CN101395152A - 西格玛受体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，该化合物的制备方法，包括这些化合物药物，以及该化合物在用于人和动物治疗的药物的制备中的应用。

Description

西格玛受体化合物
技术领域
本发明涉及对西格玛受体具有药理活性的化合物，更具体地说，涉及某些吡唑衍生物，本发明还涉及该化合物的制备方法、包括该化合物的药物以及它们在疾病(特别是精神疾病)治疗和预防上的应用。
背景技术
近年来，对与疾病相关的蛋白质和其他生物分子结构的了解的加深有助与寻找到新的治疗药剂。这些蛋白质中，较为重要的一种就是西格玛(σ)受体，一种中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，该受体与阿片(opioids)引起的烦躁感、幻觉和强心剂作用有关。对西格玛受体的生物学和功能研究表明，西格玛受体配合物可用于治疗神经和运动障碍，如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈病或图雷特综合征有关的运动障碍和帕金森病中的运动障碍(Walker，J.M.et al，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。已有报道指出，已知的西格玛受体配合物林卡唑(rimcazole)的临床应用显示出其在精神疾病的治疗中的功效(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1，7)。西格玛结合位点对某些阿片镇痛药(opiate benzomorphan)例如(+)SKF 10047、(+)环唑辛和(+)戊唑辛的右旋异构体，以及发作性睡病药物例如氟哌丁苯，具有优先亲和性(preferential affinity)。
该西格玛受体具有至少两个亚型，而这两个亚型可由药代活性药物(pharmacoactive drug)的立体选择性单体来区分。SKF 10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔亲和性，并且对西格玛2(σ-2)位点具有微摩尔亲和性。氟哌丁苯对这两种亚型具有相同的亲和性。虽然孕酮被认为是一种内生西格玛配合物，但并未有任何内生西格玛配合物是已知的。西格玛-位点-介导药效可包括谷氨酸受体功能、神经传递素响应、神经保护、行为和认知调节(Quirion，R.et al.TrendsPharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数研究表明西格玛结合位点(受体)是信号传导通路的质膜基础。已被报道的可作为选择性西格玛配合物的药物可看作是安定药(Hanner，M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。CNS、免疫和内分泌系统中存在西格玛受体，表明了西格玛受体在这三种系统中充当联系作用的可能性。
鉴于西格玛受体的兴奋剂或拮抗剂的可能的治疗应用，因此对寻找到选择性配合物做出了巨大努力。这样，现有技术公开了不同的西格玛受体配合物。
国际专利申请WO 91/09594一般性地公开了多种西格玛受体配合物，其中包括4-苯基哌啶类化合物、-四氢-嘧啶类化合物或-哌嗪类化合物，这些化合物的环上N原子均具有可代替的芳基或杂环芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氧基烷基取代基。术语芳基和杂环芳基是指多种涉及的取代基。
欧洲专利申请EP 0414289 A1公开了一种1，2，3，4-四氢-螺环[萘-1，4’-哌啶]和1，4-2氢-螺环[萘-1，4’-哌啶]衍生物，这些衍生物的哌啶环上的N原子被烃基所取代，该专利申请声称该取代可使其具有选择性西格玛受体拮抗活性。该专利申请中的术语烃基包括所有可能的直链、环链、杂环等基团。然而，只公开了那些具有苯甲基、苯乙基、环烷甲基(cycloalkylmethyl)、呋喃-或噻吩基甲基或低级烷基(lower alkyl)或炔基作为哌啶环上氮原子的烃基取代基的化合物。并且说明了这些化合物从西格玛位点取代氚化联甲苯胍(tritiated ditolylguanidine，DTG)的效力高于200nM。1’-苯甲基-1，2，3，4-四氢-螺环[萘-1，4’-哌啶]是特别优选的化合物。
欧洲专利申请EP 0445974 A2公开了相应的螺环[茚-1，4’-哌啶]和螺环[苯环庚烯-5，4’-哌啶]衍生物。在此，仅说明了该化合物从西格玛位点取代氚化联甲苯胍(tritiated ditolyl guanidine，DTG)的效力高于200nM。
欧洲专利申请EP 0431943 A涉及更多种的哌啶环上的N原子被取代的螺环哌啶化合物，并主张这些化合物可用于抗心律不齐和心泵功能受损。所述申请列出了几种化合物，这些化合物中的大多数在其螺环体系(ring-system)中包含含氧取代基和/或磺酰氨基取代基。在剩余化合物中，其主要部分具有另一极性取代基，该取代基附着在螺环核(spiro nucleus)上，和/或该化合物在其哌啶N-原子上的取代基内具有某些极性取代基。该发明申请并未给出西格玛受体的化合物的功效的介绍或是暗示。
专利申请EP 518805A和WO 02/102387介绍了具有哌啶或螺环哌啶结构的西格玛受体配合物。关于该发明中示出的化合物的化学结构，在现有技术中已经有一些文献公开了吡唑衍生物，这些吡唑衍生物的特征在于吡唑基上的不同位置被氨基烷氧基取代。
美国专利US 4337263公开了1-芳基-4-芳磺酰-3-氨基丙氧基-1H-吡唑，其中该氨基基团可以由N-环基团组成，如吗啉、哌啶或吡咯烷基团。其可用作低脂肪血治疗剂(hypolipemiant)或是低胆固醇治疗剂(hypocholesteroleminant)。
法国专利FR 2301250公开了类似的上述化合物，如1，4-二芳基-3-氨基烃氧基(aminoalcoxy)吡唑，其中氨基基团包括吡咯烷、哌啶、羟基哌啶、吗啉或哌嗪衍生物。
美国专利申请US 2003/0144309涉及其位点3被二甲氨基乙氧基取代、位点4为氯嘧啶基团(pirimidine group)的吡唑。这些吡唑可用作JNK3、Lck或Src激酶活性的抑制剂。
国际专利申请WO 02/092573公开了作为SRC和其他蛋白质激酶的抑制剂的替代化合物。
国际专利申请WO 2004/017961公开了一种吡唑化合物，其位点3被与环酰氨基直接结合的环氧基基团取代，该化合物可用于治疗和/或预防病人的性激素相关的病理状况。
美国专利US 6492529公开了一种吡唑衍生物，其可用于炎症疾病治疗。该化合物的位点5为尿素基团，在某些情况下，该尿素基团可与吗啉乙氧基基团相连。
国际专利申请WO 04/016592涉及限制蛋白质异戊烯基化作用的吡唑化合物，该化合物的位点5为烃氧基，该烃氧基直接与环醯氨基相结合。
然而，这些文献并未示出这些化合物在西格玛受体上的作用。
仍然需要找到一种对西格玛受体具有药理活性的化合物，该化合物需要是有效的并且具有选择性，还需要有较好的“可药性(drugability)”，也就是，较好的服用、分散、代谢和排泄有关的制药学性质。
发明内容
现在我们发现一族结构上不同的吡唑衍生物，其特别是西格玛受体的选择抑制剂。该化合物具有吡唑基团，其特征为该基团的位点3被与氮直接结合的烷氧基基团取代。
本发明的一个方面涉及通式为(I)的化合物：
Figure A200780007178D00161
其中：
R1表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少为单取代的C2-6脂肪族基团；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少为单取代的烷氧基基团；饱和或不饱和的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团可与至少一个单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少可以是单取代的；至少单取代的芳基基团，所述芳基基团可以与至少单取代单环体系或多环体系缩合；至少单取代的芳杂环基团，该芳杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基芳基基团，其中该芳基基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该芳杂环基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；(C＝O)-O-R7基团；(C＝O)-O-R8基团；(S＝O2)-R9基团；或(C＝O)-NR10R11基团；
R2和R3相同或不同，表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的、饱和或不饱和的至少单取代脂肪族基团；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少单取代烷氧基基团；饱和或不饱和的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团可与至少一个单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是单取代的；至少单取代的芳基基团，所述芳基基团可以与至少单取代单环体系或多环体系缩合；至少单取代的芳杂环基团，该芳杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该芳基基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该芳杂环基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；(C＝O)-O-R7基团；(C＝O)-O-R8基团；(S＝O2)-R9基团；或(C＝O)-NR10R11基团；
R4和R5相同或不同，表示氢原子；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少单取代的脂肪族基团；无支链或有支链的、至少单取代烷氧基基团；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团可与至少一个单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是单取代的；至少单取代的芳基基团，所述芳基基团可以与至少单取代单环体系或多环体系缩合；至少单取代的芳杂环基团，该芳杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该芳基基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该芳杂环基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；(C＝O)-O-R7基团；(C＝O)-O-R8基团；(S＝O2)-R9基团；或(C＝O)-NR10R11基团；
或
与桥连氮原子一起形成至少单取代杂环基团，该杂环基团与至少单取代单环体系或多环体系缩合；
X表示氧原子；CH-R12基团，其中R12为-CH3、SH、OH、NH2、CF3基团；Cl、F、Br、I或CN；
Y表示(S＝O2)基团；
m选自1、2、3或4；
n选自0或1；
p选自0或1；
s选自1、2、3或4；
且n+p＝1；
R7、R8、R9、R10和R11相同或不同，表示氢原子；无支链或有支链的、饱和或不饱和的至少单取代C1-6脂肪族基团；无支链或有支链的、至少单取代C1-6烷氧基基团；饱和或不饱和的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团；无支链或有支链的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含C1-6烷基-环烷基基团；至少单取代的芳基基团；至少单取代的芳杂环基团；无支链或有支链的至少单取代C1-6烷基-芳基基团；无支链或有支链的、至少单取代C1-6烷基-芳杂环基团；
且具有条件-(CH2)m-(X)n-(Y)p-(CH2)s-不表示线性-(CH2)-(CH2)-(CH2)-基团或线性-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-基团；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐，或其对应的溶剂化物。
在一个实施例中，适用下列规则：
根据本规则，如果n是1且p是0，且X为CH-R12基团，其中R12为OH，R4和R5与桥连氮原子一起形成形成至少单取代杂环基团，该杂环基团可缩合至少单取代单环体系或多环体系。
在另一实施例中，适用下列规则：
根据本规则，如果n是1且p是0，且X为CH-R12基团，R12为OH，R3为氢。
在另一实施例中，适用下列规则：
根据本规则，不包括下列化合物：
3-(3’-t-丁氨基-2’-羟基-丙氧基)-1-苯甲基-吡唑；
3-(3’-异丙氨基-2’-羟基-丙氧基)-吡唑；
3-(3’-异丙氨基-2’-羟基-丙氧基)-1-异丙基-吡唑；
3-(3’-异丙氨基-2’-羟基-丙氧基)-1-(4-异丙基-苯甲基)-吡唑；
3-(3’-异丙氨基-2’-羟基-丙氧基)-1-苯甲基-吡唑；
3-(3’-异丙氨基-2’-羟基-丙氧基)-1-环己基-吡唑；
3-(3’-异丙氨基-2’-羟基-丙氧基)-1-糠基-吡唑。
作为通式(I)的化合物的药物前体(prodrug)的任何化合物均落在本发明的保护范围中。术语“药物前体”是取其广义，包括本发明的这些化合物的在体转换的衍生物。对本领域技术人员来说，这些衍生反应是易于发生的，并且根据分子中的功能性基团，这些衍生物可包括但不限于本发明的化合物的下列衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和醯氨基。对于本领域技术人员来说，生成给定活性化合物的药物前体的方法是众所周知的，并且可在文献中找到(如Krogsgaard-Larsen et al.＂Textbook of Drug designand Discovery＂Taylor & Francis，April 2002)。
本发明的术语“缩合”是指一个环或环体系与另一环或环体系相接，在此术语“杂环状(annulated)”或是“骈环状(annelated)”也由本领域技术人员用来说明这种连接状态。
根据本发明的术语“环体系”是指包括饱和的、不饱和的或芳香族碳环体系的环体系，其中包含至少一个杂环原子作为环分子，并且该环体系至少是单取代的。所述环体系可与其它碳环体系(如芳基基团、萘基基团、芳杂环基基团、环烷基基团等)缩合。
如本发明所述的环烷基分子，可理解为指饱和的和非饱和的(非芳香族)环烃，这些分子可以是未经取代的、单-或多取代的。在这些分子中，例如，C3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基等。对于环烷基，该术语可包括饱和环烷基，其中至少一个碳原子可由杂环原子取代，优选S、N、P或O。然而，在环中不包括杂环原子的单或多不饱和(优选单不饱和)环烷基也落入术语环烷基的范围，只要该环烷基并非芳香族体系即可。
环烷基分子的实施例优选但不限于环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基、乙酰基、叔-丁基、金刚基(adamantyl)、吡咯啉、吡咯烷、吡咯啉酮(pyrrolidineone)、吡唑啉、吡唑啉酮(pyrazolinone)、氧代吡唑啉酮、氮丙啶(aziridine)、乙酸乙酯、四氢吡咯、环氧乙烷、氧杂环丁烷(oxetane)、二氧杂环丁烷、四氢呋喃、二恶烷、二恶茂烷、氧硫杂环、唑烷、硫氯丙烷、硫杂环丁烷(thietane)、噻吩、硫代环乙烷(thiane)、噻唑烷(thiazolidine)、哌啶、哌嗪或吗啉。
本发明中定义的环烷基分子可由F、Cl、Br、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、含硝基、-SO2NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基来进行单取代或多取代。
本发明中的脂肪族分子/基团可为单取代或多取代的，并可以是有支链的或是无支链的、饱和的或是不饱和的。本发明中的不饱和脂肪族基团可包括烷基、代烯烃基和链烃分子。根据本发明的优选脂肪族分子包括但不限于：甲基、乙基、含乙烯基基团(乙烯基)、乙炔基、丙基、n-丙基、异丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙烷基、丁基、n-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基丁烯基、丁烯基(butinyl)、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基戊基、戊基、n-戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基己基、n-庚基、n-辛基、n-壬基和n-癸基。本发明优选的脂肪酸分子取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-SO2NH2、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基。
术语(CH2)3-6可理解为指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；(CH2)1-4可理解为指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2；(CH2)4-5可理解为指-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
本发明中的芳基分子可理解为具有至少一个芳香环的环体系，并且在任一环中并没有杂环分子。该芳基分子可以是由F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-SO2NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基单取代或多取代的。这些芳基分子的优选实施例包括但不限于苯基、萘基、荧烷噻吩甲基(fluoranthenyl)、芴基(fluorenyl)、萘满基或茚满基或吖啶基分子，这些分子可以是单取代或是多取代的。
芳杂环分子可理解为指至少具有一个芳香环的杂环体系，该杂环体系可包含一个或多个选自下列基团组的杂环分子：氮、氧和/或硫，并可是未经取代的或被F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、含氧基团、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-SO2NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基单取代或多取代的。这些芳杂环基的优选实施例可包括但不限于：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、二氮杂萘(phthalazine)、苯并-1，2，5-噻重氮、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二恶茂烷、苯并二恶烷、苯并咪唑(benzimidzole)、咔唑、喹唑啉。
术语“杂环”是指稳定的3-到15个原子的、饱和的、不饱和的和/或芳香族环基，其包括至少3个碳原子，这三个碳原子可由至少一个杂环原子取代，该杂环原子优选氮、氧和硫。杂环基可以是单环或是多环体系，包括稠环体系(fused ring system)。这样的杂环可包括但不限于吖庚因类(azepines)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻重氮、四氢呋喃、香豆素、吗啉、吡咯、吡唑、唑、异唑、三唑、咪唑等。所述杂环基团可以是完全饱和或部分饱和的，或是芳香族基团，并且除特别声明外，可被一个或多个选自下列组的取代基所至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、含氧基团、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-SO2NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
烷基-环烷基、烷基-芳基和烷基-芳杂基基团可理解为在烷基和/或环烷基、芳基或芳杂基基团上被取代。例如，烷基-芳基取代基可理解为烷基取代、芳基取代或是两者的取代。优选地，这些基团可以被F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、含氧基团、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-SO2NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基单取代或多取代。
术语“盐”可理解为根据本发明的任何形式的活性化合物，其可以是离子形式或是带电荷的、或是与抗衡离子(阳离子或阴离子)耦合或是在溶液中。由此还可以理解，该活性化合物可与其它分子和离子络合，特别是通过离子间相互作用络合。
术语“生理可接受盐”是指若恰当地用于治疗特别是用于人类和/或哺乳动物的治疗时其含量是可生理耐受的(多次试验证明是无毒的-特别是抗衡离子不会引起毒性)的任何盐。
这些生理可接受盐可以由阳离子或碱构成，并且在本发明的行文中，可以理解为是指根据本发明使用的至少一种化合物的盐，通常是(去质子化)酸，作为具有至少一个(优选无机的)阳离子的阴离子，其中该阳离子是可生物耐受的(特别是在人和/或哺乳动物上使用时)。特别优选碱金属和稀土金属的盐，也包括NH4，但是特别优选一钠盐或二钠盐、一钾盐或二钾盐、镁盐或钙盐。
这些生理可接受盐还可以由阴离子或酸构成，并且在本发明的行文中，可以理解为是指根据本发明使用的至少一种化合物的盐，通常是质子化的，例如在氮气中，作为具有至少一个阴离子的阳离子，其中该阴离子是生物耐受的(特别是在人和/或哺乳动物上使用时)。这样可以理解，在本发明的行文中，生理可接受盐是指生物可接收酸形成的盐，也就是说特定活性化合物和无机或有机酸的盐，这些有机酸或盐是生物耐受的-特别是在人和/或哺乳动物上使用时。特定酸的生物耐受盐的示例可以是：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、乙酸.草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、反丁烯二酸、乳酸或柠檬酸。
本发明的术语“溶剂化物”可理解为根据本发明的任何形式的活性化合物，其中该化合物可通过非共价键与另一分子(更可能是极性溶剂)相连，特别是水合物和醇化物，举例来说，甲醇化物。
本发明的化合物可以是以晶体形式作为游离化合物或是作为溶剂化物，这两种形式都落入本发明的保护范围。在本领域中，溶剂化方法是众所周知的。合适的溶剂化物是生理可接受的溶剂化物。在一个特定的实施例中，该溶剂化物是水合物。
通式(I)的化合物或它的盐或溶剂化物优选是生理可接受或完全的纯净的形式。生理可接受形式是指，尤其是指，具有生理可接受级别的纯度，并不包括药物添加剂，如稀释剂和载体，并且不包括在标准剂量水平被认为具有毒性的材料。药物的纯度级优选高于50％，更佳地高于70％，最佳地高于90％。在本发明的一个优选实施例中，通式(I)的化合物或他的盐、溶剂化物或药物前体的纯度高于95％。
除特别声明外，本发明的化合物也包括那些区别仅在于出现了一个或多个同位素浓缩原子(isotopically enriched atom)的化合物。例如，除了氢原子被氘或氚取代，或是碳原子被13C-或14C-浓缩碳原子或是15N-浓缩氮原子取代外，其他结构跟本发明相同的化合物也落入本发明的保护范围内。
术语“工具药(pharmacological tool)”是指本发明的化合物的特性，通过该特性这些化合物是西格玛受体的选择性配合物，这表明本发明中的通式(I)的化合物可用作测试其它作为西格玛配合物(除被取代的放射性配合物外)的化合物的测试型，并可用作与西格玛受体相关的生理活动的建模。
本发明的一个优选实施例是上述通式(I)的化合物，其中：
R1表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的C2-6烷基基团，该基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷氧基基团，该烷氧基基团可被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳基基团，所述芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳杂环基团，该芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该烷基芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该烷基-芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R2表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的C1-6烷基基团，该烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷氧基基团，该烷氧基基团可被单独选自下列组的取代基单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳基基团，所述芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳杂环基团，该芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该烷基-芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该烷基-芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R3表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的C1-6烷基，该烷基至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷氧基基团，该烷氧基基团可被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳基基团，所述芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳基：F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、NH2、CN；芳杂环基团，该芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该烷基-芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该烷基-芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4和R5相同或不同，表示氢原子；被单独选自下列组的取代基取代的无支链或有支链的C1-6烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷氧基基团，该烷氧基基团被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳基基团，所述芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳杂环基团，该芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该烷基-芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该烷基-芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
或
与桥连氮原子一起形成至少单取代的至少一个杂环原子作为包含环烷基基团的环分子；
采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐，或其溶剂化物。
本发明的又一可选实施例涉及上述通式(I)的化合物，其中：
R4和R5相同或不同，表示氢原子；无支链或有支链的烷氧基基团，该烷氧基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的烷氧基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳基基团，所述芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳基：F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、NH2或CN；芳杂环基团，该芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该烷基-芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该烷基-芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
或
与桥连氮原子一起形成至少单取代的至少一个杂环原子作为包含环烷基基团的环分子；
采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐，或其溶剂化物。
本发明的又一可选实施例涉及上述通式(I)的化合物，其中：
R4和R5与桥连氮原子一起形成至少单取代的5-或6-元环，所述环选自：吡咯烷、吗啉、哌啶或哌嗪，优选吗啉、吡咯烷或哌啶。
本发明的又一可选实施例涉及上述通式(I)的化合物，其中：m选自1、2、3或4，优选1或2。
本发明的又一可选实施例涉及上述通式(I)的化合物，其中：n选自0或1，优选1。
本发明的又一可选实施例涉及上述通式(I)的化合物，其中：p选自0或1，优选1。
本发明的又一可选实施例涉及上述通式(I)的化合物，其中：s选自1、2、3或4，优选1或2。
本发明的又一可选实施例涉及上述通式(I)的化合物，其中：X表示氧原子；CH-R12基团，其中R12为-CH3、SH、OH、NH2、CF3基团；Cl、F、Br、I或CN。
本发明的又一可选实施例涉及上述通式(I)的化合物，其中：X表示氧原子或CH-OH基团。
本发明的又一可选实施例涉及上述通式(I)的化合物，其中：Y表示(S＝O2)基团。
本发明的又一优选实施例涉及上述通式(I)的化合物，其中：
R1表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；至少单取代的乙基、丙基、n-丙基、异丙基、叔丁基、n-丁基、异丁基、苯基、苯甲基、苯乙基或萘基基团，这些基团至少被单独选自下列组的取代基单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R2表示氢原子；有支链或无支链的C1-6烷基，被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；有支链或无支链的烷基-芳基基团，该烷基-芳基基团选自苯甲基或苯乙基，被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3，；有支链或无支链的烷基-芳杂环基基团，被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R3表示氢原子；有支链或无支链的C1-6烷基，被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；有支链或无支链的烷基-芳基基团，该烷基-芳基基团选自苯甲基或苯乙基，被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3，；有支链或无支链的烷基-芳杂环基基团，被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4和R5与桥连氮原子一起形成至少单取代的哌啶、吗啉、吡咯烷、或哌嗪基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
X表示氧原子或CH-R12基团，其中R12为OH；
Y表示(S＝O2)基团；
m选自1或2；
n选自0或1；
p选自0或1；
s选自1、2、3或4；
且n+p＝1；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物。
上述通式(I)的化合物中，最优选的化合物选自下列组：
1-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)-3-吗啉基-2-醇；
1-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)-3-(哌啶-1-基)丙基-2-醇；
1-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基-2-醇；
1-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-2-醇；
2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基2-吗啉；
1-(2-(2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)哌啶；
4-(2-(2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)吗啉；
或它们的可接受盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及上述通式(I)的化合物的制备方法。
可采用与专利US 4337263或FR 2472564中类似的制备过程来制备上述通式(I)的化合物。例如，可通过缩合通式(II)和通式(III)的化合物来制备：
Figure A200780007178D00291
其中，R1、R2和R3如通式(I)中所定义，
Figure A200780007178D00292
其中，R4、R5、X、Y、m、n、p和s如通式(I)中所定义。
通式(II)和(III)的化合物的反应优选在疏质子溶剂中在60到120℃范围内的温度下执行，但并不限于在含无机碱(如K2CO3)的N，N二甲基甲酰氨基(DMF)中进行。
可选地，上述通式(I)的化合物可通过将上述通式(II)的化合物和通式(IV)的化合物缩合来制备，在通式(II)的化合物中R1、R2和R3如通式(I)中所定义，
Figure A200780007178D00301
在通式(IV)的化合物中，X、Y、m、n、p和s如通式(I)中所定义。
通式(II)和(IV)的化合物的反应优选在有机或无机碱(如K2CO3)环境中进行。
中间体化合物(II)也可根据参考文献(L.F.Tietze et al.，Synthesis，(11)，1079-1080，1993；F.Effenberger and W.Hartmann，Chem.Ber.，102(10)，3260-3267，1969；均在此引用入本申请以作参考)中介绍的方法来制备。中间体化合物(II)还可通过常规的方法来制备，如本发明申请的合成实施例中所示的。
通式(III)和(IV)的化合物可以购得或者采用本领域技术人员已知的方法制备。
在方案(I)中示出了上述通式(I)的化合物的合成方法。
方案(I)
Figure A200780007178D00311
如方案(I)所示，可采用多种合成路径获得上述通式(I)的化合物。方案1A、1B和1C中更详细地示出了三种可选的合成路径。这些路径可理解为用于形成通式(I)的结构，但并不用于限定获得上述通式(I)的化合物的一般步骤。
方案1A：
Figure A200780007178D00312
方案1B：
Figure A200780007178D00321
方案1C：
Figure A200780007178D00322
在上述的步骤中，对敏感基团或对反应物的保护是必要的和/或期望的。对本领域技术人员来说，保护基团的引入和移除方法是众所周知的。
如果通式(I)的化合物自身是以立体异构体混合物形式获得的，特别是对映异构体或非对映异构体，该混合物可采用本领域技术人员熟知的标准方法分离，举例来说，色谱分析法或采用手性试剂分部结晶法。如果存在手性中心，可以外消旋形式制得该化合物，或采用对应精确合成或分离的方法来制备各个对映异构体。
对于本领域技术人员来说，可采用标准方法获得通式(I)的化合物、对应立体异构体的化合物、或对应盐的化合物的溶剂化物，优选水合物。
如果需要的话，对于本领域技术人员来说，可采用常规方法来完成通式(I)的化合物、对应立体异构体的化合物、或盐、或溶剂化物或其任何中间体的纯化和离析，举例来说，色谱分析法或重结晶法。
可以发现，通式(I)的化合物以及下列出的其立体异构体、对应的盐和对应的溶剂化物，对西格玛受体具有很高的亲和性，也就是，它们是西格玛受体的选择性配合物，并用作这些受体上的调节剂，举例来说，拮抗剂、反拮抗剂或兴奋剂。
下列的通式(I)的化合物、其立体异构体、其对应的盐和对应的溶剂化物是毒物学可接受的，并且因此是适合作为药物制备的药物活性物质的。
配药学优选可接受的形式是结晶形式，包括药物学组分中的这种形式。在盐和溶剂化物的例子中，附加离子和溶剂基团必须是无毒性的。本发明的化合物可表现为不同的多态性，本发明意欲包括所有的形式。
本发明的另一方面涉及包括至少一种上述通式(I)的化合物的药物，所述化合物可以是以立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐，或对应的溶剂化物，或其药物前体。
本发明的另一方面涉及包括至少一种上述通式(I)的化合物的药物，所述化合物可以是以立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐，或对应的溶剂化物。
在本发明的又一实施例中，该药物包括至少一种通式(I)的化合物，所述化合物可以是一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐，或对应的溶剂化物。
本发明的又一方面涉及包括根据本发明的化合物和一种或多种制药学可接受的赋形剂的至少一种组合的药物。
根据本发明的实施例，该药物是用于预防和/或治疗一种或多种机能失调，包括腹泻、脂蛋白失调、偏头痛、肥胖、关节炎、高血压、心律不齐、溃疡、学习、记忆缺陷和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘病、药物或化学物质成瘾(包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁)、迟发性运动障碍、缺血性脑卒中、癫痫症、中风、受压、癌症或是精神状况特别是忧郁、焦虑或精神分裂症、炎症或自体免疫疾病。
根据本发明的一个实施例，该药物用于预防和/或治疗一个或多个选择下列组的机能失调：甘油三酯水平过高、脂血(chylomicronemia)、β脂蛋白血症(dysbetalipoproteinemia)、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血症、多胆固醇血、脂蛋白失调、高甘油三酯血症、散发性高甘油三酯血症(sporadichypertriglyceridemia)、继承性高甘油三酯血症和/或β脂蛋白血症。
根据本发明的又一实施例中，该药物用于预防和/或治疗一个或多个选择下列组的机能失调：疼痛，优选神经性疼痛，炎性疼痛或其他疼痛病况，包括痛觉异常和/或痛觉过敏。
该药物还可包括上述通式(I)的化合物、其立体异构体、生理可接受盐或生理可接受溶剂化物中的一种或多种的组合。
本发明的另一方面涉及上述通式(I)的至少一种化合物作为合适的活性物质在用于西格马受体调节(优选用于精神疾病的预防和/或治疗)的药物的制备中的应用，所述化合物可以是一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体或非对映异构体，或对应的盐，或对应的溶剂化物，还可以是与一种或多种生理可接受赋形剂的混合物。
根据本发明的药物可以任何适合的方式应用到人类和/或动物身上，优选人类，包括婴儿、孩童和成人，并可由本领域技术人员采用任何标准方法制备。该药物的成份可随着给药方式而改变。
例如，本发明的药物可结合传统的可注射液体载体(例如水或适量酒精)从亲本给药。
该可注射合成物可包括传统的制药学赋形剂，如稳定剂、增溶剂和缓冲剂。例如，这些药物可以肌肉注射、腹腔注射或静脉注射。
可采用传统方法，如混合、填充或片剂压制，来制备固体(优选为液体)口服合成物。可采用多个漏斗重复混合的方法将活性试剂均匀分配到这些合成物中。这些操作都是现有的。例如，可采用制药学实践中众所周知的方法将湿润或干燥颗粒制备成片剂并可覆盖上肠膜。
可使用标准方法制备上述配方，如西班牙和美国药典和类似参考文献中所述的方法。
根据本发明的药物可制备成包含一个或多个生理兼容载体或赋形剂的口服合成物，可以是固体或是液体的。该合成物可包括传统的成分，如黏合剂、填充物、润滑剂和可接受的加湿剂。该合成物可以采用任何方便的形式，如片剂、球形、胶囊、锭剂、水溶液或是油溶液、悬浮液、乳状液或干粉等任何适合在使用前在水或其他合适的液体媒介中重现以立即或是缓慢释放的形式。
给药的液体口服形式还可包含某些添加剂，如甜料、调料、防腐剂和乳化剂。也可配制用于口服非水合液体合成物，其可包含食用油。这样的液体合成物可便于以单位剂量装入胶囊中，举例来说，凝胶胶囊。
本发明的合成物也可局部给药或是通过栓剂给药。
人类和动物适合的每日剂量取决于其各自的基本因数和其他因数，如年纪、性别、体重或病症程度等等。人类的每日剂量范围为1到2000毫克活性成分，优选1到1500毫克，更佳为1到1000毫克，分一次或多次服用。
本发明的另一方面涉及预防和/或治疗下述疾病的方法：腹泻，脂蛋白失调、偏头痛、肥胖、甘油三酯水平过高、脂血(chylomicronemia)、β脂蛋白血症(dysbetalipoproteinemia)、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血症、多胆固醇血、脂蛋白失调、高甘油三酯血症、散发性高甘油三酯血症(sporadichypertriglyceridemia)、继承性高甘油三酯血症和β脂蛋白血症、关节炎，高血压、心律不齐、溃疡、学习、记忆缺陷和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘病、药物或化学物质成瘾(包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁)、迟发性运动障碍、缺血性脑卒中、癫痫症、中风、受压、癌症或是精神状况特别是忧郁、焦虑或精神分裂症、炎症或自体免疫疾病，该方法包括让受治疗者接受至少一种上述通式(I)的化合物的用药，以及可选的至少再一种活性物质和/或可选的至少一种辅助物质的用药。
本发明的优选实施例涉及一种用于预防和/或治疗甘油三酯水平过高、脂血(chylomicronemia)、β脂蛋白血症(dysbetalipoproteinemia)、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血症、多胆固醇血、脂蛋白失调、高甘油三酯血症、散发性高甘油三酯血症(sporadic hypertriglyceridemia)、继承性高甘油三酯血症和/或β脂蛋白血症的方法。
下面的实施例进一步示出了本发明。这些实施例仅仅用于说明本发明，而不是用于限制本发明的基本精神。
具体实施方式
实施例1：1-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)-3-吗啉基丙基-2-醇草酸盐的合成
1)方案1A-步骤1：
1-(3，4-二氯芬)-3-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑的合成
Figure A200780007178D00361
在6mL的二甲基甲酰胺中边搅拌边加热1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-醇(0.2g，0.87mmol，采用如实施例1的方案1-步骤1B中的方法制备的化合物)、2-(氯甲基)环氧乙烷(0.1g，1.05mmol)、碳酸钾(0.36g，2.62mmol)和碘化钠(0.13g、0.87mmol)的混合物约4小时，到100℃。将溶剂蒸发并在真空中干燥，再采用水和二氯钾分离残留物。采用硫酸钠干燥结合的有机相，过滤并在真空中干燥获得0.24g黑色油状的1-(3，4-二氯芬)-3-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑，用于下一步的合成中使用，而无需进一步的纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：7.75(d，J＝2.4Hz，1H)，7.7(d，J＝2.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.4(dd，J＝2.5和8.8Hz，1H)，5.95(d，J＝2.6Hz，1H)，4.55(dd，J＝3.1和11.7Hz，1H)，4.2(dd，J＝6.0和11.7Hz，1H)，3.4(m，1H)，2.9(dd，J＝5.0和9.1Hz，1H)，2.75(dd，J＝2.7和5.0Hz，1H)。
2)方案1A-步骤2：
1-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)-3-吗啉基丙基-2-醇的合成
将1-(3，4-二氯芬)-3-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑(0.23g，0.82mmol)、吗啉(72mg，0.82mmol)、碳酸钾(0.34g，2.47mmol)和碘化钠(123mg、0.82mmol)在6mL的二甲基甲酰胺中回流8小时，且在真空中蒸发溶剂。将粗制的残留物中添加水和二氯钾，采用二氯钾萃取该水合溶液多次，并采用水洗涤结合的有机相，并在硫酸钠中干燥结合的有机相，过滤并在真空中干燥。采用在柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚1:1到1:0和乙酸乙酯/CH3OH 9:1)在硅胶上纯化粗制的296mg黑色油状物，获得114mg的1-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)-3-吗啉基丙基-2-醇。
可采用实施例1中示出的类似方法制备草酸盐，以获得m.p.＝158-161℃的白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.45(d，J＝2.8Hz，1H)，8.0(d，J＝1.9Hz，1H)，7.7(m，2H)，6.1(d，J＝2.8Hz，1H)，4.2(m，1H)，4.1(m，2H)，3.6(bm，4H)，2.7(m，6H)。
下面实施例2-4均采用实施例1使用的相同合成步骤来制备。
实施例2：1-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)-3-(哌啶-1-基)丙基-2-醇草酸盐
Figure A200780007178D00371
白色固体，m.p.＝116-119℃。
1H-NMR(CD3DO)δ ppm：8.1(d，J＝2.6Hz，1H)，7.9(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.2和8.9Hz，1H)，7.6(d，J＝8.9Hz，1H)，6.0(d，J＝2.6Hz，1H)，4.5(m，1H)，4.3(m，2H)，3.4-3.2(m，6H)，1.9(m，4H)，1.7(m，2H)。
实施例3：1-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基-2-醇草酸盐
Figure A200780007178D00381
白色固体，m.p.＝123.5-129℃
1H-NMR(CD3DO)δ ppm：8.1(d，J＝2.8Hz，1H)，7.9(d，J＝2.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.3和8.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.9Hz，1H)，6.0(d，J＝2.8Hz，1H)，4.4-4.2(m，3H)，3.4-3.2(m，6H)，2.15(m，4H)。
实施例4：1-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-2-醇草酸盐
Figure A200780007178D00382
白色固体，m.p.＝189-192℃
1H-NMR(DMSO-d6+TFA)δ ppm：8.25(d，J＝2.5Hz，1H)，7.9(bs，1H)，7.6(d，J＝8.8Hz，1H)，7.5(d，J＝8.8Hz，1H)，5.95(d，J＝2.5Hz，1H)，4.3(m，2H)，3.5-3.3(m+H2O，10H)，2.8(s，3H)。
实施例5：2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基2-吗啉乙烷硫酸盐的合成
1)方案1B-步骤1：
2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙醇的合成
Figure A200780007178D00391
1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-醇(238mg，1.04mmol，采用如实施例1的方案1-步骤1B中的方法制备的化合物)、2-溴乙醇(273mg，2.08mmol)、碳酸钾(0.43g，3.12mmol)和碘化钠(0.16g、1.04mmol)的混合物，在5mL的二甲基甲酰胺中在干氮保护气氛下边加热边搅拌一整夜到60℃。将溶剂蒸发并在真空中干燥，再采用水和二氯钾分离残留物。采用水洗涤结合的有机相，并采用硫酸钠干燥，再过滤并在真空中干燥。使用石油醚在45℃下搅拌残留物，并三次取澄清液并干燥残留物，以获得258mg的2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙醇，用于下一步中的合成，而无需进一步的纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：7.7(d，J＝2.3Hz，1H)，7.65(d，J＝2.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，7.4(dd，J＝2.3和8.7Hz，1H)，5.95(d，J＝2.7Hz，1H)，4.4(m，2H)，4.0(m，2H)。
2)方案1B-步骤2：
2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙烷基2-吗啉乙烷磺酸盐
9ml二氯甲烷内的2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙醇(154mg，0.53mmol)和三乙氨基(tryethylamine)(0.22ml，1.58mmol)的溶液中加入氯化2-吗啉乙烷磺酸溶液(采用0.69mmol的2-吗啉乙烷磺酸和1.14ml的二氯草酰在0℃溶解到二氯甲烷中制得)，并将最后的混合物在室温下搅拌一整夜。加入水，并采用更多的二氯甲烷分离出有机相并提取出水合相。采用NaHCO3和水的饱和水溶液洗涤结合的有机相，并在采用硫酸钠干燥后，再过滤并蒸发干燥以获得222mg粗制化合物。经过层析柱纯化(硅胶，洗脱液：石油醚/醋酸8:2)以后，可获得94mg固体2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙烷基2-吗啉乙烷磺酸盐，在丙酮-石油醚中结晶后，m.p.＝120-122℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.45(d，J＝2.6Hz，1H)，8.0(d，J＝2.2Hz，1H)，7.7(m，2H)，6.1(d，J＝2.6Hz，1H)，4.55(t，j＝3.2Hz，2H)，4.45(t，j＝3.5Hz，2H)，3.6-3.5(m，6H)，2.65(t，j＝7.6Hz，2H)，2.35(t，j＝4.4Hz，4H)。
实施例6：1-(2-(2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)哌啶的合成
1)方案1C-步骤1：
3-(2-(2-溴乙醚)乙氧基)-1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑的合成
在12mL的二甲基甲酰胺中，1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-醇(229mg，1mmol，采用如实施例1的方案1-步骤1B中的方法制备的化合物)、1-溴基2-(2-溴乙醚)乙烷(515mg，2mmol)、碳酸钾(0.42g，3mmol)和碘化钠(0.15g，1mmol)的混合物在干氮保护气氛下在室温搅拌一整夜。过滤掉无机固体，并将溶剂在真空干燥蒸发，再采用水和乙醚分离残留物。用水洗涤结合的有机相，接着采用硫酸钠干燥，再过滤并在真空中干燥。在45℃中搅拌残留物与石油醚，并三次取澄清液并干燥残留物，获得466mg的3-(2-(2-溴乙醚)乙氧基)-1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑，用于下一步中的合成而无需进一步的纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：7.75(d，J＝2.2Hz，1H)，7.7(d，J＝2.7Hz，1H)，7.45(m，2H)，5.95(d，J＝2.7Hz，1H)，4.4(d，J＝4.4Hz，2H)，4.0-3.8(m，4H)，3.5(t，J＝6.4Hz，2H)。
2)方案1C-步骤2：
1-(2-(2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)哌啶的合成
Figure A200780007178D00411
在5ml的二甲基甲酰胺中，3-(2-(2-溴乙醚)乙氧基)-1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑(0.17g，0.45mmol)、哌啶(62mg，0.72mmol)、碳酸钾(0.25g，1.8mmol)和碘化钠(67mg、0.45mmol)的混合物在干氮保护气氛下在100℃搅拌一整夜。在真空中蒸发溶剂并加入水和乙醚。采用有机溶剂萃取几次水合相，并采用水洗涤结合的有机相，在硫酸钠上干燥后，再过滤并在真空中干燥。获得的138mg粗制黑色油状物通过柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚2：8到10:0，乙酸乙酯/CH3OH 9:1)以后，可获得118mg油状物1-(2-(2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)哌啶
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.4(d，J＝2.6Hz，1H)，8.0(d，J＝2.2Hz，1H)，7.7(m，2H)，6.1(d，J＝2.6Hz，1H)，4.3(t，j＝4.6Hz，2H)，3.7(t，j＝4.6Hz，2H)，3.5(t，j＝6.0Hz，2H)，2.4(t，j＝6.0Hz，2H)，2.3(m，4H)，1.45(m，4H)，1.3(m，2H)。
采用实施例1中示出的类似方法可制备出草酸盐，获得白色固体，m.p.＝126-128℃。
以下实施例7采用实施例6使用的相同合成步骤制备。
实施例7：4-(2-(2-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)吗啉草酸盐的合成
Figure A200780007178D00421
白色固体，m.p.＝154-156℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.45(d，J＝2.6Hz，1H)，8.0(d，J＝2.0Hz，1H)，7.7(m，2H)，6.1(d，J＝2.6Hz，1H)，4.3(t，j＝4.6Hz，2H)，3.8-3.6(m部分位于水溶液之下，8H)，2.95(m，2H)，2.85(m，4H)。
生物活性
对本发明的某些代表性化合物的作为西格玛(西格玛-1和西格玛-2)抑制剂的活性进行了测试。需要遵守下列实验方案。
西格玛-1
对σ-1受体实施如DeHaven-Hudkins et al.，1992中所描述并稍作修改的脑膜制备和结合实验。简而言之，采用动力学均化器PT 3000在15000r.p.m的转速下将豚鼠脑在10vols.(w/v)Tris-HCl、50mM 0.32M蔗糖(pH7.4)内匀质30s。将获得的匀浆在4℃下以1000g离心分离10min，收集悬浮液，并再次在4℃下以48000g离心分离15min。在37℃，将微球重悬浮在10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)内孵化30min，并在4℃下以48000g离心分离20min。接着，将微球重悬浮在新鲜的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)内，并冰冻保存到使用时。
每个测试管含10μL的[3H](+)-戊唑辛(最后浓度为0.5nM)、900μL的组织悬浮液，其最终测量体积为1mL，且最终组织浓度约为30mg组织净重/mL。可通过加入最终浓度为1μM的氟哌丁苯来验证非特异性结合。在通过Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器[先在0.5％的聚乙烯亚胺基溶液中浸渍至少1小时]上的快速过滤而终止反应之前，所有的试管都在37℃下孵化150min。接着使用4mL的冷Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤4次过滤器。接着加入闪烁混合液，并允许将样本反应整夜以平衡。采用液体闪烁光谱测量法(使用Wallac Winspectral 1414液体闪烁光谱仪)测定出结合放射量。采用Lowry等(1951)的方法测定出蛋白含量。
西格玛-2
对σ-2受体实施如Radesca et at.，1991所介绍并稍作修改的结合研究。简而言之，采用Potter-Elvehjem均化器(500r.p.m.下10次击打)将来自西格玛受体1(σ1)敲除小鼠的脑在含10mL/g组织净重的冰冻的10mM Tris-HCl(pH7.4，包含320mM蔗糖的Tris-蔗糖缓冲液)中匀质。将获得的匀浆在4℃下以1000g离心分离10min，收集悬浮液。通过在2mL/g冰冻Tris-蔗糖缓冲液中涡流混合，使微球重悬浮，并再次以1000g离心分离10min。将结合的1000g上清液在4℃下以31000g离心分离15min。在3mL/g 10mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中涡流混合使微球重悬浮，并将悬浮液在25℃保存15min。接着，在31000g下离心分离15min，采用温和的波特尔-埃尔维耶姆匀化法(PotterElvehjem homogenization)使得微球以1.53mL/g的体积重悬浮在10mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中。
每个测试管含10μL的[3H]-DTG(最后浓度为3nM)、400μL的组织悬浮液(5.3mL/g，在10mM pH8.0的Tris-HCl内)，其最终测量体积为0.5mL。可通过加入最终浓度为1μL的氟哌丁苯来验证非特异性结合。在通过Schleicher& Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器(先在0.5％的聚乙烯亚胺溶液中浸渍至少1小时)上快速过滤终止反应之前，所有的试管都在25℃孵化120min。接着使用5mL冷却的Tris-HCl缓冲液(10mM，pH8.0)洗涤3次过滤器。接着加入闪烁混合液，并允许将样本反应整夜以平衡。采用液体闪烁光谱测量法(使用Wallac Winspectral 1414液体闪烁光谱仪)测定出结合放射量。采用Lowry等(1951)的方法测定出蛋白含量。
参考文献：
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表格(I)中示出了一些结果。
 
实施例 σ1结合％10-7M     σ1结合％10-8M    
1 70.3 22.2
2 72.2 4.2
3 55.9 32.6
6 82.8 23.7
7 61.6 25.8

Claims (24)

1、具有通式(I)的化合物，
Figure A200780007178C00021
其中：
R1表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少为单取代的C1-6脂肪族基团；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少为单取代的烷氧基基团；饱和或不饱和的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团可与至少一个单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少可以是单取代的；至少单取代的芳基基团，所述芳基基团可以与至少单取代单环体系或多环体系缩合；至少单取代的芳杂环基团，该芳杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基芳基基团，其中该芳基基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该芳杂环基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；(C＝O)-O-R7基团；(C＝O)-O-R8基团；(S＝O2)-R9基团；或(C＝O)-NR10R11基团；
R2和R3相同或不同，表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的、饱和或不饱和的至少单取代脂肪族基团；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少单取代烷氧基基团；饱和或不饱和的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团可与至少一个单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是单取代的；至少单取代的芳基基团，所述芳基基团可以与至少单取代单环体系或多环体系缩合；至少单取代的芳杂环基团，该芳杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该芳基基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该芳杂环基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；(C＝O)-O-R7基团；(C＝O)-O-R8基团；(S＝O2)-R9基团；或(C＝O)-NR10R11基团；
R4和R5相同或不同，表示氢原子；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少单取代的脂肪族基团；无支链或有支链的、至少单取代烷氧基基团；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团可与至少一个单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是单取代的；至少单取代的芳基基团，所述芳基基团可以与至少单取代单环体系或多环体系缩合；至少单取代的芳杂环基团，该芳杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该芳基基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该芳杂环基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；(C＝O)-O-R7基团；(C＝O)-O-R8基团；(S＝O2)-R9基团；或(C＝O)-NR10R11基团；
或
与桥连氮原子一起形成至少单取代杂环基团，该杂环基团与至少单取代单环体系或多环体系缩合；
X表示氧原子；CH-R12基团，其中R12为-CH3、SH、OH、NH2、CF3基团；Cl、F、Br、I或CN；
Y表示(S＝O2)基团；
m选自1、2、3或4；
n选自0或1；
p选自0或1；
s选自1、2、3或4；
且n+p＝1；
R7、R8、R9、R10和R11相同或不同，表示氢原子；无支链或有支链的、饱和或不饱和的至少单取代C1-6脂肪族基团；无支链或有支链的、至少单取代C1-6烷氧基基团；饱和或不饱和的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团；无支链或有支链的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含C1-6烷基-环烷基基团；至少单取代的芳基基团；至少单取代的芳杂环基团；无支链或有支链的至少单取代C1-6烷基-芳基基团；无支链或有支链的、至少单取代C1-6烷基-芳杂环基团；
且具有条件-(CH2)m-(X)n-(Y)p-(CH2)s-不表示线性-(CH2)-(CH2)-(CH2)-基团或线性-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-基团；
根据规则，如果n是1且p是0，且X为CH-R12基团，其中R12为OH，则R4和R5与桥连氮原子一起形成形成至少单取代杂环基团，该杂环基团可缩合至少单取代单环体系或多环体系；
采用立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或其对应的溶剂化物。
2、根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R1表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的C1-6烷基基团，该基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷氧基基团，该烷氧基基团可被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳基基团，所述芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳杂环基团，该芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该烷基芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该烷基-芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3。
3、根据权利要求1或2所述化合物，其特征在于，R2表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的C1-6烷基基团，该烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷氧基基团，该烷氧基基团可被单独选自下列组的取代基单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳基基团，所述芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳杂环基团，该芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该烷基-芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该烷基-芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3。
4、根据权利要求1-3中任一权利要求所述化合物，其特征在于，R3表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的C1-6烷基，该烷基至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷氧基基团，该烷氧基基团可被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳基基团，所述芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳基：F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、NH2、CN；芳杂环基团，该芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该烷基-芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该烷基-芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3。
5、根据权利要求1-4中任一权利要求所述化合物，其特征在于，R4和R5相同或不同，表示氢原子；被单独选自下列组的取代基取代的无支链或有支链的C1-6烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷氧基基团，该烷氧基基团被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳基基团，所述芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳杂环基团，该芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该烷基-芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该烷基-芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
或
与桥连氮原子一起形成至少单取代的至少一个杂环原子作为包含环烷基基团的环分子。
6、根据权利要求1-5中任一权利要求所述化合物，其特征在于，R1表示氢原子；F；C1；Br；I；CF3；OH；SH；NH2CN；至少单取代的乙基、丙基、n-丙基、异丙基、叔丁基、n-丁基、异丁基、苯基、苯甲基、苯乙基或萘基基团，这些基团至少被单独选自下列组的取代基单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R2表示氢原子；有支链或无支链的C1-6烷基，被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；有支链或无支链的烷基-芳基基团，该烷基-芳基基团选自苯甲基或苯乙基，被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3，；有支链或无支链的烷基-芳杂环基基团，被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R3表示氢原子；有支链或无支链的C1-6烷基，被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；有支链或无支链的烷基-芳基基团，该烷基-芳基基团选自苯甲基或苯乙基，被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3，；有支链或无支链的烷基-芳杂环基基团，被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4和R5与桥连氮原子一起形成至少单取代的哌啶、吗啉、吡咯烷、或哌嗪基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
X表示氧原子或CH-R12基团，其中R12为OH；
Y表示(S＝O2)基团；
m选自1或2；
n选自0或1；
p选自0或1；
s选自1或2；
且n+p＝1；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物。
7、根据权利要求1-5中任一权利要求所述化合物，其特征在于，m选自1、2、3或4，优选1或2。
8、根据权利要求1-5中任一权利要求所述化合物，其特征在于，n选自0或1，优选1。
9、根据权利要求1-5中任一权利要求所述化合物，其特征在于，p选自0或1，优选0。
10、根据权利要求1-5中任一权利要求所述化合物，其特征在于，-(CH2)m-(X)n-(Y)m-(Y)p-(CH2)s-不表示线性-(CH2)-(CH2)-(CH2)-基团或线性-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-基团。
11、根据权利要求1-5中任一权利要求所述化合物，其特征在于，s选自1、2、3或4，优选1或2。
12、根据权利要求1-6中任一权利要求所述化合物，其特征在于，R4和R5与桥连氮原子一起形成至少单取代的5-或6-元环，所述环选自：吡咯烷、吗啉、哌啶或哌嗪，优选吗啉、吡咯烷或哌啶。
13、根据权利要求1-6中任一权利要求所述化合物，其特征在于，n选自1，且X表示氧原子；CH-R12基团，其中R12为-CH3、SH、OH、NH2、CF3基团；Cl、F、Br、I或CN。
14、根据权利要求1-6中任一权利要求所述化合物，其特征在于，n选自1，且X表示氧原子或CH-OH基团。
15、根据权利要求1-6中任一权利要求所述化合物，其特征在于，所述化合物选自下列组：
1-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)-3-吗啉基-2-醇；
1-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)-3-(哌啶-1-基)丙基-2-醇；
1-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基-2-醇；
1-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-2-醇；
2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基2-吗啉；
1-(2-(2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)哌啶；
4-(2-(2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)吗啉；
或它们的可接受盐或溶剂化物。
16、一种通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，通过将通式(II)的化合物和通式(III)的化合物反应来制备，
Figure A200780007178C00091
通式(II)中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义，
Figure A200780007178C00101
通式(III)中，R4、R5、X、Y、m、n、p和s如权利要求1中所定义。
17、一种通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，通过将通式(II)的化合物和通式(IV)的化合物反应来制备，
Figure A200780007178C00102
通式(II)中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义，
Figure A200780007178C00103
通式(IV)中，X、Y、m、n、p和s如权利要求1中所定义；接着与通式(V)的胺反应，
Figure A200780007178C00111
通式(V)中，R4和R5如权利要求1中所定义。
18、一种药物，包括至少一种根据权利要求1-15中一项或多项权利要求的通式(I)的化合物，所述化合物采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
19、根据权利要求1-15中一项或多项权利要求的通式(I)的化合物在药物制备中的应用。
20、根据权利要求1-15中一项或多项权利要求的通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防西格玛受体介导的疾病或病理状况的药物中的应用。
21、根据权利要求20所述的应用，其特征在于，所述疾病包括腹泻，脂蛋白失调、偏头痛、肥胖、甘油三酯水平过高、脂血、β脂蛋白血症、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血症、多胆固醇血、脂蛋白失调、高甘油三酯血症、散发性高甘油三酯血症、继承性高甘油三酯血症和β脂蛋白血症、关节炎，高血压、心律不齐、溃疡、学习、记忆缺陷和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘病、包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的药物或化学物质成瘾、迟发性运动障碍、缺血性脑卒中、癫痫症、中风、受压、癌症或是精神状况特别是忧郁、焦虑或精神分裂症、炎症或自体免疫疾病。
22、根据权利要求20所述的应用，其特征在于，所述疾病包括疼痛，优选神经性疼痛，炎性疼痛或其他疼痛病况，包括痛觉异常和/或痛觉过敏。
23、根据权利要求20和21所述的应用，其特征在于，所述疾病选自下列疾病组：甘油三酯水平过高、脂血、β脂蛋白血症、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血症、多胆固醇血、脂蛋白失调、高甘油三酯血症、散发性高甘油三酯血症、继承性高甘油三酯血症和/或β脂蛋白血症。
24、根据权利要求1-15中一项或多项权利要求的通式(I)的化合物作为工具药或作为抗焦虑药或免疫抑制药的应用。
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