JP2009535315A - 二環式テトラヒドロピロール化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、一般式(I)で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物、化合物の調製方法、化合物を含む薬剤、及びヒト及び動物の治療用薬剤の製造へのその使用に関する。
【化66】
【選択図】なし
Description
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)もしくは飽和(Y‐Z)でもよい;
YとZが(Y=Z)の場合、YはCHを表し、ZはC‐R6;C‐CHR7R7a;C‐(C=O)‐R8基;C‐CH2(SO2)‐R9基;C‐CH2(SO2)‐NR10R10a基;もしくはC‐(C=O)‐NR10R10a基を表し;
YとZが(Y‐Z)の場合、YはCH2;C‐R11R12;CH‐(C=O)‐R16基;CH‐(SO2)‐R17基;CH‐(SO2)‐NR18R18a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR18R18a基を表し、ZはCH‐R6;CH‐CHR7R7a;CH‐(C=O)‐R8基;CH‐CH2(SO2)‐R9基;CH‐CH2(SO2)‐NR10R10a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR10R10a基を表し;
R2,R3,R4及びR6は水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
R5及びR5aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
R7及びR7aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
R8 ,R9,R13,R14,R15,R16及びR17は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
R10及びR10aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
R11及びR12は、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;‐(SO2)‐R13基;‐NR14R15基を表し;
R18及びR18aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
R19は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;並びに
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
R19がメチルの場合、
YとZは(Y=Z)、YはCHを表し、ZはCH基を表さない。
生理学的に許容される塩は、陽イオン又は塩基と反応して形成可能であり、本発明に関連して、特にヒト及び/又は哺乳類に使用する場合、少なくとも1つの生理学的に容認される陽イオン、好ましくは、無機の陽イオンと反応する陰イオンとして、本発明で使用する化合物の少なくとも1つの塩、通常、(脱プロトン化した)酸を意味すると理解される。特に好ましくは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩であり、また、これらがNH4を有するものも好ましいが、特に、(一)もしくは(二)ナトリウム、(一)もしくは(二)カリウム、マグネシウム、又はカルシウム塩が好ましい。
生理学的に許容される塩は、また、陰イオン又は酸と反応して形成可能であり、本発明に関連して、特にヒト及び/又は哺乳類に使用する場合、少なくとも1つの生理学的に容認される陰イオンと反応する陽イオンとして、通常、例えば、窒素上でプロトン化した、本発明で使用する化合物の少なくとも1つの塩を意味すると理解される。これにより、特に、本発明に関連して、生理学的に許容される酸と反応して形成される塩、すなわち、特にヒト及び/又は哺乳類に使用する場合、生理学的に許容される無機又は有機酸と反応する特定の化合物の塩と理解される。特定の酸の生理学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、及びクエン酸等の塩が挙げられる。
この基(radical)において、C1‐2アルキルは、C1‐又はC2‐アルキルを表し、C1‐3アルキルは、C1‐,C2‐又はC3‐アルキルを表し、C1‐4アルキルは、C1‐,C2‐,C3‐又はC4‐アルキルを表し、C1‐5アルキルは、C1‐,C2‐,C3‐,C4‐又はC5‐アルキルを表し、C1‐6アルキルは、C1‐,C2‐,C3‐,C4‐,C5‐又はC6‐アルキルを表し、C1‐7アルキルは、C1‐,C2‐,C3‐,C4‐,C5‐,C6‐又はC7‐アルキルを表し、C1‐8アルキルは、C1‐,C2‐,C3‐,C4‐,C5‐,C6‐,C7‐又はC8‐アルキルを表し、C1‐10アルキルは、C1‐,C2‐,C3‐,C4‐,C5‐,C6‐,C7‐,C8‐,C9‐又はC10‐アルキルを表し、及びC1‐18アルキルは、C1‐,C2‐,C3‐,C4‐,C5‐,C6‐,C7‐,C8‐,C9‐,C10‐,C11‐,C12‐,C13‐,C14‐,C15‐,C16‐,C17‐又はC18‐アルキルを表す。アルキル基(radical)は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、メチルエチル、ブチル、1‐メチルプロピル、2‐メチルプロピル、1,1‐ジメチルエチル、ペンチル、1,1‐ジメチルプロピル、1,2‐ジメチルプロピル、2,2‐ジメチルプロピル、へキシル、1‐メチルペンチルであり、置換されるならば、CHF2,CF3又はCH2OH等でもよい。
シクロアルキル基(radical)の例としては、好ましくは、シクロプロピル、2‐メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、アセチル、t‐ブチル、アダマンチル、ピロリン、ピロリジン、ピロリジンオン、ピラゾリン、ピラゾリノン、オキソピラゾリノン(oxopyrazolinone)、アジリジン、アセチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾリジン、チイラン、チエタン、チオラン、チアン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で定義するシクロアルキル基(radical)は、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基,F,Cl,I,Br,CF3,CH2F,CHF2,CN,OH,SH,NH2,オキソ,(C=O)R’,SR’,SOR’,SO2R’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)から独立して選択される置換基により、任意で、一置換又は多置換される。
R1,R6,R7,R7a,R8,R9,R10,R10a及びR19は上記に定義される。
R1,R6,R7,R7a,R8,R9,R10,R10a,R11,R12,R16,R17,R18,R18a及びR19は上記に定義される。
R6は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
好ましくは、R6が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
より好ましくは、R6が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
最も好ましくは、R6が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表す。
R1は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;
好ましくは、R1が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
より好ましくは、R1が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
最も好ましくは、R1が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基;任意で少なくとも一置換されたベンジル基;任意で少なくとも一置換されたCH2へテロシクリル基を表す。
R19は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(radical);任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
好ましくは、R19が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(radical);任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
より好ましくは、R19が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(radical);任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
最も好ましくは、R19が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐4アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表す。
好ましくは、R6が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
より好ましくは、R6が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
最も好ましくは、R6が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表し;及び/又は、
R1は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;
好ましくは、R1が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
より好ましくは、R1が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
最も好ましくは、R1が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基;任意で少なくとも一置換されたベンジル基;任意で少なくとも一置換されたCH2へテロシクリル基を表し、及び/又は、
R19は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(radical);任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
好ましくは、R19が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(radical);任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
より好ましくは、R19が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(radical);任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
最も好ましくは、R19が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐4アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
・(2S)‐エチル 2‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)プロパノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aR,6aS)‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)プロパノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aS,6aR)‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)プロパノアート;
・(2S)‐エチル 2‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)プロパノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aR,6aS)‐5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)プロパノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aS,6aR)‐5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)プロパノアート;
・(2S)‐エチル 2‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐メチルブタノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aR,6aS)‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐メチルブタノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aS,6aR)‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐メチルブタノアート;
・(2S)‐エチル 2‐(5-ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐メチルブタノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aR,6aS)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐メチルブタノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aS,6aR)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐メチルブタノアート;
・(2S)‐メチル 4‐メチル‐2‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)ペンタノアート;
・(2S)‐メチル 4‐メチル‐2‐((3aR,6aS)‐4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)ペンタノアート;
・(2S)‐メチル 4‐メチル‐2‐((3aS,6aR)‐4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)ペンタノアート;
・(2S)‐メチル 2‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐4‐メチルペンタノアート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aR,6aS)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐4‐メチルペンタノアート;
・(2S)-メチル 2‐((3aS,6aR)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐4‐メチルペンタノアート;
・(2S)‐メチル 2(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐フェニルプロパノアート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aR,6aS)‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐フェニルプロパノアート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aS,6aR)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐フェニルプロパノアート;
・(2S)‐メチル 2‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐フェニルプロパノアート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aR,6aS)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐フェニルプロパノアート;
・(2S)-メチル 2‐((3aS,6aR)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ-1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐フェニルプロパノアート;
・(2S)‐メチル 2‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐2‐フェニルアセテート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aR,6aS)‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐2‐フェニルアセテート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aS,6aR)‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐2‐フェニルアセテート;
・(2S)‐メチル 2‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐2‐フェニルアセテート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aR,6aS)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐2‐フェニルアセテート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aS,6aR)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐2‐フェニルアセテート;
・(2S)‐メチル 3‐(1H‐インドール‐3‐イル)‐2‐((3a,6a‐シス)‐6‐オキソ‐5‐フェニル‐3,3a,6,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)プロパノアート;及び
・(2S)‐メチル 2‐((3a,6a‐シス)‐5‐ブチル‐6‐オキソ‐3,3a,6,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐(1H‐インドール‐3‐イル)プロパノアート;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
金属反応物質の例は、好ましくは、Y‐Li及びY‐Mgxであり、YはCH2基;C‐R11R12基;CH‐(C=O)‐R16基;CH‐(SO2)‐R17基;CH‐(SO2)‐NR18R18a基;又はCH‐(C=O)‐NR18R18a基を表し;xは、リガンドYによって決まるMgの価数を表す。
上記スキーム(I)に記載するように、無極性溶媒(ジクロロメタン(DCM)等)中で、一般式(AA)で表されるアミノ酸(エチル又はメチル)エステルを(Z)‐1,4‐ジクロロ‐2‐ブテンを用いて10℃〜30℃、好ましくは室温で処理することで、一般式(II)で表される中間体/化合物(1‐置換‐3‐ピロリン)が合成される。
好ましくは、追加的な有機又は無機塩基の存在又は非存在下で行われる。非常に良好に行われた反応時間は20〜30時間、特に24時間であった。また、好ましくは、塩基を付加せずに、過剰な(例えば、3.5eq.)アミノ酸エステル(一般式(AA))の使用も好適な条件であった。未反応の出発原料を有利に容易に回収して再利用でき、且つこの直接的な手法が強力なルイス酸により窒素の塩基性を失活する必要がなく行われる。これは、ラセミ化しやすい基体がこの反応に含まれる場合に好ましい。
R19は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
該化合物は、薬理学的に有用な化合物を合成するための有用な中間体である。
R1は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;
好ましくは、R1が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
より好ましくは、R1が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
最も好ましくは、R1が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基;任意で少なくとも一置換されたベンジル基;任意で少なくとも一置換されたCH2へテロシクリル基を表し;及び/又は
R19は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(radical);任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
好ましくは、R19が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(radical);任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
より好ましくは、R19が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(radical);任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
最も好ましくは、R19が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐4アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
・2‐(2,5‐ジヒドロ‐ピロール‐1‐イル)‐プロピオン酸エチルエステル、
・2‐(2,5‐ジヒドロ‐ピロール‐1‐イル)‐3‐メチル酪酸エチルエステル、
・2‐(2,5-ジヒドロ‐ピロール‐1‐イル)‐4‐メチル‐ペンタン酸メチルエステル、
・2‐(2,5‐ジヒドロ‐ピロール‐1‐イル)‐3‐フェニル‐プロピオン酸メチルエステル、
・(2,5‐ジヒドロ‐ピロール‐1‐イル)‐フェニル‐酢酸メチルエステル、及び
・2‐(2,5‐ジヒドロ‐ピロール‐1‐イル)‐3‐(1H‐インドール‐3‐イル)‐プロピオン酸メチルエステル、
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又は溶媒化合物。
シス‐1,4‐ジクロロ‐2‐ブテン(1eq)及びアミノエステル1a‐f(3.5eq)のジクロロメタンを室温で24時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、沈殿物を濾過した。ろ液を水及びNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗原料をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
1H‐NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)5.76(s,2H),4.17(q,J=7Hz,2H),3.63(m,4H),3.46(q,J=7Hz,1H),1.36(d,J=7Hz,3H),1.26(t,J=7Hz,3H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)173.86,127.13,60.35,60.28,56.55,17.22,14.26。MS(EI+)m/z:170.1(M+H+)。
1H‐NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)5.75(s,2H),4.10(q,J=7Hz,2H),3.70(m,2H),3.51(m,2H),2.98(d,J=7Hz,1H),1.95(m,1H),1.20(t,J=7Hz,3H),0.96(d,J=7Hz,3H),0.86(d,J=7Hz,3H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)172.67,127.08,70.72,59.70,55.79,29.16,19.94,19.07,14.45。MS(EI+)m/z:198.1(M+H+)。
1H‐NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)5.73(s,2H),3.70(m,2H),3.66(s,3H),3.59〜3.54(m,2H),3.47(m,1H),1.62(m,2H),1.53(m,1H),0.90(m,6H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)174.25,127.15,62.11,56.07,51.24,40.37,24.84,22.77。HRMS(ES+)198.1501,C11H19NO2+H+計算値:198.1494。
1H‐NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.30〜7.17(m,5H),5.76(s,2H),3.75(m,2H),3.67(m,3H),3.59(s,3H),3.05(m,2H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)172.93,138.12,129.27,128.41,127.27,126.56,66.63,56.36,51.22,37.67。MS(EI+)m/z:232.1(M+H+)。
1H‐NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.48(m,2H),7.34(m,3H),5.75(s,2H),4.32(s,1H),3.69(s,3H),3.54(m,2H),3.52(m,2H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)172.23,137.31,128.65,128.52,128.33,127.20,72.56,58.09,52.09。MS(EI+)m/z:218.1(M+H+)。
1H‐NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)8.35(bs,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.29(d,J=7.5Hz,1H),7.14(m,2H),7.00(d,J=2.5Hz,1H),5.81(s,2H),3.83(m,3H),3.74(m,2H),3.59(s,3H),3.35〜3.16(m,2H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)173.29,136.08,127.31,127.12,122.64,121.76,119.15,118.44,111.41,111.16,65.93,56.41,51.29,27.20。HRMS(ES+)271.1439,C16H18N2O2+H+計算値:271.1447。
アルキン(1.2eq)及びCo2(CO)8(1.3eq)の1,2‐ジクロロエタン混合物を室温で2時間撹拌した。ピロリン(1eq)の1,2‐ジクロロエタン溶液、及び添加剤(ジメチルスルホキシド又はシクロヘキシルアミン)(3.5eq)を加え、混合物を83℃で24時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
以下の実施例が一般的なスキーム及び上記記載により合成され、その構造が1H‐NMR及びMSによって決定された。
[α]20 D−23.8°(c=1,CHCl3)。
1H‐NMR(400MHz,CDCl3)ジアステレオ異性体の混合物:δ(ppm)7.83(bs,1H),7.79(bs,1H),7.70(m,4H),7.65(d,J=3Hz,2H),7.55(m,2H),7.54(m,1H),7.45〜7.34(m,6H),7.26(m,2H),7.15(m,2H),7.09(m,2H),6.90(m,2H),3.69(m,1H),3.64(m,1H),3.62(s,3H),3.61(s,3H),3.43〜3.32(m,3H),3.28(d,J=9Hz,1H),3.24〜3.14(m,2H),3.09〜2.99(m,3H),2.99〜2.79(m,7H)。HRMS(ES+)401.1852,C25H24N2O3+H+計算値:401.1865。
1H‐NMR(400MHz,CDCl3)ジアステレオ異性体の混合物:δ(ppm)8.02(bs,2H),7.54(d,J=8Hz,2H),7.31(d,J=8Hz,2H),7.19〜7.06(m,6H),6.93(m,2H),3.61(m,2H),3.57(s,3H),3.55(s,3H),3.29〜3.13(m,6H),3.07〜2.99(m,2H),2.90〜2.67(m,8H),2.16(m,4H),1.44(m,4H),1.34(m,4H),0.92(t,J=7Hz,3H),0.91(t,J=7Hz,3H)。HRMS(ES+)381.2188,C23H28N2O3+H+計算値:381.2178。
本発明のいくつかの代表的な化合物を、シグマ(シグマ1及びシグマ2)阻害剤としての活性についてテストした。プロトコルは以下の通りである。
脳膜標本のσ1受容体結合分析が、DeHaven‐Hudkins等、1992に記載のものを多少変更して行われる。手短に説明すると、モルモットの脳に10倍量(重量/体積比)のTris‐HCl 50mM、スクロース0.32M、pH7.4を加え、脳を均質化し、1,000g、10分間、4℃で遠心分離し、上清を集め、再度、48,000g、15分間、4℃で遠心分離する。ペレットを10倍量のTris‐HCl緩衝剤(50mM,pH7.4)で再懸濁し、37℃で30分間温め、48,000g、20分間、4℃で遠心分離する。続いて、ペレットを新たなTris‐HCl緩衝剤(50mM,pH7.4)に再懸濁し、使用するまで氷上で保存する。
各アッセイチューブは、[3H](+)ペンタゾシン10μL(最終濃度0.5nM)、組織懸濁液900μLが入っており、全量が1mL,組織の量が約30mg/mLとなるように調製した。非特異的結合を、最終濃度ハロペリドール1μMを加えて画定する。すべてのチューブを37℃で150分間温めた後、Schleicher & Schuell GF 3362ガラス繊維フィルター(事前に、0.5%ポリエチレンイミン溶液に少なくとも1時間浸漬する)で急速ろ過により反応を終了する。そして、フィルターを冷たいTris‐HCl緩衝剤(50mM,pH7.4)4mLで4回洗浄する。次に、シンチレーションカクテルを加えて、サンプルを一晩平衡化させる。結合放射能量は、Wallac Winspectral 1414液体シンチレーションカウンターを使用して、液体シンチレーション分光法によって決める。タンパク質濃度は、Lowry等(1951)の方法で決める。
σ2受容体結合試験がRadesca等1991に記載のものを多少変更して行われる。手短に説明すると、シグマ受容体タイプI(σ1)ノックアウトマウスの脳に、1gあたり10mLのスクロース320mMを含む氷冷したTris‐HCl 10mM、pH7.4(Tris‐sucrose緩衝剤)を加え、Potter‐Elvehjem型ホモジナイザー(500rpmで10ストローク)を用いてホモジネートする。そして、ホモジネートを1,000g、10分間、4℃で遠心分離し、上清を保存する。ペレットは、氷冷したTris‐sucrose緩衝剤2mL/gにボルテックスにより再懸濁され、再度、1,000gで10分間遠心分離する。上記1,000gで遠心した上清を合わせて、31,000g、15分間、4℃で遠心分離する。ペレットに、1gあたり3mLのTris‐HCl 10mM、pH7.4を加え、ボルテックスにより再懸濁され、懸濁液は25℃で15分間保たれる。次に、31,000gで、15分間遠心分離し、ペレットに1gあたり1.53mLのTris‐HCl 10mM、pH7.4を加えて、Potter‐Elvehjem型ホモジナイザーを用いて穏やかに再懸濁する。
アッセイチューブは、[3H]DTG10μL(最終濃度3nM)組織懸濁液(Tris‐HCl 50mM、pH8.0、400μL(5.3mL/g))を含み、最終アッセー体積を0.5mLとする。非特異的結合をハロペリドール1μM(最終濃度)を加えて画定する。すべてのチューブを25℃で120分間温めたのち、Schleicher & Schuell GF 3362ガラス繊維フィルター(事前に、0.5%ポリエチレンイミン溶液に少なくとも1時間浸漬する)で急速ろ過により反応を終了する。そして、フィルターを冷たいTris‐HCl緩衝剤(10mM,pH8.0)5mLで3回洗浄する。次に、シンチレーションカクテルを加えて、サンプルを一晩平衡化させる。結合放射能量は、Wallac Winspectral 1414液体シンチレーションカウンターを使用して、液体シンチレーション分光法によって決める。タンパク質濃度は、Lowry等(1951)の方法で決める。
DeHaven-Hudkins,D.L., L.C.Fleissner及びF.Y.Ford-Rice, 1992, “Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to s recognition sites in guinea pig brain”, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Radesca,L., W.D.Bowen及びL.Di Paolo, B.R.de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity s Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34, 3065-3074.
Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gimenez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernandez E., Perez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu Ll., 2003, Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I (Sigma1) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196.
Lowry,O.H., N.J.Rosebrough, A.L.Farr, and R.J.Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
Claims (27)
- 一般式(I)で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物。
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)もしくは飽和(Y‐Z)でもよい;
YとZが(Y=Z)の場合、YはCHを表し、ZはC‐R6;C‐CHR7R7a;C‐(C=O)‐R8基;C‐CH2(SO2)‐R9基;C‐CH2(SO2)‐NR10R10a基;もしくはC‐(C=O)‐NR10R10a基を表し;
YとZが(Y‐Z)の場合、YはCH2;C‐R11R12;CH‐(C=O)‐R16基;CH‐(SO2)‐R17基;CH‐(SO2)‐NR18R18a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR18R18a基を表し、ZはCH‐R6;CH‐CHR7R7a;CH‐(C=O)‐R8基;CH‐CH2(SO2)‐R9基;CH‐CH2(SO2)‐NR10R10a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR10R10a基を表し;
R2,R3,R4及びR6は水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
R5及びR5aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
R7及びR7aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
R8,R9,R13,R14,R15,R16及びR17は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
R10及びR10aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
R11及びR12は、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;‐(SO2)‐R13基;‐NR14R15基を表し;
R18及びR18aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;並びに
R19は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。 - 化合物が式(Ia)で表される化合物である請求項1に記載の化合物。
式中、Yは、CHを表し、ZはC‐R6;C‐CHR7R7a;C‐(C=O)‐R8基;C‐CH2(SO2)‐R9基;C‐CH2(SO2)‐NR10R10a基;もしくはC‐(C=O)‐NR10R10a基を表し;及び
R1,R6,R7,R7a,R8,R9,R10,R10a及びR19は請求項1と同様に定義される。 - 化合物が式(Ib)で表される化合物である請求項1に記載の化合物。
R1,R6,R7,R7a,R8,R9,R10,R10a,R11,R12,R16,R17,R18,R18a及びR19は請求項1と同様に定義される。 - ZがC‐R6を表すことで、一般式(Iaa)で表される構造の化合物となる請求項1及び2の1つ以上に記載の化合物。
- R6が水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
好ましくは、R6が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
より好ましくは、R6が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
最も好ましくは、R6が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表す
請求項1から4の1つ以上に記載の化合物。 - R1が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;
好ましくは、R1が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
より好ましくは、R1が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
最も好ましくは、R1が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基;任意で少なくとも一置換されたベンジル基;任意で少なくとも一置換されたCH2へテロシクリル基を表す
請求項1から5の1つ以上に記載の化合物。 - R19が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
好ましくは、R19が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
より好ましくは、R19が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
最も好ましくは、R19が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐4アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表す
請求項1から6の1つ以上に記載の化合物。 - 一般式(Iaa)で表される請求項4に記載の化合物。
好ましくは、R6が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
より好ましくは、R6が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
最も好ましくは、R6が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表し;及び/又は、
R1は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;
好ましくは、R1が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
より好ましくは、R1が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
最も好ましくは、R1が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基;任意で少なくとも一置換されたベンジル基;任意で少なくとも一置換されたCH2へテロシクリル基を表し、及び/又は、
R19は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
好ましくは、R19が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
より好ましくは、R19が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
最も好ましくは、R19が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐4アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。 - 下記からなる群より選択される請求項1から8の1つ以上に記載の化合物。
・(2S)‐エチル 2‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)プロパノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aR,6aS)‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)プロパノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aS,6aR)‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)プロパノアート;
・(2S)‐エチル 2‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)プロパノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aR,6aS)‐5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)プロパノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aS,6aR)‐5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)プロパノアート;
・(2S)‐エチル 2‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐メチルブタノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aR,6aS)‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐メチルブタノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aS,6aR)‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐メチルブタノアート;
・(2S)‐エチル 2‐(5-ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐メチルブタノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aR,6aS)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐メチルブタノアート;
・(2S)‐エチル 2‐((3aS,6aR)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐メチルブタノアート;
・(2S)‐メチル 4‐メチル‐2‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)ペンタノアート;
・(2S)‐メチル 4‐メチル‐2‐((3aR,6aS)‐4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)ペンタノアート;
・(2S)‐メチル 4‐メチル‐2‐((3aS,6aR)‐4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)ペンタノアート;
・(2S)‐メチル 2‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐4‐メチルペンタノアート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aR,6aS)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐4‐メチルペンタノアート;
・(2S)-メチル 2‐((3aS,6aR)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐4‐メチルペンタノアート;
・(2S)‐メチル 2(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐フェニルプロパノアート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aR,6aS)‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐フェニルプロパノアート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aS,6aR)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐フェニルプロパノアート;
・(2S)‐メチル 2‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐フェニルプロパノアート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aR,6aS)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐フェニルプロパノアート;
・(2S)-メチル 2‐((3aS,6aR)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐フェニルプロパノアート;
・(2S)‐メチル 2‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐2‐フェニルアセテート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aR,6aS)‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐2‐フェニルアセテート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aS,6aR)‐(4‐オキソ‐5‐フェニル‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐2‐フェニルアセテート;
・(2S)‐メチル 2‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐2‐フェニルアセテート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aR,6aS)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐2‐フェニルアセテート;
・(2S)‐メチル 2‐((3aS,6aR)‐(5‐ブチル‐4‐オキソ‐1,3a,4,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐2‐フェニルアセテート;
・(2S)‐メチル 3‐(1H‐インドール‐3‐イル)‐2‐((3a,6a‐シス)‐6‐オキソ‐5‐フェニル‐3,3a,6,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)プロパノアート;及び
・(2S)‐メチル 2‐((3a,6a‐シス)‐5‐ブチル‐6‐オキソ‐3,3a,6,6a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐2(1H)‐イル)‐3‐(1H-インドール‐3‐イル)プロパノアート;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。 - 一般式(II)で表される置換ピロリン化合物を反応させることにより一般式(I)で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物を調製する方法であって、一般式(II)で表される置換ピロリン化合物が一般式(III)で表される化合物と反応して、一般式(Ia)で表される化合物を得る置換二環式テトラヒドロピロール化合物を調製する方法;
一般式(II)中、R1及びR19は請求項1に記載の意味を有し、
一般式(Ia)中、YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり、YはCH基を表し、Zは請求項1に記載の意味を有する。 - 一般式(Ia)で表される置換ピロリン化合物を反応させることにより一般式(Ib)で表される化合物を得る、一般式(I)で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物を調製する方法;
- 化合物が、任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、もしくはその溶媒化合物;又はそのプロドラッグである請求項1から9の1つ以上に記載の少なくとも1つの一般式(I)で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物を含む薬剤。
- 薬剤の製造における、請求項1から9の1つ以上に記載の一般式(I)で表される化合物の使用。
- シグマ受容体を介する疾患もしくは病気の治療又は予防用薬剤の製造における、請求項1から9の1つ以上に記載の一般式(I)で表される化合物の使用。
- シグマ受容体を介する疾患もしくは病気がアルツハイマー病である請求項14に記載の使用。
- シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、下痢、リポタンパク質異常(lipoprotein disorders)、片頭痛、肥満症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患;コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチン等の薬物及び化学物質中毒;遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、発作、ストレス、癌、又は精神障害状態、特に、うつ病、不安神経症、精神病、統合失調症;炎症、又は自己免疫疾患である請求項14に記載の使用。
- シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、トリグリセリド値上昇、カイロミクロン血症、異常βリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク質異常、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、及び/又は異常βリポタンパク血症からなる群より選択される疾患である請求項14に記載の使用。
- シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、痛み、好ましくは、神経障害性の痛み、炎症性痛覚、及び異痛症及び/又は痛覚過敏を含む他の痛み状態からなる群より選択される疾患である請求項14に記載の使用。
- 薬理学的ツールとしての請求項1から9の1つ以上に記載される一般式(I)で表される化合物の使用。
- 一般式(II)で表される化合物。
R19は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。 - R1が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;
好ましくは、R1が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
より好ましくは、R1が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
最も好ましくは、R1が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基;任意で少なくとも一置換されたベンジル基;任意で少なくとも一置換されたCH2へテロシクリル基を表し;及び/又は
R19が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
好ましくは、R19が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
より好ましくは、R19が、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し;
最も好ましくは、R19が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐4アルキル基;任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である請求項20に記載の化合物。 - 下記からなる群より選択される請求項20及び21の1つ以上に記載の化合物。
・2‐(2,5‐ジヒドロ‐ピロール‐1‐イル)‐プロピオン酸エチルエステル、
・2‐(2,5‐ジヒドロ‐ピロール‐1‐イル)‐3‐メチル酪酸エチルエステル、
・2‐(2,5-ジヒドロ‐ピロール‐1‐イル)‐4‐メチル‐ペンタン酸メチルエステル、
・2‐(2,5‐ジヒドロ‐ピロール‐1‐イル)‐3‐フェニル‐プロピオン酸メチルエステル、
・(2,5‐ジヒドロ‐ピロール‐1‐イル)‐フェニル‐酢酸メチルエステル、及び
・2‐(2,5‐ジヒドロ‐ピロール‐1‐イル)‐3‐(1H‐インドール‐3‐イル)‐プロピオン酸メチルエステル、
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又は溶媒化合物。 - 化合物が、任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、もしくはその溶媒化合物;又はそのプロドラッグである請求項20から22の1つ以上に記載の少なくとも1つの一般式(II)で表される化合物を含む薬剤。
- 薬剤の製造における、請求項20から22の1つ以上に記載の一般式(II)で表される化合物の使用。
- シグマ受容体を介する疾患もしくは病気の治療又は予防用薬剤の製造における、請求項20から22の1つ以上に記載の一般式(II)で表される化合物の使用。
- シグマ受容体を介する疾患もしくは病気がアルツハイマー病である請求項25に記載の使用。
- シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、下痢、リポタンパク質異常(lipoprotein disorders)、片頭痛、肥満症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患;コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチン等の薬物及び化学物質中毒;遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、発作、ストレス、癌、もしくは精神障害状態、特に、うつ病、不安神経症、精神病、統合失調症;炎症、もしくは自己免疫疾患;又はトリグリセリド値上昇、カイロミクロン血症、異常βリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク質異常、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、及び/又は異常βリポタンパク血症、もしくは痛み、好ましくは、神経障害性の痛み、炎症性痛覚、もしくは異痛症及び/又は痛覚過敏を含む他の痛み状態である請求項25に記載の使用。
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