ES2572985T3 - Derivados pirazol como antagonistas del receptor sigma - Google Patents

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ES2572985T3
ES2572985T3 ES07723022.5T ES07723022T ES2572985T3 ES 2572985 T3 ES2572985 T3 ES 2572985T3 ES 07723022 T ES07723022 T ES 07723022T ES 2572985 T3 ES2572985 T3 ES 2572985T3
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Rosa Cuberes-Altisent
Joerg Holenz
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Laboratorios del Dr Esteve SA
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I),**Fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; un grupo alifático C1-6 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un radical alcoxi no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico en el que el grupo cicloalquilo y el sistema de anillos mono- o policíclico independientemente están opcionalmente al menos mono-sustituidos con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, en el cual el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos mono-sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo arilo el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico, en el que el grupo arilo y el sistema de anillos mono- o policíclico independientemente están opcionalmente al menos mono25 sustituidos con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo heteroarilo el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico, en el que el grupo heteroarilo y el sistema de anillos mono- o policíclico independientemente están opcionalmente al menos mono-sustituidos con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo alquilarilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo arilo está condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico y/o en el que el grupo alquilarilo está opcionalmente al menos mono-sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo heteroarilo está condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico y/o en el que el grupo heteroarilo está opcionalmente al menos mono- sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo (C>=O)-R7; un grupo (C>=O)-O-R8; un grupo (S>=O)2-R9; o grupo (C>=O)-NR10R11; R2 y R3, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; un grupo alifático no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un radical alcoxi no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico, en el que el grupo cicloalquilo y el sistema de anillos mono- o policíclico independientemente están opcionalmente al menos mono-sustituidos con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el cual el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos mono-sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo arilo el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico , en el que el grupo arillo y el sistema de anillos mono- o policíclico independientemente están opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo heteroarilo el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico, en el que el grupo heteroarilo y el sistema de anillos mono- o policíclico independientemente están opcionalmente al menos mono-sustituidos con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo arilo está condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico y/o en el que el grupo arilo está opcionalmente al menos mono-sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo heteroarilo está condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico y/o en el que el grupo heteroarilo está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo (C>=O)-R7; un grupo (C>=O)-O-R8; un grupo (S>=O)2-R9; o grupo (C>=O)-NR10R11; R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un radical alcoxi no ramificado o ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico, en el que el grupo cicloalquilo y el sistema de anillos mono- o policíclico independientemente están opcionalmente al menos mono-sustituidos con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el cual el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos mono-sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo arilo el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico, en el que el grupo arilo y el sistema de anillos mono- o policíclico independientemente están opcionalmente al menos monosustituidos con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo heteroarilo el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico, en el que el grupo heteroarilo y el sistema de anillos mono- o policíclico independientemente están opcionalmente al menos mono-sustituidos con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo arilo está condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico y/o en el que el grupo arilo está opcionalmente al menos mono-sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo heteroarilo está condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico y/o en el que el grupo heteroarilo está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un grupo (C>=O)-R7; un grupo (C>=O)-O-R8; un grupo (S>=O)2-R9; o grupo (C>=O)-NR10R11; o forman junto con el átomo de nitrógeno de unión un grupo heterociclilo el cual opcionalmente está condensado con un sistema de anillos mono- o policíclico, en el que el grupo heteroarilo y el sistema de anillos mono- o policíclico independientemente están opcionalmente al menos mono-sustituidos con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; X representa un átomo de oxígeno; un grupo CH-R12 siendo R12 un grupo -CH3, SH, OH, NH2, CF3; Cl, F, Br, I o CN; Y representa un grupo (S>=O2); m se selecciona de 1, 2, 3 o 4; n se selecciona de 0 o 1; p se selecciona de 0 o 1; s se selecciona de 1, 2, 3 o 4; y n más p es 1; R7, R8, R9, R10 y R11, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático C1-6 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado opcionalmente

Description

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DESCRIPCION
Derivados pirazol como antagonistas del receptor sigma Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que tienen actividad farmacologica hacia el receptor sigma (a) y mas particularmente a algunos derivados de pirazol, a los procedimientos de preparacion de tales compuestos, a los medicamentos que los comprenden y a su uso en terapia y profilaxis, en particular para el tratamiento de psicosis.
Antecedentes de la invencion
La busqueda de agentes terapeuticos nuevos se ha ayudado en gran medida en los ultimos anos por una mejor comprension de la estructura de protemas y otras biomoleculas asociadas a las enfermedades objetivo. Una clase importante de estas protemas es el receptor sigma (a), un receptor de la superficie celular del sistema nervioso central (SNC) el cual puede relacionarse con los efectos disforicos, alucinogenos y estimulantes cardfacos de los opioides. A partir de estudios de la biologfa y la funcion de los receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos del receptor sigma pueden ser utiles en el tratamiento de psicosis y trastornos del movimiento tales como distoma y discinesia tardfa y alteraciones motoras asociadas a la corea de Huntington o el smdrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. y col, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha informado que el ligando conocido del receptor sigma rimcazol muestra clmicamente efectos en el tratamiento de psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de union a sigma tienen afinidad preferencial por los isomeros dextrogiratorios de ciertos benzomorfanos opiaceos, tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina y (+)pentazocina y tambien para algunos narcolepticos tales como haloperidol.
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, los cuales pueden diferenciarse por isomeros estereoselectivos de estos medicamentos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (a-1) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (a-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. Los ligandos endogenos de sigma no se conocen, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos de farmacos mediados por el sitio sigma incluyen la modulacion de la funcion del receptor de glutamato, de la respuesta a los neurotransmisores, de la neuroproteccion, del comportamiento y de la cognicion (Quirion, R. y col., Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayor parte de los estudios han implicado que los sitios de union a sigma (receptores) son elementos del plasmalema de la cascada de transduccion de senales. Los farmacos informados siendo ligandos sigma selectivos se han evaluado como antipsicoticos (Hanner, M. y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, en el sistema inmune y en el endocrino ha sugerido una probabilidad de que puedan servir como enlace entre los tres sistemas.
En vista de las aplicaciones terapeuticas potenciales de los agonistas o los antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo para encontrar ligandos selectivos. De esta manera, la tecnica anterior desvela diferentes ligandos del receptor sigma.
La Solicitud de Patente Internacional WO 91/09594 describe de manera generica una clase amplia de ligandos del receptor sigma, algunos de los cuales son compuestos de 4-fenilpiperidina, -tetrahidro-piridina o -piperazina que tienen un sustituyente arilo o heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o alcoxialquilo opcionalmente sustituido en el atomo de N del anillo. Los terminos arilo y heteroarilo se definen por mencion al numero de tales sustituyentes.
La solicitud de patente europea EP 0 414 289 A1 describe de manera generica una clase de derivados de 1,2,3,4- tetrahidro-espiro[naftalen-1,4'-piperidina] y 1,4-dihidro-espiro[naftalen-1,4'-piperidina] sustituidos en el atomo de N de la piperidina con un grupo hidrocarburo que se afirma tiene actividad selectiva antagonista del receptor sigma. El termino hidrocarburo, como se define en dicha patente, abarca todos los posibles grupos de cadena lineal, dclica, heterodclica, etc. No obstante, solo los compuestos que tienen bencilo, fenetilo, cicloalquilmetilo, furilo o tienilmetilo o alquilo inferior o alquenilo como el sustituyente hidrocarburo en el atomo de nitrogeno de piperidina se desvelan de manera espedfica. Se indica que los compuestos desplazan la di-tolilguanidina (DTG) tritiada de los sitios sigma con potencias mejores que 200 nM. Se menciona 1'-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-espiro[naftalen-1,4'-piperidina] como un compuesto particularmente preferido.
La solicitud de patente europea EP 0 445 974 A2 describe de manera generica los derivados correspondientes de espiro[indan-1,4'-piperidina] y espiro[benzociclohepten-5,4'-piperidina]. Nuevamente se indica que los compuestos unicamente desplazan di-tolilguanidina (DTG) tritiada de los sitios sigma con potencias mejores de 200 nM.
La solicitud de patente europea EP0 431 943 A se refiere a una clase adicional extremadamente amplia de compuestos espiropiperidina sustituidos en el atomo de N de la piperidina y que se reivindica son utiles como antianitmicos y para funcion danada de la bomba cardfaca. La dicha solicitud ejemplifica varios compuestos, la mayona de los cuales contienen un sustituyente oxo y/o sulfonilamino en el sistema de anillo dclico espiro. Del resto de los compuestos, la parte principal tiene otro sustituyente polar unido al nucleo espiro y/o tienen algunos sustituyentes polares en el sustituyente sobre el atomo de N de la piperidina. No se proporciona sugerencia o indicacion acerca del efecto de los compuestos sobre el receptor sigma.
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Las solicitudes de patente EP 518 805 A y WO 02/102387 describen ligandos del receptor sigma que tienen estructuras piperidina o espiropiperidina.
Con respecto a la estructura qmmica de los compuestos descritos en la presente solicitud de patente, existen algunos documentos en la tecnica anterior los cuales desvelan derivados de pirazol caracterizados, entre otras cosas, por estar sustituidos con grupos alcoxi amino en diferentes posiciones del grupo pirazol.
La patente US 4.337.263 describe 1-aril-4-arilsulfonil-3-aminopropoxi-1H-pirazoles, en los que el grupo amino puede estar constituido por un grupo N-ciclo como morfolina, piperidina o un grupo pirrolidina. Se usan como agentes hipolipemiantes o hipocolesterolemiantes.
La patente FR 2301250 describe compuestos similares a aquellos mencionados anteriormente, tales como 1,4-diaril- 3-aminoalcoxipirazoles, en los que el grupo amino comprende derivados pirrolidina, piperidina, hidroxipiperidina, morfolina o piperazina.
La Solicitud de Patente US2003/0144309 se refiere a pirazoles con su posicion 3 sustituida por un grupo dimetilaminoetoxi y presentan en su posicion 4 un grupo pirimidina. Se usan como inhibidores de la actividad quinasa de JNK3, de Lck o de Src.
La solicitud de patente internacional WO 02/092573 describe compuestos pirazol sustituidos como inhibidores de SRC y otras protemas quinasas.
La solicitud de patente internacional WO 2004/017961 desvela compuestos pirazol en los que la posicion 3 esta sustituida por un grupo alcoxi unido directamente a una amida dclica, los cuales se usan para tratar terapeuticamente y/o prevenir una afeccion relacionada con hormonas sexuales en un paciente.
La patente de EE.UU. US 6.492.529 describe derivados de pirazol los cuales se usan para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Estos compuestos presentan en la posicion 5 un grupo urea, unido en algunos casos a un grupo morfolinoetoxi.
La solicitud de patente internacional WO 04/016592 se refiere a compuestos pirazol para inhibir la prenilacion de protemas el cual comprende la posicion 5, entre otros, un grupo alcoxi unido directamente a una amida dclica.
La solicitud de patente internacional WO 95/25733 desvela compuestos con un resto cromen-4-ona sustituidos con una cadena piperidinil-propoxi y los cuales se usan como inhibidores de los receptores sigma para tratar la psicosis y la esquizofrenia. Los compuestos descritos difieren estructuralmente de forma bastante significativa de los derivados pirazol de acuerdo con la invencion descrita a continuacion.
No obstante, ninguno de estos documentos sugiere el efecto de estos compuestos sobre el receptor sigma.
Aun existe la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacologica hacia el receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos y que tengan buenas propiedades de "medicamento", es decir buenas propiedades farmaceuticas relacionadas con la administracion, la distribucion, el metabolismo y la excrecion.
Sumario de la invencion
Los presentes inventores han descubierto ahora una familia de derivados de pirazol estructuralmente distintos los cuales son inhibidores particularmente selectivos del receptor sigma. Los compuestos presentan un grupo pirazol el cual se caracteriza por la sustitucion en la posicion 3 por un grupo alcoxi unido directamente a un nitrogeno.
En un aspecto la presente invencion se dirige a un compuesto de formula (I):
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en la que
R1 representan un atomo de hidrogeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; un grupo alifatico C2-6 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, el cual puede condensarse con un sistema de anillo opcionalmente mono- o polidclico al menos mono-sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, opcionalmente que contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo, en el cual el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos mono-sustituido el cual puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido el cual puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquilarilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo arilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido y/o condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo heteroarilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido y/o condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico; un grupo (C=O)-R7; un grupo (C=O)-O-R8; un grupo (S=O2)-R9; o grupo (C=O)-NR10R11;
R y R , identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; un grupo alifatico no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, el cual puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, ramificado o no ramificado en el cual el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos mono- sustituido el cual puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono-sustituido; un grupo heteroarilo al menos opcionalmente mono-sustituido el cual puede condensarse con un sistema de anillos monodclico o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo arilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido y/o condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo heteroarilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido y/o condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico; un grupo (C=O)-R7; un grupo (C=O)-O-R8; un grupo (S=O2)-R9; o un grupo (C=O)-NR10R11;
R y R , identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un grupo alifatico no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi no ramificado o ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, el cual puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo que opcionalmente contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo, ramificado o no ramificado en el cual el grupo cicloalquilo opcionalmente puede estar al menos mono-sustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos sustituido el cual puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido el cual puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo arilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido y/o condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado
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en el cual el grupo heteroarilo esta al menos opcionalmente mono-sustituido y/o condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico; un grupo (C=O)-R7; un grupo (C=O)-O-R8; un grupo (S=O2)-R9; o un grupo (C=O)-
NR10R11;
o
forman junto con el atomo de nitrogeno de union un grupo heterociclilo opcionalmente al menos mono-sustituido el cual esta opcionalmente condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido;
X representa un atomo de oxfgeno; un grupo CH-R12 siendo R12 un grupo -CH3, SH, OH, NH2, CF3; Cl, F, Br, I o CN;
Y representa un grupo (S=O2); m se selecciona de 1,2, 3 o 4; n se selecciona de 0 o 1; p se selecciona de 0 o 1; s se selecciona de 1,2, 3 o 4; y n mas p es 1;
R , R , R , R y R , identicos o diferentes representan un atomo de hidrogeno; un grupo alifatico C1-6 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado opcionalmente al menos mono-sustituido,; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo al menos; un grupo alquil-cicloalquilo C1-6 ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos mono- sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, al menos; un grupo arilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquilarilo de 1 a 6 atomos de carbono opcionalmente al menos mono-sustituido, ramificado o no ramificado; un grupo alquil-arilo C1-6 ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heteroarilo C1-6 ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido,;
con la condicion de que -(CH2)m-(X)n-(Y)p-(CH2)s- no puede representar un grupo -(CH2HCH2MCH2)- lineal o un grupo -(CH2MCH2MCH2MCH2)- lineal;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion se aplica la siguiente condicion:
con la condicion de que si n es 1 y p es 0 y X representa un grupo CH-R12 siendo R12 OH, R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno de union un grupo heterociclilo opcionalmente al menos mono-sustituido el cual opcionalmente se condensa con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono- sustituido.
En otra realizacion se aplica la siguiente condicion:
con la condicion de que si n es 1 y p es 0 y X representa un grupo -CH-R12 siendo R12 OH, R3 es hidrogeno.
En otra realizacion se aplica la siguiente condicion:
con la condicion de que se excluyen los siguientes compuestos:
• 3-(3'-t-butilamino-2'-hidroxi-propoxi)-1-bencil-pirazol;
• 3-(3'-isopropilamino-2'-hidroxi-propoxi)-pirazol;
• 3-(3'-isopropilamino-2'-hidroxi-propoxi)-1-isopropil-pirazol;
• 3-(3'-isopropilamino-2'-hidroxi-propoxi)-1-(4-isopropil-bencil)-pirazol;
• 3-(3'-isopropilamino-2'-hidroxi-propoxi)-1-fenil-pirazol;
• 3-(3'-isopropilamino-2'-hidroxi-propoxi)-1-ciclohexil-pirazol;
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• 3-(3'-isopropilamino-2'-hidroxi-propoxi)-1-furfuril-pirazol;
El termino “condensado” de acuerdo con la presente invencion significa que un anillo o un sistema de anillos se unen a otro anillo o sistema de anillos, con lo que las frases “en forma de anillo” o “anillado” tambien se usan por aquellos expertos en la materia para designar esta clase de union.
La frase “sistema de anillos” de acuerdo con la presente invencion se refiere a los sistemas de anillos que comprenden sistemas de anillos saturados, insaturados o aromaticos carbodclicos los cuales opcionalmente contienen al menos un heteroatomo como miembro del anillo y los cuales opcionalmente estan al menos mono- sustituidos. Dichos sistemas de anillos pueden condensarse a otros sistemas de anillos carbodclicos tales como grupos arilo, grupos naftilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo, etc.
Los radicales cicloalquilo, como se hace referencia en la presente invencion, se entiende que significan hidrocarburos dclicos, saturados e insaturados (pero no aromaticos), los cuales opcionalmente pueden estar no sustituidos, mono- o polisustituidos. En estos radicales, por ejemplo, cicloalquilo C3.4 representa un cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa un cicloalquilo C3, C4 o C5, etc. Con respecto a cicloalquilo, el termino tambien incluye cicloalquilos saturados en los cuales opcionalmente al menos un atomo de carbono puede reemplazarse por un heteroatomo, preferentemente S, N, P u O. No obstante, los cicloalquilos mono- o poliinsaturados, preferentemente monoinsaturados, sin un heteroatomo en el anillo tambien se encuentran en particular bajo el termino cicloalquilo siempre que el cicloalquilo no sea un sistema aromatico.
Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen preferentemente pero no se restringen a ciclopropilo, 2- metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, acetilo, terc-butilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, acetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dixoano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina.
Los radicales cicloalquilo, como se define en la presente invencion opcionalmente pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO2NH2, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
Los radicales/grupos alifaticos, como se hacen referencia en la presente invencion, opcionalmente estan mono- o polisustituidos y pueden estar ramificados o sin ramificar, saturados o insaturados. Los grupos alifaticos insaturados, como se definen en la presente invencion, incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo. Los radicales alifaticos preferidos de acuerdo con la presente invencion incluyen pero no se restringen a metilo, etilo, vinilo (etenilo), etinilo, propilo, n-propilo, isopropilo, alilo (2-propenilo), 1 -propinilo, metiletilo, butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, butenilo, butinilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Los sustituyentes preferidos para los radicales alifaticos, de acuerdo con la presente invencion, son F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C-^y/o alcoxi C1-6.
El termino (CH2)3-6 ha de entenderse que significa -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2; (CH2)1-4 ha de entenderse que significa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2- CH2-CH2-; (CH2)4-5 ha de entenderse que significa -CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc.
Un radical arilo, como se hace referencia en la presente invencion, se entiende que significa sistemas de anillos con al menos un anillo aromatico pero sin heteroatomos incluso en unicamente uno de los anillos. Estos radicales arilo opcionalmente pueden estar mono- o polisustituidos con por ejemplo F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6. Los ejemplos preferidos de radicales arilo incluyen pero no se restringen a radicales fenilo, naftilo, florantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo o antracenilo, los cuales pueden estar opcionalmente mono-o o polisustituidos.
Un radical heteroarilo se entiende que significa sistemas de anillos heterodclicos los cuales tienen al menos un anillo aromatico y pueden contener opcionalmente uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre y pueden estar opcionalmente no sustituidos, mono- o polisustituidos con, por ejemplo, F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6o alcoxi C1-6. Los ejemplos preferidos de heteroarilos incluyen pero no se restringen a furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, bencimidazol, carbazol y quinazolina.
El termino “heterociclilo” se refiere a un radical de anillo estable de 3 a 15 miembros, saturado, insaturado y/o aromatico que consiste al menos en 3 atomos de carbono los cuales pueden remplazarse por al menos un heteroatomo, preferentemente nitrogeno, oxfgeno y azufre. Los radicales heterodclicos pueden ser sistemas de anillos monodclicos o polidclicos los cuales incluyen sistemas de anillos fusionados. Los ejemplos de dichos heterociclos incluyen, pero no se limitan a, azepinas, bencimidazol, benzotioazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano, cumarina, morfolina; pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, imidazol, etc. Dichos grupos heterodclicos pueden estar opcionalmente saturados total o parcialmente o ser aromaticos y estan opcionalmente, a menos que se establezca de otra manera, al menos mono-
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sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH; SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1.6 o alcoxi C1- 6.
Los grupos alquil-cicloalquilo, alquil-arilo y alquil-heteroarilo sustituidos se entienden que estan sustituidos en el grupo alquilo y/o el cicloalquilo, el arilo o el heteroarilo. Por ejemplo, un grupo alquil-arilo opcionalmente sustituido significa sustitucion opcional ya sea del grupo alquilo, del grupo arilo o tanto del grupo alquilo como del grupo arilo. Preferentemente, estos grupos estan opcionalmente mono-s o polisustituidos con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
Se entiende que el termino “sal” significa cualquier forma de compuesto activo usado de acuerdo con la presente invencion en el cual adquiere una forma ionica o esta cargado y se acopla a un contraion (un cation o anion) o esta en solucion. Por esto tambien han de entenderse complejos del compuesto activo con otras moleculas e iones, en particular complejos los cuales se complejan a traves de interacciones ionicas.
La frase “sal fisiologicamente aceptable” significa en el contexto de la presente invencion cualquier sal que se tolera fisiologicamente (la mayor parte del tiempo significa que no es toxica, especialmente no causado por un contraion) si se usa apropiadamente para un tratamiento, especialmente si se usa en o se aplica a humanos y/o mairnferos.
Estas sales fisiologicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y en el contexto de la presente invencion se entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos usados de acuerdo con la presente invencion - habitualmente un acido (desprotonado) - como un anion con al menos un cation, preferentemente inorganico, el cual se tolera fisiologicamente - especialmente si se usa en humanos y/o mamnferos. Se prefieren particularmente las sales de los metales alcalinos y los metales alcalinoterreos, y tambien aquellas con NH4, pero en particular sales (mono)- o (di)-sodicas, (mono)- o (di)potasicas, magnesicas o calcicas.
Estas sales fisiologicamente aceptables tambien pueden formarse con aniones o acidos en el contexto de la presente invencion se entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos usados de acuerdo con la presente invencion - habitualmente protonados, por ejemplo en el nitrogeno - como el cation con al menos un anion los cuales se toleran fisiologicamente - espedficamente si se usan en humanos y/o mamfferos. Por esto se entiende en particular, en el contexto de la presente invencion, la sal formada con un acido fisiologicamente tolerado, es decir sales del compuesto activo particular con acidos inorganicos u organicos los cuales son tolerados fisiologicamente - especialmente si se usan en humanos y/o mamnferos. Los ejemplos de las sales toleradas fisiologicamente de acidos particulares son las sales de: acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido metansulfonico, acido formico, acido acetico, acido oxalico, acido succmico, acido malico, acido tartarico, acido mandelico, acido fumarico, acido lactico o acido cftrico.
El termino “solvato” de acuerdo con la presente invencion se entiende que significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la presente invencion en el cual este compuesto se ha unido al mismo a traves de la union no covalente a otra molecula (muy probablemente un disolvente polar) que incluye especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.
Los compuestos de la presente invencion pueden estar en forma cristalina ya sea como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas esten dentro del ambito de la presente invencion. Los procedimientos de solvatacion se conocen generalmente en la tecnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmaceuticamente aceptables. En una realizacion particular el solvato es un hidrato.
Los compuestos de formula (I) o sus sales o solvatos estan preferentemente en forma farmaceuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceptable se entiende, entre otros, que tienen un nivel de pureza farmaceuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmaceuticos normales tales como diluyentes y vehfculos, y que no incluyen material considerado toxico a los niveles de dosificacion normales. Los niveles de pureza para la sustancia farmacologica son preferentemente superiores al 50%, mas preferentemente superiores al 70 %, lo mas preferentemente superiores al 90 %. En una realizacion preferida es superior al 95 % del compuesto de formula (I) o de sus sales, solvatos o profarmacos.
A menos que se indique de otra manera, los compuestos de la presente invencion tambien significa que incluyen compuestos los cuales difieren unicamente en la presencia de uno o mas atomos enriquecidos isotopicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitucion de un hidrogeno por un deuterio o un tritio, o la sustitucion de un carbono por carbono enriquecido con 13C o 14C o nitrogeno enriquecido con 15N estan dentro del ambito de la presente invencion.
La frase “herramienta farmacologica” se refiere a la propiedad de los compuestos de la presente invencion a traves de los cuales son ligandos particularmente selectivos para receptores Sigma lo cual implica que el compuesto de formula (I), descrito en la presente invencion, puede usarse como un modelo para ensayar otros compuestos como ligandos de sigma, por ejemplo como ligandos radioactivos que se remplazan, y tambien pueden usarse para modelizar acciones fisiologicas relacionadas con los receptores Sigma.
Se prefieren los compuestos de formula general (I) dados anteriormente,
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en los que:
R1 representa un atomo de hidrogeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; un grupo alquilo C2-6 no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un radical alcoxi no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, en el cual el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo arilo el cual esta opcionalmente al menos mono- sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo heteroarilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3;
R2 representa un atomo de hidrogeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un radical alcoxi no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que opcionalmente contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo, el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o sin ramificar, que opcionalmente contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo, en el cual el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono- sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo arilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo heteroarilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado el cual opcionalmente esta al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3.
R3 representa un atomo de hidrogeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un radical alcoxi no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que opcionalmente contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo, el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o sin ramificar, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, en el cual el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono- sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo arilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF3; OH; SH; NH2; CN; un grupo heteroarilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3;
R4 y R5, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 sustituido, no ramificado o ramificado, con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un radical alcoxi no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que opcionalmente contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo, el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, en el
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cual el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo arilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo heteroarilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono- sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3;
o
forman junto con el atomo de nitrogeno de union un grupo cicloalquilo opcionalmente al menos mono-sustituido, que contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.
Otra realizacion alternativa de la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) dados anteriormente, en la que:
R4 y R5, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un radical alcoxi no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, el cual esta opcionalmente al menos mono- sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, en el cual el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono- sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo arilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo heteroarilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; o
forman junto con el atomo de nitrogeno de union un grupo cicloalquilo opcionalmente al menos mono-sustituido, que contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.
Otra realizacion alternativa de la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) dados anteriormente, en la que
R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno de union un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente al menos mono- sustituido seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, morfolina, piperidina o piperazina, preferentemente morfolina, pirrolidina o piperidina.
Otra realizacion alternativa de la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) dados anteriormente, en la que
m se selecciona de 1,2, 3 o 4; preferentemente de 1 o 2.
Otra realizacion alternativa de la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) dados anteriormente, en la que
n se selecciona de 0 o 1, preferentemente de 1.
Otra realizacion alternativa de la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) dados anteriormente, en la que
p se selecciona de 0 o 1; preferentemente 1.
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Otra realizacion alternativa de la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I) dados
anteriormente,
en la que
s se selecciona de 1,2, 3 o 4; preferentemente 1 o 2.
Otra realizacion alternativa de la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) dados anteriormente, en la que
X representa un atomo de oxfgeno; un grupo CH-R12 siendo R12 un grupo -CH3, SH, OH, NH2, CF3; Cl, F, Br, I o CN;
Otra realizacion alternativa de la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) dados anteriormente, en la que
X representa un atomo de oxfgeno o un grupo CH-OH;
Otra realizacion alternativa de la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) dados anteriormente, en la que
Y representa un grupo (S=O2);
Una realizacion preferida de la presente invencion se refiere a un compuesto de formula general (I) dado
anteriormente,
en la que
R1 representa un atomo de hidrogeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; un grupo etilo, propilo, n-propilo, i- propilo, terc-butilo, n-butilo, i-butilo, fenilo, bencilo, fenetilo o naftilo opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; R2 representa un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado el cual esta
opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado seleccionado del grupo que consiste en bencilo o fenetilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, o CF3; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3;
R3 representa un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado el cual esta
opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado seleccionado del grupo que consiste en bencilo o fenetilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, o CF3; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3;
R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno de union un grupo piperidina, morfolina, pirrolidina o piperazina el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3;
X representa un atomo de oxfgeno o un grupo CH-R12 siendo R12 OH;
Y representa un grupo (S=O2); m se selecciona de 1 o 2; n se selecciona de 0 o 1; p se selecciona de 0 o 1; s se selecciona de 1,2, 3 o 4; y n mas p es 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros en cualquier proporcion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.
Se prefieren altamente los compuestos de formula (I) dados anteriormente, seleccionados del grupo que consiste en:
1-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)-3-morfolinopropan-2-ol,
1-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)-3-(piperidin-1-il)propan-2-ol,
1-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol,
1- (1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-ol,
2- (1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)etil-2-morfolina, 1-(2-(2-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)etoxi)etil)piperidina, 4-(2-(2-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)etoxi)etil)morfolina, o cualquier sal o solvato aceptable de los mismos.
Otra realization de la presente invention se refiere a un procedimiento para la preparation de compuestos de formula general (I) como se describe anteriormente.
Los compuestos de formula (I) definidos anteriormente pueden obtenerse por procedimientos de smtesis disponibles similares a aquellos descritos en las patentes US 4.337.263 o FR 2 472 564. Por ejemplo, pueden prepararse 5 condensando un compuesto de formula
imagen2
en la cual R1, R2 y R3 son como se define anteriormente en la formula (I), con un compuesto de formula (IN)
imagen3
en el cual R4, R5, X, Y, m, n, p y s son como se define anteriormente en la formula (I).
10 La reaction de los compuestos de formulas (II) y (III) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura en el intervalo de 60 a 120°C en un disolvente aprotico, pero no limitado a, tales como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorganica, tal como K2CO3.
De manera alternativa, los compuestos de formula general (I) como se describe anteriormente pueden obtenerse condensando un compuesto de formula (II) como se describe anteriormente, en la cual R1, R2 y R3 son como se 15 define anteriormente en la formula (I), con un compuesto de formula (IV):
imagen4
en la cual X, Y, m, n, p y s son como se define anteriormente en la formula (I).
La reaccion de los compuestos de formulas (II) y (IV) preferentemente se lleva a cabo en presencia de un material organico o inorganico, por ejemplo K2CO3.
20 El compuesto (II) intermedio tambien puede prepararse como se describe en la bibliografia (vease L.F. Tietze y col., Synthesis, (11), 1079-1080, 1993; F. Effenberger y W. Hartmann, Chem. Ber., 102(10), 3260-3267, 1969;). Tambien pueden prepararse por procedimientos convencionales, como puede verse en los ejemplos sinteticos de la presente solicitud de patente.
Los compuestos de formula (III) y (IV) estan disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos 25 convencionales conocidos por aquellos expertos en la materia.
En el esquema (I) se proporciona una generalidad para el procedimiento para sintetizar compuestos de formula general (l)
Esquema (I)
imagen5
5 Los compuestos de formula general (I) como se describe anteriormente pueden obtenerse por mas de una via de smtesis, como se describe en el esquema (I). Tres de estas rutas alternativas de smtesis se describen con mayor detalle en los esquemas 1A, 1B y 1C. Ha de entenderse que estas rutas forman parte del esquema general (I) y por lo tanto no hay restriccion respecto al procedimiento general para obtener compuestos de formula general (I) como se describe anteriormente.
10 Esquema 1A
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Esquema 1B
HO.
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Br
SOH HO
N
*
N' Rz R, (II)
^R3
—: 1
N
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o
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Esquema 1C
HO.
imagen9
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Durante el procedimiento descrito anteriormente la proteccion de grupos o de reactivos sensibles puede ser necesaria y/o deseable. La introduccion de grupos protectores convencionales asf como su retirada puede realizarse por procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la materia.
Si los compuestos de formula general (I) en sf mismos se obtienen en forma de una mezcla de estereoisomeros, particularmente enantiomeros o diastereomeros, dichas mezclas pueden separarse por procedimientos convencionales conocidos por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, procedimientos cromatograficos o cristalizacion fraccionalizada con reactivos quirales. Si existen centros quirales los compuestos pueden prepararse en forma racemica, o pueden prepararse enantiomeros individuales ya sea por smtesis enantioespedfica o por resolucion.
Los solvatos, preferentemente hidratos, de los compuestos de formula general (I), de estereoisomeros correspondientes, o de sales correspondientes de los mismos tambien pueden obtenerse por procedimientos convencionales conocidos por aquellos expertos en la materia.
La purificacion y aislamiento de los compuestos de la presente invencion de formula general (I), de un estereoisomero correspondiente, o una sal, o un solvato de cualquier intermedio del mismo, pueden llevarse a cabo, si se requiere, por procedimientos convencionales conocidos por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, procedimientos cromatograficos o recristalizacion.
Se ha encontrado que los compuestos de la formula general (I) y los proporcionados a continuacion, los estereoisomeros de los mismos, las sales correspondientes y los solvatos correspondientes tienen una alta afinidad por los receptores sigma, es decir, son ligandos selectivos para el receptor sigma y actuan como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o agonistas, sobre estos receptores.
Los compuestos de formula general (I) proporcionados a continuacion, sus estereoisomeros, las sales correspondientes de los mismos y los solvatos correspondientes son toxicologicamente aceptables y por lo tanto son adecuados como sustancias farmaceuticas activas para la preparacion de medicamentos.
Una forma farmaceuticamente aceptable preferida es la forma cristalina, incluyendo tal forma en la composicion farmaceutica. En el caso de sales y solvatos los restos ionicos y de disolvente adicionales tambien deben no ser toxicas. Los compuestos de la invencion pueden presentar diferentes formas polimorficas, se pretende que la invencion abarque la totalidad de tales formas.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de formula general (I) dado anteriormente, estando dicho compuesto opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos; o un profarmaco de los mismos.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de formula general (I) dado anteriormente, dicho compuesto estando opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
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En una realizacion alternativa de la presente invencion, el medicamento comprende al menos un compuesto de formula general (I), dicho compuesto estando opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Otro aspecto de la presente invencion es un medicamento que comprende al menos una combinacion de los compuestos de acuerdo con la presente invencion y opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion de acuerdo con la presente invencion el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o mas trastornos seleccionados del grupo que consiste en diarrea, trastornos de lipoprotemas, migrana, obesidad, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, deficiencias del aprendizaje, de la memoria y de la atencion, trastornos de cognicion, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adiccion a medicamentos y sustancias qmmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa, ictus isquemico, epilepsia, ictus, estres, cancer o afecciones psicoticas, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunes.
En una realizacion de acuerdo con la presente invencion el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o mas trastornos seleccionados del grupo que consiste en niveles elevados de trigliceridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos de lipoprotemas, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporadica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia.
En otra realizacion de acuerdo con la presente invencion el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o mas trastornos seleccionados del grupo que consiste en dolor, preferentemente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones dolorosas que implican alodinia y/o hiperalgesia.
Dicho medicamento tambien puede comprender cualquier combinacion de uno o mas de los compuestos de formula general (I) dada anteriormente, estereoisomeros de los mismos, sales fisiologicamente aceptables de los mismos o solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto de la presente invencion es el uso de al menos un compuesto de formula general (I) dado anteriormente como sustancias activas adecuadas, opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos y opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, para la preparacion de un medicamento para la modulacion de receptores sigma, preferentemente para la profilaxis y/o el tratamiento de psicosis.
El medicamento de acuerdo con la presente invencion puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicacion a humanos y/o animales, preferentemente humanos incluyendo lactantes, ninos y adultos y puede producirse mediante procedimientos convencionales conocidos por aquellos expertos en la materia. La composicion del medicamento puede variar dependiendo de la via de administracion.
El medicamento de la presente invencion puede administrarse por ejemplo parenteralmente en combinacion con vehmulos lfquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. Los excipientes farmaceuticos convencionales para inyeccion, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y tampones pueden incluirse en tales composiciones inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse por ejemplo intramuscular, intraperitoneal o intravenosamente.
Pueden prepararse composiciones orales solidas (las cuales se prefieren como unas lfquidas) por procedimientos convencionales de combinacion, llenado o elaboracion de comprimidos. Las operaciones de mezclado repetidas pueden utilizarse para distribuir el agente activo a traves de aquellas composiciones que utilizan grandes cantidades de rellenos. Tales operaciones son convencionales en la tecnica. Los comprimidos pueden prepararse por ejemplo por granulacion humeda o seca y pueden recubrirse opcionalmente de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la practica farmaceutica normal, en particular con un recubrimiento enterico.
Las formulaciones mencionadas se prepararan usando procedimientos convencionales tales como aquellos descritos o a los que se hace referencia en la Farmacopea espanola y la de los EE.UU. y textos de referencia similares.
Los medicamentos de acuerdo con la presente invencion tambien pueden formularse en composiciones administrables oralmente que contienen uno o mas vehmulos o excipientes fisiologicamente compatibles, en forma solida o lfquida. Estas composiciones pueden contener ingredientes convencionales tales como agentes de union, rellenos, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden adquirir cualquier forma conveniente tales como comprimidos, granulos, capsulas, grageas, soluciones acuosas u oleaginosas, suspensiones, emulsiones o formas de polvo seco adecuadas para la reconstitucion con agua u otro medio lfquido adecuado antes de su uso, para liberacion inmediata o retardada.
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Las formas orales Kquidas para administration tambien pueden contener ciertos aditivos tales como edulcorantes, agentes saborizantes, conservantes y emulsionantes. Tambien pueden formularse composiciones Kquidas no acuosas para administracion oral, que contienen aceites comestibles. Tales composiciones Kquidas pueden estar convenientemente encapsuladas por ejemplo, en capsulas de gelatina en una cantidad de dosificacion unitaria.
Las composiciones de la presente invention tambien pueden administrarse topicamente o a traves un supositorio.
La dosificacion diaria para humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las especies respectivas u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de enfermedad, etc. La dosificacion diaria para humanos puede estar preferentemente en el intervalo de 1 a 2000, preferentemente de 1 a 1500, mas preferentemente de 1 a 1000 miligramos de sustancia activa a administrarse durante una o varias ingestiones al dia.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto para usar en un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de diarrea, trastornos de lipoprotemas, migrana, obesidad, niveles elevados de trigliceridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos de lipoprotemas, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporadica,
hipertrigliceridemia heredada y disbetalipoproteinemia, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, deficiencias del aprendizaje, de la memoria y de la atencion, trastornos de cognition, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adiccion a drogas y sustancias qmmicas que incluyen cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardia, ictus isquemico, epilepsia, ictus, estres, cancer o afecciones psicoticas, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunes, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto al menos un compuesto de formula general (I) como se describe anteriormente y al menos opcionalmente una sustancia activa adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar al sujeto.
Una realization preferida de la presente invencion se refiere a un compuesto para usar en un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de niveles elevados de trigliceridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterelomia, trastornos de lipoprotemas, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporadica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia.
La presente invencion se ilustra a continuation con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se proporcionan unicamente a modo de ejemplo y no limitan el espmtu general de la presente invencion.
Ejemplos:
Ejemplo 1: Sintesis de oxalato de 1-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)-3-morfolinpropan-2-ol
1) Esquema 1A-etapa 1. Sintesis de 1-(3,4-diclorofenil)-3-(oxiran-2-ilmetoxi)-1H-pirazol
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Una mezcla de 1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-ol (0,2 g, 0,87 mmol; compuesto preparado de la misma manera que el Ejemplo 1, esquema 1-etapa 1B), 2-(clorometil)oxirano (0,1 g, 1,05 mmol), carbonato potasico (0,36 g, 2,62 mmol) y yoduro sodico (0,13 g, 0,87 mmol) en dimetilformamida (6 ml) se calento, con agitation, a 100 °C durante 4 h. El solvente se evaporo a sequedad al vado y el residuo se repartio entre agua y diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron al vado para proporcionar 0,24 g de 1- (3,4-diclorofenil)-3-(oxiran-2-ilmetoxi)-1H-pirazol como un aceite oscuro, usado sin purification adicional en la siguiente etapa de sintesis.
RMN 1H (CDCla) 5 ppm: 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 2,5 y
8,8 Hz), 5,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 3,1 y 11,7 Hz, 1H), 4,2 (dd, J = 6,0 y 11,7 Hz, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,9 (dd, J = 5,0 y 9,1 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 2,7 y 5,0 Hz, 1H).
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Una mezcla de 1-(3,4-diclorofenil)-3-(oxiran-2-ilmetoxi)-1H-pirazol (0,23 g, 0,82 mmol), morfolina (72 mg, 0,82 mmol), carbonato potasico (0,34 g, 2,47 mmol) y yoduro sodico (123 mg, 0,82 mmol) en dimetilformamida (6 ml) se sometio a reflujo durante 8 h y el disolvente se evaporo al vado. Al residuo bruto se anadio agua y diclorometano, la solucion acuosa se extrajo varias veces con diclorometano y las fases organicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron a sequedad al vado. El aceite oscuro bruto obtenido, 296 mg, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: acetato de etilo/eter de petroleo 1:1 a 1:0 y acetato de etilo/CH3OH 9:1) proporcionando 114 mg de 1-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)-3-morfolinpropan-2- ol.
La sal con acido oxalico se preparo analogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, obteniendo un solido blanco con un p.f. = 158-161 °C.
RMN 1H (DMSO-de) 5 ppm: 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,7 (m, 2H), 6,1 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,6 (m amplio, 4H), 2,7 (m, 6H).
Se prepararon los siguientes ejemplos 2-4 con las mismas etapas de smtesis usadas en el Ejemplo 1.
Ejemplo 2: oxalato de 1-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)-3-(piperidin-1-il)propan-2-ol
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Solido blanco. P.f. = 116-119 °C.
RMN 1H (CD3OD) 5 ppm: 8,1 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,2 y 8,9 Hz, 1H), 7,6 (d, J =
8,9 Hz, 1H), 6,0 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,4-3,2 (m, 6H), 1,9 (m, 4H), 1,7 (m, 2H).
Ejemplo 3: oxalato de 1-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol
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Solido blanco. P.f. = 123,5-129 °C.
RMN 1H (CD3OD) 5 ppm: 8,1 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,3 y 8,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J =
8,9 Hz, 1H), 6,0 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,4-4,2 (m, 3H), 3,4-3,2 (m, 6H), 2,15 (m, 4H).
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Solido blanco. P.f. = 189-192 °C.
RMN 1H (DMSO-d6 + TFA) 5 ppm: 8.25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,9 (s amplio, 1H), 7,6 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,5-3,3 (m + H2O, 10H), 2,8 (s, 3H).
Esquema 5: Slntesis de 2-morfolinoetansulfonato de 2-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)etilo
1) Esquema 1B-Etapa 1. Smtesis de 2-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)etanol
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Una mezcla de 1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-ol (238 mg, 1,04 mmol; compuesto preparado de la misma manera que el Ejemplo 1, esquema 1-etapa 1B), 2-bromoetanol (273 mg, 2.08 mmol), carbonato potasico (0,43 g, 3,12 mmol) y yoduro sodico (0,16 g, 1,04 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se calento, en una atmosfera de nitrogeno seco, con agitacion, a 60 °C durante toda la noche. El disolvente se evaporo a sequedad al vado y el residuo se dividio entre agua y eter etflico. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron al vado. El residuo se agito con eter de petroleo a 45 °C y se decanto durante 3 veces para proporcionar, despues de secar, 258 mg de 2-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)etanol el cual se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa de smtesis.
RMN 1H (CDCh) 5 ppm: 7,7 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 2,3 y 7,8 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H).
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A una solucion de 2-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)etanol (154 mg, 0,53 mmol) y trietilamina (0,22 ml, 1,58 mmol) en diclorometano (9 ml) se anadio una solucion de cloruro de 2-morfolinetanosulfonilo (preparada a partir de 0,69 mmol de acido 2-morfolinetansulfonico y 1,14 ml de cloruro de oxalilo en diclorometano a 0 °C) y la mezcla final se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Se anadio agua, la fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con mas diclorometano. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y agua, y despues de secar sobre sulfato sodico, se filtro y se evaporo a sequedad produciendo 222 mg del compuesto bruto. Despues de la purificacion por cromatografia en columna (gel de sflice, eluyente: eter de petroleo/acetato de etilo 8:2), se obtuvieron 94 mg de 2-morfolinetansulfonato de 2-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-
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iloxi)etilo como un solido, con un p.f. = 120-122 °C despues de la cristalizacion en acetona-eter de petroleo.
RMN 1H (DMSO-d6) 5 ppm: 8,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,0 (d, J 0 2,2 Hz, 1H), 7,7 (m, 2H), 6,1 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 3,6-3,5 (m, 6H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 4,4 Hz, 4H).
Ejemplo 6: Smtesis de 1-(2-(2-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)etoxi)etil)piperidina
1) Esquema 1C-Etapa 1. Shtesis de 3-(2-(2-bomoetoxi)etoxi)-1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol
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Una mezcla de 1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-ol (229 mg, 1 mmol; compuesto preparado de la misma manera que el Ejemplo 1, esquema 1-etapa 1B), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (515 mg, 2 mmol), carbonato potasico (0,42 g, 3 mmol) y yoduro sodico (0,15 g, 1 mmol) en dimetilformamida (12 ml) se agito, en atmosfera de nitrogeno seco, a temperatura ambiente durante toda la noche. El solido inorganico se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad al vado. El residuo que quedaba se dividio entre agua y eter etflico. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron al vado. El residuo se agito con eter de petroleo a 45 °C y se decanto durante 3 veces para proporcionar, despues de secar, 466 mg de 3-(2-(2-bromoetoxi)etoxi)-1- (3,4-diclorofenil)-1H-pirazol el cual se uso sin purification adicional en la siguiente etapa de shtesis.
RMN 1H (CDCls) 5 ppm: 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 5,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,4 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,0-3,8 (m, 4H), 3,5 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
2) Esquema 1C-etapa 2. Sfntesis de 1-(2-(2-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)etoxi)etil)piperidina
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Una mezcla de 3-(2-(2-bromoetoxi)etoxi)-1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol (0,17 mg, 0,45 mmol), piperidina (62 mg, 0,72 mmol), carbonato potasico (0,25 g, 1,8 mmol) y yoduro sodico (67 mg, 0,45 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se agito a 100 °C durante toda la noche en una atmosfera de nitrogeno seco. El disolvente se evaporo al vado y se anadieron agua y eter etflico. La fase acuosa se extrajo varias veces con un disolvente organico y las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron a sequedad al vado. El aceite oscuro bruto que se obtuvo, 138 mg, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: acetato de etilo/eter de petroleo 2:8 a 10:0 y acetato de etilo/CH3OH 9:1) produciendo 118 mg de 1-(2-(2-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)etoxi)etil)piperidina como un aceite.
RMN 1H (DMSO-d6) 5 ppm: 8,4 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,7 (m, 2H), 6,1 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,3 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,7 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,4 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,4 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,3 (m, 4H), 1,45 (m, 4H), 1,3 (m, 2H).
La sal con acido oxalico se preparo de manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, obteniendo un solido blanco con un p.f. = 126-128 °C.
El siguiente ejemplo 7 se preparo con las mismas etapas de shtesis utilizadas en el Ejemplo 6.
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Solido blanco. P.f. = 154-156°C
RMN 1H (DMSO-d6) 5 ppm: 8,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,7 (m, 2H), 6,1 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,3 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,8-3,6 (m parcialmente en agua de disolvente, 8H), 2,95 (m, 2H), 2,85 (m, 4H).
ACTIVIDAD BIOLOGICA
Se ensayaron algunos compuestos representativos de la presente invencion para determinar su actividad como inhibidores sigma (sigma-1 y sigma-2). Se siguieron los siguientes protocolos:
Sigma-1
Se realizaron ensayos de preparation de membrana de cerebro y de union para el receptor a-1 como se ha descrito (DeHaven-Hudkins et al., 1992) con algunas modificaciones. Brevemente, se homogeneizaron cerebros de cobayas en 10 volumenes (p/v) de Tris-HCl 50 mM, sacarosa 0,32 M, pH 7,4 con un equipo Kinematica Polytron PT 300 a 15000 rpm durante 30 s. El homogeneizado se centrifuga a 1000 g durante 10 min a 4 °C y los sobrenadantes se recolectan y se centrifugan nuevamente a 48000 g durante 15 min a 4 °C. El sedimento se resuspendio en 10 volumenes de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), se incubo a 37 °C durante 30 min y se centrifugo a 48000 g durante 20 min a 4 °C. Despues de esto, el sedimento se resuspendio en tampon Tris-HCl fresco (50 mM, pH 7,4) y se almaceno en hielo hasta que se uso.
Cada tubo de ensayo contema 10 ^l de [ H](+)-pentazocina (concentration final de 0,5 mM), 900 ^l de la suspension de tejido hasta un volumen de ensayo final de 1 ml y una concentracion de tejido final de aproximadamente 30 mg de tejido en peso neto/ml. Se definio la union no espedfica por la adicion de una concentracion final de haloperidol 1 p,M. Todos los tubos se incubaron a 37 °C durante 150 min antes de la finalization de la reaction por filtration rapida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente empapados en una solution de polietilenimina al 0,5 % durante al menos 1 h]. Los filtros se lavaron despues cuatro veces con 4 ml de tampon Tris- HCl frio (50 mM, pH 7,4). Despues de la adicion de la combination de centelleo, se dejo que las muestras se equilibraran durante toda la noche. La cantidad de radioactividad unida se determino por espectrometria de centelleo Kquido utilizando un contador de centelleo Kquido Wallac Winspectral 1414. Las concentraciones de protema se determinaron por el procedimiento de Lowry et al. (1951).
Sigma-2
Los estudios de union al receptor a2 se realizaron como se ha descrito (Radesca et al., 1991) con algunas modificaciones. Brevemente, se homogeneizaron cerebros de ratones knockout para el receptor sigma tipo 1 (a1) en un volumen de 10 ml/g de peso neto de tejido de Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo, pH 7,4 que contiene sacarosa 320 mM (tampon tris-sacarosa) con un homogeneizador Potter-Elvehjem (10 impulsos a 500 rpm). Los homogeneizados despues se centrifugaron a 1000 g durante 10 min a 4 °C y se guardaron los sobrenadantes. Los sedimentos se resuspendieron al someterlos a un vortex en 2 ml/g de tampon tris-sacarosa enfriado con hielo y se centrifugaron nuevamente a 1000 g durante 10 min. Los sobrenadantes combinados de 1000 g se centrifugaron a 31000 g durante 15 min a 4 °C. Los sedimentos se resuspendieron al someterlos a un vortex en 3 ml/g de Tris-HCl 10 mM, pH 7,4 y la suspension se mantuvo a 25 °C durante 15 min. Despues de la centrifugation a 31000 g durante 15 min, los sedimentos se resuspendieron mediante homogeneizacion ligera Potter Elvehjem hasta un volumen de 1,53 ml/g en Tris-HCl 10 mM, pH 7,4.
Los tubos de ensayo conteman 10 ^l de [ H]-DTG (concentracion final de 3 nM), 400 ^l de la suspension de tejido (5,3 ml/g en Tris/HCl 50 mM, pH 8,0) hasta un volumen de ensayo final de 0,5 ml. La union no espedfica se definio por la adicion de una concentracion final de haloperidol 1 p,M. Todos los tubos se incubaron a 25 °C durante 120 min antes de la finalizacion de la reaccion por filtracion rapida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente empapados en una solucion de polietilenimina al 0,5 % durante al menos 1 h]. Los filtros se lavaron tres veces con volumenes de 5 ml de tampon Tris-HCl frio (10 mM, pH 8,0). Despues de la adicion de la combinacion de centelleo las muestras se dejaron equilibrar durante toda la noche. Se determino la cantidad de radioactividad unida por espectrometria de centelleo Kquido USANDO un contador de centelleo Kquido Wallac Winspectral 1414. Las concentraciones de protema se determinaron por el procedimiento de Lowry et al. (1951).
Referencias
DeHaven-Hudkins, D. L., L. C. Fleissner, y F. Y. Ford-Rice, 1992, "Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to a recognition sites in guinea pig brain", Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Radesca, L., W.D. Bowen, y L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N- 5 Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pirrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity a Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34, 3065-3074.
Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gimenez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernandez E., Perez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu LI., 2003, Generation and phenotypic of sigma receptor type I (Sigma 1) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196.
10 Lowry, O.H., N.J. Rosebough, A.L., Farr, y R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem., 193, 265.
Algunos de los resultados obtenidos se muestran en la tabla (I).
Tabla (I)
Ejemplo
% de Union a o1 10-7 M % de Union a o1 10-8 M
1
70,3 22,2
2
72,2 4,2
3
55,9 32,6
6
82,8 23,7
7
61,6 25,8
15

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de formula general (I),
    imagen1
    en la que
    R1 representa un atomo de hidrogeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN;
    un grupo alifatico C1-6 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono- sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un radical alcoxi no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico en el que el grupo cicloalquilo y el sistema de anillos mono- o polidclico independientemente estan opcionalmente al menos mono-sustituidos con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi
    C1-6;
    un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, en el cual el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo arilo el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico, en el que el grupo arilo y el sistema de anillos mono- o polidclico independientemente estan opcionalmente al menos mono- sustituidos con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo heteroarilo el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico, en el que el grupo heteroarilo y el sistema de anillos mono- o polidclico independientemente estan opcionalmente al menos mono-sustituidos con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo alquilarilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo arilo esta condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico y/o en el que el grupo alquilarilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido con
    5
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    15
    20
    25
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    50
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi Ci-a;
    un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo heteroarilo esta condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico y/o en el que el grupo heteroarilo esta opcionalmente al menos mono- sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo Ci-a y/o alcoxi Ci-a;
    un grupo (C=O)-R7; un grupo (C=O)-O-R8; un grupo (S=O)2-R9; o grupo (C=O)-NR10R11; R2 y R3, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN;
    un grupo alifatico no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un radical alcoxi no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico, en el que el grupo cicloalquilo y el sistema de anillos mono- o polidclico independientemente estan opcionalmente al menos mono-sustituidos con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi
    C1-6;
    un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo en el cual el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo arilo el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico , en el que el grupo arillo y el sistema de anillos mono- o polidclico independientemente estan opcionalmente al menos mono- sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo heteroarilo el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico, en el que el grupo heteroarilo y el sistema de anillos mono- o polidclico independientemente estan opcionalmente al menos mono-sustituidos con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo arilo esta condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico y/o en el que el grupo arilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo heteroarilo esta condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico y/o en el que el grupo heteroarilo esta opcionalmente al menos mono- sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo (C=O)-R7; un grupo (C=O)-O-R8; un grupo (S=O)2-R9; o grupo (C=O)-NR10R11; R4 y R5, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno;
    un grupo alifatico no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    Ci-6 y/o alcoxi C1-6;
    un radical alcoxi no ramificado o ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico, en el que el grupo cicloalquilo y el sistema de anillos mono- o polidclico independientemente estan opcionalmente al menos mono-sustituidos con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi
    C1-6;
    un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, que opcionalmente contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo en el cual el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo arilo el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico, en el que el grupo arilo y el sistema de anillos mono- o polidclico independientemente estan opcionalmente al menos mono- sustituidos con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo heteroarilo el cual puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico, en el que el grupo heteroarilo y el sistema de anillos mono- o polidclico independientemente estan opcionalmente al menos mono-sustituidos con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo arilo esta condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico y/o en el que el grupo arilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado en el cual el grupo heteroarilo esta condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico y/o en el que el grupo heteroarilo esta opcionalmente al menos mono- sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    un grupo (C=O)-R7; un grupo (C=O)-O-R8; un grupo (S=O)2-R9; o grupo (C=O)-NR10R11; o forman junto con el atomo de nitrogeno de union un grupo heterociclilo el cual opcionalmente esta condensado con un sistema de anillos mono- o polidclico, en el que el grupo heteroarilo y el sistema de anillos mono- o polidclico independientemente estan opcionalmente al menos mono-sustituidos con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    X representa un atomo de oxfgeno; un grupo CH-R12 siendo R12 un grupo -CH3, SH, OH, NH2, CF3; Cl, F, Br, I o CN;
    Y representa un grupo (S=O2); m se selecciona de 1, 2, 3 o 4; n se selecciona de 0 o 1;
    £ se selecciona de 0 o 1; s se selecciona de 1, 2, 3 o 4;
    y n mas d es 1;
    J 10 11
    R , R , R , R y R , identicos o diferentes representan un atomo de hidrogeno;
    un grupo alifatico C1-6 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono- sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo
    5
    10
    15
    20
    25
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    40
    45
    50
    Ci-6 y/o alcoxi Ci-a;
    un radical alcoxi Ci-a ramificado o no ramificado opcionalmente al menos mono-sustituido, opcionalmente al menos mono-sustituido por
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo Ci-a y/o alcoxi Ci-a;
    un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que opcionalmente contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo, opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO2NH2, alquilo Ci-a y/o alcoxi
    Ci-a;
    un grupo alquil-cicloalquilo Ci-6 ramificado o no ramificado, que opcionalmente contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo Ci-6 y/o alcoxi Ci-6;
    un grupo arilo, opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo Ci-6 y/o alcoxi Ci-6;
    un grupo heteroarilo, opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo Ci-6 y/o alcoxi Ci-6;
    un grupo alquil-arilo Ci-6 ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO2NH2, alquilo Ci-6 y/o alcoxi
    Ci-6;
    un grupo alquil-heteroarilo Ci-6 ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO2NH2, alquilo Ci-6 y/o alcoxi
    Ci-6;
    con la condicion de que -(CH2)m-(X)n-(Y)p-(CH2)s- no puede representar un grupo -(CH2HCH2MCH2)- lineal o un grupo -(CH2MCH2MCH2MCH2)- lineal;
    con la condicion de que si n es i y p es 0 y X representa un grupo CH-Ri2 siendo Ri2 OH, R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno de union un grupo heterociclilo opcionalmente al menos mono-sustituido el cual esta condensado opcionalmente con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono- sustituido;
    opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.
  2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion i, caracterizados porque R1 representa un atomo de hidrogeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; un grupo alquilo Ci-6 no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un radical alcoxi no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, o CF3; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo el cual esta opcionalmente mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, que opcionalmente contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo en el cual el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo arilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo heteroarilo el cual opcionalmente esta al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil- arilo ramificado o no ramificado el cual opcionalmente esta al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil- heteroarilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes
    5
    10
    15
    20
    25
    30
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    45
    50
    55
    60
    independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3;
  3. 3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R2 representa un atomo de hidrogeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado el cual opcionalmente esta al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un radical alcoxi no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que opcionalmente contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil- cicloalquilo ramificado o sin ramificar, que opcionalmente contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo en el cual el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo arilo el cual opcionalmente esta al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo heteroarilo el cual opcionalmente esta al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado el cual opcionalmente esta al menos mono- sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado el cual opcionalmente esta al menos mono- sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3.
  4. 4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R3 representa un atomo de hidrogeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un radical alcoxi no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que opcionalmente contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil- cicloalquilo ramificado o sin ramificar, que opcionalmente contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo en el cual el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo arilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF3; OH; SH; NH2; CN; un grupo heteroarilo el cual esta opcionalmente al menos mono- sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3;
  5. 5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R4 y R5, identicos o
    diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 sustituido, no ramificado o ramificado con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un radical alcoxi no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que opcionalmente contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo en el cual el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo arilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo heteroarilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-
    arilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes
    independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-
    heteroarilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; o
    forman junto con el atomo de nitrogeno de union un grupo cicloalquilo opcionalmente al menos mono-sustituido que contiene al menos un heteroatomo como un miembro del anillo.
  6. 6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque
    R1 representa un atomo de hidrogeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; un grupo etilo, propilo, n-propilo, i-propilo, terc-butilo, n-butilo, i-butilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo o naftilo, opcionalmente al menos mono-sustituido, con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    R2 representa un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado seleccionado del grupo que consiste en bencilo o fenetilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3;
    R3 representa un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado seleccionado del grupo que consiste en bencilo o fenetilo el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3; un grupo alquil-heteroarilo ramificado
    0 no ramificado el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3;
    R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno de union un grupo piperidina, morfolina, pirrolidina o piperazina opcionalmente al menos mono-sustituido, el cual esta opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2 o CF3;
    X representa un atomo de oxfgeno o un grupo CH-R12 siendo R12 OH;
    Y representa un grupo (S=O2); m se selecciona de 1 o 2; n se selecciona de 0 o 1;
    2 se selecciona de 0 o 1; s se selecciona de 1 o 2; y n mas p es 1;
    opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.
  7. 7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque m se selecciona de 1, 2, 3 o 4; preferentemente de 1 o 2, o
    caracterizados porque n se selecciona de 0 o 1, preferentemente de 1, o caracterizados porque p se selecciona de 0 o 1; preferentemente de 0, o
    caracterizados porque -(CH2)m-(X)n-(Y)p-(CH2)s- puede no representar un grupo -(CH2HCH2HCH2)- lineal o un grupo -(CH2HCH2HCH2HCH2) lineal, o caracterizados porque s se selecciona de 1,2, 3 o 4; preferentemente de
    1 o 2.
  8. 8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
    caracterizados porque R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno de union un anillo de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, morfolina, piperidina o piperazina, preferentemente morfolina, pirrolidina o piperidina, opcionalmente al menos mono-sustituido con
    F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, oxo, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
    o
    caracterizados porque n se selecciona de 1 y X representa un atomo de oxfgeno; un grupo CH-R12 siendo R12 un grupo -CH3, SH, OH, NH2, CF3; Cl, F, Br, I o CN; o
    caracterizados porque n se selecciona de 1 y X representa un atomo de oxfgeno o un grupo -CH-OH.
  9. 9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 seleccionados del grupo que consiste en:
    1-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)-3-morfolinpropan-2-ol,
    1-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)-3-(piperidin-1-il)propan-2-ol, 1-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)-3- (pirrolidin-1-il)propan-2-ol;
    1-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-ol, 1-(2-(2-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)-etoxi)etil)piperidina, 4-(2-(2-1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)etoxi)etil)morfolina o cualquier sal o solvato aceptable de los mismos.
  10. 10. Un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (I) haciendo reaccionar compuestos de formula general (II)
    imagen2
    19 Q
    en la cual R , R y R tienen el significado de acuerdo con la reivindicacion 1, con un compuesto de formula (III)
    imagen3
    en la cual R4, R5, X, Y, m, n, p y s se definen de acuerdo con la reivindicacion 1.
    5 11. Un procedimiento para la preparation de compuestos de formula (I) haciendo reaccionar compuestos de formula
    general (II)
    imagen4
    19 Q
    en la cual R , R y R tienen el significado de acuerdo con la reivindicacion 1, con un compuesto de formula (IV)
    imagen5
    10 en la cual X, Y, m, n, p y s tienen el significado de acuerdo con la reivindicacion 1; opcionalmente seguido de hacer reaccionar con una amina con la formula general (V),
    imagen6
    en la que R4 y R5 tienen el mismo significado de acuerdo con la reivindicacion 1.
  11. 12. Un medicamento que comprende al menos un compuesto de formula general (I), de acuerdo con una o mas de 15 las reivindicaciones 1 a 9, estando dicho compuesto opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relation de mezcla o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
  12. 13. Uso de un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricacion de un medicamento.
  13. 14. Uso de un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion mediada por el
    5 receptor sigma.
  14. 15. Uso de acuerdo con la reivindicacion 14, caracterizado porque la enfermedad comprende diarrea, trastornos de lipoprotemas, migrana, obesidad, niveles elevados de trigliceridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos de lipoprotemas, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporadica, hipertrigliceridemia heredada y disbetalipoproteinemia, artritis,
    10 hipertension, arritmia, ulcera, deficiencias en el aprendizaje, la memoria y la atencion, trastornos de cognicion, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adiccion a drogas y sustancias qmmicas que incluyen cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa, ictus isquemico, epilepsia, ictus, estres, cancer o condiciones psicoticas, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunes, o caracterizado porque la enfermedad comprende dolor, preferentemente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u 15 otras afecciones dolorosas que implican alodinia y/o hiperalgesia.
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