ES2651021T3 - Uso de compuestos activos sobre el receptor sigma para el tratamiento de alodinia mecánica - Google Patents

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Abstract

Uso de al menos un compuesto de unión al receptor sigma y que tiene un valor de CI50 de <= 50 nM para la producción de un medicamento para el tratamiento de la alodinia mecánica, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma actúa sobre el receptor sigma como antagonista, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma se une al subtipo receptor sigma-1.

Description

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DESCRIPCION
Uso de compuestos activos sobre el receptor sigma para el tratamiento de alodinia mecánica Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de compuestos activos sobre el receptor sigma para el tratamiento de los síntomas de alodinia mecánica, así como el tratamiento de la enfermedad que causa los síntomas, la prevención o la profilaxis de los síntomas de alodinia mecánica, así como la prevención o la profilaxis de la enfermedad que causa los síntomas.
Antecedentes de la invención
El tratamiento de afecciones dolorosas es de gran importancia en medicina. Actualmente existe la necesidad mundial de una terapia adicional del dolor. La necesidad urgente de un tratamiento específico de afecciones dolorosas o también un tratamiento de afecciones dolorosas específicas que sea correcto para el paciente, que debe entenderse como el tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para los pacientes, está documentada en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido recientemente o durante años en el campo de los analgésicos aplicados o sobre investigación básica sobre nocicepción.
El DOLOR está definido por la International Association for the Study of Pain (IASP) como “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial", o se describe en términos de dicho daño (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edición, IASP Press (2002), 210). Aunque el dolor siempre es subjetivo sus causas o síndromes pueden clasificarse.
Especialmente, la alodinia mecánica, que en los últimos años se ha desarrollado como un problema de salud importante en amplias áreas de población, necesita un tratamiento muy específico, especialmente considerando que cualquier tratamiento de alodinia mecánica es extremadamente sensible a las causas que están detrás del dolor, que es finalmente la enfermedad la causa o la vía mecánica sobre la que se desarrolla.
Por lo tanto, el problema subyacente resuelto por la presente invención ha sido descubrir nuevos modos de tratar la alodinia mecánica.
Por tanto, el objeto principal de la presente invención es el uso de un compuesto de unión al receptor sigma en la producción de un medicamento para el tratamiento de la alodinia mecánica.
En un primer aspecto, la invención se refiere, por tanto, al uso de al menos un compuesto que se una al receptor sigma y que tenga un valor de CI50 de < 50 Nm para la producción de un medicamento para el tratamiento de la alodinia mecánica, caracterizado porque dicho compuesto que se une al receptor sigma está actuando sobre el receptor sigma como antagonista, caracterizado porque dicho compuesto que se une al receptor sigma se une al subtipo de receptor sigma-1.
Este o estos compuestos pueden estar en forma neutra, la forma de una base o ácido, en forma de una sal, preferentemente una sal fisiológicamente aceptable, en forma de un solvato o de un polimorfo y/o en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla adecuada.
Aunque trabajando sobre compuestos que se unen al receptor sigma y con modelos como ratones knock-out se descubrió sorprendentemente que la alodinia mecánica está conectada al receptor sigma ya que compuestos que se unen al receptor sigma estaban actuando sobre la alodinia mecánica con una potencia elevada.
“Tratar” o “tratamiento” como se usa en esta solicitud se define como incluyendo el tratamiento de los síntomas - de alodinia mecánica - así como el tratamiento de la enfermedad o consecuencias de la enfermedad que causa los síntomas, la prevención o la profilaxis de los síntomas - de alodinia mecánica - así como la prevención o la profilaxis de la enfermedad o consecuencias de la enfermedad que causa los síntomas. Preferentemente “tratar” o “tratamiento” como se usa en la presente solicitud se define incluyendo el tratamiento de los síntomas, de la alodinia mecánica, así como el tratamiento de las consecuencias de la enfermedad que causa los síntomas, la prevención o la profilaxis de los síntomas, de la alodinia mecánica, así como la prevención o la profilaxis de las consecuencias de la enfermedad que causa los síntomas. De la forma más preferente, “tratar” o “tratamiento” como se usa en la presente solicitud se define incluyendo el tratamiento de los síntomas de alodinia mecánica y la prevención o la profilaxis de los síntomas de alodinia mecánica.
“El receptor o receptores sigma” como se usa en esta solicitud es bien conocido y se define usando la siguiente mención: Este sitio de unión representa una proteína típica diferente de las familias de receptores de opioides, NMDA, dopaminérgicos, y otros neurotransmisores u hormonas conocidos (G. Ronsisvalle y col. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Los datos farmacológicos basados en estudios de unión a ligandos, distribución anatómica y características bioquímicas distinguen al menos dos subtipos de receptores a (R. Quiron y col., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85-86 (1992); M.L.Leitner, Eur. J. Pharmacol. 259, 65-69 (1994); S.B. Hellewell y W.D. Bowen; Brain Res.
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527, 244-253 (1990)) (G. Ronsisvalle y col. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). La secuencia proteica de los receptores sigma (Sigma 1 (al) y Sigma 2 (a2)) es conocida (por ejemplo, Prasad, P.D. y col., J. Neurochem. 70 (2), 443-451 (1998)) y muestran una afinidad muy elevada para por ejemplo pentazocina.
“Compuesto o compuestos de unión al receptor sigma” o “ligando sigma” como se usa en esta solicitud se define como teniendo un valor de CI50 de < 5000 nM, más preferentemente < 1000 nM, más preferentemente < 500 nM. Más preferentemente, el valor de CI50 es < 250 nM. Más preferentemente, el valor de CI50 es < 100 nM. Mucho más preferentemente, el valor de CI50 es < 50 nM. Además, la expresión “compuesto o compuestos que se unen al receptor sigma”, como se usa en la presente solicitud se define como teniendo al menos >50% de desplazamiento usando radioligando 10 mM específico para el receptor sigma (por ejemplo preferentemente A-pentazocina) por el que el receptor sigma puede ser cualquier subtipo de receptor sigma. Preferentemente, dichos compuestos se unen al subtipo del receptor sigma-1.
Los compuestos de unión al receptor sigma generalmente también son conocidos como ligandos sigma que son bien conocidos en la técnica estando muchos de ellos definidos como “compuesto o compuestos que se unen al receptor sigma” expuesta anteriormente. Aunque hay muchos usos conocidos para los ligandos sigma tales como fármacos antipsicóticos, ansiolíticos, antidepresivos, el tratamiento de apoplejía, fármacos antiepilépticos y muchas otras indicaciones incluyendo anti-migraña y dolor general (principalmente, analgesia) en ninguna parte existe mención alguna de estos compuestos como útiles contra la alodinia mecánica.
Preferentemente, los compuestos seleccionados entre el grupo constituido por amitriptilina, desipramina, fluoxetina, metadona y tiagabina, están excluidos de la presente invención. Estos compuestos han demostrado unirse al receptor sigma y tienen un valor de CI50> 100 nM.
Preferentemente, los compuestos seleccionados entre el grupo constituido por agmatina, alfentanilo, ácido retinoico todo trans (ATRA), eritropoyetina, etanercept, GV196771, GV196771A, GW406381X, KRN5500, L-N (6)-(l-iminoetil) lisina (L-NIL), LY379268, LY389795, neurotropina, ácido A-metil-D-aspártico, análogo peptídico de timulina (PAT), propentofilina, ReN-1869 [ácido (R)-1-(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno)-1-propil)-3-piperidina carboxílico], R-fenilisopropil- adenosina (R-PlA), SD-282, Semaforina3A, SHU9119, T62 (2-amino-3-(4-clorobenzoil)- 5,6,7,8-tetrahidrobenzotiofeno) y ziconotida no se reivindican en la presente invención. La mayoría de estos compuestos tiene una CI50 >100 nM con respecto a la unión al receptor sigma.
Los compuestos de unión al receptor sigma conocidos en la técnica y que cumplen los criterios de ligando sigma (es decir, que tienen una CI50 < 5000 nM) como se ha mencionado anteriormente, se enumeran a continuación. Algunos de estos compuestos pueden unirse al receptor sigma-1 y/o sigma-2. Preferentemente, estos compuestos están en forma de una sal, una base o un ácido. También preferentemente, las sales/bases/ácidos indicados en la lista deben entenderse como ejemplares y por lo tanto pueden representar cualquier sal, base o ácido del compuesto.
Oxalato de 4-(4-fluorobenzoil)-1-(4-fenilbutil)piperidina
4'-Cloro-3-Alfa-(difenilmetoxi)Tropano HCl
Éster de 2-{4-(3-(2-trifluorometil-fenotiazin-1O-il)-propil)- piperazin-Il}-Etilo de ácido 4-furan-2-ilmetil-piperazin-1- carboxílico
Astemizol
BD 1008 DiHBr
Benproperina Fosfato
BD 1047
NE 100
BD 1063
Bromperidol
Bromhexina HCl
HEAT HCl
Cis-(+/-)-N-Metil-N-[2-(3, 4-diclorofenil)etil]-2-(1- pirrolidinil)ciclohexamina DiHBr
GBR 12909 DiHCl
GBR-12935 DiHCl
Tartrato de ifenprodilo
L-693,403 Maleato
lomerizina HCl
MR 16728 HCl
L-741,742 HCl
PAPP
Lobelina HCl
RS 67333 HCl
Hemi-L-Tartrato de Trimeprazina
Trifluperidol HCl
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Otro aspecto de la presente invención se refiere a BD-1063 y sus derivados, un compuesto de unión al receptor sigma, y su uso para la producción de un medicamento para el tratamiento de alodinia mecánica.
La síntesis de BD-1063 y compuestos estructuralmente relacionados (en su mayor parte los que tienen fórmula IB) se describe con detalle en de Costa y col. (1993), J. Med. Chem. 36(16): 2311-2320 (mencionado como compuesto 4 en el Esquema I; página 2312) incluido en este documento como referencia. Por consiguiente, la síntesis del compuesto cuyo uso se reivindica en la presente invención es conocida y el compuesto está disponible de este modo para los especialistas en la técnica, partiendo de la información dada trabajando de forma análoga si fuera necesario.
Se ha demostrado que los compuestos de acuerdo con la fórmula general IB son ligandos sigma de acuerdo con la definición mencionada anteriormente.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula general IB
imagen1
en la que
R1 se selecciona entre alquilo C1-6, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; alquilo C1-6, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; Halógeno, O-alquilo C1-6, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; en la producción de un fármaco para tratar alodinia mecánica.
En una realización preferida de la invención el compuesto usado es un compuesto de acuerdo con fórmula general IB, en la que R1 se selecciona entre alquilo C1-6, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH.
En una realización preferida de la invención el compuesto usado es un compuesto de acuerdo con la fórmula general IB, en la que R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; alquilo C1-6, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; halógeno; O- alquilo C1-6, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH.
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En una realización preferida de la invención el compuesto usado es un compuesto de acuerdo con la fórmula general IB, en la que
R1 se selecciona entre alquilo C1-4, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, y ramificado o no ramificado;
preferentemente R1 se selecciona entre alquilo C1-4, saturado, sustituido o no sustituido, y ramificado o no ramificado;
más preferentemente R1 se selecciona entre alquilo C1-4, saturado, no sustituido, y ramificado o no ramificado; es decir CH3, C2H5, C3H7, C4H9.
En una realización preferida de la invención el compuesto usado es un compuesto de acuerdo con la fórmula general IB, en la que
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; OH, SH, NH2, alquilo C1-4, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; F, Cl, Br, I; O-alquilo C1-4 saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado;
preferentemente R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; OH, NH2, alquilo C1-4, saturado, sustituido o no sustituido, y ramificado o no ramificado; F, Cl, Br, I; O-alquilo C1-4, saturado, no sustituido, y ramificado o no ramificado.
En una realización preferida de la invención el compuesto usado es un compuesto de acuerdo con la fórmula general IB, en la que
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H, OH, NH2, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CF3, CHF2, Cl, F, Br, I, O-CH3, O-C2H5, O- C3H7, O-C4H9;
preferentemente R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H, F, Cl y CF3.
En este documento también se prefiere si R2 y R3 están en la posición 3' y 4' del anillo de fenilo.
En una realización muy preferida de la invención el compuesto de acuerdo con la fórmula general IB usado es l-(3,4- diclorofenetil)-4-metilpiperazina, opcionalmente en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción adecuada; en la forma descrita o en forma de un ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato. Salvo que se indique otra cosa, también se entiende que el compuesto de la invención incluye compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido con 13C o 14C o nitrógeno enriquecido con 15N están dentro del alcance de esta invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a BD-1047, un compuesto de unión al receptor sigma, y su uso para la producción de un medicamento para el tratamiento de alodinia mecánica.
BD-1047 (N1-(3,4-diclorofenetil)-N1,N2,N2-trimetiletano-l,2-diamina/W-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-7V-metil-2-
(dimetilamino)-etilamina) está, como BD-1063, disponible en el mercado y es también un compuesto de herramienta popular como ligandos del receptor sigma (K¡ = 0,9 nM para sigma-1). Como de acuerdo con el documento US2003/0171347A1, BD-1047 no muestra unión o muestra una unión solamente ligera a una selección de receptores relevantes diferentes (página 7, tabla 2 y página 8, tabla 3).
La síntesis de BD-1047 se describe con detalle en Costa y col. (1992), J. Med Chem. 35, 38-47, así como en el documento WO92/22279 A1 que muestra compuestos relacionados con trastornos del SNC, donde BD-1047 se describe como una versión truncada (compuesto 10 en el Esquema 2, página 17).
Otro aspecto de la divulgación es el uso de BD-1047 y/o al menos un compuesto de fórmula general IB como se ha definido anteriormente para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático.
En el contexto de la invención en su conjunto, se entiende que los radicales alquilo y cicloalquilo significan hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar no sustituidos o mono o polisustituidos. En estos radicales, alquilo C1-2 representa alquilo C1 o C2, representa alquilo C1, C2 o C3, alquilo C1-4 representa alquilo C1, C2, C3 o C4, alquilo C1-5 representa alquilo C1, C2, C3, C4, o C5, alquilo C1-6 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo C1-7 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo C1-8 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alquilo C1-10 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 o C10 y alquilo C1-18 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12,

C13, C14, C15, C16, C17 o C18. Además, cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5

representa cicloalquilo C3, C4 o C5, cicloalquilo C3-6 representa cicloalquilo C3, C4, C5 o C6, cicloalquilo C3-7

representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C3-8 representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8,
cicloalquilo C4.5 representa cicloalquilo C4 o C5, cicloalquilo C4.6 representa cicloalquilo C4, C5 o C6, cicloalquilo C4.7 representa cicloalquilo C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C5-6 representa cicloalquilo C5 o C6 y cicloalquilo C5-7
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representa cicloalquilo C5, C6 o C7. Con respecto a cicloalquilo, el término también incluye cicloalquilos saturados en los que uno o 2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo, S, N u O. Sin embargo, los cicloalquilos mono o poliinsaturados, preferentemente monoinsaturados, sin un heteroátomo en el anillo también están en particular bajo el término cicloalquilo siempre que el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Los radicales alquilo y cicloalquilo son preferentemente metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2- propenilo), 1 -propinilo, metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, pentilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y también adamantilo, (si están sustituidos también CHF2, CF3 o CH2OH) así como pirazolinona, oxopirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.
En el contexto de la invención en su conjunto, en conexión con alquilo y cicloalquilo - salvo que se defina expresamente de otra manera - se entiende que el término sustituido en el contexto de la presente invención significa el reemplazo de al menos un radical hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, entendiendo que radicales "polisustituidos" significa que el reemplazo tiene efecto en átomos diferentes y en los mismos átomos varias veces con el mismo o diferentes sustituyentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo C, como en el caso de CF3, o en diferentes sitios, como en el caso de -CH(OH)-CH=CH- CHCh. Los sustituyentes particularmente preferidos en este documento son F, Cl y OH. Con respecto a cicloalquilo, el radical hidrógeno también puede reemplazarse por Oalquilo C1-3 o alquilo C1-3 (en el caso de mono o polisustituido o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i- propilo, CF3, metoxi o etoxi.
En una realización preferida de la presente invención, con respecto a compuestos de fórmula general IB, R1, R2 y/o R3 están al menos opcionalmente sustituidos con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH.
Con referencia a la invención en su conjunto, debe entenderse que el término (CH2)3-6 significa -CH2-CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, debe entenderse que (CH2)m significa -CH2-, -CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-, debe entenderse que (CH2)4.5 significa -CH2-CH2- CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc.
Se entiende que un radical arilo en la invención en su conjunto significa sistemas de anillo con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos incluso en solo uno de los anillos. Los ejemplos son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular radicales 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos.
Además, en el contexto de la invención en su conjunto, se entiende que un radical heteroarilo significa sistemas de anillo heterocíclicos que tienen al menos un anillo insaturado y pueden contener uno o más heteroátomos entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y también pueden estar mono o polisustituidos. Los ejemplos que pueden mencionarse del grupo de heteroarilos son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina.
Además, con referencia a la invención en su conjunto, junto con arilo y heteroarilo, se entiende que sustituido significa la sustitución del arilo o heteroarilo por R, OR, un halógeno, preferentemente F y/o Cl, un CF3, un CN, un NO2, un NRR, un alquilo C1-6 (saturado), un alcoxi C1-6, un cicloalcoxi C3-8, un cicloalquilo C3-8 o un alquileno C2-6.
Debe entenderse que el término “sal” significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en la que éste adopta una forma iónica o se carga y se une con un contraión (un catión o anión) o está en solución. Mediante esto debe entenderse complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que forman complejos mediante interacciones iónicas.
La expresión “sal fisiológicamente aceptable” se entiende en particular, en el contexto de esta invención, como una sal (como se ha definido anteriormente) formada con un ácido fisiológicamente tolerado, es decir, sales del compuesto activo particular con ácidos inorgánico u orgánicos que se toleran fisiológicamente - especialmente si se usan es seres humemos y/o mamíferos - o con al menos un catión, preferentemente inorgánico, que se tolera fisiológicamente - especialmente si se usa en seres humanos y/o mamíferos. Los ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, bromhidrato, monobromhidrato, monoclorhidrato o clorhidrato, metyoduro, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido pícrico y/o ácido aspártico. Los ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de bases particulares son sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos y con NH4.
Debe entenderse que el término “solvato” de acuerdo con la presente invención significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en la que este compuesto está unido al mismo de forma no covalente a otra molécula (más probablemente un disolvente polar) especialmente incluyendo hidratos y alcoholatos, por ejemplo, metanolato.
De acuerdo con la IASP “alodinia“ se define como “un dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor” (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edición, LASP Press (2002), 210). Aunque los síntomas de alodinia están muy probablemente asociados como síntomas de dolor neuropático no es necesariamente el caso ya que hay
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síntomas de alodinia no conectados a dolor neuropático, aunque la alodinia mecánica se está volviendo más extensa en algunas áreas que el dolor neuropático.
La alodinia mecánica es una forma de alodinia donde los estímulos mecánicos causan la sensación dolorosa en contraste con la alodinia térmica donde la sensación dolorosa viene de un estímulo térmico (por ejemplo, calor).
El “dolor neuropático” se define por la IASP como “dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso” (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edición, IASP Press (2002), 210). Para el objeto de la presente invención se incluye bajo este encabezamiento o se trata como sinónimo “Dolor Neurogénico” que se define por la IASP como “dolor iniciado o causado por una lesión primaria, disfunción o perturbación transitoria en el sistema nervioso periférico o central”.
La IASP traza la siguiente diferencia entre “alodinia”, “hiperalgesia” e “hiperpatía“ (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edición, IASP Press (2002), 212):
Alodinia
Umbral disminuido El estímulo y el modo de respuesta difieren
Hiperalgesia
Respuesta aumentada El estímulo y la velocidad de respuesta son iguales
Hiperpatía
Umbral elevado; Respuesta aumentada Estímulo y velocidad de respuesta pueden ser iguales o diferentes
En otra realización preferida del uso de acuerdo con la invención, la alodinia mecánica deriva del dolor central.
En otra realización preferida del uso de acuerdo con la invención, la alodinia mecánica deriva del dolor periférico.
En otra realización preferida del uso de acuerdo con la invención, la alodinia mecánica deriva del dolor neuropático.
En una realización muy preferida de la invención el compuesto de unión al receptor sigma usado está actuando
sobre el receptor sigma como un antagonista.
En una realización muy preferida de la invención el compuesto de unión al receptor sigma y usado está actuando sobre el receptor sigma como un agonista inverso.
En una realización muy preferida de la invención el compuesto de unión al receptor sigma usado está actuando sobre el receptor sigma como un antagonista parcial.
En otra realización posible de la invención el compuesto de unión al receptor sigma usado está actuando sobre el receptor sigma como un agonista.
En otra realización de la invención el compuesto de unión al receptor sigma usado está actuando sobre el receptor sigma como un agonista/antagonista mixto, un agonista parcial o un antagonista parcial (no reivindicado).
En otra realización de la invención el receptor sigma al que se une el “compuesto de unión al receptor sigma” es el receptor sigma-1. En esta realización “compuesto o compuestos que se unen al receptor sigma” como se usa en esta solicitud se define como que tiene un valor de CI50 < 5000 nM, más preferentemente < 1000 nM, más preferentemente < 500 nM. Más preferentemente, el valor de CI50 es < 250 nM. Más preferentemente, el valor de CI50 es < 100 nM. Mucho más preferentemente, el valor de CI50 es < 50 nM. Además, la expresión “compuesto o compuestos que se unen al receptor sigma”, como se usa en la presente solicitud se define como que tiene al menos > 50% de desplazamiento usando radioligando 10 mM específico para el receptor sigma (por ejemplo preferentemente 'H-pentazocina) por el que el receptor sigma puede ser cualquier subtipo del receptor sigma.
En otra realización preferida de la invención, el compuesto de unión al receptor sigma (no reivindicado), como se ha definido anteriormente, tiene un valor de CI50 de < 1000 nM.
En otra realización preferida de la invención, el compuesto de unión al receptor sigma (no reivindicado), como se ha definido anteriormente, tiene un valor de CI50 de < 500 nM.
En otra realización preferida de la invención, el compuesto de unión al receptor sigma (no reivindicado), como se ha definido anteriormente, tiene un valor de CI50 de < 250 nM.
En otra realización preferida de la invención, el compuesto de unión al receptor sigma (no reivindicado), como se ha definido anteriormente, tiene un valor de CI50 de < 100 nM.
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En otra realización preferida de la invención, el compuesto de unión al receptor sigma, como se ha definido anteriormente, tiene un valor de CI50 de < 50 nM.
Mucho más preferentemente, “compuestos altamente específicos para el receptor sigma” se definen como que son “compuestos que se unen al receptor sigma”, como se ha definido anteriormente, que tienen un valor de CI50 de < 100 nM (no reivindicado).
En una realización altamente preferida de la presente invención, el compuesto de unión al receptor sigma como se ha definido anteriormente, se une al subtipo de receptor sigma-1.
En otro aspecto posible de la invención, el compuesto de unión al receptor sigma (no reivindicado) como se ha definido anteriormente, puede unirse al subtipo de receptor sigma-2.
En terapéutica humana, la dosis administrada puede ser bastante baja dependiendo de la vía de administración y se conoce bien en la técnica porque los compuestos sigma son agentes terapéuticos conocidos.
La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en la especie u otros factores, tales como la edad, sexo, peso o grado de enfermedad y demás. La dosificación diaria para seres humanos puede estar preferentemente en el intervalo de 1 a 2000, preferentemente 1 a 1500, más preferentemente 1 a 1000 miligramos de sustancia a administrar durante uno o varias tomas por día.
Cualquier medicamento de acuerdo con la invención contiene el ingrediente activo, así como opcionalmente al menos un material auxiliar y/o aditivo y/u opcionalmente otro ingrediente activo.
El material auxiliar y/o aditivo puede seleccionarse específicamente entre agentes conservantes, emulsionantes y/o vehículos para aplicación parenteral. La selección de estos materiales auxiliares y/o aditivos y de las cantidades a usar depende de cómo debe aplicarse la composición farmacéutica. Los ejemplos incluyen en este documento especialmente formulaciones de aplicación intravenosa de tipo parenteral, subcutánea o intramuscular que también podrían usarse para otras vías de administración.
Las vías de administración preferentemente incluyen inyección intramuscular, inyección intravenosa, inyección subcutánea, sublingual, bucal, cutánea a través de un parche, ingestión oral, bomba osmótica implantable, implantes de colágeno, aerosoles o supositorio.
Se incluyen especialmente en esta invención también procedimientos de tratamientos de un paciente o un mamífero, incluyendo el hombre, que padecen alodinia mecánica, usando compuestos que se unen al receptor sigma.
Los ejemplos y figuras de la siguiente sección que describen ensayos farmacológicos son simplemente ilustrativos y la invención no puede considerarse de ningún modo como restringida a estas aplicaciones.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de al menos un compuesto de unión al receptor sigma y que tiene un valor de CI50 de < 50 nM para la producción de un medicamento para el tratamiento de la alodinia mecánica, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma actúa sobre el receptor sigma como antagonista, caracterizado porque dicho compuesto
    5 de unión al receptor sigma se une al subtipo receptor sigma-1.
  2. 2. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto puede estar en forma neutra, en forma de una base o ácido, en forma de una sal, preferentemente una sal fisiológicamente aceptable, en forma de un solvato y/o en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de
    10 mezcla adecuada.
  3. 3. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma se selecciona entre el grupo que consiste en:
    Oxalato de 4-(4-fluorobenzoil)-1-(4-fenilbutil)Piperidina
    4'-Cloro-3-Alfa-(Difenilmetoxi)Tropano HCl
    Éster de 2-{4-(3-(2-trifluorometil-fenotiazin-1O-il)-propil)- piperazin-Il}-Etilo de ácido 4-furan-2-ilmetil-piperazin-1- carboxílico
    Astemizol
    BD 1008 DiHBr
    Benproperina Fosfato
    BD 1047
    NE 100
    BD 1063
    Bromperidol
    Bromhexina HCl
    HEAT HCl
    Cis-(+/-)-N-Metil-N-[2-(3, 4-diclorofenil)etil]-2-(1- pirrolidinil)ciclohexamina DiHBr
    GBR 12909 DiHCl
    GBR-12935 DiHCl
    Tartrato de ifenprodilo
    L-693,403 Maleato
    lomerizina HCl
    MR 16728 HCl
    L-741,742 HCl
    PAPP
    Lobelina HCl
    RS 67333 HCl
    Hemi-L-Tartrato de Trimeprazina
    Trifluperidol HCl
  4. 4. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma es de 15 fórmula general IB
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    imagen1
    en la que
    R1 se selecciona entre alquilo C1-6, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; alquilo C1-6, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; Halógeno, O-alquilo C1-6, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado.
  5. 5. Uso, de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 se selecciona entre alquilo C1-6, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH.
  6. 6. Uso, de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; alquilo C1-6, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; Halógeno; O-alquilo C1-6, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH.
  7. 7. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque para el compuesto de acuerdo con la fórmula general IB R1 se selecciona entre alquilo C1-4, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, y ramificado o no ramificado; preferentemente R1 se selecciona entre alquilo C1-4, saturado, sustituido o no sustituido, y ramificado o no ramificado; más preferentemente R1 se selecciona entre alquilo C1-4, saturado, no sustituido, y ramificado o no ramificado; concretamente CH3, C2H5, C3H7, C4H9.
  8. 8. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado porque para el compuesto de acuerdo con la fórmula general IB R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; OH, SH, NH2, Alquilo C1-4, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; F, Cl, Br, I; O- alquilo C1-4, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado;
    preferentemente R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; OH, NH2, alquilo C1-4, saturado, sustituido o no sustituido, y ramificado o no ramificado; F, Cl, Br, I; O- alquilo C1-4, saturado, no sustituido, y ramificado o no ramificado.
  9. 9. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque para el compuesto de acuerdo con la fórmula general IB R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H, OH, NH2, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CF3, CHF2, Cl, F, Br, I, O-CH3, O-C2H5, O-C3H7, O-C4H9;
    preferentemente R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H, F, Cl y CF3 y/o están en la posición 3' y 4' respectivamente.
  10. 10. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es 1-(3,4-diclorofenetil)-4-metilpiperazina.
  11. 11. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es N1-(3,4- diclorofenetil)-N1,N2,N2- trimetiletano-1,2-diamina.
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