение содержит другую молекулу (скорее всего, полярный растворитель), присоединенную к нему через нековалентное связывание, особенно включая гидраты и алкоголяты, например, метанолят.
Любое соединение, которое является пролекарством сигма лиганда, в частности, пролекарством соединения формулы (I), также входит в объем настоящего изобретения. Термин “пролекарство” использован в его самом широком смысле и охватывает те производные, которые преобразуются in vivo в соединения по настоящему изобретению. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, производные соединений формулы I, которые включают биогидролизуемые группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Предпочтительно, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой низшие алкиловые сложные эфиры карбоновой кислоты. Карбоксилатные сложные эфиры обычно получают путем этерификации любой группы карбоновой кислоты, присутствующей в молекуле. Пролекарства можно обычно получить с использованием хорошо известных способов, таких как способы, описанные у Burger “Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), “Design and Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) и Krogsgaard-Larsen et al. “Textbook of Drug design и Discovery” Taylor & Francis (April 2002).
Соединения настоящего изобретения, представленные описанной выше формулой (I), могут включать энантиомеры в зависимости от наличия хиральных центров или изомеров в зависимости от присутствия множественных связей (например, Z, E). Отдельные изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и их смеси попадают под объем настоящего изобретения.
Кроме того, любое соединение, на которое делается ссылка в настоящей заявке, может существовать в виде таутомеров. Более конкретно, термин таутомер относится к одному из двух или нескольких структурных изомеров соединения, которые существуют в равновесии, и их легко преобразовать из одной изомерной формы в другую. Типичные таутомерные пары представляют собой амин-имин, амид-имидокислота, кето-енол, лактам-лактим и т.д.
Если не указано иное, соединения по настоящему изобретению также предназначены для включения изотопно-меченных форм, то есть, соединений, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры в соответствии с настоящим изобретением, но отличающиеся замещением, по меньшей мере, одного атома водорода дейтерием или тритием или заменой, по меньшей мере, одного атома углерода 13C- или 14C-обогащенным углеродом, или замены, по меньшей мере, одного атома азота 15N-обогащенным азотом, входят в объем настоящего изобретения.
Сигма лиганды, в частности соединения формулы (I) или их соли или сольваты, представлены предпочтительно в фармацевтически приемлемой или по существу чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевают, в частности, форму, имеющую фармацевтически приемлемый уровень чистоты, за исключением обычных фармацевтических добавок, таких как разбавители и носители, и не включающую никаких веществ, считающихся токсичными при обычных уровнях доз. Уровни чистоты для лекарственного средства предпочтительно выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте воплощения чистота составляет более 95% соединения формулы (I) или его солей, сольватов или пролекарств.
Как отмечено выше, термин “фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарства” относится к любой соли, сольвату или любому другому соединению, которое, при введении реципиенту способно обеспечивать (прямо или косвенно) соединение, описанное в настоящей заявке. Тем не менее, следует понимать, что не-фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства также охватываются объемом настоящего изобретения, поскольку они могут быть полезными в получении фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств. Получение солей, сольватов и пролекарств можно осуществить способами, известными из данного уровня техники.
В настоящей заявке, термины “лечить”, “лечащий” и “лечение” включают. В основном, ликвидацию, удаление, регрессию, облегчение, модификацию или контроль боли и связанных с болью симптомов, ассоциируемых с диабетом 2 типа.
В настоящей заявке, термины “предотвращение”, “предотвращать”, “превентивный”, “предупреждать” и профилактика относятся к способности данного вещества избегать, минимизировать или затруднять возникновение или развитие боли и связанных с болью симптомов, ассоциируемых с диабетом 2 типа, до их появления.
Боль определена Международной ассоциацией по изучению боли (IASP) как “неприятное сенсорное и эмоциональное явление, связанное с фактическим или потенциальным поражением ткани, или описывается как такого поражение” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210]. Даже если боль всегда субъективна, ее причины или синдромы могут быть классифицированы.
Термин “боль”, используемый в настоящем изобретении, относится к боли, связанной с диабетом 2 типа.
“Боль, связанная с диабетом 2 типа”, как определено в настоящем изобретении, предпочтительно включает любую форму и тип боли/болевых синдромов, которые связаны с диабетом 2 типа. Предпочтительно, указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, диабетической амиотрофии, гастропареза, диабетической диареи, невропатической артропатии, невропатии мочевого пузыря, диабетической нефропатии и/или, необязательно, синдрома диабетической стопы.
Термин “возникает в результате”, как определено в настоящем изобретении, имеет то же значение, как термины “вызванный” и/или “связанный с”, тем самым указывая на последствия патологического процесса/процессов диабета, которые приводят к боли.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная диабетическая невропатия предпочтительно включает автономную невропатию, сенсомоторную невропатию, дистальную симметричную сенсомоторную невропатию, очаговую и многочаговую невропатии и/или сенсомоторную полиневропатию.
Согласно IASP “аллодиния” определена как “боль из-за раздражителя, который обычно не провоцирует боль” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210]. Даже если аллодиния в большинстве случаев признана как симптом невропатической боли, это не всегда тот случай, когда может возникать аллодиния, не связанная с невропатической болью, хотя толкование аллодинии в некоторых областях шире, чем невропатической боли.
IASP приводит следующую разницу между “аллодинией”, “гипералгезией” и “гиперпатией“ [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212]:
Аллодиния | Пониженный порог | Раздражитель и ответная реакция отличаются |
Гипералгезия | Повышенный ответ | Раздражитель и ответная реакция одинаковые |
Гиперпатия | Повышенный порог; Повышенный ответ |
Раздражитель и ответная реакция могут быть одинаковыми или различными |
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, представляет собой аллодинию. В соответствии с одним или несколькими конкретными вариантами воплощения, указанная аллодиния представляет собой механическую аллодинию. В соответствии с другими более конкретными вариантами воплощения, указанная аллодиния представляет собой термическую аллодинию.
В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, представляет собой гипералгезию. В соответствии с одним или несколькими конкретными вариантами воплощения, указанная гипералгезия представляет собой механическую гипералгезию. В соответствии с другими более конкретными вариантами воплощения, указанная гипералгезия представляет собой термическую гипералгезию.
В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, представляет собой гиперпатия.
В соответствии с IASP “невропатия“ определяется как “первичное поражение или дисфункция нервной системы” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211]. Neuropathic pain may have central or peripheral origin.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате невропатии. В соответствии с одним или несколькими конкретными вариантами воплощения, указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате периферической невропатии. В соответствии с другими более конкретными вариантами воплощения, указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате центральной невропатии.
В соответствии с IASP “неврит” определяется как “воспаление нерва или нервов” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212].
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате неврита.
В соответствии с IASP “невралгия“ определяется как “боль в дистрибуции нерва или нервов” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212].
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, указанную боль, связанную с диабетом 2 типа, идентифицируют как невралгию.
В соответствии с IASP “каузалгия“ определяется как “синдром длительной жгучей боли, аллодинии и гиперпатии, часто вместе с вазомоторной и судомоторной дисфункцией и последующими трофическими изменениями” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210].
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанную боль, связанную с диабетом 2 типа, идентифицируют как каузалгия.
В настоящей заявке, термины “сигма-лиганд” или “лиганд сигма рецептора” относятся к любому соединению, связывающемуся с сигма рецептором.
Указанные соединения, связывающиеся с сигма рецептором, определенные в настоящей заявке, могут быть антагонистами, обратными агонистами, агонистами, частичными антагонистами и/или частичными агонистами.
Сигма лиганд в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно представляет собой антагонист сигма рецептора в форме (нейтрального) антагониста, обратного агониста или частичного антагониста.
В особенно предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, указанные соединения связываются с сигма-1 рецептором.
В возможном варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как смешанный агонист/антагонист.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как антагонист.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор-1 как антагонист.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как обратный агонист.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как частичный антагонист.
В другом возможном варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как агонист.
“Агонист" определяется как соединение, которое связывается с рецептором и обладает собственным эффектом и, таким образом, увеличивает базовую активность рецептора, когда контактирует с рецептором.
“Частичный агонист” определяется как соединение, которое обладает сродством к рецептору, но в отличие от полного агониста будет вызывать только низкий уровень фармакологического ответа, характерного для природы такого рецептора, даже если большая часть рецепторов занята соединением.
"Антагонист" определяется как соединение, которое конкурирует с агонистом или обратным агонистом за связывание с рецептором, блокируя, таким образом, действие агониста или обратного агониста на рецептор. Однако антагонист (также известный как "нейтральный" антагонист) не оказывает никакого эффекта на конститутивную активность рецептора. Антагонисты опосредуют свои эффекты путем связывания с активным сайтом или с аллостерическими сайтами на рецепторах или они могут взаимодействовать на уникальных сайтах связывания, обычно не вовлеченных в биологическую регуляцию активности рецептора. Антагонистическая активность может быть обратимой или необратимой в зависимости от длительности существования антагонист-рецептор комплекса, что, в свою очередь, зависит от природы связывания антагониста с рецептором.
“Частичный антагонист” определяется как соединение, которое связывается с рецептором и вызывает антагонистический ответ; однако частичный антагонист не вызывает полного антагонистического ответа. Частичные антагонисты являются слабыми антагонистами, блокируя, таким образом, частично действие агониста или обратного агониста на рецептор.
"Обратный агонист" определяется как соединение, которое вызывает эффект обратный эффекту агониста, занимая тот же самый рецептор, и, таким образом, снижает базовую активность рецептора (то есть, передачу сигнала, опосредованную рецептором). Такие соединения также известны как отрицательные антагонисты. Обратные агонист представляет собой лиганд для рецептора, который заставляет рецептор принимать неактивное состояние относительно его базового состояния, имеющего место в отсутствие какого-либо лиганда. Таким образом, в то время как антагонист может ингибировать активность агониста, обратный агонист представляет собой лиганд, который может изменять конформацию рецептора в отсутствие агониста.
“Сигма рецептор/рецепторы”, как это используется в настоящей заявке, является/являются хорошо известными и определяются с использованием следующей цитаты: “этот сайт связывания представляет собой типичный белок, отличный от опиоидных, нМDA, допаминергических и других известных семейств нейротрансмиттерных рецепторов или рецепторов гормонов” [G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 1499-1509]. Фармакологические данные на основании исследований связывания с лигандом, анатомической дистрибуции и биохимических характеристик различают по меньшей мере два подтипа сигма (σ) рецепторов [R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 1992, 13, 85-86; M.L.Leitner, Eur. J. Pharmacol. 1994, 259, 65-69; S.B. Hellewell and W.D. Bowen; Brain Res., 1990, 527, 244-253; G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 1499-1509]. Последовательность белка сигма 1 рецептора (σ1) известна из уровня техники [например, Prasad, P.D. et al., J. Neurochem. 1998, 70, 443-451]. Они демонстрируют высокое сродство с различными анальгетиками (например, пентазоцином).
“Соединение/соединения, связывающиеся с сигма рецептором” или “сигма лиганд/лиганды”, как это используется в настоящей заявке, определяется/определяются как соединение, имеющее значение IC50 ≤5000 нМ, более предпочтительно ≤1000 нМ, более предпочтительно ≤500 нМ на сигма рецепторе. Более предпочтительно, IC50 значение составляет ≤250 нМ. Более предпочтительно, IC50 значение составляет ≤100 нМ. Наиболее предпочтительно, IC50 значение составляет ≤50 нМ. Полумаксимальная ингибиторная концентрация (IC50) представляет собой показатель эффективности соединения в ингибировании биологической или биохимической функции. IC50 представляет собой концентрацию конкурирующего лиганда, которая замещает 50% специфически связывающегося радиолиганда. Кроме того, фраза “соединение/соединения, связывающиеся с сигма рецептором”, как это используется в настоящей заявке, означает по меньшей мере >50% замещение с использованием 10 нМ радиолиганда, специфического в отношении сигма рецептора (например, предпочтительно [3H]-(+) пентазоцина), таким образом, сигма рецептор может представлять собой любой подтип сигма рецептора. Предпочтительно, указанные соединения связываются с сигма-1 подтипом рецептора.
Соединения, связывающиеся с сигма рецептором, которые обычно также называют сигма лигандами, хорошо известны из уровня техники. Многие из них охватываются приведенным выше определением “соединение/соединения, связывающиеся с сигма рецептором”. Хотя существует много известных применений для сигма лигандов, таких как антипсихотические лекарственные средства, анксиолитические средства, антидепрессанты, лечение инсульта, антиэпилептические лекарственные средства и многие другие показания, включая средства против мигрени и общей боли, нигде в известном уровне техники не указано, что эти соединения являются полезными для лечения боли, связанной с диабетом 2 типа.
Примеры хорошо известных способов получения пролекарства данного действующего соединения известны специалистам в данной области (например, Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)).
В предпочтительном варианте воплощения, сигма лиганд в контексте настоящего изобретения имеет общую формулу (I), представленную выше.
В предпочтительном варианте воплощения, R1 в соединениях формулы (I) выбран из Н, -COR8 и замещенного или незамещенного алкила. Более предпочтительно, R1 выбран из Н, метила и ацетила. В более предпочтительном варианте воплощения R1 представляет собой Н.
В другом предпочтительном варианте воплощения, R2 в соединениях формулы (I) представляет собой H или алкил, более предпочтительно метил.
Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, R3 и R4 в соединениях формулы (I) расположены в мета и пара положениях фенильной группы, и предпочтительно они выбраны независимо из галогена и замещенного или незамещенного алкила.
В особенно предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, в соединениях формулы (I) оба R3 и R4 вместе с фенильной группой образуют необязательно замещенную конденсированную кольцевую систему (например, замещенная или незамещенная арильная группа или замещенная или незамещенная, ароматическая или неароматическая гетероциклильная группа может быть конденсирована с фенильной группой), более предпочтительно нафтильную кольцевую систему.
Также в соединениях формулы (I), варианты воплощения, где n выбран из 2, 3, 4, являются предпочтительными в контексте настоящего изобретения, более предпочтительно n имеет значение 2.
Наконец, еще в одном варианте воплощения, предпочтительно, когда в соединениях формулы (I) R5 и R6, каждый независимо, представляют собой C1-6алкил, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, в частности, группу, выбранную из морфолинильной, пиперидинильной и пирролидинильной группы. Более предпочтительно, R5 и R6 вместе образуют морфолин-4-ильная группа.
В дополнительных предпочтительных вариантах воплощения, предпочтения, описанные выше для различных заместителей, комбинируют. Настоящее изобретение также направлено на такие комбинации предпочтительных замещений в формуле (I), представленной выше.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения сигма лиганд формулы (I) выбран из:
[1] 4-{2-(1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил}морфолина
[2] 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина
[3] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола
[4] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола
[5] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина
[6] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазола
[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил]пиперидин-4-ил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридина
[8] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-4-метилпиперазина
[9] Этил 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперазин карбоксилата
[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона
[11] 4-{2-[1-(4-Метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина
[12] 1-(4-Метоксифенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола
[13] 1-(4-Метоксифенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола
[14] 1-[2-(1-(4-Метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил]пиперидина
[15] 1-{2-[1-(4-Метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазола
[16] 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина
[17] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола
[18] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола
[19] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина
[20] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазола
[21] 2-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
[22] 4-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина
[23] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1H-пиразола
[24] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина
[25] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-4-метилпиперазина
[26] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-1H-имидазола
[27] 4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина
[28] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-4-фенилпиперидина
[29] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-6,7-дигидро-1H-индол-4(5H)-она
[30] 2-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
[31] 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина
[32] 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина
[33] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола
[34] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола
[35] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина
[36] 2-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
[37] 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина
[38] 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]N,N-диэтилэтанамина
[39] 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола
[40] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина
[41] 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола
[42] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперазина
[43] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пирролидин-3-амина
[44] 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина
[45] 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина
[46] 1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола
[47] 1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола
[48] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина
[49] 4-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина
[50] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-2,6-диметилморфолина
[51] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина
[52] 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1H-пиразола
[53] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина
[54] N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N-метилбутан-1-амина
[55] 4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-н-(2-метоксиэтил)-N-метилбутан-1-амина
[56] 4-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}тиоморфолина
[57] 1-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-(2-морфолиноэтокси)-1H-пиразол-4-ил]этанона
[58] 1-{1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол-4-ил}этанона
[59] 1-{1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол-4-ил}этанона
[60] 1-{1-(3,4-Дихлорфенил)-3-[2-(диэтиламино)этокси]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}этанона
[61] 4-{2-[5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина
[62] N,N-Диэтил-2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этанамина
[63] 1-{2-[5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина
[64] 5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола
или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, сигма лиганд формулы (I) представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин. Это конкретное соединение указано в примерах настоящего изобретения как соединение № 61.
В более предпочтительном варианте воплощения, сигма лиганд формулы (I) представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин гидрохлорид. Это конкретное соединение указано в примерах настоящего изобретения как пример № 1.
Соединения формулы (I) и их соли или сольваты можно получить как раскрыто в предыдущей заявке WO 2006/021462.
Как было указано ранее, один аспект настоящего изобретения относится к применению сигма лиганда, определенного выше, для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения боли, связанной с диабетом 2 типа.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к лекарственному средству или композиции в различных фармацевтических формах, включающим по меньшей мере соединение, связывающееся с сигма рецептором (предпочтительно соединение формулы (I)), необязательно, по меньшей мере, одно дополнительное активное вещество и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, для применения в лечении и/или предотвращении боли, связанной с диабетом 2 типа.
Предпочтительно лекарственное средство является подходящим для перорального или парентерального введения, более предпочтительно для перорального, внутривенного, интраперитонеального, внутримышечного, подкожного, интратекального, ректального, трансдермального, трансмукозального или назального введения.
Лекарственные средства для перорального введения предпочтительно выбирают из группы, включающей таблетки, драже, капсулы, порошки, капли, гели, соки, сиропы, растворы и суспензии.
Лекарственное средство по настоящему изобретению для перорального введения также может быть в форме множества частиц, предпочтительно микрочастиц, микротаблеток, пеллет или гранул, необязательно спрессованных в таблетку, заключенных в капсулу или суспендированных в подходящей жидкости. Подходящие жидкости известны специалистам в данной области.
Соответствующее лекарственное средство может - в зависимости от пути его введения - также содержать один или несколько эксципиентов, известных специалистам в данной области. Лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением можно получить в соответствии со стандартными процедурами, известными специалистам в данной области.
Термин “эксципиент” относится к компонентам лекарственного соединения, отличного от активного ингредиента (определение, полученное от European Medicines Agency - EMA). Они предпочтительно включают "носитель, адъювант и/или наполнитель". Носители представляют собой формы, в которые включены вещества, для улучшения доставки и эффективности лекарственных средств. Носители для лекарственных средств используют в системах доставки лекарственных средств, таких как системы контролируемого высвобождения для пролонгирования in vivo действия лекарственных средств, снижения метаболизма лекарственных средств и снижения токсичности лекарственных средств. Носители также используют в разработке систем для повышения эффективности доставки лекарственных средств на целевые участки для фармакологического действия (U.S. National Library of Medicine. National Institutes of Health). Адъювант представляет собой вещество, которое добавляют к композиции лекарственного продукта, которое влияет на действие активного ингредиента предсказуемым образом. Наполнитель представляет собой эксципиент или вещество, предпочтительно без терапевтического действия, используемое в качестве среды для получения массы для введения лекарственных средств (Stedman's Medical Spellchecker, © 2006 Lippincott Williams & Wilkins). Такие фармацевтические носители, адъюванты или наполнители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода и масла, включая нефтяные, животные, растительные или синтетические масла, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и подобные, эксципиенты, разрыхлители, увлажнители или разбавители. Подходящие фармацевтические носители описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin. Выбор этих эксципиентов и количеств, которые необходимы для использования, зависит от формы введения фармацевтической композиции.
Суточная доза для человека и животных может варьировать в зависимости от факторов, основанных на соответствующих видах, или других факторов, таких как возраст, пол, масса тела или степень заболевания и т.д. Суточная доза для человека предпочтительно может быть в пределах от 1 до 2000, предпочтительно от 1 до 1500, более предпочтительно от 1 до 1000 миллиграмм активного вещества, необходимого для введения за один или несколько приемов в день.
Изобретение также обеспечивает комбинацию, по меньшей мере, одного сигма лиганда, определенного выше, и по меньшей мере одного дополнительного активного вещества для применения в лечении и/или предотвращении ассоциированных с диабетом 2 типа признаков и симптомов, включая боль.
Термин “дополнительное активное вещество” относится к любому активному веществу или активному фармацевтическому ингредиенту (API), отличному от сигма лиганда. В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения, “дополнительное активное вещество” выбрано из следующих:
- Опиоиды: более предпочтительно оксикодон, трамадол, тапентадол, морфин, гидрокодон, кодеин, бупренорфин, фентанил, ремифентанил или суфентанил; еще более предпочтительно оксикодон, трамадол, тапентадол, морфин или гидрокодон;
- Анти-эпилептические средства: более предпочтительно прегабалин, габапентин или ретигабин;
- Антидепрессанты: более предпочтительно дулоксетин, амитриптилин или венлафаксин;
- Традиционные анальгетики: более предпочтительно ибупрофен, диклофенак, напроксен, аспирин, дескетопрофен или кетопрофен;
- Селективные ингибиторы COX-2: более предпочтительно целекоксиб;
- α2-адренергетики: более предпочтительно клонидин; и/или
- Ингибиторы NMDA: более предпочтительно кетамин или мемантин.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения пациента, особенно человека, страдающего от боли, связанной с диабетом 2 типа, или который может страдать от боли в результате диабета 2 типа, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества сигма лиганда, определенного выше.
Следующие примеры предназначены только для иллюстрации некоторых вариантов воплощения настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие изобретение каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
1.1. Лекарственные средства
Соединение примера 1 растворяли в физиологическом солевом растворе (0,9%) и pH доводили до 5 при помощи NaOH. Соединение вводили интраперитонеальным (i.p.) путем. Дозы лекарственного средства, используемые в настоящем исследовании, составляли 64 мг/кг интраперитонеально для краткосрочного введения и 25 мг/кг интраперитонеально два раза в день (BID) для длительной обработки в течение 14 дней. Соединение и насыщенный солевой раствор (носитель), доведенные до pH 5, вводили в объеме 0,5 мл.
1.2. Животные
Все протоколы экспериментов осуществляли в строгом соответствии с EC инструкциями по содержанию и использованию экспериментальных животных (86/609/EEC). Исследования осуществляли с использованием самцов ZDF (Zucker, с диабетическим ожирением) крыс (ZDF/Gmi, fa/fa), которых получали от Charles Rivers Genetic Models Inc. Крыс возраста 6 недель помещали по две в стандартные прозрачные клетки, с использованием 12-часового цикла свет-темнота, и животным давали корм Purina 5008 (16,7 ккал% жира) и стерильную водопроводную воду, которые обеспечивали ad libitum. Регулярно отслеживали уровни глюкозы после приема пищи и массу тела.
2. ОБРАБОТКИ
2.1. Кратковременные обработки
Пример 1 кратковременной обработки: животные получали одну инъекцию (0,5 мл) соединения примера 1 (64 мг/кг i.p.) за 30 минут до поведенческого испытания (n=8).
Контроль: животные получали одну инъекцию носителя (0,5 мл) (0,001% раствор уксусной кислоты, разбавленной в физиологическом солевом растворе) за 30 минут до поведенческого испытания (n=8).
2.2. Длительные обработки
Пример 1 длительной обработки: животные получали одну инъекцию (0,5 мл) соединения примера 1 (25 мг/кг BID, в течение 14 дней) (n=8). Поведенческие испытания осуществляли один раз в неделю в течение периода обработки и через одну неделю после последнего введения их умерщвляли и осуществляли электрофизиологические и сердечно-сосудистые эксперименты.
Длительное введение носителя: животные получали инъекции носителя (0,5 мл интраперитонеально BID в течение 14 дней) (n=8). Поведенческие испытания осуществляли один раз в неделю в течение периода обработки и после последнего in vivo определения животных умерщвляли и осуществляли электрофизиологические и сердечно-сосудистые эксперименты.
3. ПРОЦЕДУРЫ
3.1. Поведенческие испытания
Плантарное испытание: Термическую (тепловую) гипералгезию (термо-ноцицепцию) испытывали с использованием аппарата 37370 для плантарного испытания (Ugo Basile, Comerio VA, Italy). Регистрировали латентность отдергивания лапы от фокусированного луча теплового излучения, прилагаемого к середине плантарной поверхности задних лап. Интенсивность света регулировали в начале эксперимента таким образом, чтобы контрольные средние базовые латентности составляли около 8 сек, и задавали отсечку латентности 30 сек. Латентность отдергивания каждой лапы измеряли и среднее значение использовали для анализа данных. Антигипералгезивный эффект обработки наблюдали как увеличение латентности отдергивания по сравнению с контрольными базовыми латентностями.
Испытание Von Frey: Механическую аллодинию оценивали с использованием электронного устройства Von Frey (EVF3, Bioseb, BP89, Chaville Cedez, France). Крыс помещали индивидуально на приподнятый пол из железной сетки, покрытый прозрачной пластиковой клеткой, и давали адаптироваться к условиям испытания, по меньшей мере, в течение 15 минут. Испытание осуществляли, прилагая волосок von Frey через сетчатый пол к плантарной поверхности каждой задней лапы.
Испытание осуществляли три раза с приблизительно 3 мин интервалом между экспериментами. Среднее значение от трех экспериментов использовали для анализа данных. Механическую аллодинию определяли как существенное снижение порогового давления, вызывающего отдергивание механически стимулированной задней лапы. Верхний предел отсечки составлял 50 г.
Спонтанная локомоторная активность: определяли с использованием индивидуальных камер для регистрации активности с фотоэлементами (Cibertec, Spain). Крысы помещали в камеры для регистрации (55×40 см, расстояние между лучами 3 см) через 50 мин после введения лекарственного средства и количество прерываний лучей фотоэлемента регистрировали в течение 30-мин периода.
3.2 Кожа - нерв препарат и электрофизиологические регистрации
Для минимизации боли или дискомфорта животных умерщвляли путем цервикального смещения. Нерв подкожной вены задней лапы и участок его иннервации на волосистой коже задней лапы подкожно отделяли и вырезали. Кожу закрепляли, кориумом вверх, в ванночке для органов и обливали ее (16 мл/мин) синтетической интерстициальной жидкостью (SIF) [(в мМ): 108, NaCl; 3,5, KCl; 0,7, MgSO4; 26, NaHCO3; 1,7, NaH2PO4; 1,5, CaCl2; 9,6, глюконата натрия; 5,5, глюкозы; 7,6, сахарозы)], которая была насыщена карбогеном (95% O2-5% CO2), поддерживаемой при температуре 32±0,5°C и pH 7,38. Нерв подкожной вены задней лапы протягивали через отверстие в регистрационную камеру, помещали на небольшое зеркало и покрывали слоем керосина. Активность нейронов регистрировали с использованием электродов из золотой проволоки. Небольшие волокна нерва постоянно расщепляли заостренными щипцами вплоть до получения возможности регистрации активности отдельной единицы. Вызванные потенциалы действия амплифицировали, фильтровали и направляли в осциллоскоп и аудиомонитор и выводили на PC через аналого-цифровой преобразователь, где осуществляли их онлайн дискретизацию через систему сбора данных (Microstar DAP 3000a board и пакет программ SPIKE/SPIDI (C. Forster, University of Erlangen-Nurnberg, Germany)). Спайки впоследствии анализировали офлайн с использованием программы SPIDI.
Отдельные нервные волокна сначала идентифицировали путем ручного измерения кожи с использованием затупленного стеклянного стержня, который сообщает давление больше чем 500 мН для поиска их рецепторного поля (RF). Затем подробно исследовали только отдельные волокна, отвечающие на этот раздражитель. Для характеристики отдельных волокон оценивали их скорость проводимости (CV) путем электрической стимуляции RF супрамаксимальными прямоугольными импульсами (ширина импульса 0,5 мсек; частота 0,2 Гц; вариабельная интенсивность) при помощи стального микронейрографического электрода с тефлоновым покрытием (диаметр ствола 1 мм, диаметр голого (без покрытия) конца 5-10 мкм сопротивление 1-5 MΩ); нейтральный электрод помещали рядом в ванночку для органов. CV отдельного волокна оценивали с использованием расстояния и замедления проводимости между регистрирующим и стимулирующим электродами, размещенными на рецепторном поле.
После идентификации отдельного волокна его оставляли на контрольный период 1 мин для регистрации спонтанной активности, определяемой как скорость разряда ≥1 спайк/мин, и затем прилагали механическую стимуляцию при помощи стимулятора с пластмассовым цилиндрическим зондом (плоский конец; диаметр: 1 мм, Cibertec®), который помещали перпендикулярно с микроманипулятором на наиболее чувствительную точку кожистого RF волокна. Каждый раздражитель начинали с адаптационного периода 3 сек, когда зонд стимулятора касался кожи, но не производил никакого давления.
После отведения любых раздражителей зонд извлекали из ткани и, чтобы избежать повреждения волокна (десенсибилизацию) устанавливали временной интервал между двумя последовательными стимулами на протяжении всего протокола 5 минут. Протокол стимуляции был следующим:
Во-первых, определяли электромеханический порог отдельных единиц, определяемый как давление, которое вызывало первый спайк, за которым следовал еще один спайк в течение следующего 8 мН инкремента (модификация метода: Suzuki et al., Neurosci. Res. 2002, 43, 171-178), путем приложения стимуляции с линейным увеличением давления (постоянное усиление раздражающего стимула от 0 до 200 мН [Schlegel T. et al., Neurosci. Lett. 2004, 361, 163-167] при скорости 8 мН/сек). Для отдельных единиц, которые показали спонтанные разряды в течение 30 сек периода, предшествующего началу воздействия раздражителя с линейно изменяющейся силой, рассчитывали среднюю скорость разряда в течение этих 30 сек (базовая активность, импульсов/сек (имп/сек)) и порог определяли как наименьшую силу, при которой мгновенная частота спайков постоянно превышала среднюю базовую активность +SD.
Во-вторых, 8 стимулов постоянного супрапорогового давления (~порог+40 мН, стимуляция с пошаговым увеличением давления) прилагали в течение 5 секунд.
Наконец, для исследования термочувствительности отдельных единиц, после завершения протокола механической стимуляции проверяли ответ на холод (~11°C) и наносящее вред тепло (~52°C) при помощи болюса 1 мл SIF раствора при низких и высоких температурах, прилагаемого к рецепторному полю, которое изолировали самоуплотняющимся металлическим кольцом (диаметр 1 см) и раствор в ванночке внутри кольца удаляли при помощи шприца. Температуру, достигаемую внутри кольца, измеряли при помощи термопары, осторожно помещаемой внутрь и почти касающейся кожи. Действительные холодные или горячие разряды подсчитывали, когда выделяемые отдельной единицей по меньшей мере три потенциала действия при приложении и контрольном приложении жидкости при 32°C не вызывали разряд. Ответы на холодные и горячие раздражители указаны только количественно. Интервал между приложением холодного и горячего раздражителя составлял 5 минут.
Это исследование было сфокусировано только на тех механически чувствительных афферентных волокнах, CV которых находились в диапазоне миелированных Aδ-волокон. Согласно другим исследованиям на крысах, единицы с проводимостью от 2,5 до 24,0 м/сек рассматривали как Aδ. Ни одно из волокон не показало CV>13,5 м/сек, что считается пределом для разграничения между Aδ- и Aβ-волокнами.
Для анализа механического ответа на стимуляцию с пошаговым увеличением давления и чтобы избежать колебаний давления, спайки, вызванные каждым стимулом в первую и последнюю секунды, не были включены в общий подсчет спайков.
4. ДАННЫЕ И СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Результаты плантарного испытания выражали как процент от среднего значения термической латентности, полученного для обеих задних лап.
Результаты испытания Von Frey выражали как процент от среднего значения механического порога, полученного для обеих задних лап.
Спонтанную локомоторную активность выражали как процент от среднего количества пересечений лучей фотоэлемента в течение 30 минут.
Данные выражали как среднее значение + стандартная ошибка среднего (SEM). Статистический анализ эффектов лекарственного средства для определения существенных различий между несколькими группами осуществляли с использованием дисперсионного анализа (ANOVA), с последующим использованием, если это было необходимо, post-hoc критерия Newman-Keuls или критерия Bonferroni. P<0,05 считалось статистически значимым.
Пример 1. Синтез 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина (соединение 61) и его гидрохлоридной соли
Соединение 61 можно получить, как раскрыто в предыдущей заявке WO 2006/021462. Его гидрохлоридную соль можно получить в соответствии со следующей процедурой:
Соединение 61 (6,39 г) растворяли в этаноле, насыщенном HCl, смесь затем перемешивали в течение нескольких минут и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из изопропанола. Маточные жидкости от первой кристаллизации обеспечивали вторую кристаллизацию путем концентрирования. Обе кристаллизации, взятые вместе, давали 5,24 г (63%) соответствующей гидрохлоридной соли (т.пл. = 197-199°C).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 10,85 (шир.с, 1H), 7,95 (м, 4H), 7,7 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1H), 7,55 (м, 2H), 5,9 (с, 1H), 4,55 (м, 2H), 3,95 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,55-3,4 (м, 4H), 3,2 (м, 2H), 2,35 (с, 3H).
ВЭЖХ чистота: 99,8%
Пример 2. Эффект кратковременной обработки с использованием соединения примера 1 на ноцицепцию и подвижность (фиг.1)
Ноцицепция и подвижность у ZDF крыс возраста 7 недель (до невропатии), 13 недель (после развития невропатии) и эффект, индуцированный одним интраперитонеальным введением соединения примера 1 (64 мг/кг) или носителем, показаны на фиг.1a-1c. Контрольные значения нормализовали (контрольные группы = 100) для упрощения сравнения. Статистическую разницу рассчитывали с использованием двустороннего анализа ANOVA и затем критерия множественного сравнения Bonferroni и отмечали следующим образом: * против соответствующей группы недели 7; # против соответствующей группы недели 13; + против носителя (неделя 13).
ZDF крысы показали среднюю концентрацию глюкозы в крови (мг/дл) на неделе 7 91,8±8,6 для группы крыс, которая была предназначена для обработки соединением примера 1, и 84,4±7 для группы крыс, которая была предназначена для обработки носителем. Через шесть недель (неделя 13) уровни глюкозы были уже существенно выше в обеих группах 414,3±46,2% и 412,9±18,9%, соответственно.
У ZDF крыс развивалась существенная термическая гипералгезия (фиг.1a) и механическая аллодиния (фиг.1b) к 13-й неделе, и краткосрочная интраперитонеальная обработка соединением примера 1 при дозе 64 мг/кг восстанавливала базовые значения, которые были определены на 7-й неделе (до развития диабета 2 типа и, таким образом, диабетической невропатии 2 типа и боли).
Соединение примера 1 при дозе 64 мг/кг интраперитонеально, которое вводили ZDF крысам за 30 минут до начала испытаний, существенно повышало латентность до отдергивания задней лапы (то есть, регрессия термической гипералгезии) в ответ на тепловое раздражение: 25,5±9,1% для обработанных соединением примера 1 по сравнению с 12,6±6,9% для обработанных носителем животных (фиг.1a).
Что касается механической аллодинии, порог давления, вызывающего ответную реакцию отдергивания, снижался у ZDF крыс возраста 13 недель (29,2±3,1% снижение в группе, которая была предназначена для обработки носителем, и 26,1±4,5 снижение в группе, которая была предназначена для обработки соединением примера 1) по сравнению с значениями, зарегистрированными у крыс возраста 7 недель. Порог существенно повышался (то есть, регрессия механической аллодинии) при обработке соединением примера 1, возвращаясь к базовым значениям, определенным к неделе 7 (фиг.1b).
Спонтанная локомоторная активность существенно не отличалась ни в одной из анализируемых групп (фиг.1c).
Пример 3. Эффект длительной обработки соединением примера 1 на ноцицепцию и подвижность (фиг.2)
Ноцицепция и подвижность у ZDF крыс возраста 7 недель (до развития невропатии), 13 недель (после развития невропатии) и эффект, индуцированный интраперитонеальным введением соединения примера 1 (25 мг/кг) или носителем два раза в день в течение 14 дней (недели 13-15) показаны на фиг.2a-2c. Контрольные значения нормализовали (контрольные группы = 100) для упрощения сравнения. Статистическую разницу рассчитывали с использованием двустороннего анализа ANOVA и затем критерия множественного сравнения Bonferroni и отмечали следующим образом: * против соответствующей группы недели 7; # против соответствующей группы недели 13; + против носителя (неделя 13).
Соединение примера 1 (25 мг/кг i.p, BID) вводили в течение 14 дней и эффект этой обработки на ноцицепцию и на спонтанную подвижность наблюдали через 14 дней после введения первой инъекции. Обработку начинали на неделе 13, когда уже произошло развитие невропатии.
После 14 дней введения соединения примера 1 наблюдали полную регрессию термической гипералгезии (фиг.2a) и механической аллодинии (фиг.2b), и зарегистрированные значения были такими же, которые были получены до развития невропатии (возраст 7 недель).
Не было никакой разницы в спонтанной локомоторной активности между значениями, полученными до обработки, и значениями, полученными в группах обработки соединением Примера 1 или носителем (фиг.2c).
Пример 4. Эффект длительной обработки соединением примера 1 на периферийные электрофизиологические регистрации (фиг.3)
Эффект длительной обработки соединением примера 1 на электрофизиологический ответ ноцицепторов показан на фиг.3a-3c. Ткани получали от крыс Wistar (не-диабетические крысы) и от крыс ZDF после интраперитонеального введения соединения примера 1 (25 мг/кг) или носителя BID в течение 14 дней. Статистическую разницу рассчитывали с использованием двустороннего анализа ANOVA и затем критерия множественного сравнения Bonferroni и отмечали как + для примера 1 против носителя.
В группе ZDF крыс, которых обрабатывали носителем, наблюдали существенное увеличение периферийного электрофизиологического ответа на механическую стимуляцию, как можно видеть во всех протоколах стимуляции (фиг.3a-3c), по сравнению с ответами, зарегистрированными у контрольных (не-диабетических) крыс Wistar.
Соединение примера 1, которое вводили крысам ZDF при дозе 25 мг/кг i.p, BID, в течение 14 дней, уменьшало порог чувствительности к механической стимуляции и повышало электрофизиологический ответ (общее количество спайков), вызываемый механической стимуляцией, по сравнению с ZDF крысами, которых обрабатывали носителем (фиг.3a-3c).
На основании представленных выше экспериментальных данных можно сделать заключение, что:
a) У ZDF крыс развивалась механическая аллодиния и термическая гипералгезия, эти модификации считаются верными признаками периферической невропатии.
b) Разовое введение соединения примера 1 (64 мг/кг, i.p.) приводило к обратному развитию изменений порогов для механической аллодинии и термической гипералгезии. Значения, зарегистрированные после введения соединения примера 1, были такими же, которые были получены до развития невропатии.
c) Никакой толерантности к антиаллодиническим и антигипералгезивным эффектам, вызываемых соединением примера 1, не развивалось после длительной обработки при дозе 25 мг/кг в течение 14 дней два раза в день.
d) Ингибиторные эффекты, вызываемые соединением примера 1 на механическую аллодинию и термическую гипералгезию, не маскировались неспецифическими эффектами на локомоторную активность.
e) Механическая аллодиния в поведенческих испытаниях соотносится с электрофизиологической гиперреактивностью, зарегистрированной на Aδ-волокнах в ответ на механическую стимуляцию. Следовательно, ингибиторный эффект соединения примера 1 на механическую аллодинию в поведенческих испытаниях соотносится с уменьшением гиперреактивности в ответ на механическую стимуляцию, обнаруженной в электрофизиологических регистрациях.
Claims (6)
1. Применение сигма лиганда в лечении и/или предотвращении боли, связанной с диабетом 2 типа, где сигма лиганд представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Применение по п. 1, где боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, диабетической амиотрофии, гастропареза, диабетической диареи, невропатической артропатии, невропатии мочевого пузыря, диабетической нефропатии и/или синдрома диабетической стопы.
3. Применение по п. 1, где сигма лиганд представляет собой гидрохлорид 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина.
4. Применение сигма лиганда по любому из пп. 1-3 для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения боли, связанной с диабетом 2 типа.
5. Способ лечения и/или профилактики боли, связанной с диабетом 2 типа, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества сигма лиганда по любому из пп. 1-3.
6. Применение комбинации по меньшей мере одного сигма лиганда по любому из пп. 1-3 и по меньшей мере одного дополнительного активного вещества в лечении и/или предотвращении боли, связанной с диабетом 2 типа, где дополнительное активное вещество выбрано из оксикодона, трамадола, тапентадола, морфина, гидрокодона, кодеина, бупренорфина, фентанила, ремифентанила, суфентанила, прегабалина, габапентина, ретигабина, дулоксетина, амитриптилина, венлафаксина, ибупрофена, диклофенака, напроксена, аспирина, дескетопрофена, кетопрофена, целекоксиба, клонидина, кетамина или мемантина.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11382157.3 | 2011-05-19 | ||
EP11382157A EP2524694A1 (en) | 2011-05-19 | 2011-05-19 | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
PCT/EP2012/059232 WO2012156497A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-05-18 | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013156367A RU2013156367A (ru) | 2015-06-27 |
RU2608943C2 true RU2608943C2 (ru) | 2017-01-26 |
Family
ID=44712933
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013156367A RU2608943C2 (ru) | 2011-05-19 | 2012-05-18 | Применение сигма лигандов при боли, связанной с диабетом 2 типа |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9789117B2 (ru) |
EP (2) | EP2524694A1 (ru) |
JP (1) | JP6029190B2 (ru) |
KR (1) | KR101937255B1 (ru) |
CN (1) | CN103547264B (ru) |
AR (1) | AR086636A1 (ru) |
AU (1) | AU2012258219B2 (ru) |
BR (1) | BR112013029609A2 (ru) |
CA (1) | CA2836353A1 (ru) |
CO (1) | CO6831985A2 (ru) |
IL (1) | IL229495B (ru) |
MA (1) | MA35401B1 (ru) |
MX (1) | MX343437B (ru) |
MY (1) | MY169731A (ru) |
RU (1) | RU2608943C2 (ru) |
SG (1) | SG194924A1 (ru) |
TN (1) | TN2013000460A1 (ru) |
TW (1) | TWI582079B (ru) |
UA (1) | UA113849C2 (ru) |
WO (1) | WO2012156497A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201308926B (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2116539A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-11-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof |
EP2353598A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain |
EP2353591A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof |
EP2388005A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy |
EP2415471A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-08 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia |
EP2524694A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
EP2792352A1 (en) * | 2013-04-16 | 2014-10-22 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Alpha-2 adrenoreceptor and sigma receptor ligand combinations |
EP2818166A1 (en) * | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS) |
WO2015036470A1 (en) * | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Nsaid and sigma receptor ligand combinations |
TN2016000228A1 (en) * | 2013-12-17 | 2017-10-06 | Esteve Labor Dr | SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS. |
TN2016000229A1 (en) * | 2013-12-17 | 2017-10-06 | Esteve Labor Dr | Gabapentinoids and sigma receptor ligands combinations. |
WO2017211765A1 (en) * | 2016-06-07 | 2017-12-14 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for use in the treatment of diabetes and metabolic syndrome |
TW201806601A (zh) * | 2016-07-12 | 2018-03-01 | 以斯提夫博士實驗室股份有限公司 | σ受體配體在皰疹後遺疼痛中的用途 |
EP3886854A4 (en) | 2018-11-30 | 2022-07-06 | Nuvation Bio Inc. | PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1787679A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-05-23 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain |
WO2009130331A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 5-methyl-1-(naphthalen-2-yl)-1h-pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors |
EP2292236A1 (en) * | 2009-08-14 | 2011-03-09 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention or treatment of pain induced by chemotherapy |
RU2417987C2 (ru) * | 2004-08-27 | 2011-05-10 | Лабораторьос Дель Др.Эстеве, С.А. | Ингибиторы сигма-рецептора |
Family Cites Families (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU11248A1 (ru) | 1927-03-29 | 1929-09-30 | В.С. Григорьев | Способ очистки антрацена |
US2908677A (en) | 1955-03-30 | 1959-10-13 | Eastman Kodak Co | Nickel and cobalt complexes of pyrazolone monoazo compounds |
US3428634A (en) | 1965-03-13 | 1969-02-18 | Acraf | 3-tertiary amino alkoxy-1-hydrocarbon indazoles |
CH471199A (de) | 1965-07-06 | 1969-04-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung metallhaltiger Azofarbstoffe |
DE2313722C3 (de) | 1973-03-20 | 1987-04-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chromischkomplex-Farbstoff und dessen Verwendung zum Färben und Bedrucken von stickstoffhaltigen Fasermaterialien |
IT1005472B (it) | 1974-02-15 | 1976-08-20 | Montedison Spa | Procedimento per la preparazione del 2,5, dimetil 3,2h, furanone |
DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
FR2301250A1 (fr) | 1975-02-21 | 1976-09-17 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux diaryl-1, 4o-aminoalcoxy-3 pyrazoles et leurs sels |
CA1121651A (en) | 1978-07-27 | 1982-04-13 | Chi-Kuen Shu | 2,5-dialkyl dihydrofuranones and 2,4,5-trialkyl dihydrofuranones, mixtures of same and organoleptic uses thereof |
US4207392A (en) | 1978-10-30 | 1980-06-10 | Eastman Kodak Company | Heat developable and stabilizable photographic materials and process |
FR2460299A1 (fr) | 1979-07-05 | 1981-01-23 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux derives du pyrazole et leur application therapeutique |
US4234616A (en) | 1979-08-03 | 1980-11-18 | International Flavors & Fragrances Inc. | Flavoring with mixtures of 2,5-dialkyl dihydrofuranones and 2,4,5-trialkyl dihydrofuranones |
FR2472564A1 (fr) | 1979-12-31 | 1981-07-03 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer |
US4826868A (en) | 1986-05-29 | 1989-05-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use |
GB8917069D0 (en) | 1989-07-26 | 1989-09-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
IL96507A0 (en) | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
WO1991009594A1 (en) | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
JPH03232817A (ja) | 1990-02-07 | 1991-10-16 | Showa Yakuhin Kako Kk | 貼付剤 |
EP0445974A3 (en) | 1990-03-05 | 1992-04-29 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Spirocyclic antipsychotic agents |
JPH04364129A (ja) | 1990-10-26 | 1992-12-16 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 6−置換アルコキシキノキサリン誘導体含有医薬組成物およびその製造法 |
WO1992009560A1 (en) | 1990-11-27 | 1992-06-11 | Northwestern University | Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment |
NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US5240925A (en) | 1991-08-26 | 1993-08-31 | Rohm And Haas Company | Fungicidal 2-aryl-2-cyano-2-(heterocyclylalkyl)ethyl-1,2,4-triazoles |
JP3856816B2 (ja) | 1992-05-20 | 2006-12-13 | ノースウェスターン ユニヴァーシティ | 抗発作治療用のgaba及びl−グルタミン酸類縁体 |
GB9423542D0 (en) | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Marples Brian A | Pharmaceutical compounds |
JPH1036259A (ja) | 1996-04-11 | 1998-02-10 | Kikkoman Corp | 白内障の予防または治療薬剤 |
JPH1055048A (ja) | 1996-08-08 | 1998-02-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
JP2001508799A (ja) | 1997-01-21 | 2001-07-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規カンナビノイド受容体モジュレータ |
US5948777A (en) | 1997-03-18 | 1999-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Cannabinoid receptor agonists |
ES2201482T3 (es) | 1997-04-14 | 2004-03-16 | Ufc Limited | Derivados de la morfina. |
TR199903299T2 (xx) | 1997-07-02 | 2000-07-21 | Merck & Co., Inc. | Ta�ikinin resept�r antagonisti 2-(R)-(1-(R)- (3,5-Bis(triflorometil) Fenil)Etoksi-3-(S)- (4-Floro)Fenil-4- (3-5(-okso-1H,4H-1,2,4-Triazolo) metilmorfolin'in polimorfik formu. |
DE69834204T2 (de) | 1997-10-27 | 2007-03-29 | Warner-Lambert Co. Llc | Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel |
CN1495160A (zh) | 1997-12-16 | 2004-05-12 | ��ʲ | 1-取代-1-氨基甲基-环烷衍生物(=加巴喷丁类似物)、其制备及其在治疗神经病方面的用途 |
IL135314A0 (en) | 1997-12-16 | 2001-05-20 | Warner Lambert Co | Novel amines as pharmaceutical agents |
KR20010033153A (ko) | 1997-12-16 | 2001-04-25 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 4(3)-치환-4(3)-아미노메틸-(티오)피란 또는 -피페리딘유도체(=가바펜틴 동족체), 그의 제법 및 신경 질환 치료용도 |
AU4198299A (en) | 1998-05-21 | 1999-12-06 | Rae R. Matsumoto | Compounds and uses thereof |
BR9910697A (pt) | 1998-05-26 | 2001-01-30 | Warner Lambert Co | Compostos aminoácidos comprimidos estruturalmente tendo afinidade à subunidade alfa2delta de um canal de cálcio |
US6166072A (en) | 1998-08-03 | 2000-12-26 | Allelix Neuroscience, Inc. | Amino acid derivatives |
WO2000020005A1 (en) | 1998-10-01 | 2000-04-13 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Pharmaceutical compositions containing an opiate analgesic and a synergizing substance |
GB9824310D0 (en) * | 1998-11-05 | 1998-12-30 | Univ London | Activators of soluble guanylate cyclase |
ES2281196T3 (es) | 1998-11-09 | 2007-09-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedio para drogodependencia. |
AU1602100A (en) | 1998-11-25 | 2000-06-13 | Warner-Lambert Company | Improved gamma amino butyric acid analogs |
NO310544B1 (no) | 1999-01-04 | 2001-07-23 | Algeta As | Opparbeidelse og anvendelse av radium-223 til fremstilling av preparat samt kit til behandling av kalsifisert vev for palliasjon, benkreft-terapi og/eller overflatebehandling av ben |
CA2373210A1 (en) | 1999-05-26 | 2000-12-07 | Warner-Lambert Company | Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents |
DE60017730T2 (de) | 1999-05-28 | 2005-06-23 | Warner-Lambert Co. Llc | 3-heteroarylalkyl-substituierte gaba-analoga |
WO2000073300A1 (en) | 1999-06-02 | 2000-12-07 | Warner-Lambert Company | Amino heterocycles useful as pharmaceutical agents |
US7091257B2 (en) | 1999-07-27 | 2006-08-15 | Alcatel | Radiation-curable composition with simultaneous color formation during cure |
US6469030B2 (en) | 1999-11-29 | 2002-10-22 | Adolor Corporation | Methods for the treatment and prevention of ileus |
US6492529B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis |
RU2257384C2 (ru) | 2000-02-29 | 2005-07-27 | Мицубиси Фарма Корпорейшн | Новые производные циклического амида |
CA2403328A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Sun Chemical Corporation | Mono- and bis-hydrazone pigments |
PL366406A1 (en) | 2001-04-19 | 2005-01-24 | Warner-Lambert Company Llc | Fused bicyclic or tricyclic amino acids |
JP4316893B2 (ja) | 2001-05-16 | 2009-08-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Srcおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター |
WO2002102387A1 (en) | 2001-06-18 | 2002-12-27 | H. Lundbeck A/S | Treatment of neuropathic pain |
US6509367B1 (en) | 2001-09-22 | 2003-01-21 | Virginia Commonwealth University | Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists |
RU2218187C2 (ru) | 2002-02-11 | 2003-12-10 | Ростовский научно-исследовательский онкологический институт | Способ лечения болевого синдрома у онкологических больных |
GB0206505D0 (en) | 2002-03-19 | 2002-05-01 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical combination |
US7166619B2 (en) | 2002-08-14 | 2007-01-23 | Ppd Discovery , Inc. | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
TW200413351A (en) | 2002-08-21 | 2004-08-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2003295491B2 (en) | 2002-11-15 | 2009-10-08 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Novel anthranilamide insecticides |
JP2004196678A (ja) | 2002-12-17 | 2004-07-15 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピラゾール系誘導体 |
US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
WO2004110388A2 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Agy Therapeutics, Inc. | Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery |
WO2005061462A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Neurogen Corporation | Diaryl pyrazole derivatives and their use as neurokinin-3 receptor modulators |
JP2008507489A (ja) | 2004-07-24 | 2008-03-13 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | 機械誘発性異痛に対する治療用のシグマ受容体に活性な化合物の使用 |
CA2576144C (en) | 2004-08-27 | 2012-12-11 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
BRPI0514736A (pt) | 2004-08-27 | 2008-06-24 | Esteve Labor Dr | inibidores do receptor sigma |
ES2251316B1 (es) | 2004-10-14 | 2007-03-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Inhibidores del receptor sigma. |
EP1634873A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
EP1634872A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
EP1632227A1 (en) | 2004-09-07 | 2006-03-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction |
US20080161604A1 (en) * | 2005-04-26 | 2008-07-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Acetyl L-Carnitine For Preventing Painful Peripheral Diabetic Neuropathy |
JP2008179541A (ja) * | 2005-05-02 | 2008-08-07 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 神経因性疼痛治療薬 |
ITRM20050332A1 (it) | 2005-06-24 | 2006-12-25 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di bloccare l'attivita' di trka per potenziare gli effetti di analgesici oppiacei sul dolore. |
KR101363278B1 (ko) | 2005-06-27 | 2014-02-21 | 엑셀리시스 페이턴트 컴퍼니 엘엘씨 | 이미다졸계 lxr 변조제 |
US20090325975A1 (en) | 2005-07-15 | 2009-12-31 | Helmut H Buschmann | Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain |
WO2007041593A2 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Combinatorx, Incorporated | Anti-scarring drug combinations and use thereof |
EP1951678A1 (en) | 2005-10-21 | 2008-08-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (cb1) antagonizing activity |
WO2007079086A1 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods |
EP1820502A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds |
EP1991211A1 (en) | 2006-02-28 | 2008-11-19 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome |
EP1829875A1 (en) | 2006-03-01 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
CA2641144A1 (en) | 2006-03-01 | 2007-09-07 | Rosa Cuberes-Altisent | Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
EP1829873A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrrazole derivatives as sigma receptors antagonists |
EP1829866A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
JP5017256B2 (ja) | 2006-03-22 | 2012-09-05 | パナソニック株式会社 | 血液検査装置 |
WO2007110221A1 (en) | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Wex Pharmaceuticals Inc. | Use of sodium channel blockers for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy |
EP1847542A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-10-24 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor |
KR20090018863A (ko) * | 2006-06-08 | 2009-02-23 | 쉬바르츠파르마에이지 | 통증성 의학적 상태를 위한 치료제 조합 |
RU2322977C1 (ru) | 2006-08-01 | 2008-04-27 | Закрытое акционерное общество "Физиофарм" | Синтетическое анальгетическое средство и способ лечения на основе этого средства |
CA2660028A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted dimethylcyclobutyl compounds, their preparation and use in medicaments |
US7645767B2 (en) * | 2006-08-31 | 2010-01-12 | Trinity Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy |
EP1921073A1 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | 1,2,4-Triazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
EP1921071A1 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | 1,2,3- triazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
US20090018151A1 (en) * | 2007-02-23 | 2009-01-15 | Ezekiel Fink | Topical Treatment of Peripheral diabetic complications |
KR100868353B1 (ko) | 2007-03-08 | 2008-11-12 | 한국화학연구원 | 도파민 d4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
GB0710981D0 (en) | 2007-06-07 | 2007-07-18 | Acacia Pharma Ltd | New Therapeutic use |
JPWO2009038112A1 (ja) | 2007-09-21 | 2011-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | Npyy5受容体拮抗剤を含有する固形製剤 |
EP2070933A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Tricyclic triazolic compounds |
BRPI0908217A2 (pt) | 2008-02-18 | 2015-08-25 | Esteve Labor Dr | Uso de compostos de ligação aos ligantes do receptor sigma para o tratamento de dor neuropática desenvolvida como uma consequência de quimioterapia |
EP2090311A1 (en) | 2008-02-18 | 2009-08-19 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of compounds binding to the sigma receptor ligands for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy |
EP2116539A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-11-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof |
EP2112139A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-28 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Process for the preparation of naphthalen-2-yl-pyrazol-3-one intermediates useful in the synthesis of sigma receptor inhibitors |
RU2382646C1 (ru) | 2008-11-20 | 2010-02-27 | Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" | Способ профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома при обширных торакоабдоминальных операциях |
US8192885B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-06-05 | GM Global Technology Operations LLC | Shutdown strategy for enhanced water management |
EP2335688A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-22 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands |
EP2361904A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-31 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride and crystalline forms thereof |
MY160018A (en) | 2009-11-25 | 2017-02-15 | Esteve Labor Dr | 4-[2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine salts |
RU2560150C2 (ru) | 2010-02-04 | 2015-08-20 | Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. | Полиморфы и сольваты гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина |
EP2426112A1 (en) | 2010-08-09 | 2012-03-07 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride polymorphs and solvates |
EP2353598A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain |
EP2353591A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof |
US20110269727A1 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Toledano Annette C | Composition to reduce allodynic back pain and related method of use |
EP2388005A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy |
EP2395003A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-14 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors |
EP2415471A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-08 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia |
EP2426111A1 (en) | 2010-08-09 | 2012-03-07 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms |
EP2460519A1 (en) | 2010-12-03 | 2012-06-06 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in bone cancer pain |
EP2460804A1 (en) | 2010-12-03 | 2012-06-06 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 5-methyl-1-(naphthalen-2-yl)-1h-pyrazole derivatives and their use in potentiating the effect of opioid analgesics |
NZ618795A (en) | 2011-05-13 | 2015-07-31 | Array Biopharma Inc | Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors |
EP2524694A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
EP2792352A1 (en) | 2013-04-16 | 2014-10-22 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Alpha-2 adrenoreceptor and sigma receptor ligand combinations |
EP2818166A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS) |
WO2015036470A1 (en) | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Nsaid and sigma receptor ligand combinations |
TN2016000229A1 (en) | 2013-12-17 | 2017-10-06 | Esteve Labor Dr | Gabapentinoids and sigma receptor ligands combinations. |
TN2016000228A1 (en) | 2013-12-17 | 2017-10-06 | Esteve Labor Dr | SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS. |
-
2011
- 2011-05-19 EP EP11382157A patent/EP2524694A1/en not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-05-18 WO PCT/EP2012/059232 patent/WO2012156497A1/en active Application Filing
- 2012-05-18 MX MX2013013479A patent/MX343437B/es active IP Right Grant
- 2012-05-18 KR KR1020137033787A patent/KR101937255B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-18 AU AU2012258219A patent/AU2012258219B2/en not_active Ceased
- 2012-05-18 EP EP12722716.3A patent/EP2709620A1/en not_active Withdrawn
- 2012-05-18 CA CA2836353A patent/CA2836353A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-18 US US14/118,704 patent/US9789117B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-18 SG SG2013083852A patent/SG194924A1/en unknown
- 2012-05-18 RU RU2013156367A patent/RU2608943C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-18 MY MYPI2013004152A patent/MY169731A/en unknown
- 2012-05-18 JP JP2014510817A patent/JP6029190B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-18 UA UAA201314869A patent/UA113849C2/uk unknown
- 2012-05-18 AR ARP120101785A patent/AR086636A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-18 BR BR112013029609-7A patent/BR112013029609A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-05-18 CN CN201280023925.7A patent/CN103547264B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-18 TW TW101117809A patent/TWI582079B/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-11-06 TN TNP2013000460A patent/TN2013000460A1/fr unknown
- 2013-11-19 IL IL229495A patent/IL229495B/en not_active IP Right Cessation
- 2013-11-27 ZA ZA2013/08926A patent/ZA201308926B/en unknown
- 2013-12-11 CO CO13290099A patent/CO6831985A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-12-18 MA MA36591A patent/MA35401B1/fr unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2417987C2 (ru) * | 2004-08-27 | 2011-05-10 | Лабораторьос Дель Др.Эстеве, С.А. | Ингибиторы сигма-рецептора |
EP1787679A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-05-23 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain |
WO2009130331A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 5-methyl-1-(naphthalen-2-yl)-1h-pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors |
EP2292236A1 (en) * | 2009-08-14 | 2011-03-09 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention or treatment of pain induced by chemotherapy |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ANDERS A.F. SIMA "The heterogency of diabetic neuropathy", Frontiers in biosience, v. 13, 2008, pp. 4809-4816. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ617590A (en) | 2015-05-29 |
CO6831985A2 (es) | 2014-01-10 |
TW201300365A (zh) | 2013-01-01 |
AU2012258219B2 (en) | 2017-01-19 |
SG194924A1 (en) | 2013-12-30 |
JP6029190B2 (ja) | 2016-11-24 |
ZA201308926B (en) | 2015-02-25 |
BR112013029609A2 (pt) | 2020-08-25 |
EP2524694A1 (en) | 2012-11-21 |
AU2012258219A1 (en) | 2013-11-28 |
JP2014518869A (ja) | 2014-08-07 |
IL229495A0 (en) | 2014-01-30 |
CN103547264B (zh) | 2017-06-09 |
MX343437B (es) | 2016-11-04 |
MX2013013479A (es) | 2014-08-21 |
US9789117B2 (en) | 2017-10-17 |
TN2013000460A1 (en) | 2015-03-30 |
UA113849C2 (xx) | 2017-03-27 |
AR086636A1 (es) | 2014-01-15 |
KR20140033442A (ko) | 2014-03-18 |
TWI582079B (zh) | 2017-05-11 |
CN103547264A (zh) | 2014-01-29 |
MY169731A (en) | 2019-05-14 |
KR101937255B1 (ko) | 2019-01-11 |
CA2836353A1 (en) | 2012-11-22 |
US20140107111A1 (en) | 2014-04-17 |
IL229495B (en) | 2018-02-28 |
MA35401B1 (fr) | 2014-09-01 |
RU2013156367A (ru) | 2015-06-27 |
EP2709620A1 (en) | 2014-03-26 |
WO2012156497A1 (en) | 2012-11-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2608943C2 (ru) | Применение сигма лигандов при боли, связанной с диабетом 2 типа | |
KR101855357B1 (ko) | 오피오이드 유도성 통각과민에서의 시그마 리간드의 용도 | |
KR101855358B1 (ko) | 골암통증에서의 시그마 리간드의 용도 | |
DK2531191T3 (en) | Sigma ligands for use in the prevention and / or treatment of post-operative pain | |
TWI791507B (zh) | 使用ccr3-抑制劑治療老化相關損傷之方法及組合物 | |
TWI629984B (zh) | σ配體在與間質性膀胱炎/膀胱疼痛綜合徵(IC/BPS)相關的疼痛的預防和治療中的應用 | |
KR20070058428A (ko) | 신규 4-벤질리덴-피페리딘 유도체 | |
JP2016516792A (ja) | α−2アドレノレセプターおよびシグマレセプターリガンドの組み合わせ物 | |
JP2017503765A (ja) | ガバペンチノイドおよびシグマ受容体の組み合わせ | |
KR20170096130A (ko) | 골관절염에서 시그마 수용체 리간드의 용도 | |
NZ617590B2 (en) | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain | |
KR20190032598A (ko) | 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 nmda 수용체 길항제의 3중 조합물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190519 |