EA036480B1 - Тройная комбинация обратных агонистов рецептора гистамина-3, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора nmda - Google Patents
Тройная комбинация обратных агонистов рецептора гистамина-3, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора nmda Download PDFInfo
- Publication number
- EA036480B1 EA036480B1 EA201990481A EA201990481A EA036480B1 EA 036480 B1 EA036480 B1 EA 036480B1 EA 201990481 A EA201990481 A EA 201990481A EA 201990481 A EA201990481 A EA 201990481A EA 036480 B1 EA036480 B1 EA 036480B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- phenyl
- morpholin
- yloxy
- Prior art date
Links
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical group O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 60
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- LNXDUSQEXVQFGP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-2-morpholin-4-ylacetamide Chemical group C=1C=C(OC2CCN(CC2)C2CCC2)C=CC=1NC(=O)CN1CCOCC1 LNXDUSQEXVQFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- -1 1-cyclobutylpiperidin-4yloxy Chemical group 0.000 claims description 73
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 71
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 69
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical group Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 20
- 229960000967 memantine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 18
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 claims description 12
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 11
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 10
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 16
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 abstract description 7
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- WRSZOMBMEGHKOJ-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-n-[4-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]acetamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)CN1CCOCC1 WRSZOMBMEGHKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical group C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HWVBCAJMEZQYSG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-2-morpholin-4-ylacetamide Chemical compound C=1C=C(OC2CCN(CC2)C2CC2)C=CC=1NC(=O)CN1CCOCC1 HWVBCAJMEZQYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940120402 donepezil and memantine Drugs 0.000 description 38
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 14
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 10
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 10
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 9
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 7
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 7
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 210000005110 dorsal hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 3
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 description 3
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 3
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 229960004323 rivastigmine tartrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical class OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexy-4-(imidazol-4-yl)-1-piperidinecarbothioamide Chemical compound C1CC(C=2NC=NC=2)CCN1C(=S)NC1CCCCC1 QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N (R)-alpha-methylhistamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100039121 Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Human genes 0.000 description 1
- 101001033728 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229940033872 namenda Drugs 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003414 procognitive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- GRCJSVGVLPPDRT-SEPHDYHBSA-M sodium;(e)-but-2-enedioic acid;hydrogen sulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O GRCJSVGVLPPDRT-SEPHDYHBSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008448 thought Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003135 vibrissae Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к комбинации обратного агониста рецептора гистамина-3, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора NMDA, где обратный агонист рецептора гистамина-3 выбран из N-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида; N-[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида и N-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли; ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль; и антагонист рецептора NMDA представляет собой мемантин или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, изобретение относится к обратному агонисту рецептора гистамина-3 (H3R) или его фармацевтически приемлемой соли(ям) в комбинации или в качестве дополнительного средства, к ингибитору ацетилхолинэстеразы и антагонисту рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) и к их применению для лечения когнитивных расстройств. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанную комбинацию.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к обратным агонистам рецептора гистамина-3 (H3R) или к его фармацевтически приемлемой(ым) соли(ям) в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы (AChEI) или антагонистом рецептора №метил-Э-аспартата (NMDA) или в качестве дополнительного к ним средства. Настоящее изобретение также относится к применению комбинации и фармацевтической композиции, содержащей указанную комбинацию, для лечения когнитивных расстройств.
Уровень техники Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенной причиной деменции во всем мире. Экспоненциальный рост числа случаев AD в прошлом и прогноз на ближайшие несколько десятилетий приведет к острому напряжению в социальной системе и системе здравоохранения как в развитых, так и в развивающихся странах. AD также накладывает огромное эмоциональное и финансовое бремя на семью пациента и общество.
Текущий список одобренных препаратов для улучшения когнитивной функции при AD невелик и исторически был сфокусирован на ингибиторах ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин и галантамин). Действие этих препаратов направлено на ингибирование гидролиза ацетилхолина (ACh) в ацетат и холин путем нацеливания на фермент ацетилхолинэстеразу (AChE). Повышение уровня ACh в синапсе может стимулировать холинергические рецепторы и стимулировать функцию памяти. Хотя ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChEI) могут временно задерживать прогресс когнитивного снижения при AD, их эффекты являются незначительными. ACh присутствует как в центральной, так и в периферической нервной системе, и AChEI вызывает ряд нежелательных побочных эффектов, таких как желудочнокишечные расстройства, брадикардия и повышенное слюноотделение, которые связаны с действием на периферические мускариновые холинергические рецепторы (Expert Opinion on Drug Safety, 3, 2004, 425440). Ограниченное применение лекарственных препаратов класса ингибиторов AChE связано с их плохой переносимостью, их эффективность не продолжительная и для них требуется постоянное титрование дозы по мере прогресса заболевания (Cochrane Database Systematic Reviews, 2006, CD005593), что приводит к существенному нарушению пациентом режима лечения. Частота и тяжесть этих побочных эффектов возрастают при увеличении дозы, и, как правило, они более выражены в начале лечения или после увеличения дозы. Следовательно, существует неудовлетворенная потребность в альтернативной терапии для лечения когнитивных расстройств.
H3R представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR), в основном экспрессируемый в передней части коры, гиппокампе и полосатом теле. H3R функционируют как ауторецепторы, так и гетерорецепторы. Рецептор модулирует синтез и высвобождение нескольких нейротрансмиттеров, которые играют важную роль в мыслительном процессе, настроении и сенсорной фильтрации. Предварительные сообщения в литературе предполагают, что антагонисты H3R могут иметь многообещающее применение для лечения различных расстройств ЦНС, включая AD, шизофрению, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), эпилепсию, нарколепсию, невропатическую боль и метаболические расстройства. Было показано, что антагонизм этого рецептора несколькими исследуемыми соединениями улучшает обучение и память на животных моделях.
Поскольку блокирование H3R модулирует гистаминергическую и холинергическую активность, то можно ожидать, что обратный агонист H3R будет дополнять и/или повышать когнитивную функцию AChEI. Это, в свою очередь, может помочь уменьшить побочные эффекты и улучшить соблюдение режима приема пациентов, и, следовательно, его можно будет применять в течение длительного периода.
Глутаматергическая система также участвует в обучении и памяти и является мишенью при лечении болезни Альцгеймера. Мемантин, еще один одобренный лекарственный препарат при лечении болезни Альцгеймера, действует на глутаматергическую систему, ингибируя рецептор NMDA в условиях избыточной стимуляции. Он может защищать глутаматные нейроны от чрезмерной стимуляции глутаматом, повышая при этом отношение сигнал/шум. Известно, что глутаматные нейроны имеют синаптические связи с холинергическими нейронами в областях мозга, связанных с обучением и памятью.
Поскольку причина и развитие деменции зависят от различных механизмов, для лечения AD может быть эффективно применение комбинации лекарственных средств, действующих на разные механизмы. В настоящее время одобренное лечение AD включает комбинацию ингибитора ацетилхолинэстеразы донепезила и антагониста рецептора NMDA мемантина. Тем не менее, остается потребность в новых лекарственных средствах/ комбинации для лечения пациентов с AD.
Соединения по настоящему изобретению являются обратными агонистами H3R с высокой аффинностью и крайне высокой селективностью в отношении близких подтипов рецепторов и улучшают обучение и память у животных. Указанные в настоящем документе соединения обратных агонистов H3R описаны в US 9079888B2, который включен в качестве ссылки. Получение этих соединений приведено в указанном патенте.
Поскольку лечение AD носит постоянный характер, то существует острая неудовлетворенная медицинская потребность в более эффективных и безопасных вариантах лечения.
Терапевтическая стратегия, крайне необходимая для пациентов с AD, заключается в том, чтобы направить улучшение под действием дополнительной терапии на существующие способы лечения, что принесет дополнительное облегчение пациентам, снизить нагрузку на лица, осуществляющие уход, и
- 1 036480 позволит пациенту наслаждаться улучшениями в качестве жизни без необходимости стационарного ухода и/или госпитализации.
Настоящее изобретение относится к соединениям обратных агонистов H3R или к их фармацевтически приемлемой(ым) соли(ям), которые усиливают когнитивную функцию пациентов, получающих лечение в комбинации с AChEI и антагонистом рецептора NMDA. Настоящее изобретение основано на неожиданном обнаружении того факта, что комбинация соединений с активностью обратного агониста H3R, соединений, которые действуют как AChEI (например, донепезил), и соединений, которые действуют как антагонисты рецепторов NMDA (например, мемантин), демонстрирует синергетический эффект своей фармакологической активности. Действие мемантина основано на блокировании глутаматергической нейротрансмиссии в мозге, когда уровни чрезмерно высоки. Г истамин модулирует высвобождение глутамата из кортикостриальных нервных окончаний. Следовательно, нельзя было ожидать, что комбинация обратного агониста H3R+донепезил+мемантин может привести к синергетическим прокогнитивным эффектам. Однако удивительно, что комбинация обратного агониста H3R+AChEI+антагонист рецептора NMDA (тройная комбинация) показала синергетические эффекты на моделях на животных, а также повышенные уровни ацетилхолина, нейротрансмиттера, который играет важную роль в улучшении когнитивных функций. На основании этих результатов можно сделать вывод, что такое комбинированное введение и/или совместное лечение обратным агонистом H3R+AChEI+антагонист рецептора NMDA может привести к положительному эффекту для улучшения терапевтической эффективности у людей. Кроме того, соединения обратных агонистов H3R или их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению усиливают эффект AChEI и антагониста рецептора NMDA при лечении когнитивных расстройств.
Краткое описание сущности изобретения
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить улучшенную комбинированную терапию для лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция, лобно-височная деменция, синдром Дауна или синдром Туретта.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации для лечения когнитивного расстройства у пациента, содержащей обратный агонист рецептора гистамина-3, ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист рецептора NMDA, где обратный агонист рецептора гистамина-3 выбран из
Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетиамида;
№[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида и №[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетиамида;
или его фармацевтически приемлемой соли;
ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль;
антагонист рецептора NMDA представляет собой мемантин или его фармацевтически приемлемую соль и когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции, лобно-височной деменции, синдрома Дауна и синдрома Туретта.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации обратного агониста рецептора гистамина-3, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора NMDA; причем обратный агонист рецептора гистамина-3 представляет собой №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2(морфолин-4-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации для лечения когнитивного расстройства, содержащей N-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамида, донепезила и мемантина или их фармацевтически приемлемую соль; где когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции, лобно-височной деменции, синдрома Дауна и синдрома Туретта.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция, лобно-височная деменция, синдром Дауна или синдром Туретта, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества указанной комбинации.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2- (морфолин-4-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемой соли для применения при дополнительной терапии болезни Альцгеймера у пациентов, получающих терапию донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве дополнительного средства или в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA для лечения болезни Альцгеймера; где ин- 2 036480 гибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и антагонист рецептора NMDA представляет собой мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных расстройств, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин)-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в качестве дополнительного средства или в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей обратный агонист рецептора гистамина-3, ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист рецептора NMDA и фармацевтически приемлемые вспомогательные агенты или их комбинацию.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид, донепезил и мемантин или их фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые вспомогательные агенты или их комбинацию.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей обратный агонист рецептора гистамина-3, ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист рецептора NMDA или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными агентами или их комбинации для применения при лечении когнитивных расстройств, таких как как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция, лобно-височная деменция, синдром Дауна или синдром Туретта.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1а показаны результаты влияния совместного введения соединения 1 и донепезила с мемантином на свойства, улучшающие когнитивные функции, используя модель распознавания предметов.
На фиг. 1b показаны результаты влияния совместного введения соединения 1 и донепезила с мемантином на свойства, улучшающие когнитивные функции, используя модель распознавания предметов.
На фиг. 2 показан эффект соединения 1 в комбинации с донепезилом и мемантином на внеклеточные уровни ацетилхолина в медиальной префронтальной коре у самцов крыс линии Wistar.
На фиг. 3 показан эффект соединения 2 в комбинации с донепезилом и мемантином на внеклеточные уровни ацетилхолина в медиальной префронтальной коре у самцов крыс линии Wistar.
На фиг. 4 показан эффект соединения 3 в комбинации с донепезилом и мемантином на внеклеточные уровни ацетилхолина в медиальной префронтальной коре у самцов крыс линии Wistar.
На фиг. 5 показан эффект соединения 1 в комбинации с донепезилом и мемантином на вызванные тета-уровни в дорсальной части гиппокампа у самцов крыс линии Wistar под анестезией.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, то приведенные далее термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.
Используемый термин обратный агонист рецептора гистамина-3 относится к лиганду или лекарственному средству, которые связываются с конститутивно активными рецепторами гистамина-3, стабилизируют их и, таким образом, снижают активность (отрицательную внутреннюю активность). Обратный агонист блокирует или ингибирует функцию/связывание агониста на рецепторе Н3 и оказывает противоположный фармакологический эффект агониста рецептора.
Примеры обратных агонистов рецептора гистамина-3 включают
Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетиамид;
Ы-[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид и
Ы-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетиамид;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Примеры фармацевтически приемлемой соли указанных выше соединений включают, но не ограничиваются ими
Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид дигидрохлорид;
Ы-[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид тартрат и
Ы-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетиамид тартрат.
Используемый термин ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой химическое вещество или лекарственное средство, которое ингибирует расщепление ацетилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой, тем самым увеличивая как уровень, так и продолжительность действия нейротрансмиттера ацетилхолина. Примерами ингибитора ацетилхолинэстеразы являются донепезил, ривастигмин и галантамин. Предпочтительно ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезил и ривастигмин. Более предпочтительно ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил.
Донепезил является препаратом, одобренным для лечения легкой, средней и тяжелой степени деменции при болезни Альцгеймера. Донепезил является обратимым ингибитором фермента ацетилхолинэстеразы и продается под торговым названием Арицепт® в виде гидрохлоридной соли.
- 3 036480
Ривастигмин является препаратом, одобренным для лечения легкой, умеренной и тяжелой степени деменции при болезни Альцгеймера. Ривастигмин является обратимым ингибитором холинэстеразы и продается под торговым названием Экселон® и Экселон-пластырь® в виде соли тартрата.
Г алантамин является препаратом, одобренным для лечения легкой, средней и тяжелой степени деменции при болезни Альцгеймера. Галантамин, обратимый конкурентный ингибитор ацетилхолинэстеразы, продается под торговым названием Разадин® в виде гидробромидной соли.
Используемый термин антагонист рецептора NMDA относится к классу соединений, которые воздействуют на глутаматергическую систему, ингибируя рецептор NMDA. Примером антагониста рецептора NMDA является мемантин. Мемантин является препаратом, одобренным для лечения болезни Альцгеймера, от умеренной до тяжелой степени тяжести. Мемантин является антагонистом рецепторов NMDA и продается под торговым названием Наменда® и Наменда XR® в виде гидрохлоридной соли.
Комбинация мемантина и донепезила одобрена для лечения болезни Альцгеймера, от умеренной до тяжелой степени тяжести, и продается под торговым названием Намзарик™ в виде гидрохлоридной соли мемантина и гидрохлоридной соли донепезила.
Выражение терапевтическое эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) задерживает начало проявления одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе.
Используемый термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям активного соединения, и их получают путем взаимодействия с подходящей органической или неорганической кислотой или производным кислоты, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруженных в соединениях, описанных в настоящем документе.
Используемый термин пациент относится к животному. Предпочтительно термин пациент относится к млекопитающему. Термин млекопитающее включает животных, таких как мыши, крысы, собаки, кролики, свиньи, обезьяны, лошади и люди. Более предпочтительно пациентом является человек.
Используемый термин болезнь Альцгеймера относится к деменции, которая вызывает проблемы с памятью, мышлением и поведением. Болезнь Альцгеймера может иметь тяжесть от легкой до умеренной степени.
Соединение 1, как используется в настоящем документе, представляет собой N-[4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетиамид дигидрохлорид, который имеет химическую структуру
•2НС1.
Соединение 2, как используется в настоящем документе, представляет собой №[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетиамид тартрат, который имеет химическую структуру
Соединение 3, как используется в настоящем документе, представляет собой №[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетиамид тартрат, который имеет химическую структуру
оно о он
Используемый термин лечение или терапия относится к любому варианту лечения заболевания у млекопитающего, включая:
(а) замедление или остановку развития клинических симптомов и/или (b) регресс клинических симптомов.
Используемый термин соединение для применения включает любое соединение, одно или несколько, из следующего: (1) применение соединения, (2) способ применения соединения, (3) применение при лечении, (4) применение для производства фармацевтической композиции/лекарственного средства для лечения или (5) способ лечения/профилактики/снижения/ингибирования, включающий введение эффективного количества активного соединения индивиду.
Используемый термин когнитивное расстройство относится к группе психических расстройств, которые главным образом влияют на обучение, память, восприятие и решение задач и включают амне- 4 036480 зию, деменцию и делирий. Когнитивные расстройства могут возникнуть в результате заболевания, расстройства, болезненного состояния или токсичности. Примеры когнитивных расстройств включают, но не ограничиваются ими, болезнь Альцгеймера, шизофрению, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами
Леви (LBD), сосудистую деменцию, лобно-височную деменцию (FTD), синдром Дауна или синдром Туретта. Предпочтительно когнитивное расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.
Используемый термин дополнительное средство или дополнительная терапия относится к дополнительному лечению пациента, который уже получил по меньшей мере один другой способ лечения когнитивных расстройств. Лекарственное средство, используемое в качестве дополнительной терапии, вводят пациенту для улучшения эффективности первичного лечения.
Варианты осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится ко всем комбинациям, описанным в настоящем документе, без ограничения, однако предпочтительные аспекты и элементы изобретения обсуждаются в настоящем документе в форме следующих вариантов осуществления.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к комбинации обратного агониста рецептора гистамина-3, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора NMDA; причем обратный агонист рецептора гистамина-3 представляет собой И-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)фенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамид дигидрохлорид.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации обратного агониста рецептора гистамина-3, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора NMDA; причем обратный агонист рецептора гистамина-3 представляет собой И-[4-(1-циклопропилпиперидин-4илокси)фенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамид тартрат.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации обратного агониста рецептора гистамина-3, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора NMDA; причем обратный агонист рецептора гистамина-3 представляет собой И-[4-(1-изопропилпиперидин-4илокси)фенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамид тартрат.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации И-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида, ривастигмина и мемантина или их фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации И-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида, галантамина и мемантина или их фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации И-[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида, ривастигмина и мемантина или их фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации И-[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида, галантамина и мемантина или их фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации И-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида, ривастигмина и мемантина или их фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации И-[4-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида, галантамина и мемантина или их фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации N-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорида, донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации N-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорида, ривастигмина тартрата и мемантина гидрохлорида.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорида, галантамина гидробромида и мемантина гидрохлорида.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации №[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида тартрата, донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации №[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида тартрата, ривастигмина тартрата и мемантина гидрохлорида.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации №[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида тартрата, галантамина гидробромида и мемантина гидрохлорида.
- 5 036480
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации ^[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил|-2-(морфолин-4-ил)ацетамида тартрата, донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации №[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида тартрата, ривастигмина тартрата и мемантина гидрохлорида.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации №[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида тартрата, галантамина гидробромида и мемантина гидрохлорида.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации обратного агониста рецептора гистамина-3, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора NMDA, которая является более эффективной, чем комбинация обратного агониста рецептора гистамина-3 и ингибитора ацетилхолинэстеразы, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора NMDA или обратного агониста рецептора гистамина-3 и антагониста рецептора NMDA.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации обратного агониста рецептора гистамина-3, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора NMDA, которая более эффективна, чем обратный агонист рецептора гистамина-3, ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист рецептора NMDA по отдельности.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(мофролин-4-ил)ацетамида гидрохлорида, донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида, которая более эффективна, чем комбинация №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорида и донепезила гидрохлорида, донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида или №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорида и мемантина гидрохлорида.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации N-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорида, донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида, которая более эффективна, чем N-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамид гидрохлорид, донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид по отдельности.
В еще одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль обратного агониста рецептора гистамина-3 включает, но не ограничивается ими, дигидрохлоридную соль, оксалатную соль, сукцинат, тартрат и тому подобное. Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой дигидрохлоридную соль и тартрат. Более предпочтительно, фармацевтически приемлемая соль представляет собой дигидрохлоридную соль.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества указанной комбинации.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора NMDA.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества №[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора NMDA.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества №[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора NMDA.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества №[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества №[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA.
- 6 036480
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни
Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорида в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества №[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида тартрата в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества №[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида тартрата в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорида в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорида в комбинации с донепезилом гидрохлоридом и мемантином гидрохлоридом.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации N-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорида, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора NMDA для применения в лечении болезни Альцгеймера.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к №[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в дополнительной терапии болезни Альцгеймера у пациента, получающего терапию ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к №[4-(1-циклопропилпиперидин-4илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в дополнительной терапии болезни Альцгеймера у пациента, получающего терапию ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к №[4-(1-изопропилпиперидин-4илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в дополнительной терапии болезни Альцгеймера у пациента, получающего терапию ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиду дигидрохлориду для применения в дополнительной терапии болезни Альцгеймера у пациента, получающего терапию донепезилом и мемантином или их фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к №[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиду тартрату для применения в дополнительной терапии болезни Альцгеймера у пациента, получающего терапию донепезилом и мемантином или их фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к №[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиду тартрату для применения в дополнительной терапии болезни Альцгеймера у пациента, получающего терапию донепезилом и мемантином или их фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации обратного агониста рецептора гистамина-3, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора NMDA для производства лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению обратного агониста рецептора гистамина-3 для производства лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению обратного агониста рецептора гистамина-3 для производства лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в качестве дополнительного средства к ингибитору ацетилхолинэстеразы и антагонисту рецептора NMDA.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера в комби- 7 036480 нации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорида для производства лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида дигидрохлорида для производства лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом гидрохлоридом и мемантином гидрохлоридом.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к обратному агонисту рецептора гистамина-3 для применения при лечении болезни Альцгеймера в сочетании с Намзарик™.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества обратного агониста рецептора гистамина-3 в комбинации с Намзариком™.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера, причем болезнь Альцгеймера протекает в легкой форме.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера, причем болезнь Альцгеймера протекает со средней степенью тяжести.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера, причем болезнь Альцгеймера протекает в тяжелой форме.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, в которой активные ингредиенты могут вводиться пациенту одновременно или по отдельности.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению обычно вводят путем введения активных ингредиентов в фармацевтическую композицию в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению можно вводить пероральным, назальным, местным, кожным или парентеральным способами.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению можно вводить одним и тем же или разными путями введения. Например, обратный агонист рецептора гистамина-3 по настоящему изобретению можно вводить перорально, ингибитор ацетилхолинэстеразы можно вводить трансдермально, а антагонист рецептора NMDA можно применять местно.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены обычным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества представляют собой разбавители, дезинтегранты, связующие вещества, смазывающие вещества, глиданты, полимеры, покрывающие агенты, растворители, сорастворители, консерванты, смачивающие агенты, загустители, пеногасители, подсластители, ароматизаторы, антиоксиданты, красители, солюбилизаторы, пластификаторы диспергирующие агенты и т.п. Вспомогательные вещества выбраны из микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы, прежелатинизированного крахмала, натрий крахмал гликолята, кукурузного крахмала или его производных, повидона, кросповидона, стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, талька, коллоидного кремния диоксида, магний стеарата, натрий лурил сульфата, натрий стеарил фумарата, цинк стеарата, стеариновой кислоты или гидрогенизированного растительного масла, гуммиарабика, магнезии, глюкозы, жиров, восков, натуральных или отвержденных масел, воды, физиологического раствора хлорида натрия или спиртов, например этанола, пропанола или глицерина, растворов сахара, таких как растворы глюкозы или растворы маннита и т.п. или смеси различных вспомогательных веществ.
В еще одном аспекте активные соединения по изобретения могут быть составлены в форме пилюль, таблеток, таблеток с покрытием, капсул, порошка, гранул, гранул, шариков, имплантов, пленок, жидкостей, полутвердых веществ, гелей, аэрозолей, эмульсий, эликсиров и т.п. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области.
В еще одном аспекте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит от 1 до 90%, от 5 до 75% и от 10 до 60% по массе соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемой соли. Количество активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции(ях) может составлять от около 0,1 до около 100 мг, или от около 0,1 до около 60 мг, или от около 0,1 до около 30 мг или иметь любой диапазон в пределах более широкого диапазона от 0,1 до 100 мг.
В еще одном аспекте фармацевтическая композиция комбинации по настоящему изобретению может представлять собой обычные составы, такие как составы с немедленным высвобождением, составы с модифицированным высвобождением, такие как составы с замедленным высвобождением, составы с отсроченным высвобождением и составы с пролонгированным высвобождением, или новые системы
- 8 036480 доставки, такие как перорально разлагающиеся составы и трансдермальные пластыри.
Доза активных соединений может изменяться в зависимости от таких факторов, таких как возраст и вес пациента, природа, способ введения и тяжесть заболевания, в отношении которого проводится лечение, и подобных других факторов. Следовательно, любая ссылка на фармакологически эффективное количество соединений 1, 2 и 3 относится к вышеуказанным факторам.
В еще одном аспекте обратный агонист рецептора гистамина-3 можно вводить совместно с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA в суточной дозе от 0,1 до 100 мг; например, 0,1, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 3, 5, 6, 10, 20, 25, 30, 50, 75 и 100 мг, предпочтительно в суточной дозе 0,1, 3, 5, 6, 10, 20 25, 30 или 50 мг и наиболее предпочтительно в суточной дозе 0,5, 3, 5, 10 или 20 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы можно вводить совместно с обратным агонистом рецептора гистамина-3 и антагонистом рецептора NMDA в суточной дозе от 1 до 30 мг; например, 1, 1,5, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 9,5,10, 12, 13, 13,3, 15, 16, 23, 24, 25 или 30 мг, предпочтительно в суточной дозе 1 1,5, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 9,5, 10, 12, 13, 13,3, 16, 23, 24 или 25 мг и наиболее предпочтительно в суточной дозе 1,5, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 9,5, 10, 12, 13,3, 16, 23 или 24 мг.
В еще одном аспекте антагонист рецептора NMDA, мемантин, можно вводить вместе с обратным агонистом рецептора гистамин-3 и ингибитором ацетилхолинэстеразы в суточной дозе от 1 до 40 мг; например, 5, 7, 10, 14, 20, 28 или 40 мг, предпочтительно в суточной дозе 5, 7, 10, 14, 20 или 28 мг и наиболее предпочтительно в суточной дозе 5, 10, 14, 20 или 28 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы, донепезил, можно вводить совместно с обратным агонистом рецептора гистамина-3 и антагонистом рецептора NMDA в суточной дозе от 2 до 30 мг; например, 2, 5, 10, 15, 23, 25 или 30 мг, предпочтительно в суточной дозе 2, 5, 10, 23 или 25 мг и наиболее предпочтительно в суточной дозе 5, 10 или 23 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы, ривастигмин, можно вводить совместно с обратным агонистом рецептора гистамина-3 и антагонистом рецептора NMDA в суточной дозе от 0,5 до 15 мг; например, 1, 1,5, 3, 4,5, 5, 6, 9,5, 10 или 13,3 мг, предпочтительно в суточной дозе 1, 1,5, 3, 4,5, 5, 6, 9,5 или 13,3 мг и наиболее предпочтительно в суточной дозе 1,5, 3, 4,5, 6, 9,5 и 13,3 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы, галантамин, можно вводить совместно с обратным агонистом рецептора гистамина-3 и антагонистом рецептора NMDA в суточной дозе от 1 до 30 мг; например, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24 и 30 мг, предпочтительно в суточной дозе 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 мг и наиболее предпочтительно в суточной дозе 4, 8, 12, 16 и 24 мг.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту 0,1-100 мг Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту 0,1-60 мг Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту 0,1-30 мг Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 до 25 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 5 до 25 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту 5, 10 или 23 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 до 40 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 5 до 30 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту 5, 10, 14, 20 или 28 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в сутки в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту активных соединений от одного до трех раз в сутки, от одного до трех раз в неделю или от одного до трех раз в месяц. Предпочтительно лечение включает введение соединения пациенту один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. Более предпочтительно лечение включает введение соединения пациенту один раз в сутки.
- 9 036480
Примеры
Приведенные ниже примеры приведены только в качестве иллюстрации и, следовательно, не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Сокращения:
| ANOVA | дисперсионный анализ |
| АР | передний задний |
| aCSF | искусственная спинномозговая жидкость |
| СаС12. 2Н2О | кальция хлорид дигидрат |
| DV | сверху снизу |
| DTT | дитиотреитол половина максимальной эффективной |
| ЕС50 | концентрации |
| EDTA | этилендиаминтетрауксусная кислота |
| ээг | электроэнцефалограмма |
| GDP | гуанозин дифосфат |
| GPCR | рецептор, сопряженный с G-белком |
| НС1 | хлористоводородная кислота |
| ч | час(ы) 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1- |
| ЧЕРЕЗ | этансульфоновая кислота |
| в.б. | внутрибрюшинно |
| В . В . | внутривенно |
| КС1 | калия хлорид |
| Кь | константа связывания |
| к± | константа ингибирования |
| жх-мс/МС | Жидкостная хроматография-Массспектрометрия/Масс-спектрометрия |
| мг | миллиграмм |
| МдС12 | магния хлорид |
| Мин | минута(ы) |
| ML | средний боковой |
| мМ | миллимолярный |
| нмоль/л | наномолей на литр |
| NaCl | хлорид натрия |
| NaH2PO4.2H2O | натрия дигидрофосфат дигидрат |
| Na2HPO4.7H2O | натрия моногидрофосфат гептагидрат |
| NPO | ядро pontis oralis |
| нМ | наномолярный |
| п. о. | перорально подкожно |
| S.Е.М. | стандартная ошибка среднего |
| мкМ | микромолярный |
Θ : тета
Пример 1. Определение значения Ki для рецептора гистамина-3 человека и крысы.
Тестируемые соединения оценивали в соответствии со следующими методиками определения значения Ki для рецептора гистамина-3 человека и крысы.
Материалы и методы.
Источник рецепторов: лобная кора головного мозга крысы или рекомбинантная кДНК человека, экспрессируемая в клетках СНО.
Радиолиганд: [3Н] R-а-метилгистамин.
Конечная концентрация лиганда: [3,0 нМ].
Неспецифическая детерминанта: R-а-метилгистамин (100 мкМ).
Контрольное соединение: R-а-метилгистамин.
Положительный контроль: R-а-метилгистамин.
- 10 036480
Условия инкубации.
Повышающиеся концентрации тестируемых соединений или стандарта инкубировали с мембранными рецепторами и радиолигандом в 5 мМ MgCl2 и 50 мМ TRIS-HCl (рН 7,4) в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакцию прекращали быстрой вакуумной фильтрацией на стекловолоконных фильтрах. Радиоактивность на фильтрах определяли и сравнивали с контрольными значениями для того, чтобы установить любые взаимодействия тестируемого соединения(ий) с клонированным сайтом связывания рецептора человека или крысы.
Результаты.
| № | Пример | Рецептор гистамина-3 человека Кх (нМ) | Рецептор гистамина-3 крысы (нМ) |
| 1 | Соединение 1 | 8,7 | 9, 8 |
| 2 | Соединение 2 | 19, 9 | н.о. |
| 3 | Соединение 3 | 8,3 | н.о. |
н.о. - не определено.
Ссылка:
Br. J. Pharmacol., 2008, 154(6):1166-1181.
Пример 2. Определение значений IC50 рецептора гистамина-3.
Тестируемые соединения оценивали в соответствии со следующими методиками определения значений IC50.
Материалы и методы.
Источник рецепторов: рекомбинантные (клетки Сно-Κι) человека.
Радиолиганд: [35S]-GTPyS.
Конечная концентрация лиганда: [0,3 нМ].
Контрольное соединение: тиоперамид.
Положительный контроль: тиоперамид.
Условия инкубации.
Повышающиеся концентрации тестируемых соединений и/или носителя предварительно инкубировали с мембранами (0,09 мг/мл) и 10 мкМ GDP в модифицированном буфере HEPES рН 7,4 (20 мМ HEPES, рН 7,4, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 1 мМ EDTA) в течение 20 мин и затем добавляли бусы SPA в течение еще 60 мин при 30°С. Реакцию инициировали 0,3 нМ [35S] GTPyS в течение дополнительных 30 мин инкубационного периода. Вызванное тестируемым соединением повышение [35S]GTPyS на 50% или более (>50%) по сравнению с ответом на 3 мкМ R(-)-а-метилгистамин указывает на возможную активность агониста рецептора гистамина-3. Вызванное тестируемым соединением ингибирование вызванного тестируемым соединением повышения реакции связывания [35S]GTPyS на 50% или более (>50%) указывает на активность антагониста рецептора. Эти исследования проводились, а данные анализировали в Eurofins Panlabs Taiwan Ltd, Тайвань, используя стандартные методики связывания радиолиганда, как описано выше.
Результаты.
Соединение 1 проявляет свойства, подобные свойствам обратного агониста, в анализе GTPyS на рекомбинантном рецепторе гистамина-3 человека со значением IC50, равным 20 нМ.
Ссылка:
J. Neurochem., 1998, 71(2): 808-816.
Пример 3. Модель распознавания предметов.
Свойства соединения по настоящему изобретению улучшать когнитивные способности оценивали на этой модели.
Самцов крыс линии Wistar (8-10 недель) использовали в качестве экспериментальных животных. В каждую клетку помещали четырех животных. За день до эксперимента животных содержали на уменьшенном на 20% рационе питания. Воду давали ad libitum на протяжении всего эксперимента. Животных содержали при 12-часовом цикле свет/темнота в комнате с контролируемой температурой и влажностью. Эксперимент проводили в открытом поле из акрила. Крыс приучали к отдельным аренам (открытое поле) в отсутствие каких-либо предметов в день 1.
Крысам вводили носитель, донепезил и мемантин или тестируемое соединение, донепезил и мемантин в день акклиматизации, перед испытанием с узнаванием (T1) и выбором (Т2). Во время фазы узнавания (T1) крыс по отдельности помещали на арену на 3 мин, в течение которых два одинаковых предмета (a1 и а2) располагали на расстоянии 10 см от стены. Через 24 ч после T1 проводили тест на долговременную память. Тех же крыс помещали на ту же арену, что и в испытании Т1. Во время фазы выбора (Т2) крысам позволяли исследовать арену в течение 3 мин в присутствии копии знакомого предмета (a3) и одного нового предмета (b). Во время тестов T1 и Т2 изучение каждого предмета (определяемое как нюханье, облизывание, жевание или шевеление вибрисса с одновременным направлением носа в сторону объекту на расстоянии менее 1 см) записывали с помощью секундомера.
- 11 036480
T1 - общее время, потраченное на изучение знакомых предметов (a1+a2).
Т2 - общее время, потраченное на изучение знакомого предмета и нового предмета (33+0).
Дискриминационный индекс - это отношение времени, потраченного на изучение нового предмета, разделенное на сумму времени, потраченного на изучение нового предмета и знакомого предмета в испытании выбора (Т2).
Тест распознавания предмета проводили, как описано в Behavioral Brain Research, 1988, 31, 47-59.
Результаты.
Животные, получавшие носитель, тратили практически одинаковое время на изучение нового и знакомого предмета. Группы, получавшие комбинацию тестируемого соединения, донепезила и мемантина, тратили значительно больше времени на изучение нового предмета. В группе, получавшей донепезил и мемантин, не наблюдалось значительного повышения дискриминационного индекса по сравнению с группой, получавшей носитель. Однако группа, получавшая тестируемые соединения, донепезил и мемантин, показала значительное улучшение в конечной точке памяти (дискриминационный индекс). Этот прогностический эффект свидетельствует о потенцирующем эффекте тестируемых соединений по сравнению с прогностическим эффектом донепезила и мемантина. Результаты этого исследования представлены на фиг. 1а и 1b.
Пример 4. Оценка модуляции ацетилхолина в медиальной префронтальной коре самцов крыс Wistar.
На этой модели оценивали эффекты тройной комбинации на модуляцию нейротрансмиттера.
Самцов крыс Wistar (240-300 г массы тела) стереотаксически имплантировали с помощью направляющей канюли для микродиализа в медиальную префронтальную кору (mPFC; AP: +3,2 мм, ML: -0,5 мм, DV: -3,0 мм) под изофлурановым наркозом. Координаты были взяты в соответствии с атласом мозга крысы (Paxinos and Watson, 2004) с контрольными точками, взятыми от темя и вертикали от черепа. Крысам давали возможность самостоятельно восстанавливаться в течение четырех дней в круглодонной чаше из оргстекла со свободным доступом к корму и воде.
Через 4 дня восстановления после хирургического вмешательства самцов крыс Wistar подключали к шарнирному механизму с подачей жидкости по двум каналам с кварцевой подложной (Instech, Великобритания) на плече рычага с противовесом, который позволял животным неограниченно двигаться. За 16 ч до начала исследования предварительно уравновешенный микродиализный зонд (диализная мембрана из 2 мм) вводили в mPFC посредством направляющей канюли. В день исследования зонд перфузировали искусственной спинномозговой жидкостью (aCSF; NaCl 147 мМ, KCl 2,7 мМ, MgCl2 1 мМ, CaCl2. 2Н2О 1,2 мМ, рН 7,4) при скорости потока 1,5 мкл/мин и поддерживали период стабилизации 2 ч. Пять базальных образцов отбирали с 20-минутными интервалами до введения тестируемых соединений (3 или 10 мг/кг, п.о.) или носителя. Донепезил (1 мг/кг, п.к.) и мемантин (1 мг/кг, п.к.) вводили через 30 мин после введения тестируемых соединений. Образцы диализата собирали в течение дополнительных 4 ч после обработки тестируемыми соединениями. Диализаты хранили при температуре ниже -50°С перед анализом.
Количественное определение ацетилхолина.
Концентрации ацетилхолина в диализатах определяли количественно с использованием метода ЖХ-МС/МС.
Статистический анализ.
Все данные микродиализа для ацетилхолина представляли в виде процентного изменения от средних базовых концентраций диализата, при этом 100% определяли как среднее пяти значений перед введением дозы. Процентное изменение уровней ацетилхолина сравнивали с комбинацией донепезила и мемантина с помощью двустороннего дисперсионного анализа (время и лечение) с последующим посттестом Бонферрони. Рассчитывали значения площади под кривой (AUC) для процентного изменения уровней ацетилхолина и статистическую значимость средних значений AUC сравнивали с введением донепезила и мемантина с помощью непарного t теста. Статистическая значимость рассматривалась при значении p менее 0,05. Неправильное размещение зонда считалось критерием исключения данных для животного.
Ссылка:
1. Paxinos G. and Watson С. (2004), Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York. Результаты.
Соединение 1.
Введение донепезила и мемантина приводило к повышению уровней ацетилхолина до максимума 1726±297% от базовых уровней. Повышение количества ацетилхолина после введения комбинации соединения 1, донепезила и мемантина было значительно выше по сравнению с комбинацией донепезила и мемантина. Среднее максимальное повышение ацетилхолина наблюдалось как 2968±585 от уровней до введения дозы после введения тройной комбинации (фиг. 2(а)).
Средняя площадь под значениями кривой (AUC), рассчитанными после введения соединения 1, донепезила и мемантина, была значительно выше по сравнению с комбинацией донепезила и мемантина
- 12 036480 (фиг. 2(b)).
Соединение 2.
Введение донепезила и мемантина приводило к повышению уровней ацетилхолина до максимума 1365±249% от базовых уровней. Повышение количества ацетилхолина после введения комбинации соединения 2, донепезила и мемантина было значительно выше по сравнению с комбинацией донепезила и мемантина. Среднее максимальное повышение ацетилхолина наблюдалось как 2696±504% уровней до введения дозы после введения тройной комбинации (фиг. 3(а)).
Средняя площадь под значениями кривой (AUC), рассчитанными после введения соединения 2, донепезила и мемантина, была значительно выше по сравнению с комбинацией донепезила и мемантина (фиг. 3(b)).
Соединение 3.
Введение донепезила и мемантина приводило к повышению уровней ацетилхолина до максимума 1375±461% от базовых уровней. Повышение количества ацетилхолина после введения комбинации соединения 3, донепезила и мемантина было значительно выше по сравнению с комбинацией донепезила и мемантина. Среднее максимальное повышение ацетилхолина наблюдалось как 2674±271 от уровней до введения дозы после введения тройной комбинации (фиг. 4(а)).
Средняя площадь под значениями кривой (AUC), рассчитанными после введения соединения 3, донепезила и мемантина, была значительно выше по сравнению с комбинацией донепезила и мемантина (фиг. 4(b)).
Пример 5. Оценка тета-модуляции в дорсальной части гиппокампа у анестезированных самцов крыс Wistar.
Эффект тройной комбинации на активность мозга в качестве фармакодинамической конечной точки оценивали на этой модели.
Самцов крыс Wistar (240-320 г) анестезировали внутрибрюшинным введением уретана (1,2-1,5 г/кг) для имплантации катетера в левую бедренную вену. Животное помещали в стереотаксическую рамку для имплантации электрода (проволока из нержавеющей стали, Plastics One) в дорсальную область гиппокампа (АР: -3,8 мм; ML: +2,2 мм; DV: -2,5 мм; Paxinos and Watson, 2004). Биполярный стимулирующий электрод (нескрученные провода из нержавеющей стали, разделенные 0,75-1,0 мм на концах, Plastics One) имплантировали в ядро pontis oralis (NPO; АР: -7,8 мм; ML: 1,8 мм; DV: -6,0 мм; Paxinos и Watson, 2004). Кроме того, один электрод имплантировали в мозжечок, который служил эталоном. θ-ритм гиппокампа появлялся после серии 6 с электростимуляций (20-160 мкА, длительность импульса 0,3 мс, 250 Гц), проводимых в НКО со скоростью 0,01 серия/с с помощью стимулятора Grass S88 и блока изоляции стимула PSIU6 (Grass Medical Instruments, Quin ЭЭГ регистрировали с частотой 1000 Гц с использованием программного обеспечения Ponemah (версия 5.2) и хранили для офф-лайн анализа с использованием NeuroScore (версия 3.0). Базовый уровень амплитуды достигали с использованием тока, необходимого для определения θ ритма до 50% максимальной амплитуды в условиях контроля. После периода стабилизации, равного 1 ч, проводили базовую запись в течение 30 мин, а затем вводили носитель или соединение 1 (1 мг/кг, в.в.). Донепезил (0,3 мг/кг, в/в) и мемантин (0,3 мг/кг, в/в) вводили через 30 мин после введения соединения 1 и запись продолжали еще 1 ч.
Статистический анализ.
Вычисляли мощность частоты θ-ритма в период стимуляции в течение 30-минутного базового периода и рассчитывали % изменений этих показателей после введения. Процентное изменение в тетамощности после введения тройной комбинации соединения 1, донепезила и мемантина сравнивали с донепезилом и мемантином, используя двусторонний дисперсионный анализ (время и введение), а затем посттест Бонферрони. Статистическая значимость рассматривалась при значении p менее 0,05.
Ссылка:
1. Paxinos G. and Watson С. (2004), Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
Результаты.
Комбинации донепезила и мемантина приводило к умеренному повышению мощности θ гиппокампа. Соединение 1 в комбинации с донепезилом и мемантином вызывало значительное повышение уровней мощности θ, а пиковые уровни достигали 167±11% от уровней до введения дозы. Было отмечено, что эффект в тройной комбинации был значительно выше, чем эффект комбинации донепезила и мемантина (фиг. 5(а)).
Средняя площадь под значениями кривой (AUC), рассчитанными после введения соединения 1, донепезила и мемантина, была значительно выше по сравнению с комбинацией донепезила и мемантина (фиг. 5(b)).
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Комбинация для лечения когнитивного расстройства у пациента, содержащая обратный агонист рецептора гистамина-3, ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист рецептора NMDA;где обратный агонист рецептора гистамина-3 выбран из И-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетиамида; И-[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2(морфолин-4-ил)ацетамида; или М-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4ил)ацетиамида; или их фармацевтически приемлемой соли; и ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль; и антагонист рецептора NMDA представляет собой мемантин или его фармацевтически приемлемую соль;где когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Лева, сосудистой деменции, лобно-височной деменции, синдрома Дауна и синдрома Туретта.
- 2. Комбинация по п.1, где обратный агонист рецептора гистамина-3 представляет собой И-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
- 3. Комбинация по п.1, где фармацевтически приемлемая соль обратного агониста рецептора гистамина-3 выбрана изИ-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетиамид дигидрохлорида;И-[4-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид тартрата или И-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетиамид тартрата.
- 4. Комбинация по пп.1-3, где обратный агонист рецептора гистамина-3 представляет собой И-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид дигидрохлорид.
- 5. Комбинация по п.1 или 4, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил гидрохлорид.
- 6. Комбинация по п.1, где антагонист рецептора NMDA представляет собой мемантин гидрохлорид.
- 7. Комбинация для лечения когнитивного расстройства у пациента, содержащая И-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид дигидрохлорид, донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид; где когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции, лобно-височной деменции, синдрома Дауна и синдрома Туретта.
- 8. Способ лечения когнитивных расстройств, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп.1-7, где когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции, лобно-височной деменции, синдрома Дауна и синдрома Туретта.
- 9. Применение соединения Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA для лечения болезни Альцгеймера у пациента; где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и где антагонист рецептора NMDA представляет собой мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 10. Применение по п.9 в качестве дополнительного средства для лечения болезни Альцгеймера у пациента, получающего постоянную терапию ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA, где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из группы, состоящей из донепезила или его фармацевтически приемлемой соли, и антагонист рецептора NMDA представляет собой мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 11. Способ лечения болезни Альцгеймера у пациента, получающего постоянную терапию ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора NMDA, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли; где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль; и антагонист рецептора NMDA представляет собой мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 12. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.11, где лечение включает введение пациенту:(a) от 0,1 мг до 100 мг N [4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в сутки; или (b) от 0,1 до 60 мг №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в сутки; или (c) от 0,1 мг до 30 мг №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в сутки; и (d) от 1 до 30 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки; и- 14 036480 (e) от 1 до 20 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
- 13. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.11, где №[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту пероральным, назальным, местным, кожным или парентеральным путем.
- 14. Способ лечения болезни Альцгеймера по п.11, где №[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту от одного до трех раз в сутки, от одного до трех раз в неделю или от одного до трех раз в месяц.
- 15. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по любому из пп.1 или 7 и фармацевтически приемлемые наполнители или их комбинацию.
- 16. Фармацевтическая композиция по п.15 для лечения когнитивных расстройств, выбранных из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
- 17. Фармацевтическая композиция по п.15, содержащая:(a) №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,1 до 100 мг; или (b) №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,1 до 60 мг; или (c) №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,1 до 30 мг; и (d) донепезил или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 2 до 30 мг; и (e) мемантин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 до 40 мг.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201641028165 | 2016-08-18 | ||
| PCT/IB2017/054939 WO2018033848A1 (en) | 2016-08-18 | 2017-08-14 | Triple combination of histamine-3 receptor inverse agonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201990481A1 EA201990481A1 (ru) | 2019-06-28 |
| EA036480B1 true EA036480B1 (ru) | 2020-11-16 |
Family
ID=59829422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201990481A EA036480B1 (ru) | 2016-08-18 | 2017-08-14 | Тройная комбинация обратных агонистов рецептора гистамина-3, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста рецептора nmda |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20190336509A1 (ru) |
| EP (1) | EP3500306B1 (ru) |
| JP (1) | JP6734469B2 (ru) |
| KR (1) | KR102040639B1 (ru) |
| CN (1) | CN109562180B (ru) |
| AU (1) | AU2017311666B2 (ru) |
| BR (1) | BR112019002637A2 (ru) |
| CA (1) | CA3033050C (ru) |
| CY (1) | CY1123522T1 (ru) |
| DK (1) | DK3500306T3 (ru) |
| EA (1) | EA036480B1 (ru) |
| ES (1) | ES2818898T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20201511T1 (ru) |
| HU (1) | HUE051474T2 (ru) |
| IL (1) | IL264405B (ru) |
| LT (1) | LT3500306T (ru) |
| MA (1) | MA45988B1 (ru) |
| MD (1) | MD3500306T2 (ru) |
| MX (1) | MX2019001698A (ru) |
| PL (1) | PL3500306T3 (ru) |
| PT (1) | PT3500306T (ru) |
| RS (1) | RS60832B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201900680PA (ru) |
| SI (1) | SI3500306T1 (ru) |
| WO (1) | WO2018033848A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201900436B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG11202011866QA (en) | 2018-05-31 | 2020-12-30 | Suven Life Sciences Ltd | Method of treatment with histamine-3 receptor inverse agonist |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140135304A1 (en) * | 2011-02-23 | 2014-05-15 | Suven Life Sciences Limited | Novel compounds as histamine h3 receptor ligands |
| WO2014136075A1 (en) * | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Richter Gedeon Nyrt. | H3 antagonists containing phenoxypiperidine core structure |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2974729B1 (fr) * | 2011-05-02 | 2013-04-19 | Servier Lab | Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
-
2017
- 2017-08-14 MX MX2019001698A patent/MX2019001698A/es active IP Right Grant
- 2017-08-14 JP JP2019506623A patent/JP6734469B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2017-08-14 CN CN201780048908.1A patent/CN109562180B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2017-08-14 US US16/319,668 patent/US20190336509A1/en not_active Abandoned
- 2017-08-14 MA MA45988A patent/MA45988B1/fr unknown
- 2017-08-14 SG SG11201900680PA patent/SG11201900680PA/en unknown
- 2017-08-14 SI SI201730420T patent/SI3500306T1/sl unknown
- 2017-08-14 CA CA3033050A patent/CA3033050C/en active Active
- 2017-08-14 ES ES17764658T patent/ES2818898T3/es active Active
- 2017-08-14 AU AU2017311666A patent/AU2017311666B2/en not_active Ceased
- 2017-08-14 HU HUE17764658A patent/HUE051474T2/hu unknown
- 2017-08-14 EA EA201990481A patent/EA036480B1/ru unknown
- 2017-08-14 WO PCT/IB2017/054939 patent/WO2018033848A1/en unknown
- 2017-08-14 RS RS20201135A patent/RS60832B1/sr unknown
- 2017-08-14 LT LTEP17764658.5T patent/LT3500306T/lt unknown
- 2017-08-14 PT PT177646585T patent/PT3500306T/pt unknown
- 2017-08-14 DK DK17764658.5T patent/DK3500306T3/da active
- 2017-08-14 PL PL17764658T patent/PL3500306T3/pl unknown
- 2017-08-14 BR BR112019002637A patent/BR112019002637A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-08-14 EP EP17764658.5A patent/EP3500306B1/en active Active
- 2017-08-14 KR KR1020197007052A patent/KR102040639B1/ko active IP Right Grant
- 2017-08-14 MD MDE20190713T patent/MD3500306T2/ro unknown
-
2019
- 2019-01-22 ZA ZA2019/00436A patent/ZA201900436B/en unknown
- 2019-01-22 IL IL264405A patent/IL264405B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-09-21 HR HRP20201511TT patent/HRP20201511T1/hr unknown
- 2020-09-22 CY CY20201100891T patent/CY1123522T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140135304A1 (en) * | 2011-02-23 | 2014-05-15 | Suven Life Sciences Limited | Novel compounds as histamine h3 receptor ligands |
| WO2014136075A1 (en) * | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Richter Gedeon Nyrt. | H3 antagonists containing phenoxypiperidine core structure |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KHAN NADIA; SAAD ALI; NURULAIN SYED M.; DARRAS FOUAD H.; DECKER MICHAEL; SADEK BASSEM: "The dual-acting H3 receptor antagonist and AChE inhibitor UW-MD-71 dose-dependently enhances memory retrieval and reverses dizocilpine-induced memory impairment in rats", BEHAVIOURAL BRAIN RESEARCH., ELSEVIER, AMSTERDAM., NL, vol. 297, 20 October 2015 (2015-10-20), NL, pages 155 - 164, XP029331734, ISSN: 0166-4328, DOI: 10.1016/j.bbr.2015.10.022 * |
| ZLOMUZICA ARMIN; DERE DOROTHEA; BINDER SONJA; DE SOUZA SILVA MARIA ANGELICA; HUSTON JOSEPH P.; DERE EKREM: "Neuronal histamine and cognitive symptoms in Alzheimer's disease", NEUROPHARMACOLOGY., PERGAMON PRESS, OXFORD., GB, vol. 106, 27 May 2015 (2015-05-27), GB, pages 135 - 145, XP029599393, ISSN: 0028-3908, DOI: 10.1016/j.neuropharm.2015.05.007 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL262921A (en) | Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with acetylcholinesterase inhibitors | |
| IL262920A (en) | A triangular combination of pure 5 – ht6 receptor antagonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor agonists | |
| US20190175586A1 (en) | Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with nmda receptor antagonist | |
| KR102040639B1 (ko) | 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 nmda 수용체 길항제의 3중 조합물 | |
| EP3500253B1 (en) | Combination of histamine-3 receptor inverse agonists with acetylcholinesterase inhibitors | |
| NZ750121B2 (en) | Triple combination of histamine-3 receptor inverse agonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist |