ES2472741T3 - Derivados de espiro-pirano-pirazol - Google Patents

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ES2472741T3 ES08748940.7T ES08748940T ES2472741T3 ES 2472741 T3 ES2472741 T3 ES 2472741T3 ES 08748940 T ES08748940 T ES 08748940T ES 2472741 T3 ES2472741 T3 ES 2472741T3
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Bernhard W�Nsch
Dirk Schepmann
Torsten Schl�Ger
Daniel Zamanillo-Castanedo
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Laboratorios del Dr Esteve SA
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Abstract

Un compuesto de fórmula general Ia,**Fórmula** en la que p se selecciona de 0 o 1; R1 se selecciona de alquilo C1-4 lineal o ramificado; u opcionalmente al menos arilo monosustituido; R2 se selecciona de H; OH o un grupo O-alquilo C1-4 lineal o ramificado; R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo de C1-10, lineal o ramificado; alquenilo de C3-8, lineal o ramificado; alquil(C1- 6)arilo opcionalmente al menos monosustituido; alquil(C1-6)heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o alquil(C1-6)cicloalquilo(C4-8) opcionalmente al menos monosustituido, en los que el grupo cicloalquilo puede estar saturado o insaturado, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, a cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, en el que los grupos arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo, están sustituidos en el sistema de anillo del arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, heterociclilo o alquilheterociclilo, por sustituyentes seleccionados de OH, SH, >=O, halógeno (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH; NRxRy, con Rx y Ry siendo independientemente H o un alquilo de C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un -O-alquilo-C1-6 (alcoxilo) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un -Salquilo- C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-O-alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquil-arilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido y en el que alquilos o alquenilos pueden estar sustituidos o insustituidos, en los que los sustituyentes de alquilos o alquenilos están seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH o OH.

Description

Derivados de espiro-pirano-pirazol
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacol�gica hacia el receptor sigma (σ) y más particularmente a algunos derivados de espiro-pirano-pirazol, a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en terapia y profilaxis, en particular para el tratamiento de psicosis.
Antecedentes de la invención
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos en los últimos años ha sido ayudada en gran medida por la mejor comprensión de la estructura de proteínas y otras biomol�culas asociadas a enfermedades diana. Una clase importante de estas proteínas es el receptor sigma (σ), un receptor de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que puede estar relacionado con los efectos disf�ricos, alucinógenos y estimulantes cardíacos de los opioides. A partir de los estudios de la biología y función de los receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos del receptor sigma pueden ser útiles en el tratamiento de la psicosis y trastornos del movimiento tales como la diston�a y la discinesia tardía y trastornos motores asociados con la corea de Huntington o el síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha informado de que el conocido ligando del receptor sigma rimcazol muestra cl�nicamente efectos en el tratamiento de la psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de unión sigma tienen una afinidad preferencial por los isómeros dextrorrotatorios de ciertos opiáceos benzomorfanos, tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina y (+)pentazocina y también por algunos narcol�pticos tales como haloperidol.
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden discriminarse por los isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (σ-1) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (σ-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. No se conocen ligandos sigma end�genos aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacol�gicos mediados por el sitio sigma incluyen la modulación de la función del receptor de glutamato, respuesta de neurotransmisores, neuroprotecci�n, comportamiento y cognición (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayoría de los estudios han insinuado que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos plasmalemales de la cascada de transducci�n de señales. Los fármacos que se ha notificado que son ligandos sigma selectivos se han evaluado como antipsic�ticos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido la posibilidad de que pueda servir como una unión entre los tres sistemas.
Todav�a existe la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacol�gica hacia el receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos y que tienen buenas propiedades de “capacidad farmacol�gica”, es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreci�n.
La técnica más aproximada conocida comprende benzimidazoles del documento WO2003035065 para la inhibición de cinasas. Los compuestos de tetrahidro-piranopirazol que presentan actividad moduladora de cannabinoides se describen en los documentos WO2007001939 y FR2875230. Ninguno de ellos presenta análogos o variantes de espiro-pirano-pirazol.
Las espiropiperidinas se conocen como ligandos potentes a receptores sigma (Maier et al, J Med Chem, 2002, 45, 438-448 y Maier et al, J Med Chem, 2002, 45, 4923-4930). Sin embargo, tales espiropiperidinas muestran anillos de benzopirano y benzofurano.
Sumario de la invención
Los inventores han encontrado ahora una familia de derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] estructuralmente distintos que son inhibidores particularmente selectivos del receptor sigma.
La memoria descriptiva actual se refiere a compuestos de fórmula general (I),
(I)
en la que
m se selecciona de 1, 2 o 3, nse selecciona de 1, 2 o 3 ym + n es o bien 3, 4 o 5;
5 p se selecciona de 0 o 1
la línea de puntos ……… es o bien un enlace simple o bien un doble enlace;
si p es 1, la línea de puntos ……… es o bien un enlace simple o bien un doble enlace;
si p es 0, la línea de puntos ……… es un enlace simple;
R1
se selecciona de hidrógeno; grupo alif�tico de C1-6 lineal o ramificado al menos monosustituido; arilo 10 opcionalmente al menos monosustituido; alquilarilo opcionalmente al menos monosustituido;
R2
se selecciona de hidrógeno; un grupo alif�tico de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; O-R con R siendo H o un grupo alif�tico de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
R3 se selecciona de hidrógeno; un grupo alif�tico de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos
15 monosustituido; un arilo opcionalmente al menos monosustituido; un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquilarilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquilheterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o un alquilcicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; o COOR’ con R’ siendo bien H o bien alquilo de C1-4;
opcionalmente en forma de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros o diastere�meros, un racemato o en
20 forma de una mezcla de al menos dos de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros y/o diastere�meros, a cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Un primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general Ia.
35 Ia
en la que
p se selecciona de 0 o 1;
R’ se selecciona de alquilo de C1-4 lineal o ramificado; o arilo opcionalmente al menos monosustituido;
R2 se selecciona de H; OH o un grupo O-alquilo de C1-4 lineal o ramificado;
R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo de C1-10, lineal o ramificado; alquenilo de C3-8, lineal o ramificado; alquil(C16)arilo opcionalmente al menos monosustituido; alquil(C1-6)heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o alquil(C1-6)cicloalquilo(C4-8) opcionalmente al menos monosustituido, en el que el grupo cicloalquilo puede estar saturado o insaturado,
opcionalmente en forma de uno de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros o diastere�meros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros y/o diastere�meros, a cualquier proporción de mezclado,
o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,
en los que los grupos arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo, est�n sustituidos en el sistema de anillo del arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo; heterociclilo o alquilheterociclilo, por sustituyentes seleccionados de OH, SH, =O, halógeno (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH; NRxRy, con Rx y Ry siendo independientemente H o un alquilo de C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un –O-alquilo-C1-6 (alcoxilo) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un –Salquilo-C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-alquilo C1-6 saturado
o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-O-alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquil-arilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido
y
en los que alquilos o alquenilos pueden estar sustituidos o insustituidos, en los que los sustituyentes de alquilos o alquenilos est�n seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH o OH.
En el contexto de la presente invención, grupo alif�tico o radical alif�tico incluye alquilo, alquenilo y alquinilo.
En el contexto de la presente invención, se entiende que grupo o radical alquilo significa hidrocarburos saturados, lineales o ramificados, que pueden estar o no estar sustituidos o mono o polisustituidos. Por otro lado, los grupos alquenilo y alquinilo incluyen grupos tales como por ejemplo -CH=CH-CH3 o -C=C-CH3, mientras que alquilo saturado engloba por ejemplo -CH3 y -CH2-CH3. En estos radicales, alquilo C1-2 representa alquilo de C1 o C2, alquilo C1-3 representa alquilo de C1, C2 o C3, alquilo C1-4 representa alquilo de C1, C2, C3 o C4, alquilo C1-5 representa alquilo de C1, C2, C3, C4, o C5, alquilo C1-6 representa alquilo de C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo C1-7 representa alquilo de C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo C1-8 representa alquilo de C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alquilo C1-10 representa alquilo de C1, C2, C3, C4, C5, C6-, C7, C8, C9 o C10 y alquilo C1-18 representa alquilo de C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 o C18. Los radicales alquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenil), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinil, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, si est�n sustituidos también CHF2, CF3 o CH2OH etc.
En el contexto de la presente invención, se entiende que grupo o radical cicloalquilo significa hidrocarburos cíclicos (sin hetero�tomos en el anillo) saturados e insaturados (pero no aromáticos) que pueden ser no sustituidos o mono o polisustituidos. Además, cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo de C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo de C3, C4 o C5, cicloalquilo de C3-6 representa cicloalquilo de C3, C4, C5 o C6, cicloalquilo de C3-7 representa cicloalquilo de C3, C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C3-8 representa cicloalquilo de C3, C4, C5, C6, C7 o C8, cicloalquilo C4-5 representa cicloalquilo de C4 o C5, cicloalquilo C4-6 representa cicloalquilo de C4, C5 o C6, cicloalquilo de C4-7 representa cicloalquilo de C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C5-6 representa cicloalquilo de C5 o C6 y cicloalquilo C5-7 representa cicloalquilo de C5, C6 o C7. Sin embargo, cicloalquilos mono o poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados también caen en particular dentro del término cicloalquilo siempre que el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Los radicales alquilo y cicloalquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y también adamantilo.
En el contexto de la presente invención, se entiende que alquil-cicloalquilo significa un grupo cicloalquilo (véase anteriormente) conectado a otro átomo a través de un grupo alquilo C1-6 (véase anteriormente) mientras que el grupo alquilo C1-6 sea siempre saturado y no sustituido y lineal o ramificado.
Con respecto al grupo alif�tico o alquilo -a menos que se indique lo contrario- se entiende que el término sustituido en el contexto de esta invención significa la sustitución de al menos un radical hidrógeno radical por F, Cl, Br, I, NH2, SH o OH, entendiéndose que radicales “polisustituidos” (sustituidos más de una vez) significa que la sustitución se efectúa tanto en diferentes átomos como en el mismo átomo varias veces con el mismo o diferentes sustituyentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, tal como en el caso de CF3, o en sitios diferentes, tal como en el caso de por ejemplo -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. “Opcionalmente al menos monosustituido” significa “monosustituido”, “polisustituido” o -si no se cumple la opción- “no sustituido”.
Ha de entenderse que el término (CH2)3-6 significa -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, ha de entenderse que (CH2)1-4 significa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-, ha de entenderse que (CH2)4-5 significa -CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc.
Se entiende que un grupo o radical arilo significa sistemas cíclicos con al menos un anillo aromático pero sin hetero�tomos ni tan siquiera en uno de los anillos. Son ejemplos fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular radicales 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden ser no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos.
En el contexto de la presente invención, se entiende que alquil-arilo significa un grupo arilo (véase anteriormente) que est� conectado a otro átomo a través un grupo alquilo de C1-6 (véase anteriormente) mientras que el grupo alquilo C1-6 sea siempre saturado y no sustituido y lineal o ramificado.
Se entiende que grupo o radical heterociclilo significa sistemas cíclicos heteroc�clicos, de anillo saturado o insaturado que contiene uno o más hetero�tomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo y también puede ser mono o polisustituido. Ejemplos que pueden ser del grupo de heteroarilos son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina.
En el contexto de la presente invención, se entiende que alquil-heterociclil significa un grupo heterociclilo (véase anteriormente) que est� conectado a otro átomo a través de un grupo alquilo de C1-6 (véase anteriormente) mientras que el grupo alquilo C1-6 sea siempre saturado y no sustituido y lineal o ramificado.
En relación a arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo, se entiende que sustituido significa, a menos que se defina lo contrario, sustitución del sistema cíclico de arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo; heterociclilo o alquil-heterociclilo por OH, SH, =O, halógeno (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH; NRxRy, con Rx y Ry siendo independientemente H o un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un –Oalquilo-C1-6 (alcoxilo) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un –S-alquilo-C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-O-alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquil-arilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquil-cicloalquilo sustituido
o no sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido. “Opcionalmente al menos monosustituido” significa o bien “monosustituido”, “polisustituido” o -si no se cumple la opción- “no sustituido”.
Se entiende que el término “sal” significa cualquier forma del compuesto activo usado de acuerdo con la invención en la que adquiere una forma iónica o est� cargado y se acopla con un contrai�n (un cati�n o ani�n) o est� en solución. También se entienden por esto los complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que se complejan mediante interacciones iónicas.
El término “sal fisiológicamente aceptable” significa, en el contexto de la presente invención, cualquier sal que se tolera fisiológicamente (significando la mayoría del tiempo que no sea tóxico, especialmente no provocado por el
contrai�n) si se utiliza apropiadamente para un tratamiento especialmente si se utiliza en o es aplicado a seres humanos y/o mamíferos.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y se entiende en el contexto de la presente invención que significan sales de al menos uno de los compuestos usados de acuerdo con la invención, normalmente un ácido (desprotonado), como un ani�n con al menos un cati�n, preferiblemente inorgánico, que se tolera fisiológicamente, -especialmente si se utilizan en seres humanos y/o mamíferos. Las sales de metales alcalinos y metales alcalinot�rreos se prefieren particularmente y también aquellas con NH4, pero en particular sales (mono) o (di)sádicas, (mono) o (di)pot�sicas, magn�sicas o cálcicas.
Estas sales fisiológicamente aceptables también pueden formarse con aniones o ácidos y se entiende en el contexto de la presente invención que significan sales de al menos uno de los compuestos usados de acuerdo con la invención -normalmente protonados, por ejemplo en el nitrógeno- como el cati�n con al menos un ani�n que se tolera fisiológicamente, -especialmente si se utilizan en seres humanos y/o mamíferos. Por esto se entiende en particular, en el contexto de la invención, la sal formada con un ácido fisiológicamente tolerado, es decir, sales del compuesto activo en particular con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente tolerados, especialmente si se utilizan en seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido sulfúrico, ácido metanosulf�nico, ácido f�rmico, ácido acético, ácido ox�lico, ácido succ�nico, ácido m�lico, ácido tartárico, ácido mand�lico, ácido fum�rico, ácido l�ctico o ácido cítrico.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina bien como compuestos libres o bien como solvatos y se pretende que esas formas est�n dentro del alcance de la presente invención. Se conocen generalmente en la técnica procedimientos de solvataci�n. Solvatos apropiados son solvatos farmac�uticamente aceptables. Se entiende que el término “solvato” de acuerdo con lapresente invención significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en la que este compuesto lleva unida otra molécula mediante enlaces no covalentes (lo más probablemente un disolvente polar) incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos por ejemplo, metanolato.
A menos que se establezca lo contrario, también se pretende que los compuestos de la invención incluyan compuestos que solo difieran en la presencia de uno o más átomos isot�picamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras salvo por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C o 14C o nitrógeno enriquecido 15N, est�n dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos est�n preferiblemente en forma farmac�uticamente aceptable o sustancialmente pura. Se entiende por forma farmac�uticamente aceptable, entre otros, el tener un nivel de pureza farmac�uticamente aceptable excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y excipientes y no incluyendo ningún material considerado como tóxico a niveles normales de dosificación. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70% y lo más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, es superior al 95% del compuesto de la fórmula (I) o de sus sales, o solvatos.
En una realización no reivindicada del compuesto de acuerdo con la invención según la fórmula general I R1 se selecciona de hidrógeno; grupo alif�tico de C1-6 lineal o ramificado al menos monosustituido; arilo opcionalmente al menos monosustituido; especialmente R1 se selecciona de alquilo C1-4 lineal o ramificado; o arilo opcionalmente al menos monosustituido; más preferiblemente R1 se selecciona de CH3 o fenilo.
En otra realización no reivindicada del compuesto de acuerdo con la invención según la fórmula general I R2 se selecciona de OR siendo R H o un grupo alif�tico de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; especialmente R2 se selecciona de OR siendo R H o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, más preferiblemente R2 se selecciona de OH o OCH3.
En otra realización no reivindicada del compuesto de acuerdo con la invención según la fórmula general I R3 se selecciona de H; un grupo alif�tico de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un alquilarilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquilheterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o un alquilcicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido.
En una realización no reivindicada del compuesto de acuerdo con la la fórmula general I, m y n se seleccionan de 1
o 2 y m+n se seleccionan de 3 o 4.
En una realización altamente preferida del compuesto de acuerdo con la invención los compuestos son compuestos de acuerdo con la fórmula general Ia
Ia
en la que
p se selecciona de 0 o 1;
5 R1 se selecciona CH3 o fenilo;
R2 se selecciona de H; OH u OCH3;
R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-10, lineal o ramificado; alquenilo C3-8, lineal o ramificado; alquil(C1-6)arilo opcionalmente al menos monosustituido; alquil(C1-6)heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o alquil(C16)cicloalquilo(C4-8) opcionalmente al menos monosustituido.
10 En referencia a, y repitiendo, la definición dada anteriormente, el término “sustituido” en el contexto de un grupo alquilo se entiende como que significa sustitución de al menos un radical hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH2, SH o OH. “Opcionalmente al menos monosustituido” significa o bien “monosustituido”, “polisustituido” o -si la opción no se cumple- “no sustituido”, con “polisustituido” (sustituido más de una vez) entendiéndose como que significa que la sustitución se efectúa tanto sobre átomos diferentes como sobre los mismos átomos varias veces con los mismos o
15 diferentes sustituyentes, por ejemplo tres veces sobre el mismo átomo de C, tal como en el caso de CF3, o en sitios diferentes, tal como en el caso de por ejemplo -CH(OH)-CH=CH-CHCl2.
En referencia a, y repitiendo, la definición dada anteriormente, el término “sustituido” en el contexto de un arilo o heterociclilo se entiende que significa la sustitución del sistema de anillo del arilo o heterociclilo por OH, SH, =O, halógeno (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH; NRxRy, con Rx y Ry siendo independientemente H o un alquilo C1-6 saturado 20 o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un –O-alquilo-C1-6 (alcoxilo) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un –S-alquilo-C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)alquilo de C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-O-alquilo de C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquilarilo sustituido o no sustituido; un
25 cicloalquilo o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquilheterociclilo sustituido o no sustituido. “Opcionalmente al menos monosustituido” significa bien “monosustituido”, “polisustituido” o bien -si la opción no se cumple- “no sustituido”.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención, los compuestos son compuestos de acuerdo con la fórmula general Ia
Ia en la que p se selecciona de 0 o 1;
5 R1 se selecciona CH3 o fenilo; R2 se selecciona de H; OH u OCH3; R3
se selecciona de alquilo C1-10, lineal o ramificado; alquenilo C3-8, lineal o ramificado; alquil(C1-6)arilo opcionalmente al menos monosustituido con halógeno; alquilo C1-6, -O-alquilo de C1-6, OH o CF3; alquilo C1-6heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido con halógeno; alquilo de C1-6, -O-alquilo C1-6, OH o CF3; o
10 alquilo C1-6-cicloalquilo C4-8 opcionalmente al menos monosustituido con halógeno; alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, OH o CF3.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención los compuestos de acuerdo con la fórmula general I se seleccionan de:
•
6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol]; 15 • 1-bencil-6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol];
•
1-Butil-6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol];
•
1-bencil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1’-fenil-1-propil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-isopropil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; 20 • 1-butil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-isobutil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1-pentil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-isopentil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1-(3-metilbut-2-en-1-il)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; 25 • 6’-metoxi-1-octil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-(ciclohexan-1-ilmetil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1’-fenil-1-(2-feniletil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1’-fenil-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1’-fenil-1-(4-fenilbutil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-(furan-2-ilmetil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1-(4-metoxibencil)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-(4-fluorobencil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-bencil-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; 5 • 6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1’-metil-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-(4-fluorobencil)-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-isopentil-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1’-metil-1-propil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; 10 • 1-bencil-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]-6’-ol;
•
1-bencil-1’-metil-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-bencil-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; o
•
1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-bencil-6’-hidroxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; 15 • 1-bencil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-isopentil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-(3-metilbut-2-en-1-il)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1’-fenil-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; 20 • 1-isopentil-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-(3-metilbut-2-en-1-il)-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1’-metil-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; o también
•
1-(ciclohexan-1-ilmetil)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
opcionalmente en forma de uno de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros o diastere�meros, un
25 racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros y/o diastere�meros, a cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos;
preferiblemente de
•
6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol]; 30 • 1-bencil-6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol];
•
1-butil-6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol];
•
1-bencil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1’-fenil-1-propil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-isopropil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; 35 • 1-butil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-isobutil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1-pentil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-isopentil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1-(3-metilbut-2-en-1-il)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1-octil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-(ciclohexan-1-ilmetil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; 5 • 6’-metoxi-1’-fenil-1-(2-feniletil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1’-fenil-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1’-fenil-1-(4-fenilbutil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-(furan-2-ilmetil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1-(4-metoxibencil)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; 10 • 1-(4-fluorobencil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-bencil-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1’-metil-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-(4-fluorobencil)-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; 15 • 1-isopentil-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
6’-metoxi-1’-metil-1-propil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-bencil-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]-6’-ol;
•
1-bencil-1’-metil-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
•
1-bencil-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; o
20 • 1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
opcionalmente en forma de uno de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros o diastere�meros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros y/o diastere�meros, a cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
25 El término “herramienta farmacol�gica” se refiere a la propiedad de los compuestos de la invención a través de los que estos son ligandos particularmente selectivos para receptores sigma, lo que implica que el compuesto de la fórmula (I), descrito en la presente invención, puede usarse como modelo para someter a prueba a otros compuestos tales como ligandos sigma, por ejemplo un ligando radiactivo que est� sustituido y puede usarse también para modelar las acciones fisiológicas relacionadas con los receptores sigma.
30 Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descrita anteriormente pueden incluir enanti�meros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo Z, E). Los isómeros individuales, enanti�meros o diaestereois�meros y mezclas de los mismos entran dentro del ámbito de presente invención.
En general, se describen los procedimientos a continuación en la parte experimental. Los materiales de partida est�n 35 comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales.
Tambi�n se describe en la presente memoria un procedimiento de producción de un compuesto de acuerdo con la invención según la fórmula general I, en el que un compuesto de la fórmula III
en la que R1, R2, R3, m, n y p y la línea de puntos son según se definen anteriormente, se hace reaccionar con ácido, preferiblemente ácido p-toluolsulf�nico para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula I. Se prefiere si en este procedimiento en el compuesto de acuerdo con la fórmula III
5 • R3 es C(O)OR’ o bencilo; y/o
•
R2 es OCH3; y/o
•
R1 es arilo o alquilo de C1-6; y/o
•
m y n son 2.
Un aspecto preferido de la invención es también un procedimiento para la producción de un compuesto de acuerdo 10 con la invención de acuerdo con la fórmula general Ia, en el que un compuesto de la fórmula IIIa
en la que R1, R2, R3 y p son según se definen anteriormente, se hace reaccionar con ácido, preferiblemente ácido ptoluolsulf�nico, para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia. Se prefiere si en el compuesto de acuerdo con la fórmula general IIIa
15 • R3 es C(O)OR’ o bencilo; y/o
•
R2 es OCH3; y/o
•
R1 es arilo o alquilo de C1-6.
Se prefiere además si en el procedimiento anterior como una etapa siguiente un compuesto de acuerdo con la fórmula I o Ia en la que p es 0 y R3 es C(O)OR’ se hace reaccionar con una solución de KOH solución en agua para
formar un compuesto de acuerdo con las fórmulas I o Ia con R3 siendo H.
Se prefiere además si en el procedimiento anterior como una etapa siguiente un compuesto de acuerdo con la fórmula I o Ia en la que p es 1 y R3 es bencilo, se hace reaccionar con NH4+ HCOO- con un catalizador de Pd/C para formar un compuesto de acuerdo con las fórmulas I o Ia, siendo R3 H.
Se prefiere además si en el procedimiento anterior como una etapa siguiente, un compuesto de acuerdo con la fórmula I o Ia en la que R3 es hidrógeno se hace reaccionar con un compuesto R3-X con X siendo un grupo saliente y K2CO3 a reflujo para formar un compuesto de acuerdo con las fórmulas I o Ia con R3 siendo según se define anteriormente, salvo H.
Los productos de reacción obtenidos pueden purificarse, si se desea, mediante procedimientos convencionales tales como cristalización y cromatograf�a. Cuando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la invención dan lugar a mezclas de estereois�meros, pueden separarse estos isómeros mediante técnicas convencionales tales como cromatograf�a preparativa. Si hay centros quirales, los compuestos pueden prepararse en forma rac�mica, o pueden prepararse enanti�meros individuales mediante síntesis enantioespec�fica
o mediante resolución.
Una forma farmac�uticamente aceptable preferida es la forma cristalina, incluyendo tal forma en composición farmacéutica. En el caso de sales y solvatos los restos adicionales iónicos y de disolvente también deben ser no tóxicos. Los compuestos de la invención pueden presentar formas polim�rficas diferentes, se pretende que la invención englobe todas esas formas.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención o una sal, un isómero o un solvato farmac�uticamente aceptable del mismo y un excipiente, coadyuvante o vehículo farmac�uticamente aceptable. La presente invención proporciona as� composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención o una sal, o estereois�meros farmac�uticamente aceptables del mismo junto con un excipiente, coadyuvante o vehículo farmac�uticamente aceptable, para la administración a un paciente.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, típica o parenteral.
En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas est�n en forma oral, sólida o líquida. Formas de dosificación apropiadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o disoluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la materia tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glucolato sádico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmac�uticamente aceptables como laurilsulfato sádico.
Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante procedimientos convencionales de mezclado, carga
o preparación de comprimidos. Pueden utilizarse operaciones repetidas de mezclado para distribuir el principio activo en la totalidad de las composiciones usando cantidades grandes de cargas. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos por ejemplo pueden prepararse mediante granulación en seco o en húmedo y pueden opcionalmente revestirse de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un revestimiento ent�rico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden adaptarse para administración parenteral, tal como las disoluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles en la forma de sodificaci�n unitaria apropiada. Se pueden utilizar excipientes adecuados tales como agentes espesantes, agentes reguladores de pH o tensioactivos.
Las formulaciones mencionadas se prepararán usando procedimientos habituales tales como los descritos o referidos en las Farmacopeas española y de los EE.UU. y textos de referencia similares.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier procedimiento apropiado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere la administración oral debido a la comodidad para el paciente y al carácter crónico de las enfermedades a tratarse.
en general, una cantidad administrada eficaz de un compuesto de la invención depender� de la eficacia relativa del compuesto elegido, la gravedad del trastorno que se est� tratando y del peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos se administrarán normalmente una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces diarias, con dosis diarias totales normales en el intervalo desde 0,1 hasta 1000 mg/kg/día.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o proporcionarse como una composición separada para la administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un
5 medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por los receptores sigma. Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptor sigma. Una realización preferida de esto es este uso en el que la enfermedad es diarrea, trastornos de lipoprote�nas, síndrome metabólico, tratamiento de niveles elevados de triglic�ridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta;
10 hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia incluyendo tanto el trastorno esporádico como familiar (hipertrigliceridemia hereditaria), migra�a, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, d�ficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina, discinesia tardía, accidente cerebrovascular isqu�mico, epilepsia, accidente cerebrovascular, depresión, estr�s,
15 afección psicótica, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer.
Una realización preferida de esto es este uso cuando la enfermedad es dolor, especialmente dolor neurop�tico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención como una herramienta farmacol�gica o como un ansiol�tico o inmunosupresor.
20 El término “herramienta farmacol�gica” se refiere a la propiedad de los compuestos de la invención por la que son ligandos particularmente selectivos para receptores sigma lo que implica que el compuesto de la fórmula (I), descrito en la presente invención, puede usarse para probar otros compuestos como ligandos sigma, por ejemplo sustituyendo un ligando radiactivo y también puede usarse para modelar acciones fisiológicas relacionadas con los receptores sigma.
25 Los compuestos de la invención pueden sintetizarse siguiendo uno de los tres esquemas de reacción (A, B, C o D) expuestos a continuación, en los que R equivale a R3:
Esquema de reacción A:
Esquema de reacción B:
Esquema de reacción C:
Esquema de reacción D:
La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan únicamente a modo de ejemplo.
Ejemplos: Parte experimental general (procedimientos y equipo de la síntesis y análisis
Todos los disolventes usados para la síntesis fueron de calidad p.a.
Se realizó la separación de mezclas de sustancias usando cromatograf�a en capa fina, sobre placas de vidrio estratificadas mediante gel de sílice. Se realizó el análisis de las placas tras el tratamiento con gas de yodo o tras la incubaci�n con el reactivo de Dragendorff con luz UV.
Como una norma se purificaron los productos sintetizados usando cromatograf�a ultrarrápida.
Se midieron los puntos de fusión usando capilares. Como algunas veces los productos eran mezclas de diaestereois�meros, el punto de fusión: tuvo que expresarse como un intervalo.
Se midieron los espectros de IR usando el espectrómetro con transformada de Fourier FT-IR-480 Plus con ATR (empresa Jasco). Todas las sustancias o bien se midieron directamente como sólidos o bien en aceite.
Se midieron los espectros de RMN usando Mercury-400BB (empresa Varian) a una temperatura de 21�C. 0, medido en ppm, se basa en la señal TMS medida en comparación con la señal residual (CHCl3) del disolvente (CDCl3):
Espectroscop�a de RMN de 1H:
l (TMS) = l (CHCl3) – 7,26
Espectroscop�a de RMN de 13C:
l (TMS) = l (CHCl3) – 77,0
Se midieron los espectros de masa (EM) usando el GCQ Finnigan MAT (empresa Finnigan) con Xcalibur Versión
1.1. El procedimiento de ionizaci�n se muestra entre paréntesis: IE = ionizaci�n electrónica (70 eV); IQ = ionizaci�n química (isobutano o NH3, 170 eV).
Se realizó el análisis elemental con VarioEL (empresa Elementar). Antes de usar HPLC se midió la absorción máxima de las sustancias usando los espectros de UV/Vis realizados con un espectrofotómetro 50Bio Cary (empresa Varian).
Para la determinación de la pureza y para la separación de los diastere�meros se us� una bomba inteligente para HPLC Hitachi L6200A con un detector de UV (Merck). La síntesis se realizó en el microondas sintético Discover (empresa CEM). Algunas reacciones se realizaron usando gas protector. Las reacciones a –78�C se realizaron en un baño de acetona en un Dewar.
Ejemplo A: 1-fenilpirazol-5-carbaldeh�do
Procedimiento experimental:
En atmósfera de N2 se añade lentamente una solución de n-butillitio en heptano (2,61 M, 5,3 ml, 13,9 mmoles) a una solución enfriada (-78�C) de 1-fenil-1H-pirazol (2,0 g, 13,9 mmoles) en THF abs. (60 ml). Se agit� la mezcla de reacción durante 2 h a -78�C. A continuación se añade lentamente una solución de DMF abs. (1,1 ml, 13,9 mmoles) en THF abs. (8 ml) a –78�C. Se agit� esta mezcla durante 1 h a -78�C, antes de calentarse lentamente hasta temperatura ambiente y se agit� durante 18 h adicionales. Entonces se hidroliz� con agua (10 ml) y a continuación se extrajo tres veces con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas (Na2SO4), se filtraron y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (2,48 g) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 6 cm, h = 12 cm, nhexano:acetato de etilo = 8:2, 30 ml, Rf = 0,24).
Aceite amarillo, que cristaliz� en el frío hasta un sólido amarillo, punto de fusión: 31�C,
Rendimiento: 2,15 g (90%)
C10H8N2O (172,2) EM (EI): m/z (Int. rel.) = 172 [M+, 100], 144 [M – CO, 69].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3063 (C-H arom�t.), 2923 (C-H alif�t.), 2854 (C-H), 1683 (C=O), 1596, 1517, 1499 (C=C), 763, 694 (C-H).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 7,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H, pirazol-4-CH), 7,46 – 7,56 (m, 5H, fenil-CH), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H, pirazol-3-CH), 9,88 (s, 1H, CHO).
RMN de 13C (CDCl3): 0 (ppm) = 112,5 (1C, pirazol-4-CH), 125,8 (2C, fenil-CH, orto), 129,4 (1C, fenil-CH, para), 129,6 (2C, fenil-CH, meta), 139,0 (1C, fenil-C, cuaternario), 140,3 (1C, pirazol-5-C), 140,7 (1C, pirazol-3-CH), 180,2 (1C, CHO).
Procedimiento experimental:
Se disolvieron el aldeh�do (B) (2,30 g, 13,4 mmoles), ortoformiato de trimetilo (4,4 ml, 40,1 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluolsulf�nico (127,1 mg, 0,67 mmoles) en metanol abs. (260 ml). Tras la adición lenta de perbromuro de bromuro de piridinio (PBB) (4,3 g, 13,4 mmoles) se agit� la solución durante 90 h a temperatura ambiente. A
15 continuación se a�adi� una solución saturada de NaHCO3 (25 ml), se diluyó con agua y se extrajo 3 x con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas (K2CO3) y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (4,08 g) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 8 cm, h = 12 cm, n-hexano:acetato de etilo = 9:1, 40 ml, Rf = 0,20).
S�lido incoloro, punto de fusión: 33�C, rendimiento: 3,67 g (93%)
C12H13BrN2O2 (297,2)
C
H N
Calculado
48,5 4,41 9,43
Encontrado
48,5 4,17 9,32
20 EM (EI): m/z (int. Rel.) = 298 [82Br-M+, 28], 296 [79Br-M+, 25], 267 [82Br-M – OCH3, 93], 265 [79Br-M – OCH3, 100], 235 [82Br-M – 2x OCH3, 49], 233 [79Br-M – 2x OCH3, 47].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3062 (C arom�t.), 2933 (C-H alif�t.), 2830 (C-H), 1597, 1501 (C=C), 1090, 1065 (C-O), 761, 692 (C-H).
RMN de 1H (CDCl3): δ (ppm) = 3,37 (s, 6H, ArCH(OCH3)2), 5,36 (s, 1H, ArCH(OCH3)2), 7,39 – 7,49 (m, 3H, fenil-CH), 25 7,53 – 7,59 (m, 2H, fenil-CH, orto), 7,63 (s, 1H, pirazol-3CH).
RMN de 13C (CDCl3): δ (ppm) = 54,7 (2 C, ArCH(OCH3)2), 95,9 (1 C, pirazol-4-C), 98,5 (1C, ArCH(OCH3)2), 125,6 (2C, fenil-CH, orto), 128,7 (1C, fenil-CH, para), 129,1 (2C, fenil-CH, meta), 136,3 (1C, fenil-C, cuaternario), 140,1 (1C, pirazol-5-C), 141,2 (1C, pirazol-3-CH).
Ejemplo C: Etil-4-(5-dimetoximetil-1-fenilpirazol-4-il)-4-hidroxi-piperidin-1-carboxilato
Procedimiento experimental:
Procedimiento 1:
Se a�adi� en atmósfera de N2 a una solución del acetal bromado (B) (1,50 g, 5,05 mmoles) en THF abs. (100 m), cloruro de isopropilmagnesio en THF (2 M, 2,8 ml, 5,60 mmoles). Se agit� la mezcla de reacción durante 90 h a temperatura ambiente. A continuación se a�adi� gota a gota una solución de éster etílico del ácido 4-oxo-piperidin-1carbox�lico (1,12 g, 6,56 mmoles) en THF abs. (65 ml). Tras 24 h de agitaci�n a temperatura ambiente se a�adi� agua hasta que no se desarroll� más precipitado. Se separ� por filtración el precipitado y se extrajo la mezcla 3 x con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas sobre K2CO3, se filtraron y se redujeron al vacío. Se purificó el producto en bruto (2,35 g) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 8 cm, h = 15 cm, ciclohexano:acetato de etilo = 1:1, 40 ml, Rf = 0,13).
Aceite incoloro, rendimiento 623,4 mg (32%)
Procedimiento 2:
En atmósfera de N2 se a�adi� lentamente n-butillitio en heptano (2,61 M, 130,0 μl, 0,34 mmoles) a –78�C a una solución de los acetales bromados B (100 mg, 0,34 mmoles) en THF abs. (7 ml). Se agit� la mezcla de reacción durante 15 minutos. A continuación se a�adi� gota a gota una solución de éster etílico del ácido 4-oxo-piperidin-1carbox�lico (58,21 mg, 0,34 mmoles) en THF abs. (7 ml) a -78�C. Tras 2 h de agitaci�n a -78�C se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se mezcl� inmediatamente con agua hasta que no se form� más precipitado. Tras la extracción con CH2Cl2 se secaron las fases orgánicas sobre K2CO3 y se filtraron. Se elimin� el disolvente al vacío y se purificó el producto en bruto (0,14 g) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 3 cm, h = 15 cm, n-hexano:acetato de etilo = 3:7, 20 ml, Rf = 0,23).
Aceite incoloro, rendimiento 0,030 g (23%)
C20H27N3O5 (389,5)
EM (EI): m/z (int. rel.) = 358 [M - OCH3, 44], 343 [M - CH3CH2OH, 55], 326 [M - 2x OCH3, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3448 (O-H), 2980, 2933 (C-H alif�t.), 1693 (C=O), 1598, 1545, 1500 (C=C), 1093, 1072 (C-O), 765, 696 (C-H).
RMN de 1H (DMSO-d6): 0 (ppm) = 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,77 (d a, J = 12,5 Hz, 2H, N(CH2CH2 ec.)2), 1,88 (td, J = 12,9/4,5 Hz, 2H, N(CH2CH2 ax.)2), 3,10 – 3,21 (m, 2H, N(CH2CH2)2)*, 3,20 (s, 6H, ArCH(OCH3)2), 3,74 -3,87 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 4,02 (c, J = 7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 5,09 (s, 1H, ArCH(OCH3)2), 7,37 (tt, J = 7,2/1,8 Hz, 1H, fenil-CH, para), 7,40 - 7,45 (m, 2H, fenil-CH, meta), 7,48 - 7,52 (m, 2H, fenil-CH, orto), 7,58 (s, 1H, pirazol-3-CH).
* Los dos protones de los anillos de piperidina que lindan con el nitrógeno est�n solapados por la señal del grupo metoxilo. Ellos se hicieron visibles produciendo un espectro de RMN a 50�C.
Ejemplo 1: Etil-6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol]-1-carboxilato Procedimiento experimental:
En atmósfera de N2 se a�adi� una solución de monohidrato de ácido p-toluolsulf�nico 0,1 M (900 μl, 0,09 mmoles) que se secó previamente sobre Na2SO4 a temperatura ambiente a una solución del ejemplo C (704,4 mg, 1,81
5 mmoles) en THF abs. (36 ml). A continuación se agit� durante 24 h a temperatura ambiente. Tras la adición de solución de NaOH 0,1 M hasta alcanzar pH 10 se extrajo repetidamente con CH2Cl2. A continuación se secaron las fases orgánicas sobre K2CO3, se filtraron y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (0,700 g) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 5 cm, h = 15 cm, n-hexano:acetato de etilo = 1:1, 30 ml, Rf = 0,43).
Aceite incoloro, rendimiento 233 mg (36%)
10 C19H23N3O4 (357,5)
EM (EI): m/z (int. rel.) = 357 [M+, 61], 342 [M - CH3, 70], 325 [M – HOCH3, 100], 297 [M - OCH3 - CH3CH2, 41].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 2954, 2930 (C-H alif�t.), 2829 (C-H), 1692 (C=O), 1600, 1566, 1514 (C=C), 1098, 1083 (C-O), 756, 711 (C-H).
RMN de 1H (DMSO-d6): 0 (ppm) = 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,66 - 1,90 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 3,34 (s, 3H,
15 OCH3), 3,43 – 3,65 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 4,05 (c, J = 7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 6,38 (s, 1H, Ar-CH), 7,31 (t, J = 7,1 Hz, 1H, fenil-CH, para), 7,46 - 7,53 (m, 2H, fenil-CH, meta), 7,66 – 7,71 (m, 2H, fenil-CH, orto), 7,79 (s, 1H, pirazol-3-CH).
Ejemplo 2: 6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol]
20 Procedimiento experimental:
Se a�adi� a una solución del ejemplo 1 (343 mg, 0,96 mmoles) en dioxano/H2O 1:1 (96 ml) una solución acuosa de KOH (2 M, 30 ml). Se calentó la solución durante 18 h a 100�C. Tras diluir con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre K2CO3, se filtr� y a continuación se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (298 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 4 cm, h = 15 cm, metanol + 2% NH3 conc., 30 ml, Rf = 0,21) y a
continuaci�n tras eliminar el disolvente hasta sequedad y otra solución en acetato de etilo, se filtr� a través de un filtro de membrana. La reducción adicional dio como resultado un sólido ligeramente amarillo. Sólido ligeramente amarillo, punto de fusión: 81�C, rendimiento 210 mg (77%) C16H19N3O2 (285,4)
C
H N
Calculado
67,4 6,71 14,7
Encontrado
67,1 6,73 14,5
5 EM (EI): m/z (int. rel.) = 285 [M+, 60], 270 [M - CH3, 100], 77 [fenilo, 10].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3309 (N-H), 3063 (C-H arom�t.), 2942 (C-H alif�t.), 2826 (C-H), 1599, 1563, 1512 (C=C), 1080, 1061 (C-O), 755, 710 (C-H).
RMN de 1H (DMSO-d6): 0 (ppm) = 1,65 - 1,77 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 2,67 - 2,78 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,87 - 2,97 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 3,34 (s, 3H, OCH3), 6,35 (s, 1H, ArCH), 7,30 (tt, J = 7,4/1,2 Hz, 1H, fenil-CH, para), 7,45 - 7,52 (m, 10 2H, fenil-CH, meta), 7,66 - 7,71 (m, 2H, fenil-CH, orto), 7,73 (s, 1H, pirazol-3-CH).
La señal de los protones NH no fue detectable.
Ejemplo 3: 1-bencil-6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol]
Procedimiento experimental:
15 Se añadieron bromuro de bencilo (29,9 μl, 0,25 mmoles) y K2CO3 (232,2 mg, 1,68 mmoles) a una solución del ejemplo 2 (60,0 mg, 0,21 mmoles) en THF abs. (7 ml). Se calentó esta mezcla a reflujo durante 24 h. Después se filtr� y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (99,7 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 3 cm, h = 15 cm, n-hexano:acetato de etilo = 1:1, 20 ml, Rf = 0,20).
Resina amarilla, rendimiento 56 mg (71%)
20 C23H25N3O2 (375,5)
C
H N
Calculado
73,6 6,71 11,2
Encontrado
73,6 6,82 11,1
EM (EI): m/z (int. rel.) = 375 [M+, 60], 360 [M - CH3, 100], 344 [M – OCH3, 17], 284 [M - bencilo, 17], 91 [bencilo, 93].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3061 (C-H arom�t.), 2923 (C-H alif�t.), 2804 (C-H), 1600, 1565, 1512 (C=C), 1080, 1061 (C-O), 22
755, 738 (C-H).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,86 - 2,12 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 2,49 - 2,80 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 3,46 (s, 3H, OCH3), 3,62 (s, 2H, NCH2Ph), 6,16 (s, 1H, ArCH), 7,24 - 7,46 (m, 9H, arom�t. CH), 7,73 (dd, J = 8,4/0,8 Hz, 2H, fenil-CH, orto).
Ejemplo 4: 1-butil-6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol]
Procedimiento experimental:
Se añadieron bromuro de butilo (48,4 μl, 0,45 mmoles) y K2CO3 (410,5 mg, 2,97 mmoles) a una solución del ejemplo 3 (106,0 mg, 0,37 mmoles) en THF abs. (12 ml). Se calentó a reflujo esta mezcla durante 49 h. Entonces se filtr� y 10 se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (133,3 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 3 cm, h = 18 cm, acetato de etilo + 10% metanol, 20 ml, Rf = 0,18).
Aceite amarillo, rendimiento 74 mg (59%)
C20H27N3O2 (341,5)
C
H N
Calculado
70,4 7,97 12,3
Encontrado
70,3 8,01 12,2
EM (EI): m/z (int. rel.) = 341 [M+, 5], 298 [M - propilo, 100].
15 IR (puro): (cm-1) = 3064 (C-H arom�t.), 2927 (C-H alif�t.), 2804 (C-H), 1601, 1564, 1513 (C=C), 1086, 1062 (C-O), 754, 712 (C-H).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH3), 1,30 - 1,41 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 1,48 - 1,60 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 1,90 - 2,12 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 2,38 - 2,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 2,51
– 2,81 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 3,46 (s, 3H, OCH3)), 6,16 (s, 1H, ArCH), 7,25 (t, J = 7,4 Hz, 1H, fenil-CH, para), 7,41 - 20 7,44 (m, 2H, fenil-CH, meta), 7,46 (s, 1H, pirazol-3-CH), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 2H, fenil-CH, orto).
Ejemplo D: 5-(2-metoxivinil)-1-fenilpirazol Procedimiento experimental:
En atmósfera de N2 se pes� MeOCH2P+Ph3Cl- seco (6,22 g, 18,1 mmoles) y se suspendió en THF abs. (60 ml) durante 30 minutos. A continuación se enfri� la suspensión hasta -50�C y después de esto se a�adi� lentamente gota a gota solución de KOtBu en THF (1M, 16,5 ml, 16,5 mmoles). Tras la agitaci�n durante otros 15 minutos, se disolvió el aldeh�do del ejemplo A (1,42 g, 8,3 mmoles) en THF abs. (40 ml) y se a�adi� gota a gota a -50�C. Se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante la noche con agitaci�n. Tras la adición de agua (~ 25 ml) se extrajo 3 veces usando acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas sobre K2CO3, se filtraron y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (7,59 g) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 8 cm, h = 12 cm, n-hexano:acetato de etilo = 9:1, 40 ml, Rf = 0,10).
Aceite incoloro, rendimiento 1,53 g (92%)
C12H12N2O (200,3)
EM (EI): m/z (int. rel.) = 200 [M+, 93], 169 [M - OCH3, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3098 (C-H arom�t.), 2935 (C-H alif�t.), 1644 (C=C alqueno), 1597, 1529 (C=C arom�t.), 1093 (C-O), 761, 696 (C-H).
RMN de 1H (DMSO-D6): 0 (ppm) = 3,56 (s, 3H, OCH3, isómero trans), 3,77 (s, 3H, OCH3, isómero cis), 5,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H, CH=CHOCH3, isómero cis), 5,59 (d, J = 12,8 Hz, 1H, CH=CHOCH3, isómero trans), 6,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H, CH=CHOCH3, isómero cis), 6,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H, pirazol-4-CH, isómero trans), 6,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H, pirazol-4-CH, isómero cis), 7,26 (d, J = 12,8 Hz, 1H, CH=CHOCH3, isómero trans), 7,39 - 7,54 (m, 10H, arom�t. H, isómero cis (5H), isómero trans (5H)), 7,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H, pirazol-3-CH, isómero trans), 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H, pirazol-3-CH, isómero cis).
La proporción de los isómeros cis/trans es de 1:3.
Procedimiento experimental:
Se disolvió el ejemplo D (1,0 g, 5,0 mmoles) en metanol abs. (80 ml). A continuación se a�adi� monohidrato de ácido p-toluolsulf�nico monohidratado (475 mg, 2,5 mmoles) y se calentó durante 72 h a reflujo. Tras la adición de una solución saturada de NaHCO3 hasta aproximadamente pH 10, se extrajo 3 veces con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3 y se filtraron. Tras la eliminación del disolvente al vacío se purificó el producto en bruto (1,15 g) usando cromatograf�a ultrarrápida. (� = 6 cm, h = 15, n-hexano:acetato de etilo = 8:2, 40 ml, Rf = 0,12).
Aceite incoloro, rendimiento 1,04 g (90%)
C13H16N2O2 (232,3)
EM (EI): m/z (int. rel.) = 233 [MH+, 10], 201 [M - OCH3, 9], 171 [MH - 2x OCH3, 58], 169 [M – OCH3 – HOCH3, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3064 (C-H arom�t.), 2935 (C-H alif�t.), 1599, 1535, 1500 (C=C), 1120, 1063 (C-O), 766, 696 (C-H).
RMN de 1H (DMSO-D6): 0 (ppm) = 2,92 (d, J = 5,9 Hz, 2H, CH2CH(OCH3)2), 3,39 (s, 6H, CH2CH(OCH3)2), 4,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H, CH2CH(OCH3)2), 6,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H, pirazol-4-CH), 7,40 - 7,55 (m, 5H, fenil-CH), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H, pirazol-3-CH).
13C
5 RMN de (DMSO-D6): 0 (ppm) = 30,5 (1C, CH2CH(OCH3)2), 53,8 (2C, CH2CH(OCH3)2), 103,6 (1C,CH2CH(OCH3)2), 107,3 (1C, pirazol-4-CH), 126,0 (2C, fenil-CH, orto), 128,6 (1C, fenil-CH, para), 129,9 (2C, fenil-CH, meta), 139,1 (1C, fenil-C, cuaternario), 140,2 (1C, pirazol-5-CH), 140,3 (1C, pirazol-3-CH).
Ejemplo F: dimetilacetal de 2-(4-bromo-1-fenilpirazol-5-il)acetaldeh�do
10 Procedimiento experimental:
Se añadieron a una solución del ejemplo E (9,9 g, 42,8 mmoles) en metanol abs. (500 ml) ortoformiato de trimetilo (7,0 ml, 64,3 mmoles) y (enfriando en hielo a 0 �C) perbromuro de bromuro de piridinio (PBB) -13,7 g, 42,8 mmolesen lotes. Se agit� la mezcla de reacción durante 1 h a 0 �C, a continuación se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y luego se agit� durante 4 h adicionales. Tras la adición de una solución saturada de NaHCO3 hasta
15 alcanzar aproximadamente pH 10 y diluir con agua, se extrajo 3 veces con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas (K2CO3), se filtraron y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (13,3 g) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 8 cm, h = 18 cm, n-hexano: acetato de etilo = 8:2, 40 ml, Rf = 0,30). Aceite incoloro, rendimiento 12,7 g (95%)
C13H15BrN2O2 (311,2)
20 EM (EI): m/z (int. rel.) = 313 [81
C
H N
Calculado
50,2 4,86 9,00
Encontrado
50,2 4,93 9,02
Br-MH+, 7], 311 [79Br-MH+, 8], 281 [81Br-M - OCH3, 9], 279 [79Br-M - OCH3, 12], 249 [81Br-MH - 2x -HOCH3, 40], 247 [79Br-M - 2x -HOCH3, 36], 168 [M - Br - OCH3 – HOCH3, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3065 (C-H arom�t.), 2933 (C-H alif�t.), 1598, 1500 (C=C), 1119, 1072 (C-O), 766, 695 (C-H).
RMN de 1H (DMSO-D6): δ (ppm) = 2,95 (d, J = 5,9 Hz, 2H, CH2CH(OCH3)2), 3,10 (s, 6H, CH2CH(OCH3)2), 4,40 (t, J = 5,7 Hz, 1H, CH2CH(OCH3)2), 7,45 – 7,58 (m, 5H, fenil-CH), 7,76 (s, 1H, pirazol-3-CH).
25 RMN de 13C (DMSO-D6): δ (ppm) = 29,6 (1C, CH2CH(OCH3)2), 54,2 (2C, CH2CH(OCH3)2), 95,8 (1C, pirazol-4C), 102,7 (1C, CH2CH(OCH3)2), 126,3 (2C, fenil-CH, orto), 129,3 (1C, fenil-CH, para), 130,0 (2C, fenil-CH, meta), 137,4 (1C, fenil-C, cuaternario), 140,2 (1C, pirazol-5C), 140,5 (1C, pirazol-3-CH).
Ejemplo G: dimetilacetal de 2-[4-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-1-fenilpirazol-5-il]acetaldeh�do Procedimiento experimental:
En atmósfera de N2 se a�adi� lentamente n-butillitio en n-hexano (1,53 M, 10,5 ml, 16,1 mmoles) a –78 �C a una solución del ejemplo F bromada (5,0 g, 16,1 mmoles) en THF abs. (80 ml). Se agit� la mezcla de reacción durante 5 15 minutos. A continuación se a�adi� una solución de 1-bencil-piperidin-4-ona (3,3 g, 17,7 mmoles) en THF abs. (10 ml) a -78 �C. Tras la agitaci�n durante 4,5 h a -78 �C se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente, se agit� durante una hora adicional y a continuación se mezcl� con agua hasta que no se form� más precipitado (40 ml). Tras la extracción con CH2Cl2 se secaron las fases orgánicas sobre K2CO3 y se filtraron. Se elimin� el disolvente al vacío y se purificó el producto en bruto (8,3 g) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 8 cm, h = 18 cm, acetato de
10 etilo:n-hexano = 8:2 + 2% N,N-dimetiletilamina, 80 ml, Rf = 0,23).
Aceite amarillo, que cristaliza en un sólido ligeramente amarillo, punto de fusión: 107�C, rendimiento 4,6 g (67%).
C25H31N3O3 (421,6)
EM (ESI): m/z (int. rel.) = 422 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3445 (O-H), 3062, 3026 (C-H arom�t.), 2938 (C-H alif�t.), 1599, 1501 (C=C), 1117, 1071 (C-O), 15 740, 697 (C-H).
RMN de 1H (DMSO-d6): 0 (ppm) = 1,77 (d ancho, J = 12,5 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 1,92 (td, J = 12,5/3,1 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2,42 (t, J = 10,6 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2,58 (d a, J = 11,0 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 3,04 (s, 6H, CH2CH(OCH3)2), 3,12 (d, J = 5,5 Hz, 2H, CH2CH(OCH3)2), 3,49 (s, 2H, NCH2Ph), 4,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H, CH2CH(OCH3)2), 4,66 (s, 1H, OH), 7,21 – 7,27 (m, 1H, arom�t. CH, para), 7,32 (m, 4H, arom�t. CH, meta), 7,40 –
20 7,46 (m, 3H, arom�t. CH, para/orto), 7,49 (d, J = 7,0 Hz, 2H, arom�t. CH, orto), 7,50 (s, 1H, pirazol-3-CH).
Ejemplo 5: 1-bencil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]
Procedimiento experimental:
Procedimiento 1:
Se a�adi� a una solución del ejemplo G (4,5 g, 10,7 mmoles) en metanol abs. (150 ml) monohidrato de ácido p
5 toluolsulf�nico (4,5 g, 23,5 mmoles) y se agit� a temperatura ambiente. Tras la agitaci�n durante 21 h se a�adi� una solución de NaOH (0,5 M) hasta alcanzar aproximadamente pH 10, se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3, se filtraron y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (4,9 g) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 8 cm, h = 18 cm, acetato de etilo, 80 ml, Rf = 0,27).
10 Sólido incoloro, punto de fusión: 151�C, rendimiento 3,0 g (73%).
C24H27N3O2 (389,5)
C
H N
Calculado
74,0 6,99 10,8
Encontrado
73,7 6,91 10,5
EM (ESI): m/z (int. rel.) = 390 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3028 (C-H arom�t.), 2919 (C-H alif�t.), 1598, 1504 (C=C), 1114, 1059 (C-O), 739, 696 (C-H).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,92 (dd, J = 14,1/3,1 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 1,98 – 2,05 (m, 1H, N(CH2CH2 axial)2),
15 2,09 (td, J = 12,5/3,7 Hz, 1H, N(CH2CH2 axial)2), 2,45 (t ancho, J = 11,7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,55 (t ancho, J = 11,7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,77 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,88 (dd, J = 15,6/7,0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,96 (dd, J = 15,7/3,9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,53 (s, 3H, OCH3), 3,58 (s, 2H, NCH2Ph), 4,84 (dd, J = 7,0/3,9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,23 – 7,28 (m, 1H, fenil-CH), 7,29 – 7,39 (m, 5H, fenil-CH), 7,40 – 7,47 (m, 4H, fenil-CH), 7,49 (s, 1H, pirazol-3-CH).
RMN de 13C (CDCl3): 0 (ppm) = 31,2 (1C, CH2CHOCH3), 36,7 (1C, N(CH2CH2)2), 39,5 (1C, N(CH2CH2)2), 49,5 (1C,
20 N(CH2CH2)2), 49,6 (1C, N(CH2CH2)2), 56,9 (1C, OCH3), 63,7 (1C, NCH2Ph), 71,9 (1C, espiro-C), 77,5 (1C, pirazol-4-C), 96,8 (1C, CH2CHOCH3), 122,8 (2C, fenil-CH), 124,4 (1C, fenil-C, cuaternario), 127,3, 128,5, 129,5 (8C, fenil-CH), 133,8 (1C, fenil-C, cuaternario), 135,9 (1C, pirazol-3-CH), 139,5 (1C, pirazol-5-C).
Ejemplo 6: 6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] Procedimiento experimental: Procedimiento 1:
Se añadieron a una solución del ejemplo 5 (80 mg, 0,21 mmoles) en metanol abs. (5 ml) formiato de amonio seco
5 (64,8 mg, 1,28 mmoles) y Pd/C 10% (16 mg) en una porción. A continuación se agit� durante 10 minutos a reflujo y a continuación se filtr� el catalizador a través de un filtro ondulado. Tras el aclarado minucioso con metanol llego a eliminarse el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (63 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 2 cm, h = 15 cm, metanol + 2% NH3 (conc.), 10 ml, Rf = 0,10). A continuación se secaron las fracciones al vacío hasta sequedad. Entonces se disolvió el residuo de nuevo en CH2Cl2 y se filtr� a través de algodón hidrófilo. Una
10 evaporación adicional dio como resultado un aceite amarillo.
Aceite amarillo, rendimiento 54 mg (88%)
C17H21N3O2 (299,4)
C
H N
Calculado
68,2 7,07 14,0
Encontrado
67,2 7,15 13,9
EM (ESI): m/z (int. rel.) = 300 [MH+, 100], 598 [2 x M, 46].
~
15 IR (puro): ν (cm-1) = 3302 (N-H), 3061 (C-H arom�t.), 2921 (C-H alif�t.), 2835 (C-H), 1598, 1576, 1503 (C=C), 1136 (C-O), 756, 694 (C-H).
RMN de 1H (DMSO-d6): 0 (ppm) = 1,55 – 1,68 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1,79 – 1,92 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,75 (t ancho, J = 11,0 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2,80 – 2,95 (m, 2H, N(CH2CH2)2)*, 2,82 (dd, J = 15,7/7,0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,91 (dd, J = 15,7/3,9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,31 (s ancho, 1H, NH), 3,39 (s, 3H, OCH3), 4,88 (dd, J = 6,7/3,5 Hz, 1H,
20 CH2CHOCH3), 7,35 (t, J = 7,4 Hz, 1H, fenil-CH, para), 7,44 – 7,55 (m, 4H, fenil-CH, meta, orto), 7,59 (s, 1H, pirazol-3-CH).
* La señal est� solapada por el dd de los dos grupos metileno.
Ejemplo 7: 6’-metoxi-1’-fenil-1-propil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] Procedimiento experimental:
Se añadieron a una solución del ejemplo 6 en bruto (100 mg, 0,33 mmoles) en acetonitrilo (7 ml) bromuro de propilo (36,4 μl, 0,40 mmoles) y K2CO3 (369,3 mg, 2,67 mmoles). Se calentó la mezcla a reflujo durante 40 h. A continuación
5 se separ� por filtración el K2CO3 y se elimin� el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en CH2Cl2, se diluyó con agua y se extrajo con una solución saturada de NaHCO3. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3, se filtraron y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (118 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 3 cm, h = 18 cm, acetato de etilo + 2% N,N-dimetiletilamina, 20 ml, Rf = 0,22).
Resina incolora, rendimiento 80,0 mg (70%)
10 C20H27N3O2 (341,5)
C
H N
Calculado
70,4 7,97 12,3
Encontrado
69,9 8,01 12,1
EM (ESI): m/z (int. rel.) = 342 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 2954, 2872 (C-H alif�t.), 2808 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1139 (C-O), 758, 694 (C-H).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H, NCH2CH2CH3), 1,58 (m, 2H, NCH2CH2CH3), 1,95 (dd, J = 13,9/2,5 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2,00 – 2,08 (m, 1H, N(CH2CH2)2), 2,14 (td, J = 12,9/3,6 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,40 (t,
15 J = 7,8 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 2,42 (t ancho, J = 11,7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2)*, 2,52 (t ancho, J = 11,7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,79 – 2,85 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,90 (dd, J = 15,7/6,3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,98 (dd, J = 15,7/3,9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,56 (s, 3H, OCH3), 4,85 (dd, J = 6,7/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,29 – 7,34 (m, 1H, fenil-CH, para), 7,41 – 7,48 (m, 4H, fenil-CH), 7,50 (s, 1H, pirazol-3-CH).
* La señal est� solapada por el triplete del grupo metileno del radical n-propilo.
20 RMN de 13C (CDCl3): 0 (ppm) = 12,3 (1C, NCH2CH2CH3), 20,5 (1C, NCH2CH2CH3), 31,2 (1C, CH2CHOCH3), 36,6 (1C, N(CH2CH2)2), 39,4 (1C, N(CH2CH2)2), 49,5 (1C, N(CH2CH2)2), 49,7 (1C, N(CH2CH2)2), 56,9 (1C, OCH3), 61,2 (1C, NCH2CH2CH3), 71,9 (1C, espiro-C), 77,4 (1C, pirazol-4-C), 96,9 (1C, CH2CHOCH3), 122,8 (2C, fenil-CH, orto), 127,3 (1C, fenil-CH, para), 129,5 (2C, fenil-CH, meta), 133,8 (1C, fenil-C, cuaternario), 135,9 (1C, pirazol-3-CH), 139,5 (1C, pirazol-5-C).
25 Ejemplo 8: 1-isopropil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] Procedimiento experimental: Procedimiento 1:
Se añadieron a una solución del ejemplo 6 en bruto (150 mg, 0,50 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) K2CO3 (553 mg,
5 4,0 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (37,0 mg, 0,10 mmoles) y bromuro de isopropilo (56,4 μl, 0,60 mmoles). Se calentó la mezcla durante 48 h a reflujo. A continuación se separ� por filtración el K2CO3 y se elimin� el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo de nuevo en acetato de etilo, se diluyó con agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3, se filtraron y finalmente se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (218 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 4 cm, h = 18 cm, acetato de
10 etilo:metanol 3:7 + 2% N,N-dimetiletilamina, 30 ml, Rf = 0,15).
Resina incolora, rendimiento 53 mg (31%).
Procedimiento 2:
Se añadieron a una solución del ejemplo 6 en bruto (150 mg, 0,50 mmoles) en dicloroetano abs. (5 ml) acetona (44,2 μl, 0,60 mmoles), triacetoxiborohidrudro de sodio (148,7 mg, 0,70 mmoles) y ácido acético glacial (28,7 μl, 0,50
15 mmoles). Se agit� la mezcla de reacción durante 61 h a temperatura ambiente. Tras alcalinizar con una solución de NaOH (0,5 N, 2 ml) y diluir con agua se extrajo 3 veces con CH2Cl2. A continuación se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3, se filtraron y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (151 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 3 cm, h = 18 cm, acetato de etilo : metanol 1:1, 20 ml, Rf = 0,48).
Resina incolora, rendimiento 51 mg (30%).
20 C20H27N3O2 (341,5)
C
H N
Calculado
70,4 7,97 12,3
Encontrado
69,8 8,00 11,9
EM (ESI): m/z (int. rel.) = 342 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 2960, 2920 (C-H alif�t.), 2833 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1139, 1106 (C-O), 759, 695 (C-H).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1,88 – 2,15 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 2,60 – 2,86 (m, 5H, N(CH2CH2)2 (4H), NCH(CH3)2 (1H)), 2,90 (dd, J = 15,7/7,0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,98 (dd, J = 15,7/3,9 Hz, 1H, 25 CH2CHOCH3), 3,56 (s, 3H, OCH3), 4,86 (dd, J = 7,0/3,9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,30 – 7,36 (m, 1H, fenil-CH, para), 7,42 – 7,49 (m, 4H, fenil-CH), 7,51 (s, 1H, pirazol-3-CH).
Ejemplo 9: 1-butil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]
Procedimiento experimental:
Se añadieron a una solución del ejemplo 6 en bruto (95 mg, 0,32 mmoles) en acetonitrilo (11 ml) bromuro de butilo (40,9 μl, 0,38 mmoles) y K2CO3 (350,8 mg, 2,54 mmoles). Se calentó esta mezcla durante 21 h a reflujo. A 5 continuación se filtr� y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (110 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 3 cm, h = 15 cm, acetato de etilo + 2% N,N-dimetiletilamina, 20 ml, Rf = 0,28).
S�lido ligeramente amarillo, punto de fusión: 78�C, rendimiento 90,6 mg (80%)
C21H29N3O2 (355,5)
C
H N
Calculado
71,0 8,22 11,8
Encontrado
70,9 8,11 11,7
EM (ESI): m/z (int. rel.) = 356 [MH+, 100].
~
10 IR (puro): ν (cm-1) = 2927, 2870 (C-H alif�t.), 2807 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1139 (C-O), 758, 694 (C-H).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH3), 1,31 – 1,41 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 1,50 – 1,60 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 1,95 (dd, J = 13,3/2,3 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2,00 – 2,08 (m, 1H, N(CH2CH2)2), 2,12 (td, J = 11,8/3,1 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,42 (t, J = 7,8 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH3, N(CH2CH2)2), 2,51 (t ancho, J = 11,7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,78 – 2,88 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,90 (dd, J = 15,7/6,7 Hz, 1H,
15 CH2CHOCH3), 2,98 (dd, J = 15,7/3,1 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,56 (s, 3H, OCH3), 4,86 (dd, J = 7,0/ 3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,29 – 7,36 (m, 1H, fenil-CH), 7,41 - 7,51 (m, 5H, fenil-CH, pirazol-3-CH).
13C
RMN de (CDCl3): 0 (ppm) = 14,3 (1C, NCH2CH2CH2CH3), 21,1 (1C, NCH2CH2CH2CH3), 29,8 (1C, NCH2CH2CH2CH3), 31,2 (1C, CH2CHOCH3), 36,7 (1C, N(CH2CH2)2), 39,5 (1C, N(CH2CH2)2), 49,6 (1C, N(CH2CH2)2), 49,7 (1C, N(CH2CH2)2), 56,9 (1C, OCH3), 59,0 (1C, NCH2CH2CH2CH3), 71,9 (1C, espiro-C), 77,4 (1C, pirazol-4-C),
20 96,6 (1C, CH2CHOCH3), 122,8 (2C, fenil-CH, orto), 127,3 (1C, fenil-CH, para), 129,5 (2C, fenil-CH, meta), 133,7 (1C, fenil-C, cuaternario), 135,9 (1C, pirazol-3-CH), 139,5 (1C, pirazol-5-C).
Ejemplo 10: 1-isobutil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] Procedimiento experimental:
Se añadieron consecutivamente a una solución del ejemplo 6 en bruto (80 mg, 0,27 mmoles) en dicloroetano abs. (1,5 ml) isobutilaldeh�do destilado recientemente consecutivamente (24,4 μl, 0,27 mmoles) y triacetoxiborohidruro de
5 sodio (84,9 mg, 0,40 mmoles). Se agit� esta mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente. Tras la adición de una solución saturada de NaHCO3 (8 ml) y agua (~ 4 ml), se extrajo 3 veces con CH2Cl2. A continuación se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3 y se filtraron. Tras la evaporación del disolvente al vacío, el producto en bruto (102 mg) se purificó usando cromatograf�a ultrarrápida (∅ = 3 cm, h = 20 cm, n-hexano: acetato de etilo 1:1 + 2% N,N-dimetiletilamina, 20 ml, Rf = 0,47).
10 Sólido incoloro, punto de fusión: 143�C, rendimiento 78 mg (82%)
C21H29N3O2 (355,5)
C
H N
Calculado
71,0 8,22 11,8
Encontrado
70,7 8,18 11,7
EM (ESI): m/z (int. rel.) = 356 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 2961, 2863 (C-H alif�t.), 2809 (C-H), 1600, 1504 (C=C), 1129 (C-O), 756, 696 (C-H).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 6H, CH2CH(CH3)2), 1,78 – 1,90 (m, 1H, CH2CH(CH3)2), 1,93 (dd
15 ancho, J = 13,7/2,3 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 1,98 – 2,17 (m, 1H, N(CH2CH2)2), 2,05 – 2,14 (m, 1H, N(CH2CH2)2)*, 2,17 (d, J = 7,0 Hz, 2H, CH2CH(CH3)2), 2,38 (t ancho, J = 11,3 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,46 (t ancho, J = 11,3 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,69 – 2,79 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,91 (dd, J = 15,7/7,0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,98 (dd, J = 15,7/3,1 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,56 (s, 3H, OCH3), 4,85 (dd, J = 7,0/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,30 – 7,37 (m, 1H, fenil-CH, para), 7,41 – 7,50 (m, 4H, fenil-CH), 7,52 (s, 1H, pirazol-3-CH).
20 * La señal est� solapada parcialmente por el doblete del grupo i-butilo.
RMN de 13C (CDCl3): 0 (ppm) = 21,3 (2C, NCH2CH(CH3)2), 25,9 (1C, NCH2CH(CH3)2), 31,2 (1C, CH2CHOCH3), 36,7 (1C, N(CH2CH2)2), 39,6 (1C, N(CH2CH2)2), 49,8 (1C, N(CH2CH2)2), 50,1 (1C, N(CH2CH2)2), 56,9 (1C, OCH3), 67,5 (1C, NCH2CH(CH3)2), 72,1 (1C, Espiro-C), 77,4 (1C, pirazol-4-C), 96,8 (1C, CH2CHOCH3), 122,8 (2C, fenil-CH, orto), 127,3 (1C, fenil-CH, para), 129,5 (2C, fenil-CH, meta), 133,8 (1C, fenil-C, cuaternario), 135,9 (1C, pirazol-3-CH),
25 139,5 (1C, pirazol-5-C).
Ejemplo 11: 6’-metoxi-1-pentil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] Procedimiento experimental:
Se añadieron consecutivamente a una solución del ejemplo 6 en bruto (100 mg, 0,33 mmoles) en dicloroetano abs. (2 ml) valeraldeh�do destilado recientemente (35,6 μl, 0,33 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (106,2 mg, 0,50
5 mmoles). Se agit� esta mezcla de reacción durante 1,5 h a temperatura ambiente. Tras la adición de una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y agua (~4 ml), se extrajo 3 veces con CH2Cl2. A continuación se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3 y se filtraron. Tras la evaporación del disolvente al vacío, se purificó el producto en bruto (134 mg) mediante cromatograf�a ultrarrápida (∅ = 3 cm, h = 18 cm, n-hexano:acetato de etilo 1:1 + 2% N,N-dimetiletilamina, 20 ml, Rf = 0,34).
10 Sólido incoloro, punto de fusión: 87�C, rendimiento 101 mg (80%)
C22H31N3O2 (369,6)
C
H N
Calculado
71,5 8,46 11,4
Encontrado
71,3 8,51 11,2
EM (ESI): m/z (int. rel.) = 370 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 2925, 2858 (C-H alif�t.), 2807 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1139, 1104 (C-O), 758, 695 (C-H).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H, NCH2(CH2)3CH3), 1,20 – 1,32 (m, 4H, NCH2CH2CH2CH2CH3),
15 1,44 – 1,55 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 1,90 (dd ancho, J = 14,1/2,3 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 1,95 – 2,00 (m, 1H, N(CH2CH2)2), 2,08 (t ancho, J = 11,4 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,30 – 2,40 (m, 3H, NCH2 (CH2)3CH3, N(CH2CH2)2), 2,43 (t ancho, J = 11,0 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,72 – 2,81 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,83 (dd, J = 15,7/6,3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,91 (dd, J = 15,7/3,9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,50 (s, 3H, OCH3), 4,79 (dd, J = 6,7/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,22 – 7,28 (m, 1H, fenil-CH, para), 7,35 – 7,42 (m, 4H, fenil-CH), 7,44 (s, 1H, pirazol-3-CH).
20 RMN de 13C (CDCl3): 0 (ppm) = 14,3 (1C, NCH2CH2CH2CH2CH3), 22,9 (1C, NCH2CH2CH2CH2CH3), 27,1 (1C, NCH2CH2-CH2CH2CH3), 30,1 (1C, NCH2CH2CH2CH2CH3), 31,2 (1C, CH2CHOCH3), 36,7 (1C, N(CH2CH2)2), 39,4 (1C, N(CH2CH2)2), 49,6 (1C, N(CH2CH2)2), 49,7 (1C, N(CH2CH2)2), 56,9 (1C, OCH3), 59,3 (1C, NCH2CH2CH2CH2CH3), 71,9 (1C, Espiro-C), 77,4 (1C, pirazol-4-C), 96,9 (CH2CHOCH3), 122,8 (2C, fenil-CH, orto), 127,3 (1C, fenil-CH, para), 129,5 (2C, fenil-CH, meta), 133,7 (1C, fenil-C, cuaternario), 135,9 (1C, pirazol-3-CH),
25 139,5 (1C, pirazol-5-C).
Ejemplo 12: 1-isopentil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] Procedimiento experimental:
Se añadieron consecutivamente a una solución del ejemplo 6 en bruto (56 mg, 0,19 mmoles) en dicloroetano abs. (2 ml) isovaleraldeh�do destilado recientemente (20,1 μl, 0,19 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (59,5 mg, 0,28
5 mmoles). Se agit� esta mezcla de reacción durante 1,5 h a temperatura ambiente. Tras la adición de una solución saturada de NaHCO3 (8 ml) y agua (~ 5 ml), se extrajo 3 veces con CH2Cl2. A continuación se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3 y se filtraron. Tras la eliminación del disolvente al vacío se purificó el producto en bruto (61 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (∅ = 2 cm, h = 18 cm, acetato de etilo + 2% N,N-dimetiletilamina, 10 ml, Rf = 0,39).
10 Resina incolora, rendimiento 48 mg (70%)
C22H31N3O2 (369,6)
C
H N
Calculado
71,5 8,46 11,4
Encontrado
71,2 8,65 11,2
EM (ESI): m/z (int. rel.) = 370 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3061 (C-H arom�t.), 2951, 2922, 2867 (C-H alif�t.), 2808 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1141 (C-O), 757, 694 (C-H).
15 RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 6H, NCH2CH2CH-(CH3)2), 1,41 – 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH(CH3)2), 1,57 – 1,66 (m, 1H, NCH2CH2CH(CH3)2), 1,96 (dd ancho, J = 13,7/2,1 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2,02 – 2,08 (m, 1H, N(CH2CH2)2), 2,09 – 2,17 (m, 1H, N(CH2CH2)2), 2,37 – 2,55 (m, 4H, NCH2CH2CH(CH3)2 (2H), N(CH2CH2)2), (2H)), 2,79 – 2,83 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,91 (dd, J = 15,7/7,0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,99 (dd, J = 15,7/3,9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,56 (s, 3H, OCH3), 4,86 (dd, J = 6,7/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,30 – 7,35 (m, 1H, fenil-CH, para),
20 7,41 – 7,48 (m, 4H, fenil-CH), 7,50 (s, 1H, pirazol-3-CH).
13C
RMN de (CDCl3): 0 (ppm) = 23,0 (2C, NCH2CH2CH(CH3)2), 27,1 (2C, NCH2CH2CH(CH3)2), 31,2 (1C, CH2CHOCH3), 36,3 (1C, NCH2CH2CH(CH3)2), 36,7 (1C, N(CH2CH2)2), 39,5 (1C, N(CH2CH2)2), 49,7 (1C, N(CH2CH2)2), 49,8 (1C, N(CH2CH2)2), 56,9 (1C, OCH3), 57,5 (1C, NCH2CH2CH(CH3)2), 71,9 (1C, espiro-C), 77,4 (1C, pirazol-4-C), 96,9 (1C, CH2CHOCH3), 122,8 (2C, fenil-CH, orto), 127,3 (1C, fenil-CH, para), 129,5 (2C, fenil-CH,
25 meta), 133,7 (1C, fenil-C, cuaternario), 135,9 (1C, pirazol-3-CH), 139,5 (1C, pirazol-5-C).
Ejemplo 13: 6’-metoxi-1-(3-metilbut-2-en-1-il)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3c]pirazol]
Procedimiento experimental:
Se añadieron a una solución del ejemplo 6 en bruto (100 mg, 0,33 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) 1-bromo-3-metilbut-2-eno (47,0 μl, 0,40 mmoles) y K2CO3 (369,3 mg, 2,67 mmoles). Se calentó esta mezcla durante 23 h a reflujo. A
5 continuación se filtr� y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (142 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 3 cm, h = 18 cm, n-hexano:acetato de etilo 3:7 + 2% N,N-dimetiletilamina, 20 ml, Rf = 0,16).
Aceite incoloro, rendimiento 89 mg (72 %)
C22H29N3O2 (367,5)
C
H N
Calculado
71,9 7,95 11,4
Encontrado
71,6 7,97 11,2
10 EM (ESI): m/z (int. rel.) = 368 [MH+, 100], 734 [2 x M+, 12].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3025 (C-H arom�t.), 2917 (C-H alif�t.), 1599, 1505 (C=C), 1059, 1045 (C-O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,75 (s, 3H, (H3C)2C=CHCH2N), 1,82 (s, 3H, (H3C)2C=CHCH2N), 1,92 – 2,07 m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,09 – 2,24 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,48 (td, J = 11,8/2,8 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,56 (td, J = 11,8/2,8 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,86 – 2,96 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,97 (dd, J = 15,7/6,7 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,05 (dd, J =
15 15,7/3,8 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H, (H3C)2C=CHCH2N), 3,64 (s, 3H, OCH3), 4,92 (dd, J = 6,7/3,8 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 5,39 (t ancho, J = 7,2 Hz, 1H, (H3C)2C=CHCH2N), 7,36 – 7,43 (m, 1H, fenil-CH, para), 7,50 – 7,54 (m, 4H, fenil-CH), 7,56 (s, 1H, pirazol-3-CH).
Ejemplo 14: 6’-Metoxi-1-octil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] Procedimiento experimental:
Se añadieron a una solución del ejemplo 6 en bruto (80 mg, 0,27 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) 1-bromooctano (55,6 μl, 0,32 mmoles) y K2CO3 (295 mg, 2,14 mmoles). Se calentó esta mezcla durante 19 h a reflujo. A continuación se separ� por filtración K2CO3 y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (105 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 3 cm, h = 20 cm, n-hexano:acetato de etilo 1:1 + 2% N,N-dimetiletilamina, 20 ml, Rf = 0,21).
S�lido incoloro, punto de fusión: 86�C, rendimiento 74 mg (67%)
C25H37N3O2 (411,7)
C
H N
Calculado
73,0 9,06 10,2
Encontrado
72,7 9,07 10,1
10 EM (ESI): m/z (int. rel.) = 412 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3001 (C-H arom�t.), 2951, 2919 (C-H alif�t.), 2851, 2806 (C-H), 1596, 1504 (C=C), 1126, 1060 (C-O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H, NCH2(CH2)6CH3), 1,22 – 1,38 (m, 10H, NCH2CH2(CH2)5CH3), 1,50 – 1,60 (m, 2H, NCH2CH2(CH2)5CH3), 1,95 (dd, J = 12,5/1,6 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2,00 – 2,09 (m, 1H, N(CH2CH2
15 axial)2), 2,13 (td, J = 12,9/3,9 Hz, 1H, N(CH2CH2 axial)2), 2,39 – 2,48 (m, 3H, NCH2(CH2)6CH3 (2H), NCH2CH2)2 (1H)), 2,51 (t ancho, J = 10,6 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,80 – 2,90 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,92 (dd, J = 15,7/7,0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,98 (dd, J = 15,7/3,1 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,57 (s, 3H, OCH3), 4,87 (dd, J = 6,7/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,33 (m, 1H, fenil-CH, para), 7,43 – 7,51 (m, 4H, fenil-CH), 7,51 (s, 1H, pirazol-3-CH).
13C
RMN de (CDCl3): 0 (ppm) = 14,3 (1C, NCH2(CH2)6CH3), 22,9 (1C, NCH2(CH2)5CH2CH3), 27,4 (1C,
20 NCH2CH2(CH2)5CH3), 28,0 (1C, NCH2(CH2)4CH2CH2CH3), 29,5 (N(CH2)3CH2CH2CH2-CH3), 29,8 (1C, NCH2(CH2)2CH2(CH2)3CH3), 31,2 (1C, CH2CHOCH3), 32,1 (1C, NCH2CH2CH2(CH2)4CH3), 36,7 (1C, N(CH2CH2)2), 39,5 (1C, N(CH2CH2)2), 49,6 (1C, N(CH2CH2)2), 49,7 (1C, N(CH2CH2)2), 56,9 (1C, OCH3), 59,4 (1C, NCH2(CH2)6CH3), 71,9 (1C, espiro-C), 77,4 (1C, pirazol-4-C), 96,9 (1C, CH2CHOCH3), 122,8 (2C, fenil-CH, orto), 127,3 (1C, fenil-CH, para), 129,5 (2C, fenil-CH, meta), 133,7 (1C, fenil-C, cuaternario), 135,9 (1C, pirazol-3-CH),
25 139,5 (1C, pirazol-5-C).
Ejemplo 15: 1-(ciclohexan-1-ilmetil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3c]pirazol]
Procedimiento experimental:
Se añadieron (bromo-metil)ciclohexano (48,5 μl, 0,35 mmoles) y K2CO3 (295 mg, 2,14 mmoles) a una solución del ejemplo 6 en bruto (80 mg, 0,27 mmoles) en acetonitrilo (5 ml). Se calentó esta mezcla durante 26 h a reflujo. A continuación se separ� por filtración K2CO3 y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (103 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 2,5 cm, h = 15 cm, n-hexano:acetato de etilo 7:3 + 1 % N,Ndimetiletilamina, 10 ml, Rf = 0,18).
S�lido incoloro, punto de fusión: 151�C, rendimiento 82 mg (77%)
C24H33N3O2 (395,6)
C
H N
Calculado
72,9 8,41 10,6
Encontrado
72,7 8,39 10,4
10 EM (ESI): m/z (int. rel.) = 396 [MH+, 100], 813 [2 x M + Na+, 7].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 2918 (C-H alif�t.), 2848 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1114, 1059 (C-O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 0,84 – 0,97 (m, 2H, NCH2C6H11), 1,18 – 1,29 (m, 4H, NCH2C6H11), 1,47 – 1,59 (m, 1H, NCH2C6H11), 1,62 – 1,87 (m, 4H, NCH2C6H11), 1,90 – 1,98 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,12 – 2,15 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,21 (d, J = 7,0 Hz, 2H, NCH2C6H11), 2,37 (td, J = 11,4/2,4 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,45 (td, J = 11,7/2,4
15 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,70 – 2,79 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,90 (dd, J = 15,7/7,0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,97 (dd, J = 15,7/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,56 (s, 3H, OCH3), 4,84 (dd, J = 6,7/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,30 – 7,35 (m, 1H, fenil-CH, para), 7,41 – 7,48 (m, 4H, fenil-CH), 7,51 (s, 1H, pirazol-3-CH).
Ejemplo 16: 6’-metoxi-1’-fenil-1-(2-feniletil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]
Procedimiento experimental:
Se añadieron consecutivamente a una solución del ejemplo 6 en bruto (80 mg, 0,27 mmoles) en dicloroetano abs. (1,5 ml), fenilacetaldeh�do destilado recientemente (31,2 μl, 0,27 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (84,9 mg,
5 0,40 mmoles). Se agit� esta mezcla de reacción durante 1,5 h a temperatura ambiente. Tras la adición de una solución saturada de NaHCO3 (6 ml) y agua (~ 5 ml), se extrajo 3 veces con CH2Cl2. A continuación se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3 y se filtraron. Tras la eliminación del disolvente al vacío, se purificó el producto en bruto (125 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (∅ = 3 cm, h = 18 cm, n-hexano:acetato de etilo 1:1 + 2% N,N-dimetiletilamina, 20 ml, Rf = 0,39).
10 Resina ligeramente amarilla, rendimiento 91 mg (84 %).
C25H29N3O2 (403,6)
C
H N
Calculado
74,4 7,24 10,4
Encontrado
73,9 7,24 10,1
EM (ESI): m/z (int. rel.) = 404 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3060, 3026 (C-H arom�t.), 2919 (C-H alif�t.), 2809 (C-H), 1599, 1504 (C=C), 1137, 1113 (C-O), 758, 696 (C-H).
15 RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,95 – 2,11 (m, 3H, N(CH2CH2)2), 2,17 (t ancho, J = 11,0 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,54 (t ancho, J = 11,0 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,63 (t ancho, J = 11,0 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,68 – 2,76 (m, 2H,NCH2CH2Ph), 2,83 – 3,02 (m, 6H, N(CH2CH2)2 (2H), NCH2CH2Ph (2H), CH2CHOCH3) (2H)), 3,56 (s, 3H, OCH3), 4,87 (dd, J = 6,7/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,19 – 7,37 (m, 5H, fenil-CH), 7,41 – 7,50 (m, 5H, fenil-CH), 7,51 (s, 1H, pirazol-3-CH).
20 RMN de 13C (CDCl3): 0 (ppm) = 31,3 (1C, CH2CHOCH3), 34,1 (1C, NCH2CH2Ph), 37,1 (1C, N(CH2CH2)2), 39,8 (1C, N(CH2CH2)2), 49,6 (1C, N(CH2CH2)2), 49,8 (1C, N(CH2CH2)2), 57,0 (1C, OCH3), 61,1 (1C, NCH2CH2Ph), 71,8 (1C, espiro-C), 77,5 (1C, pirazol-4-C), 97,0 (1C, CH2CHOCH3), 122,9 (2C, fenil-CH), 126,4 (1C, fenil-C, cuaternario), 127,4, 128,7, 129,0, 129,5 (8C, fenil-CH), 133,8 (1C, fenil-C, cuaternario), 135,9 (1C, pirazol-3-CH), 139,5 (1C, pirazol-5-C).
25 Ejemplo 17: 6’-metoxi-1’-fenil-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] Procedimiento experimental:
Se añadieron a una solución del ejemplo 6 en bruto (120 mg, 0,40 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) 1-bromo-3fenilpropano (72,8 μl, 0,48 mmoles) y K2CO3 (443,1 mg, 3,21 mmoles). Se calentó esta mezcla durante 19 h a reflujo. A continuación se filtr� y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (158 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 3 cm, h = 15 cm, n-hexano:acetato de etilo 1:1 + 2% N,N-dimetiletilamina, 20 ml, Rf = 0,14).
Resina incolora, rendimiento 121 mg (72%)
C26H31N3O2 (417,6)
C
H N
Calculado
74,8 7,48 10,1
Encontrado
74,3 7,50 9,82
10 EM (ESI): m/z (int. rel.) = 418 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3060, 3025 (C-H arom�t.), 2941 (C-H alif�t.), 2808 (C-H), 1599, 1504 (C=C), 1137, 1115 (C-O), 758, 695 (C-H).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,85 – 2,16 (m, 6H, N(CH2CH2)2 (4H), NCH2CH2CH2Ph (2H)), 2,38 – 2,58 (m, 4H, NCH2CH2CH2Ph (2H), N(CH2CH2)2 (2H)), 2,68 (t, J = 7,8 Hz, 2H, NCH2CH2CH2Ph), 2,77 – 2,87 (m, 2H,
15 N(CH2CH2)2), 2,90 (dd, J = 15,7/7,0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,97 (dd, J = 15,3/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,55 (s, 3H, OCH3), 4,85 (dd, J = 7,0/3,1 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,17 – 7,36 (m, 6H, fenil-CH), 7,41 – 7,48 (m, 4H, fenil-CH), 7,50 (s, 1H, pirazol-3-CH).
RMN de 13C (CDCl3): 0 (ppm) = 29,0 (1C, NCH2CH2CH2Ph), 31,2 (1C, CH2CHOCH3), 34,1 (1C, NCH2CH2CH2Ph), 36,7 (1C, N(CH2CH2)2), 39,5 (1C, N(CH2CH2)2), 49,5 (1C, N(CH2CH2)2), 49,7 (1C, N(CH2CH2)2), 56,9 (1C, OCH3),
20 58,6 (1C, NCH2CH2CH2Ph), 71,8 (1C, Espiro-C), 77,5 (1C, pirazol-4-C), 96,9 (1C, CH2CHOCH3), 122,8 (2C, fenil-CH), 124,2 (1C, fenil-C, cuaternario), 126,0, 127,3, 128,56, 128,63, 129,5 (8C, fenil-CH), 133,7 (1C, fenil-C, cuaternario), 135,8 (1C, pirazol-3-CH), 139,5 (1C, pirazol-5-C).
Ejemplo 18: 6’-metoxi-1’-fenil-1-(4-fenilbutil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]
Procedimiento experimental:
Se añadieron consecutivamente a una solución del ejemplo 6 en bruto (120 mg, 0,40 mmoles) en acetonitrilo (8 ml), K2CO3 (443 mg, 3,21 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (29,6 mg, 0,08 mmoles) y 1-cloro-4-fenilbutano (79,1 μl,
5 0,48 mmoles). Se calentó la mezcla durante 26 h a reflujo. A continuación se separ� por filtración el K2CO3 y se elimin� el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, se diluyó con agua y se extrajo varias veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3, se filtraron y después de esto se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (157 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 3 cm, h = 15 cm, nhexano:acetato de etilo 1:1 + 2% N,N-dimetiletilamina, 20 ml, Rf = 0,17).
10 Resina incolora, rendimiento 83 mg (48%).
C27H33N3O2 (431,6)
C
H N
Calculado
75,1 7,71 9,74
Encontrado
74,7 7,87 9,64
EM (ESI): m/z (int. rel.) = 432 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3060, 3025 (C-H arom�t.), 2930, 2857 (C-H alif�t.), 2807 (C-H), 1599, 1504 (C=C), 1137, 1115 (C-O), 758, 696 (C-H).
15 RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,56 – 1,72 (m, 4H, NCH2CH2CH2CH2Ph), 1,91 – 2,17 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 2,38 – 2,55 (m, 4H, N(CH2CH2)2 (2H), NCH2CH2CH2CH2Ph (2H)), 2,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2Ph), 2,77 – 2,86 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,90 (dd, J = 15,6/6,8 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,98 (dd, J = 15,4/3,4 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,55 (s, 3H, OCH3), 4,85 (dd, J = 6,8/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,15 – 7,21 (m, 3H, fenil-CH), 7,23 – 7,35 (m, 3H, fenil-CH), 7,42 – 7,48 (m, 4H, fenil-CH), 7,49 (s, 1H, pirazol-3-CH).
20 RMN de 13C (CDCl3): 0 (ppm) = 27,2, 29,7 (je 1C, NCH2CH2CH2CH2Ph), 31,2 (1C, CH2CHOCH3), 36,1 (1C, NCH2CH2CH2CH2Ph), 36,6 (1C, N(CH2CH2)2), 39,4 (1C, N(CH2CH2)2), 49,5 (1C, N(CH2CH2)2), 49,7 (1C, N(CH2CH2)2), 56,9 (1C, OCH3), 59,0 (1C, NCH2CH2CH2CH2Ph), 71,8 (1C, Espiro-C), 77,5 (1C, pirazol-4-C), 96,9 (1C, CH2CHOCH3), 122,8 (2C, fenil-CH), 124,3 (1C, fenil-C, cuaternario), 125,9, 127,3, 128,5, 128,6, 129,5 (8C, fenil-CH), 133,7 (1C, fenil-C, cuaternario), 135,8 (1C, pirazol-3-CH), 139,5 (1C, pirazol-5-C).
25 Ejemplo 19: 1-(furan-2-ilmetil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] Procedimiento experimental:
Se añadieron consecutivamente a una solución del ejemplo 6 en bruto (100 mg, 0,33 mmoles) en dicloroetano abs. (2 ml) furan-2-carbaldeh�do destilado recientemente (27,7 μl, 0,33 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (106,2
5 mg, 0,50 mmoles). Se agit� esta mezcla de reacción durante 7 h a temperatura ambiente. Tras la adición de una solución saturada de NaHCO3 (6 ml) y agua (~ 8 ml), se extrajo 3 veces con CH2Cl2. A continuación se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3 y se filtraron. Tras la eliminación del disolvente al vacío, se purificó el producto en bruto (112 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (∅ = 3 cm, h = 18 cm, n-hexano:acetato de etilo 1:1 + 2% N,N-dimetiletilamina, 20 ml, Rf = 0,33).
10 Resina incolora, rendimiento 99 mg (78 %).
C22H25N3O3 (379,5)
C
H N
Calculado
69,6 6,64 11,1
Encontrado
69,1 6,66 10,6
EM (ESI): m/z (int. rel.) = 380 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3111 (C-H arom�t.), 2919 (C-H alif�t.), 2812 (C-H), 1598, 1504 (C=C), 1139, 1111 (C-O), 758, 695 (C-H).
15 RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,91 – 2,17 (m, 3H, N(CH2CH2)2), 2,14 (td, J = 12,9/4,4 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,50 (td, J = 11,5/2,9 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,59 (td, J = 11,7/2,4 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,77 – 2,86 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,88 (dd, J = 15,7/7,0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,97 (dd, J = 15,7/3,1 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,53 (s, 3H, OCH3), 3,61 (d, J = 14,1 Hz, 1H, NCH2furilo), 3,65 (d, J = 14,1 Hz, 1H, NCH2furil), 4,84 (dd, J = 6,9/3,3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 6,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H, furan-3-CH), 6,32 – 6,36 (m, 1H, furan-4-CH), 7,30 – 7,36 (m, 1H, fenil-CH, para), 7,39 –
20 7,50 (m, 6H, fenil-CH (4), pirazol-3-CH (1H), Furan-5-CH (1H)).
RMN de 13C (CDCl3): 0 (ppm) = 31,2 (1C, CH2CHOCH3), 36,5 (1C, N(CH2CH2)2), 39,3 (1C, N(CH2CH2)2), 49,2 (1C, N(CH2CH2)2), 49,3 (1C, N(CH2CH2)2), 55,4 (1C, NCH2furil), 56,9 (1C, OCH3), 71,6 (1C, Espiro-C), 77,5 (1C, pirazol-4-C), 96,8 (1C, CH2CHOCH3), 109,1 (1C, furan-3’-CH), 110,3 (1C, furan-4’-CH), 122,8 (2C, fenil-CH, orto), 124,3 (1C, fenil-C, cuaternario), 127,3 (1C, fenil-CH, para), 129,5 (2C, fenil-CH, meta), 133,8 (1C, Furan-2’-C), 135,8 (1C,
25 pirazol-3-CH), 139,5 (1C, pirazol-5-C), 142,5 (1C, Furan-5’-CH).
Ejemplo 20: 6’-metoxi-1-(4-metoxibencil)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] Procedimiento experimental:
Se añadieron consecutivamente a una solución del ejemplo 6 en bruto (80 mg, 0,27 mmoles) en dicloroetano abs. (1,5 ml) p-metoxi-benzaldeh�do destilado recientemente (32,4 μl, 0,27 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (84,9
5 mg, 0,40 mmoles). Se agit� esta mezcla de reacción durante 17 h a temperatura ambiente. Tras la adición de una solución saturada de NaHCO3 (8 ml) y agua (~ 5 ml), se extrajo 3 veces con CH2Cl2. A continuación se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3 y se filtraron. Tras la eliminación del disolvente al vacío, se purificó el producto en bruto (126 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (∅ = 3 cm, h = 20 cm, n-hexano:acetato de etilo 1:1 + 2% N,N-dimetiletilamina, 20 ml, Rf = 0,13).
10 Resina incolora, rendimiento 79 mg (70 %).
C25H29N3O3 (419,6)
C
H N
Calculado
71,6 6,97 10,0
Encontrado
71,5 7,12 9,79
EM (ESI): m/z (int. rel.) = 420 [MH+, 100], 838 [2 x M, 67].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 2916 (C-H alif�t.), 2833 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1114, 1059 (C-O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,89 – 1,96 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1,99 – 2,16 (m, 1H, N(CH2CH2 axial)2), 2,15 – 2,15
15 (m, 1H, N(CH2CH2 axial)2), 2,45 (t ancho, J = 11,7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,55 (t ancho, J = 11,7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,73 – 2,82 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,90 (dd, J = 15,7/6,3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,98 (dd, J = 15,7/3,9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,55 (s, 5H, OCH3 (3H), NCH2Ph (2H)), 3,81 (s, 3H, PhOCH3), 4,85 (dd, J = 6,7/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H, bencil-CH, orto), 7,24 – 7,36 (m, 3H, fenil-CH, para (1H), bencil-CH, meta (2H)), 7,41 – 7,48 (m, 4H, fenil-CH, orto + meta), 7,50 (s, 1H, pirazol-3-CH).
20 RMN de 13C (CDCl3): 0 (ppm) = 31,2 (1C, CH2CHOCH3), 36,7 (1C, N(CH2CH2)2), 39,5 (1C, N(CH2CH2)2), 49,3 (1C, N(CH2CH2)2), 49,4 (1C, N(CH2CH2)2), 55,5 (1C, fenilOCH3), 56,9 (1C, OCH3), 63,0 (1C, NCH2Ph), 71,9 (1C, espiro-C), 77,5 (1C, pirazol-4-C), 96,8 (1C, CH2CHOCH3), 113,8 (2C, bencil-2’,6’-CH), 114,2 (1C, bencil-4’-C, cuaternario), 122,8 (2C, fenil-CH, orto), 124,4 (1C, fenil-C, cuaternario), 127,3 (1C, fenil-CH, para), 129,5 (2C, fenil-CH, meta), 130,7 (2C, bencil-3’,5’-CH), 133,8 (1C, bencil-1’-C), 135,9 (1C, pirazol-3-CH), 139,5 (1C, pirazol-5-C).
25 Ejemplo 21: 1-(4-fluorobencil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] Procedimiento experimental:
Se añadieron consecutivamente a una solución del ejemplo 6 en bruto (100 mg, 0,33 mmoles) en dicloroetano abs. (2 ml) el p-fluorobenzaldeh�do destilado recientemente (36,0 μl, 0,33 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (106,2
5 mg, 0,50 mmoles). Se agit� esta mezcla de reacción durante 19 h a temperatura ambiente. Tras la adición de una solución saturada de solución de NaHCO3 (10 ml) y agua (~ 8 ml), se extrajo 3 veces con CH2Cl2. A continuación se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3 y se filtraron. Tras la eliminación del disolvente al vacío, se purificó el producto en bruto (145 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (∅ = 3 cm, h = 20 cm, n-hexano:acetato de etilo 1:1 + 2% N,N-dimetiletilamina, 20 ml, Rf = 0,20).
10 Sólido incoloro, punto de fusión: 158�C, rendimiento 107 mg (79 %).
C24H26FN3O2 (407,5)
C
H N
Calculado
70,7 6,43 10,3
Encontrado
70,5 6,34 10,3
EM (ESI): m/z (int. rel.) = 408 [MH+, 100], 814 [2 x M, 13], 837 [2 x M + Na+].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3062 (C-H arom�t.), 2941, 2917 (C-H alif�t.), 2814 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1113, 1058 (C-O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,86 – 1,98 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,00 – 2,06 (m, 1H, N(CH2CH2 axial)2), 2,09 (td, J =
15 12,9/4,4 Hz, 1H, N(CH2CH2 axial)2), 2,45 (t ancho, J = 11,0 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,56 (t ancho, J = 11,0 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,71 – 2,81 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,90 (dd, J = 15,3/6,7 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,98 (dd, J = 15,3/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,55 (s, 5H, OCH3 (3H), NCH2Ph (2H)), 4,86 (dd, J = 6,7/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 2H, fenil-CH), 7,30 – 7,38 (m, 3H, fenil-CH), 7,41 – 7,48 (m, 4H, fenil-CH), 7,50 (s, 1H, pirazol-3-CH).
RMN de 13C (CDCl3): 0 (ppm) = 31,2 (1C, CH2CHOCH3), 36,7 (1C, N(CH2CH2)2), 39,4 (1C, N(CH2CH2)2), 49,3 (1C,
20 N(CH2CH2)2), 49,4 (1C, N(CH2CH2)2), 56,9 (1C, OCH3), 62,7 (1C, NCH2Ph), 71,8 (1C, espiro-C), 77,4 (1C, pirazol-4-C), 96,8 (1C, CH2CHOCH3), 115,1, 115,3 (2C, bencil-2’,6’-CH), 122,8 (2C, fenil-CH, orto), 124,3 (1C, bencil-4’-C, cuaternario), 127,3 (1C, fenil-CH, para), 129,4 (2C, fenil-CH, meta), 130,9 (2C, bencil-3’5’-CH), 133,7 (1C, fenil-C, cuaternario), 134,3 (1C, bencil-1’-C, cuaternario), 135,8 (1C, pirazol-3-CH), 139,4 (1C, pirazol-5-C).
Ejemplo H: 1-metilpirazol-5-carbaldeh�do Procedimiento experimental:
En atmósfera de N2 se a�adi� lentamente una solución de n-butillitio en hexano (1,5 M, 35,7 ml, 53,6 mmoles) a una solución de 1-metilpirazol (4,0 g, 48,7 mmoles) en THF abs. (70 ml), que se enfri� hasta –78�C con una mezcla de hielo seco y acetona. Se calentó la mezcla de reacción hasta 0�C y se agit� durante 30 min. A continuación se enfri� de nuevo hasta –78�C con una mezcla de hielo seco y acetona y se a�adi� lentamente DMF abs. (4,5 ml, 58,5 mmoles). Se agit� esta mezcla durante 1 h a -78�C, a continuación se calentó hasta 0�C, se agit� durante 2 h adicionales, se calentó hasta temperatura ambiente y finalmente se agit� durante 16 h adicionales. Entonces se hidroliz� con agua (∼ 20 ml) y a continuación se extrajo tres veces con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas combinadas (K2CO3), se filtraron y se elimin� el disolvente al vacío (30�C, 20.000 pascales (200 mbar)) hasta un volumen de aproximadamente 10 ml. El producto en bruto se purificó usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 8 cm, h = 18 cm, n-hexano:acetato de etilo = 7:3, 65 ml, Rf = 0,28).
Producto ligeramente amarillo, que se hizo reaccionar directamente de manera adicional.
C5H6N2O (110,1)
EM (ESI): m/z (Int. rel.) = 110 [M+, 12].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 2952, 2836 (C-H alif�t.), 1684 (C=O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 4,18 (s, 3H, NCH3), 6,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H, pirazol-4-CH), 7,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H, pirazol-3-CH), 9,83 (s, 1H, ArCHO).
En el espectro también son visibles las señales del disolvente (acetato de etilo).
Procedimiento experimental:
En atmósfera de N2 se pes� MeOCH2P+Ph3Cl- seco (16,2 g, 47,2 mmoles) y se suspendió en THF abs. (100 ml) durante 30 minutos. A continuación se enfri� la suspensión hasta -50�C con una mezcla de hielo seco y acetona y a continuación se a�adi� lentamente una solución de KOtBu en THF (1M, 54,5 ml, 54,5 mmoles). Tras 15 minutos adicionales de agitaci�n, se disolvió el aldeh�do del ejemplo H (4 g, 36,3 mmoles) en THF abs. (30 ml) y se a�adi� gota a gota a -50�C. La mezcla de reacción se llev� lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche con agitaci�n. Tras la adición de agua (~ 40 ml) se extrajo 3 veces con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3, se filtraron y se elimin� el disolvente al vacío (35�C, 15.000 pascales (150 mbar)) hasta un volumen de aproximadamente 15 ml. Se purificó el producto en bruto usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 8 cm, h = 18 cm, n-hexano:acetato de etilo = 5:5, 65 ml, Rf = 0,20).
Producto ligeramente amarillo, que se hizo reaccionar directamente de manera adicional.
C7H10N2O (138,2)
EM (ESI): m/z (Int. rel.) = 139 [MH+, 22], 294 [2 x M + NH4+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 2940 (C-H alif�t.), 1644 (C=C alqueno), 1100 (C-O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 3,70 (s, 3H, OCH3, isómero trans), 3,79, 3,80, 3,81 (je s, 9H, NCH3, isómero cis + isómero trans (6H), OCH3 isómero cis (3H)), 5,23 (d, J = 6,7 Hz, 1H, CH=CHOCH3, isómero cis), 5,60 (d, J = 12,9 Hz, 1H, CH=CHOCH3, isómero trans), 6,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H, pirazol-4-CH, isómero trans), 6,20 (d, J = 6,7 Hz, 1H, CH=CHOCH3, isómero cis), 6,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H, pirazol-4-CH, isómero cis), 6,96 (d, J = 12,9 Hz, 1H, CH=CHOCH3, isómero trans), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H, pirazol-3-CH, isómero trans), 7,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H, pirazol-3-CH, isómero cis).
En el espectro también son visibles las señales del disolvente (acetato de etilo). La proporción de los dos isómeros cis/trans es de 2:3.
Ejemplo J: dimetilacetal de 2-(4-bromo-1-metilpirazol-5-il)acetaldeh�do
5 Procedimiento experimental:
Se a�adi� a una solución del ejemplo I (3,0 g, 21,7 mmoles) en MeOH abs. (50 ml) monohidrato de ácido ptoluolsulf�nico (4,1 g, 21,7 mmoles) y se calentó durante 115 h a reflujo. A continuación se a�adi� HC(OCH3)3 (3,6 ml, 32,6 mmoles) y se enfri� hasta 0�C. Tras añadir PBB (6,9 g, 21,7 mmoles) se agit� durante 1 h a 0�C y luego 18 h adicionales a temperatura ambiente. A continuación, tras la adición de NaOH 2N (~ 20 ml) y H2O (~ 15 ml) se
10 extrajo 3 veces con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3, se filtraron y se elimin� el disolvente a baja presión. Se purificó el producto en bruto obtenido usando cromatograf�a ultrarrápida. (� = 8 cm, h = 18 cm, n-hexano:acetato de etilo = 7:3, 85 ml, Rf = 0,22).
S�lido incoloro, punto de fusión: 29�C, rendimiento 3,5 g (29% en 4 etapas, en relación a 4,0 g de 1-metilpirazol).
C8H13BrN2O2 (249,1)
15 EM (ESI): m/z (Int. rel.) = 249 [79Br-MH+, 19], 251 [81Br-MH+, 18], 271 [79Br-M + Na+, 97], 273 [81Br-M + Na+, 100], 520 [79Br-2x MH + Na+, 86], 522 [81Br-2x MH + Na+, 43].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 2936 (C-H alif�t.), 2832 (C-H), 1118, 1070 (C-O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 2,96 (d, J = 5,5 Hz, 2H, CH2CH(OCH3)2), 3,37 (s, 6H, (OCH3)2), 3,86 (s, 3H, NCH3), 4,45 (t, J = 5,5 Hz, 1H, CH2CH(OCH3)2), 7,40 (s, 1H, pirazol-3-CH).
20 Ejemplo K: dimetilacetal de 2-[4-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-1-metilpirazol-5-il]acetaldeh�do
Procedimiento experimental:
En atmósfera de N2 se a�adi� lentamente n-butillitio en n-hexano (1,5 M, 5,9 ml, 8,83 mmoles) a –78�C a una solución del ejemplo J bromado (2,1 g, 8,03 mmoles) en THF abs. (25 ml). Se agit� la mezcla de reacción durante 15 25 minutos a -78�C. A continuación se a�adi� gota a gota 1-bencil-piperidin-4-ona (1,7 ml, 9,64 mmoles) en THF abs. (4 ml) a -78�C. Tras agitar durante 4,5 h a -78�C se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente, se agit� durante 17 h adicionales y a continuación se diluyó con agua (~ 12 ml) hasta que no se form� más precipitado. Tras la extracción con CH2Cl2 se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3 y se filtraron. Se elimin� el disolvente al vacío y se purificó el producto en bruto (3,6 g) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 8 cm, h = 15 cm,
30 acetato de etilo:n-hexano = 7:3 + 2% N,N-dimetiletilamina, 65 ml, Rf = 0,06).
Aceite ligeramente amarillo, que cristaliza tras el almacenamiento en el refrigerador a un sólido ligeramente amarillo, punto de fusión: 81�C, rendimiento 1,93 g (67%). C20H29N3O3 (359,5) EM (ESI): m/z (Int. rel.) = 360 [MH+, 100].
~
5 IR (puro): ν (cm-1) = 3404 (O-H), 3060, 3027 (C-H arom�t.), 2938, 2829 (C-H), 1117, 1064 (C-O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,69 – 1,76 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1,95 – 2,14 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,35 – 2,48 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,61 – 2,72 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 3,14 (d, J = 5,6 Hz, 2H, CH2CH(OCH3)2), 3,18 (s ancho, 1H, OH), 3,30 (s, 6H, CH(OCH3)2), 3,51 (s ancho, 2H, NCH2fenil), 3,74 (s, 3H, NCH3), 4,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H, CH2CH(OCH3)2), 7,23 – 7,31 (m, 6H, fenil-CH (5H), pirazol-3-CH (1H)).
10 Ejemplo 22: 1-bencil-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]
Procedimiento experimental:
Se a�adi� a una solución del ejemplo K (1,0 g, 2,8 mmoles) en metanol abs. (30 ml) monohidrato de ácido ptoluolsulf�nico (5,3 g, 27,8 mmoles) y se agit� a temperatura ambiente. Tras agitar durante 24 h se neutralizó con
15 una solución de NaOH (2 M), se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3, se filtr� y se elimin� el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto en bruto (1,3 g) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 8 cm, h = 18 cm, n-hexano : acetato de etilo 1:1 + 2% N,Ndimetiletilamina, 65 ml, Rf = 0,26 (EE + 2% N,N-dimetiletilamina)).
S�lido incoloro, punto de fusión: 112�C, rendimiento 374 mg (41%).
20 C19H25N3O2 (327,5)
C
H N
Calculado
69,7 7,70 12,8
Encontrado
69,4 7,70 13,0
EM (ESI): m/z (Int. rel.) = 328 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3025 (C-H arom�t.), 2938, 2809 (C-H alif�t.), 1576 (C=C), 1116, 1059, 1036 (C-O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,71 – 1,84 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1,85 – 2,03 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,36 (td, J = 11,7/3,0 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,46 (td, J = 11,7/2,9 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,57 (dd, J = 15,3/7,2 Hz, 1H,
25 CH2CHOCH3), 2,62 – 2,72 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,77 (dd, J = 15,3/3,3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,49 (s, 3H, CH2CHOCH3), 3,67 (d, J = 13,2 Hz, 1H, NCH2fenil), 3,70 (d, J = 13,2 Hz, 1H, NCH2fenil), 3,66 (s, 3H, NCH3), 4,82 (dd, J = 7,2/3,6 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,20 – 7,31 (m, 6H, fenil-CH (5H), pirazol-3-CH (1H)).
Ejemplo 23: 6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] Procedimiento experimental:
Se añadieron consecutivamente a una solución del ejemplo 22 (360 mg, 1,09 mmoles) en metanol abs. (10 ml), formiato de amonio seco (347 mg, 5,50 mmoles) y un 10% de Pd/C (28 mg) cada uno en una dosis respectivamente.
5 Después de esto se agit� durante 25 minutos a reflujo y a continuación se filtr� el catalizador sobre un filtro ondulado. Tras aclarar minuciosamente con metanol se elimin� el disolvente al vacío. Se volvió a disolver el producto en bruto (208 mg) en acetonitrilo y tras una eliminación adicional del disolvente al vacío se forma un aceite amarillo, que se usa en las siguientes reacciones sin purificación adicional.
Aceite amarillo, rendimiento 208 mg (96%).
10 C12H19N3O2 (237,3)
EM (ESI): m/z (Int. rel.) = 238 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3308 (N-H), 2956, 2911 (C-H alif�t.), 1061 (C-O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,89 – 2,02 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,03 – 2,29 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,64 (dd, J = 15,5/6,0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,81 (dd, J = 15,6/3,7 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,19 – 3,36 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 3,47
15 (s, 3H, OCH3), 3,69 (s, 3H, NCH3), 4,86 (dd, J = 6,0/3,8 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,27 (s, 1H, pirazol-3-CH).
Ejemplo 24: 6’-metoxi-1’-metil-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]
Procedimiento experimental:
Se añadieron a una solución del ejemplo 23 en bruto (64 mg, 0,27 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) 1-bromo-3
20 fenilpropano (48,9 μl, 0,32 mmoles) y K2CO3 (298,2 mg, 2,16 mmoles). Se calentó esta mezcla durante 21 h a reflujo. A continuación se filtr� y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (106 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 2 cm, h = 18 cm, n-hexano:acetato de etilo 3:7 + 2% N,N-dimetiletilamina, 10 ml, Rf = 0,13).
S�lido incoloro, punto de fusión: 115�C, rendimiento 74 mg (77%).
C21H29N3O2 (355,5)
C
H N
Calculado
71,0 8,22 11,8
Encontrado
70,5 8,15 11,6
EM (ESI): m/z (Int. rel.) = 356 [MH+, 100], 378 [M + Na+, 26].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3025 (C-H arom�t.), 2940 (C-H alif�t.), 1116, 1059 (C-O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,73 – 1,86 (m, 4H, N(CH2CH2)2 (2H), NCH2CH2CH2Ph (2H)), 1,88 – 2,14 (m, 2H,
5 N(CH2CH2)2), 2,28 – 2,47 (m, 4H, N(CH2CH2)2 (2H), NCH2CH2CH2Ph (2H)), 2,54 – 2,64 (m, 3H, NCH2CH2CH2Ph (2H), CH2CHOCH3 (1H)), 2,68 – 2,76 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,78 (dd, J = 15,3/3,3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,50 (s, 3H, OCH3), 3,69 (s, 3H, NCH3), 4,82 (dd, J = 7,2/3,6 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,09 – 7,26 (m, 6H, fenil-CH (5H), pirazol-3-CH (1H)).
Ejemplo 25: 1-(4-fluorobencil)-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]
Procedimiento experimental:
Se añadieron consecutivamente a una solución del ejemplo 23 en bruto (90 mg, 0,38 mmoles) en dicloroetano abs. (2 ml) p-fluorobenzaldeh�do destilado recientemente (40,9 μl, 0,38 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (120,6 mg, 0,57 mmoles). Se agit� esta mezcla de reacción durante 19 h a temperatura ambiente. Tras la adición de una 15 solución saturada de NaHCO3 (~ 6 ml) y agua (~ 8 ml), se extrajo 3 veces con CH2Cl2. A continuación se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3 y se filtraron. Tras la eliminación del disolvente al vacío, se purificó el producto en bruto (136 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (∅ = 3,5 cm, h = 15 cm, n-hexano:acetato de etilo 1:1
+ 2% N,N-dimetiletilamina, 20 ml, Rf = 0,11).
S�lido incoloro, punto de fusión: 127�C, rendimiento 87 mg (66%).
20 C19H24FN3O2 (345,5)
C
H N
Calculado
66,1 7,00 12,2
Encontrado
EM (ESI): m/z (Int. rel.) = 346 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 2941 (C-H alif�t.), 1602, 1507 (C=C), 1115, 1059 (C-O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,70 – 1,82 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1,85 – 2,02 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,35 (td, J = 11,5/2,8 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,45 (td, J = 11,7/2,9 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,57 (dd, J = 15,4/7,1 Hz, 1H, 25 CH2CHOCH3), 2,62 – 2,71 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,76 (dd, J = 15,4/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,47 (s, 2H, NCH2Ph), 3,49 (s, 3H, OCH3), 3,66 (s, 3H, OCH3), 4,81 (dd, J = 7,2/3,6 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H, fenil
CH), 7,21 – 7,29 (m, 3H, fenil-CH (2H), pirazol-3-CH (1H)).
Ejemplo 26: 1-isopentil-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]
Procedimiento experimental:
5 Se añadieron consecutivamente a una solución de ejemplo 23 en bruto (73 mg, 0,31 mmoles) en dicloroetano abs. (3 ml) isovaleraldeh�do destilado recientemente (32,8 μl, 0,31 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (97,1 mg, 0,46 mmoles). Se agit� esta mezcla de reacción durante 19 h a temperatura ambiente. Tras la adición de una solución saturada de NaHCO3 (~ 6 ml) y agua (~ 5 ml), se extrajo 3 veces con CH2Cl2. A continuación se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3 y se filtraron. Tras la eliminación del disolvente al vacío, se purificó el
10 producto en bruto (114 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (∅ = 3,5 cm, h = 15 cm, n-hexano:acetato de etilo 3:7
+ 2% N,N-dimetiletilamina, 20 ml, Rf = 0,08).
S�lido incoloro, punto de fusión: 85�C, rendimiento 74 mg (79%).
C17H29N3O2 (307,5)
C
H N
Calculado
66,4 9,51 13,7
Encontrado
66,1 9,52 13,3
EM (ESI): m/z (Int. rel.) = 308 [MH+, 100].
~
15 IR (puro): ν (cm-1) = 2951 (C-H alif�t.), 1060 (C-O).
1H
RMN de (CDCl3): 0 (ppm) = 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 6H, NCH2CH2CH(CH3)2), 1,25 – 1,32 (m, 2H, NCH2CH2CH(CH3)2), 1,40 – 1,51 (m, 1H, NCH2CH2CH(CH3)2), 1,66 – 1,75 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1,80 – 1,91 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,20 – 2,30 (m, 3H, N(CH2CH2)2) (1H), NCH2CH2CH(CH3)2) (2H)), 2,32 (td, J = 11,7/2,5 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,50 (dd, J = 15,3/7,1 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,59 – 2,66 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,68 (dd, J = 15,3/3,6
20 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,42 (s, 3H, OCH3), 3,58 (s, 3H, NCH3), 4,74 (dd, J = 7,1/3,6 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,12 (s, 1H, pirazol-3-CH).
Ejemplo 27: 6’-metoxi-1’-metil-1-propil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] Procedimiento experimental:
Se añadieron a una solución del ejemplo 23 en bruto (90 mg, 0,38 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) 1-bromopropano (44,8 μl, 0,49 mmoles) y K2CO3 (419,3 mg, 3,03 mmoles). Se calentó esta mezcla durante 47 h a reflujo. A continuación se separ� por filtración el K2CO3 y se elimin� el disolvente al vacío. El producto en bruto (86 mg) se purificó usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 2,5 cm, h = 15 cm, n-hexano:acetato de etilo 3:7 + 2% N,Ndimetiletilamina, 10 ml, Rf = 0,11).
S�lido incoloro, punto de fusión: 94�C, rendimiento 63 mg (60%).
C15H25N3O2 (279,4)
C
H N
Calculado
64,5 9,02 15,0
Encontrado
64,2 8,95 14,6
10 EM (ESI): m/z (Int. rel.) = 280 [MH+, 100].
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H, NCH2CH2CH3), 1,42 – 1,56 (m, 2H, NCH2CH2CH3), 1,73 – 1,85 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1,88 – 2,04 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,26 – 2,34 (m, 3H, N((CH2CH2)2) (1H), N(CH2CH2CH3) (2H)), 2,40 (td, J = 12,1/2,7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,58 (dd, J = 15,5/7,2 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,66 – 2,74 (m, 2H,
15 N(CH2CH2)2), 2,77 (dd, J = 15,5/3,6 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,51 (s, 3H, OCH3), 3,67 (s, 3H, NCH3), 4,82 (dd, J = 7,2/3,3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,19 (s, 1H, pirazol-3-CH).
Ejemplo 28: 1-bencil-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]-6’-ol
-1νIR (puro): (cm ) = 2948 (C-H ), 2873 (C-H), 1122, 1057 (C-O). alif�t.
Procedimiento experimental:
Se agit� una solución del ejemplo K (1,0 g, 2,78 mmoles) en HCl acuoso (2 N, 60 ml) durante 47 h a temperatura ambiente. A continuación se neutralizó con ~60 ml de una solución de NaOH (2 N), se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3, se filtraron y se elimin� el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto en bruto (1,01 g) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 6 cm, h = 15 cm, acetato de etilo + 2% N,N-dimetiletilamina, 65 ml, Rf = 0,08).
S�lido incoloro, punto de fusión: 165�C, rendimiento 673 mg (77%).
C18H23N3O2 (313,4)
C
H N
Calculado
69,0 7,40 13,4
Encontrado
68,7 7,36 12,9
EM (ESI): m/z (Int. rel.) = 313 [M+, 18], 312 [(M – H)+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3072 (O-H), 2921 (C-H alif�t.), 2835 (C-H), 1109, 1043 (C-O).
10 RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,70 – 1,86 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1,87 – 2,13 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,36 (td, J = 11,4/3,1 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,45 (td, J = 11,6/2,9 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2,55 (dd, J = 15,3/7,2 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2,59 – 2,70 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,83 (dd, J = 15,3/3,3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,61 (d, J = 14,1 Hz, 1H, NCH2Ph), 2,64 (d, J = 14,3 Hz, 1H, NCH2Ph), 3,68 (s, 3H, NCH3), 5,27 (dd, J = 7,3/3,5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7,17 – 7,30 (m, 6H, fenil-CH (5H), pirazol-3-CH (1H)).
15 Ejemplo 29: 1-bencil-1’-metil-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]
Procedimiento experimental:
Se disolvió el ejemplo 28 (400 mg, 1,28 mmoles) en CH2Cl2 abs. (18 ml) en atmósfera de N2. A continuación se enfri� hasta 0�C y consecutivamente se añadieron lentamente NEt3 (425,7 μl, 3,06 mmoles) y MeSO2Cl (118,9 μl,
20 1,53 mmoles). Se agit� la solución de reacción durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación durante 1 h a reflujo, antes de neutralizarse con una solución saturada de NaHCO3 (~ 16 ml) y se extrajo 3 veces con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3, se filtraron y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (415 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida (� = 4 cm, h = 15 cm, n-hexano:acetato de etilo 3:7 + 2% N,N-dimetiletilamina, 30 ml, Rf = 0,21).
25 Sólido incoloro, punto de fusión: 115�C, rendimiento 296 mg (79%).
C18H21N3O (295,4) EM (ESI): m/z (Int. rel.) = 296 [MH+, 100].
C
H N
Calculado
73,2 7,17 14,2
Encontrado
73,0 6,91 14,1
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3091, 3006 (C-H arom�t.), 2961, 2939, 2916 (C-H alif�t.), 1611 (C=C), 1045 (C-O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,83 (t, J = 11,2 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2,12 – 2,11 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2,37 (t, J = 11,2 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2,57 – 2,66 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 3,50 (s, 2H, NCH2Ph), 3,67 (s, 3H, NCH3), 5,56 (dd, J = 6,0/0,7 Hz, 1H, ArCH=CH), 6,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H, ArCH=CH), 7,08 (d, J = 0,7 Hz, 1H, pirazol-3-CH), 7,17 – 7,31 (m, 5H, fenil-CH).
Ejemplo 30: 1-bencil-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]
Procedimiento experimental:
10 Se disolvieron 50 mg (0,17 mmoles) del ejemplo 29 en ácido acético glacial (5 ml) y se a�adi� 10% de Pd/C (35 mg). Se agit� durante 1 hora a temperatura ambiente en atmósfera de H2 (bomba), se filtraron a través de un filtro ondulado y se aclararon completamente con HCl (2N) y H2O. A continuación se alcaliniz� fuertemente el filtrado con una solución de NaOH (2N) y se extrajo con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3, se filtraron y se elimin� el disolvente al vacío. Se purificó el producto en bruto (52 mg) usando cromatograf�a ultrarrápida
15 (∅ = 2 cm, h = 15 cm, n-hexano:acetato de etilo 1:1 + 2% N,N-dimetiletilamina, 10 ml, Rf = 0,09).
Aceite incoloro, rendimiento 37 mg (74%).
C18H23N3O (297,4)
C
H N
Calculado
72,7 7,80 14,1
Encontrado
72,4 7,88 13,9
EM (ESI): m/z (Int. rel.) = 298 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 3026 (C-H arom�t.), 2936 (C-H alif�t.), 2810 (C-H), 1577, 1508 (C=C), 1070 (C-O).
20 RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,81 – 1,96 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 2,41 (td, J = 11,5/3,1 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2,62 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2CH2O), 2,69 (dt, J = 11,7/3,9 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 3,57 (s, 2H, NCH2Ph), 3,74 (s, 3H, NCH3), 3,91 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2CH2O), 7,23 – 7,28 (m, 1H, fenil-CH, para), 7,29 – 7,37 (m, 5H, fenil-CH (4H), pirazol-3-CH (1H)).
Ejemplo 31: 1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] Procedimiento experimental:
Se añadieron consecutivamente a una solución del ejemplo 30 (345 mg, 1,16 mmoles) en metanol abs. (15 ml), formiato de amonio seco (365,8 mg, 5,80 mmoles) y un 10% de Pd/C (27,6 mg) cada uno en una dosis
5 respectivamente. A continuación se agit� durante 25 minutos a reflujo y después de esto separ� por filtración el catalizador a través de un filtro ondulado. Tras aclarar completamente con metanol se elimin� el disolvente al vacío. A continuación se volvió a disolver el producto en bruto (sólido incoloro) en H2O y se extrajo con CH2Cl2:MeOH 2:1. Tras secar las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3 se elimin� el disolvente de nuevo al vacío. Se form� un aceite amarillo, que se us� en las siguientes reacciones sin purificación adicional.
10 Aceite amarillo, Rf = 0,09 (MeOH + 2% NH3 conc.), rendimiento 216 mg (90%).
C11H17N3O (207,3)
EM (ESI): m/z (Int. rel.) = 208 [MH+, 100].
~
IR (puro): ν (cm-1) = 2967 (C-H alif�t.), 1510 (N-H), 1066 (C-O).
RMN de 1H (CDCl3): 0 (ppm) = 1,75 – 1,88 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 2,63 (t, J = 5,5 Hz, 2H, ArCH2CH2O), 2,92 (dt, J =
15 11,7/3,9 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 3,04 (td, J = 11,7/3,9 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 3,75 (s, 3H, NCH3), 3,92 (t, J = 5,5 Hz, 2H, ArCH2CH2O), 7,28 (s, 1H, pirazol-3-CH).
Adem�s, se sintetizan más compuestos de acuerdo con la invención usando el procedimiento del esquema de reacción B de modo análogo al de los ejemplos 7 a 21 usando procedimientos conocidos en la técnica como también ejemplificados en los casos paralelos de ejemplos 28, 29, 30 y 31 (anteriores). Esta reacción y los compuestos
20 resultantes (ejemplos 35, 36 y 37) se describen en el esquema de reacción E: siendo aquí R ya sea:
(Ejemplo 35), (Ejemplo 36) o (Ejemplo 37).
Adem�s, el ejemplo 38 (1-(ciclohexan-1-ilmetil)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol])
puede ser sintetizado siguiendo el esquema de reacción E (anterior) como el descrito para el ejemplo 35 (1-isopentil1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]), ejemplo 36 (1-(metilbut-2-en-1-il)-1’-fenil-6’,7’dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]) y ejemplo 37 (1-fenilpropil)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H
5 espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]). Aparte de eso, el esquema de reacción E también muestra la síntesis del ejemplo 32 (1-bencil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]-6’-ol) el ejemplo 33 (1-bencil1’-fenil-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol])y el ejemplo 34 (1-bencil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’Hespiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]) como se indica en el esquema que sirven también como intermediarios para la síntesis adicional de otros compuestos de acuerdo con la invención como los ejemplos 35 a 38.
10 Además más compuestos de acuerdo con la invención se sintetizan usando el procedimiento de los esquemas de reacción C y D de modo análogo al de los ejemplos 24 a 30 y 31. Esta reacción (pasando a través de los ejemplos 28 a 31) y los compuestos resultantes, ejemplo 39 (1-isopentil-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’pirano[4,3-c]pirazol]), ejemplo 40 (1-(metilbut-2-en-1-il)-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3c]pirazol]) y ejemplo 41 (1-fenilpropil)-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol])) se
15 describen en el esquema de reacción F:
siendo aquí R ya sea:
Actividad biológica
A) In vitro
Se sometieron a prueba algunos compuestos representativos de la invención determinando su actividad como inhibidores sigma (sigma-1 y sigma-2). Se siguieron los siguientes protocolos:
Sigma-1 (Versión A)
Se realizaron ensayos de preparación y unión de membranas cerebrales para el receptor 01 tal como se describieron (DeHaven-Hudkins et al., 1992) con algunas modificaciones. En resumen, se homogeneizaron cerebros de cobaya en 10 volúmenes (p/v) de Tris-HCl 50 mM, sacarosa 0,32 M, pH 7,4, con un Kinematica Polytron PT 3000 a 15000 r.p.m. durante 30 s. Se centrifug� el homogeneizado a 1000 g durante 10 min. a 4�C y se recogieron los sobrenadantes y se centrifugaron de nuevo a 48000 g durante 15 min. a 4�C. Se resuspendi� el sedimento en 10 volúmenes del tampón de pH Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), se incub� a 37�C durante 30 minutos y se centrifug� a 48000 g durante 20 min. a 4�C. Después de esto, se volvió a suspender el sedimento en tampón de pH Tris-HCl reciente (50 mM, pH 7,4) y se almacen� sobre hielo hasta su uso.
Cada tubo de ensayo contenía 10 μl de [3H](+)-pentazocina (concentración final de 0,5 nM), 900 μl de la suspensión de tejido hasta un volumen de ensayo final de 1 ml y una concentración de tejido final de aproximadamente 30 mg de peso neto de tejido/ml. Se definió la unión no específica mediante la adición de una concentración final de haloperidol 1 μM. Se incubaron todos los tubos a 37�C durante 150 minutos antes de la terminación de la reacción mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [empapados previamente en una solución de polietilenimina al 0,5% durante al menos 1 h]. Entonces se lavaron los filtros cuatro veces con 4 ml de tampón de pH Tris-HCl frío (50 mM, pH 7,4). Tras la adición del cóctel de centelleo, se dej� que las muestras se equilibraran durante la noche. Se determin� la cantidad de radiactividad unida mediante espectrometr�a de centelleo líquida usando un contador de centelleo líquido Wallac Winspectral 1414. Se determinaron las concentraciones de proteína mediante el procedimiento de Lowry et al. (1951).
Sigma 1 (Versión B)
En resumen se prepar� la preparación del receptor σ1-a partir de cerebro de cobaya. Se homogeneizaron los cerebros en de 5 a 6 veces de volumen de solución de sacarosa (0,32 M) y se homogeneiz�. Se centrifug� el homogeneizado (a 2900 rpm, 4�C, 10 min.). Se centrifug� el sobrenadante de nuevo (23500 x g, 4�C, 20 min.). Se resuspendi� el sedimento en tampón de pH Tris, se incub� durante 30 min. a temperatura ambiente y se centrifug� (23500 x g, 4�C, 20 min.). Se volvió a suspender el sedimento en tampón de pH Tris frío y se homogeneiz�. Entonces se midió el contenido en proteína (aproximadamente 1,5 mg/ml) y se congel� el homogeneizado a –80�C para su uso posterior.
El radioligando usado fue [3H]-(+)-Pentazocina en tampón de pH TRIS. En un volumen de 200 μl se añadieron 50 μl de tampón de pH TRIS, 50 μl de solución de compuesto de concentración variable, 50 μl de solución de radioligando (8 nM; que da como resultado 2 nM en el ensayo) y finalmente 50 μl de preparación de receptores (aproximadamente 1,5 mg/ml) en un pocillo de una microplaca equipada con un filtro. Se cerr� la placa y se agit� durante 2,5 h a 37�C y 500 rpm. Después de esto, se eliminaron los disolventes mediante un recolector a través del filtro. Tras aclarar con H2O se midió el filtro en un contador de centelleo (protocolo [3H]).
Sigma-2 (Versión A)
Se realizaron estudios de unión para el receptor 02-receptor tal como se describieron (Radesca et al., 1991) con algunas modificaciones. En resumen, se homogeneizaron cerebros de ratones inactivados en receptor sigma de tipo I (01) en un volumen de 10 ml/g de peso neto de tejido de Tris-HCl 10 mM enfriado en hielo, pH 7,4, que contenía sacarosa 320 mM (tampón de pH Tris-sacarosa) con un homogeneizador Potter-Elvehjem (10 impulsos a 500 r.p.m.). Entonces se centrifugaron los homogeneizados a 1000 g durante 10 min. a 4�C y se guardaron los sobrenadantes. Se volvieron a suspender los sedimentos agitando con v�rtex en tampón de pH Tris-sacarosa 2 ml/g helado y se centrifug� de nuevo a 1000 g durante 10 min. Se centrifugaron los sobrenadantes combinados 1000 g a 31000 g durante 15 min. a 4�C. Se volvieron a suspender los sedimentos agitando con v�rtex en Tris-HCl 3 ml/g 10 mM, pH 7,4 y se mantuvo la suspensión a 25�C durante 15 min. Tras la centrifugaci�n a 31000 g durante 15 min., se volvieron a suspender los sedimentos mediante homogeneización suave en Potter Elvehjem hasta un volumen de 1,53 ml/g en Tris-HCl 10 mM pH 7,4.
Los tubos de ensayo contenían 10 μl de [3H]-DTG (concentración final de 3 nM), 400 μl de la suspensión de tejido (5,3 ml/g en 50 mM Tris-HCl, pH 8,0) hasta un volumen de ensayo final de 0,5 ml. Se definió la unión no específica mediante la adición de una concentración final de haloperidol 1 μM. Se incubaron todos los tubos a 25�C durante 120 min. antes de la terminación de la reacción mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [empapados previamente en una solución de polietilenimina al 0,5% durante al menos 1 h]. Se lavaron los filtros tres veces con volúmenes de 5 ml de tampón de pH Tris-HCl frío (10 mM, pH 8,0). Tras la adición del cóctel de centelleo se dej� que las muestras se equilibraran durante la noche. Se determin� la cantidad de radiactividad de unión mediante espectrometr�a de centelleo líquido usando un contador de centelleo líquido Wallac Winspectral 1414. Se determinaron las concentraciones de proteína mediante el procedimiento de Lowry et al.
(1951).
Referencias
DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, “Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain”, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
5 Radesca, L., W.D. Bowen, and L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3.4-Dichlorophenil)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)ciclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands,
J. Med. Chem. 34, 3065-3074.
Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gim�nez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernández E., Pérez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu Ll., 2003, Generation and phenotypic analysis of receptor sigma type I
10 (Sigma1) knockout mice, European Journal de Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196.
Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, and R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
SIGMA 2 (Versión B)
En resumen se prepar� la preparación de receptor σ2 a partir de hígado de rata. Se homogeneizaron los hígados en 15 de 5 a 6 veces el volumen de solución de sacarosa (0,32M) y se homogeneiz�.
Se centrifug� el homogeneizado(a 2900 rpm, 4�C, 10 min.). Se centrifug� el sobrenadante de nuevo (31000 x g, 4�C, 20 min.). Se volvió a suspender el sedimento en tampón de pH de TRIS, se incub� durante 30 min. a temperatura ambiente con agitaci�n y se centrifug� (31000 x g, 4�C, 20 min.). Se volvió a suspender el sedimento en tampón de pH TRIS frío a pH 8 y se homogeneiz�. Después se midió el contenido en proteína (aproximadamente 2 mg/ml) y se
20 congel� el homogeneizado a –80�C para su uso posterior.
El radioligando usado fue [3H]-ditolilguanidina en tampón de pH TRIS pH 8. Se enmascararon los sitios de unión a receptor σ1 a través de solución de (+)-pentazocina en tampón de pH de TRIS a pH 8.
En un volumen de 200 μl se colocaron 50 μl de solución de compuesto de concentración variable, 50 μl de solución de (+)-pentazocina (2 μM; dando como resultado 500 nM en el ensayo), 50 μl de solución de radioligando (12 nM;
25 dando como resultado 3 nM en el ensayo) y finalmente 50 1l de preparación de receptor (aproximadamente 2 mg /ml) en un pocillo de una microplaca equipada con un filtro. Se cerr� la placa y se agit� durante 2 h a temperatura ambiente y 500 rpm. Después de esto se eliminaron los disolventes mediante un colector a través del filtro. Tras aclarar con H2O se midió el filtro en un contador de centelleo (protocolo de [3H]).
Algunos de los resultados obtenidos (de acuerdo con las versiones B) se muestran en la tabla (I).
30 Tabla(I)
Ejemplo
Unión de 01 Ki [nM] Unión de 02 Ki [nM] o [Inhibición a 1μM]
2
1200 [12% de inhibición a 1μM]
3
0,49 +/- 0,15 (n=3) 1750
4
1,28 +/- 0,14 (n=3) 1050
5
1,46 +/- 0,08 (n=3) [22% de inhibición a 1μM]
7
33,3 +/- 4,28 (n=3) 3030
8
210 +/- 35,1 (n=3) 3210
9
8,04 +/- 2,20 (n=3) 752
10
6,32 +/- 1,05 (n=3) 933
11
0,82 +/- 0,06 (n=3) 340 +/- 32,5
12
0,97 +/- 0,16 (n=3) 316 +/- 53,3
13
1,64 +/- 0,33 (n=4) [3% de inhibición a 1μM]
14
2,86 +/- 0,47 (n=3) 209 +/- 21,8
15
0,55 +/- 0,17 (n=3) 109
16
2,73 +/- 0,54 (n=3) 570
17
3,24 +/- 0,70 (n=4) 833
18
3,22 +/- 0,29 (n=5) 428
19
2,21 +/- 0,37 (n=3) 5220
20
1,54 +/- 0,29 (n=3) 925
21
0,94 +/- 0,21 (n=4) 687
22
21,4 +/- 2,33 (n=4) [0% de inhibición a 1μM]
24
92,7 +/- 18,9 (n=5) 1730
25
21,1 +/- 6,29 (n=3) [46% de inhibición a 1μM]
26
17,8 +/- 6,32 (n=3) [22% de inhibición a 1μM]
27
2980 [0% de inhibición a 1μM]
28
190 +/- 9,50 (n=2) [21% de inhibición a 1μM]
29
11,8 +/- 3,68 (n=3) 429
30
9,18 +/- 2,76 (n=3) 191
32
27,1 +/- 6,72 (n=3) [41% de inhibición a 1μM]
33
1,48 +/- 0,27 (n=3) 557
34
1,71 +/- 0,08 (n=3) 773
35
0,98 +/- 0,17 (n=3) 83,3 +/- 22,0
36
0,97 +/- 0,07 (n=3) 269
37
0,81 +/- 0,15 (n=3) 102
38
0,43 +/- 0,09 42,8 +/- 4,84
39
29,9 +/- 11,1 (n=3) [27% de inhibición a 1μM]
40
14,0 +/- 2,86 (n=3) [49% de inhibición a 1μM]
41
17,4 +/- 10,8 (n=3) 1070
Algunos de los resultados obtenidos para Sigma 1 de acuerdo con la versión A se muestran en la tabla (II).
Tabla (II)
Ejemplo
Unión de 01 Ki [nM]
3
2,7 +/- 2,1
4
1,2 +/- 0,4
8
> 100
10
9,4
12
2,5
13
7,3 +/- 0,7
14
41,0 +/- 8,4
15
7,9 +/- 1,0
18
15,7
19
3,8 +/- 0,1
21
7,7
B) In-vivo Efecto sobre la capsaicina en el desarrollo de alodinia mecánica
Este modelo usa los filamentos de von-Frey y es un modelo para someter a prueba los efectos o síntomas del dolor neurop�tico, alodinia etc.
5 Interés del modelo:
•
La inyección de 1 μg de capsaicina a animales de laboratorio produce dolor agudo seguido de hiperalgesia/alodinia
•
los mecanismos implicados en el dolor agudo inducido por capsaicina y la hiperalgesia se conocen relativamente bien (principalmente la activación de nociceptores y la sensibilizaci�n de las neuronas de la médula espinal, respectivamente)
10 El protocolo de prueba para todas las pruebas con los filamentos de Frey: tras la habituación se trat� primero a los ratones con el compuesto de prueba (o disolvente en los controles). Después se inyecta 1 μg de capsaicina (1% DMSO) en su pata, dando como resultado el desarrollo de dolor en la pata inyectada. Entonces se trata la pata inyectada con un estímulo mecánico y se mide el tiempo de latencia antes de que se retire la pata.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general Ia,
    Ia
    5 en la que
    p se selecciona de 0 o 1;
    R1 se selecciona de alquilo C1-4 lineal o ramificado; u opcionalmente al menos arilo monosustituido;
    R2 se selecciona de H; OH o un grupo O-alquilo C1-4 lineal o ramificado;
    R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo de C1-10, lineal o ramificado; alquenilo de C3-8, lineal o ramificado; alquil(C1
    10 6)arilo opcionalmente al menos monosustituido; alquil(C1-6)heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o alquil(C1-6)cicloalquilo(C4-8) opcionalmente al menos monosustituido, en los que el grupo cicloalquilo puede estar saturado o insaturado, opcionalmente en forma de uno de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros o diastere�meros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros y/o diastere�meros, a cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o
    15 un solvato correspondiente de los mismos,
    en el que los grupos arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo, est�n sustituidos en el sistema de anillo del arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, heterociclilo o alquilheterociclilo, por sustituyentes seleccionados de OH, SH, =O, halógeno (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH; NRxRy, con Rx y Ry siendo independientemente H o un alquilo de C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no 20 sustituido; un –O-alquilo-C1-6 (alcoxilo) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un –Salquilo-C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-alquilo C1-6 saturado
    o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-O-alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquil-arilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido y
    25 en el que alquilos o alquenilos pueden estar sustituidos o insustituidos, en los que los sustituyentes de alquilos o alquenilos est�n seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH o OH.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de
    • 6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol];
    • 1-bencil-6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol]; 30 • 1-butil-6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol];
    •
    1-bencil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1’-fenil-1-propil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-isopropil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-butil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-isobutil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1-pentil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-isopentil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1-(3-metilbut-2-en-1-il)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1-octil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-(ciclohexan-1-ilmetil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1’-fenil-1-(2-feniletil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1’-fenil-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1’-fenil-1-(4-fenilbutil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-(furan-2-ilmetil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1-(4-metoxibencil)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-(4-fluorobencil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-bencil-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1’-metil-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-(4-fluorobencil)-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-isopentil-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1’-metil-1-propil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-bencil-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]-6’-ol;
    •
    1-bencil-1’-metil-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-bencil-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; o
    •
    1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-bencil-6’-hidroxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-bencil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-isopentil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-(3-metilbut-2-en-1-il)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1’-fenil-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-isopentil-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-(3-metilbut-2-en-1-il)-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1’-metil-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol] o
    •
    1-(ciclohexan-1-ilmetil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]
    opcionalmente en forma de uno de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros o diastere�meros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros y/o diastere�meros, a cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de
    •
    6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol];
    •
    1-bencil-6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol];
    •
    1-butil-6’-metoxi-1’-fenil-4’,6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-furo[3,4-c]pirazol];
    •
    1-bencil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1’-fenil-1-propil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-isopropil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-butil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-isobutil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1-pentil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-isopentil-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1-(3-metilbut-2-en-1-il)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1-octil-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-(ciclohexan-1-ilmetil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1’-fenil-1-(2-feniletil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1’-fenil-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1’-fenil-1-(4-fenilbutil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-(furan-2-ilmetil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1-(4-metoxibencil)-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-(4-fluorobencil)-6’-metoxi-1’-fenil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-bencil-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1’-metil-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-(4-fluorobencil)-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-isopentil-6’-metoxi-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    6’-metoxi-1’-metil-1-propil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-bencil-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]-6’-ol;
    •
    1-bencil-1’-metil-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    •
    1-bencil-1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]; o
    •
    1’-metil-6’,7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol];
    opcionalmente en forma de uno de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros o diastere�meros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros y/o diastere�meros, a cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 1-bencil-1’-fenil-1’H35 espiro[piperidina-4,4’-pirano[4,3-c]pirazol]
    opcionalmente en forma de uno de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros o diastere�meros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereois�meros, preferiblemente enanti�meros y/o diastere�meros, a cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
  5. 5. Procedimiento de producción de un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia, en el que un compuesto de la fórmula IIIa
    en la que R1, R2, R3 y p son según se definen en la reivindicación 1 se hace reaccionar con ácido para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia.
  6. 6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que como una etapa siguiente se hace reaccionar un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia, en la que p es 0 y R3 es C(O)OR’ con una solución de KOH en agua para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia con R3 siendo H
    o
    en el que como una etapa siguiente se hace reaccionar un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia en la que p es 1 y R3 es bencilo con NH4+HCOO- con un catalizador de Pd/C para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia con R3 siendo H, preferentemente
    en el que como una etapa siguiente se hace reaccionar un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia en la que R3 es hidrógeno con un compuesto R3-X con X siendo un grupo saliente y K2CO3 a reflujo para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia con R3 siendo según se define en la reivindicación 1, salvo H.
  7. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en la reivindicación 1 o una sal o solvato farmac�uticamente aceptable del mismo y un excipiente, coadyuvante o vehículo farmac�uticamente aceptable.
  8. 8.
    Uso de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad mediada por receptor sigma,
    en el que la enfermedad es diarrea, trastornos de lipoprote�nas, síndrome metabólico, tratamiento de niveles de triglic�ridos elevados, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia incluyendo tanto trastorno esporádico como familiar (hipertrigliceridemia hereditaria), migra�a, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, d�ficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos del conocimiento, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de desmielinizaci�n, adicción a fármacos y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina, discinesia tardía, ataque isqu�mico, epilepsia, accidente cerebrovascular, depresión, estr�s, afección psicótica, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer, o
    en el que la enfermedad es dolor, especialmente dolor neurop�tico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica.
  9. 9. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por receptor sigma,
    en el que la enfermedad es diarrea, trastornos de lipoprote�nas, síndrome metabólico, tratamiento de niveles de triglic�ridos elevados, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia incluyendo tanto trastorno esporádico como familiar (hipertrigliceridemia hereditaria), migra�a, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, d�ficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos del conocimiento, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de desmielinizaci�n, adicción a fármacos y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina, discinesia tardía, ataque isqu�mico, epilepsia, accidente cerebrovascular, depresión, estr�s, afección psicótica, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer, o
    en el que la enfermedad es dolor, especialmente dolor neurop�tico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica.
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