ES2309088T3 - Uso de pirazoles sustituidos para el tratamiento de alergias. - Google Patents

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Abstract

El uso de un compuesto en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto con una afección alérgica, teniendo dicho compuesto la fórmula (I): (Ver fórmula) donde: la línea discontinua adyacente a C-R 6 está ausente o es un enlace sp 2 ; Y es nitrógeno o R 20 C; Z es nitrógeno o R 21 C; T es nitrógeno o R 2 C; S es nitrógeno o R 3 C; siempre que entre 0 y 3 de S, T, Y, y Z sean nitrógeno; y adicionalmente siempre que uno de S, T, Y, y Z pueda ser =N + -O- donde los tres restantes no son nitrógeno: R 20 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C5, hidroxi, alquilo C1-C5, ciano, nitro, haloalquilo C1-C5, R o R p N, R o R p NC=O, acilo C2-C8, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclil de 4-7 miembros)-alquileno C1-C5, fenilo, (fenil)alquileno C1-C5, R 14 OC=O, R 14 S, R 14 SO, y R 14 SO2; R 21 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C5, hidroxi, alquilo C1-C5, ciano, nitro, haloalquilo C1-C5, R c R d N. R c R d NC=O, acilo C2-C8, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclil de 4-7 miembros)-alquileno C1-C5, fenilo, (fenil)alquileno C1-C5, R 15 OC=O, R 16 S, R 15 SO, y R 15 SO2; R 2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C5, hidroxi, alquilo C1-C5, ciano, nitro, haloalquilo C1-C5, R e R f N, R e R f NC=O, acilo C2-C8, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclil de 4-7 miembros)-alquileno C1-C5, fenilo, (fenil)alquileno C1-C5, R 16 OC=O, R 16 S, R 16 SO, y R 16 SO2; R 3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C5, hidroxi, alquilo C1-C5, ciano, nitro, haloalquilo C1-C5, R g R h N, acilo C2-C8, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclil de 4-7 miembros)-alquileno C1-C5, fenilo, (fenil)alquileno C1-C6, R 17 OC=O, R m R n NC=O, R m R n NSO2, R 17 S, R 17 SO, y R 17 SO2; R 5 y R 6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; R 7 y R 8 son...

Description

Uso de pirazoles sustituidos para el tratamiento de alergias.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al uso de pirazoles sustituidos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección alérgica.
Antecedentes de la invención
Las alergias atópicas aquejan al menos al 20% de las poblaciones de los países desarrollados y comprenden una amplia gama de enfermedades mediadas por la IgE tales como la fiebre del heno, el asma, la dermatitis atópica, y las alergias alimentarias. La exposición de un sujeto alérgico a alergenos relevantes entrecruza la IgE específica del alergeno unida a los mastocitos, desencadenando la desgranulación y la liberación de mediadores proinflamatorios, tales como la histamina y los eicosanoides, lo que ocasiona la respuesta de roncha y enrojecimiento en una prueba cutánea. Característicamente, esta respuesta temprana está seguida de una reacción tardía prolongada en la que las células inflamatorias, particularmente los eosinófilos y las células T CD4 TH-2 activadas, son reclutadas en el sitio de exposición al alergeno. Las citoquinas inflamatorias tales como IL-4 e IL-5, ambas producidas por las células TH-2, son importantes para la producción de IgE por las células B y para la eosinofilia, respectivamente. Se ha demostrado que las inmunoterapias dirigidas a las células T CD4 son eficaces para reducir la producción de IgE, la activación de las células proinflamatorias, y la liberación de mediadores inflamatorios.
Se han encontrado terapias para la alergia actuales dirigidas a las células T CD4 con éxito variado. La desensibilización con extractos de alergenos o vacunas es eficaz para muchos alergenos, tales como picaduras de insectos Himenopteros que pueden inducir reacciones alérgicas amenazantes para la vida. El mecanismo puede ser o bien por inducción de tolerancia de células T o por conversión de TH-2 en TH-1. No obstante, semejante tratamiento requiere un régimen de tratamiento a largo plazo, visitas frecuentes al doctor y la estabilización previa por otras medicaciones, y está asociado con una cierta tasa de morbidez y muertes poco frecuentes. Alternativamente, fármacos inmunosupresores tales como los esteroides que estabilizan eficazmente las respuestas alérgicas en marcha, están asociados a menudo a graves efectos secundarios.
La activación de las células T CD4 es un factor principal en la iniciación y el mantenimiento de la respuesta alérgica. Los alergenos son recogidos por células presentadoras de antígenos especializadas (APC) tales como las células dendríticas y las células B. Los alergenos proteicos pasan a través del sistema endosomal o lisosomal donde son degradados por diferentes proteasas. Estos fragmentos peptídicos están unidos por las moléculas de clase II del MHC que, en la superficie celular, son complejos heterotriméricos que constan de dos cadenas glicoproteicas transmembrana (\alpha y \beta) que forman un armazón de unión para el tercer componente, un péptido de 11-20 aminoácidos. El complejo de antígeno-molécula de clase II del MHC es reconocido por las células T CD4 y conduce a la activación de la célula T. Las células T activadas activan a su vez otros varios componentes del sistema inmunitario, tales como las células B y los macrófagos, que son cruciales para la respuesta de los organismos a los patógenos, pero también conducen a los síntomas de las alergias.
Las moléculas de clase II, al igual que otras proteínas transmembrana, son translocadas al interior del retículo endoplásmico (RE) después de la síntesis, donde se asocian con una tercera proteína, la cadena invariable (li). La molécula de la cadena invariable es una proteína transmembrana de tipo II que sirve como una chaperona específica de clase II, promoviendo la salida de los complejos de clase II-li del RE y evitando que las moléculas de clase II se unan a los péptidos y a las proteínas no plegadas en el RE y en la ruta secretora. Un motivo de búsqueda en la cola citoplásmica de li dirige los complejos de clase II-li desde la ruta secretora al interior del sistema endosomal.
Antes de que las moléculas de clase II del MHC puedan presentar antígenos el li debe ser eliminado por una serie de proteasas que rompen li. Los fragmentos peptídicos li resultantes, denominados péptidos de cadena invariable asociados a clase II (CLIP), ocupan la ranura de unión al péptido de la molécula de clase II, y en la mayoría de los casos no se liberan espontáneamente. Los CLIP protegen el bolsillo de unión de la clase II de la destrucción tanto durante el transporte intracelular como después de la degradación de li en el sistema endosomal. La unión de los péptidos antigénicos generados a partir de las proteínas sometidas a endocitosis requiere un sitio de unión vacío, y todavía abierto. Por lo tanto los CLIP deben ser liberados mientras el sitio de unión abierto es estabilizado para permitir la unión de otros péptidos. Los antígenos leucocíticos humanos - DM ("HLA-DM" en sus siglas en Inglés) median ambas funciones, promoviendo de este modo la unión de los péptidos antigénicos. Después de adquirir los péptidos, las moléculas de clase II son transportadas a la superficie celular a través de rutas que son en gran parte desconocidas.
En vista de lo anterior, la inhibición de la proteolisis de la cadena invariable evitará la eliminación de li del bolsillo de unión de la clase II, lo que a su vez bloqueará específicamente la unión del antígeno a la molécula de clase II del MHC.
La catepsina S ("CatS") es una cisteína proteasa expresada en tejidos linfáticos. La CatS media la proteolisis de la cadena invariable, que es un prerrequisito para la carga de péptidos de las moléculas de clase II del MHC (Riese et al. (1996) Immunity 4:357). La CatS tiene una homología de 50-60% con las catepsinas L y K, pero difiere de ellas en que tiene un óptimo de pH amplio que se extiende hasta el pH alcalino. CatS modula la presentación de antígenos en modelos animales, y los inhibidores son eficaces en un modelo de asma (Riese et al. (1998) J. Clin. Invest. 101:2351). Los ratones carentes de catepsina S tienen deteriorada la capacidad para presentar proteínas exógenas mediante células presentadoras de antígenos profesionales (Nakagawa et al. (1999) Immunity 10:207; Shi et al. (1999) Immunity 10:197).
Se espera que los compuestos que inhiben la actividad proteolítica de la catepsina S humana encuentren utilidad en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias crónicas incluyendo, pero no limitadas a, lupus y artritis reumatoide; y tienen utilidad potencial para modular la respuesta inmunitaria al trasplante de tejidos. Los métodos para modular la autoinmunidad con un agente que modula la actividad de la catepsina S, p. ej., proteolisis de la cadena li, así como los métodos para tratar a un sujeto que tiene un trastorno autoinmunitario, los métodos para evaluar un tratamiento en cuanto a su capacidad para modular la respuesta inmunitaria se describen en la publicación WO 99/58153.
Se describen compuestos algo similares a los de la presente invención en las siguientes referencias.
Winters, et. al. (Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E. J. Med. Chem. 1985, 28, 934-940; Singh, P.; Sharma, R. C. Quant. Struct.-Act. Relat. 1990, 9, 29-32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. en US-4500525 (1985)) han descrito pirazoles bicíclicos del tipo mostrado más abajo. R nunca contiene un anillo heterocíclico y no se adscribe ninguna actividad inhibidora de proteasas a estas moléculas; se describen como moduladores de receptores adrenérgicos \alpha1.
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1 
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Shutske, et. al. reivindican los pirazoles bicíclicos de más abajo. El anillo de piridina es aromático en su sistema (Shutske, G. M.; Kapples, K. J.; Tomer, J. D. US-5264576 (1993)). Aunque se hace referencia a R por ser un conector a un heterociclo, las reivindicaciones especifican sólo R = hidrógeno. Los compuestos son referidos como inhibidores de la reabsorción de serotonina.
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2 
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El compuesto 2-[4-[4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il)butil]-1-piperazinil]-pirimidina es conocido de EP-382637, que describe pirimidinas que tienen propiedades ansiolíticas. Este compuesto y sus análogos se describen adicionalmente en EP-502786 como agentes cardiovasculares y del sistema nervioso central. Las formulaciones farmacéuticas con tales compuestos se describen en EP-655248 para su uso en el tratamiento de la secreción gástrica y como agentes anti-úlcera. En la publicación WO-9721439 se describen medicamentos con tales compuestos para tratar los trastornos obsesivo-compulsivos, la apnea del sueño, las disfunciones sexuales, la emesis y el mareo por movimiento.
Los compuestos de 5-metil-3-fenil-1-[4-(4-fenil-1-piperazinil)butil]-1H-indazol y 5-bromo-3-(2-clorofenil)-1-[4-(4-fenil-1-piperazinil)butil]-1H-indazol, en particular sus sales hidrocloruro, son conocidos de la publicación WO-9853940 y CA 122:314528, donde estos y compuestos similares se describen como inhibidores de quinasas en la primera referencia y por poseer afinidad por los receptores de benzodiazepina en la última referencia.
Compendio de la invención
La presente invención caracteriza el uso de ciertos inhibidores de catepsina S, como se define más abajo, para la fabricación de un medicamento para tratar afecciones alérgicas, incluyendo alergias atópicas. Los ejemplos de una afección alérgica incluyen fiebre del heno, asma, dermatitis atópica y alergias alimentarias. Los alergenos incluyen polvo, polen, moho, y caspa de mascotas o pelo de mascotas.
El inhibidor de catepsina S se puede formular de cualquier manera adecuada para la condición alérgica concreta, incluyendo las formulaciones en aerosoles, orales y tópicas y las formulaciones de liberación controlada.
Los compuestos que se utilizan en la presente invención pueden estar representados por la fórmula (I);
3
donde:
la línea discontinua adyacente a C-R^{6} está ausente o es un enlace sp^{2};
Y
es nitrógeno o R^{20}C;
Z
es nitrógeno o R^{21}C;
T
es nitrógeno o R^{2}C;
S
es nitrógeno o R^{3}C;
siempre que entre 0 y 3 de S, T, Y, y Z sean nitrógeno; y adicionalmente siempre que uno de S, T, Y, y Z pueda
ser =N^{+}-O^{-} donde los tres restantes no son nitrógeno;
R^{20}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, nitro, haloalquilo C_{1}-C_{5}, R^{o}R^{p}N, R^{o}R^{p}NC=O, acilo C_{2}-C_{8}, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclil de 4-7 miembros)alquileno C_{1}-C_{5}, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{5}, R^{14}OC=O, R^{14}S, R^{14}SO, y R^{14}SO_{2};
R^{21}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, nitro, haloalquilo C_{1}-C_{5}, R^{c}R^{d}N, R^{c}R^{d}NC=O, acilo C_{2}-C_{8}, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclil de 4-7 miembros)-alquileno C_{1}-C_{5}, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{5}, R^{15}OC=O, R^{15}S, R^{15}SO, y R^{15}SO_{2};
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, nitro, haloalquilo C_{1}-C_{5}, R^{e}R^{f}N, R^{e}R^{f}NC=O, acilo C_{2}-C_{8}, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclil de 4-7 miembros)-alquileno C_{1}-C_{5}, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{5}, R^{16}OC=O, R^{16}S, R^{16}SO y R^{16}SO_{2;}
R^{3}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, nitro, haloalquilo C_{1}-C_{5}, R^{g}R^{h}N, acilo C_{2}-C_{8}, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclil de 4-7 miembros)alquileno C_{1}-C_{5}, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{5}, R^{17}OC=O, R^{m}R^{n}NC=O, R^{m}R^{n}NSO_{2}, R^{17}S, R^{17}SO y R^{17}SO_{2};
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{5};
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})tio, halógeno, o carbociclilo o heterociclico de 4-7 miembros; alternativamente, R^{7} y R^{8} se pueden tomar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser insaturado o aromático; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, R^{t}, R^{t}O-, R^{t}S-, R^{t}O(alquileno C_{1}-C_{5})-, R^{t}O(C=O)-, R^{t}(C=O)-, R^{t}(C=S)-, R^{t}(C=O)O-, R^{t}O(C=O)(C=O)-, R^{t}SO_{2}, NHR^{u}(C=NH)-, NHR^{u}SO_{2}-, y NHR^{u}(C=O)-;
R^{t}
es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, fenetilo, o heterociclilo C_{2}-C_{5}, (heterociclil C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, NH_{2}, mono- o di(alquil C_{1}-C_{6})N-, o R^{49}OR^{50}-, donde R^{49} es H, alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1}-C_{5}, o (heterociclil C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6} y R^{50} es alquileno C_{1}-C_{5}, fenileno, o heterociclilo C_{1}-C_{5} bivalente; y
R^{u}
puede ser H además de los valores para R^{t};
\global\parskip0.970000\baselineskip
R^{c}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, heterociclilo C_{2}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{10}OC=O-, R^{i}R^{j}NC=O, R^{10}SO-, R^{10}SO_{2}-, y R^{i}R^{j}NSO_{2};
R^{e}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, heterociclilo C_{2}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{40}OC=O, R^{43}R^{44}NC=O, R^{40}SO, R^{40}SO_{2}, y R^{43}R^{44}NSO_{2};
R^{m}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, heterociclilo C_{2}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{41}OC=O, R^{45}R^{46}NC=O, R^{41}SO, R^{41}SO_{2}, y R^{45}R^{46}NSO_{2};
R^{o}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, heterociclilo C_{2}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{42}OC=O, R^{47}R^{48}NC=O, R^{42}SO, R^{42}SO_{2}, y R^{47}R^{48}NSO_{2};
cada uno de R^{d}, R^{f}, R^{n}, y R^{p} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, y heterociclilo C_{2}-C_{5}; además, R^{c} y R^{d}, R^{e} y R^{f}, R^{m} y R^{n}, o R^{o} y R^{p}, independientemente, se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
cada uno de R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{40}, R^{41}, y R^{42} es independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, o heterociclilo C_{2}-C_{5};
cada uno de R^{i} y R^{j}, R^{k} y R^{l}, R^{43} y R^{44}, R^{45} y R^{46}, R^{47} y R^{48} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{3}-C_{5}, fenilo, o heterociclilo C_{2}-C_{5}; además, R^{i} y R^{j}, y R^{k} y R^{l}, R^{43} y R^{44}, R^{45} y R^{46}, y R^{47} y R^{48}, independientemente, se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
R^{g}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, o heterociclilo C_{2}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{9}OC=O, R^{18}R^{19}NC=O, R^{9}SO, R^{9}SO_{2}, o R^{18}R^{19}NSO_{2};
R^{h}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, o heterociclilo C_{2}-C_{5};
\quad
alternativamente, R^{g} y R^{h} se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, o heterociclilo C_{2}-C_{5}; alternativamente, R^{18} y R^{19} se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
n
es 0, 1 o 2;
G
es alquenodiilo C_{3}-C_{6} o alcanodiilo C_{3}-C_{6}, sustituido opcionalmente con hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, oxo, hidroximino, CO_{2}R^{k}, NR^{k}R^{l}, (L)-alquileno C_{1}-C_{4}-, R^{k}R^{l}NCO_{2}, [(L)-alquileno C_{1}-C_{5}]amino, N_{3}, o (L)-alcoxi C_{1}-C_{5};
L
es amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{5})amino, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, o piperazinilo, donde los nitrógenos anulares disponibles pueden estar sustituidos opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{5}, bencilo, acilo C_{2}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo, o alcoxi(C_{1}-C_{5})carbonilo;
Ar
representa un anillo arílico o heteroarílico monocíclico o bicíclico, sustituido opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, ciano, azido, nitro, R^{22}R^{23}N, R^{22}S, R^{22}SO, R^{22}SO_{2}, R^{22}OC=O, R^{22}R^{23}NC=O, halo-alquilo C_{1}-C_{5}, haloalcoxi C_{1}-C_{5}, haloalquiltio, y alquil(C_{1}-C_{5})tio;
R^{22}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{3}-C_{5}, fenilo, bencilo, heterociclilo C_{2}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{11}OC=O, R^{24}R^{25}NC=O, R^{11}S, R^{11}SO, R^{11}SO_{2}, o R^{24}R^{25}NSO_{2};
R^{23}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, bencilo, o heterociclilo C_{2}-C_{5}; alternativamente, R^{22} y R^{23} se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, bencilo, o heteroarilo C_{1}-C_{5};
\quad
alternativamente, R^{24} y R^{25} se pueden tomar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros sustituido opcionalmente, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
R^{32}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, -(C=O)NR^{v}R^{x}, CHO, o alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, donde cada uno de R^{v} y R^{x} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi(C_{1}-C_{5})alquilo, heterociclilo C_{1}-C_{5}, (heterociclil C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{5}, aminoalquileno C_{1}-C_{5}, acil(C_{3}-C_{8})oxi, CHO, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, y ciano;
\global\parskip1.000000\baselineskip
Q
es NR^{33}, S, o O;
R^{33}
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, bencilo, fenetilo, hetero-ciclilo C_{2}-C_{5}, (heterociclil C_{2}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{35}OC=O, R^{36}R^{37}NC=O, R^{35}SO, R^{35}S, R^{35}SO_{2} y R^{36}R^{37}NSO_{2};
R^{35}
se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, bencilo, fenetilo, y heteroarilo C_{2}-C_{5};
R^{36} y R^{37} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, o heteroarilo C_{2}-C_{5};
alternativamente, R^{36} y R^{37} se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros sustituido opcionalmente, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
donde cada uno de los grupos hidrocarbilo o heterocarbilo anteriores, a no ser que se indique lo contrario, y además de cualquier sustituyente especificado, esta opcionalmente y independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre metilo, halometilo, hidroximetilo, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, -COOH, acilo C_{2}-C_{6}, [di(alquil C_{1}-C_{4})amino]alquileno C_{2}-C_{5}, [di(alquil C_{1}-C_{4})amino] alquil(C_{2}-C_{5})-NH-CO-, y haloalcoxi C_{1}-C_{5};
o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; o una forma estereoisomérica de los mismos.
Los compuestos son inhibidores de alta afinidad de la actividad proteolítica de la catepsina S humana. Para su uso en medicina, puede ser deseable la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I).
Algunos compuestos de la presente invención pueden tener un átomo estereogénico y pueden existir en forma de dos enantiómeros. Algunos compuestos de la presente invención pueden tener dos o más átomos estereogénicos y pueden existir en forma de diastereómeros. Los expertos en la técnica deben entender que todos estos estereoisómeros y sus mezclas en cualquier proporción están abarcados en el alcance de la presente invención.
Otro aspecto de la invención proporciona composiciones farmacéuticas anti-alérgicas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. Una realización adicional de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica antialérgica que comprende mezclar un compuesto expuesto como se ha descrito antes, con un portador farmacéuticamente aceptable adecuado.
La invención también contempla las composiciones farmacéuticas que comprenden más de un compuesto de fórmula (I) y las composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) y otro agente farmacéuticamente
activo.
Las composiciones fabricadas de acuerdo con la invención se pueden utilizar después para tratar trastornos o afecciones alérgicas mediadas por la enzima catepsina S, en un sujeto que lo necesite, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas antes. Si se administra más de un agente activo, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad conjuntamente eficaz. Los compuestos descritos en la presente memoria inhiben la actividad proteasa de la catepsina S humana, una enzima implicada en la respuesta inmunitaria. En las realizaciones preferidas, la inhibición de la catepsina S es selectiva.
Las características y ventajas adicionales de la invención resultarán evidentes de la descripción detallada que sigue, incluyendo los ejemplos, y las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 muestra la inhibición de las respuestas proliferativas de las células T humanas a dos especies de ácaros del polvo, Der p y Der f. Panel superior, Fig. 1A: Curva de dilución para PBMC purificadas de un donante alérgico se cultivaron con dosis tituladas de extractos de alergeno preparados a partir de Der p y Der f durante siete días. La proliferación de células T se puntuó midiendo la incorporación de timidina-H^{3} durante 18 h al final del cultivo. Panel inferior, Fig. 1B: Efecto de dosis tituladas de LHVS en las respuestas proliferativas de las células T a los extractos de ácaro del polvo.
La Fig. 2 muestra la inhibición de las respuestas proliferativas de las células T humanas a las ambrosías pero no a ConA por LHVS. Panel superior, Fig. 2A: Curva de dilución para PBMC purificadas de un donante alérgico se cultivaron con dosis tituladas de extractos de alergeno preparados a partir de Ambrosía enana y Ambrosía gigante durante siete días. La proliferación de células T se puntuó midiendo la incorporación de timidina-H^{3} durante 18 h al final del cultivo. Panel inferior, Fig. 2B: Efecto de dosis tituladas de LHVS sobre las respuestas proliferativas de las células T a extractos de ambrosía.
Descripción detallada de la invención
Un objetivo de la presente invención fue determinar si la presentación de antígenos concretos en un sistema humano resulta afectada por la inhibición de la catepsina S. De acuerdo con la invención. Se ha encontrado ahora que los inhibidores de la catepsina S bloquean la presentación de varios extractos de alergenos brutos en un análisis ex vivo en seres humanos, apoyando de este modo el uso de los inhibidores de catepsina S para el tratamiento de tales condiciones alérgicas.
El bloqueo de la degradación de li deberá disminuir la presentación de antígenos a las células T CD4 e interrumpir la respuesta inmunitaria normal. Un inhibidor de la catepsina S deberá afectar específicamente a la activación de las células T CD4, limitando de este modo el grado de inmunosupresión concomitante, un efecto no deseable de la terapia con corticosteroides.
Utilizando los inhibidores de la catepsina S de acuerdo con los métodos de la presente invención, el componente inmunológico de la reacción alérgica puede ser bloqueado en grados variables, con la ventaja sobre las terapias actuales de ser más selectivo, tener menos efectos secundarios o reducidos, o ambos. La presente invención está basada, en parte, en el descubrimiento de que los inhibidores de la catepsina S pueden bloquear la presentación de extractos de alergenos brutos en un análisis ex vivo en seres humanos. Este sistema ex vivo imita fielmente el procedimiento que ocurre en el organismo completo donde los antígenos entran en la corriente sanguínea, son presentados por las células presentadoras de antígenos, que a su vez activan las células T CD4. En el caso del tratamiento de un sujeto, el inhibidor o su metabolito estarían también presentes en la sangre como en el análisis ex vivo.
A. Términos
Los siguientes términos se definen más abajo y mediante su uso a lo largo de esta descripción.
"Alquilo" incluye hidrocarburos de cadena lineal y ramificados sustituidos opcionalmente con al menos un hidrógeno eliminado para formar un grupo radical. Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, 1-metilpropilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo Alquilo incluye cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
"Alquenilo" incluye radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificados sustituidos opcionalmente como antes con al menos un enlace doble carbono-carbono (sp^{2}). Los grupos alquenilo incluyen etenilo (o vinilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo (o 1-metilvinilo), but-1-enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilos, hexa-2,4-dienilo. Los radicales hidrocarbonados que tienen una mezcla de enlaces dobles y enlaces triples, tales como 2-penten-4-inilo, están agrupados como grupos alquinilo en la presente memoria. Alquenilo incluye cicloalquenilo. Las formas Cis y trans o (E) y (Z) están incluidas en la invención.
"Alquinilo" incluye radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificados sustituidos opcionalmente como antes con al menos un enlace triple carbono-carbono (sp). Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilos, butinilos, y pentinilos. Los radicales hidrocarbonados que tienen una mezcla de enlaces dobles y enlaces triples, tales como 2-penten-4-inilo, están agrupados como grupos alquinilo en la presente memoria. Alquinilo no incluye cicloalquinilo.
"Alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un oxígeno terminal que conecta el grupo alquilo al resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi. "Aminoalquilo", "tioalquilo", y "sulfonilalquilo" son análogos a alcoxi, reemplazando el átomo de oxígeno terminal de alcoxi, respectivamente, por NH (o NR), S, y SO_{2}. Heteroalquilo incluye alcoxi, aminoalquilo, tioalquilo.
"Arilo" incluye fenilo, naftilo, bifenililo, tetrahidronaftilo, etcétera, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. Arilo también incluye grupos arilalquilo tales como bencilo, fenetilo, y fenilpropilo. Arilo incluye un sistema anular que contiene un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente, dicho sistema puede ser bicíclico, unido mediante puentes, y/o fusionado. El sistema puede incluir anillos que son aromáticos, o parcialmente o completamente saturados. Los ejemplos de los sistemas anulares incluyen indenilo, pentalenilo, 1-4-dihidronaftilo, indanilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, indolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo.
"Heterociclilo" incluye anillos aromáticos y no aromáticos sustituidos opcionalmente que tienen átomos de carbono y al menos un heteroátomo (O, S, N) o radical heteroátomo (SO_{2}, CO, CONH, COO) en el anillo. A no ser que se indique lo contrario, un radical heterocíclico puede tener una valencia que lo conecta al resto de la molécula a través de un átomo de carbono, tal como 3-furilo o 2-imidazolilo, o a través de un heteroátomo, tal como N-piperidilo o 1-pirazolilo. Preferiblemente un heterociclilo monocíclico tiene entre 4 y 7 átomos anulares, o entre 5 y 6 átomos anulares; puede haber entre 1 y 5 heteroátomos o radicales heteroátomo en el anillo, y preferiblemente entre 1 y 3. Un heterociclilo puede ser saturado, insaturado, aromático (p. ej., heteroarilo), no aromático, o fusionado.
Heterociclilo también incluye anillos fusionados, p. ej., bicíclicos, tales como los condensados opcionalmente con un anillo aromático de cinco o seis miembros carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente. Por ejemplo, "heteroarilo" incluye un anillo heteroaromático de seis miembros sustituido opcionalmente que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno condensados con un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente. Dicho anillo aromático de cinco o seis miembros heterocíclico condensado con dicho anillo aromático de cinco o seis miembros puede contener 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno cuando éste es un anillo de seis miembros, o 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre oxigeno, nitrógeno y cuando es un anillo de cinco miembros.
Los ejemplos de los heterociclilos incluyen tiazoililo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imdazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, y morfolinilo. Por ejemplo, los heterociclilos o radicales heterocíclico preferidos incluyen morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridilo, ciclohexilimino, cicloheptilimino, y más preferiblemente, piperidilo.
Los ejemplos que ilustran los grupos heteroarilo son tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo.
"Acilo" hace referencia a un radical carbonilo anclado a un átomo de hidrógeno (es decir, un grupo formilo) o a una cadena alquílica o alquenílica sustituida opcionalmente, o a heterociclilo.
"Halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo, y preferiblemente cloro o bromo como sustituyente.
"Alcanodiilo" o "alquileno" representa radicales alcano bivalentes sustituidos opcionalmente de cadena lineal o ramificada tales como, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno.
"Alquenodiilo" representa, de manera análoga a la anterior, radicales alqueno bivalentes sustituidos opcionalmente de cadena lineal o ramificada tales como, por ejemplo, propenileno, butenileno, pentenileno o hexenileno. En tales radicales, el átomo de carbono que conecta un nitrógeno preferiblemente no debe ser insaturado.
"Aroilo" hace referencia a un radical carbonilo anclado grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente, donde arilo y heteroarilo tienen las definiciones proporcionadas antes. En particular, benzoilo es fenilcarbonilo.
Como se ha definido en la presente memoria, dos radicales, junto con el átomo o los átomos a los que están anclados pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 7, 5 a 7, o 5 a 6 miembros, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático. Dichos anillos pueden ser como se ha definido antes en la sección Compendio de la invención. Los ejemplos concretos de tales anillos son los siguientes en la próxima sección.
"Las sales, ésteres, y amidas farmacéuticamente aceptables" incluyen las sales, ésteres, y amidas de adición de aminoácidos a sales carboxilato (p. ej., alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclico no aromático) que están dentro de una razón beneficio/riesgo razonable, son farmacológicamente efectivas y adecuadas para el contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica indebidas. Las sales representativas incluyen hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, y laurilsulfonato. Estas pueden incluir catines de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio, y magnesio, así como cationes amonio, amonio cuaternario, y amina tales como tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina, y etilamina. Véase el ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen las derivadas de amoniaco, alquil(C_{1}-C_{6})aminas primarias y di(alquil C_{1}-C_{6})aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen radicales anulares heterocíclicos o heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas están derivadas de amoniaco, alquil(C_{1}-C_{3})aminas primarias, y di(alquil C_{1}-C_{2})aminas. Los ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen ésteres alquílicos C_{1}-C_{7}, cicloalquílicos C_{5}-C_{7}, fenílicos, y fenilalquílicos C_{1}-C_{6}. Los ésteres preferidos incluyen los ésteres metílicos.
"Paciente" o "sujeto" incluye mamíferos tales como seres humanos y animales (perros, gatos, caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos) que necesiten observación, experimentación, tratamiento o prevención a propósito de la enfermedad o afección relevante. Preferiblemente, el paciente o sujeto es un ser humano.
"Composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas así como cualquier producto que resulte directamente o indirectamente de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina o facultativo, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno que esté siendo tratado.
A cerca de los diferentes radicales de esta descripción y en las reivindicaciones, se hacen tres observaciones generales. La primera observación tiene que ver con la valencia. Como con todos los radicales hidrocarbonados, saturados, insaturados o aromáticos, sean o no cíclicos, de cadena lineal, o ramificados, y también de una manera similar a todos los radicales heterocíclicos, cada radical incluye radicales sustituidos de ese tipo y radicales monovalentes, bivalentes, y multivalentes como se indica por el contexto de las reivindicaciones. El contexto indicará que el sustituyente es un radical alquileno o hidrocarbonado con al menos dos átomos de hidrógeno eliminados (bivalente) o más átomos de hidrógeno eliminados (multivalente). Un ejemplo de un radical bivalente que conecta dos partes de la molécula es G en la fórmula (I) que conecta dos anillos.
En segundo lugar, se entiende que los radicales o fragmentos estructurales como se define en la presente memoria incluyen radicales o fragmentos estructurales sustituidos. Los radicales hidrocarbilo incluyen radicales monovalentes que contienen carbono e hidrógeno tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo (ya sean aromáticos o insaturados), así como los radicales bivalentes correspondientes tales como alquileno, alquenileno, fenileno. Los radicales heterocarbilo incluyen radicales monovalentes y bivalentes que contienen carbono, hidrógeno, y al menos un heteroátomo. Los ejemplos de los radicales hidrocarbilo monovalentes incluyen acilo, aciloxi, alcoxiacilo, heterociclilo, heteroarilo, aroilo, benzoilo, dialquilamino, hidroxialquil. Utilizando "alquilo" como un ejemplo, se debe entender que "alquilo" incluye alquilo sustituido que tiene una o más sustituciones, tales como entre 1 y 5, 1 y 3, o 2 y 4 sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser iguales (dihidroxi, dimetilo), similares (clorofluoro), o diferentes (clorobencilo- o aminometilo- sustituido). Los ejemplos de alquilo sustituido incluyen haloalquilo (tal como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, perclorometilo, 2-bromoetilo, perfluorometilo, y 3-yodociclopentilo), hidroxialquilo (tal como hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, aminoalquilo (tales como aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, y 2-aminopropilo), nitroalquilo, alquilalquilo. Un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino incluye grupos alquilo seleccionados independientemente, para formar, por ejemplo, metilpropilamino y isopropilmetilamino, además de grupos dialquilamino que tienen dos del mismo grupo alquilo tales como dimetilamino o dietilamino.
En tercer lugar, sólo se desean compuestos estables. Por ejemplo, cuando hay un grupo NR'R'', y R puede ser un grupo alquenilo, el enlace doble es al menos un carbono eliminado del nitrógeno para evitar la formación de la enamina. De un modo similar, cuando una línea discontinua es un enlace sp^{2} opcional, si está ausente, está incluido o están incluidos el átomo o los átomos de hidrógeno apropiados.
Las sustituciones preferidas para Ar incluyen metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, perfluorometilo (trifluorometilo), 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, etoxi, fluoro, cloro, y bromo, y particularmente metilo, bromo, cloro, perfluorometilo, perfluorometoxi, metoxi, y fluoro. Los patrones de sustitución preferidos para Ar son fenilo 4-sustituido o 3,4-disustituido. Los compuestos de la invención se describen adicionalmente en la siguiente sección.
B. Compuestos
La invención caracteriza la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección alérgica utilizando uno o más compuestos de fórmula (I) como se describe en la sección Compendio.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos definidos en las reivindicaciones 2 a 5, y aquellos donde:
(a)
uno de S, T, Y, y Z es nitrógeno;
(b)
S y T are CR^{3} y CR^{2}, respectivamente;
(c)
S, T, Y, y Z are CR^{3}, CR^{2}, CR^{20}, y CR^{21}, respectivamente;
(d)
(1) Z es N, Y es N, S es CR^{3}, y T es CR^{2}; o (2) S es N, T es N, Y es CR^{20}, y Z es CR^{21};
(e)
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, ciano, R^{e}R^{f}N, o un heterociclilo de 5-6 miembros;
(f)
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, R^{17}OC=O, o R^{g}R^{h}N, donde R^{g} y R^{h} son H o alquilo C_{1}-C_{5}, o se toman juntos para formar un heterociclilo de 5-6 miembros;
(g)
cada uno de R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, y un heterociclilo de 5-6 miembros;
(h)
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y C_{1-3} alquilo;
(i)
uno de R^{5} y R^{6} es H;
(j)
R^{5} y R^{6} son cada uno H;
(k)
uno de R^{7} y R^{8} es H y el otro es carbociclilo o heterociclilo de 5-7 miembros;
(l)
R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
(m)
R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar un heterociclilo de seis miembros;
(n)
R^{7} y R^{8} tomados juntos forman un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido en N con R^{t}(C=O)-, R^{t}SO_{2}-, o NHR^{u}(C=O)- donde R^{t} es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, o heterociclilo y R^{u} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, o heterociclilo C_{2}-C_{5};
(o)
cada uno de R^{c}, R^{e}, R^{m}, y R^{o} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{5})OC=O, y los grupos RRNC=O, RSO, RSO_{2}, y RRNSO_{2} respectivos;
(p)
cada uno de R^{c}, R^{d}, R^{g}, R^{h}, R^{o}, R^{f}, y R^{p} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{5}; o, independientemente, R^{e} y R^{f}, R^{g} y R^{h}, o R^{o} y R^{p} tomados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros sustituido opcionalmente;
(q)
R^{e} y R^{f} tomados juntos son morfolinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo;
(r)
cada uno de R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{i}, R^{j}, R^{k} y R^{l} independientemente es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
(s)
cada uno de R^{9}, R^{11}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} es independientemente alquilo C_{1}-C_{5};
(t)
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, R^{9}OC=O, R^{18}R^{19}NC=O, R^{9}SO, R^{9}SO_{2}, o R^{18}R^{19}NSO_{2}; y R^{h} es H o alquilo C_{1}-C_{5}; alternativamente, R^{g} y R^{h} se pueden tomar juntos para formar un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente;
(u)
R^{g} y R^{h} son cada uno C_{1-3} alquilo;
(v)
R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
(w)
n es 0 o 1; o n es 1;
(x)
G es C_{3-4} alcanodiilo, sustituido opcionalmente con hidroxi, halógeno, [(L)-alquileno C_{1}-C_{5}]amino, o (L) -alquil(C_{1}-C_{5})oxi;
(y)
G es C_{3} alcanodiilo, sustituido opcionalmente con hidroxi;
(z)
R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, nitro, heterociclilo de 4-7 miembros, y R^{o}R^{p}N o R^{c}R^{d}N, respectivamente;
(aa)
R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, heterociclilo de 5 a 6 miembros, y R^{o}R^{p}N o R^{c}R^{d}N, respectivamente;
(bb)
Ar representa un anillo monocíclico, sustituido opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, nitro, R^{22}R^{23}N, haloalquilo C_{1}-C_{3}, y haloalcoxi C_{1}-C_{3};
(cc)
Ar es un anillo aromático de 6 miembros monosustituido en la posición 4 con halógeno, metilo, CF_{3}, o OCF_{3}, o disustituido en las posiciones 3 y 4 con sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3}, metilo, y OCF_{3};
(dd)
cada uno de R^{22}, R^{23}, y R^{24} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
(ee)
R^{25} y R^{26} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, o, alternativamente, R^{25} y R^{26} se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
(ff)
R^{25} y R^{26} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
(gg)
Q es NR^{33} o S;
(hh)
Q es NR^{33}, R^{33} es H o heterociclilo C_{2}-C_{5}, y R^{32} es H, alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, -(C=O)NR^{v}R^{x}, CHO, o alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, donde cada uno de R^{v} y R^{x} se selecciona independientemente entre H, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, (heterociclil C_{1}-C_{5})-alquileno C_{1}-C_{5}, y aminoalquileno C_{1}-C_{5};
(ii)
donde Q es S y R^{33} es NR^{36}R^{37}(C=O)- donde cada uno de R^{36} y R^{37} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{5};
(jj)
R^{35} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{5}; R^{36} y R^{37} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, o, alternativamente, R^{36} y R^{37} se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente;
\global\parskip0.970000\baselineskip
(kk)
Y es nitrógeno o R^{20}C; Z es nitrógeno o R^{21}C; T es nitrógeno o R^{2}C; S es nitrógeno o R^{3}C; siempre que entre 0 y 2 de S, T, Y, y Z sean nitrógeno; por ejemplo 1 de ellos es N;
(ll)
R^{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, C_{1-6} alcoxi, alquilo C_{1}-C_{5}, heterociclilo de 5 a 6 miembros, o R^{e}R^{f}N;
(mm)
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, heterociclilo de 5 a 6 miembros, o R^{g}R^{h}N;
(nn)
R^{7} y R^{8} se toman juntos independientemente para formar un anillo heterocíclico insaturado de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente;
(oo)
cada uno de R^{a}, R^{e}, R^{m}, y R^{o} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{5})OC=O, y los grupos RRNC=O, RSO, RSO_{2}, y RRNSO_{2} respectivos;
(pp)
cada uno de R^{b}, R^{f}, R^{n}, y R^{P}, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{5}; cada uno de R^{9}, R^{11}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{40}, R^{41} y R^{42} es independientemente alquilo C_{1}-C_{5}; y cada uno de R^{c}, R^{d}, R^{i}, R^{j}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{k} y R^{l} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
(qq)
R^{g} es hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, R^{9}OC=O, R^{18}R^{19}NC=O, R^{9}SO, R^{9}SO_{2}, o R^{18}R^{19}NSO_{2}; R^{h} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; alternativamente, R^{g} y R^{h} se pueden tomar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros sustituido opcionalmente, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; n es 0 o 1;
(rr)
G es alquenodiilo C_{3}-C_{4} o alcanodiilo C_{3}-C_{4}, sustituido opcionalmente con hidroxi, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{5})oxi, oxo, hidroximino, CO_{2}R^{k}, R^{k}R^{l}NCO_{2}, o (L)-alcoxi C_{1}-C_{5}; L es amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{5})amino, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo homopiperidinilo, o piperazinilo, estando los nitrógenos anulares disponibles opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{5}, bencilo, acilo C_{25}, o alquil(C_{1}-C_{5})oxicarbonilo;
(ss)
R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, nitro, y R^{o}R^{p}N; alternativamente, R^{3} y R^{20} o R^{3} y R^{21} se pueden tomar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente de 5 o 6 miembros, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; y Ar representa un anillo arílico o heteroarílico monocíclico o bicíclico, sustituido opcionalmente con hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, nitro, R^{22}R^{23}N, R^{24}SO_{2}, R^{24}OC=O, R^{25}R^{26}NC=O, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3}, o alquil(C_{1}-C_{5})tio; R^{22} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heteroarilo C_{2}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{24}OC=O, R^{25}R^{26}NC=O, R^{24}SO, R^{24}SO_{2}, o R^{25}R^{26}NSO_{2}; R^{23} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; alternativamente, R^{22} y R^{23} se pueden tomar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros sustituido opcionalmente, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; R^{24} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; R^{25} y R^{26} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; o, alternativamente, R^{25} y R^{26} se pueden tomar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros sustituido opcionalmente, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
(tt)
R^{32} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, CHO, acilo C_{2}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, o -(C=O)NR^{v}R^{x}, donde cada uno de R^{v}R^{x} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, acil(C_{3}-C_{8})oxi, (amino)alquileno C_{1}-C_{6}, (heterociclil C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{5}, o alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo; y Q es NR^{33} o S; R^{33} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, bencilo, (heterociclil C_{2}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{35}OC=O, R^{36}R^{37}NC=O, R^{35}SO_{2} y R^{36}R^{37}NSO_{2}; R^{35} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{5}; R^{36} y R^{37} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{5};
(uu)
uno de R^{5} y R^{6} es H, R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente; y Ar representa un anillo monocíclico, sustituido opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, nitro, R^{22}R^{23}N, CF_{3} y OCF_{3};
(w)
ambos R^{5} y R^{6} son cada uno H, y
(ww)
Ar es un anillo de seis miembros sustituido con halógeno, CF_{3}, metilo, halometilo, o OCF_{3}, en la posición 3- o 4-, o disustituido en las posiciones 3 y 4;
(xx)
R^{7} y R^{8} tomados juntos forman piridinilo, pirimidinilo, o piperazinilo, opcionalmente sustituido en N con -(C=O)R^{t}, SO_{2}-R^{t}, o -(C=O)NHR^{u};
(yy)
R^{e} y R^{f} tomados juntos son independientemente morfolinilo, piperidilo, o pirrolidinilo, sustituidos opcionalmente;
(zz)
la línea discontinua adyacente a C-R^{6} está ausente;
(aaa)
o combinaciones de lo anterior.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos específicos incluyen los de los Ejemplos de más abajo, tales como:
1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[4-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol; 1-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol; 1-[3-(4-Bromofenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol; 1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-metil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol; 3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indolo-5-carbonitrilo; 1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol; éster etílico de ácido 3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indolo-5-carboxílico; 1-[4-(6-Cloro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol; 1-[1-(3-{4-[6-Cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-2-hidroxi-propil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol; 1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol; 1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-oxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol; 1-[4-(5-Dimetil)amino-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol; 1-[4-(5-Dimetilamino-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol; 3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-6-carbonitrilo; 1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-{4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-propan-2-ol; 1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(7-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol; 1-[4-(6-Fluoro-2-hidroximetil-benzo[b]tiofen-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol; 6-Fluoro-3-(l-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-2-carbaldehído; Éster metílico de ácido 6-fluoro-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; Amiduro de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; y Etilamiduro de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil)-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-
carboxílico.
Además, los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que Ar se selecciona entre 4-trifluorometilfenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo y 3,4-diclorofenil.
Los compuestos más preferidos incluyen los de los Ejemplos, 4, 9, 13, y 26,
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Compuestos Relacionados
La invención proporciona los compuestos descritos e íntimamente relacionados, las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos, tales como las sales, ésteres, amidas, ácidos, hidratos o formas solvatadas de los mismos; las formas enmascaradas o protegidas; y las mezclas racémicas, o la formas enantioméricamente u ópticamente puras. Los compuestos relacionados también incluyen compuestos de la invención que han sido modificados para ser detectables, p. ej., marcados isotópicamente con F^{18} para su uso como sonda en tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de un solo protón (SPECT).
La invención también incluye los compuestos descritos que tienen uno o más grupos funcionales (p. ej., hidroxilo, amino, o carboxilo) enmascarados por un grupo protector. Véase, p. ej., Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Sinthesis, 3^{a} ed., (1999) John Wiley & Sons, NY. Algunos de estos compuestos enmascarados o protegidos son farmacéuticamente aceptables; otros serán útiles como intermedios. Los intermedios sintéticos y los procedimientos descritos en la presente memoria, y las modificaciones mínimas de los mismos, están también dentro del alcance de la invención.
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Grupos protectores de hidroxilo
La protección para el grupo hidroxilo incluye éteres metílicos, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos sustituidos, éteres bencílicos sustituidos, y éteres silílicos.
Éteres Metílicos Sustituidos
Los ejemplos de los éteres metílicos sustituidos incluyen metioximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guayacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dioxido de 4-metoxitetrahidro-tiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.
Éteres Etílicos Sustituidos
Los ejemplos de los éteres etílicos sustituidos incluyen 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, y bencilo.
Éteres Bencílicos Sustituidos
Los ejemplos de los éteres bencílicos sustituidos incluyen p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-oxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo; p, p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenil-difenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimido-fenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(Imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, y S,S-dioxido de benzisotiazolilo.
Éteres Silílicos
Los ejemplos de los éteres silílicos incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetil-hexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, y t-butilmetoxifenilsililo.
Ésteres
Además de los éteres, un grupo hidroxilo puede estar protegido en forma de un éster. Los ejemplos de los ésteres incluyen formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato(levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato)
Carbonatos
Los ejemplos de los grupos protectores de carbonato incluyen metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, 4-etoxi-1-naftilo, y ditiocarbonate de metilo.
Escisión Asistida
Los ejemplos de la escisión asistida incluyen 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, carbonato de 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, y 2-(metiltiometoximetil)-benzoato.
Ésteres Diversos
Los ejemplos de los ésteres diversos incluyen 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetil-propil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, \alpha-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo, y 2,4-dinitrofenilsulfenato.
Sulfonatos
Los ejemplos de los sulfonatos incluyen sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato, y tosilato.
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Grupos protectores de amino
La protección para el grupo amino incluye carbamatos, amidas, y grupos protectores de -NH especiales.
Los ejemplos de los carbamatos incluyen carbamatos de metilo y etilo, carbamatos de etilo sustituidos, carbamatos de escisión asistida, carbamatos de escisión fotolítica, derivados de tipo urea, y carbamatos diversos.
Carbamatos
Los ejemplos de los carbamatos de metilo y etilo incluyen metil y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo, y 4-metoxifenacilo.
Etilo Sustituido
Los ejemplos de los carbamatos de etilo sustituidos incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo.
Escisión Asistida
Los ejemplos de la escisión asistida incluyen 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-benzisoxazolilmetilo, y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Escisión Fotolítica
Los ejemplos de la escisión fotolítica incluyen m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Derivados de Tipo Urea
Los ejemplos de los derivados de tipo urea incluyen derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo, y N'-fenilaminotio-carbonilo.
Carbamatos Diversos
Los ejemplos de los carbamatos diversos incluyen t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetilcarboxamido)-bencilo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetilpropinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobomilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilo, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo, y 2,4,6-trimetilbencilo.
Los ejemplos de las amidas incluyen:
Amidas
N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinoilo, N-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoilo, N-p-fenilbenzoilo.
Escisión Asistida
N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)-propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinainoilo, derivado de N=acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloximetil)benzoilo, y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Derivados imida Cíclicos
N-ftalimida, N-ditiasuccinoilo, N-2,3-difenilmaleoilo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de tetrametildisililazaciclopentano, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona sustituida en la posición 5, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona sustituida en la posición 5, y 3,5-dinitro-4-piridonilo sustituido en la posición 1.
Grupos protectores de NH especiales
Los ejemplos de los grupos protectores de NH especiales incluyen:
N-Alquil y N-Aril Aminas
N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)difenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo, y N'-oxido de N-2-picolilamina.
Derivados Imina
N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]metileno, y N-(N',N'-dimetilaminometileno).
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Protección del grupo carbonilo Acetales y Cetales Acíclicos
Los ejemplos de los acetales y cetales acíclicos incluyen dimetilo, bis(2,2,2-tricloroetilo), dibencilo, bis(2-nitrobencilo) y diacetilo.
Acetales y Cetales Cíclicos
Los ejemplos de los acetales y cetales cíclicos incluyen 1,3-dioxanos, 5-metileno-1,3-dioxano, 5,5-dibromo-1,3-dioxano, 5-(2-piridil)-1,3-dioxano, 1,3-dioxolanos, 4-bromometil-1,3-dioxolano, 4-(3-butenil)-1,3-dioxolano, 4-fenil-1,3-dioxolano, 4-(2-nitrofenil)-1,3-dioxolano, 4,5-dimetoximetil-1,3-dioxolano, O,O'-fenilenodioxi y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzodioxepino.
Ditio Acetales y Cetales Acíclicos
Los ejemplos de los ditio acetales y cetales acíclicos incluyen S,S'-dimetilo, S,S'-dietilo, S,S'-dipropilo, S,S'-dibutilo, S,S'-dipentilo, S,S'-difenilo, S,S'-dibencilo y S,S'-diacetilo.
Ditio Acetales y Cetales Cíclicos
Los ejemplos de los ditio acetales y cetales cíclicos incluyen 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzoditiepino.
Monotio Acetales y Cetales Acíclicos
Los ejemplos de los monotio acetales y cetales acíclicos incluyen O-trimetilsilil-S-alquilo, O-metil-S-alquilo o -S-fenilo y O-metil-S-2-(metiltio)etilo.
Monotio Acetales y Cetales Cíclicos
Los ejemplos de los monotio acetales y cetales cíclicos incluyen 1,3-oxatiolanos.
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Derivados diversos Cianhidrinas O-Sustituidas
Los ejemplos de las cianhidrinas O-sustituidas incluyen O-acetilo, O-trimetilsililo, O-1-etoxietilo y O-tetrahidropiranilo.
Hidrazonas Sustituidas
Los ejemplos de las hidrazonas sustituidas incluyen N,N-dimetilo y 2,4-dinitrofenilo.
Derivados Oxima
Los ejemplos de los derivados oxima incluyen O-metilo, O-bencilo y O-feniltiometilo.
Iminas Derivados de Metileno Sustituidos, Derivados Cíclicos
Los ejemplos de los derivados de metileno sustituidos y los derivados cíclicos incluyen oxazolidinas, 1-metil-2-(1'-hidroxialquil)imidazoles, N,N'-dimetilimidazolidinas, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazoles, aductos de dietilamina, y complejo de metilaluminio-bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxido) (MAD).
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Protección para el grupo carboxilo Ésteres Ésteres Metílicos Sustituidos
Los ejemplos de los ésteres metílicos sustituidos incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoxi-metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo, y N-ftalimidometilo.
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Ésteres Etílicos 2-Sustituidos
Los ejemplos de los ésteres etílicos 2-sustituidos 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, \omega-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
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Ésteres Bencílicos Sustituidos
Los ejemplos de los ésteres bencílicos sustituidos incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-chromilmetilo, 2,4,6-trimetil-bencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)-bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo.
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Ésteres Silílicos
Los ejemplos de los ésteres silílicos incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-t-butilmetilsililo.
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Ésteres Activados
Los ejemplos de los ésteres activados incluyen tioles.
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Derivados Diversos
Los ejemplos de los derivados diversos incluyen oxazoles, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, ortoésteres, el grupo fenilo y complejo de pentaaminocobalto(III).
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Ésteres Estannílicos
Los ejemplos de los ésteres estanílicos incluyen trietilestannilo y tri-n-butilestannilo.
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Amidas e hidrazidas Amidas
Los ejemplos de las amidas incluyen N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitroanilidas, N-7-nitroindolilo, N-8-Nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinotilo, y p-P-bencenosulfonamidas.
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Hidrazidas
Los ejemplos de las hidrazidas incluyen N-fenil y N,N'-diisopropil hidrazidas.
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C. Síntesis
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante química orgánica sintética convencional y mediante métodos matriciales o combinatorios de acuerdo con los Esquemas 1 a 12 de más abajo, y los Ejemplos 1 a 13. Los expertos normales en la técnica serán capaces de modificar y adaptar la orientación proporcionada en la presente memoria para elaborar los compuestos descritos.
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Esquema 1
4 
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Esquema 2
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5 
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Esquema 3
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6 
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Esquema 4
7 
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Esquema 5
8 
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Esquema 6
9
Esquema 7
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10 
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Esquema 8
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Esquema 9
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12 
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Esquema 10
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Esquema 11
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14 
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Esquema 12
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15 
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D. Formulación y Administración
Los presentes compuestos inhiben la actividad proteolítica de la catepsina S humana y por consiguiente son útiles como medicamento especialmente para tratar pacientes que padecen trastornos o afecciones alérgicas que son modulados o regulados por la inhibición de la actividad de la catepsina S.
La invención caracteriza el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto con una afección alérgica mediada por la catepsina S.
En vista de su efecto inhibidor sobre la actividad proteolítica de la catepsina S humana los compuestos de la presente invención se pueden formular en diferentes formas farmacéuticas para los fines de la administración. Para preparar las composiciones farmacéuticas, se mezcla íntimamente una cantidad eficaz de un compuesto concreto, en forma de sal de adición de base o ácido, como ingrediente activo se mezcla íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable.
Un portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para la administración oral o la inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en una forma de dosificación oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Estos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de los polvos, las píldoras, las cápsulas y los comprimidos. En vista de su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean generalmente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes suspensores y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante apropiado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones mínimas, cuyos aditivos no ocasionan un efecto nocivo significativo a la piel. Tales aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diferentes modos, p. ej., como un parche transdérmico, como una aplicación externa, como una pomada. Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I, debido a su aumento de solubilidad en agua sobre la forma de la base correspondiente, son más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en una forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación según se utiliza en la presente memoria hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son los comprimidos (incluyendo los comprimidos ranurados y recubiertos), las cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y segregados múltiples de las mismas.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de las sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos descritos. Las últimas se pueden obtener convenientemente tratando la forma alcalina con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohalogenados, p. ej. ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, palmoico y ácidos similares. El término sal de adición también comprende los solvatos que son capaces de formar los compuestos descritos, así como las sales de los mismos. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. Por el contrario la forma salina puede ser convertida mediante tratamiento con álcali en la forma de la base libre.
Las formas estereoisoméricas definen todas las formas isoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique lo contrario, la denominación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas isoméricas estereoquímicamente posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más concretamente, los centros estereogénicos pueden tener la configuración (R) o (S); los sustituyentes de los radicales saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. La invención abarca las formas estereoquímicamente isoméricas incluyendo los diastereoisómeros, así como las mezclas de los mismos en cualquier proporción de los compuestos descritos. Los compuestos descritos pueden existir también en sus formas tautoméricas. Se pretende que tales formas aunque no se indique explícitamente en las fórmulas anteriores y siguientes estén incluidas en el alcance de la presente invención.
Los expertos en el tratamiento de los trastornos o afecciones mediados por la enzima catepsina S podrían determinar fácilmente la cantidad diaria eficaz a partir de los resultados de ensayo presentados más adelante y de otra información. En general se contempla que una dosis terapéuticamente eficaz podría ser de 0,001 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,01 mg/kg a 0,5 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente eficaz en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen de 0,05 mg a 250 mg, y en particular de 0,5 a 50 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Los ejemplos incluyen formas de dosificación de 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, y 35 mg. Los compuestos de la invención se pueden preparar también en formulaciones de parches subcutáneos o transdérmicos de liberación controlada. El compuesto se puede formular también en forma de una pulverización u otras formulaciones tópicas o inhalables.
La dosificación y la frecuencia exactas de la administración depende del compuesto concreto de fórmula (I) utilizado, la afección concreta que esté siendo tratada, la gravedad de la afección que esté siendo tratada, la edad, el peso, y las condiciones físicas generales del paciente concreto así como de otra medicación que esté tomando en paciente, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, resulta evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados en la presente memoria son sólo por lo tanto directrices.
La siguiente sección incluye información detallada referente a la preparación, caracterización, y uso de los compuestos descritos.
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E. Ejemplos Ejemplo 1
16
1-[4-(5-Cloro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol.
A. 1-Metanosulfonil-piperidin-4-ona
Se añadió carbonato de potasio (324 g, 2340 mmoles) a una solución de hidrocloruro de monohidrato de 4-piperidona (90 g, 586 mmoles) en cloroformo (300 mL) y agua (300 mL). La suspensión se enfrió a 0ºC y se trató con cloruro de metilsulfonilo (136 mL, 1760 mmoles) mediante adición gota a gota a lo largo de un período de 1 h (se observó el desprendimiento de gas). La mezcla de reacción se sacudió durante 72 h y se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (500 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (500 mL). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 X 200 mL). La capa orgánica se lavó con KHSO_{4} al 1% (250 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró para proporcionar 90,5 g (87%) de un sólido de color blanco. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{6}H1_{1}NO_{3}S, 177,1; m/z encontrada, 178,1 [M+H]^{+}. HPLC (condiciones de fase reversa): t_{R} = 2,19 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 3,60 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,59 (t, J = 6,3 Hz, 4H).
B. 5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina
Se añadieron ácido p-toluenosulfónico (1,34 g, 7,0 mmoles) y morfolina (25,83 mL, 296 mmoles) a una solución de 1-metanosulfonil-piperidin-4-ona (50,0 g, 282 mmoles) en benceno (282 mL). La mezcla de reacción se calentó en un matraz equipado con a condensador y una trampa Dean-Stark a reflujo durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a vacío para dar la enamina que se utilizó sin purificación adicional. La enamina se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y se enfrió a 0ºC. A esto se la añadió trietilamina (47,2 mL, 339 mmoles) seguido de la adición gota a gota de cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (42,3 mL, 285 mmoles) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (82 mL). La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se lavó con HCl acuoso 1 N (250 mL) y la capa de CH_{2}Cl_{2} se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El aceite resultante se recogió en etanol (300 mL) y se trató con hidrazina (44,3 mL, 1,41 mol) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La mezcla se concentró y el sólido resultante se filtró con un lavado de etanol y se secó a vacío para proporcionar 70 g (72%) de 5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina en forma de un sólido de color blanco. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{14}H1_{4}F_{3}N_{3}O_{2}S, 345,0; m/z encontrada, 346,0 [M+H]^{+}. HPLC (condiciones de fase reversa): t_{R} = 6,33 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,72 (s, 4H), 4,58 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H).
C. 5-Metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina
La 5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (10,0 g, 29,0 mmoles) y epiclorhidrina (24 mL, 307 mmoles) se pusieron agitando en DMF (150 mL) que contenía Cs_{2}CO_{3} (10,4 g, 31,9 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 días la mezcla se evaporó, se llevó a EtOAc y se lavó con agua. La materia orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un sólido de color amarillo claro. La cromatografía en columna (sílice, acetona al 5%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 4,1 g (35%) de un sólido de color blanco. TLC (sílice, acetona al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,28, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{17}H_{18}F_{3}N_{3}O_{3}S, 401,10; m/z encontrada, 402,1 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}); 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,70-4,62 (m, 3H), 4,25 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,4,7 (m, 1H), 3,10-2,9 (m, 6H), 2,65-2,60
(m, 1 H).
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D. Éster t-butílico de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico
Se añadieron 5-cloro-1H-indol (3,2 g, 20 mmoles), éster t-butílico de ácido 4-oxo-piperidino-1-carboxílico (7,97 g, 40 mmoles) e hidróxido de potasio (4,5 g, 80 mmoles) en MeOH (40 mL) y se calentaron a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (200 mL). La mezcla se extrajo con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} (5 x 100 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para formar un sólido. El sólido se lavó con MeOH (100 mL), se filtró y se secó para dar un sólido de color amarillo claro 6,3 g (94%). TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,8, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{18}H_{21}ClN_{2}O_{2}, 332,12; m/z encontrada, 355,0 [M^{+}+Na].
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,26 (s ancho, 1H), 7,83 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,09 (s ancho, 1 H), 4,15-4,10 (m, 2H), 3,66 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 2,56-2,49 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
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E. Éster t-butílico de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-piperidino-1-carboxílico
El éster t-butílico de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico (6,3 g, 18,9 mmoles) en EtOH (125 mL) que contenía PtO_{2} (1 g) se colocó en un aparato de hidrogenación Parr a 4,22 kg/cm^{2} de H_{2,} Al cabo de 18 h la mezcla se filtró a través celite y se evaporó para dar un sólido de color blanco 6,0 g (94%). TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,8, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{18}H_{23}ClN_{2}O_{2}, 334,14; m/z encontrada, 335,1 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,46 (s ancho, 1H), 7,51 (d, J = 8,41 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,57 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 6,46 Hz, 2,15 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 2,35 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 13,11 Hz, 2H), 2,98-2,84 (m, 3H), 2,00 (d, J = 12,72 Hz, 2H), 1,69-1,55 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
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F. 5-Cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol
El éster t-butílico de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-piperidino-1-carboxílico (3,4 g, 10,2 mmoles) se puso agitando en TFA/CH_{2}Cl_{2} 1:1. Al cabo de 45 min la mezcla se evaporó y el aceite de color dorado se llevó en Et_{2}O. Se formó un sólido y se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al aire para dar 3,5 g (97%) de un sólido de color blanco en forma de una sal de TFA. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{12}H_{15}ClN_{2}, 234,09; m/z encontrada, 235,1 [M^{+}+H].
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G. 1-[4-(5-Cloro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol
El 5-cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol (350 mg, 1,00 mmoles) y 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (401 mg, 1,00 mmoles) se pusieron agitando en EtOH (20 mL) que contenía Et_{3}N (215 \muL, 1,54 mmoles) a 80ºC. Al cabo de 16 h la mezcla se enfrió, se evaporó, se llevó a CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La materia orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 551 mg (88%) de un sólido de color blanco. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,8, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{30}H_{33}ClF_{3}N_{5}O_{3}S, 635,19; m/z encontrada, 636,2 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,82 (s ancho, 1 H), 7,68 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (s ancho, 1 H), 7,16 (d, J = 8,41 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 7,0 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 6,85 (s ancho, 1 H), 4,43 (dd, J = 25,2 Hz, 14,6 Hz, 2H), 4,30-4,05 (m, 3H), 4,00-3,88 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 1 H), 3,02-2,89 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,47-2,28 (m, 3H), 2,12-2,00 (m, 1 H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 2H).
Ejemplo 2 
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17 
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1-[4-(7-Cloro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol.
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A. Éster t-butílico de ácido 4-(7-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico
Se añadieron 7-cloro-1H-indol (3,2g, 20 mmoles), éster t-butílico de ácido 4-oxo-piperidino-1-carboxílico (7,97 g, 40 mmoles) e hidróxido de potasio (4,5 g, 80 mmoles) en MeOH (40 mL) y se calentaron a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (200 mL). La mezcla se extrajo con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} (5 x 100 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para formar un sólido. El sólido se lavó con MeOH (100 mL), se filtró y se secó para dar un sólido de color amarillo claro 6,3 g (94%). TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,8, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{18}H_{21}ClN_{2}O_{2}, 332,12; m/z encontrada, 355,0 [M^{+}+Na].
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,26 (s ancho, 1H), 7,83 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,09 (s ancho, 1H), 4,15-4,10 (m, 2H), 3,66 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 2,56-2,49 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
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B. Éster t-butílico de ácido 4-(7-cloro-1H-indol-3-il)-piperidino-1-carboxílico
El éster t-butílico de ácido 4-(7-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico (6,3 g, 18,9 mmoles) en EtOH (125 mL) que contenía PtO_{2} (1 g) se colocó en un aparato de hidrogenación Parr a 4,22 kg/cm^{2} de H_{2,} Al cabo de 18 h la mezcla se filtró a través celite y se evaporó para dar un sólido de color blanco 6,0 g (94%). TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,8, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{18}H_{23}ClN_{2}O_{2}, 334,14; m/z encontrada, 335,1 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,46 (s ancho, 1 H), 7,51 (d, J = 8,41 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,57 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 6,46 Hz, 2,15 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 13,11 Hz, 2H), 2,98-2,84 (m, 3H), 2,00 (d, J = 12,72 Hz, 2H), 1,69-1,55 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
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C. 7-Cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol
El éster t-butílico de ácido 4-(7-cloro-1H-indol-3-il)-piperidino-1-carboxílico (3,4 g, 10,2 mmoles) se puso agitando en TFA/CH_{2}Cl_{2} 1:1. Al cabo de 45 min la mezcla se evaporó y el aceite de color dorado se llevó a Et_{2}O. Se formó un sólido y se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al aire para dar 3,5 g (97%) de un sólido de color blanco.
MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{12}H_{15}ClN_{2}, 234,09; m/z encontrada, 235,1 [M^{+}+H].
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D. 1-[4-(7-Cloro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol
El 7-cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol (341 mg, 0,97 mmoles) y 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (130 mg, 0,32 mmoles) se pusieron agitando en EtOH (15 mL) que contenía Et_{3}N (135 \muL, 0,97 mmoles) a 80ºC. Al cabo de 16 h la mezcla se enfrió, se evaporó, se llevó a CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La materia orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 120 mg (65%) de un sólido de color blanco. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,7, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{30}H_{33}ClF_{3}N_{5}O_{3}S, 635,19; m/z encontrada, 636,2 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,55 (s ancho, 1H), 7,70 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,02 Hz, 1H), 6,94 (s ancho, 1 H), 4,51 (dd, J = 12,5 Hz, 14,5 Hz, 2H), 4,25-4,11 (m, 3H), 4,07-3,95 (m, 1 H), 3,73-3,61 (m, 1 H), 3,61-3,50 (m, 1H), 3,11-2,98 (m, 2H), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,55-2,38 (m, 3H), 2,24-2,10 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,82-1,61 (m, 2H).
Ejemplo 3 
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18 
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1-[4-(5-Cloro-2-metil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol.
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A. Éster t-butílico de ácido 4-(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico
Se añadieron 5-cloro-2-metil-1H-indol (3,3 g, 20 mmoles), éster t-butílico de ácido 4-oxo-piperidino-1-carboxílico (7,97 g, 40 mmoles) e hidróxido de potasio (4,5 g, 80 mmoles) a MeOH (40 mL) y se calentaron a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (200 mL). La mezcla se extrajo con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} (5 x 100 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para formar un sólido. El sólido se lavó con MeOH (100 mL), se filtró y se secó para dar un sólido de color amarillo claro 6,2 g (90%). TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f}= 0,8, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{19}H_{23}ClN_{2}O_{2}, 346,14; m/z encontrada, 347,1 [M^{+}+H].
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B. Éster t-butílico de ácido 4-(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)-piperidino-1-carboxílico
El éster t-butílico de ácido 4-(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico (6,2 g, 17,9 mmoles) en EtOH (125 mL) que contenía PtO_{2} (1 g) se colocó en un aparato de hidrogenación Parr a 4,22 kg/cm^{2} de H_{2,} Al cabo de 18 h la mezcla se filtró a través celite y se evaporó para dar un sólido de color blanco 6,2 g (99%). TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,8, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{19}H_{25}ClN_{2}O_{2}, 348,16; m/z encontrada, 349,1 [M^{+}+H].
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C. 5-Cloro-2-metil-3-piperidin-4-il-1H-indol
El éster t-butílico de ácido 4-(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)-piperidino-1-carboxílico (6,2 g, 107,8 mmoles) se puso agitando en TFA/CH_{2}Cl_{2} 1:1. Al cabo de 45 min la mezcla se evaporó y el aceite de color dorado se llevó a Et_{2}O. Se formó un sólido y se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al aire para dar 6,2 g (95%) de un sólido de color blanco en forma de una sal de TFA. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{14}H_{17}ClN_{2}, 248,11; m/z encontrada, 249,1 [M^{+}+H].
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D. 1-[4-(5-Cloro-2-metil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trrfluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pvrazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol
El 5-cloro-2-metil-3-piperidin-4-il-1H-indol (480 mg, 1,32 mmoles) y 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (177 mg, 0,44 mmoles) se pusieron agitando en EtOH (20 mL) que contenía Et_{3}N (215 \muL, 1,54 mmoles) a 80ºC. Al cabo de 16 h la mezcla se enfrió, se evaporó, se llevó a CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La materia orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 169 mg (62%) de un sólido de color blanco. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,6, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{31}H_{35}ClF_{3}N_{5}O_{3}S, 649,21; m/z encontrada, 650,2 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,00 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,85 Hz, 1,96 Hz, 1 H), 4,53 (dd, J = 14,28 Hz, 12,91 Hz, 2H), 4,26-4,14 (m, 2H), 4,09-3,99 (m, 1 H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 1H), 3,14-3,02(m, 2H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,76-2,63 (m, 1 H), 2,54-2,45 (m, 2H), 2,45-2,36 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,25-2,00 (m, 3H), 1,77-1,63 (m, 2H).
Ejemplo 4 
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19 
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1-{4-[6-Cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidiri-1-il}-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol.
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A. 6-Cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol
Se añadieron 6-cloro-1H-indol (3,2g, 20 mmoles), monohidrato de piperidin-4-ona (6,1 g, 40 mmoles) e hidróxido de potasio (4,5 g, 80 mmoles) a MeOH (40 mL) y se calentaron a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (200 mL). La mezcla se extrajo con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} (5 x 100 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 20-100%/CH_{2}Cl_{2} con NH_{4}OH al 2%) para obtener 5,89 (100%) de un sólido de color amarillo. El sólido (5,8 g, 20 mmoles) en EtOH (150 mL) que contenía PtO_{2} (1 g) se colocó en un aparato de hidrogenación Parr a 4,22 kg/cm^{2} de H_{2}. Al cabo de 18 h la mezcla se filtró a través celite y se evaporó para dar 4,6 g (97%) de un sólido de color blanco. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{13}H_{15}ClN_{2}, 234,09; m/z encontrada, 235,0 [M^{+}+H].
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B. Éster t-butílico de ácido 4-(6-cloro-1H-indol-3-il)-piperidino-1-carboxílico
A una solución de 6-cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol (4,6 g, 19,5 mmoles) en DMF (20 mL) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (4,6 g, 21,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente para 6 h. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc (400 mL), se lavó con agua (3 x 50 mL), salmuera (1 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía en columna (sílice, EtOAc 20-50%/hexanos) produjo 4,2 g (64%) del producto deseado. TLC (sílice, EtOAc 20%/hexanos): R_{f} = 0,24, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{18}H_{23}ClN_{2}O_{2}, 334,14; m/z encontrada, 335,1 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,46 (s ancho, 1H), 7,42 (d, J = 8,61 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 1,57 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 6,65 Hz, 1,76 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,14 (s ancho, 2H), 2,89-2,70 (m, 3H), 1,90 (d, J = 12,13, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
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C. Éster t-butílico de ácido 4-[6-cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidino-1-carboxílico
El éster t-butílico de ácido 4-(6-Cloro-1H-indol-3-il)-piperidino-1-carboxílico (2,0 g, 5,95 mmoles) se disolvió en THF (30 mL). A 0ºC, se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de potasio (2,37 g, 11,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió hidrocloruro de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (1,8 g, 11,9 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. La mezcla se disolvió en EtOAC (250 mL) y se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL). La materia orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 2,6 g (97%) de un sólido de color blanco. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,67, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{24}H_{34}ClN_{3}O_{3}, 447,23; m/z encontrada, 448,2 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,45 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,27 (d, J =1,57 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 6,65 Hz, 1,76 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,18 (s ancho, 2H), 4,06 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 3,69-3,60 (m, 4H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,69-2,60 (m, 3H), 2,44 (t, J = 4,89 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 4,30 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 12,13, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
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D. 6-Cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-piperidin-4-il-1H-indol
El éster t-butílico de ácido 4-[6-cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidino-1-carboxílico (2,6 g, 5,81 mmoles) se puso agitando en 1:1 TFA/CH_{2}Cl_{2}. Al cabo de 45 min la mezcla se evaporó y el aceite de color dorado se llevó a Et_{2}O. Se formó un sólido y se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al aire para dar 2,5 g (95%) de un sólido de color blanco. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{19}H_{26}ClN_{3}O, 347,18; m/z encontrada, 348,2 [M^{+}+H].
E. 1-{4-[6-Cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol
El 6-cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-piperidin-4-il-1H-indol (209 mg, 0,6 mmoles) y 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (120 mg, 0,3 mmoles) se pusieron agitando en EtOH (20 mL) que contenía Et_{3}N (84 \muL, 0,6 mmoles) a 80ºC. Al cabo de 16 h la mezcla se enfrió, se evaporó, se llevó a CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La materia orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 180 mg (85%) de un sólido de color blanco. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,54, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{36}H_{44}ClF_{3}N_{6}O_{4}S, 748,28; m/z encontrada, 749,3 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,70 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,261 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,29 (d, J =1,96, 1H), 7,02 (dd, J = 6,46 Hz, 1,76 Hz, 1 H), 6,81 (s ancho, 1 H), 4,54 (dd,
J = 4,09 Hz, 7,43 Hz, 2H), 4,24-4,14 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 2H), 4,06-3,98 (m, 1 H), 3,73-3,57 (m, 5H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,70-2,64 (t, J = 7,24 Hz, 2H), 2,54-2,42 (m, 8H), 2,23-2,14 (m, 1 H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,82-1,60 (m, 2H).
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Ejemplo 5
20
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifiuorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
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A. Éster t-butílico de ácido 4-(1H-Pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico
Una solución de 1,9 g (8,47 mmoles) de 1H-pirrolo[3,2-c]piridina (sintetizada siguiendo el procedimiento descrito en Synthesis, 1996, 882), éster t-butílico de ácido 4-oxo-piperidino-1-carboxílico (3,4 g, 16,9 mmoles) e hidróxido de potasio (1,9 g, 33,9 mmoles) en MeOH (20 mL) se calentó a reflujo para 16 h. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (100 mL). La mezcla se extrajo con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} (5 x 50 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para formar un sólido. El sólido se lavó con MeOH (50 mL), se filtró y se secó para dar un sólido de color amarillo claro 2,0 g (79%). TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,5, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{17}H_{21}N_{3}O_{2}, 299,16; m/z encontrada, 300,1 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 12,26 (s ancho, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,67 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 5,09 Hz, 0,78 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 6,19 (s ancho, 1H), 4,14 (s ancho, 2H), 3,68 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 2,61-2,55 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
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B. Éster t-butílico de ácido 4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidino-1-carboxílico
El éster t-butílico de ácido 4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico (2 g, 6,6 mmoles) en EtOH (50 mL) que contenía PtO_{2} (500 mg) se colocó en un aparato de hidrogenación Parr a 4,22 kg/cm^{2} de H_{2}. Al cabo de 18 h la mezcla se filtró a través celite y se evaporó para dar un sólido de color blanco (2,0 g, 100%). TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,49, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{17}H_{23}N_{3}O_{22}, 301,18; m/z encontrada, 302,2 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 13,66 (s ancho, 1 H), 8,88 (s, 1H), 8,79 (d, J = 6,46 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,46 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,14 (s ancho, 2H), 2,99-2,87 (m, 1 H), 2,86-2,71 (m, 2H), 1,91 (d, J = 11,54 Hz, 2H), 1,64-1,50 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
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C. 3-Piperidin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
El éster t-butílico de ácido 4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidino-1-carboxílico (2,0 g, 6,6 mmoles) se puso agitando en TFA/CH_{2}Cl_{2} 1:1. Al cabo de 45 min la mezcla se evaporó y el aceite de color dorado se llevó a Et_{2}O. Se formó un sólido y se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al aire para dar 2,1 g (100%) de un sólido de color blanco en forma de una sal de TFA. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{12}H_{15}N_{3}, 201,13; m/z encontrada, 202,1 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 9,4 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,22-3,16 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 2H), 2,05 (d, J = 12,72 Hz, 2H), 1,89 (s ancho, 1H), 1,75-1,63 (m, 2H).
D. 1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol
La 3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (159 mg, 0,5 mmoles) y 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (200 mg, 0,5 mmoles) se pusieron agitando en EtOH (10 mL) que contenía Et_{3}N (112 \muL, 0,77 mmoles) a 80ºC. Al cabo de 16 h la mezcla se enfrió, se evaporó, se llevó a CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La materia orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía en columna (sílice, (NH_{3} 2N en MeOH) al 0-10%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 82 mg (27%) de un sólido de color blanco. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,8, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{29}H_{33}F_{3}N_{6}O_{3}S, 602,23; m/z encontrada, 603,2 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 9,62 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 5,87, 1 H), 6,97 (s, 1H), 4,51 (dd, J = 14,48 Hz, 8,80 Hz, 2H), 4,23-4,13 (m, 2H), 4,05-3,95 (m, 1 H), 3,72-3,54 (m, 3H), 3,11-2,98 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,51-2,39 (m, 3H), 2,20-2,11 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,85-1,63 (m, 2H).
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Ejemplo 6 
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21 
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1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
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A. Éster t-butílico de ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico
Se añadieron 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3 g, 25 mmoles), éster t-butílico de ácido 4-oxo-piperidino-1-carboxílico (4,2 g, 21 mmoles) e hidróxido de potasio (3,56 g, 63 mmoles) a MeOH (60 mL) y se calentaron a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (300 mL). La mezcla se extrajo con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} (5 x 150 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para formar un sólido. El sólido se lavó con MeOH (150 mL), se filtró y se secó para dar un sólido de color amarillo claro 5,7 g (91%). TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,3, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{17}H_{21}N_{3}O_{2}, 299,16; m/z encontrada, 300,2 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz) 10,97 (s ancho, 1H), 8,33 (dd, J = 3,33 Hz, 1,37 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 6,65 Hz, 1,37 Hz, 1 H), 7,34 (s ancho, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 4,89 Hz, 3,13 Hz, 1H), 4,14 (s ancho, 2H), 3,68 (t, J = 5,28 Hz, 2H), 2,56 (s ancho, 2H), 1,49 (s, 9H).
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B. Éster t-butílico de ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidino-1-carboxílico
El éster t-butílico de ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico (1 g, 3,3 mmoles) en EtOH (25 mL) que contenía PtO_{2} (250 mg) se colocó en un aparato de hidrogenación Parr a 4,22 kg/cm^{2} de H_{2}. Al cabo de 18 h la mezcla se filtró a través celite y se evaporó para dar 0,96 g (97%) de un sólido de color blanco. TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,5, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{17}H_{23}N_{3}O_{22}, 301,18; m/z encontrada, 302,2 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz) 10,95 (s ancho, 1 H), 8,26 (dd, J = 3,33 Hz, 1,37 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 6,26 Hz, 1,57 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 4,89 Hz, 3,13 Hz, 1H), 4,22 (s ancho, 2H), 3,00-2,79 (m, 3H), 1,99 (d, J = 13,89 Hz, 2H), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
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C. 3-Piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El éster t-butílico de ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidino-1-carboxílico (963 mg, 3,2 mmoles) se puso agitando en TFA/CH_{2}Cl_{2} 1:1. Al cabo de 45 min la mezcla se evaporó y el aceite de color dorado se llevó a Et_{2}O. Se formó un sólido y se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al aire para dar 974 mg (96%) de un sólido de color blanco en forma de una sal de TFA. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{12}H_{15}N_{3}, 201,13; m/z encontrada, 202,1 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,09 (dd, J = 3,33 Hz, 1,57 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 6,26 Hz, 1,57 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,99 (dd, J = 4,89 Hz, 3,13 Hz, 1 H), 5,04 (s ancho, 2H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,73-2,64 (m, 2H), 1,94 (d, J = 12,52 Hz, 2H), 1,65-1,63 (m, 2H).
D. 1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol
La 3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (443 mg, 1,4 mmoles) y 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (289 mg, 0,7 mmoles) se pusieron agitando en EtOH (10 mL) que contenía Et_{3}N (146 \muL, mmoles) a 80ºC. Al cabo de 16 h la mezcla se enfrió, se evaporó, se llevó a CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La materia orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía en columna (sílice, (NH_{3} 2 N en MeOH) al 0-10%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 107 mg (25%) de un sólido de color blanco. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f}= 0,45, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{29}H_{33}F_{3}N_{6}O_{3}S, 602,23; m/z encontrada, 603,3 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 10,6 (s ancho, 1H), 8,24 (m, 1 H), 7,91 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,05 (s ancho, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 4,52 (dd, J = 4,28 Hz, 9,78 Hz, 2H), 4,24-4,16 (m, 2H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,64-3,55 (m, 1 H), 3,11-3,00 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,53-2,40 (m, 3H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,85-1,64 (m, 2H).
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Ejemplo 7
22
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
A. [2-(2-Cloro-5-nitro-piridin-4-il)-vinil]-dimetil-amina
Una solución de 2-cloro-4-metil-5-nitro-piridina (2 g, 11,59 mmoles) en DMF (11,6 mL) se trató con 3,08 mL (23,2 mmol, 2 eq) de dimetilacetal-DMF y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 4 h. Todas las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida. La cromatografía en columna (sílice, EtOAc 20%/hexanos) proporcionó 2,37 g (90%) de [2-(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-vinil]-dimetil-amina. TLC (sílice, EtOAc 20%/hexanos): R_{f} = 0,30, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{9}H_{10}ClN_{3}O_{2}, 227,05; m/z encontrada, 228,1 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,79 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,94 (d; J = 13 Hz, 1 H), 2,96 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
B. 5-Morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Una solución de 450 mg (2 mmoles) de [2-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)vinil]dimetilamina en 20 mL de una mezcla disolvente de MeOH-CH_{2}Cl_{2} (1:1) se trató con 3 mL de morfolina. La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 8 h. Después se eliminaron las sustancias volátiles. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y H_{2}O (30 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con H_{2}O (30 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. El polvo de color rojo se trató con 4,0 g (63 mmol, 32 eq) de formiato de amonio y Pd-C al 10% (120 mg). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró después a través un lecho de celite y se concentró para obtener un sólido de color amarillo. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 210 mg (52% para 2 etapas) de 5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina en forma de un sólido de color amarillo. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,40, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{11}H_{13}N_{3}O, 203,11; m/z encontrada, 204,2 [M+H]^{+}.
C. Éster t-butílico de ácido 4-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidino-1-carboxílico
Una solución de 200 mg (1,0 mmoles) de 5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina y 398 mg (2,0 mmol, 2 eq) de éster t-butílico de ácido 4-oxo-piperidino-1-carboxílico en 5 mL de MeOH se trató con 224 mg (4,0 mmol, 4 eq) de hidróxido de potasio. La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 12 h y las sustancias volátiles se eliminaron. El producto bruto se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y 20 mL de H_{2}O. La capa orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 20 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El polvo de color amarillo se trató con 630 mg (10 mmol, 10 eq) de formiato de amonio y Pd-C al 10% (50 mg). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró después a través un lecho de celite y se concentró para obtener un sólido de color amarillo. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 180 mg (47% para 2 etapas) de un sólido de color amarillo. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f}= 0,40, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{21}H_{30}N_{4}O_{3}, 386,23; m/z encontrada, 387,2 [M+H]^{+}.
D. 1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol
Se disolvió éster t-butílico de ácido 4-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidino-1-carboxílico (180 mg, 0,47 mmoles) en 3,0 mL de CH_{2}Cl_{2} y se trató con 2,5 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 h después de eliminar todas las sustancias volátiles. El sólido se disolvió en MeOH (20 mL) y se neutralizo con una resina de intercambio aniónico OH DOWEX 550A a pH 8. La resina se separó mediante filtración y el MeOH se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en 2,5 mL de ^{i}PrOH y se trató con 187 mg (0,47 mmol, 1 eq) de 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina. La reacción se agitó a 85ºC durante 3 h después de eliminar el disolvente. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 5-10%/CH_{2}Cl_{2} después (NH_{3} 2 N en MeOH) al 5-10%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 97 mg (30%) del compuesto del título. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,25, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{33}H_{40}F_{3}N_{7}O_{4}S, 687,28; m/z encontrada, 688,3 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,47 (s ancho, 1 H), 8,44 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,70 y 7,65 (patrón AB, J = 8,4 Hz, 4H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1H), 4,58-4,50 (m, 2H), 4,21-4,00 (m, 3H), 3,90 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,72-3,58 (m, 2H), 3,40 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,10-2,85 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 2,80-2,70 (m, 1 H), 2,52-2,41 (m, 3H), 2,20-2,00 (m, 3H), 1,80-1,60 (m, 2H).
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Ejemplo 8
23
1-[4-(6-Dimetilamino-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol.
A. Dimetil-(5-metil-4-nitro-1-oxi-piridin-2-il)-amina
Una solución de 1-oxido de 2-bromo-5-metil-4-nitro-piridina (674 mg, 2,78 mmoles) en dimetilamina 2 M en metanol (20 mL) se calentó a 65ºC durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 30-80%/hexanos) para obtener 290 mg (53%) del producto deseado. TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,10, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{8}H1_{1}N_{3}O_{3}, 197,08; m/z encontrada, 198,1 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,04 (s, 1 H), 7,50 (s; 1 H), 3,00 (s, 6H), 2,44 (s, 3H).
B. Dimetil-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)-amina
Una solución de dimetil-(5-metil-4-nitro-1-oxi-piridin-2-il)-amina (290 mg, 1,47 mmoles) en DMF (3 mL) se trató con dimetilacetal-DMF (390 \muL, 2,94 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 4 h. Todas las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida. El polvo de color rojo se trató con formiato de amonio (927 mg, 14,7 mmoles) y Pd-C al 10% (156 mg). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró después a través un lecho de celite y se concentró para obtener un sólido de color amarillo. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 100 mg (42% para dos etapas) de producto en forma de un sólido de color amarillo. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,2, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{9}H1_{1}N_{3}, 161,10; m/z encontrada, 162,1 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,55 (s, 1 H), 8,28 (s ancho, 1H), 6,96 (dd, J = 1,96 Hz, 1,37 Hz, 1H), 6,45-6,43 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,08 (s, 6H).
C. Éster t-butílico de ácido 4-(6-dimetilamino-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico
Se añadieron dimetil-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)-amina (100 mg, 0,62 mmoles), éster t-butílico de ácido 4-oxo-piperidino-1-carboxílico (248 mg, 1,24 mmoles) e hidróxido de potasio (139 mg, 2,48 mmoles) a MeOH (5 mL) y se calentaron a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (20 mL). La mezcla se extrajo con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} (5 x 10 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 180 mg (85%) del compuesto del título. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,58, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{19}H_{26}N_{4}O_{2}, 342,21; m/z encontrada, 343,2 (M^{+}+H). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 9,09 (s ancho, 1H), 8,76 (s, 1H), 6,90 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,10 (s ancho, 1H), 4,10-4,05 (m, 2H), 3,62 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,52-2,44 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
D. Éster t-butílico de ácido 4-(6-dimetilamino-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidino-1-carboxílico
Una solución de éster t-butílico de ácido 4-(6-dimetilamino-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico (180 mg, 0,53 mmoles) en MeOH (10 mL) se trató con formiato de amonio (332 mg, 5,3 mmoles) y Pd-C al 10% (56 mg). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró después a través un lecho de celite y se concentró para obtener un sólido de color blanco. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 135 mg (75%) de producto en forma de un sólido de color blanco. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,50, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{19}H_{28}N_{4}O_{2}, 344,22; m/z encontrada, 345,2 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,53 (s, 1H), 8,30 (s ancho, 1 H), 6,67 (dd, J = 1,17 Hz, 0,78 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 0,78 Hz, 1H), 4,33-4,16 (m, 2H), 3,05 (s, 6H), 2,97-2,80 (m, 3H), 1,99 (d, J = 12,72 Hz, 2H), 1,69-1,53 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
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E. Dimetil-(3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)-amina
El éster t-butílico de ácido 4-(6-dimetilamino-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidino-1-carboxílico (135 mg, 0,39 mmoles) se puso agitando en TFA/CH_{2}Cl_{2} 1:1. Al cabo de 45 min la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (10 mL) y se neutralizó con una resina de intercambio aniónico OH DOWEX 550A a pH 8. La resina se separó después mediante filtración y el MeOH se eliminó a presión reducida para dar 96 mg (100%) de un sólido de color amarillo. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{14}H_{20}N_{4}, 244,17; m/z encontrada, 245,2 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 9,23 (s ancho, 1H), 8,54 (s, 1 H), 6,67 (s, 1H), 6,31 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 2,13 Hz, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,81-2,72 (m, 2H), 2,01 (d, J = 12,52 Hz, 2H), 1,69-1,52 (m, 2H).
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F. 1-[4-(6-Dimetilamino-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol
La dimetil-(3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)-amina (96 mg, 0,53 mmoles) y 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (319 mg, 0,80 mmoles) se pusieron agitando en ^{i}PrOH (10 mL) a 80ºC. Al cabo de 16 h la mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, (NH_{3} 2 N en MeOH) al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} para obtener 61 mg (18%) de un sólido de color blanco. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,12, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{31}H_{38}F_{7}N_{7}O_{3}S, 645,27; m/z encontrada, 646,3 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,53 (s, 1H), 7,93 (s ancho, 1H), 7,71 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,22, 2H), 6,67 (s ancho, 1 H), 6,33 (d, J = 0,98 Hz, 1 H), 4,54 (dd, J = 14,28 Hz, 9,59 Hz, 2H), 4,22-4,10 (m, 2H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,74-3,57 (m, 2H), 3,13-3,06 (m, 1H), 3,05 (s, 6H), 3,03-2,87 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,82-2,71 (m, 1 H), 2,50-2,37 (m, 3H), 2,20-2,11 (m, 1 H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,82-1,61 (m, 2H).
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Ejemplo 9
24
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(6-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
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A. 4-(5-Metil-4-nitro-1-oxi-piridin-2-il)-morfolina
Una solución de 1-oxido de 2-bromo-5-metil-4-nitro-piridina (500 mg, 2,14 mmoles) en morfolina (15 mL) se calentó a 70ºC durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, EtOAc 30-80%/hexanos) para obtener 480 mg (94%) del producto deseado. TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,10, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{10}H_{13}N_{3}O_{4}, 239,09; m/z encontrada, 240,1 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,09 (s, 1H), 7,55 (s, 1 H), 3,90 (t, J = 4,50 Hz, 4H), 3,36 (t, J = 4,70 Hz, 4H), 2,50 (s, 3H).
B. 6-Morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Una solución de 4-(5-metil-4-nitro-1-oxi-piridin-2-il)-morfolina (480 mg, 2 mmoles) en DMF (5 mL) se trató con dimetilacetal-DMF (533 \muL, 4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 4 h. Todas las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida. El polvo de color rojo se trató con formiato de amonio (1,26 g, 20 mmoles) y Pd-C al 10% (212 mg). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró después a través un lecho de celite y se concentró para obtener un sólido de color amarillo. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 197 mg (49% para dos etapas) de un sólido de color amarillo. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,55, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{11}H_{13}N_{3}O, 203,11; m/z encontrada, 204,1 [M+H]^{+}. RMN H1 (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,68 (s ancho, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,15 Hz, 1,17 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,49-6,47 (m, 1H), 3,86 (t, J = 4,70 Hz, 4H), 3,40 (t, J = 4,70 Hz, 4H).
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C. Éster t-butílico de ácido 4-(6-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico
Se añadieron 6-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (197 mg, 0,97 mmoles), éster t-butílico de ácido 4-oxo-piperidino-1-carboxílico (387 mg, 1,94 mmoles) e hidróxido de potasio (218 mg, 3,88 mmoles) a MeOH (10 mL) y se calentaron a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (50 mL). La mezcla se extrajo con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} (5 x 20 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 337 mg (91%) del producto deseado. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f}= 0,50, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{21}H_{28}N_{4}O_{3}, 384,22; m/z encontrada, 749,3 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 9,24 (s ancho, 1H), 8,77 (s, 1H), 6,95 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,09 (s ancho, 1 H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,66 (t, J = 6,06 Hz, 4H), 3,60 (t, J = 5,28 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 5,09 Hz, 4H), 2,38 (d, J = 6,26 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
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D. Éster t-butílico de ácido 4-(6-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidino-1-carboxílico
El éster t-butílico de ácido 4-(6-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico (337 mg, 0,9 mmoles) en MeOH (20 mL) se trató con formiato de amonio (568 mg, 9,0 mmoles) y Pd-C al 10% (95 mg). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró después a través un lecho de celite y se concentró para obtener un sólido de color blanquecino. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 340 mg (98%) de un sólido de color blanco. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,40, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{21}H_{30}N_{4}O_{3}, 386,23; m/z encontrada, 387,3 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz) 9,14 (s ancho, 1H), 8,55 (s, 1H), 6,74 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 6,45 (s, 1 H), 4,27-4,08 (m, 2H), 3,80 (t, J = 4,50 Hz, 4H), 3,34 (t, J = 4,89 Hz, 4H), 2,96-2,77 (m, 3H), 1,97 (d, J = 12,91 Hz, 2H), 1,67-1,52 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
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E. 6-Morfolin-4-il-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
El éster t-butílico de ácido 4-(6-Morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidino-1-carboxílico (380 mg, 0,98 mmoles) se puso agitando en TFA/CH_{2}Cl_{2} 1:1. Al cabo de 45 min la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (20 mL) y se neutralizó con una resina de intercambio aniónico OH DOWEX 550A a pH 8. La resina se separó después mediante filtración y el MeOH se eliminó a presión reducida para dar 281 mg (100%) de un sólido de color amarillo. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{16}H_{22}N_{4}O, 286,18; m/z encontrada, 287,1 [M^{+}+H].
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F. 1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(6-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol
La 6-morfolin-4-il-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (281 mg, 0,98 mmoles) y 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (591 mg, 1,47 mmoles) se pusieron agitando en PrOH (10 mL) a 80ºC. Al cabo de 16 h la mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-10% (NH_{3} 2 N en MeOH) al 0-10%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 468 mg (69%) de un sólido de color blanco. TLC (sílice, (NH_{3} 2 N en MeOH) al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,62, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{33}H_{40}F_{3}N_{7}O_{4}S, 687,28; m/z encontrada, 688,3 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,56 (s, 1H), 8,40 (s ancho, 1H), 7,69 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,41, 2H), 6,73 (s ancho, 1 H), 6,46 (s, 1H), 4,51 (dd, J = 14,28 Hz, 8,80 Hz, 2H), 4,21-4,10 (m, 2H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,82 (t, J = 4,11 Hz, 4H), 3,71-3,54 (m, 2H), 3,36 (t, J = 4,89 Hz, 4H), 3,10-2,97 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,50-2,37 (m, 3H), 2,20-2,10 (m, 1 H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 2H).
Ejemplo 10
25
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(6-morfolin-4-il-5-oxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
A. 5-Oxido de 6-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Una solución de 4-(5-metil-4-nitro-1-oxi-piridin-2-il)-morfolina (480 mg, 2 mmoles) en DMF (5 mL) se trató con dimetilacetal-DMF (533 \muL, 4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 4 h. Todas las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida. El polvo de color rojo se trató con formiato de amonio (1,26 g, 20 mmoles) y Pd-C al 10% (212 mg). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró después a través un lecho de celite y se concentró para obtener un sólido de color amarillo. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 130 mg (30% para dos etapas) de un sólido de color amarillo. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,28, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{11}H1_{3}N_{3}O_{2}, 219,10; m/z encontrada, 220,1 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,42 (s ancho, 1 H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (s, 1H). 6,82 (s, 1H), 6,35 (s, 1 H), 3,79 (t, J = 4,70 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 4,70 Hz, 4H).
B. Éster t-butílico de ácido 4-(6-morfolin-4-il-5-oxi-1H-pin-olo[3,2-c]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico
Se añadieron 5-oxido de 6-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (130 mg, 0,59 mmoles), éster t-butílico de ácido 4-oxo-piperidino-1-carboxílico (237 mg, 1,19 mmoles) e hidróxido de potasio (133 mg, 2,37 mmoles) a MeOH (8 mL) y se calentaron a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (30 mL). La mezcla se extrajo con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} (5 x 10 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 140 mg (59%) del producto deseado. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,55, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{21}H_{28}N_{4}O_{4}, 400,21; m/z encontrada, 401,2 (M^{+}+H).
C. Éster t-butílico de ácido 4-(6-morfolin-4-il-5-oxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidino-1-carboxílico
El éster t-butílico de ácido 4-(6-morfolin-4-il-5-oxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico (140 mg, 0,35 mmoles) en EtOH (20 mL) que contenía PtO_{2} (50 mg) se colocó en un aparato de hidrogenación Parr a 4,22 kg/cm^{2} de H_{2}. Al cabo de 18 h la mezcla se filtró a través celite y se evaporó para dar un sólido de color blanco. La cromatografía en columna (sílice, (NH_{3} 2 N en MeOH) al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 56 mg (40%) de un sólido de color blanco. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,13, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{21}H_{30}N_{4}O_{4}, 402,23; m/z encontrada, 403,2 (M^{+}+H). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 11,63 (s ancho, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 6,97 (s ancho, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 4,26-4,08 (m, 2H), 3,73 (t, J = 4,30 Hz, 4H), 3,17 (t, J = 4,50 Hz, 4H), 2,92-2,74 (m, 3H), 1,91 (d, J = 11,93 Hz, 2H), 1,62-1,50 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
D. 5-Oxido de 6-morfolin-4-il-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
El éster t-butílico de ácido 4-(6-morfolin-4-il-5-oxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidino-1-carboxílico (56 mg, 0,14 mmoles) se puso agitando en TFA/CH_{2}Cl_{2} 1:1. Al cabo de 45 min la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (10 mL) y se neutralizó con una resina de intercambio aniónico OH DOWEX 550A a pH 8. La resina se separó después mediante filtración y el MeOH se eliminó a presión reducida para dar 42 mg (100%) de un sólido de color amarillo. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{16}H_{22}N_{4}O_{2}, 302,17; m/z encontrada, 303,1 [M^{+}+H].
E. 1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(6-morfolin-4-il-5-oxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol
El 5-óxido de 6-morfolin-4-il-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (42 mg, 0,14 mmoles) y 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (84 mg, 0,21 mmoles) se pusieron agitando en ^{i}PrOH (5 mL) a 80ºC. Después de 6 h la mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, (NH_{3} 2 N en MeOH) del 0-10%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 5,1 mg (5%) de un sólido de color blanco. TLC (sílice, (NH_{3} 2 N en MeOH) al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,54, MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{33}H_{40}F_{3}N_{7}O_{5}S, 703,28; m/z encontrada, 704,3 [M^{+}+H]. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,60 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,41, 2H), 7,27 (s, 1H). 6,95 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,55 (dd, J = 14,48 Hz, 3,13 Hz, 2H), 4,23-4,11 (m, 2H), 4,05-3,97 (m, 1 H), 3,84 (t, J = 4,30 Hz, 4H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,23 (t, J = 4,30 Hz, 4H), 3,12-2,98 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,73-2,63 (m. 1 H), 2,51-2,36 (m, 3H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,78-1,58 (m, 2H).
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Ejemplo 11
26
(2-Hidroxietilamiduro) de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
A. 1-[4-(2,4-Difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etanona
Una solución agitada de 10 g (58,5 mmoles) de ácido 1-acetilpiperidino-4-carboxílico en dicloroetano anhidro (35 mL) se trató con 5,1 mL (70,2 mmoles) de cloruro de tionilo en 7 mL de dicloroetano y después se calentó a 60ºC durante 30 min. Se preparó otro matraz que contenía una suspensión de 8,02 mL (81,8 mmoles) de 1,3-difluorobenceno y 17,9 g (134 mmoles) de cloruro de aluminio en 55 mL de dicloroetano, a esto se le añadió la suspensión de cloruro de ácido preparada previamente en porciones. La suspensión resultante se sometió a reflujo durante 4 h, se enfrió y después se vertió sobre hielo y HCl. La solución ácida se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. El producto bruto se recristalizó en hexanos para proporcionar 9,5 g (61 %) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{14}H_{15}F_{2}NO_{2}, 267,11; m/z encontrada, 268,1 [M+H]^{+},
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,87 (dt, J = 8,41, 6,65 Hz 1H), 6,98 (m, 1H), 6,88 (ddd, J = 10,96, 8,61, 2,35 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,87 (m, 1 H), 3,32 (dtt, J = 10,76, 3,91, 1,37 Hz, 1 H), 3,19 (ddd, J = 13,89, 11,93, 2,93 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 13,89, 12,24, 2,93 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,95 (d ancho, J = 12,91 Hz, 2H), 1,72 (m ancho, 1H), 1,56 (m ancho, 1H).
B. Éster metílico de ácido 3-(1-acetil-piperidin-4-il)-6-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
A una solución agitada de 33,6 g (0,126 mol) de 1-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-etanona y 13 mL (145 mol) de tioglicolato de metilo en 320 mL de THF seco se le añadieron 5,8 g (145 mol) de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral en porciones. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se dejó enfriar a la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió después entre 300 mL de CH_{2}Cl_{2} y 200 mL de agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con CH_{2}Cl_{2} (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron para dar un residuo que después se trituró con hexanos/EtOAc para dar 27,5 g (65%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{17}H1_{8}FNO_{3}S, 335,1; m/z encontrada, 336,1 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, una mezcla de rotámeros amida): 7,12 (m, 2H), 6,92 (dt, J = 8,41, 1,77 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 3,79 Hz, 1H), 4,43-4,36 (m, 1 H), 3,82 (t ancho, J = 14,65 Hz, 1 H), 3,57 (s, 3H), 2,92-2,79 (m, 1H). 2,38-2,34 (m, 1H). 1,94 (s, 1,5H), 1,93 (s, 1,5H), 1,86-1,72 (m, 1H). 1,47-1,38 (m, 1H), 1,38-1,27 (m, 0,5H), 1,27-1,16 (m, 1H), 1,15-1,03 (m, 0,5H).
C. Sal hidrocloruro de éster metílico de ácido 6-fluoro-3-piperidin-4-il-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Una solución de 24,4 g (66,8 mmoles) de éster metílico de ácido 3-(1-acetil-piperidin-4-il)-6-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico en 400 mL de MeOH y 50 mL de HCl concentrado se calentó a reflujo durante 2 días. Cuando solución se dejo enfriar a la temperatura ambiente el precipitado de color blanco se filtró, se lavó con metanol y se secó para dar 17,9 g (74%) de producto en forma de un polvo de color blanco. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{15}H_{16}FNO_{2}S, 293,09; m/z encontrada, 294,1 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 9,38 (s ancho, 1H), 9,02 (s ancho, 1 H), 8,60 (dd, J = 9,19, 5,09 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,00, 2,54 Hz, 1 H), 7,36 (dt, J = 9,00, 2,54 Hz, 1 H), 4,37 (t ancho, J = 12,72 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,40 (d ancho, J = 11,93 Hz, 2H), 3,02 (q, J = 11,35 Hz, 2H), 2,61 (dc, J = 13,30, 3,72 Hz, 2H), 1,77 (d ancho, J = 12,91 Hz, 2H).
D. 3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-1-ol
Se añadió Cs_{2}CO_{3} (33,74 g, 103,5 mmoles) a una solución de 5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (29,8 g, 86,3 mmoles) en DMF anhidra (70 mL) y se agitó durante 25 min. Se añadió 3-bromo-1-propanol (8,6 mL, 13,2 g, 94,9 mmoles) y se agitó en N_{2} a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (500 mL) a la reacción y se agitó durante 5 min. La sustancia precipitada se separó mediante filtración y se lavó con agua (4 X 100 mL) y se secó. La sustancia bruta (31,0 g) se recogió en DMF anhidra (65 mL) y se añadió Cs_{2}CO_{3} (33,74 g, 103,5 mmoles), y se agitó durante 10 min. Después se añadieron 3-bromo-1-propanol (8,6 mL, 13,2 g, 94,9 mmoles) y MeOH (6,0 mL, 4,75 g, 148 mmoles) y se continuó agitando en N_{2} a rt durante 15 h. Se añadió (500 mL) a la reacción y se agitó durante 10 min. La sustancia precipitada se filtró y se lavó con agua (3 X 100 mL). La torta del filtro se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y se lavó con salmuera (50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El sólido se trituró con Et_{2}O (200 mL), se filtró, después se lavó con Et_{2}O, y se secó para proporcionar 16,0 g del compuesto deseado. Las aguas madres se cromatografiaron (sílice, acetona al 0-10%/EtOAc) para obtener 3,0 g adicionales del compuesto del título. El rendimiento combinado fue de 54,6%. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{17}H_{20}F_{3}N_{3}O_{3}S, 403,12; m/z encontrada, 404,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70-3,63 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,90 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 2,06 (q, J = 6,1 Hz, 2H).
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E. 3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propionaldehído
Se añadió peryodinano Dess-Martin (3,45 g, 8,2 mmoles) a una solución de 3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-1-ol (3,0 g, 7,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) a 0ºC en N_{2}. Al cabo de 15 min, la reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se agitó durante otras 1,5 h. La reacción se diluyó con Et_{2}O (60 mL) y se añadió lentamente NaHCO_{3} ac. al 20% (35 mL) (¡precaución! rápido desprendimiento de gas). Después se añadió Na_{2}S_{2}O_{3} y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con Et_{2}O (2x30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La MPLC (sílice, MeOH al 1-10%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 2,53 g del aldehído deseado cono un rendimiento de 85%. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{17}H_{18}F_{3}N_{3}O_{3}S, 401,11; m/z encontrada, 402,1 [M+H]. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 9,82 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,25 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 3,14 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H).
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F. Éster metílico de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
A una solución agitada de 410 mg (1,25 mmoles) de sal hidrocloruro de éster metílico de ácido 6-fluoro-3-piperidin-4-il-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico en 10 mL de diclorometano y 0,18 mL (1,25 mmoles) de trietilamina se le añadieron 500 mg de 3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propionaldehído (1,25 mmoles) y 2 g de NaHCO_{3}. La mezcla se agitó durante 4 h después de la adición en porciones de 792 mg (3,73 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de sofocar con 20 mL de agua. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron después con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 650 mg (77%) de un sólido de color blanco. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{32}H_{34}F_{4}N_{4}O_{4}S_{2}: 678,20; m/z encontrada, 679,2 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,74 y 7,66 (A y B de cuartete AB, J = 8,22 Hz, 4H), 7,50 (dd, J = 8,41, 2,54 Hz 1H), 7,14 (t, J = 8,22 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,17 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,70 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 3,03 (m ancho, 2H); 3,00 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,40 (m ancho, 4H), 2,13 (m ancho, 4H), 1,76 (d ancho, J = 11,15 Hz, 4H).
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G. Ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
A una solución agitada de 635 mg (0,94 mmoles) de éster metílico de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico en 10 mL de THF se trató una solución de 53 mg (0,94 mmoles) de KOH en 0,5 mL de agua. Ésta se agitó durante la noche, una vez que se consideró que la hidrólisis era completa se añadió 1 mL de una solución de HCl 1 N. Ésta se extrajo después con EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron después con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron para producir 622 mg (100%) de un sólido de color blanco. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{31}H_{32}F_{4}N_{4}O_{4}S_{2}: 664,18; m/z encontrada, 665,2 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 8,12 (dd, J = 8,81, 5,28 Hz, 1H), 7,83 y 7,76 (A y B de cuartete AB, J = 8,41 Hz, 4H), 7,17 (t ancho,
J = 8,61 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,29 (s ancho, 1 H), 4,16 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 3,28 (m ancho, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,73 (s ancho, 2H), 2,52 (m ancho, 2H), 2,13 (m ancho, 2H), 1,76 (m ancho, 2H).
H. (2-Hidroxietil)amiduro de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Una solución agitada de 20 mg (0,03 mmoles) de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico en 0,3 mL de DMF seca se trató con 14 mg (0,036 mmoles) de HBTU y 8 \muL (0,045 mmoles) de DIEA. La solución se agitó durante 5 min antes de la adición de 0,01 mL (0,15 mmoles) de etanolamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min después se repartió entre EtOAc (30 mL) y NaHCO_{3} saturado (20 mL). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (sílice, 5-10% de NH_{3} 2 N en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produjo 16 mg (76%) de un sólido de color blanco. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{33}H_{37}F_{4}N_{5}O_{4}S_{2}: 707,22; m/z encontrada, 708,2 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,9,7 (s ancho, 1H), 7,73 y 7,66 (A y B de cuartete AB, J = 8,41 Hz, 4H), 7,49 (dd, J = 8,41, 2,35 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 8,61, 2,54 Hz, 1H), 6,41 (t, J = 5,67 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2H), 4,16 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 5,28, 4,70 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,58 (s ancho, 1H), 3,05 (m ancho, 2H), 2,97 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,40 (m ancho, 4H), 2,13 (m ancho, 4H), 1,84 (d ancho, J = 12,32 Hz, 2H).
Ejemplo 12
27
(2-Amino-etil)amiduro de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
Una solución agitada de 300 mg (0,43 mmoles) de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico en 5 mL de DMF seca se trató con 812 mg (2,14 mmoles) de HBTU y 0,75 mL (4,28 mmoles) de DIEA. La solución se agitó durante 5 min antes de la adición de 0,28 mL (4,28 mmoles) de etilendiamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min después se repartió entre EtOAc (30 mL) y bicarbonato de sodio saturado (20 mL). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron después con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (sílice, 5-10% de (NH_{3} 2 N en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 200 mg (66%) de un aceite claro. MS (electropulverización): masa exacta calculada para C_{33}H_{38}F_{4}N_{6}O_{3}S_{2}: 706,24; m/z encontrada, 707,2 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 400 MHz): 8,14 (m, 1H), 7,84 y 7,72 (A y B de cuartete AB, J = 8,41 Hz, 4H), 7,68 (m, 1H), 7,21 (dt, J = 8,81, 2,74 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2H), 4,27 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,76-3,61 (m, 8H), 3,28-3,23 (m ancho, 1 H), 3,19-3,09 (m ancho, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,67 (m ancho, 2H), 2,52-2,37 (m, 3H), 2,02 (d ancho, J = 13,89 Hz, 2H).
Ejemplo 13
28
(2-Morfolin-4-il-etil)-amiduro de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
Una solución agitada de 20 mg (0,03 mmoles) de 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico en 0,3 mL de DMF seca se trató con 14 mg (0,036 mmoles) de HBTU y 8 \muL (0,045 mmoles) de DIEA. La solución se agitó durante 5 min antes de la adición de 20 \muL (0,15 mmoles) de 4-(2-aminoetil)morfolina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min después se repartió entre EtOAc (30 mL) y NaHCO_{3} saturado (20 mL). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron después con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (sílice, 5-10% de (NH_{3} 2 N en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 15 mg (65%) de un sólido de color blanco. MS (electropulverización), masa exacta calculada para C_{37}H_{44}F_{4}N_{6}O_{4}S_{2}: 776,28; m/z encontrada, 777,3 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,07 (s ancho, 1H), 7,73 y 7,66 (A y B de cuartete AB, J = 8,41 Hz, 4H), 7,50 (dd, J = 8,41, 2,35 Hz, 1 H), 7,14 (dt, J = 8,61, 2,54 Hz, 1 H), 6,64 (t, J = 4,70 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2H), 4,16 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 3,80-3,67 (m, 7H), 3,53 (q, J = 5,48 Hz, 2H), 3,03 (m ancho, 2H), 2,98 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,60 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 2,38 (m ancho, 4H), 2,12 (m ancho, 4H), 1,86-1,73 (m ancho, 3H).
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Ejemplo 14 
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29
1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona.
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Ejemplo 15 
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30
1-[4-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol.
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Ejemplo 16 
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31
1-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
Ejemplo 17 
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32
1-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
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Ejemplo 18 
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33
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-metil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
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Ejemplo 19 
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34
3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indolo-5-carbonitrilo.
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Ejemplo 20 
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35
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
Ejemplo 21 
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36
Éster etílico de ácido 3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indolo-5-carboxílico.
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Ejemplo 22 
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37
1-[4-(6-Cloro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol.
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Ejemplo 23 
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38
1-[1-(3-(4-[6-Cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il)-2-hidroxi-propil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona.
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Ejemplo 24 
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39
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
Ejemplo 25 
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40
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-pipendin-1-il]-propan-2-ol.
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Ejemplo 26 
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41
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-oxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
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Ejemplo 27 
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42
1-[4-(5-Dimetilamino-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol.
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Ejemplo 28 
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43
1-[4-(5-Dimetilamino-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol.
Ejemplo 29 
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44
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(7-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
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Ejemplo 30 
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45
1-[4-(6-Fluoro-2-hidroximetil-benzo[b]tiofen-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol.
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Ejemplo 31 
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46
6-Fluoro-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosutfonil-3-(4-triftuorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-plperidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-2-carbaldehído.
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Ejemplo 32 
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47
Éster metílico de ácido 6-fluoro-3-(1-[2-hidroxi-3[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
Ejemplo 33 
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48 
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Amiduro de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
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Ejemplo 34 
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49 
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Etilamiduro de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}-propil]-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
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Ejemplo 35 Análisis de Inhibición de Catepsina S
La catepsina S humana recombinante (CatS) fue expresada en el sistema de baculovirus y purificada en una etapa con una columna de tiopropil-sefarosa. Diez litros produjeron \sim700 mg de CatS y la secuenciación N-terminal confirmó la identidad. En análisis se desarrolla en acetato de sodio 100 mM de pH 5,0 que contiene DTT 1 mM y NaCl 100 mM. El sustrato para el análisis es (Aedens)EKARVLAEAA(Dabcil)K-amida.
La K_{m} para el sustrato se encuentra en torno a 5 \muM pero la presencia de inhibición del sustrato hace difícil el análisis cinético. Con sustrato 20 \muM la velocidad de análisis es lineal a lo largo del intervalo de 1-8 ng de CatS en 100 \mul de reacción. Utilizando 2 ng/pocillo de CatS, la producción de producto es lineal y proporciona \sim7 veces la señal al cabo de 20 min sólo con una pérdida de sustrato de 20%. Los análisis primarios se desarrollan sofocando la reacción al cabo de 20 min con SDS al 0,1% y después midiendo la fluorescencia. Para otros análisis, las mediciones se toman cada min durante 20 min. La velocidad se calcula a partir de la pendiente del incremento y el porcentaje de inhibición se calcula a partir de ésta (Véanse las Tablas 1 y 2 de más abajo).
TABLA 1
50 
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TABLA 2
51
52
Ejemplo 36 Inhibición Ex vivo por inhibidores de catepsina S de la respuesta alergénica
El análisis siguiente demuestra que los inhibidores de la catepsina S bloquean la respuesta de las células T humanas a extractos de alergeno brutos.
Materiales y Métodos
Reactivos. Los extractos de alergenos brutos con glicerina añadida de ácaros domésticos del polvo (Dermata- phagoides pteronyssinus, Dermataphagoides farinae) y ambrosía [Ambrosia trifida (gigante), Ambrosia artemisiifolie (enana)] se adquirieron de Hollister-Stier Laboratories (Minneapolis, MN). La concanavalina A (ConA) se adquirió de Calbiochem (La Jolla, CA).
Donantes. Todos los donantes alérgicos fueron sometidos a un escrutinio previo en cuanto a sus alergias específicas utilizando pruebas RAST. Los haplotipos de HLA de clase II de estos donantes se determinaron utilizando PCR.
Cultivo celular. Las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) se purificaron de la sangre de donantes alérgicos utilizando un gradiente de Ficoll-Hypaque seguido de lavados con solución salina tamponada con fosfato (PBS). Los PBMC se cultivaron por triplicado o duplicado a 0,5-1,0 x 10^{6} células/pocillo con dosis tituladas de extractos de alergeno, en presencia o ausencia de un inhibidor de catepsina S conocido, LHVS (morfolinurea-leucina-homo-fenilalanina-vinilsulfonofenilo) (Palmer et al. (1995). J. Med. Chem. 38:3193 y Riese et al. (1996). Immunity 4:357). Se elaboraron primero soluciones de partida diluidas seriadas de LHVS en DMSO al 100% y después se diluyeron 1:15 en Hidroxipropinilciclodextrina (HPCD) al 40%. Se añadieron tres microlitros de LHVS en HPCD a los cultivos de PBMC (200 \muL/pocillo). Al cabo de 6 días de cultivo, se añadió 1 \muCi/pocillo de timidina-H^{3} (TdR). Dieciocho horas más tarde, se cosecharon las células utilizando una Cosechadora Filtermate (Packard) y se contaron en cuanto a la incorporación de TdR-H^{3} en Topcount (Packard). Inhibición de las respuestas proliferativas de las células T a los ácaros domésticos del polvo.
Aproximadamente el 10% de la mayoría de las poblaciones son alérgicas a los ácaros del polvo doméstico (HDM) del género Dermatophagoides siendo Dermatophagoides pteronyssinus (Der p) y D. farinae (Der f) las dos especies principales presentes en proporciones variables en la mayoría de los países. Las manifestaciones clínicas principales son asma y rinitis perenne.
Se sometió a ensayo el efecto de la inhibición de la catepsina S sobre la activación de células T CD4 específicas de los alergenos de HDM en un análisis de proliferación de células T humanas ex vivo. El cultivo de PBMC con extractos brutos de Der p o Der f, dio como resultado una intensa proliferación (Figura 1A). Esta proliferación consistió primordialmente en células T CD4 específicas de los alergenos. Cuando se bloqueó la actividad de la catepsina S mediante un inhibidor de catepsina S específico, LHVS (véase Riese et al. (1996) Immunity 4:357) la proliferación resultó intensamente inhibida (Figura 1B). La inhibición por LHVS fue específica para las respuestas inducidas por extractos de HDM puesto que las respuestas proliferativas de las células T inducidas por ConA, un pan-mitógeno de células T, no resultaron afectadas. Además, esta inhibición se observó para los cuatro donantes alérgicos a HDM sometidos a ensayo con independencia de los diferentes haplotipos de HLA de clase II (DR4; DR7, 15; DR11, 15; y DR4, 11).
Este sistema es muy similar a una situación in vivo. El sujeto alérgico podría ser expuesto a una mezcla bruta de alergenos que podría conducir a la proliferación de células T y a una respuesta alérgica. La observación de inhibición de la activación de células T CD4 por un inhibidor de catepsina S muestra que tales inhibidores pueden ser eficaces para tratar una población generalizada de pacientes alérgicos a los ácaros del polvo doméstico.
Inhibición de las respuestas proliferativas de células T a la ambrosía
Aproximadamente el 10% de la población en los Estados Unidos es alérgica al polen de ambrosía, haciéndolo uno de los alergenos más importantes en términos de enfermedades clínicas. Los alergenos de pólenes son un precipitante común de rinitis y asma en esta población.
Se sometió a ensayo el efecto de la inhibición de la catepsina S sobre la activación de las células T CD4 específicas del alergeno de ambrosía en un análisis de proliferación de células T humanas. El cultivo de PBMC con extractos brutos tanto de ambrosía gigante como enana dio como resultado una intensa proliferación (Figura 2A). Esta proliferación consistió principalmente en células T CD4 específicas del alergeno. Cuando se bloqueó la actividad de la catepsina S mediante un inhibidor de catepsina S específico, LHVS (véase Riese et al. (1996) Immunity 4:357) la proliferación resultó intensamente inhibida (Figura 2B). La inhibición por LHVS fue específica para las respuestas inducidas por la ambrosía puesto que las respuestas proliferativas de las células T inducidas por ConA, un pan-mitógeno de células T, no resultaron afectadas. Además, esta inhibición se observó para los dos donantes alérgicos a la ambrosía sometidos a ensayo con independencia de los diferentes haplotipos de HLA de clase II (DR7, 15 y DR4, 11).
Este sistema es muy similar a una situación in vivo. El sujeto alérgico podría ser expuesto a una mezcla bruta de alergenos que podría conducir a la proliferación de células T y a una respuesta alérgica. La observación de inhibición de la activación de células T CD4 por un inhibidor de catepsina S muestra que tales inhibidores pueden ser eficaces para tratar una población generalizada de pacientes alérgicos a la ambrosía.
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Ejemplo 37 Verificación de la inhibición de la catepsina S en sangre humana
El efecto de la administración in vivo de inhibidores de catepsina S, en un marco de pruebas clínicas, se puede verificar midiendo la acumulación de un producto de degradación intermedio de la cadena invariable (11) es decir el fragmento p1011, en sangre de sujetos a los que se administraba la dosificación. Después de la administración de un inhibidor de catepsina durante un cierto período de tiempo, por ejemplo, entre 0,01 y 50 mg/kg/día, para dar como resultado una concentración en sangre de entre 1 nM-10 \muM, durante 16-30 h se retira la sangre y se purifican los glóbulos blancos, p. ej. mediante lisis de los glóbulos rojos o mediante centrifugación en un gradiente de Ficoll-Hypaque. Se elaboraron después los productos lisados de células completas de los WBC y se analizaron mediante análisis de transferencia Western o un análisis ELISA. Para el análisis mediante transferencia Western, los productos lisados celulares se resuelven primero sobre geles de SDS-PAGE. Después de su transferencia a membranas de nitrocelulosa, li y sus productos de degradación intermedios, incluyendo p10li, se pueden detectar utilizando un mAb de ratón contra li, p. ej. Pin1.1, o anticuerpos policlonales de conejo o un anticuerpo monoclonal de ratón específico para el fragmento p10li o contra p1 completo en el fragmento. Para el análisis ELISA, se puede utilizar un par de anticuerpos contra li, incluyendo Pin1.1, y un anticuerpo policlonal de conejo contra el extremo C de p10li. También se puede aplicar el mismo análisis para verificar el efecto de los inhibidores de catepsina S in vivo en estudios animales, por ejemplo en monos, perros, cerdos, conejos, cobayas, y roedores.
En el presente ejemplo las PBMC de sangre humana se incubaron con el inhibidor de catepsina S. LHVS (morfolinurea-leucina-homo-fenilalanina-vinilsulfonofenilo, también referido como 4-morfolinocarboxamida, N-[(1S}-3-metil-1-[[[(1S,2E)-1-(2-heniletil)-3-(fenilsulfonil)-2-propenil]amino]carbonil]-butil]-. Este compuesto ha sido descrito en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.976.858 y en J. Med. Chem. 38:3193 de Palmer et al. (1995) e Immunity 4:357 de Riese et al. (1998). Después de la incubación durante 24 h las muestras se desarrollaron utilizando protocolos de SDS-PAGE normalizados, se transfirieron a membranas de nitrocelulosa y se sondearon con un anticuerpo que reconoce la cadena invariable incluyendo el fragmento p1011. En presencia de LWVS se observó el fragmento p1011, representando un bloque en la degradación de li debido a la inhibición de la catepsina S.
Ejemplo 38 Verificación de la inhibición in vivo de la respuesta alergénica por los inhibidores de catepsina S
Para demostrar la eficacia de los inhibidores de catepsina S para suprimir las respuestas alérgicas in vivo, a voluntarios alérgicos se les administran dosis de inhibidores de catepsina S a niveles a los que se inhibe la degradación de la cadena invariable. Los alergenos se depositan subcutáneamente, y se determina el tamaño de las reacciones cutáneas a los 15 min., 6 h y 24 h. Se realizan biopsias de piel a las 24 h. La respuesta de roncha y enrojecimiento inmediata no está mediada por una respuesta a las células T y no se espera que esté influida por los inhibidores de catepsina S, mientras que la induración de la fase tardía (notable a las 6 horas, más pronunciada a las 24 horas) está caracterizada por la activación y la infiltración de células T CD4 (así como de eosinófilos) y debe ser inhibida por la administración de inhibidores de catepsina S. Las biopsias de piel se utilizan para determinar la composición celular en la induración, y se espera que los sujetos tratados con catepsina S tengan menos células T CD4 activadas presentes que los sujetos tratados con placebo.
Las referencias para estos procedimientos son proporcionadas por Eberlein-Konig et al. (1999) Clin. Exp. Allergy 29:1641-1647 y por Gaga et al. (1991) J. Immunol. 147:816-822,
Como controles para el experimento, se utilizarán prednisona y ciclosporina A. La prednisona inhibirá las respuestas tanto de la fase inmediata como tardía, mientras que la ciclosporina A inhibirá sólo la respuesta de la fase tardía.

Claims (9)

1. El uso de un compuesto en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto con una afección alérgica, teniendo dicho compuesto la fórmula (I):
53
donde:
la línea discontinua adyacente a C-R^{6} está ausente o es un enlace sp^{2};
\quad
Y es nitrógeno o R^{20}C;
\quad
Z es nitrógeno o R^{21}C;
\quad
T es nitrógeno o R^{2}C;
\quad
S es nitrógeno o R^{3}C; siempre que entre 0 y 3 de S, T, Y, y Z sean nitrógeno; y adicionalmente siempre que uno de S, T, Y, y Z pueda ser =N^{+}-O^{-} donde los tres restantes no son nitrógeno:
\quad
R^{20} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, nitro, haloalquilo C_{1}-C_{5}, R^{o}R^{p}N, R^{o}R^{p}NC=O, acilo C_{2}-C_{8}, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclil de 4-7 miembros)-alquileno C_{1}-C_{5}, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{5}, R^{14}OC=O, R^{14}S, R^{14}SO, y R^{14}SO_{2};
\quad
R^{21} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, nitro, haloalquilo C_{1}-C_{5}, R^{c}R^{d}N. R^{c}R^{d}NC=O, acilo C_{2}-C_{8}, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclil de 4-7 miembros)-alquileno C_{1}-C_{5}, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{5}, R^{15}OC=O, R^{16}S, R^{15}SO, y R^{15}SO_{2};
\quad
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, nitro, haloalquilo C_{1}-C_{5}, R^{e}R^{f}N, R^{e}R^{f}NC=O, acilo C_{2}-C_{8}, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclil de 4-7 miembros)-alquileno C_{1}-C_{5}, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{5}, R^{16}OC=O, R^{16}S, R^{16}SO, y R^{16}SO_{2};
\quad
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, nitro, haloalquilo C_{1}-C_{5}, R^{g}R^{h}N, acilo C_{2}-C_{8}, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclil de 4-7 miembros)-alquileno C_{1}-C_{5}, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{6}, R^{17}OC=O, R^{m}R^{n}NC=O, R^{m}R^{n}NSO_{2}, R^{17}S, R^{17}SO, y R^{17}SO_{2};
\quad
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6};
\quad
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, halógeno, o carbociclilo o heterociclico de 4-7 miembros; alternativamente, R^{7} y R^{8} se pueden tomar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser insaturado o aromático; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, R^{t}, R^{t}O-, R'S-, R^{t}O(alquileno C_{1}-C_{6})-, R^{t}O(C=O)-, R^{t}(C=O)-, R^{t}(C=S)-, R^{t}(C=O)O-, R^{t}O(C=O)(C=O)-, R^{t}SO_{2}, NHR^{u}(C=NH)-, NHR^{u}SO_{2}-, y NHR^{u}(C=O)-;
\quad
R^{t} es C_{1-6} alquilo, fenilo, bencilo, fenetilo, o heterociclilo C_{2}-C_{6}, (heterociclil C_{1}-C_{6})alquileno C_{1}-C_{6}, NH_{2}, mono- o di(alquil C_{1}-C_{6})N-, o R^{49}OR^{50}-, donde R^{49} es H, alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1}-C_{5}, o (haterociclil C_{1}-C_{6})alquileno C_{1}-C_{6} y R^{50} es alquileno C_{1}-C_{6}, fenileno, o heterociclilo C_{1}-C_{5} bivalente; y
\quad
R^{u} puede ser H además de los valores para R^{t};
\quad
R^{c} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, heterociclilo C_{2}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{10}OC=O-, R^{i}R^{j}NC=O, R^{10}SO-, R^{10}SO_{2}-, y R^{i}R^{j}NSO_{2};
\quad
R^{e} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, heterociclilo C_{2}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{40}OC=O, R^{43}R^{44}NC=O, R^{40}SO, R^{40}SO_{2}, y R^{43}R^{44}NSO_{2};
\quad
R^{m} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, heterociclilo C_{2}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{41}OC=O, R^{45}R^{46}NC=O, R^{41}SO, R^{41}SO_{2}, y R^{45}R^{46}NSO_{2};
\quad
R^{o} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, heterociclilo C_{2}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{6}, aroilo, R^{42}OC=O, R^{47}R^{48}NC=O, F^{42}SO, R^{42}SO_{2}, y R^{47}R^{48}NSO_{2};
\quad
cada uno de R^{d}, R^{f}, R^{n}, y R^{p} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, y heterociclilo C_{2}-C_{5}; además, R^{c} y R^{d}, R^{e} y R^{f}, R^{m} y R^{n}, o R^{o} y R^{p}, independientemente, se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
\quad
cada uno de R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{40}, R^{41}, y R^{42} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, o heterociclilo C_{2}-C_{5};
\quad
cada uno de R^{i} y R^{j}, R^{k} y R^{l}, R^{43} y R^{44}, R^{45} y R^{46}, R^{47} y R^{48} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{3}-C_{5}, fenilo, o heterociclilo C_{2}-C_{5}; además, R^{i} y R^{j}, y R^{k} y R^{l}, R^{43} y R^{44}, R^{45} y R^{46}, y R^{47} y R^{48}, independientemente, se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
\quad
R^{g} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, o heterociclilo C_{2}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{9}OC=O, R^{18}R^{19}NC=O, R^{9}SO, R^{9}SO_{2}, o R^{18}R^{19}NSO_{2};
\quad
R^{h} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, o heterociclilo C_{2}-C_{5}; alternativamente, R^{g} y R^{h} se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
\quad
R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, o heterociclilo C_{2}-C_{5}; alternativamente, R^{18} y R^{19} se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
\quad
n es 0, 1 o 2;
\quad
G es alquenodiilo C_{3}-C_{6} o alcanodiilo C_{3}-C_{6}, sustituido opcionalmente con hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{6}, oxo, hidroximino, CO_{2}R^{k}, NR^{k}R^{l}, (L)-alquileno C_{1}-C_{4}-, R^{k}R^{l}NCO_{2}, [(L)-alquileno C_{1}-C_{5}]amino, N_{3}, o (L)-alcoxi C_{1}-C_{5};
\quad
L es amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{5})amino, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, o piperazinilo, donde los nitrógenos anulares disponibles pueden estar sustituidos opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{5}, bencilo, acilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo, o alcoxi(C_{1}-C_{5})carbonilo;
\quad
Ar representa un anillo arílico o heteroarílico monocíclico o bicíclico, sustituido opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, ciano, azido, nitro, R^{22}R^{23}N, R^{22}S, R^{22}SO, R^{22}SO_{2}, R^{22}OC=O, R^{22}R^{23}NC=O, haloalquilo C_{1}-C_{5}, haloalcoxi C_{1}-C_{5}, haloalquil(C_{1}-C_{5})tio, y alquil(C_{1}-C_{5})tio;
\quad
R^{22} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{5}, fenilo, bencilo, heterociclilo C_{2}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{11}OC=O, R^{24}R^{25}NC=O, R^{11}S, R^{11}SO, R^{11}SO_{2}, o R^{24}R^{25}NSO_{2};
\quad
R^{23} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, bencilo, o heterociclilo C_{2}-C_{6}; alternativamente, R^{22} y R^{23} se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
\quad
R^{24} y R^{25} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, bencilo, o heteroarilo C_{1}-C_{6};
\quad
alternativamente, R^{24} y R^{25} se pueden tomar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros sustituido opcionalmente, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
\quad
R^{32} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, ciano, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{2}-C_{8}, -(C=O)NR^{v}R^{x}, CHO, o alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, donde cada uno de R^{v} y R^{x} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, heterociclilo C_{1}-C_{5}, (heterociclil C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, aminoalquileno C_{1}-C_{5}, acil(C_{3}-C_{6})oxi, CHO, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, y ciano;
\global\parskip0.980000\baselineskip
\quad
Q es NR^{33}, S, o O;
\quad
R^{33} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{2}-C_{5}, (heterociclil C_{2}-C_{6})alquileno C_{1}-C_{6}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{35}OC=O, R^{36}R^{37}NC=O, R^{35}SO, R^{35}S, R^{35}SO_{2} y R^{36}R^{37}NSO_{2};
\quad
R^{35} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, bencilo, fenetilo, y heteroarilo C_{2}-C_{5};
\quad
R^{36} y R^{37} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, o heteroarilo C_{2}-C_{5};
alternativamente, R^{38} y R^{37} se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros sustituido opcionalmente, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
donde cada uno de los grupos hidrocarbilo o heterocarbilo anteriores, a no ser que se indique lo contrario, y además de cualquier sustituyente especificado, está opcionalmente e independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre metilo, halometilo, hidroximetilo, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, -COOH, acilo C_{2}-C_{6}, [di(alquil C_{1}-C_{4})amino]alquileno C_{2}-C_{5}, [di(alquil C_{1}-C_{4})amino]alquil C_{2}-C_{6}-NH-CO-, y haloalcoxi C_{1}-C_{5};
o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; o una forma estereoisomérica del mismo.
2. Un uso de la reivindicación 1, donde R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquilo C_{1}-C_{5}, ciano, nitro, heterociclilo de 4-7 miembros, y R^{o}R^{p}N o R^{c}R^{d}N, respectivamente.
3. Un uso de la reivindicación 1, donde
\quad
Y es nitrógeno o R^{20}C;
\quad
Z es nitrógeno o R^{21}C;
\quad
T es nitrógeno o R^{2}C;
\quad
S es nitrógeno o R^{3}C;
\quad
siempre que entre 0 y 2 de S, T, Y, y Z sean nitrógeno;
\quad
R^{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquilo C_{1}-C_{5}, heterociclilo de 5 a 6 miembros, o R^{e}R^{f}N;
\quad
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, heterociclilo de 5 a 6 miembros, o R^{g}R^{h}N;
\quad
R^{5} y R^{6} son cada uno H;
\quad
R^{7} y R^{8} son independientemente tomados juntos para formar un anillo heterocíclico insaturado de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente;
\quad
cada uno de R^{a}R^{e}, R^{m}, y R^{o} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{5})OC=O, y los grupos RRNC=O, RSO, RSO_{2}, y RRNSO_{2} respectivos;
\quad
cada uno de R^{b}, R^{f}, R^{n}, y R^{p}, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{5};
\quad
cada uno de R^{9}, R^{11}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{40}, R^{41} y R^{42} es independientemente alquilo C_{1}-C_{5};
\quad
cada uno de R^{c}, R^{d}, R^{i}, R^{j}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{k} y R^{l} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
\quad
R^{g} es hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{2}-C_{8}, R^{9}OC=O, R^{18}R^{19}NC=O, R^{9}SO, R^{9}SO_{2}, o R^{18}R^{19}NSO_{2};
\quad
R^{h} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; alternativamente, R^{g} y R^{h} se pueden tomar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros sustituido opcionalmente, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
\quad
R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
\quad
n es 0 o 1;
\quad
G es alquenodiilo C_{3}-C_{4} o alcanodiilo C_{3}-C_{4}, sustituido opcionalmente con hidroxi, halógeno, alquil(C_{1}-C_{5})oxi, oxo, hidroximino, CO_{2}R^{k},R^{k}R^{l}NCO_{2}, N_{3}, o (L)-alcoxi C_{1}-C_{5};
\quad
L es amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{5})amino, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo homopiperidinilo, o piperazinilo, estando los nitrógenos anulares disponibles opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{5}, bencilo, acilo C_{2}-C_{5}, o alquil(C_{1}-C_{5})oxicarbonilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, ciano, nitro, y R^{o}R^{p}N;
\quad
alternativamente, R^{3} y R^{20} o R^{3} y R^{21} se pueden tomar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
\quad
Ar representa un anillo arílico o heteroarílico monocíclico o bicíclico, sustituido opcionalmente con hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquilo C_{1}-C_{6}, ciano, nitro, R^{22}R^{23}N, R^{24}SO_{2}, R^{24}OC=O, R^{25}R^{26}NC=O, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3}, o alquil(C_{1}-C_{5})tio;
\quad
R^{22} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heteroarilo C_{2}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{24}OC=O, R^{25}R^{26}NC=O, R^{24}SO, R^{24}SO_{2}, o R^{25}R^{26}NSO_{2};
\quad
R^{23} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
\quad
alternativamente, R^{22} y R^{23} se pueden tomar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros sustituido opcionalmente, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático:
\quad
R^{24} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5};
\quad
R^{25} y R^{26} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}; o, alternativamente, R^{25} y R^{26} se pueden tomar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros sustituido opcionalmente, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
\quad
R^{32} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, CHO, acilo C_{2}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, o -(C=O)NR^{v}R^{x}, donde cada uno de R^{v}R^{x} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxialquilo C_{1}-C_{5}, acil(C_{3}-C_{8})oxi, (amino)alquileno C_{1}-C_{6}, (heterociclil C_{1}-C_{6})alquileno C_{1}-C_{5}, o alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo;
\quad
Q es NR^{33} o S;
\quad
R^{33} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, bencilo, (heterociclil C_{2}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{5}, acilo C_{2}-C_{8}, aroilo, R^{35}OC=O, R^{36}R^{37}NC=O, R^{35}SO_{2} y R^{36}R^{37}NSO_{2};
\quad
R^{35} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{5};
\quad
R^{36} y R^{37} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un uso de la reivindicación 1, donde
uno de R^{5} y R^{6} es H,
R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente; y
Ar representa un anillo monocíclico, sustituido opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, ciano, nitro, R^{22}R^{23}N, CF_{3} y OCF_{3}.
5. Un uso de la reivindicación 4, donde R^{22} y R^{23} tomados juntos son independientemente morfolinilo, piperidilo, o pirrolidinilo, sustituido opcionalmente.
6. Un uso de la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre:
1-[4-(5-Cloro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
1-[4-(7-Cloro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
1-[4-(5-Cloro-2-metil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
1-{4-[6-Cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol;
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol;
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol;
1-[4-(6-Dimetilamino-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(6-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol;
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(6-morfolin-4-il-5-oxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-il]-propan-2-ol;
(2-Hidroxi-etil)-amiduro de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
(2-Amino-etil)-amiduro de ácido 6-fluoro-3-(1-(3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; y
(2-Morfolin-4-il-etil)-amiduro de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un uso de la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre:
1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
1-[4-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
1-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol;
1-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol;
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-metil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol;
3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indolo-5-carbonitrilo;
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol;
Éster etílico de ácido 3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indolo-5-carboxílico;
1-[4-(6-Cloro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
1-[1-(3-{4-[6-Cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-2-hidroxi-propil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol;
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol;
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-oxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol;
\newpage
1-[4-(5-Dimetilamino-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
1-[4-(5-Dimetilamino-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
3-(1-[2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-6-carbonitrilo;
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-{4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-propan-2-ol;
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(7-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol;
1-[4-(6-Fluoro-2-hidroximetil-benzo[b]tiofen-3-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
6-Fluoro-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-2-carbaldehído;
Éster metílico de ácido 6-fluoro-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
Amiduro de ácido 6-fluoro-3-(1-(3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil)-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; y
Etilamiduro de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un uso de la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre:
1-{4-[6-Cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
(2-Morfolin-4-il-etil)-amiduro de ácido 6-fluoro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-oxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol; y
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(6-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un uso de la reivindicación 1, donde dicha composición farmacéutica se formula en una cantidad de dosificación apropiada para el tratamiento de una afección alérgica.
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