KR20190032598A

KR20190032598A - 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 nmda 수용체 길항제의 3중 조합물

Info

Publication number: KR20190032598A
Application number: KR1020197007052A
Authority: KR
Inventors: 라마크리슈나 니로기; 아닐 카브하리 신드; 압둘 라쉬드 모하메드; 프라딥 자야라잔; 고피나드 비라푸네니; 벤카테스와를루 자스티
Original assignee: 수벤 라이프 사이언시스 리미티드
Priority date: 2016-08-18
Filing date: 2017-08-14
Publication date: 2019-03-27
Also published as: JP6734469B2; LT3500306T; HUE051474T2; EA201990481A1; SG11201900680PA; MD3500306T2; CN109562180A; ZA201900436B; MA45988B1; ES2818898T3; AU2017311666B2; AU2017311666A1; CA3033050A1; IL264405B; CY1123522T1; PT3500306T; US20190336509A1; KR102040639B1; RS60832B1; EP3500306A1

Abstract

본 발명은 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제와 조합하여 또는 이에 대한 보조로서 히스타민-3 수용체 (H₃R) 역효능제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(들) 및 인지 장애의 치료에서 그의 용도를 제공한다. 본 발명은 부가로 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다

Description

히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 3중 조합물

본 발명은 아세틸콜린에스테라제 저해제 (acetylcholinesterase inhibitors: AChEIs) 및 N-메틸-D-아스파르테이트 (N-Methyl-D-aspartate: NMDA) 수용체 길항제와 조합하거나 또는 이에 대한 보조 (adjunct)로서 히스타민-3 수용체 (histamine-3 receptor: H₃R) 역효능제 (inverse agonists) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(들)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인지 장애의 치료에서 상기 조합물 및 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

알츠하이머병 (Alzheimer's disease: AD)은 세계적으로 치매의 가장 흔한 원인이다. 과거 AD 사례의 수는 지수적으로 증가하였고 향후 수십 년에 대한 미래 예측에서도 선진국과 개발도상국의 사회적 및 건강-관리 시스템에 있어서 큰 부담을 초래할 것으로 예상된다. AD는 또한 환자 가족과 지역 사회에 엄청난 정서적 및 재정적 부담을 부과한다.

AD에 대해 현재 승인된 인지 증진 약물의 목록은 길지 않고, 역사적으로 아세틸콜린에스테라제 저해제 (도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine) 및 갈란타민 (galantamine))에 초점을 두었다. 상기 약물은 아세틸콜린에스테라제 (AChE) 효소를 표적으로 하여 아세틸콜린 (acetylcholine: ACh)의 아세테이트와 콜린으로의 가수분해를 저해하는 작용을 한다. 시냅스에서 ACh 수준의 증가는 콜린성 수용체를 자극할 수 있고 또한 기억 기능을 촉진할 수 있다. 아세틸콜린에스테라제 저해제 (AChEIs)는 AD에서 인지 저하의 진행을 일시적으로 지연시킬 수 있지만, 그 효과는 크지 않다 (modest). ACh는 중추 신경계 및 말초 신경계 모두에 존재하고, AChEIs는 말초 무스카린 콜린성 수용체 (peripheral muscarinic cholinergic receptors)에서 작용과 관련된 몇 가지 바람직하지 않은 부작용으로 예컨대 위장관 장애 (gastrointestinal disturbances), 서맥 (bradycardia) 및 과도한 침분비 (excessive salivation)를 일으킨다 (Expert Opinion on Drug Safety, 3, 2004, 425-440). 상기 약물 중 AChE 저해제 부류의 한계는 관용성이 떨어지고, 그의 효능이 지속되지 않으며 또한 이들은 질병이 진행될 때 일정한 용량-적정을 필요로 하므로 (Cochrane Database Systematic Reviews, 2006, CD005593) 유의한 환자 비순응 (noncompliance)을 초래한다. 상기 부작용의 발생율 및 중증도는 투여량에 의해 증가하고 일반적으로 치료 초기 또는 용량 증가 후에 더 현저하다. 그러므로, 인지 장애를 치료하기 위한 대안 요법의 미충족된 요구가 있었다.

상기 H₃R은 피질, 해마 및 줄무늬체의 전방 부분에서 주로 발현되는, G 단백질-커플링된 수용체 (G protein-coupled receptor: GPCR)이다. H₃Rs은 자가수용체 (autoreceptors) 및 이종수용체 (heteroreceptors) 둘 다로 기능한다. 이는 인지 (cognition), 기분 (mood) 및 감각 동기 (sensory gating)에서 중요한 역할을 하는 몇몇 신경전달물질의 합성 및 방출을 조절한다. 예비 문헌 보고서에서는 H₃R 길항제가 AD, 정신분열병 (schizophrenia), 주의력-결핍 과다활동 장애 (attention-deficit hyperactivity disorder: ADHD), 간질 (epilepsy), 기면증 (narcolepsy), 신경병성 통증 (neuropathic pain) 및 대사 장애 (metabolic disorders)를 포함하는 다양한 CNS 장애의 치료에 유망한 유용성을 가질 수 있다고 시사하였다. 몇 가지 연구 화합물들에 의한 상기 수용체의 길항작용 (antagonism)으로 동물 모델에서 학습 및 기억을 향상시키는 것으로 나타났다.

H₃R을 차단하는 것은 히스타민성 및 콜린성 활성을 조절하기 때문에, H₃R 역효능제가 AChEIs의 인지 기능을 보완 및/또는 보강할 것으로 기대할 수 있다. 이는 결국 부작용을 감소시키고 환자 순응을 더 좋게 하는데 도움을 줄 수 있어서 장기간에 걸쳐 투여할 수 있다.

글루타메이트성 시스템은 또한 학습 및 기억에 관여하고 및 알츠하이머병의 치료를 위한 표적이다. 알츠하이머병에 대해 다른 승인된 치료제인 메만틴 (Memantine)은 과도한 자극 상태하에 NMDA 수용체를 저해하여 글루타메이트성 시스템에서 작용한다. 이는 과도한 글루타메이트 자극으로부터 글루타메이트 뉴런을 보호하는 작용을 할 수 있고, 신호 대 잡음 비율을 증가시킨다. 글루타메이트 뉴런은 학습 및 기억과 관련된 뇌 영역에서 콜린성 뉴런에 시냅스 연결을 갖는 것으로 알려져 있다.

치매의 원인 및 발전은 다양한 기전에 의존하기 때문에, AD의 치료를 위해 다른 기전으로 작동하는 약물들의 조합을 사용하는 것이 유익할 수 있다. AD에 대해 현재 승인된 치료는 아세틸콜린에스테라제 저해제인, 도네페질 및 NMDA 수용체 길항제인, 메만틴의 조합물을 포함한다. 그러나, AD 환자를 치료하기 위한 신규한 약물들/조합물에 대한 요구가 여전히 남아 있다.

본 발명의 화합물은 밀접하게 관련된 수용체 서브타입보다 높은 친화도 (affinity) 및 매우 높은 선택성 (selectivity)을 갖는 H₃R 역효능제이고 이는 동물에서 학습 및 기억을 향상시킨다. 본원에 언급된 H₃R 역효능제 화합물은 US9079888B2에 개시되어 있고 이는 참고로 포함된다. 상기 화합물의 제조는 상기 특허에 제공되어 있다.

AD의 치료는 본래 만성적이기 때문에, 더 좋고 더 안전한 치료 옵션에 대한 꼭 필요한 충족되지 않은 의학적 필요가 있다. AD 환자가 간절히 추구하는 치료 전략은, 환자에게 추가적인 완화를 가져다 줄 수 있고, 간병인에 대한 부담을 더 낮출 수 있으며 또한 환자에게 의료시설 케어 및/또는 입원에 대한 필요성 없이 더 나은 삶의 질을 누릴 수 있게 하는, 기존 치료에 보조하여 개선하는 것을 목표로 한다.

본 발명은 H₃R 역효능제 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(들)을 제공하고, 이는 AChEIs 및 NMDA 수용체 길항제와 조합하여 치료 중인 환자의 인지 기능을 향상시킨다. 본 발명은 H₃R 역효능제 활성을 갖는 화합물, AChEIs로서 작용하는 화합물 (예를 들어 도네페질) 및 NMDA 수용체 길항제로 작용하는 화합물 (예를 들어 메만틴)의 조합물이 그들의 약리적 활성에서 시너지 효과를 나타낸다는 비통상적인 발견에 기반한다. 메만틴은 그의 수준이 과도하게 높을 때 뇌에서 글루타메이트성 신경전달을 차단하는 작용을 한다. 히스타민은 피질선조체 신경 말단 (corticostriatal nerve terminals)으로부터 글루타메이트의 방출을 조절한다. 그러므로, H₃R 역효능제 + 도네페질 + 메만틴의 조합물은 전-인지적 시너지 효과 (synergistic pro-cognitive effects)를 가져올 것으로 기대되지 않았다. 그러나, 놀랍게도 H₃R 역효능제 + AChEIs + NMDA 수용체 길항제의 조합물 (3중 조합물)은 동물 모델에서 시너지 효과를 나타내었고 또한 인지 향상에서 중요한 역할을 하는 신경전달물질인 아세틸콜린의 수준을 증가시켰다. 상기 결과에 기반하여, H₃R 역효능제 + AChEIs + NMDA 수용체 길항제의 이러한 조합된 투여 및/또는 병용-치료는 인간에서 치료 효능을 향상시키는 유익한 효과를 가져올 수 있다고 추론할 수 있다. 또한, 본 발명의 H₃R 역효능제 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(들)은 인지 장애의 치료에서 AChEIs 및 NMDA 수용체 길항제의 효과를 향상시켰다.

본 발명의 목적은 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병 (Parkinson's disease), 루이체 치매 (lewy body dementia), 혈관 치매 (vascular dementia), 전두측두엽 치매 (frontotemporal dementia), 다운 증후군 (Down syndrome) 또는 투렛 증후군 (Tourette's syndrome)의 치료를 위한 개선된 조합 요법을 제공하는데 있다.

제1 양상에서, 본 발명은 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 히스타민-3 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 히스타민-3 수용체 역효능제는:

N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드;

N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드; 및

N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드;

또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.

다른 양상에서, 본 발명은 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 히스타민-3 수용체 역효능제는 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.

다른 양상에서, 본 발명은 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 히스타민-3 수용체 역효능제는 N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.

다른 양상에서, 본 발명은 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 히스타민-3 수용체 역효능제는 N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.

다른 양상에서, 본 발명은 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질, 갈란타민 및 리바스티그민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.

다른 양상에서, 본 발명은 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 NMDA 수용체 길항제는 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.

또 다른 양상에서 본 발명은 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드, 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.

또 다른 양상에서 본 발명은 N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드, 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.

또 다른 양상에서 본 발명은 N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드, 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 상기 조합물에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매, 전두측두엽 치매, 다운 증후군 또는 투렛 증후군의 치료에서 사용하기 위한 상기 조합물에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매, 전두측두엽 치매, 다운 증후군 또는 투렛 증후군의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 조합물의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제로 치료 중인 환자에서 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매, 전두측두엽 치매, 다운 증후군 또는 투렛 증후군의 보조 치료에서 사용하기 위한 히스타민-3 수용체 역효능제에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 도네페질 및 메만틴으로 치료 중인 환자에서 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매, 전두측두엽 치매, 다운 증후군 또는 투렛 증후군의 보조 치료에서 사용하기 위한 화합물인, N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매, 전두측두엽 치매, 다운 증후군 또는 투렛 증후군의 치료를 위해 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합하거나 또는 이에 대한 보조로서 사용하기 위한 화합물인, N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하거나 또는 이에 대한 보조로서 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매, 전두측두엽 치매, 다운 증후군 또는 투렛 증후군의 치료를 위한 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매, 전두측두엽 치매, 다운 증후군 또는 투렛 증후군의 치료를 위한 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드, 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물의 용도에 관한 것이다.

다른 양상에서, 본 발명은 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 그의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

다른 양상에서, 본 발명은 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드, 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 그의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매, 전두측두엽 치매, 다운 증후군 또는 투렛 증후군의 치료에서 사용하기 위한 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 그의 조합물과 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

도 1a는 물체 인식 작업 모델 (object recognition task model)을 사용하여 인지 증진 특성에 있어서 화합물 1과 도네페질 및 메만틴의 병용-치료 효과의 결과를 나타내었다.
도 1b는 물체 인식 작업 모델을 사용하여 인지 증진 특성에 있어서 화합물 3과 도네페질 및 메만틴의 병용-치료 효과의 결과를 나타내었다.
도 2는 수컷 Wistar 래트의 내측 전전두엽 피질 (medial prefrontal cortex)에서 아세틸콜린의 세포외 수준에 있어서 도네페질 및 메만틴과 조합된 화합물 1의 효과를 나타내었다.
도 3은 수컷 Wistar 래트의 내측 전전두엽 피질에서 아세틸콜린의 세포외 수준에 있어서 도네페질 및 메만틴과 조합된 화합물 2의 효과를 나타내었다.
도 4는 수컷 Wistar 래트의 내측 전전두엽 피질에서 아세틸콜린의 세포외 수준에 있어서 도네페질 및 메만틴과 조합된 화합물 3의 효과를 나타내었다.
도 5는 마취된 수컷 Wistar 래트의 배부 해마 (dorsal hippocampus)에서 유발된 세타 수준 (theta levels)에 있어서 도네페질 및 메만틴과 조합된 화합물 1의 효과를 나타내었다.

달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 다음 용어는 하기에 제공된 의미를 갖는다:

본원에서 사용되는 용어, "히스타민-3 수용체 역효능제 (histamine-3 receptor inverse agonist)"는 구성적으로 (constitutively) 활성인 히스타민-3 수용체와 결합하고, 이를 안정화하여 그러므로 상기 활성을 감소시키는 (네가티브 고유 활성 (negative intrinsic activity)) 리간드 또는 약물을 나타낸다. 이는 H₃ 수용체에서 효능제의 기능 / 결합을 차단 또는 저해하고 또한 수용체 효능제의 반대되는 약리학적 효과를 발휘한다.

상기 히스타민-3 수용체 역효능제의 예로는,

또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

상기 확인된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만,

N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드; N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트; 및

N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어, "아세틸콜린에스테라제 저해제 (acetylcholinesterase inhibitor)"는, 상기 아세틸콜린에스테라제 효소가 아세틸콜린으로 분해되는 것을 저해하여, 신경전달물질인 아세틸콜린의 수준 및 작용 기간 둘 다를 증가시키는 화학제 또는 약물이다. 아세틸콜린에스테라제 저해제의 예로는 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민이다. 바람직하게, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질 및 리바스티그민이다. 더 바람직하게 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질이다.

도네페질은 알츠하이머병의 경증, 중등도 및 중증 치매의 치료를 위해 승인된 약물이다. 도네페질은 효소 아세틸콜린에스테라제의 가역성 저해제이고 또한 히드로클로리드 염으로 상표명 Aricept^®로 판매되었다.

리바스티그민은 알츠하이머병의 경증, 중등도 및 중증 치매의 치료를 위해 승인된 약물이다. 리바스티그민은 가역성 콜린에스테라제 저해제이고 또한 타르트레이트 염으로 상표명 Exelon^® 및 Exelon Patch^®로 판매되었다.

갈란타민은 알츠하이머병의 경증, 중등도 및 중증 치매의 치료를 위해 승인된 약물이다. 갈란타민은, 가역성, 경쟁적 아세틸콜린에스테라제 저해제이고 또한 히드로브로미드 염으로 상표명 Razadyne^®로 판매되었다.

본원에서 사용되는 용어, "NMDA 수용체 길항제 (NMDA receptor antagonist)"는 NMDA 수용체를 저해하여 글루타메이트성 시스템에서 작용하는 화합물의 부류를 나타낸다. NMDA 수용체 길항제의 예는 메만틴이 있다. 메만틴은 알츠하이머병의 중등도 내지 중증 치매의 치료를 위해 승인된 약물이다. 메만틴은 NMDA 수용체 길항제이고 또한 히드로클로리드 염으로 상표명 Namenda^® 및 Namenda XR^®로 판매되었다.

메만틴 및 도네페질의 조합물은 알츠하이머병의 중등도 내지 중증 치매의 치료를 위해 승인되었고 또한 메만틴 히드로클로리드 염 및 도네페질 히드로클로리드 염으로 상표명 Namzaric^TM으로 판매되었다.

문구, "치료적으로 유효한 양 (therapeutically effective amount)"은, 본 발명의 화합물이 본원에 개시된 (i) 특정 질병, 병태 또는 장애를 치료하고, (ii) 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하고, 및 (iii) 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양으로서 정의된다.

본원에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)"은 활성 화합물의 염을 나타내고 또한 본원에 개시된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라, 적절한 유기 또는 무기 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조된다.

본원에서 사용되는 용어, "환자 (patient)"는 동물을 나타낸다. 바람직하게 상기 용어 "환자"는 포유동물을 나타낸다. 용어 포유동물은 동물 예컨대 마우스 (mice), 래트, 개, 토끼, 돼지, 원숭이, 말 및 인간을 포함한다. 더 바람직하게 상기 환자는 인간이다.

본원에서 사용되는 용어, "알츠하이머병 (Alzheimer's disease)"은 기억, 사고 및 행동과 관련된 문제를 일으키는 치매를 나타낸다. 상기 알츠하이머병은 경증 내지 중등도 내지 중증 알츠하이머병일 수 있다.

본원에서 사용되는 화합물 1은 하기 화학 구조를 갖는 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드이다,

.

본원에서 사용되는 화합물 2는 하기 화학 구조를 갖는 N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트이다,

.

본원에서 사용되는 화합물 3은 하기 화학 구조를 갖는 N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트이다,

.

본원에서 사용되는 용어, "치료 (treatment)" 또는 "치료하는 (treating)"은 (a) 임상 증상의 발전을 지연 또는 정지; 및/또는 (b) 임상 증상의 퇴행 (regression)을 유발하는 것을 포함하는, 포유동물에서 질병의 임의의 치료를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어, "사용하기 위한 화합물 (compound for use)"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: (1) 화합물의 사용, (2) 화합물의 사용 방법, (3) 치료에서 사용, (4) 치료/치료하기 위한 약학적 조성물/약제의 제조를 위한 사용 또는 (5) 유효한 양의 활성 화합물을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 치료/치료하는/예방하는/감소시키는/저해하는 방법.

본원에서 사용되는 용어, "인지 장애 (cognitive disorder)"는 주로 학습, 기억, 지각 (perception), 및 문제 해결 (problem solving)에 영향을 주고, 또한 기억상실증 (amnesia), 치매, 및 섬망 (delirium)을 포함하는 정신 건강 장애의 그룹을 나타낸다. 인지 장애는 질환, 장애, 병 (ailment) 또는 독성으로 인해 발생할 수 있다. 인지 장애의 예로는 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매 (LBD), 혈관 치매, 전두측두엽 치매 (FTD), 다운 증후군 또는 투렛 증후군을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 상기 인지 장애는 알츠하이머병이다.

본원에서 사용되는 용어, "보조 (adjunct)" 또는 "보조 치료 (adjunctive treatment)"는 인지 장애에 대해 적어도 하나의 다른 치료를 이미 받고 있는 환자에 대한 부가의 치료를 나타낸다. 보조 요법으로 사용되는 약물은 상기 1차 치료 효과를 더 좋게하기 위해 환자에게 투여된다.

구체예

본 발명은 본원에 개시된 모든 조합물을 제한 없이 포함하지만, 그러나 본 발명의 바람직한 양상들 및 요소들은 하기 구체예의 형태로 본원에서 논의된다.

일 구체예에서, 본 발명은 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 히스타민-3 수용체 역효능제는 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 히스타민-3 수용체 역효능제는 N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 히스타민-3 수용체 역효능제는 N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드, 리바스티그민 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드, 갈란타민 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드, 리바스티그민 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드, 갈란타민 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드, 리바스티그민 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드, 갈란타민 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드, 리바스티그민 타르트레이트 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드, 갈란타민 히드로브로미드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트, 리바스티그민 타르트레이트 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트, 갈란타민 히드로브로미드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트, 리바스티그민 타르트레이트 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트, 갈란타민 히드로브로미드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은, 히스타민-3 수용체 역효능제 및 아세틸콜린에스테라제 저해제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제 또는 히스타민-3 수용체 역효능제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물보다 더 효과적인, 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은, 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제 단독보다 더 효과적인, 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은, N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드 및 도네페질 히드로클로리드, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드 또는 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물보다 더 효과적인, N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은, N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드 단독보다 더 효과적인, N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물을 제공한다.

다른 구체예에서 히스타민-3 수용체 역효능제의 약학적으로 허용가능한 염은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 디히드로클로리드 염, 옥살레이트 염, 숙시네이트, 타르트레이트 염 등을 포함한다. 바람직하게, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 디히드로클로리드 염 및 타르트레이트 염이다. 더 바람직하게, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 디히드로클로리드 염이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 상기 조합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합된 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합된 N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합된 N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합된 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합된 N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합된 N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드와 조합된 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료에서 사용하기 위한, N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제로 치료 중인 환자에서 알츠하이머병의 보조 치료에서 사용하기 위한 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제로 치료 중인 환자에서 알츠하이머병의 보조 치료에서 사용하기 위한 N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제로 치료 중인 환자에서 알츠하이머병의 보조 치료에서 사용하기 위한 N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료 중인 환자에서 알츠하이머병의 보조 치료에서 사용하기 위한 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료 중인 환자에서 알츠하이머병의 보조 치료에서 사용하기 위한 N-[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료 중인 환자에서 알츠하이머병의 보조 치료에서 사용하기 위한 N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 약제의 제조에서, 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물의 용도에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 약제의 제조에서 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합된 히스타민-3 수용체 역효능제의 용도에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 약제의 제조에서 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제에 대한 보조로서 히스타민-3 수용체 역효능제의 용도에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 약제의 제조에서 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 약제의 제조에서 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드의 용도에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 약제의 제조에서 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드와 조합된 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드의 용도에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료에서 사용하기 위한 Namzaric^TM과 조합된 히스타민-3 수용체 역효능제에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 Namzaric^TM과 조합된 히스타민-3 수용체 역효능제의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 조합물에 관한 것으로서, 상기 알츠하이머병은 경증 알츠하이머병이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 조합물에 관한 것으로서, 상기 알츠하이머병은 중등도 알츠하이머병이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 조합물에 관한 것으로서, 상기 알츠하이머병은 중증 알츠하이머병이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 활성 성분을 환자에게 동시에 또는 개별적으로 투여할 수 있는 조합물에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명의 조합물 중 활성 성분들은 통상적으로 표준 약학적 실시 (standard pharmaceutical practice)에 따라 상기 활성 성분을 약학적 조성물로 제형화하여 (formulating) 투여된다.

또 다른 양상에서, 본 발명의 조합물 중 활성 성분은 경구, 비강, 국소, 피부 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.

또 다른 양상에서, 본 발명의 조합물 중 활성 성분은 동일하거나 또는 상이한 투여 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 히스타민-3 수용체 역효능제는 경구로 투여될 수 있고, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 경피로 투여될 수 있고 및 상기 NMDA 수용체 길항제는 국소로 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제들을 사용하여 기존 방식으로 제형화될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 부형제들은 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 폴리머, 코팅제, 용매, 보조-용매, 보존제, 습윤제, 증점제, 발포방지제, 감미제, 풍미제, 산화방지제, 착색제, 가용화제, 가소제, 분산제 등이다. 부형제들은 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 프리-젤라틴화 전분 (pregelatinized starch), 소듐 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 (crospovidone), 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 징크 스테아레이트, 스테아르산 또는 수소화 식물성 오일, 아라비카검 (gum arabica), 마그네시아 (magnesia), 글루코스, 지방 (fats), 왁스 (waxes), 천연 또는 경화 오일, 물 (water), 생리학적 소듐 클로리드 용액 또는 알콜, 예를 들어, 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤, 당 용액, 예컨대 글루코스 용액 또는 만니톨 용액 등 또는 다양한 부형제들의 혼합물로부터 선택된다.

또 다른 양상에서, 본 발명의 활성 화합물은 환제 (pills), 정제, 코팅 정제, 캡슐, 분체, 과립, 펠렛 (pellets), 패치 (patches), 임플란트 (implants), 필름 (films), 액제, 반-고형물, 겔, 에어로졸, 에멀젼, 엘릭시르 (elixirs) 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물 및 이를 제조하는 방법은 당 분야에 잘 알려져 있다.

또 다른 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1 내지 90 %, 5 내지 75 % 및 10 내지 60 중량% (% by weight)를 포함한다. 상기 약학적 조성물(들) 중 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 0.1 mg 내지 약 100 mg 또는 약 0.1 mg 내지 약 60 mg 또는 약 0.1 mg 내지 약 30 mg 또는 0.1 mg 내지 100 mg의 더 넓은 범위내에 속하는 임의의 범위일 수 있다.

또 다른 양상에서, 본 발명의 조합물의 약학적 조성물은 기존의 제형 예컨대 속방출 (immediate release) 제형, 변형 방출 (modified release) 제형 예컨대 지속 방출 (sustained release) 제형, 지연 방출 (delayed release) 제형 및 연장 방출 (extended release) 제형 또는 신규한 전달 시스템 예컨대 경구 붕해 (oral disintegrating) 제형 및 경피 패치 (transdermal patches)일 수 있다.

상기 활성 화합물들의 용량은 환자의 연령 및 체중, 치료될 질환의 특성, 투여 경로 및 중증도 및 이러한 다른 요인들과 같은 요인들에 따라 다양할 수 있다. 그러므로, 상기 화합물들 1, 2 및 3의 약리적으로 유효한 양에 관한 임의의 언급은 전술한 요인들을 참조한다.

또 다른 양상에서, 상기 히스타민-3 수용체 역효능제는 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와, 0.1 mg 내지 100 mg; 예컨대 0.1, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 3, 5, 6, 10, 20, 25, 30, 50, 75 및 100 mg의 1일 용량으로, 바람직하게는 0.1, 3, 5, 6, 10, 20, 25, 30 또는 50 mg의 1일 용량으로 및 가장 바람직하게는 0.5, 3, 5, 10 또는 20 mg의 1일 용량으로 병용-투여될 수 있다.

또 다른 양상에서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 히스타민-3 수용체 역효능제 및 NMDA 수용체 길항제와, 1 mg 내지 30 mg; 예컨대 1, 1.5, 2, 3, 4, 4.5, 5, 6, 8, 9.5, 10, 12, 13, 13.3, 15, 16, 23, 24, 25 또는 30 mg의 1일 용량으로, 바람직하게는 1, 1.5, 2, 3, 4, 4.5, 5, 6, 8, 9.5, 10, 12, 13, 13.3, 16, 23, 24, 또는 25 mg의 1일 용량으로 및 가장 바람직하게는 1.5, 3, 4, 4.5, 5, 6, 8, 9.5, 10, 12, 13.3, 16, 23 또는 24 mg의 1일 용량으로 병용-투여될 수 있다.

또 다른 양상에서, 상기 NMDA 수용체 길항제인, 메만틴은 히스타민-3 수용체 역효능제 및 아세틸콜린에스테라제 저해제와, 1 mg 내지 40 mg; 예컨대 5, 7, 10, 14, 20, 28 또는 40 mg의 1일 용량으로, 바람직하게는 5, 7, 10, 14, 20 또는 28 mg의 1일 용량으로 및 가장 바람직하게는 5, 10, 14, 20 또는 28 mg의 1일 용량으로 병용-투여될 수 있다.

또 다른 양상에서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제인, 도네페질은 히스타민-3 수용체 역효능제 및 NMDA 수용체 길항제와, 2 mg 내지 30 mg; 예컨대 2, 5, 10, 15, 23, 25 또는 30 mg의 1일 용량으로, 바람직하게는 2, 5, 10, 23 또는 25 mg의 1일 용량으로 및 가장 바람직하게는 5, 10 또는 23 mg의 1일 용량으로 병용-투여될 수 있다.

또 다른 양상에서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제인, 리바스티그민은 히스타민-3 수용체 역효능제 및 NMDA 수용체 길항제와, 0.5 mg 내지 15 mg; 예컨대 1, 1.5, 3, 4.5, 5, 6, 9.5, 10 또는 13.3 mg의 1일 용량으로, 바람직하게는 1, 1.5, 3, 4.5, 5, 6, 9.5 또는 13.3 mg의 1일 용량으로 및 가장 바람직하게는 1.5, 3, 4.5, 6, 9.5 및 13.3 mg의 1일 용량으로 병용-투여될 수 있다.

또 다른 양상에서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제인, 갈란타민은 히스타민-3 수용체 역효능제 및 NMDA 수용체 길항제와, 1 mg 내지 30 mg; 예컨대 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24 및 30 mg의 1일 용량으로, 바람직하게는 2, 4, 6, 8, 12, 16 및 24 mg의 1일 용량으로 및 가장 바람직하게는 4, 8, 12, 16 및 24 mg의 1일 용량으로 병용-투여될 수 있다.

또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 (per day) 0.1 mg 내지 100 mg의 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 0.1 mg 내지 60 mg의 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 0.1 mg 내지 30 mg의 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 1 mg 내지 25 mg의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 5 mg 내지 25 mg의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 5, 10 또는 23 mg의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 1 mg 내지 40 mg의 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 5 mg 내지 30 mg의 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 5, 10, 14, 20 또는 28 mg의 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 양상에서, 상기 치료는 상기 활성 화합물을 상기 환자에게 1일 당 1 내지 3회, 1주 당 1 내지 3회 또는 1개월 당 1 내지 3회로 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게, 상기 치료는 상기 화합물을 환자에게 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회로 투여하는 것을 포함한다. 더 바람직하게, 상기 치료는 상기 화합물을 환자에게 1일 1회 투여하는 것을 포함한다.

실시예

하기 제공된 실시예들은 단지 예시로서 제공되고, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

약어:

ANOVA : 변량의 분석

AP : 전후축 (Anterior Posterior)

aCSF : 인공 뇌척수액

CaCl₂. 2H₂O : 칼슘 클로리드 디히드레이트

DV : 배부 복면 (Dorsal Ventral)

DTT : 디티오트레이톨

EC₅₀ : 반 최고치 유효 농도

EDTA : 에틸렌디아민테트라아세트산

EEG : 뇌파도

GDP : 구아노신 디포스페이트

GPCR : G-단백질 커플링된 수용체

HCl : 히드로클로르산

h : 시

HEPES : 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산

i.p. : 복강내

i.v. : 정맥내

KCl : 포타슘 클로리드

K_b : 결합 상수

K_i : 저해 상수

LC-MS/MS : 액체 크로마토그래피-질량 분광계/ 질량 분광계

mg : 밀리그람 (Milligram)

MgCl₂ : 마그네슘 클로리드

min : 분

ML : 내 외측 (Medial Lateral)

mM : 밀리몰 (Millimolar)

nmol/L : 리터당 나노몰 (Nanomoles per litre)

NaCl : 소듐 클로리드

NaH₂PO₄.2H₂O : 소듐 디히드로겐 포스페이트 디히드레이트

Na₂HPO₄.7H₂O : 소듐 모노히드로겐 포스페이트 헵타히드레이트

NPO : 교뇌핵 구부 (Nucleus Pontis Oralis)

nM : 나노몰 (Nanomolar)

p.o. : 경구 (Per oral)

s.c. : 피하

S.E.M. : 평균의 표준 오차

μM : 마이크로몰 (Micromolar)

θ : 세타 (Theta)

실시예 1: 인간 및 래트의 히스타민-3 수용체에서 K _i 값의 결정

시험 화합물들을 하기 절차에 따라 평가하여 인간 및 래트의 히스타민-3 수용체에서 K_i 값을 결정하였다.

물질 및 방법:

수용체 출처: 래트의 뇌 전두 피질 또는 CHO 세포에서 발현된 재조합 인간 cDNA

방사성리간드: [3H] R-α-메틸히스타민

최종 리간드 농도: [3.0 nM]

비-특이적 결정인자: R-α-메틸히스타민 (100 μM)

참조 화합물: R-α-메틸히스타민

포지티브 대조군: R-α-메틸히스타민

인큐베이션 조건:

증가하는 농도들의 시험 화합물 또는 기준물을 멤브레인 수용체 및 방사성리간드와 5 mM MgCl₂ 및 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4)에서 60분 동안 실온에서 인큐베이트하였다. 상기 반응은 유리섬유 필터 상에서 급속 진공 여과에 의해 종료시켰다. 상기 필터상에 트랩된 방사능 (Radioactivity)을 결정하였고 대조군 값과 비교하여 상기 시험 화합물(들)과 클로닝된 (cloned) 인간 또는 래트 수용체 결합 부위와의 임의의 상호작용을 확인하였다.

결과:

참고문헌:

Br J Pharmacol ., 2008, 154(6): 1166-1181.

실시예 2: 히스타민-3 수용체에서 IC ₅₀ 값의 결정

시험 화합물들을 하기 절차에 따라 평가하여 IC₅₀ 값을 결정하였다.

물질 및 방법:

수용체 출처: 인간 재조합체 (CHO-K1 세포)

방사성리간드: [35S]-GTPγS

최종 리간드 농도: [0.3 nM]

참조 화합물: 티오퍼아미드 (Thioperamide)

포지티브 대조군: 티오퍼아미드

인큐베이션 조건:

증가하는 농도들의 시험 화합물들 및/또는 비히클을 멤브레인 (0.09 mg/mL) 및 10 μM GDP와 변형된 HEPES pH 7.4 버퍼 (20 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 1 mM EDTA)에서 20분 동안 사전-인큐베이트하였고 (pre-incubated) 그 다음에 SPA 비드 (beads)를 또 다른 60분 동안 30℃에서 첨가하였다. 상기 반응은 추가 30분의 인큐베이션 기간 동안 0.3 nM [³⁵S]GTPγS에 의해 개시되었다. 3 μM R(-)-a-메틸히스타민 반응에 대해 50 퍼센트 또는 초과 (≥50 %) 만큼의 [³⁵S]GTPγS 결합의 시험 화합물-유도된 증가는 가능한 히스타민-3 수용체 효능제 활성을 나타낸다. 50 퍼센트 또는 초과 (≥50 %) 만큼의 [³⁵S]GTPγS 결합 반응의 0.03 μM R(-)-a-메틸히스타민-유도된 증가의 시험 화합물 유도된 저해는 수용체 길항제 활성을 나타낸다. 상기 연구들을 수행하였고 및 데이터는 전술한 바와 같은 표준 방사성리간드 결합 기술을 사용하여 Eurofins Panlabs Taiwan Ltd, Taiwan에서 분석되었다.

결과:

화합물 1은 20 nM의 IC₅₀ 값을 갖는 인간 재조합 히스타민-3 수용체에서 GTPγS 분석에서 역효능제와 같은 특성을 나타내었다.

참고문헌:

J. Neurochem ., 1998, 71(2): 808-816.

실시예 3: 물체 인식 작업 모델

본 발명의 화합물들의 인지 증진 특성 (cognition enhancing properties)을 본 모델을 사용하여 추정하였다.

수컷 Wistar 래트 (8-10 주령)를 실험 동물로 사용하였다. 4 마리의 동물을 각 케이지에 수용하였다. 동물들은 실험 전날부터 20% 식시 박탈 (food deprivation)로 유지되었다. 물은 실험 전반에 걸쳐 자유롭게 제공되었다. 동물들은 온도 및 습도 조절된 방에서 12시간의 명/암 주기로 유지되었다. 상기 실험은 아크릴로 만든 개방된 필드 (open field)에서 수행되었다. 래트를 1일째에 어떤 물체도 없는 개별 아레나 (arenas) (개방된 필드)에 습관화되도록 하였다.

친숙화 (familiar) (T₁) 및 선택 (choice) (T₂) 시험 전에, 래트에게 비히클 (vehicle), 도네페질 및 메만틴 또는 시험 화합물, 도네페질 및 메만틴을 습관화 (habituation) 당일에 투여하였다. 친숙화 단계 (familiarization phase; T₁) 동안, 상기 래트를 상기 아레나에 개별적으로 3분 동안 넣었고, 상기에는 두 개의 동일한 물체 (a₁ 및 a₂)가 벽에서 10㎝ 떨어진 곳에 배치되어 있다. T₁ 후 24시간에, 장기 기억 테스트 (long-term memory test)를 위한 시험이 평가되었다. 상기 동일한 래트를 T₁ 시험에 넣었던 것과 동일한 아레나에 넣었다. 선택 단계 (choice phase; T₂) 동안 래트들에게 친숙한 물체의 사본 (a₃) 및 하나의 신규한 물체 (b)가 있는 상태에서 3분 동안 상기 아레나를 탐색하도록 허용하였다. 상기 T₁ 및 T₂ 시험 동안, 스톱 워치를 사용하여 각 물체의 탐색 (냄새를 맡거나, 핥거나, 씹거나 또는 1㎝ 미만의 거리에서 상기 물체 쪽으로 코를 향하면서 코털을 움직이는 것으로 정의됨)을 기록하였다.

T₁은 상기 친숙한 물체 (a₁ + a₂)를 탐색하는데 소요된 총 시간이다.

T₂는 상기 친숙한 물체 및 신규한 물체 (a₃ + b)를 탐색하는데 소요된 총 시간이다.

판별 지수 (Discriminative index)는 선택 시험 (T₂)에서 신규한 물체 및 친숙한 물체를 탐색하는데 소요된 시간의 합으로 나눈 신규한 물체를 탐색하는데 소요된 시간의 비율이다.

상기 물체 인식 테스트는 Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59에 개시된 바와 같이 수행되었다.

결과:

비히클로 치료된 동물은 신규한 물체와 친숙한 물체를 탐색하는데 거의 동일한 시간을 소비하였다. 시험 화합물, 도네페질 및 메만틴의 조합물로 치료된 그룹은 신규한 물체를 탐색하는데 유의하게 더 많은 시간을 소비하였다. 비히클 치료와 비교할 때 도네페질 및 메만틴으로 치료된 그룹에서 판별 지수의 유의한 증가는 관찰되지 않았다. 그러나, 시험 화합물, 도네페질 및 메만틴으로 병용-치료된 그룹은 기억 종점 (memory end point) (판별 지수)에서 유의한 향상을 보였다. 이러한 전인지적 효과는 도네페질과 메만틴의 전인지적 효과보다 시험 화합물의 효력증가 효과 (potentiating effect)를 시사하였다. 상기 연구의 결과는 도 1a 및 1b에 제공되었다.

실시예 4: 수컷 Wistar 래트의 내측 전전두엽 피질에서 아세틸콜린 조절의 평가

3중 조합물의 신경전달물질 조절 효과를 본 모델로 평가하였다.

수컷 Wistar 래트 (체중 240-300 g)를 이소플루란 마취하에 내측 전전두엽 피질 (mPFC; AP: +3.2 mm, ML: -0.5 mm, DV: -3.0 mm)에서 미세투석 가이드 캐뉼라 (microdialysis guide cannula)를 입체정위로 이식하였다. 브레그마 (bregma) 및 두개골로부터의 수직으로부터 취한 기준 점 (reference points)과 래트의 뇌에 대한 아틀라스 (Paxinos and Watson 2004)에 따라 좌표를 취하였다. 상기 래트는 사료와 물에 자유롭게 접근가능한 둥근 바닥의 Plexiglas 볼 (bowl)에서 4일 동안 개별적으로 회복시켰다.

4일의 수술 회복 후에, 수컷 Wistar 래트를 카운터 발란스 레버 암 (counter balance lever arm)에서 이중 석영으로 라이닝된 2채널 액체 회전장치 (dual quartz lined two-channel liquid swivel) (Instech, UK)에 연결하였고, 이는 동물의 움직임을 비제한적으로 허용하였다. 상기 연구를 시작하기 16시간 전에, 사전-평형된 (pre-equilibrated) 미세투석 프로브 (2 mm 투석막)를 가이드 캐뉼라를 통해 mPFC로 삽입하였다. 연구 당일에, 프로브를 인공 뇌척수액 (aCSF; NaCl 147 mM, KCl 2.7 mM, MgCl₂ 1 mM, CaCl₂. 2H₂O 1.2 mM, pH 7.4)에 1.5 μL/분의 유속으로 관류시켰고 (perfused) 및 2시간의 안정화 기간을 유지하였다. 시험 화합물 (3 또는 10 mg/kg, p.o.) 또는 비히클의 치료 전에 20분 간격으로 5개의 기본 시료들을 수집하였다. 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.)을 시험 화합물들을 투여하고 30분 후에 투여하였다. 시험 화합물들의 치료 후 4시간의 추가 기간 동안 투석물 시료를 수집하였다. 투석물을 분석하기 전에 -50℃ 이하로 보관하였다.

아세틸콜린의 정량화:

투석물 중 아세틸콜린 농도는 LC-MS/MS 기반 방법을 사용하여 정량화하였다.

통계학적 분석:

아세틸콜린에 대한 모든 미세투석 데이터는 평균 투석물 기저 농도로부터의 변화 %로 플로팅되었고 여기서 100 %는 5개의 투여전 값의 평균으로 정의된다. 아세틸콜린 수준의 변화 %는 변량의 이원 분석 (시간 및 치료), 그 다음에 Bonferroni 사후 검정을 사용하여, 도네페질 및 메만틴 조합물과 비교되었다. 아세틸콜린 수준의 변화 %에 대한 곡선하 면적 (AUC) 값을 산출하였고 및 상기 평균 AUC 값들 사이의 통계적 유의성을 도네페질 및 메만틴 치료에 대해, unpaired "t" 검정을 사용하여 비교하였다. 통계적 유의성은 0.05 미만의 p 값에서 고려되었다. 잘못된 프로브 배치는 동물로부터의 데이터를 거절하는 기준으로 고려되었다.

참고문헌:

1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.

결과:

화합물 1

도네페질 및 메만틴에 의한 치료는 기저 수준의 최대 1726 ± 297 %로 아세틸콜린 수준의 증가를 초래하였다. 화합물 1, 도네페질 및 메만틴의 조합 후에 아세틸콜린의 증가는 도네페질 및 메만틴 조합물과 비교하여 유의하게 더 높았다. 아세틸콜린의 평균 최대 증가는 3중 조합 후에 투여전 수준 (pre-dose level)의 2968 ± 585인 것으로 관찰되었다 (도 2의 (a)).

화합물 1, 도네페질 및 메만틴의 치료 후에 산출된 평균 곡선하 면적 값 (AUC)은 도네페질 및 메만틴 조합물과 비교하여 유의하게 더 높았다 (도 2의 (b)).

화합물 2

도네페질 및 메만틴에 의한 치료는 기저 수준의 최대 1365 ± 249 %로 아세틸콜린 수준의 증가를 초래하였다. 화합물 2, 도네페질 및 메만틴의 조합 후에 아세틸콜린의 증가는 도네페질 및 메만틴 조합물과 비교하여 유의하게 더 높았다. 아세틸콜린의 평균 최대 증가는 3중 조합 후에 투여전 수준의 2696 ± 504 %인 것으로 관찰되었다 (도 3의 (a)).

화합물 2, 도네페질 및 메만틴의 치료 후에 산출된 평균 곡선하 면적 값 (AUC)은 도네페질 및 메만틴 조합물과 비교하여 유의하게 더 높았다 (도 3의 (b)).

화합물 3

도네페질 및 메만틴에 의한 치료는 기저 수준의 최대 1375 ± 461 %로 아세틸콜린 수준의 증가를 초래하였다. 화합물 3, 도네페질 및 메만틴의 조합 후에 아세틸콜린의 증가는 도네페질 및 메만틴 조합물과 비교하여 유의하게 더 높았다. 아세틸콜린의 평균 최대 증가는 3중 조합 후에 투여전 수준의 2674 ± 271인 것으로 관찰되었다 (도 4의 (a)).

화합물 3, 도네페질 및 메만틴의 치료 후에 산출된 평균 곡선하 면적 값 (AUC)은 도네페질 및 메만틴 조합물과 비교하여 유의하게 더 높았다 (도 4의 (b)).

실시예 5: 마취된 수컷 Wistar 래트의 배부 해마에서 세타 조절의 평가

약역학적 종점 (pharmacodynamic endpoint)으로서 뇌 활성에 있어서 3중 조합물의 효과를 본 모델을 사용하여 평가하였다.

수컷 Wistar 래트 (240-320 g)를 좌측 대퇴 정맥 (left femoral vein)내에 카테터의 이식을 위해 우레탄 (1.2 내지 1.5 g/kg)의 복강내 투여로 마취하였다. 상기 동물을 배부 해마 (AP: -3.8 mm; ML: +2.2 mm; DV: -2.5 mm; Paxinos and Watson, 2004)로 전극 (스테인레스 스틸 와이어, Plastics One)을 이식하기 위해 입체정위 프레임 (stereotaxic frame)에 놓았다. 쌍극자 자극 전극 (bipolar stimulating electrode) (트위스트되지 않은 스테인레스 스틸 와이어, 그들의 팁들에서 0.75-1.0 mm 만큼 이격됨, Plastics One)을 교뇌핵 구부 (NPO; AP: -7.8 mm; ML: 1.8 mm; DV: -6.0 mm; Paxinos and Watson, 2004)에 이식하였다. 또한 하나의 전극은 소뇌 (cerebellum)로 이식하여 참조로 제공하였다. 해마 θ 리듬은 Grass S88 자극기 및 PSIU6 자극 단리 유닛 (stimulus isolation unit) (Grass Medical Instruments, Quincy, MA)에 의해 0.01 트레인/s의 속도로 NPO로 전달되는 6-s 전기 자극 트레인 (electrical stimulation train) (20-160 μA, 0.3-ms 펄스 기간, 250 Hz)을 통해 유발시켰다. EEG는 Ponemah (버전 5.2) 소프트웨어를 사용하여 1000Hz의 속도로 기록되었고 NeuroScore (버전 3.0)를 사용하여 오프-라인 분석 (off-line analysis)을 위해 저장되었다. 제어 조건하에 최대 진폭의 50%로 θ 리듬을 유도하는데 요구되는 전류를 사용하여 기준선 진폭 수준을 수득하였다. 1시간의 안정화 기간 후에, 기준선 기록은 비히클 또는 화합물 1 (1 mg/kg, i.v.)의 치료 후에 30분 동안 수행되었다. 도네페질 (0.3 mg/kg, i.v.) 및 메만틴 (0.3 mg/kg, i.v.)을 화합물 1로 치료하고 30분 후에 투여하였고 추가 1시간 동안 기록을 지속하였다.

통계학적 분석:

30분의 기준선 기간 동안 자극 주기에서 θ 리듬 주파수의 파워를 산출하였고 및 상기 치료 후 측정치의 변화 %를 산출하였다. 화합물 1, 도네페질 및 메만틴의 3중 조합 후에 상대 θ 파워의 변화 %를 변량의 이원 분석 (시간 및 치료) 그 다음에 Bonferroni 사후 검정을 사용하여 도네페질 및 메만틴과 비교하였다. 통계적 유의성은 0.05 미만의 p 값에서 고려되었다.

참고문헌:

결과:

도네페질 및 메만틴 조합물에 의한 치료는 해마 θ 파워에서 중등도 증가를 초래하였다. 도네페질 및 메만틴과 조합된 화합물 1은 θ 파워 수준의 유의한 증가를 초래하였고 및 피크 수준은 투여전 수준의 최대 167 ± 11 %에 도달하였다. 3중 조합물의 효과는 도네페질 및 메만틴의 조합물보다 유의하게 더 높은 것으로 관찰되었다 (도 5의 (a)).

화합물 1, 도네페질 및 메만틴의 치료 후에 산출된 평균 곡선하 면적 값 (AUC)은 도네페질 및 메만틴 조합물과 비교하여 유의하게 더 높았다 (도 5의 (b))

Claims

히스타민-3 수용체 역효능제 (inverse agonists), 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제를 포함하는 조합물 (combination).
청구항 1에 있어서, 상기 히스타민-3 수용체 역효능제는:
N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드;
N-[4-(l-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드; 및
N-[4-(l-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조합물.
청구항 1에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine) 및 갈란타민 (galantamine) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조합물.
청구항 1에 있어서, 상기 NMDA 수용체 길항제는 메만틴 (memantine) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 조합물.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 히스타민-3 수용체 역효능제는 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 조합물.
청구항 1, 2 또는 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히스타민-3 수용체 역효능제의 약학적으로 허용가능한 염은,
N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드;
N-[4-(l-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트; 및
N-[4-(l-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 타르트레이트인 것인 조합물.
청구항 1, 2, 5 또는 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히스타민-3 수용체 역효능제는 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드인 것인 조합물.
청구항 1 또는 3에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 조합물.
청구항 1, 3 또는 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질 히드로클로리드인 것인 조합물.
청구항 1 또는 4에 있어서, 상기 NMDA 수용체 길항제는 메만틴 히드로클로리드인 것인 조합물.
N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로리드, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드를 포함하는 조합물.
환자에서 인지 장애 (cognitive disorders)의 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 조합물.
청구항 12에 있어서, 상기 인지 장애는 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 정신분열병 (schizophrenia), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 루이체 치매 (lewy body dementia), 혈관 치매 (vascular dementia), 전두측두엽 치매 (frontotemporal dementia), 다운 증후군 (Down syndrome) 및 투렛 증후군 (Tourette's syndrome)으로부터 선택되는 것에 사용하기 위한 조합물.
인지 장애를 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 조합물의 치료적으로 유효한 양을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
청구항 14에 있어서, 상기 인지 장애는 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매, 전두측두엽 치매, 다운 증후군 및 투렛 증후군으로부터 선택되는 것인 방법.
환자에서 알츠하이머병의 치료를 위해 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합하여 사용하기 위한 화합물인, N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
청구항 16에 있어서, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제로 안정적 치료 중인 환자에서 보조 치료 (adjunct treatment)로서 사용하기 위한 것인 화합물.
청구항 16 또는 17에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
청구항 16 또는 17에 있어서, 상기 NMDA 수용체 길항제는 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물.
아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제로 안정적 치료 중인 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적으로 유효한 양의 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
청구항 20에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
청구항 20에 있어서, 상기 NMDA 수용체 길항제는 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
청구항 20에 있어서, 상기 환자에게 1일당 (per day) 0.1 mg 내지 100 mg의 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
청구항 20에 있어서, 상기 환자에게 1일당 0.1 mg 내지 60 mg의 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
청구항 20에 있어서, 상기 환자에게 1일당 0.1 mg 내지 30 mg의 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
청구항 20에 있어서, 상기 환자에게 1일 당 1 mg 내지 30 mg의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
청구항 20에 있어서, 상기 환자에게 1일 당 1 mg 내지 40 mg의 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 조합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 그의 조합물을 포함하는 약학적 조성물.
청구항 28에 있어서, 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매 및 전두측두엽 치매로부터 선택되는 인지 장애의 치료에서 사용하기 위한 것인 약학적 조성물.
청구항 28 또는 29에 있어서, 상기 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 0.1 mg 내지 100 mg의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
청구항 28 또는 29에 있어서, 상기 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 0.1 mg 내지 60 mg의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
청구항 28 또는 29에 있어서, 상기 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 0.1 mg 내지 30 mg의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
청구항 28 또는 29에 있어서, 상기 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 2 mg 내지 30 mg의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
청구항 28 또는 29에 있어서, 상기 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 1 mg 내지 40 mg의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
청구항 20에 있어서, 상기 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 경구, 비강, 국소, 피부 또는 비경구 경로로 투여되는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
청구항 20에 있어서, 상기 N-[4-(l-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 1일당 1 내지 3회, 1주당 1 내지 3회 또는 1개월당 1 내지 3회 투여되는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.