ES2433135T3 - Compuestos biciclicos de tetrahidropirrol - Google Patents

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ES2433135T3 ES07724753T ES07724753T ES2433135T3 ES 2433135 T3 ES2433135 T3 ES 2433135T3 ES 07724753 T ES07724753 T ES 07724753T ES 07724753 T ES07724753 T ES 07724753T ES 2433135 T3 ES2433135 T3 ES 2433135T3
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Miguel Angel Pericas-Brondo
Antonio Torrens-Jover
Susana Yenes-Minguez
Félix CUEVAS CORDOBÉS
Carmen Garcia Granda
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Abstract

Compuestos de acuerdo con la fórmula (Iaa) general en la que R6 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado; o un grupo fenilo; y R1 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo; un grupo bencilo; un grupo CH2-heterociclilo; y R19 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

Description

Compuestos biciclicos de tetrahidropirrol
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma (σ) y más particularmente a algunos derivados bicíclicos de tetrahidropirrol, a los procedimientos de preparación de tales compuestos, a los medicamentos que los comprenden y a su uso en terapia y profilaxis, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invención
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno cerebral progresivo e irreversible sin causa ni cura conocidas. Los síntomas de la enfermedad incluyen pérdida de memoria, confusión, deterioro del juicio, cambios de personalidad, desorientación y pérdida de la capacidad para el lenguaje. Siempre mortal, la enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia irreversible.
Según la American Health Assistance Foundation (AHAF), se cree que más de 4,5 millones de americanos padecen la enfermedad de Alzheimer y que para 2050, el número podría aumentar hasta 13,2 millones. En todos los países en los que ha aumentado la esperanza de vida, también lo hecho la incidencia de enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer se está volviendo trágicamente común. Se calcula que actualmente hay 18 millones de personas en todo el mundo con enfermedad de Alzheimer. Se prevé que esta cifra sea de casi el doble en 2025 con 34 millones de personas.
Considerando el hecho de que en la actualidad no existe un tratamiento eficaz para esta enfermedad mortal, es imperativo encontrar nuevas soluciones para tratar la EA.
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden distinguirse mediante los isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (˰-1) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (σ-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. Los ligandos
endógenos de sigma no se conocen, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacológicos mediados por el sitio de sigma incluyen la modulación de la función del receptor del glutamato, la respuesta de los neurotransmisores, la neuroprotección, el comportamiento y el conocimiento (Quirion, R. y cols. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayor parte de los estudios han implicado que los sitios de unión de sigma (receptores) son elementos de plasmalema de la cascada de transducción de señales. Los fármacos de los que se ha notificado que son ligandos selectivos de sigma se han evaluado como antipsicóticos (Hanner, M. y cols. Proc. Nati. Acad. Sci., 1996, 93: 8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC y en los sistemas inmunológico y endocrino ha sugerido la posibilidad de que pueda servir como nexo entre los tres sistemas.
Por tanto, los compuestos que se unen al receptor sigma y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor sigma.
Recientemente se ha encontrado que el receptor sigma-1 puede estar implicado en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer (Uchida y cols., Am J Geriatr Psychiatry 2005; 13: 1062-1066).
Por tanto, era un objetivo de la presente invención proporcionar nuevos compuestos para su uso como principios activos en medicamentos. En particular, estos principios activos deberían ser adecuados para modular el receptor sigma, más particularmente el receptor sigma-1.
Dicho objetivo se logró al proporcionar compuestos bicíclicos sustituidos de tetrahidropirrolidina de fórmula (I) general facilitada más adelante, sus estereoisómeros, sales correspondientes de los mismos y solvatos correspondientes de los mismos.
Se han descrito ya en la técnica ciclopentanonas y ciclopentenonas. El documento WO 2004/13117 A1 (Chaterhouse Therapeutics Limited) revela ciclopentanonas y ciclopentenonas que difieren de los compuestos de tetrahidropirrolidina bicíclica sustituida de fórmula (I) general por su patrón de sustitución, especialmente la posición del grupo carbonilo. Se aplica una situación similar a los compuestos encontrados en las solicitudes de patente publicadas EP 731 802 A1 (documento WO 1995/15327; BASF Aktiengesellschaft) y EP 648 762 A2 (Eli Lilly and Company) que difiere de los compuestos de fórmula (I) entre otras cosas bien por la posición diferente de su doble enlace o bien por un grupo CO2-R adicional o por la carencia de un resto éster, respectivamente.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de tetrahidropirrolina bicíclicos sustituidos de fórmula (Iaa) general
en la que R6 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado; o un grupo fenilo; 5 y
R’ representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo; un grupo bencilo; un grupo CH2-heterociclilo; y R19 representa un grupo alquilo C1-4 lineal, saturado; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de
10 los estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos. Un [no reivindicado] aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de tetrahidropirrolina bicíclicos sustituidos de fórmula (I) general
en la que
R1 representa un átomo de hidrógeno; un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como 20 miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono- o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado
o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente al menos
25 monosustituido mono- o policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo al menos monosustituido mono- o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido;
en la que el enlace entre Y y Z puede estar insaturado (Y=Z) o saturado (Y-Z);
30 en caso de que Y y Z sean (Y=Z), Y representa CH y Z representa C-R6; C-CHR7R7a; un grupo C-(C=O)-R8; un grupo C-CH2(SO2)-R9; un grupo C-CH2(SO2)-NR10R10a; o un grupo C-(C=O)-NR10R10a;
en caso de que Y y Z sean (Y-Z), Y representa CH2; C-R11R12; un grupo CH-(C=O)-R16; un grupo CH-(SO2)-R17; un grupo CH-(SO2)-NR18R18a; o un grupo CH-(C=O)-NR18R18a y Z representa CH-R6; CH-CHR7R7a; un grupo CH-(C=O)-R8; un grupo CH-CH2(SO2)-R9; un grupo CH-CH2(SO2)-NR10R10a; o un grupo CH-(C=O)-NR10R10a;
35 R2, R3, R4 y R6 representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, 3
opcionalmente al menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono- o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado
o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o del grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico al menos monosustituido;
R5, R5a, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico, al menos monosustituido;
R7, R7a, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono- o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico, al menos monosustituido;
R8, R9, R13, R14, R15, R16 y R17 representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical alcoxilo no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico, al menos monosustituido;
R10, R10a, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido ; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico, al menos monosustituido;
R11 y R12, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico al menos monosustituido; un grupo -(SO2)-R13-; o un grupo
– NR14R15-;
R18 y R18a, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido ; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico al menos monosustituido;
R19 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil- arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico al menos monosustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato
o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En un aspecto preferido de la invención, se aplica la siguiente condición:
si R19 es metilo
e Y y Z son (Y=Z)
e Y representa CH,
Z no puede representar un grupo CH.
Cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de fórmula (I) está dentro del alcance de la invención. El término quot;profármacoquot; se utiliza en su sentido más amplio y engloba a aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Los expertos en la técnica producirían fácilmente tales derivados, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los presentes compuestos: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas. Los expertos en la técnica conocen ejemplos de procedimientos bien conocidos de producción de un profármaco de un compuesto activo dado y pueden encontrarse, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen y cols. quot;Textbook of Drug design and Discoveryquot; Taylor & Francis (abril de 2002).
A menos que se establezca lo contrario, los compuestos de la invención también pretenden incluir compuestos que solamente difieren en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, salvo por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido con 13C o 14C o nitrógeno enriquecido con 15N, están dentro del alcance de esta invención.
El término quot;herramienta farmacológicaquot; se refiere a la propiedad de los compuestos de la invención por la que son ligandos particularmente selectivos para los receptores Sigma, lo que supone que el compuesto de fórmula (I), descrito en esta invención, puede utilizarse como modelo para probar otros compuestos como ligandos de sigma, por ejemplo, ligandos radiactivos que están sustituidos y también pueden utilizarse para modelar las acciones fisiológicas relacionadas con los receptores sigma.
El término quot;salquot; se debe entender que significa cualquier forma del compuesto activo utilizado de acuerdo con la invención en la que adquiere una forma iónica o está cargado y se acopla con un ion contrario, un catión o un anión, o está en solución. También debe entenderse con este término los complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que se generan por medio de interacciones iónicas.
El término quot;sal fisiológicamente aceptablequot; significa en el contexto de esta invención cualquier sal que es tolerada fisiológicamente (la mayor parte del tiempo significa que no es tóxica, especialmente no causada por el contraión) si se utiliza apropiadamente para un tratamiento, especialmente si se utiliza en o se aplica a humanos y/o mamíferos.
Estas sales fisiológicamente aceptables se pueden formar con cationes o bases y en el contexto de esta invención se entiende que significan sales de por Io menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención -habitualmente un ácido (desprotonado)- como un anión con al menos un catión preferiblemente inorgánico que se tolera fisiológicamente -especialmente si se utiliza en humanos y/o mamíferos. Las sales de los metales alcalinos y metales alcalinotérreos se prefieren particularmente y en especial aquellas con NH4 pero en particular sales (mono)- o (di)-sódicas, (mono)- o (di)potásicas, de magnesio o de calcio.
Estas sales fisiológicamente aceptables también se pueden formar con aniones o ácidos y en el contexto de esta invención se entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención -habitualmente protonados, por ejemplo en el nitrógeno- como el catión con al menos un anión que se toleran fisiológicamente -específicamente si se utilizan en humanos y/o mamíferos. Mediante esto se entiende en particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un ácido fisiológicamente tolerado, es decir, sales del compuesto activo particular con ácidos inorgánicos u orgánicos que se toleran fisiológicamente -especialmente si se utilizan en humanos y/o mamíferos. Los ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina o ya sea como compuestos libres o como solvatos y se entiende que estas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los procedimientos de solvatación generalmente se conocen dentro de la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con esta invención, el término quot;solvatoquot; se entiende que significa cualquier forma de compuesto activo de acuerdo con la invención en la que este compuesto se ha unido a otra molécula (de manera más probable un solvente polar) por medio de unión no covalente que incluye especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.
En general, el término quot;no ramificadoquot; especialmente como se utiliza en relación con quot;radical alifáticoquot; y quot;radical alquiloquot; se entiende que también significa y es equivalente a quot;linealquot; que significa una cadena no ramificada de átomos de C.
El término quot;condensadoquot; según la presente invención significa que un anillo o sistema de anillo está unido a otro anillo
o sistema de anillo, por lo que los términos quot;anilladoquot; o quot;fusionadoquot; también los utilizan los expertos en la técnica para designar este tipo de unión.
El término quot;sistema de anilloquot; según la presente invención se refiere a sistemas de anillo que comprenden sistemas de anillo carbocíclicos aromáticos, saturados o insaturados que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo y que están opcionalmente al menos monosustituidos. Dichos sistemas de anillo pueden estar condensados a otros sistemas de anillo carbocíclicos tales como grupos arilo, grupos naftilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo, etc.
quot;Opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anilloquot; se define como que no tiene heteroátomos como miembros del anillo, un heteroátomo como miembro del anillo o más de un heteroátomo como miembro del anillo.
quot;Opcionalmente al menos mono-sustituido” se define como sin radical hidrógeno en el radical mencionado que está sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o un radical hidrógeno en el radical mencionado que está sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o más de un radical hidrógeno en el radical mencionado que está sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc. (polisustituido).
quot;Opcionalmente monosustituido o polisustuidoquot; se define como sin radical hidrógeno en el radical mencionado que está sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o un radical hidrógeno en el radical mencionado que está sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o más de un radical hidrógeno en el radical mencionado que está sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc. (polisustituido).
quot;Opcionalmente sustituidoquot; se define como un radical hidrógeno en el radical mencionado que está sustituido por otro radical por ejemplo Cl, F, etc., o un radical hidrógeno en el radical mencionado que está sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o más de un radical hidrógeno en el radical mencionado que está sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc. (polisustituido).
Los grupos/radicales ciclilo, según se definen en la presente invención, comprenden cualquier sistema de anillo carbocíclico aromático, saturado o insaturado, que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que están opcionalmente al menos monosustituidos. Los grupos ciclilo comprenden preferiblemente sistemas de anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y/o espiro.
Los grupos/radicales heterociclilo, según se definen en la presente invención, comprenden cualesquiera sistemas de anillo carbocíclicos aromáticos, saturados o insaturados que están opcionalmente al menos monosustituidos y que contienen al menos un heteroátomo como miembro del anillo. Heteroátomos preferidos para estos grupos heterociclilos son N, S u O.
Los grupos/radicales alifáticos, tal como se denominan en la presente invención, están opcionalmente mono- o poli-sustituidos y pueden ser ramificados o no ramificados, saturados o insaturados. Los grupos alifáticos insaturados, según se definen en la presente invención, incluyen radicales alquenilo y alquinilo. Los grupos alifáticos saturados, según se definen en la presente invención, incluyen radicales alquilo. Los radicales alifáticos preferidos según la presente invención incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, vinilo (etenilo), etinilo, propilo, n-propilo, isopropilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo butenilo, butinilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Los sustituyentes preferidos para los radicales alifáticos, según la presente invención, son un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'Rquot; por lo que R' y opcionalmente Rquot; para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
Los radicales alquilo, tal como se denominan en la presente invención, son radicales alifáticos saturados. Pueden ser lineales o ramificados y están opcionalmente sustituidos.
En estos radicales, alquilo C1-2 representa alquilo C1 o C2, alquilo C1-3 representa alquilo C1, C2 o C3, alquilo C1-4 representa alquilo C1, C2, C3 o C4, alquilo C1-5 representa alquilo C1, C2, C3, C4 o C5, alquilo C1-6 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo C1-7 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo C1-8 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alquilo C1-10 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C9, o C10 y alquilo C1-18 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 o C18. Los radicales alquilo preferiblemente son metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2- dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, si están sustituidos también CHF2, CF3 o CH2OH, etc.
El término (CH2)3-6 se debe entender como que significa -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; (CH2)1-4 se debe entender que significa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-y -CH2-CH2-CH2-CH2-; (CH2)4-5 se debe entender que significa -CH2-CH2-CH2-CH2-y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc.
Los radicales cicloalquilo tal como se denominan en la presente invención, se entiende que significan hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados (pero no aromáticos), que opcionalmente pueden estar no sustituidos, monosustituidos o polisustituidos. En estos radicales, por ejemplo cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, etc. Con respecto a cicloalquilo, el término también incluye cicloalquilos saturados en los que opcionalmente al menos un átomo de carbono se puede sustituir por un heteroátomo, preferiblemente S, N, P u O. No obstante, los cicloalquilos monoinsaturados o poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados sin un heteroátomo en el anillo también en particular se encuentran dentro del término cicloalquilo en la medida en que el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Además, cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, cicloalquilo C3-6 representa cicloalquilo C3, C4, C5 o C6, cicloalquilo C3-7 representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C3-8 representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8, cicloalquilo C4-5 representa cicloalquilo C4 o C5, cicloalquilo C4-6 representa cicloalquilo C4, C5 o C6; cicloalquilo C4-6 representa cicloalquilo C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C5-6 representa cicloalquilo C5 o C6 y cicloalquilo C5-7 representa C5, C6 o C7.
Ejemplos para los radicales cicloalquilo incluyen preferiblemente, pero no se limitan a, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, acetilo, terc-butilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, acetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina.
Los radicales cicloalquilo, según se definen en la presente invención, están opcionalmente mono- o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'Rquot; por el que R' y opcionalmente Rquot; para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
Un radical arilo, tal como se denomina en la presente invención, se entiende que significa sistemas de anillo con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos ni siquiera en solamente uno de los anillos. Estos radicales arilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', N(C=O)-OR', NHR', NR'Rquot; por lo que R' y opcionalmente Rquot; para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Ejemplos preferidos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, radicales fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo o antracenilo, que pueden estar opcionalmente mono- o poli-sustituidos, si no se define lo contrario.
Un radical alquil-arilo, según se define en la presente invención, comprende una cadena de alquilo, lineal o ramificada, opcionalmente al menos monosustituida que está unida a un grupo arilo, según se definió anteriormente. Un radical
5 alquil-arilo preferido es un grupo bencilo, en el que la cadena de alquilo está opcionalmente ramificada o sustituida. Los sustituyentes preferidos para los radicales alquil-arilo de acuerdo con la presente invención son F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6.
Un radical heteroarilo se entiende que significa sistemas de anillo heterocíclico que tienen al menos un anillo aromático y que pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o 10 azufre y que pueden estar opcionalmente mono-o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'Rquot; por lo que R' y opcionalmente Rquot; para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Ejemplos preferidos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina,
15 piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, bencimidazol, carbazol y quinazolina.
Un radical alquil-heteroarilo (o alquil-heterociclilo) según se define en la presente invención, comprende una cadena alquilo lineal o ramificada, opcionalmente al menos monosustituida que está unida a un grupo heteroarilo (heterociclilo), según se define en lo anterior.
20 Con respecto a los compuestos de fórmula (I) general de la presente invención, Y y Z pueden formar un enlace insaturado (Y=Z) o saturado (Y-Z) que se ilustra a continuación.
25 Una realización preferida [no reivindicada] de la presente invención son compuestos de fórmula (la) general
en la que
30 Y representa CH y Z representa C-R6; C-CHR7R7a; un grupo C-(C=O)-R8; un grupo C-CH2(SO2)-R9; un grupo C-CH2(SO2)-NR10R10a; o un grupo C-(C=O)-NR10R10a;
y
R1, R6, R7, R7a, R8, R9 R10, R10a y R19 son según se definieron anteriormente.
35 Otra realización preferida [no reivindicada] de la presente invención son compuestos de formula (Ib) general,
en la que
Y representa CH2; C-R11R12; un grupo CH-(C=O)-R16; un grupo CH-(SO2)-R17; un grupo CH-(SO2)-NR18R18a; o un grupo CH-(C=O)-NR18R18a y Z representa CH-R6; CH-CHR7R7a; un grupo CH-(C=O)-R3; un grupo CH-CH2(SO2)-R9; un grupo CH-CH2(SO2)-NR10R10a; o un grupo CH-(C=O)-NR10R10a;
y
R1, R6, R7, R7a, R8 R9 R10, R10a, R11, R12 R16, R17, R18, R18a y R19, se definen como anteriormente.
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de formula (la) general, en la que Z representa C-R6, conduciendo así a los compuestos que son de una estructura según la fórmula (Iaa) general
con R1, R6 y R19 definiéndose como anteriormente.
Otra realización preferida de la presente invención son compuestos de formula (I), (la), (Ib) y (Iaa) generales, en las que
R6 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono-o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heterociclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico al menos monosustituido;
preferiblemente R6 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono- o policíclico;
más preferiblemente R6 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido;
lo más preferiblemente R6 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido.
Otra realización preferida [no reivindicada] de la presente invención son compuestos de formula (I), (la), (Ib) o (Iaa) general, en las que
R1 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono-o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heterociclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono- o policíclico; o un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico al menos monosustituido;
preferiblemente R1 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido monocíclico o policíclico; un grupo alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo heterociclilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido monocíclico o policíclico;
más preferiblemente R1 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-heterociclo opcionalmente al menos monosustituido;
lo más preferiblemente R1 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo bencilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo CH2-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido.
Otra realización preferida [no reivindicada] de la presente invención son compuestos de formula (I), (la), (Ib) y (Iaa) generales, en las que
R19 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heterociclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo puede estar condensado con otro sistema de anillo, mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido;
preferiblemente R19 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido;
más preferiblemente R19 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido;
lo más preferiblemente R19 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido.
Una realización altamente preferida de la presente invención son compuestos de formula (Iaa) general en la que
[no reivindicado] R6 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heterociclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo puede estar condensado con otro sistema de anillo, mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido;
[no reivindicado] preferiblemente R8 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido;
[no reivindicado] más preferiblemente R6 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido;
R6 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,
[no reivindicado] R1 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo, mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heterociclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo puede estar condensado con otro sistema de anillo, mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido;
[no reivindicado] preferiblemente R1 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-heterociclo opcionalmente al menos monosustituido ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo heterociclilo puede estar condensado con otro sistema de anillo, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido;
[no reivindicado] más preferiblemente R1 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático opcionalmente al menos monosustituido lineal o ramificado, saturado; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido;
R1 representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo bencilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo CH2-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido;
[no reivindicado] R19 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificado, saturado o insaturado; un radical alcoxilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo, mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heterociclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo heterociclilo puede estar condensado con otro sistema de anillo, mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido;
[no reivindicado] preferiblemente R19 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificado, saturado o insaturado; un radical alcoxilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido;
[no reivindicado] más preferiblemente R19 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificado, saturado; un radical alcoxilo opcionalmente al menos monosustituido ramificado o no ramificado, saturado o insaturado; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido;
R19 representa un grupo alquilo C1-4 opcionalmente al menos monosustituido lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato
o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Los más preferidos son compuestos de fórmula (I) general tal como se ha descrito anteriormente, seleccionados del grupo que consiste en: 2-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propanoato de (2S)-etilo; 2-((3aR,6aS)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propanoato de (2S)-etilo; 2-((3aS,6aR)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-1(1H)-il)propanoato de (2S)-etilo; 2-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)propanoato de (2S)-etilo; 2-((3aR,6aS)-5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propanoato de- (2S)-etilo; 2-((3aS,6aR)-5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propanoato de (2S)-etilo; 2-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo; 2-((3aR,6aS)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo; 2-((3aS,6aR)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo; 2-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo; 2-((3aR,6aS)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo; 2-(3aS,6aR)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo; 4-metil-2-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-pentanoato de (2S)-metilo; 4-metil-2-((3aR,6aS)-4-oxo-5-fenil-l,3a,4,6a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-pentanoato de (2S)-metilo; 4-metil-2-((3aS,6aR)-4-oxo-5-fenil-l,3a,4,6a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-pentanoato de (2S)-metilo; 2-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-4-metilpentanoato de (2S)-metilo; 2-((3aR,6aS)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-4-metilpentanoato de (2S)-metilo; 2-((3aS,6aR)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-4-metilpentanoato de (2S)-metilo; 2-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo; 2-((3aR,6aS)-(4-oxo-5-fenil-1,3 a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo; 2-((3aS,6aR)-(5-butil-4-oxo-1,3 a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo; 2-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[e]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo; 2-((3aR,6aS)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopentafc]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo; 2-((3aS,6aR)-(5-butil-4-oxo-1,3 a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo; 2-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo;
5 2-((3aR,6aS)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-fenilacetato de (2S)-metilo; 2-((3aS,6aR)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-fenilacetato de (2S)-metilo; 2-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)-2-fenilacetato de (2S)-metilo; 2-((3aR,6aS)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-fenilacetato de (2S)-metilo; 2-((3aS,6aR)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-fenilacetato de (2S)-metilo;
10 3-(1H-indol-3-il)-2-((3a,6a-cis)-6-oxo-5-fenil-3,3a,6,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propanoato de (2S)-metilo; o 2-((3a,6a-cis)-5-butil-6-oxo-3,3a,6,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-(lH-indol-3-il)propanoato de (2 )-metilo; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato
o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
15 en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para obtener compuestos bicíclicos de tetrahidropirrol sustituidos de fórmula (la)/(Iaa) general, caracterizados porque al menos un compuesto de pirrolina sustituido de fórmula (II) general,
en la que R1 tiene el significado dado anteriormente, se hace reaccionar en presencia de un catalizador tal como por ejemplo, Co2(CO)8, un disolvente apolar tal como por ejemplo, DCE (dicloroetano) y un aditivo (base de Lewis) tal 25 como por ejemplo, DMSO, tioanisol, ciclohexilamina, preferiblemente DMSO a una temperatura de reflujo de entre 20 y 100°C, preferiblemente de entre 50 y 90°C, lo más preferiblemente de entre 80 y 90°C, con un compuesto de fórmula
(III) general,
≡ Z (III)
en la que Z representa un grupo CH-R6; un grupo CH-CHR7R7a; un grupo CH-(C=O)-R8; un grupo CH-CH2(SO2)-R9; un grupo CH-CH2(SO2)-NR10R10a; o un grupo CH-(C=O)-NR10R10a, para dar compuestos de fórmula (la) general,
(Ia)
en la que el enlace entre Y y Z es insaturado (Y=Z) en el que Y representa un grupo CH y Z tiene el significado según se definió anteriormente.
A continuación se facilita un esquema general para los compuestos de fórmula (la) general con Y y Z formando un enlace insaturado (Y=Z) en el esquema (I):
ESQUEMA (I)
La síntesis de 3-pirrolinas 1-sustituidas de fórmula (II) general se lleva a cabo mediante el tratamiento de (etil o metil)ésteres de aminoácidos de fórmula (AA) general con (Z)-1,4-dicloro-2-buteno en un disolvente apolar tal como, por ejemplo, diclorometano (DCM) a una temperatura de entre 10° y 30° Celsius, preferiblemente a temperatura 15 ambiente. Un tiempo de reacción que funciona muy bien para ambas etapas de la reacción mostrada anteriormente está entre 20 y 30 h, especialmente 24 h. Otra condición que se vuelve preferible es el uso de un exceso (por ejemplo 3,5 equivalentes) del éster de aminoácido (de acuerdo con la fórmula AA) preferiblemente en ausencia de cualquier base agregada. Ventajosamente, el material inicial que no ha reaccionado se puede recuperar y reciclar con facilidad y este procedimiento directo se lleva a cabo sin necesidad de desactivación de la basicidad de nitrógeno por un ácido de
20 Lewis fuerte. Esto sería preferible cuando estén involucrados en la reacción sustratos susceptibles a racemización.
Los compuestos de fórmula (I) general con Y y Z formando un enlace saturado (Y-Z) se obtienen llevando a cabo una reacción de adición 1,4 con un compuesto de fórmula (la) general,
25 (Ia)
en la que R1 tiene el significado tal como se ha descrito anteriormente, Z representa un grupo CH-R6; un grupo CH-CHR7R7a; un grupo CH-(C=O)-R8; un grupo CH-CH2(SO2)-R9; un grupo CH-CH2(SO2)-NR10R10a; o un grupo CH-(C=O)-NR10R10a e Y representa un grupo CH, para dar un compuesto de fórmula (Ib) general,
en la que R1 tiene el significado según se definió anteriormente, Y y Z, según se definió anteriormente, forman un enlace saturado (Y-Z), e Y representa un grupo CH2; un grupo C-R11R12; un grupo CH-(C=O)-R16; un grupo 5 CH-(SO2)-R17; un grupo CH-(SO2)-NR18R18a; o un grupo CH-(C=O)-NR18R18a.
La realización de dicha reacción de adición 1,4 es bien conocida por los expertos en la técnica y se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un catalizador tal como yoduro de cobre y un sustrato apolar tal como por ejemplo, Et2O. Los reactivos en esta adición 1,4 pueden ser metálicos o no metálicos. Preferiblemente, los reactivos son metálicos.
10 Ejemplos preferidos de reactivos metálicos son Y-Li y Y-Mgx, en los que Y representa un grupo CH2; un grupo C-R11R12; un grupo CH-(C=O)-R16; un grupo CH-(SO2)-R17; un grupo CH-(SO2)-NR18R18a; o un grupo CH-(C=O)-NR18R18a; y x se refiere a la valencia de Mg, dependiendo del ligando Y.
A continuación se facilita un esquema general para los compuestos de fórmula (Ib) general con Y y Z formando un enlace saturado (Y-Z) en el esquema (II):
ESQUEMA (II)
Síntesis de los productos intermedios/compuestos de fórmula II:
20 Tal como se describió en el Esquema I anterior, el producto intermedio/compuesto (una 3-pirrolina 1-sustituida) de fórmula (II) general
25 se sintetiza mediante el tratamiento de un éster (etílico o metílico) de aminoácido de fórmula (AA) con R1 y R19 general como se ha definido en lo que antecede
con (Z)-1,4-dicloro-2-buteno en un disolvente apolar tal como, por ejemplo, diclorometano (DCM) a una temperatura de entre 10° y 30° Celsius, preferiblemente a temperatura ambiente. Preferiblemente en presencia o ausencia de una base orgánica o inorgánica adicional. Un tiempo de reacción que funciona muy bien tiene entre 20 y 30 h, especialmente 24 h. Otra condición que se vuelve preferible es el uso de un exceso (por ejemplo 3,5 equivalentes) del éster de aminoácido (de acuerdo con la fórmula AA) preferiblemente en ausencia de cualquier base agregada. Ventajosamente, el material inicial que no ha reaccionado se puede recuperar y reciclar con facilidad y este procedimiento directo se lleva a cabo sin necesidad de desactivación de basicidad de nitrógeno por ácido de Lewis fuertes. Esto sería preferible cuando están involucrados en la reacción sustratos susceptibles a racemización.
Durante los procedimientos descritos anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protección de los reactivos o grupos sensibles. La introducción de grupos protectores convencionales, así como su eliminación, puede realizarse mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica.
Si los propios compuestos de fórmula (I) general se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, procedimientos cromatográficos o cristalización fraccionada con reactivos quirales. Si hay centros quirales, los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse bien mediante síntesis enantioespecífica o bien mediante resolución.
Los solvatos, preferiblemente los hidratos, de los compuestos de fórmula (I) general, de los estereoisómeros correspondientes, o de las sales correspondientes de los mismos también pueden obtenerse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
La purificación y el aislamiento de los compuestos de la invención de fórmula (I) general, de un estereoisómero, o sal,
o solvato correspondiente, o cualquier producto intermedio de los mismos puede llevarse a cabo, si se requiere, mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, procedimientos cromatográficos o recristalización.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) general y facilitados más adelante, los estereoisómeros de los mismos, las sales correspondientes y los solvatos correspondientes tienen alta afinidad por los receptores sigma, es decir, son ligandos selectivos para el receptor sigma y actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas, sobre estos receptores.
Los compuestos de fórmula (I) general facilitados más adelante, sus estereoisómeros, las sales correspondientes de los mismos y los solvatos correspondientes son toxicológicamente aceptables y por tanto son adecuados como principios activos farmacéuticos para la preparación de medicamentos.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida es la forma cristalina, incluyéndose tal forma en la composición farmacéutica. En el caso de las sales y los solvatos, los restos de disolventes y los restos iónicos adicionales también deben ser no tóxicos. Los compuestos de la invención pueden presentar formas polimórficas diferentes; se pretende que la invención englobe la totalidad de tales formas.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de fórmula (I)/(Iaa) general, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos; o un profármaco [no reivindicado] de los mismos.
En una realización alternativa de la presente invención, el medicamento comprende al menos un compuesto de fórmula (I) general, estando dicho compuesto opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Otro aspecto de la invención es un medicamento que comprende al menos una combinación de los compuestos según la invención y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización según la invención el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
En una realización según la invención el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en
Dicho medicamento también puede comprender cualquier combinación de uno o más de los compuestos de fórmula (I) general facilitada anteriormente, estereoisómeros de los mismos, sales fisiológicamente aceptables de los mismos o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) general facilitada anteriormente como principios activos adecuados, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la modulación de los receptores sigma, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El medicamento según la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para su aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo bebés, niños y adultos y puede producirse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de administración.
El medicamento de la presente invención puede administrarse, por ejemplo, parenteralmente en combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. En tales composiciones inyectables pueden incluirse excipientes farmacéuticos convencionales para inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y tampones. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, intramuscularmente, intraperitonealmente o intravenosamente.
Las composiciones orales sólidas (que se prefieren igual que las líquidas) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales de mezclado, carga o preparación de comprimidos. Pueden utilizarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el principio activo por todas estas composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Por ejemplo, los comprimidos pueden prepararse mediante granulación en húmedo o en seco y recubrirse opcionalmente según procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.
Las formulaciones mencionadas se prepararán utilizando procedimientos habituales, tales como los descritos o mencionados en las Farmacopeas Española y de los Estados Unidos y en textos de referencia similares.
Los medicamentos según la presente invención también pueden formularse en composiciones administrables oralmente que contienen uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener componentes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma conveniente tal como comprimidos, gránulos, cápsulas, pastillas, disoluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, formas en polvo seco adecuadas para su reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso, para liberación inmediata o sostenida.
Las formas líquidas orales para la administración también pueden contener ciertos aditivos tales como agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para la administración oral, que contienen aceites comestibles. Tales composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosificación unitaria.
Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica o mediante un supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las especies respectivas o en otros factores, tales como la edad, el sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosis diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo desde 1 hasta 2000, preferiblemente 1 a 1500, más preferiblemente 1 a 1000 miligramos de principio activo a administrarse durante una o varias ingestas por día.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto al menos un compuesto de fórmula
(I) general tal como se ha descrito anteriormente y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar al sujeto.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) general en la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I)/(Iaa) general en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o estado mediado por el receptor sigma.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso mencionado anteriormente de un compuesto de fórmula (I)/(Iaa) general en el que la enfermedad o afección mediada por el receptor sigma es la enfermedad de Alzheimer.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso mencionado anteriormente de un compuesto de fórmula (I)/(Iaa) general en el que la enfermedad o afección mediada por el receptor sigma es diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencias en el aprendizaje, la memoria y la atención, trastornos del conocimiento, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmienilizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, apoplejía isquémica, epilepsia, apoplejía, estrés, cáncer o estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad, psicosis o esquizofrenia; inflamación, o enfermedades autoinmunitarias.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso mencionado anteriormente de un compuesto de fórmula (I)/(Iaa) general en el que la enfermedad o afección mediada por el receptor sigma es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporádica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso mencionado anteriormente de un compuesto de fórmula (I)/(Iaa) general en el que la enfermedad o estado mediado por el receptor sigma es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en dolor, preferiblemente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
Otro aspecto [no reivindicado] de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) general como herramienta farmacológica.
En un aspecto separado [no reivindicado], la invención también abarca los intermedios/el compuesto de la fórmula general (II)
, en la que
R1 representa un átomo de hidrógeno; un radical alifático al menos monosustituido saturado o insaturado, no ramificado o ramificado; un grupo ciclilo que contiene al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que se puede condensar con un sistema de anillo monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que ya sea el grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo monocíclico o policíclico al menos monosustituido; un grupo benzhidrilo, opcionalmente al menos monosustituido.
R19
representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado; un radical alcoxi opcionalmente al menos monosustituido, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado; un grupo ciclilo que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que se puede condensar con un sistema de anillo monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que el grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo opcionalmente están al menos monosustituidos; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, en el que el grupo arilo se puede condensar con otro sistema de anillo monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo, monocíclico o policíclico al menos monosustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Como se ha dicho estos compuestos son intermedios útiles para la síntesis de compuestos farmacológicos interesantes.
En una realización [no reivindicada] preferida el compuesto de fórmula II se caracteriza porque
R1 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificado, saturado o insaturado; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo monocíclico o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heterociclilo que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que se puede condensar con un sistema de anillo monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo heterociclilo se puede condensar con otro sistema de anillo monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido;
preferiblemente R1 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificado, saturado o insaturado; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, en el que el grupo heterociclilo puede estar condensado con otro sistema de anillo monocíclico
o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido;
más preferiblemente R1 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático opcionalmente al menos monosustituido lineal o ramificado, saturado; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido;
más preferiblemente R1 representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo bencilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo CH2-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido;
y/o
R19 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificado, saturado o insaturado; un radical alcoxi opcionalmente al menos monosustituido, no ramificado o ramificado, saturado
o insaturado; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo monocíclico o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heterociclilo que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo como miembro del anillo opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo heterociclilo puede estar condensado con otro sistema de anillo monocíclico o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; preferiblemente, R19 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificado, saturado o insaturado; un radical alcoxi opcionalmente al menos monosustituido, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido;
R19
más preferiblemente, representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificado, saturado; un radical alcoxi opcionalmente al menos monosustituido, no ramificado
o ramificado; saturado o insaturado, un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido;
lo más preferiblemente, R19 representa un grupo alquilo C1-4 opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato
o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida [no reivindicada] el compuesto de fórmula II se selecciona del grupo que consiste en:
éster etílico del ácido 2-(2,5-dihidropirrol-1-il)propiónico,
éster etílico del ácido 2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-3-metilbutírico,
éster metílico del ácido 2-(2,5-dihidropirrol-1-il)-4-metil-pentanoico,
éster metílico del ácido 2-(2,5-dihidropirrol-1-il)-3-fenil-propiónico,
éster metílico del ácido (2,5-dihidropirrol-1-il)fenil-acético,
éster metílico del ácido 2-(2,5-dihidropirrol-1-il)-3-(1H-indol-3-il)-propiónico,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato
o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo. Los compuestos de acuerdo con la fórmula II también son de interés fisiológico, parecen tener afinidad por el receptor sigma y/o tener una actividad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Otro aspecto [no reivindicado] preferido de la invención es un medicamento que comprende al menos un compuesto de fórmula general (II), de acuerdo con la invención, estando dicho compuesto opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo; o un precursor del mismo.
Otro aspecto [no reivindicado] preferido de la invención es el uso de un compuesto de fórmula general (II) de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto [no reivindicado] preferido de la invención es el uso de un compuesto de fórmula general (II) de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición mediada por receptor sigma.
En otra realización preferida [no reivindicada] de la invención el uso del compuesto de fórmula general (II) de acuerdo con la invención se caracteriza porque la enfermedad o afección mediada por receptor sigma es enfermedad de Alzheimer.
En otra realización preferida [no reivindicada] de la invención el uso del compuesto de la fórmula general (II) de acuerdo con la invención se caracteriza porque la enfermedad o afección mediada por el receptor sigma se selecciona de diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencias en el aprendizaje, memoria y atención, trastornos de cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a medicamentos y sustancias químicas que incluyen cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, apoplejía isquémica, epilepsia, apoplejía, estrés, cáncer o afecciones psicóticas, en particular depresión, ansiedad, psicosis o esquizofrenia; inflamación, o enfermedades autoinmunes; o es concentraciones elevadas de triglicéridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporádica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia. o es dolor, preferiblemente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que involucran alodinia y/o hiperalgesia.
La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se proporcionan únicamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.
Ejemplos
Procedimiento general para la síntesis de intermedios: una mezcla de cis-1,4-dicloro-2-buteno (1 eq.) y 3aminoéster 1a-f (3,5 eq.) en diclorometano se agitó a t.a., durante 24 horas. Se agregó diclorometano y se filtró el precipitado. El filtrado se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida.
2-(2H-pirrol-1(5H)-il)propanoato de (S)-etilo
A partir de éster etílico de L-alanina (383 mg, 3,2 mmoles), diclorometano (0,1 ml) y cis-1,4-dicloro-2-buteno (140 mg, 1,0 mmoles). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente de hexano puro a hexano:acetato de etilo (1:2) 5 proporcionó el producto (96 mg, 52%) como aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): ˡ (ppm) 5,76 (s, 2H), 4,17 (c, J = 7 Hz, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,46 (c, J = 7 Hz, 1H), 1,36 (d,
J = 7 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3): ˡ (ppm) 173,86, 127,13, 60,35, 60,28, 56,55, 17,22, 14,26. EM (El+) m/z: 170,1 (M+H+).
3-metil-2-(2H-pirrol-1(5H)-il)butanoato de (S)-etilo
A partir de éster etílico de L-valina (1,0 g, 6,9 mmoles), diclorometano (1 ml) y cis-1,4-dicloro-2-buteno (250 mg, 2.0 mmoles). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente de hexano puro a hexano:acetato de etilo (1:2) 15 proporcionó el producto (205 mg, 52%) como aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): ˡ (ppm) 5,75 (s, 2H), 4,10 (c, J = 7 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,98 (d, J = 7 Hz,
1H), 1,95 (m, 1H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 7 Hz, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) ˡ (ppm) 172,67, 127,08, 70,82, 59,70, 55,79, 29,16, 19,94, 19,07, 14,45. EM (El+) m/z: 198 (M+H+).
4-metil-2-(2H-pirrol-1(5H)-il-pentanoato de (S)-metilo.
A partir de éster metílico de L-Ieucina (520 mg, 3,56 mmoles), diclorometano (1 ml) y cis-1,4-dicloro-2-buteno (135 mg, 1,08 mmoles). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente de hexano:acetato de etilo (3:1 a 1:1) proporcionó el 25 producto (180 mg, 84%) como aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): ˡ (ppm) 5,73 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,53
(m, 1H), 0,90 (m, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) ˡ (ppm): 174,25, 127,15, 62,1 1, 56,07, 51,24, 40,37, 24,84, 22,77. HREM (ES+) 198,1501, calculada para C11H19NO2+H+: 198,1494.
3-fenil-2-(2H-pirrol-1(5H)-il)propanoato de (S)-metilo
A partir de éster metílico de L-fenilalanina (365 mg, 2,04 mmoles), diclorometano (4 ml) y cis-1,4-dicloro-2-buteno (71 mg, 0,58 mmoles). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, hexano:acetato de etilo (2:1) proporcionó el producto (83 5 mg, 62%) como aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): ˡ (ppm) 7,30-7,17 (m, 5H), 5,76 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,67 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,95
(m, 2H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) ˡ (ppm) 172,93, 138,12, 129,27, 128,41, 127,27, 126,56, 66,63, 56,36, 51,22, 37,67. EM (El+) m/z: 232,1 (M+H)+.
2-fenil-2-(2H-pirrol-1(5H)-il)acetato de (S)-metilo
A partir del éster metílico de L-fenilglicina (808 mg, 4,89 mmoles), diclorometano (0,1 ml) y cis-1,4-dicloro-2-buteno (170 mg, 1,39 mmoles). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice. gradiente de hexano puro a hexano:acetato de etilo 15 (1:2) proporcionó el producto (197 mg, 65%) como aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): ˡ (ppm) 7,48 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 5,75 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,54 (m, 2H),
3,52 (m, 2H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3): ˡ (ppm) 172,23 137,31, 128,65, 128,52, 128,33, 127,20, 72,56, 58,09, 52,09. EM (El+) m/z: 218,1 (M+H+).
3-(1H-indoI-3-il)-2-(2H-pirrol-1(5H)-il)propanoato de (S)-metilo
A partir de éster metílico de L-triptofano (432 mg, 1.98 mmoles), diclorometano (1 ml) y cis-1,4-dicloro-2-buteno (77 mg,
0.62 mmoles). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, hexano:acetato de etilo (1:1) proporcionó el producto (123 mg, 25 73%) como aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): ˡ (ppm) 8,35 (s amplio, 1H), 7,62 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 3,83 (m, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,35-3,16 (m, 2H). RMN de 13C (75
MHz, CDCl3): ˡ (ppm) 173,29, 136,08, 127,31, 127,12, 122,64, 121,76, 119,15, 118,44, 111,41, 111,16, 65,93, 56,41, 51,29, 27,20. HREM (ES+) 271,1439, calculada para C16H18N2O2+H+: 271,1447.
30 Procedimiento general para la síntesis de aductos de Pauson-Khand: una mezcla de alquino (1,2 eq.) y Co2(CO)8 (1,3 eq.) en 1,2-dicloroetano se agitó a t.a. durante 2 horas. Se agregó una solución de pirrolina (1 eq.) en 1,2-dicloroetano y el aditivo (sulfóxido de dimetilo o ciclohexilamina, 3,5 equivalentes) y la mezcla se calentó a 83°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se filtró a través de Celite y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía ultrarrápida.
Se sintetizaron los siguientes ejemplos de acuerdo con los Esquemas generales y las descripciones proporcionadas anteriormente y se determinaron sus estructuras por RMN de 1H y EM.
Ejemplos 11 y 12: 2-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propanoato de (2S)-etilo (3ap).
A partir de fenilacetileno (61 mg, 0,58 mmoles), Co2CO8 (200 mg, 0,58 mmoles), 2-(2H-pirrol-1(5H)-il)propanoato de
10 (S)-etilo (90 mg, 0,53 mmoles), sulfóxido de dimetilo (145 mg, 1,86 mmoles) y 1,2-dicloroetano (3 ml). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente de hexano puro a hexano:acetato de etilo (1:2), proporcionó el producto (30 mg, 18%) como aceite amarillo. Mezcla de dos diastereómeros. Purificación por HPLC: Chiralcel OD-H 1 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (90:10), 4,3 ml/minuto.
Ejemplo 11: 2-((3aR,6aS)-(4-oxo-5-fenil-1,3,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H-il)propanoato de 15 (2S)-etilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,72 (m, 2H), 7,68 (d, J = 3Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 3H), 4,14 (c, J = 7Hz, 2H),
20 3,38 (m, 1H), 3,27 (c, J = 7Hz, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,75 (c, J = 8Hz, 2H), 1,27 (d, J = 7Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7Hz, 3H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (90:10), 0,5 ml/minuto, 254 nm. T.A. 9,2 minutos HREM (ES+) 300,1600, calculada para C18H21NO3+H+: 300,1600. [α]20D +3,8° (c = 1, CHCl3).
Ejemplo 12: 2-((3aS,6aR)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propanoato de (2S)-etilo.
25 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,73 (m, 2H), 7,69 (d, J = 3Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 3H), 4,15 (c, J = 7Hz, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,29 (c, J = 7Hz, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,83 (m, 3H), 1,27 (d, J = 7Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7Hz, 3H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (90:10), 0,5 ml/minuto, 254 nm. T.A. 11,5 min. HREM (ES+) 300,1605, calculada para C18H21NO3+H+: 300,1600.
[α]20D -23,8° (c = 1, CHCl3).
Ejemplos 13 y 14: 2-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a- tetrahidrocicIopenta[c]pirroI-2(1H)-il) propanoato de (2S)-etilo.
A partir de 1-hexino (46 mg, 0,54 mmoles), CO2CO8 (203 mg, 0,59 mmoles), 2-(2H-pirrol-1(5H)-il)propanoato de (S)-etilo (56 mg, 0.33 mmoles) sulfóxido de dimetilo (126 mg, 1,62 mmoles) y 1,2-dicloroetano (3 ml). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente de hexano puro a hexano:acetato de etilo (3:1) proporcionó el producto (43 mg,
15 46%) como aceite amarillo. Mezcla de dos diastereómeros. Purificación por HPLC: Chiralcel OD-H 1 cm de diam. x 25 cm. n-hexano: 2-propanol (99,5:0,5), 5 ml/minuto.
Ejemplo 13: 2-((3aR,6aS)-5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-propanoato de (2S)-etilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,12 (m, 1H), 4,14 (c, J = 7Hz, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,06 (d, J = 9Hz, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,26 (d, J = 7Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7Hz, 3H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (99,5:0,5), 0,5 ml/minuto, 25 254 nm. T.A. 14,46 min. HREM (ES+) 280,1906, calculada para C16H26NO3+H+: 280,1913. [α]20D +70,5° (c = 1, CHCl3).
Ejemplo 14: 2-((3aS,6aR)-5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il) propanoato de (2S)-etilo.
RMN de 1H (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,13 (m, 1H), 4,14 (c, J = 7Hz, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,27 (d, J = 7Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7Hz, 3H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (99,5:0,5), 0,5 ml/minuto, 254 nm. T.A. 15,80 min. HREM (ES+) 280,1906, calculada para C16H26NO3+H+: 280,1913. [α]20D -83,6° (c = 1, CHCl3).
10 Ejemplos 15 y 16: 2-(4-oxo-5-feniI-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo.
15 A partir de fenilacetileno (57 mg, 0,55 mmoles), Co2CO8 (191 mg, 0,55 mmoles), 3-metil-2-(2H-pirrol-1(5H)-il)butanoato de (S)-etilo (100 mg, 0,50 mmoles), sulfóxido de dimetilo (138 mg, 1,77 mmoles) y 1,2-dicloroetano (2,5 ml). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente de hexano puro a hexano:acetato de etilo (1:2) proporciona el producto (32 mg, 20%) como aceite amarillo. Mezcla de dos diastereómeros. Purificación por HPLC: Chiralcel OD-H 1 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (97:3), 5 ml/minuto.
20 Ejemplo 15: 2-((3aR,6aS)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirroI-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,65 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 3H), 4,17 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,15 (d, J = 9Hz, 1H), 2,90-2,82 (m, 3H), 2,76-2,64 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,5Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,5Hz, 3H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (97:3), 0.5 ml/minuto, 254 nm. T.A. 10,6 min. HREM (ES+) 328,1926, calculada para C20H25NO3+H+: 328,1913. [α]20D -0,4° (c = 1, CHCl3).
Ejemplo 16: 2-((3aS,6aR)-(4-oxo-5-fenil-1,3a-4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo.
10 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,66 (m, 3H), 7,41-7,30 (m, 3H), 4,17 (c, J = 7Hz, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,21 (d, J = 9Hz, 1H), 2,90-2,73 (m, 4H), 2,68 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,5Hz, 3H) 0,80 (d, J = 6,5Hz, 3H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (97:3), 0,5 ml/minuto, 254 nm.
T.A. 14,0 min. HREM (ES+) 328,1923, calculada para C20H25NO3+H+: 328,1913. [α]20D -28,3° (c = 1, CHCl3).
Ejemplos 17 y 18: 2-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirroI-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de 15 (2S)-etilo.
A partir de 1-hexino (43 mg, 0,50 mmoles), Co2CO8 (191 mg, 0,55 mmoles), 3-metil-2-(2H-pirrol-1(5H)-il)butanoato de
20 (S)-etilo (100 mg, 0,50 mmoles), sulfóxido de dimetilo (138 mg, 1,77 mmoles) y 1,2-dicloroetano. Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente de hexano puro a hexano: acetato de etilo (1:2) proporcionó el producto (45 mg, 27%) como aceite amarillo. Mezcla de dos diastereómeros. Purificación por HPLC: Chiralcel OD-H 1 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (99,5:0,5), 5 ml/minuto.
Ejemplo 17: 2-((3aR,6aS)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de 25 (2S)-etilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,12 (m, 1H), 4,16 (c, J = 7Hz, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7Hz, 3H), 0,82 (m, 6H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (99,5:0,5), 0,5 ml/minuto, 254 nm.
T.A. 9,4 min. HREM (ES+) 308,2228, calculada para C18H29NO3+H+: 308,2226. [α]20D +54,4° (c = 1, CHCl3).
Ejemplo 18: 2-((3aS,6aR)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrocicIopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo.
10 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,13 (m, 1H), 4,15 (c, J = 7Hz, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,67 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7Hz, 3H), 0,82 (m, 6H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm n-Hexano:2-propanol (99,5:0,5), 0,5 ml/minuto, 254
15 nm. T.A. 10,2 min. HREM (ES+) 308,2228, calculada para C18H29NO3+H+: 308,2226. [α]20D -125,4° (c = 1, CHCl3).
Ejemplos 19 y 20: 4-metil-2-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirroI-2(1H)-il)pentanoato de (2S)-metiIo.
A partir de fenilacetileno (41 mg, 0,39 mmoles), Co2CO8 (147 mg, 0,43 mmoles), 4-(metil-2-(2H-pirrol-1(5H)-iI)pentanoato de (S)-metilo (71 mg, 0,36 mmoles), sulfóxido de dimetilo (98 mg, 1,26 mmoles) y 1,2-dicloroetano (2,5 ml). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, diclorometano, proporcionó 3c-1 (42 mg, 35%) como sólido amarillo. Mezcla de dos diastereómeros. Purificación por HPLC: Chiralcel OD-H 1 cm de diam. x 25
25 cm. n-hexano: 2-propanol (97:3), 5 ml/minuto.
Ejemplo 19: 4-metiI-2-((3aR,6aS)-4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pentanoato de (2S)-metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,67 (m, 2H), 7,65 (d, J = 3Hz, 1H), 7,40-7,31 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,38 (m, 5 2H), 3,16 (d, J = 9Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 1,58-1,42 (m, 3H), 0,85 (d, J = 6,5Hz, 3H) 0,80 (d, J = 6,5Hz, 3H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-Hexano:2-propanol (99:1), 0,5 ml/minuto, 254 nm.
T.A. 11,7 min. HREM (ES+) 328,1923, calculada para C20H25NO3+H+: 328,1913. [α]20D +46,1° (c = 1, CHCl3).
Ejemplo 20: 4-metil-2-((3aS,6aR)-4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pentanoato de (2S)-metiIo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,70-7,65 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,18 (d, J = 9Hz, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,59-1,44 (m, 3H), 0,86 (d, J = 6,5Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,5Hz, 3H). HPLC Chiralcel
15 OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (99:1), 0,5 ml/minuto, 254 nm. T.A. 15,8 min. HREM (ES+) 328,1922, calculada para C20H25NO3+H+: 328,1913. [α]20D -79,2° (c = 1, CHCl3).
Ejemplos 21 y 22: 2-(5-butiI-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirroI-2(1H)-il)-4-metilpentanoato de (2S)-metilo.
A partir de 1-hexino (44 mg, 0,53 mmoles), Co2CO8 (194 mg, 0,56 mmoles), 4-metil-2-(2H-pirrol-1(5H)-il)pentanoato de (S)-metilo (70 mg, 0,35 mmoles), sulfóxido de dimetilo (97 mg, 1,25 mmoles) y 1,2-dicloroetano (2,5 ml). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, diclorometano, proporciona el producto (37 mg, 34%) como un aceite amarillo. Mezcla de dos 25 diastereómeros. Purificación por HPLC: Chiralcel AS 1 cm de diam. x 25 cm. n-Hexano:2-propanol (99:1), 5 ml/minuto.
Ejemplo 21: 2-((3aR,6aS)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-4-metilpentanoato de (2S)-metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 7,31 (m, 1H), 3,67 (m, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,02 (d, J = 7Hz, 1H),
5 2,77 (m, 1H), 2,69 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,47 (m, 5H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7Hz, 3H), 0,82 (d, J = 7Hz, 3H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (99:1), 0,5 ml/minuto, 254 nm. T.A. 6,50 min. HREM (ES+) 308,2219, calculada para C18H29NO3+H+: 308,2226. [α]20D -140,6° (c = 1, CHCl3).
Ejemplo 22: 2-((3aS,6aR)-(5-butiI-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-4-metilpentanoato de
(2S)-metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 7,30 (m, 1H), 3,67 (m, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,03 (d, J = 7Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,71 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,47 (m, 5H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7Hz, 3H), 0,82 (d,
15 J = 7Hz, 3H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (99:1), 0,5 ml/minuto, 254 nm. T.A. 7,50 min. HREM (ES+) 308,2227, calculada para C18H29NO3+H+: 308,2226. [α]20D +78,7° (c = 1, CHCl3).
Ejemplos 23 y 24: 2-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de
(2S)-metilo.
A partir de fenilacetileno (41 mg, 0,39 mmoles), Co2CO8 (147 mg, 0,43 mmoles), 3-fenil-2-(2H-pirrol-1(5H)-il)propanoato de (S)-metilo (83 mg, 0,36 mmoles), sulfóxido de dimetilo (98 mg, 1,26 mmoles) y 1,2-dicloroetano (2,5 ml). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente de diclorometano puro a
25 diclorometano:metanol (1%) proporcionó el producto (60 mg, 46%) como aceite amarillo. Mezcla de dos diastereómeros. Purificación por HPLC: Chiralcel OD-H 1 cm de diam. x 25 cm. n-Hexano:2-propanol (85:15), 5 ml/minuto.
Ejemplo 23: 2-((3aR,6aS)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo
30 RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 7,90 (d, J = 3Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,43-7,30 (m, 4H), 7,16 (m, 4H), 3,64 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,06 (m, 3H), 2,99 (m, 3H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-Hexano:2-propanol (85:15), 0,5 ml/minuto, 254 nm. T.A. 11,4 min. HREM (ES+) 362,1761, calculada para C23H23NO3+H+: 362,1756. [α]20D +11,4° (c = 1, CHCl3).
Ejemplo 24: 2-((3aR,6aS)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrocicIopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 7,86 (d, J = 3Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,43-7,30 (m, 4H), 7,13 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 2,88 (m, 2H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-Hexano:2-propanol (85:15), 0,5 ml/minuto, 254 nm. HREM (ES+) 362,1764, calculada para C23H23NO3+H+:
15 362,1756. [α]20D -69,7° (c = 1, CHCl3).
Ejemplo 25 y 26: 2-(5-butiI-4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a- tetrahidrociclopenta[c]pirroI-2(1H)-il)-3-feniIpropanoato de (2S)-metilo
Se obtiene a partir de 1-hexino (37 mg, 0,44 mmoles), Co2CO8 (162 mg, 0,48 mmoles), 3-fenil-2-(2H-pirrol-1(5H)-il)propanoato de (S)-metilo (100 mg, 0,43 mmoles), sulfóxido de dimetilo (119 mg, 1,5 mmoles) y 1,2-dicloroetano (2,5 ml). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente de hexano puro a hexano:acetato de etilo (1:1) proporcionó el producto (70 mg, 47%) como aceite amarillo. Mezcla de dos
25 diastereómeros. Purificación por HPLC: Chiralcel OD-H 1 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (99:1), 5 ml/minuto.
Ejemplo 25: 2-((3aR,6aS)-(5-butil-4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta-[c]pirrol-2(1H)-iI)-3-fenil propanoato de (2S)-metilo
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 7,28 (m, 1H), 7,25-7,410 (m, 5H), 3,57 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,11 (d, J = 7Hz, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7Hz, 3H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (99:1), 0,5 ml/minuto, 254 nm. T.A. 12,7 min. HREM (ES+) 342,2072, calculada para C21H27NO3+H+: 342,2069. [α]20D +92,1° (c = 1, CHCl3).
Ejemplo 26: 2-((3aS,6aR)-(5-butil-4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta-[c]pirrol-2(1H)-il)-3-fenil propanoato de (2S)-metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 7,28 (m, 1H), 7,26-7,15 (m, 5H), 3,65 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,07-2,85 (m, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7Hz, 3H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (99:1), 0,5 ml/minuto, 254 nm. T.A. 15,0. HREM (ES+) 342,2074, calculada
15 para C21H27NO3+H+: 342,2069. [α]20D -56,2° (c = 1, CHCl3).
Ejemplos 3 y 4: 2-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-iI)-2-feniIacetato de (2S)-metilo.
20 A partir de fenilacetileno (40 mg, 0,38 mmoles), CO2CO8 (143 mg, 0,42 mmoles), 2-fenil-2-(2H-pirrol-1(5H)-il)acetato de (S)-metilo (70 mg, 0,32 mmoles), sulfóxido de dimetilo (88 mg, 1,12 mmoles) y 1,2-dicloroetano (2,5 ml). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, hexano:acetato de etilo (2:1) proporcionó el producto (39 mg, 35%) como aceite amarillo. Mezcla de dos diastereómeros. Purificación por HPLC: Chiralcel OD-H 1 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (88:15), 5 ml/minuto.
25 Ejemplo 3: 2-((3aR,6aS)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-feniIacetato de (2S)-metilo
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,73 (m 2H), 7,69 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,42-7,26 (m, 8H), 4,01 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,49 (m, 1H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (85:15), 0,5 ml/minuto, 254 nm. T.A. 11,4 min. HREM (ES+) 384,1606, calculada para C22H21NO3+H+: 348,1600. [α]20D +51,6 (c = 1, CH3OH).
Ejemplo 4: 2-((3aS,6aR)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirroI-2(1H)-2-fenilacetato de (2S)-metilo
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,72 (m 2H), 7,63 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 8H), 4,05 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (85:15), 0,5 ml/minuto, 254 nm. T.A. 17,2 min. HREM (ES+) 384,1604, calculada para
15 C22H21NO3+H+: 348,1600. [α]20D -44,4 (c = 1, CH3OH).
Ejemplos 5 y 6: 2-(5-butiI-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrocicIopenta[c]pirrol-2(1H)-2-fenilacetato de (2S)-metilo
20 A partir de 1-hexino (35 mg, 0,42 mmoles), CO2CO8 (165 mg, 0,48 mmoles), 2-fenil-2-(2H-pirrol-1(5H)-il)acetato de (S)-metilo (70 mg, 0,32 mmoles, sulfóxido de dimetilo (88 mg, 1,12 mmoles) y 2,5 ml de diclorometano. Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, hexano:acetato de etilo (2:1) proporcionó el producto (38 mg, 36%) como aceite amarillo. Mezcla de dos diastereómeros. Purificación por HPLC: Chiralcel OD-H 1 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (97:3), 5 ml/minuto.
Ejemplo 5: 2-((3aR,6aS)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-iI)-2-fenilacetato de (2S)-metilo
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 7,34 (m, 6H), 4,05 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,95 (d, J = 7 Hz, 3H): Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (97:3), 0,5 ml/minuto, 254 nm. T.A. 9,89 min. HREM (ES+) 328,1914, calculada para C20H25NO3+H+: 328,1913. [α]20D + 221,4° (c = 1, CHCl3).
10 Ejemplo 6: 2-((3aS,6aR)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-feniIacetato de (2S)-metilo
15 RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 7,33 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,95 (d, J = 7 Hz, 3H). HPLC: Chiralcel OD-H 0,46 cm de diam. x 25 cm. n-hexano:2-propanol (97:3), 0,5 ml/minuto, 254 nm. T.A. 13,01 min. HREM (ES+) 328,1915, calculada para C20H25NO3H-H+: 328,1913. [α]20D -77,5° (c = 1, CHCl3).
Ejemplo 27: 3-(1H-indol-3-il)-2-((3a,6a-cis)-6-oxo-5-fenil-3,3a,6,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il) 20 propanoato de (2S)-metilo
A partir de fenilacetileno (26 mg, 0,25 mmoIes), Co2CO8 (92 mg, 0,27 mmoles), 25 3-(1H-indol-3-il)-2-(2H-pirrol-1(5H)-il)propanoato de (S)-metilo (52 mg, 0,19 mmoles), sulfóxido de dimetilo (60 mg, 0,77 mmoles) y 1,2-dicloroetano (3 ml). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, hexano:acetato de etilo (2:1) proporcionó el producto (33 mg, 43%) como aceite amarillo. Mezcla de dos diastereómeros.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) mezcla diastereomérica: δ (ppm) 7,83 (s amplio, 1H), 7,79 (s amplio, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,65 (d, J = 3 Hz, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,45-7,34 (m, 6H), 7,26 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,43-3,32 (m, 3H), 3,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,24-3,14 (m, 2H), 3,09-2,99 (m, 3H), 2,99-2,79 (m, 7H). HREM (ES+) 401,1852, calculada para C25H24N2O3+H+: 401,1865.
Ejemplo 28: 2-((3a,6a-cis)-5-butil-6-oxo-3,3a,6,6a-tetrahidrocicIopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-(1H-indol-3-il) propanoato de (2S)-metilo
A partir de 1-hexino (34 mg, 0,41 mmoles), CO2CO8 (280 mg, 0,82 mmoles), 3-(1H-indol-3-il)-2-(2H-pirrol-1(5H)-il)propanoato de (S)-metilo (74 mg, 0,27 mmoles), sulfóxido de dimetilo (106 mg, 1,36 mmoles) y 1,2-dicloroetano (2,5 ml). Cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, hexano:acetato de etilo (2:1)
15 proporcionó el producto (30 mg, 29%) como aceite amarillo. Mezcla de dos diastereómeros.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) mezcla diastereomérica: δ (ppm) 8,02 (s amplio, 2H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,19-7,06 (m, 6H), 6,93 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,29-3,13 (m, 6H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,90-2,67 (m, 8H), 2,16 (m, 4H), 1,44 (m, 4H), 1,34 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H). HREM (ES+) 381,2188, calculada para C23H28N2O3+H+: 381,2178.
20 Una revisión general de los ejemplos sintetizados (Fórmula Iaa), los ésteres de aminoácidos iniciales (fórmula AA) los intermedios/compuestos (fórmula II) y los rendimientos de la primera etapa de reacción (compuesto de fórmula AA a compuesto de fórmula II) y la segunda etapa de reacción (compuesto de fórmula II a compuesto de fórmula Iaa) se proporciona en la tabla más adelante. Además dado que la reacción de Pauson-Khand (segunda etapa de reacción) se lleva a cabo sin estereocontrol generando una mezcla 1:1 de diastereómeros, que se puede separar fácilmente por
25 HPLC preparativa (por ejemplo columna Chiralcel OD-H), los dos diastereómeros se proporcionan también en la tabla. Los dos diastereómeros se pueden diferenciar como los diastereómeros que eluyen rápido y lento y muestran las siguientes fórmulas:
elución rápida elución lenta
Estas estructuras se basan en el hecho de que los compuestos de acuerdo con el ejemplo 20 se cristalizaron y se enviaron a difracción por rayos X, proporcionando su configuración absoluta. Esto después se asignó por analogía con los otros ejemplos.
Actividad biológica
Se probaron algunos compuestos representativos de la invención determinando su actividad como inhibidores de sigma (sigma-1 y sigma-2). Se siguieron los siguientes protocolos:
Sigma-1
La preparación de la membrana cerebral y los ensayos de unión para el receptor σ1 se realizan tal como se ha descrito (DeHaven-Hudkins y cols., 1992) con algunas modificaciones. En resumen, se homogeneizan cerebros de cobayas en 10 volúmenes (p/v) de Tris-HCl 50 mM, sacarosa 0,32 M, pH 7,4, se centrifuga a 1000 g durante 10 min a 4°C y los sobrenadantes se recogen y se centrifugan de nuevo a 48000 g durante 15 min a 4°C. El sedimento se resuspende en 10 volúmenes de tampón Tris-HCl (50 mM, pH 7.4), se incuba a 37°C durante 30 min y se centrifuga a 48000 g durante 20 min a 4°C. Tras esto, el sedimento se resuspende en tampón Tris-HCl reciente (50 mM, pH 7.4) y se almacena en hielo hasta su uso.
Cada tubo de ensayo contiene 10 µl de [3H](+)-pentazocina (concentración final de 0,5 nM), 900 µl de la suspensión tisular hasta un volumen de ensayo final de 1 ml y una concentración tisular final de aproximadamente 30 mg de peso neto de tejido/ml. Se define la unión no específica mediante la adición de una concentración final de haloperidol 1 µM. Todos los tubos se incuban a 37°C durante 150 min antes de la terminación de la reacción mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente sumergidos en una disolución de polietilenimina al 0,5% durante al menos 1 h]. Los filtros se lavan después cuatro veces con 4 ml de tampón Tris-HCl frío (50 mM, pH 7,4). Tras la adición de cóctel de centelleo, se deja que las muestras se equilibren durante la noche. La cantidad de radiactividad unida se determina mediante espectrometría de centelleo líquido utilizando un contador de centelleo líquido Wallac Winspectral 1414. Las concentraciones de proteína se determinan por el procedimiento de Lowry y cols. (1951).
Sigma-2
Los estudios de unión para el receptor σ2 se llevan a cabo tal como se ha descrito (Radesca y cols., 1991) con algunas modificaciones. En resumen, se homogeneizan cerebros de ratones deficientes en el receptor σ de tipo I (σ1) en un volumen de 10 mUg de peso neto de tejido de Tris-HCl 10 mM enfriado en hielo, pH 7,4, que contiene sacarosa 320 mM (tampón Tris-sacarosa) con un homogenizador Potter-Elvehjem (10 golpes a 500 r.p.m.). Los homogeneizados se centrifugan entonces a 1000 g durante 10 min a 4°C y se guardan los sobrenadantes. Los sedimentos se resuspenden mediante agitación con vórtex en 2 mUg de tampón Tris-sacarosa enfriado en hielo y se centrifugan de nuevo a 1000 g durante 10 min. Los sobrenadantes combinados a 1000 g se centrifugan a 31000 g durante 15 min a 4°C. Los sedimentos se resuspenden mediante agitación en vórtex en 3 mUg de Tris-HCl 10 mM, pH 7,4 y la suspensión se mantiene a 25°C durante 15 min. Tras la centrifugación a 31000 g durante 15 min, los sedimentos se resuspenden mediante homogeneización suave en el Potter Elvehjem hasta un volumen de 1,53 ml/g en Tris-HCl 10 mM, pH 7,4.
Los tubos de ensayo contienen 10 µl de [3H]-DTG (concentración final de 3 nM), 400 µl de la suspensión tisular (5,3 ml/g en Tris-HC1 50 mM, pH 8,0) hasta un volumen de ensayo final de 0,5 ml. La unión no específica se define mediante la adición de una concentración final de 1 µM de haloperidol. Todos los tubos se incuban a 25°C durante 120 min antes de la terminación de la reacción mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente sumergidos en una disolución de polietilenimina al 0,5% durante al menos 1 h]. Los filtros se lavan tres veces con volúmenes de 5 ml de tampón Tris-HCl frío (10 mM, pH 8,0). Tras la adición del cóctel de centelleo, se deja que las muestras se equilibren durante la noche. La cantidad de radiactividad unida se determina mediante espectrometría de centelleo líquido utilizando un contador de centelleo líquido Wallac Winspectral 1414. Las concentraciones de proteína se determinan por el método de Lowry y cols. (1951).
Referencias
DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner y F. Y. Ford-Rice, 1992, quot;Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brainquot;, Eur. J. Pharmacol. 227 (4), 371-378.
Radesca, L., W.D. Bowen y L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34 (10), 3058-3065.
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Lowry, O.H., NJ. Rosebrough, A.L. Farr y R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193 (1), 265-275.
Algunos de los resultados obtenidos se muestran en la tabla (I).
Tabla (I) REIVINDICACIONES
Ejemplo
Porcentaje de unión σ1 10-7 M Porcentaje de unión σ1 10-8 M
1
2
3
31,3 28,0
4
32,3 24,8
5
6
7
8
11
33,2 25,6
12
32,4 16,7
13
26,9 17,6
14
39,6 28,8

Claims (8)

  1. 1. Compuestos de acuerdo con la fórmula (Iaa) general
    en la que R6 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado; o un grupo fenilo; y R1 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo; un grupo bencilo; un grupo
    CH2-heterociclilo; y R19 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de
    los estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
  2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R6 representa un grupo alquilo C1-6 lineal, saturado; un grupo fenilo; y R1 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo; un grupo bencilo; un grupo
    CH2-heterociclilo; y R19 representa un grupo alquilo C1-4 lineal, saturado; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de
    los estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
  3. 3. Compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 o 2, seleccionados del grupo que cosiste en: 2-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propanoato de (2S)-etilo; 2-((3aR,6aS)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propanoato de (2S)-etilo; 2-((3aS,6aR)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-1(1H)-il)propanoato de (2S)-etilo; 2-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)propanoato de (2S)-etilo; 2-((3aR,6aS)-5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propanoato de- (2S)-etilo; 2-((3aS,6aR)-5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propanoato de (2S)-etilo; 2-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo; 2-((3aR,6aS)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo;
    2-((3aS,6aR)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo; 2-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo; 2-((3aR,6aS)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo; 2-(3aS,6aR)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo; 4-metil-2-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-pentanoato de (2S)-metilo; 4-metil-2-((3aR,6aS)-4-oxo-5-fenil-l,3a,4,6a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-pentanoato de (2S)-metilo; 4-metil-2-((3aS,6aR)-4-oxo-5-fenil-l,3a,4,6a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-pentanoato de (2S)-metilo; 2-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-4-metilpentanoato de (2S)-metilo; 2-((3aR,6aS)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-4-metilpentanoato de (2S)-metilo; 2-((3aS,6aR)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-4-metilpentanoato de (2S)-metilo; 2-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo; 2-((3aR,6aS)-(4-oxo-5-fenil-1,3 a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo; 2-((3aS,6aR)-(5-butil-4-oxo-1,3 a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo; 2-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[e]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo; 2-((3aR,6aS)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopentafc]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo; 2-((3aS,6aR)-(5-butil-4-oxo-1,3 a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo; 2-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-fenilpropanoato de (2S)-metilo; 2-((3aR,6aS)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-fenilacetato de (2S)-metilo; 2-((3aS,6aR)-(4-oxo-5-fenil-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-fenilacetato de (2S)-metilo; 2-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)-2-fenilacetato de (2S)-metilo; 2-((3aR,6aS)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-fenilacetato de (2S)-metilo; 2-((3aS,6aR)-(5-butil-4-oxo-1,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-fenilacetato de (2S)-metilo; 3-(1H-indol-3-il)-2-((3a,6a-cis)-6-oxo-5-fenil-3,3a,6,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propanoato de (2S)-metilo;
    o 2-((3a,6a-cis)-5-butil-6-oxo-3,3a,6,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-(lH-indol-3-il)propanoato de (2 )-metilo; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de
    los estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
  4. 4. Un procedimiento de preparación de un compuesto de tetrahidropirrol bicíclico sustituido de fórmula general (Iaa) haciendo reaccionar un compuesto de pirrolina sustituido de fórmula general (II),
    en la que R1 y R19 tienen el significado de acuerdo con la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III) general,
    ≡ Z (III)
    en la que Z representa un grupo CH-R6; para dar compuestos de fórmula (laa) general,
  5. 5.
    Un medicamento que comprende al menos un compuesto de tetrahidropirrol bicíclico sustituido de fórmula (Iaa) general, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, estando dicho compuesto opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, un racemato, o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
  6. 6.
    Uso de un compuesto de fórmula (Iaa) general de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento.
  7. 7.
    Uso de un compuesto de fórmula (Iaa) general de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptor sigma, caracterizado porque la enfermedad o afección mediada por receptor sigma es la enfermedad de Alzheimer;
    o es diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencias en el aprendizaje, la memoria y la atención, trastornos del conocimiento, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmienilizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, apoplejía isquémica, epilepsia, apoplejía, estrés, cáncer o estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad, psicosis o esquizofrenia; inflamación, o enfermedades autoinmunitarias;
    o es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporádica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia;
    o es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en dolor, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
  8. 8. Un compuesto de fórmula (Iaa) general de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptor sigma, caracterizado porque la enfermedad o afección mediada por receptor sigma es la enfermedad de Alzheimer;
    o es diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencias en el aprendizaje, la memoria y la atención, trastornos del conocimiento, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmienilizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, apoplejía isquémica, epilepsia, apoplejía, estrés, cáncer o estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad, psicosis o esquizofrenia; inflamación, o enfermedades autoinmunitarias;
    o es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporádica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia;
    o es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en dolor, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
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