JP2003525207A - 薬剤として有用なアミノ複素環 - Google Patents

薬剤として有用なアミノ複素環

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、てんかん、失神発作、運動機能減少症、脳障害、神経変性障害、うつ病、不安、パニック、疼痛、神経病理学的障害、および睡眠障害の治療において有用である新規な一連のアミノ複素環である。製造方法およびその製造において有用な中間体もまた開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の要約】
本発明は、式Ｉ
【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＨｅｔは、以下に定義するとおりである）の化合物であ
る。
【０００２】 好ましい本発明の化合物は、Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素、または３ない
し８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖状アルキルであり；そしてＨｅｔが
【化８】 である式Ｉの化合物である。
【０００３】 その他の好ましい本発明の化合物は、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している
炭素と一緒になって３ないし８個の炭素原子の炭素環を形成し；そしてＨetが
【化９】 である式Ｉの化合物である。
【０００４】 さらに別の好ましい本発明の化合物は、Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素、ま
たは３ないし８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖状アルキルであり；そしてＨｅ
ｔが
【化１０】 である式Ｉの化合物である。
【０００５】 さらに別の好ましい本発明の化合物は、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって３ないし８個の炭素原子の炭素環を形成し；そしてＨ
ｅｔが
【化１１】 である式Ｉの化合物である。
【０００６】 より好ましい化合物は： トランス３−（４−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−オン； シス３−（４−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］オ
キサジアゾール−５−オン； トランス５−（４−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾー
ル； シス５−（４−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール; ３−（２−アザ−スピロ［４,５］デカ−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］オ
キサジアゾール−５−オン；および ４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アザ−スピロ［４,５］デカン から選択される。
【０００７】 本発明はまた、治療上有効量の１種以上の式Ｉの化合物および製薬上許容され
る担体より成る医薬組成物でもある。 本発明の化合物は、てんかん、失神発作、運動機能減少症、脳障害（cranial
disorders)、神経変性障害、うつ病、不安、パニック、疼痛、神経病理学的障害
、および睡眠障害の治療における薬剤である。
【０００８】
【発明の詳述】
本発明は、式Ｉ
【化１２】 ［式中： Ｒ1およびＲ2は、各々独立して水素、または３ないし８個の炭素原子の直鎖ま
たは分枝鎖状アルキルであるか；または Ｒ1およびＲ2は、一緒になって３ないし８個の炭素原子の炭素環を形成し； Ｈｅｔは、
【化１３】 である］ の新規な一連のアミノ複素環またはその医学上許容される塩である。
【０００９】 アミノ酸は、両性であるので、薬理学的に適合する塩は、適当な無機または有
機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、蓚酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サ
リチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸およびアスコル
ビン酸、の塩であることができる。相当する水酸化物または炭酸塩から出発する
と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグ
ネシウムまたはカルシウム、との塩が形成される。第四級アンモニウムイオンと
の塩もまた、例えばテトラメチル−アンモニウムイオン、を用いて製造すること
ができる。このアミノ酸のカルボキシル基は、公知方法によってエステル化する
ことができる。
【００１０】 本発明の化合物のいくつかは、溶媒和していない形態、ならびに水和形態を含
む溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、
溶媒和していない形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図さ
れている。
【００１１】 本発明を定義するために使用する用語は、以下に記載するとおりである。 用語アルキルは、３ないし８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖状基であり、こ
れには、他に明記される場合を除き、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ブチル、２−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびｎ−ヘキシル
、ヘプチル、およびオクチルが包含されるが、これらに限定はされない。 シクロアルキル基は、３ないし８個の炭素であり、そして他に明記されないか
ぎりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、およびシクロオクチルである。
【００１２】 本発明の化合物のいくつかは、１つ以上のキラル中心を有していて、各中心は
、Ｒ（Ｄ０）またはＳ（Ｌ）配置で存在することができる。本発明は、すべての
エナンチオマーおよびエピマー形ならびに適当なその混合物類を包含する。
【００１３】 ［3Ｈ］ガバペンチン（gabapentin）およびブタの脳組織から誘導したα2δサ
ブユニットを用いる放射リガンド結合検定を使用した［“The Novel Anti-convu
lsant Drug，Gabapentin，Binds to the α2δ Subunit of a Calcium Channel
”、Gee N.S.、外、J．Biol．Chem.、1996；271(10)：5768-5776］。
【００１４】 本発明の化合物は、α2δサブユニットに対して良好な結合親和性を示す。ガ
バペンチン［ニューロンチン（Neurontin）(登録商標）］は、この検定において
約０.１０ないし０.１２μMである。本発明の化合物もまた、このサブユニット
に結合するので、これらは、ガバペンチンに匹敵する薬理学的特性を示すことが
期待される。例えば、不安および疼痛に対する薬剤としての特性が期待される。
【００１５】 生物学的活性 最終生成物についてのα2δサブユニットへの結合は、＞１０μMないし４３nM
の範囲であることが期待される。カラゲナンに誘導された痛覚過敏モデルにおい
ては、観察された最大可能効果は、不活性から最大可能効果の８３％までの範囲
であった。基準薬剤、この場合にはプレガバリン（pregabalin）、の活性と比較
したとき、この標準物質の活性の０％ないし５３％の活性が、ボーゲル（Vogel)
葛藤検定において観察された。
【００１６】 本発明の化合物は、障害、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキ
ンソン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかんおよび疼痛を治療し得る。 疼痛は、急性ならびに慢性疼痛を指す。 急性疼痛は、通常は短命であり、交感神経系の機能亢進と関連している。例は
、術後疼痛および異痛である。 慢性疼痛は、通常３ないし６ヶ月持続する疼痛として定義され、体発達疼痛お
よび心因性疼痛を包含する。その他の疼痛は、侵害受容性である。
【００１７】 さらに他の疼痛は、末梢知覚神経の損傷または感染によって引き起こされる。
これには末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、カウザルギー、神経叢
裂離、神経腫、四肢切断、および脈管炎からの疼痛があるが、これらに限定はさ
れない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感
染、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷によって
も引き起こされる。神経障害性疼痛には、例えば糖尿病患者が罹患する疼痛のよ
うな神経損傷によって引き起こされる疼痛があるが、これに限定はされない。 心因性疼痛は、腰痛、非定型顔面痛および慢性頭痛のような器質性基原なしに
起こる疼痛である。
【００１８】 その他の型の疼痛は：炎症性疼痛、変形性関節症性疼痛、三叉神経痛、癌疼痛
、糖尿病性神経障害、不穏下肢症候群、急性ヘルペス性およびヘルペス後神経痛
、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭神経痛、痛風、幻肢、熱傷、およびその他
の形の神経痛、神経障害性および特発性疼痛症候群、である。
【００１９】 その他の異変は、頭部外傷、脊髄損傷、または一般無酸素症、低酸素症、低血
糖症および低血圧からの損傷、ならびに整復、過剰融合（hyperfusion）および
低酸素症からの処置中に見られる同様の損傷である。
【００２０】 本発明の化合物は、胃腸障害、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、において有
用であろう。 本発明は、例えば心臓バイパス手術中頭蓋内出血の異変において、分娩時仮死
において、心停止およびてんかん状態におけるある範囲の発作に有用である。
【００２１】 熟練した医師は、患者が例えば発作を起こしやすいかまたは危険性がある、な
らびに発作に罹患している、本発明の方法による投与のための適当な状況を決定
することができる。
【００２２】 本発明の化合物はまた、うつ病の治療において有用であることも期待される。
うつ病は、個人的な喪失に関連するストレスに従属するかまたは原因が(origin)
特発性の、器質性疾患の結果であることができる。いくつかの形のうつ病には強
い家族性発生の傾向があり、このことは、少なくともいくつかの形のうつ病に対
するメカニズム的（mechanistic）原因を示唆している。うつ病の診断は、主と
して患者の気分の変化の数量化によって行われる。これらの気分の評価は、一般
に、医師によって行われるかまたはハミルトンうつ病評価尺度または簡便精神医
学的評価尺度のような確認された評価尺度を使用して神経心理学者によって数量
化される。不眠、集中困難、エネルギーの欠如、無価値感および罪悪感のような
うつ症状のある患者における気分の変化の度合いを数量化しそして測定するため
に、数多くのその他の尺度が開発されてきた。うつ病の診断ならびにすべての精
神医学的診断のための基準は、the American Psychiatric Associationによって
１９９４年に発行されたDSM-IV-Rマニュアルと呼ばれるthe Diagnostic and Sta
tistical Manual of Mental Disorders（第４版）に集められている。 本発明の化合物は、標準的な薬理学的手順によって証明されるように、不安お
よびパニックの治療において有用であることが期待される。
【００２３】 物質および方法カラゲニンに誘導される痛覚過敏 侵害受容圧閾値を、無痛覚計を使用するラットの足圧試験で測定した［ランダ
ル−セリット（Randall-Sellitto）法：Randall L.O.、Sellitto J.J.、A metho
d for measurement of analgesic activity on inflamed tissue。Arch．Int．P harmacodyn. 、4：409-419(1957)］。オスのスプラーグ−ドーリー（Sprague-Daw
ley）ラット（７０−９０ｇ）を、試験日の前にこの装置上で訓練した。圧力を
各ラットの後足に徐々にかけて、疼痛感受性閾値を足の引っ込めを引き起こすた
めに必要とされる圧力（ｇ）として決定した。足に対する何らかの組織損傷を予
防するために２５０ｇのカットオフ点を使用した。試験日には、２ないし３の基
準線測定値を取った後に、動物に右後足内への足底内注射によって２％カラゲニ
ン１００μLを投与した。カラゲニンの３時間後に再び疼痛感受性閾値を取って
、動物が痛覚過敏を示していることを立証した。カラゲニンの３.５時間後に、
動物にガバペンチン（３−３００mg／kg、皮下）、モルヒネ（３mg／kg、皮下）
、または食塩水のいずれかを投与し、そして疼痛感受性閾値をカラゲニン後４、
４.５、および５時間で試験した。
【００２４】動 物 オスのからだの前部が濃色で後部が白い毛のリスター（Lister）ラット（２０
０−２５０ｇ）をインターファウナ（Interfauna）［ハンティングドン、英国］
から得て、オスのＴＯマウス（２０−２５ｇ）をバンチン（Bantin）およびキン
グマン（Kingman）［ハル、英国］から得た。両方の齧歯動物種を６つのグルー
プで飼育する。１０匹の、マンチェスター大学メディカル・スクール（マンチェ
スター、英国）で飼育された体重２８０ないし３６０ｇの普通のマーモセット［
カリスリクス・ジャッカス（Callithrix Jacchus）を２匹１組にして収容した。
すべての動物を１２時間の明／暗サイクル（０７.００時に点灯）下で、食物お
よび水を無制限に与えて収容した。
【００２５】薬剤投与 薬剤は、試験の４０分前にラットおよびマーモセットに対しては１mL／kg、そ
してマウスに対しては１０mL／kgの体積で腹腔内（ＩＰ）または皮下（ＳＣ）の
いずれかに投与した。
【００２６】マウスの明／暗箱 この装置は、壁の２０cm上まで延びた隔壁によって小（２／５）および大（３
／５）領域に分けられている長さ４５cm、幅２７cm、そして高さ２７cmの上部が
開いた箱であった［Costall B.、外、Exploration of mice in a black and whi
te box：validation as a model of anxiety。Pharmacol．Biochem．Behav.、32
：777-785(1989)］。
【００２７】 この隔壁の中央には床水準に７.５×７.５cmの開口部があった。小区画は、黒
色に塗られ、大区画は、白色に塗られていた。白色区画は、６０−Ｗのタングス
テン球によって照明した。実験室は、赤色光によって照明した。各マウスは、そ
れを白色領域の中央に置き、それに新しい環境を５分間探検させることによって
試験した。照明された側で費やされた時間を測定した［Kilfoil T.、外、Effect
s of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple
model of anxiety in mice。Neuropharmacol.、28：901-905(1989)］。
【００２８】ラットの高架Ｘ−迷路 標準的な高架Ｘ−迷路［Handley S.L.、外、Effects of alpha-adrenoceptor
agonists and antagonists in a maze-exploration model of d behavior。Naun yn-Schiedeberg's Arch．Pharmacol. 、327：1-5(1984)］を、先に記載されたよ
うに自動化した［Field、外、Automation of the rat elevated X-maze test of
anxiety。Br．J．Pharmacol.、102(Suppl)：第304ページ(1991)］。動物をＸ−
迷路の中心に、開放アームの１つに面するように置いた。抗不安効果を決定する
ために、開放アームの末端半分に入ってそこで過ごした時間を、５分の試験期間
中に測定した［Costall、外、Use of the elevated plus maze to assess anxio
lytic potential in the rat。Br．J．Pharmacol.、96(Suppl)：第312ページ(19
89)］。
【００２９】マーモセットのヒトによる威嚇試験 ２分の試験期間中に、威嚇刺激（ヒトがマーモセットの檻からほぼ０.５ｍ離
れて立ち、マーモセットの目を凝視する）に対して動物によって示された身構え
の総数を記録した。得点とされる身構えは、スリット凝視、尾の姿勢、檻／とま
り木の臭いつけ、立毛、後退、および背中の湾曲であった。各動物を試験日に２
回、薬物処置の前および後に威嚇刺激に曝した。この２つの得点の間の差を、分
散の一元分析とそれに続くダンネットの（Dunnett's）ｔ−検定を使用して分析
した。すべての薬剤処置は、最初の（対照）威嚇の少なくとも２時間後に皮下に
（ＳＣ）実施した。各化合物に対する前処理時間は、４０分であった。
【００３０】ラットの葛藤試験 ラットを、オペラント室内で食物報酬のためにレバーを押すように訓練した。
スケジュールは、４回の、室の明かりを点けることによって合図される可変の３
０秒の間隔に基づく４−分の非処罰期間と、３回の、室の明かりを消すことによ
って合図される固定比５に基づく３−分の処罰期間（食物の引渡しに付随する足
の衝撃による）との交代から成っていた。足の衝撃の程度は、各ラットについて
、非処罰応答と比較してほぼ８０％ないし９０％の応答の抑制を得るように調整
した。ラットには、訓練日には生理食塩水ピヒクルを与えた。
【００３１】 本発明の化合物はまた、疼痛および恐怖障害の治療において有用であることも
期待される［Am．J．Pain Manag.、5：7-9(1995)］。 本発明の化合物はまた、躁鬱病、急性または慢性うつ病、１回きりの（single
upside）うつ病、または反復性うつ病の症状を治療する際に有用であることも
期待される。これらはまた、双極性障害を治療および／または予防する際に有用
であることも期待される（米国特許第5,510,381号）。
【００３２】 ラットにおけるＴＮＢＳに誘発される慢性内臓異痛 結腸内へのトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）の注射は、慢性結腸炎
を誘発することが見出された。ヒトにおいては、消化障害は、しばしば内臓痛と
関係する。これらの病理においては、内臓痛閾値は、低下して、内臓過敏を示す
。結果として、この研究は、結腸拡張の実験モデルにおける内臓痛閾値に関する
ＴＮＢＳの結腸内への注射の効果を評価するために計画された。
【００３３】 動物および手術 体重３４０−４００ｇのオスのスプラーグ−ドーリー（Sprague-Dawley）ラッ
ト（Janvier、Le Genest-St-Ilse、フランス）を使用した。動物を、調節した環
境（２０±１℃、５０±５％湿度、午前８：００から午後８：００まで明かりを
つける）で１つの檻に３匹ずつ収容した。麻酔（ケタミン８０mg／kg腹腔内；ア
セプロマジン１２mg／kg腹腔内）下で、ＴＮＢＳ（５０mg／kg）または食塩水（
１.５mL／kg）の注射を基部結腸（盲腸から１cm）内に実施した。手術後に、動
物を個々にポリプロピレン檻内に収容して、調節した環境（２０±１℃、５０±
５％湿度、午前８：００から午後８：００まで明かりをつける）に７日間保持し
た。
【００３４】 実験手順 ＴＮＢＳ投与の７日後に、バルーン（長さ５−６cm）を肛門から挿入して、カ
テーテルを尾の基部にテープで巻きつけることによって位置（バルーンの先端が
肛門から５cm）に保持した。このバルーンを、０から７５mmHgまで５mmHgの間隔
で、各膨張の段階を３０秒続けることによって段々にふくらませた。結腸拡張の
各サイクルは、標準的な圧調節器（ＡＢＳ、St-Die、フランス）によって制御し
た。閾値は、最初の腹部収縮を生じた圧力に相当し、そしてその後、拡張のサイ
クルを停止させた。結腸閾値（mmHgで表した圧力）は、同一動物に関して４拡張
サイクルの実施後に決定された。
【００３５】 化合物の活性の決定 試験化合物−処理グループをＴＮＢＳ−処理グループおよび対照グループと比
較することによってデータを分析した。各グループについて平均値および総計（
sem）を計算した。化合物の抗異痛活性を下記のように計算した： 活性（％）＝（グループＣ−グループＴ）／（グループＡ−グループＴ） グループＣ：対照グループにおける結腸閾値の平均値 グループＴ：ＴＮＢＳ−処理グループにおける結腸閾値の平均値 グループＡ：試験化合物−処理グループにおける結腸閾値の平均値
【００３６】 統計的分析 各グループ間の統計的有意性は、一元ＡＮＯＶＡを使用し、続いてスチューデ
ントの不対ｔ−検定を使用することによって決定した。差異は、ｐ＜０.０５で
統計的に有意であると考えられた。
【００３７】 化合物 ＴＮＢＳをＥｔＯＨに３０％溶解させて、０.５mL／ラットの体積で注射した
。ＴＮＢＳは、フルカ（Fluka）から購入した。 試験化合物またはその賦形剤の経口投与は、結腸拡張サイクルの１時間前に実
施した。 試験化合物またはその賦形剤の皮下投与は、結腸拡張サイクルの３０分前に実
施した。
【００３８】 本発明の化合物は、多種の経口および非経口用剤形で製造し、投与することが
できる。この結果、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内
、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に、投与することができる。また、本
発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内に、投与することができる。さら
に、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。下記の剤形が活性成分
として式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の医学上許容される塩のいずれ
かを包含することができることは、当業者には明らかであろう。
【００３９】 本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、医学上許容される担体は
、固体または液体のいずれかであることができる。固体形製剤としては、散剤、
錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤がある。固体担
体は、１種以上の物質であることができ、この物質はまた、希釈剤、フレーバー
、結合剤、保存料、錠剤崩解剤、またはカプセル化材料として作用することもで
きる。
【００４０】 散剤においては、担体は、微粉砕された活性成分との混合物中にある微粉固体
である。 錠剤においては、本活性成分は、必要な結合性を有する担体と適当な比率で混
合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
【００４１】 散剤および錠剤は、好ましくは、５または１０ないし約７０パーセントの活性
化合物を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラ
ガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワ
ックス、カカオ脂などである。用語“製剤”は、その中に他の担体をともなうか
または他の担体をともなわない活性成分が担体によって取り囲まれている（この
担体は、このようにして活性成分と関連している）カプセル剤を提供する担体と
してのカプセル化材料と本活性化合物との配合物を包含することを意図している
。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、
丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適する固体剤形として使用する
ことができる。
【００４２】 坐剤を製造するためには、脂肪酸グリセリド類の混合物またはカカオ脂のよう
な低融点ロウを最初に融解させ、そして本活性化合物を、攪拌によるようにして
その中に均一に分散させる。融解した均一混合物を次に好都合な大きさにした型
内に注ぎ、放冷し、それによって凝固させる。 液体形製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水溶液または
水プロピレングリコール溶液、がある。非経口注射用には、液体製剤をプロピレ
ングリコール水溶液中の溶液に製剤化することができる。
【００４３】 経口使用に適する水溶液は、活性化合物を水に溶解させ、そして所望に応じて
適当な着色料、矯味矯臭剤、安定および増粘剤を添加することによって製造する
ことができる。 経口使用に適する水性懸濁液は、微粉砕した活性成分を、天然または合成ゴム
、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその
他の周知の懸濁剤のような粘稠材料を用いて水中に分散させることによって製造
することができる。
【００４４】 また、使用のすぐ前に経口投与用の液体形製剤に変換することを目的とする固
体形製剤も包含される。このような液体形としては、溶液、懸濁液およびエマル
ジョンがある。これらの製剤は、本活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安
定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有す
ることができる。
【００４５】 本医薬製剤は、好ましくは単位投与形態である。このような形態では、本製剤
は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投与形態は、
包装された製剤であることができ、この包装には、小包装された錠剤、カプセル
剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような分離した量の製剤が含まれ
ている。また、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤
それ自体であることができ、またはそれは、適当な数のこれらのいずれかを包装
した形であることができる。
【００４６】 単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の適用およびその活性成分の効力に従
って０.１mgから１ｇまで変動させるかまたは調節することができる。医療用途
においては、本薬剤は、例えば１００または３００mgのカプセル剤として、１日
に３回投与することができる。所望ならば本組成物はまた、他の相容性の治療剤
を含有することもできる。
【００４７】 治療に使用する際には、本発明の製薬法に利用される化合物は、１日に約０.
０１mgないし約１００mg／kgの初期用量で投与される。約０.０１mgないし約１
００mg／kgの１日量範囲が好ましい。しかしながら、用量は、患者の必要、治療
している状態の重篤性、および使用する化合物に依って変動することができる。
特定の状況に対する適当な用量の決定は、当技術分野の熟練の範囲内である。一
般に、治療は、その化合物の最適用量よりも少ない比較的小用量を用いて開始さ
れる。その後、状況に応じて最適効果に到達するまで用量を少しずつ増加させる
。便宜上、所望ならば総１日量を分割して、その日の間に数回に分けて投与して
もよい。
【００４８】 下記の実施例は、上記式Ｉの最終生成物を製造する方法を具体的に説明するも
のである。これらは、本発明の範囲をどのようにも制限しようとするものではな
い。
【００４９】 実施例１
【化１４】
【００５０】 この方法によって製造することができる化合物には、例えば： トランス３−（４−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−オン； シス３−（４−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］オ
キサジアゾール−５−オン； トランス５−（４−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾー
ル； シス５−（４−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール; ３−（２−アザ−スピロ［４,５］デカ−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］オ
キサジアゾール−５−オン；および ４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アザ−スピロ［４,５］デカン がある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 413/04 Ｃ０７Ｄ 413/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，Ｄ Ｚ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ， ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 アンドルー・ジョン・ソープ アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．ランディングズブールバード570 (72)発明者 デイヴィッド・ジュアゲン・ウストロウ アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．ジョンホームズロード5101 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC47 CC58 DD03 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC62 BC71 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA18 ZA22

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中： Ｒ1およびＲ2は、各々独立して水素、または３ないし８個の炭素原子の直鎖ま
    たは分枝鎖状アルキルであるか；または Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって３ないし８個
    の炭素原子の炭素環を形成し； Ｈｅｔは、 【化２】 から選択される基である］ の化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素、または３ないし８個の炭
    素原子の直鎖または分枝鎖状アルキルであり；そしてＨｅｔが 【化３】 である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 シス３−（４−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−４Ｈ
    −［１,２,４］オキサジアゾール−５−オンおよびトランス３−（４−イソブチ
    ル−ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾール−５−オン
    から選択される請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素と一緒になって
    ３ないし８個の炭素原子の炭素環を形成し；そしてＨｅｔが 【化４】 である、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ３−（２−アザ−スピロ［４,５］デカ−４−イル）−４Ｈ
    −［１,２,４］オキサジアゾール−５−オンと命名される請求項１に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素、または３ないし８個の炭
    素原子の直鎖または分枝鎖状アルキルであり；そしてＨｅｔが 【化５】 である、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載され、トランス５−（４−イソブチル−ピロ
    リジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾールおよびシス５−（４−イソブチル−ピ
    ロリジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾールから選択される化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒にな
    って３ないし８個の炭素原子の炭素環を形成し；そしてＨｅｔが 【化６】 である、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アザ−スピロ
    ［４,５］デカンと命名される請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 治療上有効量の１種以上の請求項１に記載の化合物および
    製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 てんかんの治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項
    １に記載の化合物を投与することより成る、該疾患の治療方法。
  12. 【請求項１２】 失神発作、運動機能減少症、および脳障害の治療が必要な
    哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することより成る、該
    疾患の治療方法。
  13. 【請求項１３】 神経変性障害の治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請
    求項１に記載の化合物を投与することより成る、該疾患の治療方法。
  14. 【請求項１４】 うつ病の治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１
    に記載の化合物を投与することより成る、該疾患の治療方法。
  15. 【請求項１５】 不安の治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与することより成る、該疾患の治療方法。
  16. 【請求項１６】 パニックの治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項
    １に記載の化合物を投与することより成る、該疾患の治療方法。
  17. 【請求項１７】 疼痛の治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与することより成る、該疾患の治療方法。
  18. 【請求項１８】 神経病理学的障害の治療が必要な哺乳動物に治療上有効量
    の請求項１に記載の化合物を投与することより成る、該疾患の治療方法。
  19. 【請求項１９】 睡眠障害の治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項
    １に記載の化合物を投与することより成る、該疾患の治療方法。
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