CN101652372A - 螺-吡喃并-吡唑衍生物 - Google Patents

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迪尔克·舍普曼
托尔斯滕·施勒格尔
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Abstract

本发明涉及对于西格玛(σ)受体具有药物活性的式(I)的化合物，更具体而言，涉及一些螺－吡喃并－吡唑衍生物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，以及其在治疗法和预防法中的用途，特别是用于治疗精神病方面的用途。

Description

螺-吡喃并-吡唑衍生物
技术领域
本发明涉及对于西格玛(σ)受体具有药物活性的结构式(I)的化合物，更具体而言涉及一些螺-吡喃并-吡唑衍生物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，以及其治疗法和预防法中的用途，特别是用于治疗精神病方面的用途。
背景技术
通过更好地理解与靶疾病有关的蛋白和其它生物分子的结构近年来大大地辅助了对于新治疗药物的研究。这些蛋白质的一种重要类型是西格玛(σ)受体，一种中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，其可能与阿片类物质的烦躁不安效应、引起幻觉效应和心兴奋剂效应有关。根据对西格玛受体的生物学和功能的研究，人们已经提出证据，σ受体配体可以用于治疗精神病和运动障碍如张力失常和迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)，以及与亨廷顿舞蹈病(Huntington’s chorea)或图雷特综合症(Tourette’s syndrome)有关的运动性障碍，以及帕金森症(Parkinson’s disease)(Walker，J.M.etal，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。有人已经报道，已知的σ受体配体林咔唑(林卡唑，rimcazole)临床上表现出在治疗精神病方面的有效性，(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1，7)。σ结合位点对于某些鸦片型非那唑辛(鸦片型苯并吗吩烷，opiate benzomorphans)的右旋异构体如(+)SKF 10047、(+)环唑辛(cyclazocine)，和(+)喷他佐辛(戊唑辛)具有优先的亲合力，同时对一些发作性睡眠物质(narcoleptics)如氟哌啶醇(氟哌丁苯)具有优先亲合力。
σ受体具有至少两种亚型，其可以通过这些药物活性药的立体选择性异构体进行识别。SKF 10047对于σ1(σ-1)位点具有纳摩尔的亲合力(nanomolar affinity)，而对σ2(σ-2)位点具有微摩尔的亲合力。氟哌啶醇对于两种亚型具有类似的亲合力。尽管人们认为黄体酮是其中之一，但是内生σ配体还是不为所知。可能的σ位点介导药物效应包括调节谷氨酸盐受体功能、神经递质响应、神经保护、行为和认知(Quirion，R.et al.Trends Pharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数研究已经间接表明，σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜体组件。已经报道的是选择性σ配体的药物作为抗精神病药进行了评价(Hanner，M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。在CNS、免疫和内分泌系统中σ受体的存在，已经间接表明其或许作为这三个系统之间的联系纽带的可能性。
仍然需要找到对于σ受体具有药物活性，既具有有效性和选择性，又具有良好的“可药物性(drugability)”性能，即与给药、分布、代谢和排泄有关的良好药物性能的化合物。
最近已知的技术包括专利申请WO2003035065中的用于抑制激酶的苯并咪唑。在专利申请WO2007001939和FR2875230中公开了表现大麻素(大麻的化学成分，cannabinoid)调节活性的四氢吡喃并吡唑化合物。它们之中都没有提到螺-吡喃并-吡唑变体或类似物。
螺哌啶已知作为σ受体的潜在配体(Maier et al，J Med Chem，2002，45，438-448和Maier et al，J Med Chem，2002，45，4923-4930)。然而，这种螺哌啶表现出苯并呋喃环和苯并吡喃环。
发明内容
我们已经发现，一族结构独特的螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物，是σ受体的特殊选择性抑制剂。
本发明涉及(结构)通式(I)的化合物，
其中
m选自1、2或3，n选自1、2或3，而m+n为3、4或5；
p选自0或1；
虚线
Figure G200880006668XD00032
是双键或单键；
如果p是1，则虚线......要么是双键，要么是单键；
如果p是0，则虚线......就是单键；
R1选自氢；至少单取代的直链或支链C1～6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的烷基-芳基；
R2选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1～6-脂族基团；O-R，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链C1～6-脂族基团；
R3选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1～18-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的杂环基；可选地至少单取代的环烷基；可选地至少单取代的烷基-芳基；可选地至少单取代的烷基-杂环基；或可选地至少单取代的烷基-环烷基；或COOR′，其中R′为H或C1-4-烷基；
可选地以立体异构体形式之一，优选对映体或非对映体，外消旋体或以以任何混合比率的至少两种立体异构体，优选对映体和/或非对映体的混合物形式，或其对应的盐或其对应的溶剂化物。
在本发明的上下文中，脂族基团或脂族自由基包括烷基、烯基和炔基。
在本发明的上下文中，烷基自由基(或原子团)或基团应该理解为意指饱和的直链或支链烃，其可以是未取代的、或单或多取代的。另一方面烯基和炔基基团，包括像例如-CH＝CH-CH3或-C≡C-CH3的基团，而饱和烷基包括例如-CH3和-CH2-CH3。在这些自由基(原子团)中，C1-2-烷基表示C1-或C2-烷基，C1-3-烷基表示C1-、C2-或C3-烷基，C1-4-烷基表示C1-，C2-，C3-或C4-烷基，C1-5-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-或C5-烷基，C1-6-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-或C6-烷基，C1-7-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-或C7-烷基，C1-8-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-，C7-或C8-烷基，C1-10-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-，C7-，C8-，C9-或C10-烷基而C1-18-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-，C7-，C8-，C9-，C10-，C11-，C12-，C13-，C14-，C15-，C16-，C17-或C18-烷基。烷基自由基优选为甲基、乙基、乙烯基(vinyl，ethenyl)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果被取代还有CHF2，CF3或CH2OH等。
在本发明的上下文中，环烷基自由基或基团应该理解为意指饱和和不饱和(但不是芳香性的)环烃(环中没有杂原子)，其可以是未取代的、或单-或多取代的。而且，C3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C3-7-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C3-8-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C4-5-环烷基表示C4-或C5-环烷基，C4-6-环烷基表示C4-，C5-或C6-环烷基，C4-7-环烷基表示C4-，C5-，C6-或C7-环烷基，C5-6-环烷基表示C5-或C6-环烷基，而C5-7-环烷基表示C5-、C6-或C7-环烷基。然而，只要该环烷基不是芳香体系，单-或多不饱和的，优选单不饱和的环烷基也特别属于术语环烷基。烷基和环烷基自由基优选为甲基、乙基、乙烯(vinyl，ethenyl))、丙基，烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基，甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，以及金刚烷基。
在本发明的上下文中，烷基-环烷基应理解为意指通过C1-6-烷基基团(参见上文)连接到另一原子的环烷基基团(参见上文)，然而C1-6-烷基基团则总是饱和的未取代的直链或支链的。
连同烷基或脂族基团-除非另外定义-本发明上下文中的术语应该理解为意指至少一个氢原子自由基被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，“多取代”(一次以上的取代)自由基应该理解为意指在不同原子和相同原子上用相同或不同取代基进行几次取代，例如，在相同的C原子上进行3次取代，如CF3的情况，或者在不同位置进行3次取代，如同例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况。“可选地至少单取代的”意指“单取代的”，“多取代的”或者-如果选项未实施的话-“未取代的”。
术语(CH2)3-6应该理解为意指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4应该理解为意指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5应该理解为意指-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
芳基自由基或基团应该理解为意指具有至少一个芳香环但是甚至在仅有的一个环中也没有杂原子的环体系。实例是苯基、萘基、苯并苊基(荧蒽基，fluoranthenyl)、芴基、1，2，3，4-四氢萘基(萘满基，tetralinyl)或茚满基，尤其是9H-芴基或蒽基自由基，其可以是未取代的或单取代的或多取代的。
在本发明的上下文中，烷基-芳基应该理解为意指通过C1-6-烷基-基团(参见上文)连接到另一原子的芳基基团(参见上文)，而C1-6-烷基-基团则总是饱和的、未取代的、直链或支链的。
杂环基自由基或基团应该理解为意指杂环环体系，环中含有一个或多个由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子的并且也可以是单-或多取代的饱和的或不饱和的环。可以提及的杂芳基基团实例有呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1，2，5-噻二唑，苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环(苯并二氧杂环戊烷，benzodioxolane)、苯并二烷、咔唑和喹唑啉。
在本发明的上下文中，烷基-杂环基应该理解为意指通过C1-6-烷基-基团(参见上文)连接到另一原子的杂环基基团(参见上文)，而C1-6-烷基-基团则总是饱和的、未取代的、直链或支链的。
连同芳基或烷基-芳基，环烷基或烷基-环烷基，杂环基或烷基-杂环基，取代的应该理解为-除非另外定义-意指芳基或烷基-芳基，环烷基或烷基-环烷基；杂环基或烷基-杂环基的环体系被OH，SH，＝O，卤素(F，Cl，Br，I)，CN，NO2，COOH；Rx和Ry独立地为H或饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代的或未取代的C1-6-烷基的NRxRy；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的C1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-O-C1-6-烷基(烷氧基)；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-S-C1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-C(O)-C1-6-烷基-基团；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-C(O)-O-C1-6-烷基-基团；取代的或未取代的芳基或烷基-芳基；取代的或未取代的环烷基或烷基-环烷基；取代的或未取代的杂环基或烷基-杂环基取代。“可选地至少单取代的”是指“单取代的”、“多取代的”或者-如果选项未实施的话-“未取代的”。
术语“盐”应该理解为意指根据本发明使用的任何形式的活性化合物，其中其假设是离子形式或带电荷的而与相反离子(阳离子或阴离子)耦合或处于溶液之中。以此也可以理解为活性化合物与其它分子和离子的络合物(配合物)，尤其是经由离子间相互作用络合(配位)的络合物(配合物)。
术语“生理上可接受的盐”意指本发明上下文中如果正确用于治疗尤其是用于或施用于人和/或哺乳动物时是生理上可耐受的任何盐(大多数时间的意义为并不是毒性的-尤其是不是由相反离子所引起的)。
这些生理上可接受的盐能够用阳离子或碱形成，在本发明上下文中应该理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物的盐-通常是一种(去质子化的)酸-作为与至少一种，优选无机，阳离子的阴离子，这种无机阳离子是生理上可耐受的-尤其是如果用于人类和/或哺乳动物时。碱金属和碱土金属的盐是特别优选的，而与NH4的盐也是优选的，但是尤其是(单)-或(二)钠盐、(单)-或(二)钾盐、镁盐或钙盐。
这些生理上可接受的盐也能够用阴离子或酸形成，在本发明上下文中应该理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物的盐-通常是例如在氮上去质子化的-作为与至少一种阴离子的阳离子，这种阴离子是生理上可耐受的-尤其是如果用于人类和/或哺乳动物时。由此应该具体理解为，在本发明上下文中采用生理上可耐受的酸形成的盐，也就是说特别具有活性的化合物与生理上可耐受的无机酸或有机酸-尤其是如果用于人类和/或哺乳动物时的盐。生理上可耐受的具体酸的盐有以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。
本发明的化合物可以是晶体形式或作为游离化合物形式或作为溶剂化物形式，而可以预期这些形式都处于本发明的范围内。溶剂化的方法在本技术领域内一般是已知的。合适的溶剂化物是药用的溶剂化物。根据本发明的术语“溶剂化物”应该理解为意指根据本发明的任何形式的活性化合物，其中该化合物经由非共价键将另一分子(大多数情况可能是极性溶剂)与它连接，尤其包括水化物(水合物)和醇化物，例如甲醇化物。
结构式(I)化合物的前药的任何化合物都处于本发明的范围内。术语“前药”以其最广泛意义进行使用，涵盖在体内转化成本发明化合物的那些衍生物。这种衍生物对于本领域内的那些技术人员是易于想到的，根据分子中存在的官能团，包括但不限于，本发明化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。生产所给出的活性化合物前药的众所周知方法的实例在本领域内对于那些本领域技术人员是已知的，能够在例如文献Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor&Francis(April 2002)中找到。
除非另外指出，本发明的化合物也意指包括仅仅存在一种或多种同位素富集原子方面不同的化合物。例如，除了氢原子被氘或氚取代，或碳原子被富集13C-或富集14C的碳或富集15N的氮取代之外的具有现存结构的化合物都在本发明范围内。
结构式(I)的化合物或其盐或溶剂化物优选是药用或基本纯净的形式。所谓药用形式意思是，特别是指排除正常药物添加剂如稀释剂和赋形剂，并且不包括考虑毒性的标准剂量水平的物质之外的药物可接受水平的纯度。药物用物质的纯度水平优选超过50％，更优选超过70％，最优选超过90％。在一个优选的实施方式中，超过了结构式(I)化合物的95％或，或其盐、溶剂化物或前药的95％。
在根据本发明化合物的一个优选实施方式中，根据结构通式I，R1选自氢；至少单取代的直链或支链C1～6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；尤其是R1选自直链或支链的C1-4-烷基；或可选地至少单取代的芳基；更优选R1选自CH3或苯基。
在根据本发明化合物的另一个优选实施方式中，根据结构通式I，R2选自OR，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链C1～6-脂族基团；尤其是R2选自OR，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链C1～4-烷基基团，更优选R2选自OH或OCH3。
在根据本发明化合物的另一个优选实施方式中，根据结构通式I，R3选自H；可选地至少单取代的直链或支链C1-18-脂族基团；可选地至少单取代的烷基-芳基；可选地至少单取代的烷基-杂环基；或可选地至少单取代的烷基-环烷基。
在根据本发明化合物的一个优选实施方式中，根据结构通式I，m和n选自1或2，而m+n选自3或4。
在根据本发明化合物的另一个非常优选的实施方式中，该化合物是根据结构通式Ia的化合物
Figure G200880006668XD00101
其中
p选自0或1；
R1选自氢；至少单取代的直链或支链C1～6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的烷基-芳基；
R2选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1～6-脂族基团；或OR，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链C1～6-脂族基团；
R3选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-18-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的杂环基；可选地至少单取代的环烷基；可选地至少单取代的烷基-芳基；可选地至少单取代的烷基-杂环基；可选地至少单取代的烷基-环烷基；或COOR′，其中R′要么为H要么为C1-4-烷基。
在根据本发明化合物的另一个优选实施方式中，根据结构通式Ia，R1选自氢；至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；尤其是R1选自直链或支链的C1-4-烷基；或可选地至少单取代的芳基；更优选R1选自CH3或苯基。
在根据本发明化合物的另一个优选实施方式中，根据结构通式Ia，R2选自H；OR，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链C1-6-烷基基团；尤其是R2选自H；OH或直链或支链的OC1-4-烷基基团；更优选R2选自H、OH或OCH3。
在根据本发明化合物的另一个优选实施方式中，根据结构通式Ia，R3选自H；可选地至少单取代的直链或支链C1-18-脂族基团；可选地至少单取代的烷基-芳基；可选地至少单取代的烷基-杂环基；或可选地至少单取代的烷基-环烷基。
在根据本发明化合物的另一个优选实施方式中，根据结构通式Ia，R3选自：
氢；C1-10-烷基，直链或支链的；C1-10-烯基，直链或支链的；可选地至少单取代的C1-6-烷基-芳基；可选地至少单取代的C1-6-烷基-杂环基；或可选地至少单取代的C1-6-烷基-环烷基；
优选地，R3选自氢；C1-10-烷基，直链或支链的；C3-8-烯基，直链或支链的；可选地至少单取代的C1-6-烷基-芳基；可选地至少单取代的C1-6-烷基-杂环基；或可选地至少单取代的C1-6-烷基-C4-8-环烷基。
在根据本发明化合物的另一个高度优选实施方式中，该化合物是根据结构通式Ia的化合物
Figure G200880006668XD00121
其中
p选自0或1；
R1选自直链或支链的C1-4-烷基；或可选地至少单取代的芳基；
R2选自H；OH或直链或支链的OC1-4-烷基基团；
R3选自氢；C1-10-烷基，直链或支链的；C3-8-烯基，直链或支链的；可选地至少单取代的C1-6-烷基-芳基；可选地至少单取代的C1-6-烷基-杂环基；或可选地至少单取代的C1-6-烷基-C4-8-环烷基。
在根据本发明化合物的一个高度优选实施方式中，该化合物是根据结构通式Ia的化合物
Figure G200880006668XD00131
其中
p选自0或1；
R1选自CH3或苯基；
R2选自H；OH或OCH3；
R3选自氢；C1-10-烷基，直链或支链的；C3-8-烯基，直链或支链的；可选地至少单取代的C1-6-烷基-芳基；可选地至少单取代的C1-6-烷基-杂环基；或可选地至少单取代的C1-6-烷基-C4-8-环烷基。
参照和重复以上所给出的定义，术语“取代的”在烷基基团的上下文中应该理解为意指至少一个氢自由基被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代。“可选地至少单取代的”是指要么“单取代的”、“多取代的”或者-如果选项未实施的话-“未取代的”，其中“多取代的”(不只一次取代的)应该理解为意指在不同原子和相同原子上用相同或不同取代基进行几次取代，例如，在相同的C原子上进行3次取代，如CF3的情况，或者在不同位置进行3次取代，如同例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况。
参照和重复以上所给出的定义，术语“取代的”在芳基或杂环基的上下文中应该理解为意指芳基或杂环基的环体系被以下基团所所取代：OH，SH，＝O，卤素(F，Cl，Br，I)，CN，NO2，COOH；NRxRy，其中Rx和Ry独立地为H或饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代的或未取代的C1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的C1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-O-C1-6-烷基(烷氧基)；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-S-C1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-C(O)-C1-6-烷基-基团；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-C(O)-O-C1-6-烷基-基团；取代的或未取代的芳基或烷基-芳基；取代的或未取代的环烷基或烷基-环烷基；取代的或未取代的杂环基或烷基-杂环基。“可选地至少单取代的”是指“单取代的”、“多取代的”或者-如果选项未实施的话-“未取代的”。
在根据本发明化合物的另一个优选实施方式中，该化合物是根据结构通式Ia的化合物
Figure G200880006668XD00151
其中
p选自0或1；
R1选自CH3或苯基；
R2选自H；OH或OCH3；
R3选自C1-10-烷基，直链或支链的；C3-8-烯基，直链或支链的；C1-6-烷基-芳基，可选地用卤素、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、OH或CF3至少单取代；C1-6-烷基-杂环基，可选地用卤素、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、OH或CF3至少单取代；或C1-6-烷基-C4-8-环烷基，可选地用卤素、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、OH或CF3至少单取代。
在根据本发明化合物的另一个优选实施方式中，根据结构通式I的化合物选自：
●6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-呋喃并[3，4-c]吡唑]；
●1-苄基-6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-呋喃并[3，4-c]吡唑]；
●1-丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-呋喃并[3，4-c]吡唑]；
●1-苄基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-丙基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异丙基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-戊基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异戊基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-辛基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(环己-1-基甲基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-(2-苯基乙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-(3-苯基丙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-(4-苯基丁基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(呋喃-2-基甲基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(4-氟苄基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-甲基-1-(3-苯基丙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(4-氟苄基)-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异戊基-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-甲基-1-丙基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]-6’-醇；
●1-苄基-1’-甲基-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；或
●1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-6’-羟基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异戊基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1’-苯基-1-(3-苯基丙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异戊基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1’-甲基-1-(3-苯基丙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；或者还有
●1-(环己-1-基甲基)-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
可选地以立体异构体形式之一，优选对映体或非对映体，外消旋体或以以任何混合比率的至少两种立体异构体，优选对映体和/或非对映体的混合物形式，或其对应的盐或其对应的溶剂化物。
优先选自：
●6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-呋喃并[3，4-c]吡唑]；
●1-苄基-6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-呋喃并[3，4-c]吡唑]；
●1-丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-呋喃并[3，4-c]吡唑]；
●1-苄基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-丙基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异丙基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-戊基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异戊基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-辛基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(环己-1-基甲基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-(2-苯基乙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-(3-苯基丙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-(4-苯基丁基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(呋喃-2-基甲基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(4-氟苄基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-甲基-1-(3-苯基丙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(4-氟苄基)-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异戊基-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-甲基-1-丙基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]-6’-醇；
●1-苄基-1’-甲基-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；或
●1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
可选地以立体异构体形式之一，优选对映体或非对映体，外消旋体或以以任何混合比率的至少两种立体异构体，优选对映体和/或非对映体的混合物形式，或其对应的盐或其对应的溶剂化物。
术语“药理学工具(pharmacological tool)”是指本发明化合物的性质，它们通过这些性质成为对于σ受体具有特殊选择性的配体，这暗示在本发明中描述的结构式(I)的化合物能够被用来作为测试其它作为σ受体配体的模型，例如被取代的放射活性配体，而且也能够用于模拟有关σ受体的生理行为。
由以上描述的结构式(I)表示的本发明化合物可以根据存在的手性中心而包括对映体或根据存在的多重键(例如，Z，E)而包括异构体。单个异构体、对映体或非对映异构体及其混合物都处于本发明的范围内。
一般而言，在以下实验部分描述本方法。起始原料可由商购获得或者能够通过传统方法制备。
本发明一个优选的方面也是生产根据本发明的根据结构通式I的化合物的方法，其中结构式III的化合物
Figure G200880006668XD00221
其中R1、R2、R3、m、n和p和虚线都如上定义，与酸，优选对甲苯磺酸进行反应，而生成根据结构式I的化合物。如果在该方法中根据结构式III的化合物中
●R3为C(O)OR’或苄基；和/或
●R2为OCH3；和/或
●R1为C1-6烷基或芳基；和/或
●m和n为2，
则该化合物是优选的。
本发明的一个优选方面也是生产根据本发明的根据结构通式Ia的化合物的方法，其中结构式IIIa的化合物
Figure G200880006668XD00231
其中R1、R2、R3和p如上定义，与酸，优选对甲苯磺酸进行反应，而生成根据结构式Ia的化合物。如果在该方法中根据结构通式III的化合物中
●R3为C(O)OR’或苄基；和/或
●R2为OCH3；和/或
●R1为C1-6烷基或芳基，
则该化合物是优选的。
如果在以上方法中作为下一步，其中p为0且R3为C(O)OR’的根据结构式I或Ia的化合物与在水中的KOH溶液进行反应而形成R3为H的根据结构式I或Ia的化合物，是进一步优选的。
如果在以上方法中作为下一步，其中p为1且R3为苄基的根据结构式I或Ia的化合物与NH4 +HCOO-在Pd/C催化剂催化下进行反应而形成R3为H的根据结构式I或Ia的化合物，是进一步优选的。
如果在以上方法中作为下一步，其中R3为氢的根据结构式I或Ia的化合物与X为离去基团的R3-X和K2CO3在回流下进行反应而形成R3是除了为H之外的如上定义的根据结构式I或Ia的化合物，是进一步优选的。
所获得的反应产物，如果需要，可以通过传统方法如结晶和色谱法(层析法)进行纯化。如果以上描述的用于制备本发明化合物的方法产生的都是立体异构体混合物的情况下，这些异构体可以通过传统的技术如制备色谱进行分离。如果化合物存在手性中心，则化合物可以以外消旋体形式进行制备，或者单个对映体可以通过对映选择性合成或通过拆分进行制备。
一种优选的药用可接受形式是晶体形式，包括在药物组合物中的这种形式。在盐和溶剂化物的情况下，其它离子和溶剂部分也必须是无毒的。本发明的化合物可以存在不同的多形态形式，可以预期本发明涵盖所有这种形式。
本发明的另一方面一种涉及药物组合物，其含有根据本发明的化合物或其药用盐、前药、异构体或溶剂化物，以及药用载体、佐剂或赋形剂。因此，本发明提供了含有本发明化合物，或其药用盐、衍生物、前药或立体异构体连同药用载体、佐剂或赋形剂的药物组合物，用于向病人给药。
药物组合物的实例包括任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)组合物，用于口服、局部给药或非肠道给药。
在优选的实施方式中，药物组合物可以是口服形式，要么固体要么液体。口服给药的合适的剂量形式可以是片剂、胶囊、糖浆或溶液，而可以含有本领域已知的传统赋形剂如粘结剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或糖胶；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药用润湿剂如月桂基硫酸钠。
固体口服组合物可以通过传统方法掺混、填充或压片进行制备。反复掺混操作可以用于将活性药剂分布于整个采用大量填料的组合物中。这种操作在本技术领域内是很传统的方法。片剂可以例如通过湿法或干法造粒，可选地根据标准药物实践中众所周知的方法进行涂层，尤其是采用肠衣涂层。
药物组合物也可以适用于非肠道给药，例如以合适的单位剂量形式的无菌溶液、悬浮液或冻干产物。合适的赋形剂能够使用，如膨胀剂、缓冲剂或表面活性剂。
采用标准的方法如在西班牙和美国药典和类似参考书中描述或提到的那些方法制备所提及的剂型(制剂)。
本发明的化合物或组合物的给药可以采用任何合适的方法，如静脉注射、口服制剂和腹膜内和静脉内给药。口服给药是优选的，因为这对于病人和所要治疗疾病的慢性特性是很方便的。
一般而言，本发明的化合物的有效给药用量取决于所选化合物的相对效能、所要治疗疾病的严重程度和患者的体重。然而，活性化合物将典型地一天给药1次或多次，例如1、2、3或4次/天，每天的典型总剂量为0.1～1000mg/kg/天。
本发明的化合物和组合物可以与其它药物一起使用而提供组合疗法。其它药物可以构成该组合物的部分，或者作为同时给药或不同时间给药的独立组合物而提供。
本发明的另一方面，涉及根据本发明的化合物在药物生产中的用途。
本发明另一方面涉及根据本发明的化合物在生产用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病症的药物中的用途。本发明的另一相关方面涉及根据本发明的化合物用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病症的用途。该优选的一个实施方式是，这种用途中，疾病是腹泻、脂蛋白紊乱、代谢综合症、甘油三酸酯水平升高的治疗、乳糜微粒血症、高脂蛋白血症；高脂血症，尤其是混合的高脂血症；高胆固醇血症，血β脂蛋白异常，高甘油三酯血症，包括散发性的或家族性病(遗传性高甘油三酯血症)，偏头痛，肥胖症，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，学习、记忆和注意缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘性疾病，药物和化学物质包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫，中风，抑郁症，紧张，精神病症，精神分裂症；发炎，自身免疫性疾病或癌症。
本发明一个优选的实施方式是，这种用途之中，该疾病是疼痛，尤其是神经性疼痛，发炎性疼痛或其它疼痛症，痛觉异常(allodynia)和/或痛觉过敏(hyperalgesia)，尤其是机械性痛觉异常。
本发明的另一方面，涉及根据本发明的化合物作为药理学工具或作为抗焦虑药物或免疫抑制剂的用途。
术语“药理学工具”是指本发明化合物的性质，通过这些性质本发明的那些化合物成为σ受体特殊选择性的配体，这暗示在本发明中描述的结构式I的化合物能够用作用于测试其它作为σ受体配体的模型，例如被取代的放射性活性配体，并且也能够用于模拟与σ受体相关的生理行为。
本发明的另一方面涉及治疗或预防σ受体介导的疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的如上定义的化合物或其药物组合物。在所能够治疗的σ受体介导的疾病中，有腹泻、脂蛋白紊乱、代谢综合症、甘油三酸酯水平升高的治疗、乳糜微粒血症、高脂蛋白血症；高脂血症，尤其是混合的高脂血症；高胆固醇血症，血3脂蛋白异常，高甘油三酯血症，包括散发性的或家族性病(遗传性高甘油三酯血症)，偏头痛，肥胖症，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，学习、记忆和注意缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘性疾病，药物和化学物质包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫，中风，抑郁症，紧张，疼痛，尤其是神经性疼痛、发炎性疼痛或其它疼痛病症，痛觉异常和/或痛觉过敏，尤其是机械性痛觉异常，精神病症，精神分裂症；发炎(炎症)，自身免疫性疾病或癌症；食物消化紊乱，食欲的调节，用于降低、增加或维持体重，用于预防和/或治疗肥胖症，贪食症(暴食症)，厌食症，恶病质或II型糖尿病，优选由肥胖症导致的II型糖尿病。本发明的化合物也能够用作药理学工具、或用作抗焦虑药物或免疫抑制剂。
本发明的化合物可以按照以下所列出的三种反应历程(A，B，C或D)之一进行合成，其中R与R3等价：
反应历程A：
Figure G200880006668XD00281
反应历程B：
Figure G200880006668XD00291
反应历程C：
反应历程D：
Figure G200880006668XD00311
以下将借助于实施例对本发明进行举例说明。这些举例说明仅仅以实施例的方式给出而非限制本发明的一般精神。
实施例：
普通实验部分(合成和分析的方法和设备)
所有用于合成的溶剂都是p.a.(分析纯)质量级的。
采用薄层色谱法分离物质的混合物通过硅胶在玻璃板上铺层来实施。板子的分析在用碘(蒸)气处理或用碘化铋钾试剂(Dragendorff’s reagent)温育之后在紫外(UV)光下进行。
通常，合成的产物采用快速色谱法(或快速层析法，flash-chromatography)进行纯化。
采用毛细管法测定熔点。由于有时产物是非对映异构体的混合物，因此熔点：不得不表示成一个范围。
IR光谱采用ATR(Fa.Jasco)的FT-IR-480 Plus Fourier TransformSpectrometer测定。所有物质以固体或液体直接进行测定。
NMR-谱采用Mercury-400BB(Fa.Varian)在21℃的温度下进行测定。δ，以ppm测定，是基于相对于溶剂(CDCl3)的残余信号(CHCl3)测定的信号TMS的：
1H-NMR-光谱：
δ(TMS)＝δ(CHCl3)-7.26
13C-NMR-光谱：
δ(TMS)＝δ(CHCl3)-77.0
质谱(MS)采用含Xcalibur 1.1版本的GCQ Finnigan MAT(Fa.Finnigan)测定。离子化方法如括号中所示：EI＝电子离子化(70eV)；CI＝化学离子化(异丁烷或NH3，170eV)。
元素分析采用VarioEL(Fa.Elementar)测定。
在采用HPLC(测定)之前，采用50Bio Cary Spektrophotometer(Fa.Varian)测定的UV/Vis-光谱来测定物质的最大吸收。
为了测定纯度和用于分离非对映异构体，使用具有UV-检测器的HPLC Hitachi L6200A智能泵(Merck)。
在合成微波Discover(Fa.CEM)中进行合成。
一些反应采用保护气体进行。
在-78℃下的反应在杜瓦瓶(Dewar)中的丙酮浴中进行。
实施例A：1-苯基吡唑-5-甲醛
Figure G200880006668XD00331
实验步骤：
在N2-气氛下，将正丁基锂在庚烷中的溶液(2.61M，5.3mL，13.9mmol)缓慢地加入到1-苯基-1H-吡唑(2.0g，13.9mmol)在无水(或绝对或纯的)THF(60mL)中的冷(-78℃)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2h。随后，在-78℃下缓慢加入无水(或绝对或纯的)DMF(1.1mL，13.9mmol)在无水THF(8mL)中的溶液。将该混合物在-78℃下搅拌1h，之后缓慢加热到室温并且再搅拌18h。然后，用水(10mL)水解，随后用CH2Cl2萃取3次。将有机相(用Na2SO4)干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将粗产物(2.48g)采用快速色谱法(快速层析法)(
Figure G200880006668XD00341
h＝12cm，正己烷∶乙酸乙酯＝8∶2，30mL，Rf＝0.24)纯化。
黄色的油，在冷却中结晶成黄色固体，熔点：31℃，
收率：2.15g(90％)
C10H8N2O(172.2)
MS(EI)：m/z(相对强度)＝172[M+，100]，144[M-CO，69]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00342
2923(C-H脂族)，2854(C-H)，1683(C＝O)，1596，1517，1499(C＝C)，763，694(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝7.11(d，J＝2.1Hz，1H，吡唑-4-CH)，7.46-7.56(m，5H，苯基-CH)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H，吡唑-3-CH)，9.88(s，1H，CHO)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝112.5(1C，吡唑-4-CH)，125.8(2C，苯基-CH，邻位)，129.4(1C，苯基-CH，对位)，129.6(2C，苯基-CH，间位)，139.0(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00343
)，140.3(1C，吡唑-5-C)，140.7(1C，吡唑-3-CH)，180.2(1C，CHO)。
实施例B：4-溴-1-苯基吡唑-5-甲醛-二甲基缩醛
Figure G200880006668XD00351
实验步骤：
将醛(B)(2.30g，13.4mmol)、原甲酸三甲酯(trimethylortoformiate，4.4mL，40.1mmol)和对甲苯磺酸一水合物(127.1mg，0.67mmol)溶解于无水甲醇(260mL)中。在缓慢加入过溴溴化吡啶鎓(PBB)(4.3g，13.4mmol)之后，将溶液在室温下搅拌90h。随后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，用水稀释并用CH2Cl2进行3次萃取。将有机相(用K2CO3)干燥，并在真空下除去溶剂。将粗产物(4.08g)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00352
h＝12cm，正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1，40mL，Rf＝0.20)纯化。
无色固体，熔点：33℃，收率：3.67g(93％)
C12H13BrN2O2(297.2)
  C   H   N
  计算值   48.5   4.41   9.43
  实测值   48.5   4.17   9.32
MS(EI)：m/z(相对强度)＝298[82Br-M+，28]，296[79Br-M+，25]，267[82Br-M-OCH3，93]，265[79Br-M-OCH3，100]，235[82Br-M-2x OCH3，49]，233[79Br-M-2x OCH3，47]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00353
2933(C-H脂族)，2830(C-H)，1597，1501(C＝C)，1090，1065(C-O)，761，692(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝3.37(s，6H，ArCH(OCH3)2)，5.36(s，1H，ArCH(OCH3)2)，7.39-7.49(m，3H，苯基-CH)，7.53-7.59(m，2H，苯基-CH，邻位)，7.63(s，1H，吡唑-3CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝54.7(2C，ArCH(OCH3)2)，95.9(1C，吡唑-4-C)，98.5(1C，ArCH(OCH3)2)，125.6(2C，苯基-CH，邻位)，128.7(1C，苯基-CH，对位)，129.1(2C，苯基-CH，间位)，136.3(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00361
)，140.1(1C，吡唑-5-C)，141.2(1C，吡唑-3-CH)。
实施例C：4-(5-二甲氧基甲基-1-苯基吡唑-4-基)-4-羟基-哌啶-1- 甲酸乙酯
Figure G200880006668XD00362
实验步骤：
方法1：
在N2气氛下向溴化缩醛(B)(1.50g，5.05mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中加入在THF中的异丙基氯化镁(2M，2.8mL，5.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90h。随后，逐滴滴加4-氧代-哌啶-1-甲酸乙酯(1.12g，6.56mmol)在无水THF(65mL)中的溶液。在室温下搅拌24h之后，加入水直至再无沉淀生成。滤出沉淀，并将混合物用CH2Cl2萃取3次。将有机相用K2CO3干燥，过滤并在真空下减压。将粗产物(2.35g)采用快速色谱(
Figure G200880006668XD00371
h＝15cm，环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，40mL，Rf＝0,13)纯化。
无色油，收率623.4mg(32％)
方法2：
在N2-气氛下于-78℃下向溴化缩醛B(100mg，0.34mmol)在无水THF(7mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂在庚烷中的溶液(2.61M，130.0μL，0.34mmol)。将反应混合物搅拌15min。随后，在-78℃下逐滴滴加4-氧代-哌啶-1-甲酸乙酯(58.21mg，0.34mmol)在无水THF(7mL)中的溶液。在-78℃下搅拌2h后，将混合物加热到室温并立即用水混合直至不再生成沉淀。接着用CH2Cl2萃取后，用K2CO3干燥有机相并过滤。在真空下除去溶剂，并将粗产物(0.14g)采用快速色谱(
Figure G200880006668XD00372
h＝15cm，正己烷∶乙酸乙酯＝3∶7，20mL，Rf＝0.23)纯化。
无色油，收率0.030g(23％)
C20H27N3O5(389.5)
MS(EI)：m/z(相对强度)＝358[M-OCH3，44]，343[M-CH3CH2OH，55]，326[M-2x OCH3，100]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 3448 ( O - H ) , 2980，2933(C-H脂族)，1693(C＝O)，1598，1545，1500(C＝C)，1093，1072(C-O)，765，696(C-H)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.17(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3)，1.77(宽(br)d，J＝12.5Hz，2H，N(CH2CH2对称(eq.))2)，1.88(td，J＝12.9/4.5HZ，2H，N(CH2CH2轴向(ax.))2)，3.10-3.21(m，2H，N(CH2CH2)2)*，3.20(s，6H，ArCH(OCH3)2)，3.74-3.87(m，2H，N(CH2CH2)2)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，5.09(s，1H，ArCH(OCH3)2)，7.37(tt，J＝7.2/1.8Hz，1H，苯基-CH，对位)，7.40-7.45(m，2H，苯基-CH，间位)，7.48-7.52(m，2H，苯基-CH，邻位)，7.58(s，1H，吡唑-3-CH)。
*哌啶环邻近氮原子的两个质子被甲氧基基团的信号覆盖。它们在50℃下产生的NMR-光谱变得可见。
实施例1：6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-呋喃 并[3，4-c]吡唑]-1-甲酸乙酯
Figure G200880006668XD00381
实验步骤
将0.1M的用Na2SO4预先干燥后的对甲苯磺酸一水合物(900μL，0.09mmol)溶液在N2气氛下于室温下加入到实施例C的在无水THF(36mL)中的溶液中。随后，在室温下搅拌24h。接着加入0.1M的NaOH溶液直至pH为10后用CH2Cl2反复萃取。接着用K2CO3干燥有机相，过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物(0.700g)采用快速色谱(
Figure G200880006668XD00382
h＝15cm，正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，30mL，Rf＝0.43)纯化。
无色油，收率233mg(36％)
C19H23N3O4(357.5)
MS(EI)：m/z(相对强度)＝357[M+，61]，342[M-CH3，70]，325[M-HOCH3，100]，297[M-OCH3-CH3CH2，41]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 2954 , 2930(C-H脂族)，2829(C-H)，1692(C＝O)，1600，1566，1514(C＝C)，1098，1083(C-O)，756，711(C-H)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.18(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3)，1.66-1.90(m，4H，N(CH2CH2)2)，3.34(s，3H，OCH3)，3.43-3.65(m，4H，N(CH2CH2)2)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，6.38(s，1H，Ar-CH)，7.31(t，J＝7.1Hz，1H，苯基-CH，对位)，7.46-7.53(m，2H，苯基-CH，间位)，7.66-7.71(m，2H，苯基-CH，邻位)，7.79(s，1H，吡唑-3-CH)。
实施例2：6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-呋喃 并[3，4-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00392
实验步骤：
向实施例1(343mg，0.96mmol)的在二噁烷/H2O 1∶1(96mL)中的溶液中加入KOH水溶液(2M，30mL)。将溶液在100℃下加热18h。用水稀释后，将其用乙酸乙酯萃取，用K2CO3干燥，过滤，并随后在真空下除去溶剂。将粗产物(298mg)采用快速色谱(
Figure G200880006668XD00401
Figure G200880006668XD00402
h＝15cm，甲醇+2％NH3浓，30mL，Rf＝0.21)纯化，随后在除去溶剂至干燥并在再溶解于乙酸乙酯中之后通过膜过滤器过滤。进一步浓缩得到微黄色固体。
微黄色固体，熔点：81℃，收率210mg(77％)
C16H19N3O2(285.4)
  C   H   N
  计算值   67.4   6.71   14.7
  实测值   67.1   6.73   14.5
MS(EI)：m/z(相对强度)＝285[M+，60]，270[M-CH3，100]，77[苯基，10]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 3309 ( N - H ) , 3063(C-H芳香族)，2942(C-H脂族)，2826(C-H)，1599，1563，1512(C＝C)，1080，1061(C-O)，755，710(C-H)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.65-1.77(m，4H，N(CH2CH2)2)，2.67-2.78(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.87-2.97(m，2H，N(CH2CH2)2)，3.34(s，3H，OCH3)，6.35(s，1H，ArCH)，7.30(tt，J＝7.4/1.2Hz，1H，苯基-CH，对位)，7.45-7.52(m，2H，苯基-CH，间位)，7.66-7.71(m，2H，苯基-CH，邻位)，7.73(s，1H，吡唑-3-CH)。
NH-质子的信号是检测不到的。
实施例3：1-苄基-6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氧-1’H-螺[哌啶 -4，4’-呋喃并[3，4-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00411
实验步骤：
将溴化苄(29.9μL，0.25mmol)和K2CO3(232.2mg，1.68mmol)加入到实施例2(60.0mg，0.21mmol)的在无水THF(7mL)中的溶液中。将混合物加热回流24h。然后将其过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物(99.7mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00412
h＝15cm，正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，20mL，Rf＝0.20)纯化。
黄色树脂，收率56mg(71％)
C23H25N3O2(375.5)
  C   H   N
  计算值   73.6   6.71   11.2
  实测值   73.6   6.82   11.1
MS(EI)：m/z(相对强度)＝375[M+，60]，360[M-CH3，100]，344[M-OCH3，17]，284[M-苄基，17]，91[苄基，93]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00421
2923(C-H脂族)，2804(C-H)，1600，1565，1512(C＝C)，1080，1061(C-O)，755，738(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.86-2.12(m，4H，N(CH2CH2)2)，2.49-2.80(m，4H，N(CH2CH2)2)，3.46(s，3H，OCH3)，3.62(s，2H，NCH2Ph)，6.16(s，1H，ArCH)，7.24-7.46(m，9H，芳香族CH)，7,73(dd，J＝8.4/0.8Hz，2H，苯基-CH，邻位)。
实施例4：1-丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶 -4，4’-呋喃并[3，4-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00422
实验步骤：
将溴丁烷(48.4μL，0.45mmol)和K2CO3(410.5mg，2.97mmol)加入到实施例3(106.0mg，0.37mmol)的在无水THF(12mL)中的溶液中。将该混合物加热回流49h。然后将其过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物(133.3mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00423
h＝18cm，乙酸乙酯+10％甲醇，20mL，Rf＝0.18)纯化。
黄色油，收率74mg(59％)
C20H27N3O2(341.5)
  C   H   N
  计算值   70.4   7.97   12.3
  实测值   70.3   8.01   12.2
MS(EI)：m/z(相对强度)＝341[M+，5]，298[M-丙基，100]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00431
2927(C-H脂族)，2804(C-H)，1601，1564，1513(C＝C)，1086，1062(C-O)，754，712(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.94(t，J＝7.3Hz，3H，NCH2CH2CH2CH3)，1.30-1.41(m，2H，NCH2CH2CH2CH3)，1.48-1.60(m，2H，NCH2CH2CH2CH3)，1.90-2.12(m，4H，N(CH2CH2)2)，2.38-2.50(m，2H，NCH2CH2CH2CH3)，2.51-2.81(m，4H，N(CH2CH2)2)，3.46(s，3H，OCH3))，6.16(s，1H，ArCH)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H，苯基-CH，对位)，7.41-7.44(m，2H，苯基-CH，间位)，7.46(s，1H，吡唑-3-CH)，7.74(d，J＝7.7Hz，2H，苯基-CH，邻位)。
实施例D：5-(2-甲氧基乙烯基)-1-苯基吡唑
Figure G200880006668XD00432
实验步骤：
在氮气氛下称出干燥的MeOCH2P+Ph3Cl-(6.22g，18.1mmol)并悬浮于无水THF(60mL)中30min。随后将悬浮液冷却至-50℃，接着缓慢滴加叔丁醇钾在THF(1M，16.5mL，16.5mmol)中的溶液。再搅拌15min之后，将实施例A(1.42g，8.3mmol)的醛溶解于无水THF(40mL)中并在-50℃下逐滴滴加。将反应混合物缓慢加热至室温并搅拌过夜。在加入水(～25mL)之后用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用K2CO3干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物(7.59g)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00441
h＝12cm，正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1，40mL，Rf＝0.10)纯化。
无色油，收率1.53g(92％)
C12H12N2O(200.3)
MS(EI)：m/z(相对强度)＝200[M+，93]，169[M-OCH3，100]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00442
2935(C-H脂族)，1644(C＝C烯烃)，1597，1529(C＝C芳香族)，1093(C-O)，761，696(C-H)。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ(ppm)＝3.56(s，3H，OCH3，反式异构体)，3.77(s，3H，OCH3，顺式异构体)，5.18(d，J＝6.8Hz，1H，CH＝CHOCH3，顺式异构体)，5.59(d，J＝12.8Hz，1H，CH＝CHOCH3，反式异构体)，6.37(d，J＝6.8Hz，1H，CH＝CHOCH3，顺式异构体)，6.47(d，J＝1,6Hz，1H，吡唑-4-CH，反式异构体)，6,63(d，J＝1.6Hz，1H，吡唑-4-CH，顺式异构体)，7.26(d，J＝12.8Hz，1H，CH＝CHOCH3，反式异构体)，7.39-7.54(m，10H，芳香族H，顺式异构体(5H)，反式异构体(5H))，7.55(d，J＝1.6Hz，1H，吡唑-3-CH，反式异构体)，7.58(d，J＝1.2Hz，1H，吡唑-3-CH，顺式异构体)。
顺式和反式异构体的比率为1∶3。
实施例E：2-(1-苯基吡唑-5-基)乙醛二甲基缩醛(11)
Figure G200880006668XD00451
实验步骤：
将实施例D(1.0g，5.0mmol)溶解于无水甲醇(80mL)中。随后加入对甲苯磺酸一水合物(475mg，2.5mmol)并加热回流72h。加入饱和NaHCO3溶液直至pH约为10，用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相用K2CO3干燥，并过滤。接着在真空下除去溶剂，将粗产物(1.15g)采用快速色谱法纯化(h＝15，正己烷∶乙酸乙酯＝8∶2，40mL，Rf＝0.12)。
无色油，收率1.04g(90％)
C13H16N2O2(232.3)
MS(EI)：m/z(相对强度)＝233[MH+，10]，201[M-OCH3，9]，171[MH-2x OCH3，58]，169[M-OCH3-HOCH3，100]。
IR(净值)：2935(C-H脂族)，1599，1535，1500(C＝C)，1120，1063(C-O)，766，696(C-H)。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ(ppm)＝2.92(d，J＝5.9Hz，2H，CH2CH(OCH3)2)，3.39(s，6H，CH2CH(OCH3)2)，4.55(t，J＝5.5Hz，1H，CH2CH(OCH3)2)，6.39(d，J＝1.6Hz，1H，吡唑-4-CH)，7.40-7.55(m，5H，苯基-CH)，7.59(d，J＝1.6Hz，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(DMSO-D6)：δ(ppm)＝30.5(1C，CH2CH(OCH3)2)，53.8(2C，CH2CH(OCH3)2)，103.6(1C，CH2CH(OCH3)2)，107.3(1C，吡唑-4-CH)，126.0(2C，苯基-CH，邻位)，128.6(1C，苯基-CH，对位)，129.9(2C，苯基-CH，间位)，139.1(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00461
140.2(1C，吡唑-5-CH)，140.3(1C，吡唑-3-CH)。
实施例F：2-(4-溴-1-苯基吡唑-5-基)乙醛二甲基缩醛
Figure G200880006668XD00462
实验步骤：
向实施例E(9.9g，42.8mmol)的在无水甲醇(500mL)中的溶液中加入原甲酸三甲酯(7.0mL，64.3mmol)以及-在0℃的冰中冷却的-以分批加入过溴溴化吡啶鎓(PBB)(13.7g，42.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，随后缓慢加热到室温，然后再搅拌4h。在加入饱和NaHCO3溶液直至pH约为10并用水稀释之后，用CH2Cl2萃取3次。干燥有机相(K2CO3)，过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物(13.3g)采用快速色谱纯化(h＝18cm，正己烷∶乙酸乙酯＝8∶2，40mL，Rf＝0.30)。
无色油，收率12.7g(95％)
C13H15BrN2O2(311.2)
  C   H   N
  计算值   50.2   4.86   9.00
  实测值   50.2   4.93   9.02
MS(EI)：m/z(相对强度)＝313[81Br-MH+，7]，311[79Br-MH+，8]，281[81Br-M-OCH3，9]，279[79Br-M-OCH3，12]，249[81Br-MH-2x-HOCH3，40]，247[79Br-M-2x-HOCH3，36]，168[M-Br-OCH3-HOCH3，100]。
IR(净值)：2933(C-H脂族)，1598，1500(C＝C)，1119，1072(C-O)，766，695(C-H)。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ(ppm)＝2.95(d，J＝5.9Hz，2H，CH2CH(OCH3)2)，3.10(s，6H，CH2CH(OCH3)2)，4.40(t，J＝5.7Hz，1H，CH2CH(OCH3)2)，7.45-7.58(m，5H，苯基-CH)，7.76(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(DMSO-D6)：δ(ppm)＝29.6(1C，CH2CH(OCH3)2)，54.2(2C，CH2CH(OCH3)2)，95.8(1C，吡唑-4C)，102.7(1C，CH2CH(OCH3)2)，126.3(2C，苯基-CH，邻位)，129.3(1C，苯基-CH，对位)，130.0(2C，苯基-CH，间位)，137.4(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00472
)，140.2(1C，吡唑-5C)，140.5(1C，吡唑-3-CH)。
实施例G：2-[4-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-1-苯基吡唑-5-基]乙 醛二甲基缩醛
Figure G200880006668XD00473
实验步骤：
在氮气氛下将正丁基锂在正己烷(1.53M，10.5mL，16.1mmol)中的溶液在-78℃下缓慢加入到实施例F的溴化物(5.0g，16.1mmol)在无水THF(80mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌15min。随后在-78℃下加入1-苄基-哌啶-4-酮(3.3g，17.7mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。在-78℃下搅拌4.5h之后，将混合物加热至室温，再搅拌1h，随后与水混合直至不再有沉淀生成(40mL)。接着用CH2Cl2萃取，将有机相用K2CO3干燥并过滤。在真空下除去溶剂，而将粗产物(8.3g)采用快速色谱法纯化(
Figure G200880006668XD00481
h＝18cm，乙酸乙酯∶正己烷＝8∶2+2％N，N-二甲基乙胺，80mL，Rf＝0.23)。
黄色油，结晶成微黄色固体，熔点：107℃，收率4.6g(67％)。
C25H31N3O3(421.6)
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝422[MH+，100]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 3445 ( O - H ) , 3062，3026(C-H芳香族)，2938(C-H脂族)，1599，1501(C＝C)，1117，1071(C-O)，740，697(C-H)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.77(d宽，J＝12.5Hz，2H，N(CH2CH2)2)，1.92(td，J＝12.5/3.1Hz，2H，N(CH2CH2)2)，2.42(t，J＝10.6Hz，2H，N(CH2CH2)2)，2.58(d宽，J＝11.0Hz，2H，N(CH2CH2)2)，3.04(s，6H，CH2CH(OCH3)2)，3.12(d，J＝5.5Hz，2H，CH2CH(OCH3)2)，3.49(s，2H，NCH2Ph)，4.50(t，J＝5.8Hz，1H，CH2CH(OCH3)2)，4.66(s，1H，OH)，7.21-7.27(m，1H，芳香族CH，对位)，7.32(m，4H，芳香族CH，间位)，7.40-7.46(m，3H，芳香族CH，对位/邻位)，7.49(d，J＝7.0Hz，2H，芳香族CH，邻位)，7.50(s，1H，吡唑-3-CH)。
实施例5：1-苄基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶 -4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00491
实验步骤：
方法1：
向实施例G(4.5g，10.7mmol)在无水甲醇(150mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(4.5g，23.5mmol)并在室温下搅拌。在搅拌21h之后加入NaOH(0.5M)直至大约pH 10，用水稀释并用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相用K2CO3干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物(4.9g)采用快速色谱纯化(
Figure G200880006668XD00492
h＝18cm，乙酸乙酯，80mL，Rf＝0.27)。
无色固体，熔点：151℃，收率3.0g(73％)。
C24H27N3O2(389.5)
  C   H   N
  计算值   74.0   6.99   10.8
  实测值   73.7   6.91   10.5
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝390[MH+，100]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00501
2919(C-H脂族)，1598，1504(C＝C)，1114，1059(C-O)，739，696(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.92(dd，J＝14.1/3.1Hz，2H，N(CH2CH2)2)，1.98-2.05(m，1H，N(CH2CH2轴向)2)，2.09(td，J＝12.5/3.7Hz，1H，N(CH2CH2轴向)2)，2.45(t宽，J＝11.7Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.55(t宽，J＝11.7Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.77(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.88(dd，J＝15.6/7.0Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.96(dd，J＝15.7/3.9Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.53(s，3H，OCH3)，3.58(s，2H，NCH2Ph)，4.84(dd，J＝7.0/3.9Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.23-7.28(m，1H，苯基-CH)，7.29-7.39(m，5H，苯基-CH)，7.40-7.47(m，4H，苯基-CH)，7.49(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝31.2(1C，CH2CHOCH3)，36.7(1C，N(CH2CH2)2)，39.5(1C，N(CH2CH2)2)，49.5(1C，N(CH2CH2)2)，49.6(1C，N(CH2CH2)2)，56.9(1C，OCH3)，63.7(1C，NCH2Ph)，71.9(1C，螺-C)，77.5(1C，吡唑-4-C)，96.8(1C，CH2CHOCH3)，122.8(2C，苯基-CH)，124.4(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00502
)，127.3，128.5，129.5(8C，苯基-CH)，133.8(1C，苯基-C，四价的)，135.9(1C，吡唑-3-CH)，139.5(1C，吡唑-5-C)。
实施例6：6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃 并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00511
实验步骤：
方法1：
向实施例5(80mg，0.21mmol)在无水甲醇(5mL))中的溶液中一次性加入干燥的甲酸铵(64.8mg，1.28mmol)和10％Pd/C(16mg)。随后在回流下将其搅拌10min，随后通过槽纹过滤器滤出催化剂。用甲醇完全冲洗后，在真空下除去溶剂。将粗产物(63mg)采用快速色谱纯化(
Figure G200880006668XD00512
h＝15cm，甲醇+2％NH3(浓)，10mL，Rf＝0.10)。将馏分随后在真空下干燥至干。然后将残余物再次溶解于CH2Cl2中并通过棉花絮过滤。再次蒸发得到黄色油。
黄色油，收率54mg(88％)
C17H21N3O2(299.4)
  C   H   N
  计算值   68.2   7.07   14.0
  实测值   67.2   7.15   13.9
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝300[MH+，100]，598[2×M，46]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 3302 ( N - H ) , 3061(C-H芳香族)，2921(C-H脂族)，2835(C-H)，1598，1576，1503(C＝C)，1136(C-O)，756，694(C-H)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.55-1.68(m，2H，N(CH2CH2)2)，1.79-1.92(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.75(t宽，J＝11.0Hz，2H，N(CH2CH2)2)，2.80-2.95(m，2H，N(CH2CH2)2)*，2.82(dd，J＝15.7/7.0Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.91(dd，J＝15.7/3.9Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.31(s宽，1H，NH)，3.39(s，3H，OCH3)，4.88(dd，J＝6.7/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.35(t，J＝7.4Hz，1H，苯基-CH，对位)，7.44-7.55(m，4H，苯基-CH，间位，邻位)，7.59(s，1H，吡唑-3-CH)。
*信号被两个亚甲基的dd所覆盖。
实施例7：6’-甲氧基-1’-苯基-1-丙基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶 -4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00522
实验步骤：
向实施例6的粗产物(100mg，0.33mmol)在乙腈(7mL)中的溶液中加入溴丙烷(36.4μL，0.40mmol)和K2CO3(369.3mg，2.67mmol)。即将混合物加热回流40h。随后滤出K2CO3，并在真空下除去溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2，用水稀释并用饱和NaHCO3溶液萃取。将合并的有机相用K2CO3干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物(118mg)采用快速色谱纯化(
Figure G200880006668XD00531
h＝18cm，乙酸乙酯+2％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.22)。
无色树脂，收率80.0mg(70％)
C20H27N3O2(341.5)
  C   H   N
  计算值   70.4   7.97   12.3
  实测值   69.9   8.01   12.1
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝342[MH+，100]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 2954 , 2872(C-H脂族)，2808(C-H)，1599，1505(C＝C)，1139(C-O)，758，694(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.94(t，J＝7.4Hz，3H，NCH2CH2CH3)，1.58(m，2H，NCH2CH2CH3)，1.95(dd，J＝13.9/2.5Hz，2H，N(CH2CH2)2)，2.00-2.08(m，1H，N(CH2CH2)2)，2.14(td，J＝12.9/3.6Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.40(t，J＝7.8Hz，2H，NCH2CH2CH3)，2.42(t宽，J＝11.7Hz，1H，N(CH2CH2)2)*，2.52(t宽，J＝11.7Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.79-2.85(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.90(dd，J＝15.7/6.3Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.98(dd，J＝15.7/3.9Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.56(s，3H，OCH3)，4.85(dd，J＝6.7/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.29-7.34(m，1H，苯基-CH，对位)，7.41-7.48(m，4H，苯基-CH)，7.50(s，1H，吡唑-3-CH)。
*信号被正丙基自由基的亚甲基基团的三重峰所覆盖。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝12.3(1C，NCH2CH2CH3)，20.5(1C，NCH2CH2CH3)，31.2(1C，CH2CHOCH3)，36.6(1C，N(CH2CH2)2)，39.4(1C，N(CH2CH2)2)，49.5(1C，N(CH2CH2)2)，49.7(1C，N(CH2CH2)2)，56.9(1C，OCH3)，61.2(1C，NCH2CH2CH3)，71.9(1C，螺-C)，77.4(1C，吡唑-4-C)，96.9(1C，CH2CHOCH3)，122.8(2C，苯基-CH，邻位)，127.3(1C，苯基-CH，对位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，133.8(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00541
)，135.9(1C，吡唑-3-CH)，139.5(1C，吡唑-5-C)。
实施例8：1-异丙基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶 -4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00542
实验步骤：
方法1：
向实施例6的粗产物(150mg，0.50mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入K2CO3(553mg，4.0mmol)、四丁基碘化铵(37.0mg，0.10mmol)和溴代异丙烷(56.4μL，0.60mmol)。将混合物加热回流48h。随后滤出K2CO3并在真空下除去溶剂。将残余物再溶解于乙酸乙酯中，用水稀释并用乙酸乙酯萃取几次。将合并的有机相用K2CO3干燥，过滤并最后在真空下除去溶剂。将粗产物(218mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00551
h＝18cm，乙酸乙酯∶甲醇3∶7+2％N，N-二甲基乙胺，30mL，Rf＝0.15)纯化。
无色树脂，收率53mg(31％)。
方法2：
向实施例6的粗产物(150mg，0.50mmol)在无水二氯乙烷(5mL)丙酮(44.2μL，0.60mmol)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(sodium triacetoxy-borhydride)(148.7mg，0.70mmol)和冰乙酸((28.7μL，0.50mmol))。将反应混合物在室温下搅拌61h。用NaOH溶液(0.5N，2mL)碱化后并用水稀释，将其用CH2Cl2萃取3次。合并的有机相随后用K2CO3干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物(151mg)采用快速色谱法纯化(h＝18cm，乙酸乙酯∶甲醇1∶1，20ML，Rf＝0.48)。
无色树脂，收率51mg(30％)。
C20H27N3O2(341.5)
  C   H   N
  计算值   70.4   7.97   12.3
  实测值   69.8   8.00   11.9
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝342[MH+，100]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 2960 , 2920(C-H脂族)，2833(C-H)，1599，1505(C＝C)，1139，1106(C-O)，759，695(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.13(d，J＝6.3Hz，6H，CH(CH3)2)，1.88-2.15(m，4H，N(CH2CH2)2)，2.60-2.86(m，5H，N(CH2CH2)2(4H)，NCH(CH3)2(1H))，2.90(dd，J＝15.7/7.0Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.98(dd，J＝15.7/3.9Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.56(s，3H，OCH3)，4.86(dd，J＝7.0/3.9Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.30-7.36(m，1H，苯基-CH，对位)，7.42-7.49(m，4H，苯基-CH)，7.51(s，1H，吡唑-3-CH)。
实施例9：1-丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶 -4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
实验步骤：
向实施例6的粗产物(95mg，0.32mmol)在乙腈(11mL)中的溶液中加入溴丁烷(40.9μL，0.38mmol)和K2CO3(350.8mg，2.54mmol)。将混合物加热回流21h。随后过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物(110mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00562
h＝15cm，乙酸乙酯+2％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.28)纯化。
微黄色固体，熔点：78℃，收率90.6mg(80％)
C21H29N3O2(355.5)
  C   H   N
  计算值   71.0   8.22   11.8
  实测值   70.9   8.11   11.7
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝356[MH+，100]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 2927 , 2870(C-H脂族)，2807(C-H)，1599，1505(C＝C)，1139(C-O)，758，694(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.95(t，J＝7.0Hz，3H，NCH2CH2CH2CH3)，1.31-1.41(m，2H，NCH2CH2CH2CH3)，1.50-1.60(m，2H，NCH2CH2CH2CH3)，1.95(dd，J＝13.3/2.3Hz，2H，N(CH2CH2)2)，2.00-2.08(m，1H，N(CH2CH2)2)，2.12(td，J＝11.8/3.1Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.42(t，J＝7.8Hz，3H，NCH2CH2CH2CH3，N(CH2CH2)2)，2.51(t宽，J＝11.7Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.78-2.88(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.90(dd，J＝15.7/6.7Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.98(dd，J＝15.7/3.1Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.56(s，3H，OCH3)，4.86(dd，J＝7.0/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.29-7.36(m，1H，苯基-CH)，7.41-7.51(m，5H，苯基-CH，吡唑-3-CH).
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝14.3(1C，NCH2CH2CH2CH3)，21.1(1C，NCH2CH2CH2CH3)，29.8(1C，NCH2CH2CH2CH3)，31.2(1C，CH2CHOCH3)，36.7(1C，N(CH2CH2)2)，39.5(1C，N(CH2CH2)2)，49.6(1C，N(CH2CH2)2)，49.7(1C，N(CH2CH2)2)，56.9(1C，OCH3)，59.0(1C，NCH2CH2CH2CH3)，71.9(1C，螺-C)，77.4(1C，吡唑-4-C)，96.6(1C，CH2CHOCH3)，122.8(2C，苯基-CH，邻位)，127.3(1C，苯基-CH，对位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，133.7(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00572
)，135.9(1C，吡唑-3-CH)，139.5(1C，吡唑-5-C)。
实施例10：1-异丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶 -4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00581
实验步骤：
向实施例6的粗产物(80mg，0.27mmol)在无水二氯乙烷(1.5mL)中的溶液中连续加入新蒸馏的异丁醛(24.4μL，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(Sodiumtriacetoxyborhydride)(84.9mg，0.40mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1h。在加入饱和NaHCO3溶液(8mL)和水(～4mL))之后，将其用CH2Cl2萃取3次。随后将合并的有机相用K2CO3干燥并过滤。在真空下蒸发掉溶剂之后，将粗产物(102mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00582
h＝20cm，正己烷∶乙酸乙酯1∶1+2％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.47)纯化。
无色固体，熔点：143℃，收率78mg(82％)
C21H29N3O2(355.5)
  C   H   N
  计算值   71.0   8.22   11.8
  实测值   70.7   8.18   11.7
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝356[MH+，100]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 2961 , 2863(C-H脂族)，2809(C-H)，1600，1504(C＝C)，1129(C-O)，756，696(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.94(d，J＝6.7Hz，6H，CH2CH(CH3)2)，1.78-1.90(m，1H，CH2CH(CH3)2)，1.93(dd宽，J＝13.7/2.3Hz，2H，N(CH2CH2)2)，1.98-2.07(m，1H，N(CH2CH2)2)，2.05-2.14(m，1H，N(CH2CH2)2)*，2.17(d，J＝7.0Hz，2H，CH2CH(CH3)2)，2.38(t宽，J＝11.3Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.46(t宽，J＝11.3Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.69-2.79(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.91(dd，J＝15.7/7.0Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.98(dd，J＝15.7/3.1Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.56(s，3H，OCH3)，4.85(dd，J＝7.0/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.30-7.37(m，1H，苯基-CH，对位)，7.41-7.50(m，4H，苯基-CH)，7.52(s，1H，吡唑-3-CH)。
*信号被异丁基基团的双峰部分覆盖。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝21.3(2C，NCH2CH(CH3)2)，25.9(1C，NCH2CH(CH3)2)，31.2(1C，CH2CHOCH3)，36.7(1C，N(CH2CH2)2)，39.6(1C，N(CH2CH2)2)，49.8(1C，N(CH2CH2)2)，50.1(1C，N(CH2CH2)2)，56.9(1C，OCH3)，67.5(1C，NCH2CH(CH3)2)，72.1(1C，螺-C)，77.4(1C，吡唑-4-C)，96.8(1C，CH2CHOCH3)，122.8(2C，苯基-CH，邻位)，127.3(1C，苯基-CH，对位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，133.8(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00592
)，135.9(1C，吡唑-3-CH)，139.5(1C，吡唑-5-C)。
实施例11：6’-甲氧基-1-戊基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶 -4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00601
实验步骤：
向实施例6的粗产物(100mg，0.33mmol)在无水二氯乙烷(2mL)中的溶液中连续加入新蒸的戊醛(35.6μL，0.33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(106.2mg，0.50mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5h。接着加入饱和NaHCO3溶液(10mL)和水(～4mL)，将其用CH2Cl2萃取3次。随后将合并的有机相用K2CO3干燥并过滤。在真空下蒸发溶剂之后，将粗产物(134mg)用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00602
Figure G200880006668XD00603
h＝18cm，正己烷∶乙酸乙酯1∶1+2％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.34)纯化。
无色固体，熔点：87℃，收率101mg(80％)
C22H31N3O2(369.6)
  C   H   N
  计算值   71.5   8.46   11.4
  实测值   71.3   8.51   11.2
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝370[MH+，100]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 2925 , 2858(C-H脂族)，2807(C-H)，1599，1505(C＝C)，1139，1104(C-O)，758，695(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.85(t，J＝7.0Hz，3H，NCH2(CH2)3CH3)，1.20-1.32(m，4H，NCH2CH2CH2CH2CH3)，1.44-1.55(m，2H，NCH2CH2CH2CH2CH3)，1.90(dd宽，J＝14.1/2.3Hz，2H，N(CH2CH2)2)，1.95-2.00(m，1H，N(CH2CH2)2)，2.08(t宽，J＝11.4Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.30-2.40(m，3H，NCH2(CH2)3CH3，N(CH2CH2)2)，2.43(t宽，J＝11.0Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.72-2.81(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.83(dd，J＝15.7/6.3Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.91(dd，J＝15.7/3.9Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.50(s，3H，OCH3)，4.79(dd，J＝6.7/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.22-7.28(m，1H，苯基-CH，对位)，7.35-7.42(m，4H，苯基-CH)，7.44(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝14.3(1C，NCH2CH2CH2CH2CH3)，22.9(1C，NCH2CH2CH2CH2CH3)，27.1(1C，NCH2CH2-CH2CH2CH3)，30.1(1C，NCH2CH2CH2CH2CH3)，31.2(1C，CH2CHOCH3)，36.7(1C，N(CH2CH2)2)，39.4(1C，N(CH2CH2)2)，49.6(1C，N(CH2CH2)2)，49.7(1C，N(CH2CH2)2)，56.9(1C，OCH3)，59.3(1C，NCH2CH2CH2CH2CH3)，71.9(1C，螺-C)，77.4(1C，吡唑-4-C)，96.9(CH2CHOCH3)，122.8(2C，苯基-CH，邻位)，127.3(1C，苯基-CH，对位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，133.7(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00612
)，135.9(1C，吡唑-3-CH)，139.5(1C，吡唑-5-C)。
实施例12：1-异戊基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶 -4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
实验步骤：
向实施例6的粗产物(56mg，0.19mmol)在无水二氯乙烷(2mL)中的溶液中连续加入新蒸的异戊醛(20.1μL，0.19mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(59.5mg，0.28mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5h。在加入饱和NaHCO3溶液(8M1)和水(～5mL)后，将其用CH2Cl2萃取3次。随后将合并的有机相用K2CO3干燥并过滤。在真空下除去溶剂之后，将粗产物(61mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00622
h＝18cm，乙酸乙酯+2％N，N-二甲基乙胺，10mL，Rf＝0.39)纯化。
无色树脂，收率48mg(70％)
C22H31N3O2(369.6)
  C   H   N
  计算值   71.5   8.46   11.4
  实测值   71.2   8.65   11.2
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝370[Mh+，100]。
IR(净值)：2951，2922，2867(C-H脂族)，2808(C-H)，1599，1505(C＝C)，1141(C-O)，757，694(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.93(d，J＝6.7Hz，6H，NCH2CH2CH-(CH3)2)，1.41-1.50(m，2H，NCH2CH2CH-(CH3)2)，1.57-1.66(m，1H，NCH2CH2CH(CH3)2)，1.96(dd宽，J＝13.7/2.0Hz，2H，N(CH2CH2)2)，2.02-2.08(m，1H，N(CH2CH2)2)，2.09-2.17(m，1H，N(CH2CH2)2)，2.37-2.55(m，4H，NCH2CH2CH(CH3)2(2H)，N(CH2CH2)2)，(2H))，2,79-2.83(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.91(dd，J＝15.7/7.0Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.99(dd，J＝15.7/3.9Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.56(s，3H，OCH3)，4.86(dd，J＝6.7/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.30-7.35(m，1H，苯基-CH，对位)，7.41-7.48(m，4H，苯基-CH)，7.50(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝23.0(2C，NCH2CH2CH(CH3)2)，27.1(2C，NCH2CH2CH(CH3)2)，31.2(1C，CH2CHOCH3)，36.3(1C，NCH2CH2CH(CH3)2)，36.7(1C，N(CH2CH2)2)，39.5(1C，N(CH2CH2)2)，49.7(1C，N(CH2CH2)2)，49.8(1C，N(CH2CH2)2)，56.9(1C，OCH3)，57.5(1C，NCH2CH2CH(CH3)2)，71.9(1C，螺-C)，77.4(1C，吡唑-4-C)，96.9(1C，CH2CHOCH3)，122.8(2C，苯基-CH，邻位)，127.3(1C，苯基-CH，对位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，133.7(1C，苯基-C，四价的)，135.9(1C，吡唑-3-CH)，139.5(1C，吡唑-5-C)。
实施例13：6’-甲氧基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1’-苯基-6’，7’-二 氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00641
实验步骤：
向实施例6的粗产物(100mg，0.33mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入1-溴-3-甲基-丁-2-烯(47.0μL，0.40mmol)和K2CO3(369.3mg，2.67mmol)。将该反应混合物加热回流23h。随后将其过滤，并在真空下除去溶剂。将粗产物(142mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00642
h＝18cm，正己烷∶乙酸乙酯3∶7+2％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.16)纯化。
无色油，收率89mg(72％)
C22H29N3O2(367.5)
  C   H   N
  计算值   71.9   7.95   11.4
  实测值   71.6   7.97   11.2
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝368[MH+，100]，734[2x M+，12]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00643
2917(C-H脂族)，1599，1505(C＝C)，1059，1045(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.75(s，3H，(H3C)2C＝CHCH2N)，1.82(s，3H，(H3C)2C＝CHCH2N)，1.92-2.07m，2H，N(CH2CH2)2)，2.09-2.24(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.48(td，J＝11.8/2.8Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.56(td，J＝11.8/2.8Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.86-2.96(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.97(dd，J＝15.7/6.7Hz，1H，CH2CHOCH3)，3,05(dd，J＝15.7/3.8Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.11(d，J＝7.2Hz，2H，(H3C)2C＝CHCH2N)，3.64(s，3H，OCH3)，4.92(dd，J＝6.7/3.8Hz，1H，CH2CHOCH3)，5.39(t宽，J＝7.2Hz，1H，(H3C)2C＝CHCH2N)，7.36-7.43(m，1H，苯基-CH，对位)，7.50-7.54(m，4H，苯基-CH)，7.56(s，1H，吡唑-3-CH)。
实施例14：6’-甲氧基-1-辛基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶 -4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00651
实验步骤：
向实施例6的粗产物(80mg，0.27mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入1-溴辛烷(55.6μL，0.32mmol)和K2CO3(295mg，2.14mmol)。将该反应混合物加热回流19h。随后滤出K2CO3，并在真空下除去溶剂。将粗产物(105mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00661
h＝20cm，正己烷∶乙酸乙酯1∶1+2％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.21)纯化。
无色固体，熔点：86℃，收率74mg(67％)
C25H37N3O2(411.7)
  C   H   N
  计算值   73.0   9.06   10.2
  实测值   72.7   9.07   10.1
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝412[MH+，100]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00662
2951，2919(C-H脂族)，2851，2806(C-H)，1596，1504(C＝C)，1126，1060(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.90(t，J＝7.0Hz，3H，NCH2(CH2)6CH3)，1.22-1.38(m，10H，NCH2CH2(CH2)5CH3)，1.50-1.60(m，2H，NCH2CH2(CH2)5CH3)，1.95(dd，J＝12.5/1.6Hz，2H，N(CH2CH2)2)，2.00-2.09(m，1H，N(CH2CH2轴向)2)，2.13(td，J＝12.9/3.9Hz，1H，N(CH2CH2轴向)2)，2.39-2.48(m，3H，NCH2(CH2)6CH3(2H)，NCH2CH2)2(1H))，2.51(t宽，J＝10.6Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.80-2.90(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.92(dd，J＝15.7/7.0Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.98(dd，J＝15.7/3.1Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.57(s，3H，OCH3)，4.87(dd，J＝6.7/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.33(m，1H，苯基-CH，对位)，7.43-7.51(m，4H，苯基-CH)，7.51(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝14.3(1C，NCH2(CH2)6CH3)，22.9(1C，NCH2(CH2)5CH2CH3)，27.4(1C，NCH2CH2(CH2)5CH3)，28.0(1C，NCH2(CH2)4CH2CH2CH3)，29.5(N(CH2)3CH2CH2CH2-CH3)，29.8(1C，NCH2(CH2)2CH2(CH2)3CH3)，31.2(1C，CH2CHOCH3)，32.1(1C，NCH2CH2CH2(CH2)4CH3)，36.7(1C，N(CH2CH2)2)，39.5(1C，N(CH2CH2)2)，49.6(1C，N(CH2CH2)2)，49.7(1C，N(CH2CH2)2)，56.9(1C，OCH3)，59.4(1C，NCH2(CH2)6CH3)，71.9(1C，螺-C)，77.4(1C，吡唑-4-C)，96.9(1C，CH2CHOCH3)，122.8(2C，苯基-CH，邻位)，127.3(1C，苯基-CH，对位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，133.7(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00671
)，135.9(1C，吡唑-3-CH)，139.5(1C，吡唑-5-C)。
实施例15：1-(环己-1-基甲基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢 -1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00672
实验步骤：
向实施例6的粗产物(80mg，0.27mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入(溴-甲基)环己烷(48.5μL，0.35mmol)和K2CO3(295mg，2.14mmol)。将该反应混合物加热回流26h。随后滤出K2CO3，并在真空下除去溶剂。将粗产物(103mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00673
cm，h＝15cm，正己烷∶乙酸乙酯7∶3+1％N，N-二甲基乙胺，10mL，Rf＝0.18)纯化。
无色固体，熔点：151℃，收率82mg(77％)
C24H33N3O2(395.6)
  C   H   N
  计算值   72.9   8.41   10.6
  实测值   72.7   8.39   10.4
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝396[MH+，100]，813[2x M+Na+，7]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00681
2848(C-H)，1599，1505(C＝C)，1114，1059(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.84-0.97(m，2H，NCH2C6H11)，1.18-1.29(m，4H，NCH2C6H11)，1.47-1.59(m，1H，NCH2C6H11)，1.62-1.87(m，4H，NCH2C6H11)，1.90-1.98(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.02-2.15(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.21(d，J＝7.0Hz，2H，NCH2C6H11)，2.37(td，J＝11.4/2.4Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.45(td，J＝11.7/2.4Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.70-2.79(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.90(dd，J＝15.7/7.0Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.97(dd，J＝15.7/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.56(s，3H，OCH3)，4.84(dd，J＝6.7/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.30-7.35(m，1H，苯基-CH，对位)，7.41-7.48(m，4H，苯基-CH)，7.51(s，1H，吡唑-3-CH)。
实施例16：6’-甲氧基-1’-苯基-1-(2-苯基乙基)-6’，7’-二氢-1’H- 螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00691
实验步骤：
向实施例6的粗产物(80mg，0.27mmol)在无水二氯乙烷(1.5mL)中的溶液中连续加入新蒸的苯基-乙醛(31.2μL，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(84.9mg，0.40mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5h。在加入NaHCO3溶液(6mL)和水(～5mL)之后，将其用CH2Cl2萃取3次。随后将合并的有机相用K2CO3干燥并过滤。在真空下除去溶剂之后，将粗产物(125mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00692
h＝18cm，正己烷∶乙酸乙酯1∶1+2％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.39)纯化。
微黄色树脂，收率91mg(84％)。
C25H29N3O2(403.6)
  C   H   N
  计算值   74.4   7.24   10.4
  实测值   73.9   7.24   10.1
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝404[MH+，100]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 3060 , 3026(C-H芳香族)，2919(C-H脂族)，2809(C-H)，1599，1504(C＝C)，1137，1113(C-O)，758，696(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.95-2.11(m，3H，N(CH2CH2)2)，2.17(t宽，J＝11.0Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.54(t宽，J＝11.0Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.63(t宽，J＝11.0Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.68-2.76(m，2H，NCH2CH2Ph)，2.83-3.02(m，6H，N(CH2CH2)2(2H)，NCH2CH2Ph(2H)，CH2CHOCH3)(2H))，3.56(s，3H，OCH3)，4.87(dd，J＝6.7/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.19-7.37(m，5H，苯基-CH)，7.41-7.50(m，5H，苯基-CH)，7.51(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝31.3(1C，CH2CHOCH3)，34.1(1C，NCH2CH2Ph)，37.1(1C，N(CH2CH2)2)，39.8(1C，N(CH2CH2)2)，49.6(1C，N(CH2CH2)2)，49.8(1C，N(CH2CH2)2)，57.0(1C，OCH3)，61.1(1C，NCH2CH2Ph)，71.8(1C，螺-C)，77.5(1C，吡唑-4-C)，97.0(1C，CH2CHOCH3)，122.9(2C，苯基-CH)，126.4(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00702
)，127.4，128.7，129.0，129.5(8C，苯基-CH)，133.8(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00703
)，135.9(1C，吡唑-3-CH)，139.5(1C，吡唑-5-C)。
实施例17：6’-甲氧基-1’-苯基-1-(3-苯基丙基)-6’，7’-二氢-1’H- 螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00711
实验步骤：
向实施例6的粗产物(120mg，0.40mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入1-溴-3-苯基丙烷(72.8μL，0.48mmol)和K2CO3(443.1mg，3.21mmol)。将该反应混合物加热回流19h。随后将其过滤，并在真空下除去溶剂。将粗产物(158mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00712
h＝15cm，正己烷∶乙酸乙酯1∶1+2％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.14)纯化。
无色树脂，收率121mg(72％)
C26H31N3O2(417.6)
  C   H   N
  计算值   74.8   7.48   10.1
  实测值   74.3   7.50   9.82
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝418[MH+，100]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 3060 , 3025(C-H芳香族)，2941(C-H脂族)，2808(C-H)，1599，1504(C＝C)，1137，1115(C-O)，758，695(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.85-2.16(m，6H，N(CH2CH2)2(4H)，NCH2CH2CH2Ph(2H))，2.38-2.58(m，4H，NCH2CH2CH2Ph(2H)，N(CH2CH2)2(2H))，2.68(t，J＝7.8Hz，2H，NCH2CH2CH2Ph)，2.77-2.87(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.90(dd，J＝15.7/7.0Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.97(dd，J＝15.3/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.55(s，3H，OCH3)，4.85(dd，J＝7.0/3.1Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.17-7.36(m，6H，苯基-CH)，7.41-7.48(m，4H，苯基-CH)，7.50(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝29.0(1C，NCH2CH2CH2Ph)，31.2(1C，CH2CHOCH3)，34.1(1C，NCH2CH2CH2Ph)，36.7(1C，N(CH2CH2)2)，39.5(1C，N(CH2CH2)2)，49.5(1C，N(CH2CH2)2)，49.7(1C，N(CH2CH2)2)，56.9(1C，OCH3)，58.6(1C，NCH2CH2CH2Ph)，71.8(1C，螺-C)，77.5(1C，吡唑-4-C)，96.9(1C，CH2CHOCH3)，122.8(2C，苯基-CH)，124.2(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00721
)，126.0，127.3，128.56，128.63，129.5(8C，苯基-CH)，133.7(1C，苯基-C，四价的)，135.8(1C，吡唑-3-CH)，139.5(1C，吡唑-5-C)。
实施例18：6’-甲氧基-1’-苯基-1-(4-苯基丁基)-6’，7’-二氢-1’H- 螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00731
实验步骤：
向实施例6的粗产物(120mg，0.40mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中连续加入K2CO3(443mg，3.21mmol)、四丁基碘化铵(29.6mg，0.08mmol)和1-氯-4-苯基丁烷(79.1μL，0.48mmol)。将混合物加热回流26h。随后滤出K2CO3，并在真空下除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水稀释并萃取几次。将合并的有机相用K2CO3干燥，过滤，接着在真空下除去溶剂。将粗产物(157mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00732
h＝15cm，正己烷∶乙酸乙酯1∶1+2％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.17)纯化。
无色树脂，收率83mg(48％)。
C27H33N3O2(431.6)
  C   H   N
  计算值   75.1   7.71   9.74
  实测值   74.7   7.87   9.64
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝432[MH+，100]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00741
2930，2857(C-H脂族)，2807(C-H)，1599，1504(C＝C)，1137，1115(C-O)，758，696(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.56-1.72(m，4H，NCH2CH2CH2CH2Ph)，1.91-2.17(m，4H，N(CH2CH2)2)，2.38-2.55(m，4H，N(CH2CH2)2(2H)，NCH2CH2CH2CH2Ph(2H))，2.66(t，J＝7.4Hz，2H，NCH2CH2CH2CH2Ph)，2.77-2.86(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.90(dd，J＝15.6/6.8Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.98(dd，J＝15.4/3.4Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.55(s，3H，OCH3)，4.85(dd，J＝6.8/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.15-7.21(m，3H，苯基-CH)，7.23-7.35(m，3H，苯基-CH)，7.42-7.48(m，4H，苯基-CH)，7.49(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝27.2，29.7(je 1C，NCH2CH2CH2CH2Ph)，31.2(1C，CH2CHOCH3)，36.1(1C，NCH2CH2CH2CH2Ph)，36.6(1C，N(CH2CH2)2)，39.4(1C，N(CH2CH2)2)，49.5(1C，N(CH2CH2)2)，49.7(1C，N(CH2CH2)2)，56.9(1C，OCH3)，59.0(1C，NCH2CH2CH2CH2Ph)，71.8(1C，螺-C)，77.5(1C，吡唑-4-C)，96.9(1C，CH2CHOCH3)，122.8(2C，苯基-CH)，124.3(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00742
)，125.9，127.3，128.5，128.6，129.5(8C，苯基-CH)，133.7(1C，苯基-C，四价的)，135.8(1C，吡唑-3-CH)，139.5(1C，吡唑-5-C)。
实施例19：1-(呋喃-2-基甲基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢 -1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00751
实验步骤：
向实施例6的粗产物(100mg，0.33mmol)在无水二氯乙烷(2mL)中的溶液中连续加入新蒸的呋喃-2-甲醛(27.7μL，0.33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(106.2mg，0.50mmol)。将该反应混合物室温下搅拌7h。在加入饱和NaHCO3溶液(6mL)和水(～8mL)之后，用CH2Cl2萃取3次。随后将合并的有机相用K2CO3干燥并过滤。在真空下除去溶剂之后，将粗产物(112mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00752
h＝18cm，正己烷∶乙酸乙酯1∶1+2％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.33)纯化。
无色树脂，收率99mg(78％)。
C22H25N3O3(379.5)
  C   H   N
  计算值   69.6   6.64   11.1
  实测值   69.1   6.66   10.6
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝380[MH+，100]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00753
2919(C-H脂族)，2812(C-H)，1598，1504(C＝C)，1139，1111(C-O)，758，695(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.91-2.07(m，3H，N(CH2CH2)2)，2.14(td，J＝12.9/4.4Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.50(td，J＝11.5/2.9Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.59(td，J＝11.7/2.4Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.77-2.86(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.88(dd，J＝15.7/7.0Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.97(dd，J＝15.7/3.1Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.53(s，3H，OCH3)，3.61(d，J＝14.1Hz，1H，NCH2呋喃基)，3.65(d，J＝14.1Hz，1H，NCH2呋喃基)，4.84(dd，J＝6.9/3.3Hz，1H，CH2CHOCH3)，6.24(d，J＝2.7Hz，1H，呋喃-3-CH)，6.32-6.36(m，1H，呋喃-4-CH)，7.30-7.36(m，1H，苯基-CH，对位)，7.39-7.50(m，6H，苯基-CH(4)，吡唑-3-CH(1H)，呋喃-5-CH(1H))。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝31.2(1C，CH2CHOCH3)，36.5(1C，N(CH2CH2)2)，39.3(1C，N(CH2CH2)2)，49.2(1C，N(CH2CH2)2)，49.3(1C，N(CH2CH2)2)，55.4(1C，NCH2呋喃基)，56.9(1C，OCH3)，71.6(1C，螺-C)，77.5(1C，吡唑-4-C)，96.8(1C，CH2CHOCH3)，109.1(1C，呋喃-3’-CH)，110.3(1C，呋喃-4’-CH)，122.8(2C，苯基-CH，邻位)，124.3(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00761
)，127.3(1C，苯基-CH，对位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，133.8(1C，呋喃-2’-C)，135.8(1C，吡唑-3-CH)，139.5(1C，吡唑-5-C)，142.5(1C，呋喃-5’-CH)。
实施例20：6’-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1’-苯基-6’，7’-二氢 -1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00771
实验步骤：
向实施例6的粗产物(80mg，0.27mmol)在无水二氯乙烷(1.5mL)中的溶液中连续加入新蒸的对-甲氧基-苯甲醛(32.4μL，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(84.9mg，0.40mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌17h。在加入饱和NaHCO3(8mL)溶液和水(～5mL)之后，将其用CH2Cl2萃取3次。随后将合并的有机相用K2CO3干燥并过滤。接着在真空下除去溶剂后，将粗产物(126mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00772
h＝20cm，正己烷∶乙酸乙酯1∶1+2％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.13)纯化。
无色树脂，收率79mg(70％)。
C25H29N3O3(419.6)
  C   H   N
  计算值   71.6   6.97   10.0
  实测值   71.5   7.12.   9.79
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝420[MH+，100]，838[2x M，67]。
IR(净值)：2833(C-H)，1599，1505(C＝C)，1114，1059(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.89-1.96(m，2H，N(CH2CH2)2)，1.99-2.06(m，1H，N(CH2CH2轴向)2)，2.05-2.15(m，1H，N(CH2CH2 轴向)2)，2.45(t宽，J＝11.7Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.55(t宽，J＝11.7Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.73-2.82(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.90(dd，J＝15.7/6.3Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.98(dd，J＝15.7/3.9Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.55(s，5H，OCH3(3H)，NCH2Ph(2H))，3.81(s，3H，PhOCH3)，4.85(dd，J＝6.7/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H，苄基-CH，邻位)，7.24-7.36(m，3H，苯基-CH，对位(1H)，苄基-CH，间位(2H))，7.41-7.48(m，4H，苯基-CH，邻位+间位)，7.50(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝31.2(1C，CH2CHOCH3)，36.7(1C，N(CH2CH2)2)，39.5(1C，N(CH2CH2)2)，49.3(1C，N(CH2CH2)2)，49.4(1C，N(CH2CH2)2)，55.5(1C，苯基OCH3)，56.9(1C，OCH3)，63.0(1C，NCH2Ph)，71.9(1C，螺-C)，77.5(1C，吡唑-4-C)，96.8(1C，CH2CHOCH3)，113.8(2C，苄基-2’，6’-CH)，114.2(1C，苄基-4’-C，四价的
Figure G200880006668XD00782
)，122.8(2C，苯基-CH，邻位)，124.4(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00783
)，127.3(1C，苯基-CH，对位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，130.7(2C，苄基-3’，5’-CH)，133.8(1C，苄基-1’-C)，135.9(1C，吡唑-3-CH)，139.5(1C，吡唑-5-C)。
实施例21：1-(4-氟苄基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺 [哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00791
实验步骤：
向实施例6的粗产物(100mg，0.33mmol)在无水二氯乙烷(2mL)中的溶液中连续加入新蒸的对-氟苯甲醛(36.0μL，0.33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(106.2mg，0.50mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌19h。接着加入饱和NaHCO3溶液(10mL)和水(～8mL)，将其用CH2Cl2萃取3次。随后将合并的有机相用K2CO3干燥并过滤。在真空下除去溶剂后，将粗产物(145mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00792
h＝20cm，正己烷∶乙酸乙酯1∶1+2％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.20)纯化。
无色固体，熔点：158℃，收率107mg(79％)。
C24H26FN3O2(407.5)
  C   H   N
  计算值   70.7   6.43   10.3
  实测值   70.5   6.34   10.3
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝408[MH+，100]，814[2×M，13]，837[2×M+Na+]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00801
2941，2917(C-H脂族)，2814(C-H)，1599，1505(C＝C)，1113，1058(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.86-1.98(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.00-2.06(m，1H，N(CH2CH2轴向)2)，2.09(td，J＝12.9/4.4Hz，1H，N(CH2CH2轴向)2)，2.45(t宽，J＝11.0Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.56(t宽，J＝11.0Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.71-2.81(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.90(dd，J＝15.3/6.7Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.98(dd，J＝15.3/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.55(s，5H，OCH3(3H)，NCH2Ph(2H))，4.86(dd，J＝6.7/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H，苯基-CH)，7.30-7.38(m，3H，苯基-CH)，7.41-7.48(m，4H，苯基-CH)，7.50(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝31.2(1C，CH2CHOCH3)，36.7(1C，N(CH2CH2)2)，39.4(1C，N(CH2CH2)2)，49.3(1C，N(CH2CH2)2)，49.4(1C，N(CH2CH2)2)，56.9(1C，OCH3)，62.7(1C，NCH2Ph)，71.8(1C，螺-C)，77.4(1C，吡唑-4-C)，96.8(1C，CH2CHOCH3)，115.1，115.3(2C，苄基-2’，6’-CH)，122.8(2C，苯基-CH，邻位)，124.3(1C，苄基-4’-C，四价的
Figure G200880006668XD00802
)，127.3(1C，苯基-CH，对位)，129.4(2C，苯基-CH，间位)，130.9(2C，苄基-3’5’-CH)，133.7(1C，苯基-C，四价的
Figure G200880006668XD00803
)，134.3(1C，苄基-1’-C，四价的
Figure G200880006668XD00804
)，135.8(1C，吡唑-3-CH)，139.4(1C，吡唑-5-C)。
实施例H：1-甲基吡唑-5-甲醛
Figure G200880006668XD00805
实验步骤：
在氮气氛下将正丁基锂在己烷中的溶液(1.5M，35.7mL，53.6mmol)缓慢加入到1-甲基吡唑(4.0g，48.7mmol)在无水THF(70mL)中的溶液中，用干冰和丙酮的混合物冷却到-78℃。将反应混合物加热到0℃并搅拌30min。随后将其再次用干冰和丙酮的混合物冷却到-78℃，缓慢加入无水DMF(4.5mL，58.5mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌1h，随后加热到0℃，再搅拌2h，加热到室温并最后再搅拌16h。然后将其用水(～20mL)进行水解，随后用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相进行干燥(K2CO3)，过滤并在真空下除去溶剂(30℃，200mbar)直至约10mL。将粗产物采用快速色谱纯化(
Figure G200880006668XD00811
h＝18cm，正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3，65mL，Rf＝0.28)。
微黄色产物，将其直接进一步进行反应。
C5H6N2O(110.1)
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝110[M+，12]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 2952 , 2836(C-H脂族)，1684(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝4.18(s，3H，NCH3)，6.89(d，J＝5.0Hz，1H，吡唑-4-CH)，7.52(d，J＝5.0Hz，1H，吡唑-3-CH)，9.83(s，1H，ArCHO)。
在谱图中溶剂(乙酸乙酯)的信号也是可见的。
实施例I：5-(2-甲氧基乙烯基)-1-甲基吡唑
Figure G200880006668XD00821
实验步骤：
在氮气氛下称出干燥的MeOCH2P+Ph3Cl-(16.2g，47.2mmol)，并悬浮于无水THF(100mL)中30min。随后将悬浮液用干冰和丙酮的混合物冷却到-50℃，随后缓慢加入叔丁醇钾在THF(1M，54.5mL，54.5mmol)中的溶液。再搅拌15min后，将实施例H的醛(4g，36.3mmol)溶解于无水THF(30mL)中，并在-50℃下逐滴滴加。将反应混合物缓慢升到室温搅拌过夜。在加入水(～40mL)之后将其用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相用K2CO3干燥，过滤并在真空下(35℃，150mbar)除去溶剂直至大约15mL。将粗产物采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00822
h＝18cm，正己烷∶乙酸乙酯＝5∶5，65mL，Rf＝0.20)纯化。
微黄色产物，将其直接进一步进行反应。
C7H10N2O(138.2)
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝139[MH+，22]，294[2x M+NH4 +，100]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00823
1644(C＝C烯烃)，1100(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝3.70(s，3H，OCH3，反式异构体)，3.79，3.80，3.81(每一个(je)s，9H，NCH3，顺式异构体+反式异构体(6H)，OCH3顺式异构体(3H))，5.23(d，J＝6.7Hz，1H，CH＝CHOCH3，顺式异构体)，5.60(d，J＝12.9Hz，1H，CH＝CHOCH3，反式异构体)，6.11(d，J＝1.6Hz，1H，吡唑-4-CH，反式异构体)，6.20(d，J＝6.7Hz，1H，CH＝CHOCH3，顺式异构体)，6.55(d，J＝1.6Hz，1H，吡唑-4-CH，顺式异构体)，6.96(d，J＝12.9Hz，1H，CH＝CHOCH3，反式异构体)，7.36(d，J＝1.6Hz，1H，吡唑-3-CH，反式异构体)，7.41(d，J＝1.2Hz，1H，吡唑-3-CH，顺式异构体)。
在谱图中溶剂(乙酸乙酯)的信号也是可见的。顺式/反式两种异构体的比率为2∶3。
实施例J：2-(4-溴-1-甲基吡唑-5-基)乙醛-二甲基缩醛
Figure G200880006668XD00831
实验步骤：
向实施例I(3.0g，21.7mmol)在无水MeOH(50mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(4.1g，21.7mmol)，并加热回流115h。随后加入HC(OCH3)3(3.6mL，32.6mmol)，并冷却到0℃。在加入PBB(6.9g，21.7mmol)之后，将其在0℃下搅拌1h，然后在室温下再搅拌18h。随后接着加入2N NaOH(～20mL)和H2O(～15mL)，用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相用K2CO3干燥，过滤并在减压下除去溶剂，将所得的粗产物采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00832
h＝18cm，正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3，85mL，Rf＝0.22)纯化。
无色固体，熔点：29℃，收率3.5g(在4个步骤中为29％，相对于4.0g的1-甲基吡唑)。
C8H13BrN2O2(249.1)
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝249[79Br-MH+，19]，251[81Br-MH+，18]，271[79Br-M+Na+，97]，273[81Br-M+Na+，100]，520[79Br-2xMH+Na+，86]，522[81Br-2x MH+Na+，43]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00841
2832(C-H)，1118，1070(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝2.96(d，J＝5.5Hz，2H，CH2CH(OCH3)2)，3.37(s，6H，(OCH3)2)，3.86(s，3H，NCH3)，4.45(t，J＝5.5Hz，1H，CH2CH(OCH3)2)，7.40(s，1H，吡唑-3-CH)。
实施例K：2-[4-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-1-甲基吡唑-5-基]乙 醛二甲基缩醛
Figure G200880006668XD00842
实验步骤：
在氮气氛下将正丁基锂在正己烷(1.5M，5.9mL，8.83mmol)中的溶液在-78℃缓慢加入实施例J的溴化物(2.0g，8.03mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌15min。随后在-78℃下逐滴滴加1-苄基-哌啶-4-酮(1.7mL，9.64mmol)在无水THF(4mL)中的溶液。在-78℃下搅拌4.5h之后，将混合物加热至室温，再搅拌17h，随后用水(～12mL)稀释直至不再生成沉淀。接着用CH2Cl2萃取，将合并的有机相用K2CO3干燥并过滤。在真空下除去溶剂，而将粗产物(3.6g)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00852
h＝15cm，乙酸乙酯∶正己烷＝7∶3+2％N，N-二甲基乙胺，65mL，Rf＝0.06)纯化。
微黄色油，其在冰箱中储存后结晶成微黄色固体，熔点：81℃，收率1.93g(67％)。
C20H29N3O3(359.5)
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝360[MH+，100]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 3404 ( O - H ) , 3060，3027(C-H芳香族)，2938，2829(C-H)，1117，1064(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.69-1.76(m，2H，N(CH2CH2)2)，1.95-2.04(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.35-2.48(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.61-2.72(m，2H，N(CH2CH2)2)，3.14(d，J＝5.6Hz，2H，CH2CH(OCH3)2)，3.18(s 宽，1H，OH)，3.30(s，6H，CH(OCH3)2)，3.51(s 宽，2H，NCH2苯基)，3.74(s，3H，NCH3)，4.42(t，J＝5.6Hz，1H，CH2CH(OCH3)2)，7.23-7.31(m，6H，苯基-CH(5H)，吡唑-3-CH(1H))。
实施例22：1-苄基-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶 -4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00861
实验步骤：
向实施例K(1.0g，2.8mmol)在无水甲醇(30mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(5.3g，27.8mmol)，并在室温下搅拌。在搅拌24h之后将其用NaOH(2M)溶液中和，用水稀释并用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相用K2CO3干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将粗产物(1.3g)采用快速色谱(
Figure G200880006668XD00862
h＝18cm，正己烷∶乙酸乙酯1∶1+2％N，N-二甲基乙胺，65mL，Rf＝0.26(EE+2％N，N-二甲基乙胺))纯化。
无色固体，熔点：112℃，收率374mg(41％)。
C19H25N3O2(327.5)
  C   H   N
  计算值   69.7   7.70   12.8
  实测值   69.4   7.70   13.0
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝328[MH+，100]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00863
2938，2809(C-H脂族)，1576(C＝C)，1116，1059，1036(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.71-1.84(m，2H，N(CH2CH2)2)，1.85-2.03(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.36(td，J＝11.7/3.0Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.46(td，J＝11.7/2.9Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.57(dd，J＝15.3/7.2Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.62-2.72(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.77(dd，J＝15.3/3.3Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.49(s，3H，CH2CHOCH3)，3.67(d，J＝13.2Hz，1H，NCH2苯基)，3.70(d，J＝13.2Hz，1H，NCH2苯基)，3.66(s，3H，NCH3)，4.82(dd，J＝7.2/3.6Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.20-7.31(m，6H，苯基-CH(5H)，吡唑-3-CH(1H))。
实施例23：6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡 喃并[4，3-c]吡唑]
实验步骤：
向实施例22(360mg，1.09mmol)在无水甲醇(10mL)中的溶液中各自分别以一次性量连续加入经干燥的甲酸铵(347mg，5.50mmol)和10％Pd/C(28mg)。接着将其在回流下搅拌25min，随后用槽纹过滤器滤出催化剂。在用甲醇彻底冲洗之后，在真空下除去溶剂。将粗产物(208mg)再溶解于乙腈中，接着在真空下再次除去溶剂而形成黄色油，其无需进一步纯化而用于以下反应。
黄色油，收率208mg(96％)。
C12H19N3O2(237.3)
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝238[MH+，100]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 3308 ( N - H ) , 2956，2911(C-H脂族)，1061(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.89-2.02(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.03-2.29(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.64(dd，J＝15.5/6.0Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.81(dd，J＝15.6/3.7Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.19-3.36(m，4H，N(CH2CH2)2)，3.47(s，3H，OCH3)，3.69(s，3H，NCH3)，4.86(dd，J＝6.0/3.8Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.27(s，1H，吡唑-3-CH)。
实施例24：6’-甲氧基-1’-甲基-1-(3-苯基丙基)-6’，7’-二氢-1’H- 螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00882
实验步骤：
向实施例23的粗产物(64mg，0.27mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入1-溴-3-苯基丙烷(48.9μL，0.32mmol)和K2CO3(298.2mg，2.16mmol)。将该反应混合物加热回流21h。随后将其过滤，并在真空下除去溶剂。将粗产物(106mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00891
h＝18cm，正己烷∶乙酸乙酯3∶7+2％N，N-二甲基乙胺，10mL，Rf＝0.13)纯化。
无色固体，熔点：115℃，收率74mg(77％)。
C21H29N3O2(355.5)
  C   H   N
  计算值   71.0   8.22   11.8
  实测值   70.5   8.15   11.6
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝356[MH+，100]，378[M+Na+，26]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00892
2940(C-H脂族)，1116，1059(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.73-1.86(m，4H，N(CH2CH2)2(2H)，NCH2CH2CH2Ph(2H))，1.88-2.04(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.28-2.47(m，4H，N(CH2CH2)2(2H)，NCH2CH2CH2Ph(2H))，2.54-2.64(m，3H，NCH2CH2CH2Ph(2H)，CH2CHOCH3(1H))，2.68-2.76(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.78(dd，J＝15.3/3.3Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.50(s，3H，OCH3)，3.69(s，3H，NCH3)，4.82(dd，J＝7.2/3.6Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.09-7.26(m，6H，苯基-CH(5H)，吡唑-3-CH(1H))。
实施例25：1-(4-氟苄基)-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺 [哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
实验步骤：
向实施例23的粗产物(90mg，0.38mmol)在无水二氯乙烷(2mL)中的溶液中连续加入新蒸的对-氟苯甲醛(40.9μL，0.38mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(120.6mg，0.57mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌19h。在加入饱和NaHCO3(～6mL)溶液和水(～8mL)之后，将其用CH2Cl2萃取3次。随后将合并的有机相用K2CO3干燥并过滤。接着在真空下除去溶剂，而将粗产物(136mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00902
h＝15cm，正己烷∶乙酸乙酯1∶1+2％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.11)纯化。
无色固体，熔点：127℃，收率87mg(66％)。
C19H24FN3O2(345.5)
  C   H   N
  计算值   66.1   7.00   12.2
  实测值
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝346[MH+，100]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00903
1602，1507(C＝C)，1115，1059(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.70-1.82(m，2H，N(CH2CH2)2)，1.85-2.02(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.35(td，J＝11.5/2.8Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.45(td，J＝11.7/2.9Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.57(dd，J＝15.4/7.1Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.62-2.71(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.76(dd，J＝15.4/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.47(s，2H，NCH2Ph)，3.49(s，3H，OCH3)，3.66(s，3H，OCH3)，4.81(dd，J＝7.2/3.6Hz，1H，CH2CHOCH3)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H，苯基-CH)，7.21-7.29(m，3H，苯基-CH(2H)，吡唑-3-CH(1H))。
实施例26：1-异戊基-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶 -4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00911
实验步骤：
向实施例23的粗产物(73mg，0.31mmol)在无水二氯乙烷(3mL)中的溶液中连续加入新蒸的异戊醛(32.8μL，0.31mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(97.1mg，0.46mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌19h。在加入饱和NaHCO3溶液(～6mL)和水(～5mL)之后，将其用CH2Cl2萃取3次。随后将合并的有机相用K2CO3干燥并过滤。接着在真空下除去溶剂，将粗产物(114mg)用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00912
h＝15cm，正己烷∶乙酸乙酯3∶7+2％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.08)纯化。
无色固体，熔点：85℃，收率74mg(79％)。
C17H29N3O2(307.5)
  C   H   N
  计算值   66.4   9.51   13.7
  实测值   66.1   9.52   13.3
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝308[MH+，100]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00921
1060(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.77(d，J＝6.6Hz，6H，NCH2CH2CH(CH3)2)，1.25-1.32(m，2H，NCH2CH2CH(CH3)2)，1.40-1.51(m，1H，NCH2CH2CH(CH3)2)，1.66-1.75(m，2H，N(CH2CH2)2)，1.80-1.91(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.20-2.30(m，3H，N(CH2CH2)2)(1H)，NCH2CH2CH(CH3)2)(2H))，2.32(td，J＝11.7/2.5Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.50(dd，J＝15.3/7.1Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.59-2.66(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.68(dd，J＝15.3/3.6Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.42(s，3H，OCH3)，3.58(s，3H，NCH3)，4.74(dd，J＝7.1/3.6Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.12(s，1H，吡唑-3-CH)。
实施例27：6’-甲氧基-1’-甲基-1-丙基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶 -4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00931
实验步聚：
向实施例23的粗产物(90mg，0.38mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入1-溴丙烷(44.8μL，0.49mmol)和K2CO3(419.3mg，3.03mmol)。将该反应混合物加热回流47h。随后滤出K2CO3，并在真空下除去溶剂。将粗产物(86mg)采用快速色谱(h＝15cm，正己烷∶乙酸乙酯3∶7+2％N，N-二甲基乙胺，10mL，Rf＝0.11)纯化。
无色固体，熔点：94℃，收率63mg(60％)。
C15H25N3O2(279.4)
  C   H   N
  计算值   64.5   9.02   15.0
  实测值   64.2   8.95   14.6
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝280[MH+，100]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00933
2873(C-H)，1122，1057(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.86(t，J＝7.3Hz，3H，NCH2CH2CH3)，1.42-1.56(m，2H，NCH2CH2CH3)，1.73-1.85(m，2H，N(CH2CH2)2)，1.88-2.04(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.26-2.34(m，3H，N(CH2CH2)2)(1H)，NCH2CH2CH3)(2H))，2.40(td，J＝12.0/2.7Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.58(dd，J＝15.5/7.2Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.66-2.74(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.77(dd，J＝15.5/3.6Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.51(s，3H，OCH3)，3.67(s，3H，NCH3)，4.82(dd，J＝7.2/3.3Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.19(s，1H，吡唑-3-CH)。
实施例28：1-苄基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并 [4，3-c]吡唑]-6’-醇
实验步骤：
将实施例K(1.0g，2.78mmol)在HCl(2N，60mL)水溶液中的溶液在室温下搅拌47h。随后用～60mL的NaOH(2N)溶液中和，用水稀释并用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相用K2CO3干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将粗产物(1.01g)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00942
h＝15cm，乙酸乙酯+2％N，N-二甲基乙胺，65mL，Rf＝0.08)纯化。
无色固体，熔点：165℃，收率673mg(77％)。
C18H23N3O2(313.4)
  C   H   N
  计算值   69.0   7.40   13.4
  实测值   68.7   7.36   12.9
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝313[M+，18]，312[(M-H)+，100]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 3072 ( O - H ) , 2921(C-H脂族)，2835(C-H)，1109，1043(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.70-1.86(m，2H，N(CH2CH2)2)，1.87-2.03(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.36(td，J＝11.4/3.1Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.45(td，J＝11.6/2.9Hz，1H，N(CH2CH2)2)，2.55(dd，J＝15.3/7.2Hz，1H，CH2CHOCH3)，2.59-2.70(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.83(dd，J＝15.3/3.3Hz，1H，CH2CHOCH3)，3.61(d，J＝14.1Hz，1H，NCH2Ph)，2.64(d，J＝14.3Hz，1H，NCH2Ph)，3.68(s，3H，NCH3)，5.27(dd，J＝7.3/3.5Hz，1H，CH2CHOCH3)，7.17-7.30(m，6H，苯基-CH(5H)，吡唑-3-CH(1H))。
实施例29：1-苄基-1’-甲基-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡 唑]
实验步骤：
在氮气氛下将实施例28(的产物)(400mg，1.28mmol)溶解于无水CH2Cl2(18mL)中。随后将其冷却至0℃，并连续地缓慢加入NEt3(425.7μL，3.06mmol)和MeSO2Cl(118.9μL，1.53mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2h，随后回流1h，之后用饱和NaHCO3溶液(～16mL)中和，并用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相用K2CO3干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物(415mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00961
h＝15cm，正己烷∶乙酸乙酯3∶7+2％N，N-二甲基乙胺，30mL，Rf＝0.21)纯化。
无色固体，熔点：115℃，收率296mg(79％)。
C18H21N3O(295.4)
  C   H   N
  计算值   73.2   7.17   14.2
  实测值   73.0   6.91   14.1
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝296[MH+，100]。
IR(净值)： v ~ ( cm - 1 ) = 3091 , 3006(C-H芳香族)，2961，2939，2916(C-H脂族)，1611(C＝C)，1045(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.83(t，J＝11.2Hz，2H，N(CH2CH2)2)，2.02-2.11(m，2H，N(CH2CH2)2)，2.37(t，J＝11.2Hz，2H，N(CH2CH2)2)，2.57-2.66(m，2H，N(CH2CH2)2)，3.50(s，2H，NCH2Ph)，3.67(s，3H，NCH3)，5.56(dd，J＝6.0/0.7Hz，1H，ArCH＝CH)，6.40(d，J＝6.0Hz，1H，ArCH＝CH)，7.08(d，J＝0.7Hz，1H，吡唑-3-CH)，7.17-7.31(m，5H，苯基-CH)。
实施例30：1-苄基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并 [4，3-c]吡唑]
Figure G200880006668XD00971
实验步聚：
将50mg(0.17mmol)的实施例29(的产物)溶解于冰乙酸(5mL)中，并加入10％的Pd/C(35mg)。在H2气氛(气球(鼓泡))下在室温下搅拌1h，通过槽纹过滤器过滤，并用HCl(2N)和H2O彻底冲洗。随后将滤液用NaOH(2N)溶液强烈碱化，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用K2CO3干燥，过滤并在真空下蒸馏(abdestilliert)除去溶剂。将粗产物(52mg)采用快速色谱法(
Figure G200880006668XD00972
Figure G200880006668XD00973
h＝15cm，正己烷∶乙酸乙酯1∶1+2％N，N-二甲基乙胺，10mL，Rf＝0.09)纯化。
无色油，收率37mg(74％)。
C18H23N3O(297.4)
  C   H   N
  计算值   72.7   7.80   14.1
  实测值   72.4   7.88   13.9
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝298[MH+，100]。
IR(净值)：2936(C-H脂族)，2810(C-H)，1577，1508(C＝C)，1070(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.81-1.96(m，4H，N(CH2CH2)2)，2.41(td，J＝11.5/3.1Hz，2H，N(CH2CH2)2)，2.62(t，J＝5.7Hz，2H，CH2CH2O)，2.69(dt，J＝11.7/3.9Hz，2H，N(CH2CH2)2)，3.57(s，2H，NCH2Ph)，3.74(s，3H，NCH3)，3.91(t，J＝5.7Hz，2H，CH2CH2O)，7.23-7.28(m，1H，苯基-CH，对位)，7.29-7.37(m，5H，苯基-CH(4H)，吡唑-3-CH(1H))。
实施例31：1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c] 吡唑]
实验步骤：
向实施例30(345mg，1.16mmol)在无水甲醇(15mL)中的溶液中各自分别以一次量连续加入经干燥的甲酸铵(365.8mg，5.80mmol)和10％的Pd/C(27.6mg)。随后在回流下搅拌25min，接着通过槽纹过滤器滤出催化剂。在用甲醇彻底冲洗之后，在真空下除去溶剂。将粗产物(无色固体)随后再溶解于H2O中，并用CH2Cl2∶MeOH 2∶1萃取。将合并的有机相用K2CO3干燥之后再次于真空下除去溶剂。生成黄色油，其无需进一步纯化就可以用于以下的反应中。
黄色油，Rf＝0.09(MeOH+2％NH3浓)，收率216mg(90％)。
C11H17N3O(207.3)
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝208[MH+，100]。
IR(净值)：
Figure G200880006668XD00991
1510(N-H)，1066(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.75-1.88(m，4H，N(CH2CH2)2)，2.63(t，J＝5.5Hz，2H，ArCH2CH2O)，2.92(dt，J＝11.7/3.9Hz，2H，N(CH2CH2)2)，3.04(td，J＝11.7/3.9Hz，2H，N(CH2CH2)2)，3.75(s，3H，NCH3)，3.92(t，J＝5.5Hz，2H，ArCH2CH2O)，7.28(s，1H，吡唑-3-CH)。
另外，根据本发明的更多的化合物采用反应历程B中的方法以在实施例7～21中类似的方式进行合成，也可以采用本领域已知的方法以实施例28、29、30和31(以上)的平行情况进行示例性说明。该反应和所得的化合物(实施例35、36和37)在反应历程E中进行描述：
此处R为：
Figure G200880006668XD01001
此外，实施例38(1-(环己-1-基甲基)-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑])
Figure G200880006668XD01002
也可以按照反应历程E(如上)进行合成，正如对于以下实施例所描述的：实施例35(1-异戊基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑])，实施例36(1-(甲基丁-2-烯-1-基)-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑])和实施例37(1-苯基丙基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑])。除此之外，反应历程E也示出了实施例32(1-苄基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]-6’-醇)，实施例33(1-苄基-1’-苯基-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑])和实施例34(1-苄基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑])的合成，正如在也用作中间体用于进一步合成的如实施例35～38的根据本发明的其它化合物的反应历程中所示出的。
另外，根据本发明的更多的化合物采用反应历程C和D的方法按照与实施例24～30和31中类似的方式进行合成。该反应(在实施例28～31中进行的)和所得化合物，实施例39(1-异戊基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑])，实施例40(1-(甲基丁-2-烯-1-基)-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑])，和实施例41(1-苯基丙基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑])在反应历程F中描述：
Figure G200880006668XD01021
此处R为：
Figure G200880006668XD01022
生物活性
A)体外
将本发明的一些代表性化合物用于测试其作为σ(σ-1和σ-2)抑制剂的活性。所依据的方案如下：
σ-1(版本A)
脑膜制备和用于σ1-受体的结合测定按照文献(DeHaven-Hudkins et al.，1992)的描述并结合一些修改而实施。简而言之，将豚鼠脑在10体积(w/v)pH为7.4的Tris-HCl为50mM的0.32M蔗糖中采用Kinematica Polytron PT 3000以15000r.p.m.均质化30s。将匀浆在4℃下以1000g离心10min，并收集上清液，并在4℃下以48000g再离心15min。将颗粒物再悬浮于10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中，在37℃下培养(温育)30min，并在4℃下以48000g离心20min。在这之后，将颗粒物再悬浮于新鲜的Tris-HCl缓冲剂(50mM，pH 7.4)中，并在冰上储存直至使用。
每一测定试管装有10μL的[3H](+)-戊唑辛(最终浓度0.5nM)、900μL的最后测定体积为1mL和最后组织浓度约为30mg组织净重/mL的组织悬浮液。非特异性结合通过添加最终浓度为1μM的氟哌啶醇进行界定(define)。所有的试管在37℃下培养150min，随后通过Schleicher&Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器快速过滤而终止反应[预先在0.5％的聚乙烯亚胺溶液中浸透至少1h]。然后将过滤器用4mL的冷Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)冲洗4次。接着加入闪烁计数混合液(scintillation cocktail)之后，使样品进行平衡过夜。结合放射活性的量通过液相闪烁光谱法采用WallacWinspectral 1414液相闪烁计数器进行测定。蛋白浓度通过文献Lowry et al.(1951)的方法进行测定。
σ-1(版本B)
简而言之，由豚鼠脑制备σ1-受体制剂。将该鼠脑在5～6倍体积的蔗糖溶液(0.32M)中均质化并均质化。将组织匀浆以2900rpm在4℃下离心10min，并将上清液再离心(23500×g，4℃，20min)。将颗粒物再悬浮于Tris-缓冲剂中，在室温下培养(温育)30min，并离心f(23500×g，4℃，20min)。将颗粒物再悬浮于冷的Tris-缓冲液中并均质化。然后，测定蛋白含量(约1.5mg/mL)，并将组织匀浆在-80℃下冷冻以备后用。
所用的放射配体是在Tris-缓冲液中的[3H]-(+)-戊唑辛。以体积为200μL将50μL的Tris-缓冲剂中的50μL各种浓度的化合物溶液、50μL放射性配体-溶液(8nM；在测定中变成2nM)和最后50μL的受体制剂(大约为1.5mg/mL)给到装有过滤器的微孔板的孔中。将孔板封闭并在37℃和500rpm下搅拌(摇动，stir)2.5h。接着采用采集器(harvester)通过过滤器除去溶剂。在用水冲洗之后，将过滤器在闪烁计数器中计数测定([3H]-方案)。
σ-2(版本A)
对于σ2-受体的结合研究按照文献(Radesca et al.，1991)的描述进行一些修改而进行。简而言之，将来自于σ受体I型(σ1)敲除小鼠的脑在10mL/g组织净重的冰冷10mM Tris-HCl，pH7.4含有320mM蔗糖(Tris-蔗糖缓冲剂)的体积中采用Potter-Elvehjem均质化机(在500rpm下10冲程)进行均质化。然后在1000g和4℃下将组织匀浆离心10min，保留上清液。将颗粒物在2mL/g冰冷Tris-蔗糖缓冲液中通过涡旋再悬浮，并以1000g再离心10min。将合并的1000g上清液以31000g在4℃下离心15min。将颗粒物在3mL/g10mM Tris-HCl，pH 7.4中通过涡旋再悬浮，而将上清液在25℃下保持15min。接着以31000g离心15min，将颗粒物通过轻微PotterElvehjem均质化再悬浮于1.53mL/g以10mM Tris-HCl pH 7.4的体积中。
测定试管装有10μL的最终测定体积为0.5mL的[3H]-DTG(最终浓度3nM)、400μL的组织悬浮液(在50mM Tris-HCl，pH 8.0中5.3mL/g)。非特异性结合通过添加最终浓度为1μM的氟哌啶醇进行界定。所有的试管在25℃下培养(温育)120min，随后通过Schleicher&Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器快速过滤而终止反应[预先在0.5％的聚乙烯亚胺溶液中浸透至少1h]。然后将过滤器用5mL体积的冷Tris-HCl缓冲液(10mM，pH 8.0)冲洗3次。接着在加入闪烁计数混合液之后，使样品进行平衡过夜。结合放射活性的量通过液相闪烁光谱法采用Wallac Winspectral 1414液相闪烁计数器进行测定。蛋白浓度通过文献Lowry et al.(1951)的方法进行测定。
参考文献
DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner，and F.Y.Ford-Rice，1992，“Characterization of the binding of[3H](+)pentazocine toσrecognitionsites in guinea pig brain”，Eur.J.Pharmacol.227，371-378。
Radesca，L.，W.D.Bowen，and L.Di Paolo，B.R.de Costa，1991，Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substitutedcis-N-[2-(3，4-dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexylamines as High-AffinityσReceptor Ligands，J.Med.Chem.34，3065-3074。
Langa，F.，Codony X.，Tovar V.，Lavado A.，Giménez E.，Cozar P.，Cantero M.，Dordal A.，Hernández E.，Pérez R.，Monroy X.，ZamanilloD.，Guitart X.，Montoliu L1.，2003，Generation and phenotypic analysisof sigma receptor type I(Sigmal)knockout mice，European Journal ofNeuroscience，Vol.18，2188-2196。
Lowry，O.H.，N.J.Rosebrough，A.L.Farr，and R.J.Randall，1951，Protein measurement with the Folin phenol reagent，J.Biol.Chem，193，265。
σ2(版本B)
简而言之，σ2-受体制剂由大鼠肝脏制备。大鼠肝脏在5～6倍体积的蔗糖溶液(0.32M)中均质化并均质化。将组织匀浆在4℃下以2900rpm离心10min。将上清液再离心(31000×g，4℃，20min)。将颗粒物再悬浮于Tris-缓冲剂中，在室温下搅拌培养(温育)30min，并离心f(31000×g，4℃，20min)。将颗粒物再悬浮于冷的Tris-缓冲液(pH 8)中，并均质化。然后，测定蛋白含量(大约2mg/mL)，并将组织匀浆在-80℃下冷冻以备后用。
所用的放射性配体是在Tris-缓冲液(pH 8)中的[3H]-(+)-二甲苯胍。以体积为200μL将50μL的各种浓度的化合物溶液、50μL的(+)-戊唑辛溶液(2μM；在分析中变成500nM)、50μL放射性配体溶液(12nM；在分析中变成3nM)和最后50μL的受体制剂(大约2mg/mL)给到装有过滤器的微孔板的孔中。将孔板封闭，并在室温和500rpm下搅拌(摇动)2h。接着采用采集器(harvester)通过过滤器除去溶剂。在用水冲洗之后，将过滤器在闪烁计数器中进行计数测定([3H]-方案)。
所获得的一些结果(根据版本B)如在表(I)中所示。
表(I)
实施例   结合σ1Ki[nM]   结合σ2Ki[nM]或[在1μM下抑制作用]
  2   1200   [在1μM下抑制作用12％]
  3   0.49+/-0.15(n＝3)   1750
  4   1.28+/-0.14(n＝3)   1050
  5   1.46+/-0.08(n＝3)   [在1μM下抑制作用22％]
  7   33.3+/-4.28(n＝3)   3030
  8   210+/-35.1(n＝3)   3210
  9   8.04+/-2.20(n＝3)   752
  10   6.32+/-1.05(n＝3)   933
  11   0.82+/-0.06(n＝3)   340+/-32.5
  12   0.97+/-0.16(n＝3)   316+/-53.3
  13   1.64+/-0.33(n＝4)   [在1μM下抑制作用3％]
  14   2.86+/-0.47(n＝3)   209+/-21.8
  15   0.55+/-0.17(n＝3)   109
  16   2.73+/-0.54(n＝3)   570
  17   3.24+/-0.70(n＝4)   833
  18   3.22+/-0.29(n＝5)   428
  19   2.21+/-0.37(n＝3)   5220
  20   1.54+/-0.29(n＝3)   925
  21   0.94+/-0.21(n＝4)   687
  22   21.4+/-2.33(n＝4)   [在1μM下抑制作用0％]
  24   92.7+/-18.9(n＝5)   1730
  25   21.1+/-6.29(n＝3)   [在1μM下抑制作用46％]
  26   17.8+/-6.32(n＝3)   [在1μM下抑制作用22％]
  27   2980   [在1μM下抑制作用0％]
  28   190+/-9.50(n＝2)   [在1μM下抑制作用21％]
  29   11.8+/-3.68(n＝3)   429
  30   9.18+/-2.76(n＝3)   191
  32   27.1+/-6.72(n＝3)   [在1μM下抑制作用41％]
  33   1.48+/-0.27(n＝3)   557
  34   1.71+/-0.08(n＝3)   773
  35   0.98+/-0.17(n＝3)   83.3+/-22.0
  36   0.97+/-0.07(n＝3)   269
  37   0.81+/-0.15(n＝3)   102
  38   0.43+/-0.09   42.8+/-4.84
  39   29.9+/-11.1(n＝3)   [在1μM下抑制作用27％]
  40   14.0+/-2.86(n＝3)   [在1μM下抑制作用49％]
  41   17.4+/-10.8(n＝3)   1070
根据版本A对于σ1所获得的一些结果如在表(II)中所示。
表(II)
实施例   结合σ1Ki[nM]
  3   2.7+/-2.1
  4   1.2+/-0.4
  8   ＞100
  10   9.4
  12   2.5
  13   7.3+/-0.7
  14   41.0+/-8.4
  15   7.9+/-1.0
  18   15.7
  19   3.8+/-0.1
  21   7.7
B)体内
在机械性痛觉异常的产生中对辣椒素的影响
该模型采用von-Frey Filaments，是适用于测试神经性疼痛，例如痛觉异常等的影响或症状的模型。
该模型的相关内容：
●向实验动物注射1μg的辣椒素而产生急性疼痛，接着是痛觉过敏/痛觉异常
●在辣椒素诱导的急性疼痛和痛觉过敏中涉及的机理是相当熟知的(主要是分别活化外周疼痛感受器和致敏(敏化)脊髓神经元)
对于所有采用Frey filaments测试的测试方案：在对小鼠驯化(习性形成，habituation)之后，首先用测试化合物(或在对照物中的溶剂)进行处理。然后，将1μg辣椒素(1％DMSO)注射到它们的脚爪中从而在所作用的脚爪中引起疼痛产生。使所作用的脚爪接着用机械刺激物进行处理，并测定撤回脚爪之前的延迟时间(反应时间，latency time)。

Claims (20)

1.通式(I)的化合物，
Figure A2008800066680002C1
其中
m选自1、2或3，n选自1、2或3，而m+n为3、4或5；
p选自0或1；
虚线
Figure A2008800066680002C2
是双键或单键；
如果p是1，则虚线......要么是双键，要么是单键；
如果p是0，则虚线......就是单键；
R1选自氢；至少单取代的直链或支链C1～6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的烷基-芳基；
R2选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1～6-脂族基团；O-R，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链C1～6-脂族基团；
R3选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1～18-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的杂环基；可选地至少单取代的环烷基；可选地至少单取代的烷基-芳基；可选地至少单取代的烷基-杂环基；或可选地至少单取代的烷基-环烷基；或COOR′，其中R′为H或C1-4-烷基；
可选地以立体异构体形式之一，优选对映体或非对映体，外消旋体或以以任何混合比率的至少两种立体异构体，优选对映体和/或非对映体的混合物形式，或其对应的盐或其对应的溶剂化物。
2.根据其要求1所述的化合物，其特征在于R1选自氢；至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；尤其是R1选自直链或支链的C1-4-烷基；或可选地至少单取代的芳基；更优选R1选自CH3或苯基。
3.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其特征在于R2选自H；或OR，，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；尤其是R2选自H或OR，其中R为H或直链或支链的C1-4-烷基，更优选R2选自H、OH或OCH3。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于R3选自H；可选地至少单取代的直链或支链C1-18-脂族基团；可选地至少单取代的烷基-芳基；可选地至少单取代的烷基-杂环基；或可选地至少单取代的烷基-环烷基。
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于m和n选自1或2，而m+n选自3或4。
6.根据权利要求1所述的化合物，具有通式Ia，
其中
p选自0或1；
R1选自氢；至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的烷基-芳基；
R2选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；或OR，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；
R3选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-18-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的杂环基；可选地至少单取代的环烷基；可选地至少单取代的烷基-芳基；可选地至少单取代的烷基-杂环基；可选地至少单取代的烷基-环烷基；或COOR′，其中R′要么为H要么为C1-4-烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于R1选自氢；至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；尤其是R1选自直链或支链的C1-4-烷基；或可选地至少单取代的芳基；更优选R1选自CH3或苯基。
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其特征在于R2选自H；OR，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链C1-6-烷基；尤其是R2选自H；OH或直链或支链的OC1-4-烷基；更优选R2选自H、OH或OCH3。
9.根据权利要求6～8任一项所述的化合物，其特征在于R3选自H；可选地至少单取代的直链或支链C1-18-脂族基团；可选地至少单取代的烷基-芳基；可选地至少单取代的烷基-杂环基；或可选地至少单取代的烷基-环烷基。
10.根据权利要求6～9任一项所述的化合物，其特征在于R3选自氢；C1-10-烷基，直链或支链的；C1-10-烯基，直链或支链的；可选地至少单取代的C1-6-烷基-芳基；可选地至少单取代的C1-6-烷基-杂环基；或可选地至少单取代的C1-6-烷基-环烷基；优选R3选自氢；C1-10-烷基，直链或支链的；C3-8-烯基，直链或支链的；可选地至少单取代的C1-6-烷基-芳基；可选地至少单取代的C1-6-烷基-杂环基；或可选地至少单取代的C1-6-烷基-C4-8-环烷基。
11.根据权利要求1或6所述的化合物，具有通式Ia，
Figure A2008800066680005C1
其中
p选自0或1；
R1选自直链或支链的C1-4-烷基；或可选地至少单取代的芳基；
R2选自H；OH或直链或支链的OC1-4-烷基；
R3选自氢；C1-10-烷基，直链或支链的；C3-8-烯基，直链或支链的；可选地至少单取代的C1-6-烷基-芳基；可选地至少单取代的C1-6-烷基-杂环基；或可选地至少单取代的C1-6-烷基-C4-8-环烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物选自
●6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-呋喃并[3，4-c]吡唑]；
●1-苄基-6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-呋喃并[3，4-c]吡唑]；
●1-丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-呋喃并[3，4-c]吡唑]；
●1-苄基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-丙基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异丙基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-戊基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异戊基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-辛基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(环己-1-基甲基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-(2-苯基乙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-(3-苯基丙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-(4-苯基丁基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(呋喃-2-基甲基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(4-氟苄基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-甲基-1-(3-苯基丙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(4-氟苄基)-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异戊基-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-甲基-1-丙基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]-6’-醇；
●1-苄基-1’-甲基-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；或
●1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-6’-羟基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异戊基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1’-苯基-1-(3-苯基丙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异戊基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1’-甲基-1-(3-苯基丙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；或
●1-(环己-1-基甲基)-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]
可选地以立体异构体形式之一，优选对映体或非对映体，外消旋体或以以任何混合比率的至少两种立体异构体，优选对映体和/或非对映体的混合物形式，或其对应的盐或其对应的溶剂化物。
优先选自
●6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-呋喃并[3，4-c]吡唑]；
●1-苄基-6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-呋喃并[3，4-c]吡唑]；
●1-丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-4’，6’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-呋喃并[3，4-c]吡唑]；
●1-苄基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-丙基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异丙基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异丁基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-戊基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异戊基-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-辛基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(环己-1-基甲基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-(2-苯基乙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-(3-苯基丙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-苯基-1-(4-苯基丁基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(呋喃-2-基甲基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(4-氟苄基)-6’-甲氧基-1’-苯基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-甲基-1-(3-苯基丙基)-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-(4-氟苄基)-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-异戊基-6’-甲氧基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●6’-甲氧基-1’-甲基-1-丙基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]-6’-醇；
●1-苄基-1’-甲基-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
●1-苄基-1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；或
●1’-甲基-6’，7’-二氢-1’H-螺[哌啶-4，4’-吡喃并[4，3-c]吡唑]；
可选地以立体异构体形式之一，优选对映体或非对映体，外消旋体或以以任何混合比率的至少两种立体异构体，优选对映体和/或非对映体的混合物形式，或其对应的盐或其对应的溶剂化物。
13.用于生产根据权利要求1所述的化合物的方法，其中式III的化合物
Figure A2008800066680012C1
其中R1、R2、R3、m、n和p以及虚线根据权利要求1进行定义，与酸反应以形成根据所述式I的化合物。
14.用于生产根据结构式Ia所述的化合物的方法，其中式IIIa的化合物
Figure A2008800066680012C2
其中R1、R2、R3和p以及虚线根据权利要求1进行定义，与酸反应以形成根据所述式Ia的化合物。
15.根据权利要求13～14所述的方法，其中作为下一个步骤，其中p为0而R3为C(O)OR′的根据结构式I或Ia的化合物与KOH在水中的溶液反应以形成R3为H的根据式I或Ia的化合物或
其中作为下一个步骤，其中p为1而R3为苄基的根据式I或Ia的化合物与NH4 +HCOO-采用Pd/C催化剂进行反应以形成R3为H的根据式I或Ia的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中作为下一个步骤，其中R3为H的根据式I或Ia的化合物与X为离去基团的化合物R3-X和K2CO3在回流下进行反应以形成R3为根据权利要求1～11除了为氢之外的定义的式I或Ia的化合物。
17.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1～12任一项中所定义的化合物或其药用盐，前药、异构体或溶剂化物，以及药用载体、佐剂或赋形剂。
18.根据权利要求1～12中任一项中定义的化合物用于治疗或预防西格玛受体介导的疾病或病症的应用。
19.根据权利要求18的应用，其中所述疾病是腹泻、脂蛋白障碍、代谢综合症、甘油三酯水平升高的治疗、乳糜微粒血症、高脂蛋白血症；高脂血症，尤其是混合的高脂血症；高胆固醇血症，血β脂蛋白异常，高甘油三酯血症，包括散发性的或家族性病(遗传性高甘油三酯血症)，偏头痛，肥胖症，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，学习、记忆和注意缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘性疾病，药物和化学物质包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫，中风，抑郁症、紧张，精神病症，精神分裂症；发炎，自身免疫性疾病或癌症。
20.根据权利要求18的应用，其中所述疾病是疼痛，尤其是神经性疼痛，发炎性疼痛或其它疼痛病症，痛觉异常和/或痛觉过敏，尤其是机械性痛觉异常。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107001369A (zh) * 2014-11-21 2017-08-01 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 针对疼痛具有多模式活性的螺‑异喹啉‑1,4’‑哌啶化合物
CN106999473A (zh) * 2014-12-15 2017-08-01 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 σ受体配体在骨关节炎中的用途

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201510665WA (en) 2009-12-04 2016-01-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc Multicycle Compounds And Pharmaceutical Compositions Useful For The Treatment Of Neurological Disorders
WO2014031971A1 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridazinones
MA39190B1 (fr) * 2013-12-20 2018-12-31 Esteve Labor Dr Dérivés d'imidazolyle fusionnés, leur préparation et leur utilisation en tant que médicaments
IL264446B1 (en) 2016-07-29 2024-05-01 Pgi Drug Discovery Llc Compounds and compositions and their use
MA45795A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
IL268694B2 (en) 2017-02-16 2023-10-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc Treatment of schizophrenia
BR112020001433A2 (pt) 2017-08-02 2020-07-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. compostos de isocromano e usos dos mesmos
KR20200122345A (ko) 2018-02-16 2020-10-27 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 염, 결정 형태 및 이들의 제조 방법
CA3130849A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
KR20230003503A (ko) 2020-04-14 2023-01-06 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1634873A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107001369A (zh) * 2014-11-21 2017-08-01 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 针对疼痛具有多模式活性的螺‑异喹啉‑1,4’‑哌啶化合物
CN106999473A (zh) * 2014-12-15 2017-08-01 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 σ受体配体在骨关节炎中的用途

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