BR112013014242B1 - Composição farmacêutica e composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DA FÓRMULA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Dihidropirazolopirimidinas e pirazolopirimidinas substituídas e compostos relacionados, os seus métodos de fabricação, composições contendo estes compostos, e métodos de uso destes compostos no tratamento de transtornos de armazenamento lisossomal tal como doença de Gaucher são descritos no presente documento. Os compostos são de Fórmula geral (I) em que as variáveis R1-R7 e X são descritos no pedido.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO

Este pedido reivindica a prioridade do pedido de patente provisório US número 61/420.946, depositado em 8 de dezembro de 2010, que é pelo presente documento incorporado por referência na sua totalidade.

DECLARAÇÃO DE APOIO DO GOVERNO

Esta invenção foi feita em parte com apoio do governo proveniente dos Institutos Nacionais de Saúde. O governo tem certos direitos sobre esta invenção.

ANTECEDENTES

A doença de Gaucher é uma doença rara que afeta 1 em 40.000 bebês nascidos com uma particular alta frequência nos Asquenazes de ascendência na Europa Oriental (cerca de 1 em 800 nascidos vivos). É causada por mutações genéticas herdadas no gene de GBA (glicosidase, ácido beta), que resultam em atividade reduzida de glicocerebrosidease (GCase ou ácido beta-glicocerebrosidase), uma enzima presente em organelas celulares chamadas lisossomas, responsáveis pelo colapso de um material graxo chamado glicocerebrosídeo (ou glicosil ceramida). A acumulação deste lipídeo no interior de células faz com que as mesmas inchem anormalmente criando problemas em todo o corpo. A doença foi categorizada em três tipos: Neuronopática (tipos 2, 3) e não neuronopática (tipo 1) com sintomas de suave a severos que podem aparecer em qualquer momento desde a infância até a vida adulta. Manifestações clínicas incluem baço/fígado aumentado, anemia, falta de plaquetas, neurodegeneração, e doença óssea com gravidade variada dependendo do tipo de doença e tempo de diagnóstico. A redução em atividade de GCasefoi atribuída à falta de proteína no lisossoma. Após a produção no retículo endoplasmático (ER) as proteínas que não se dobram de maneira apropriada são degradadas no ER e não transportadas ao lisossoma onde podem hidrolisar glicocerebrosídeo.

Opções de tratamento existentes para a doença de Gaucher incluem substituição de enzima (CEREZYME) ou terapia de redução de substrato (ZAVESCA) que custam entre $100.000 e >$200.000 por ano. O desenvolvimento do iminoaçúcar isofagomina (PLICERA) como uma chaperona molecular foi interrompido após ensaios clínicos de Fase 2 terem mostrado um aumento na quantidade de GCase em células sanguíneas brancas, mas uma falta na redução de sintomas viscerais. Assim, existe uma necessidade não satisfeita do desenvolvimento de uma nova terapia com chaperona para a doença de Gaucher. A presente descrição cumpre com esta necessidade e proporciona vantagens adicionais apresentadas na seguinte descrição.

SUMÁRIO

São descritos no presente documento dihidropirazolopirimidinas e pirazolopirimidinas substituídas e compostos relacionados, os seus métodos de fabricação, composições contendo os compostos descritos, e métodos de uso dos compostos descritos. Assim em um primeiro aspecto, um composto de Fórmula (I) e os sais f armaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula (I) é proporcionado

Fórmula (I) em que o anel

é um sistema de anel da fórmula

em que R5 é um grupo vinila opcionalmente substituido e Rg e R? possuem as definições apresentadas a seguir, ou

em que R5, R5, e R7 possuem as definições apresentadas a seguir. Ri é Ci-C6alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, (carbociclo mono- ou biciclico) C0-C4alquila ou (mono- ou biciclico heterociclo) C0-C4alquila, cada um de cujos Rj. é substituido ou não substituido com um ou mais substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, CpCealquila, C2- Cgalquenila, C2-C6alquinila, CpCealcoxi, C2-C6alcanoila, (mono- ou di- Ci~C6alquilamino) C0-C4alquila, mono- ou di-Ci- Cgalquilcarboxamida, Ci-C6alquiléster, Ci-Cgalquiltio, Ci~ Cgalquilsulfonila, Ci-C2haloalquila, e Ci~C2haloalcoxi, e com 0 ou 1 substituinte escolhido a partir de Y-Z- onde Z é uma ligação covalente, Ci~C4alquileno, -S-, -O-, -NR-, -C(O)-, - NHC(O)-, ou -C(O)NH-, onde R é hidrogênio ou Ci-C4alquila, e Y é fenila ou piridila, cada um dos quais é substituido ou não substituido com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, Ci~C4alquila, Ci~C4alcoxi, trifluorometila, difluorometila, e trifluorometoxi; e R2 é hidrogênio, Ci-C6alquila, C3-C7cicloalquila, e (fenil) C0-C2alquila.

Ou, Ri e R2 são unidos para formar um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que tem 0 ou 1 heteroátomo adicional escolhido a partir de N, 0, e S, cujo anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros é opcionalmente fusionado a uma fenila ou piridila; cujo anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, Ci-C2alquila, e Ci~C2alcoxi. R3 é hidrogênio ou Ci~C2alquila. ' R5 é halogênio, hidroxila, amino, ciano, Ci~ C4alquila, vinila, ciclopropila, ciclopropilidenila, Ci- C4alcoxi, difluorometila, trifluorometila, ou fenila. Rg é halogênio, hidroxila, Ci~C4alquila, ou Ci~ C4alcoxi. . R7 é halogênio, hidroxila, amino, ciano, Ci~ C4alquila, Ci~C4alcoxi, difluorometila, ou trifluorometila, ou R7 é fenila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que tem 1 ou 2 heteroátomos escolhidos a partir de N, O, e S, cada um de cujos R7 é diretamente unido via uma ligação covalente ou unido via um grupo Ci~C4 alquila, Ci~ C4alcoxi, ou Ci-C4alquilamino, e cada um de cujos R7 é substituído ou não substituído com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, Ci-C4alquila, Ci~C4alcoxi, (mono- e di-Ci- C2alquilamino) C0-C4alquila, Ci-C2haloalquila, e Ci~ C2haloalcoxi; ou R6 e R7 são tomados juntos para formar um anel carbociclico de 5 ou 6 membros sem pontos adicionais de insaturação, cujo anel é substituído ou não substituído com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos a partir de Ci-C2alquila e Ci-C2alcoxi.

Em certas modalidades Ri é fenila não substituída, dihidroindenila, benzi[b][1,4]dioxolila, benzo[d][1,3]dioxol- 5-ila, ciclohexila, piridila, ou fenila substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos a partir de cloro, fluoro, Ci-C4alquila, Ci-C2alcoxi, acetila, e trif luorometila, quando Rg é hidrogênio, R5 e R7 são ambos metila, ou quando Rg é hidrogênio e urn R5 e R7 é metila e o outro é fenila. Também Ri não é 1— (4 — fluorobenzil)-1H- pirazol-4-ila quando R6 é hidrogênio e urn R5 e R7 é metila e o outro é fenila.

Em outro aspecto uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou sal do mesmo, juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, é proporcionada.

Também proporcionado no presente documento é um método de tratamento de doença de Gaucher em um paciente ou prevenção ou redução da gravidade dos sintomas de doença de Gaucher em um paciente que tem .uma mutação do gene GBA compreendendo proporcionar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente.

Ainda outro aspecto proporciona um método de aumento da quantidade de beta glicocerebrosidase nas células sanguíneas brancas de paciente que tem uma mutação do gene GBA, compreendendo proporcionar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ao paciente.

DESCRIÇÃO DETALHADA

São descritos no presente documento dihidropirazolopirimidinas e pirazolopirimidinas substituídas e compostos relacionados úteis como chaperonas de glicocerebrosidase. Certas dihidropirazolopirimidinas e pirazolopirimidinas substituídas e compostos relacionados revelados neste pedido são ativadores potentes e seletivos de glicocerebrosidase. Estes compostos são úteis no tratamento de doença de Gaucher e de prevenção dos sintomas de doença de Gaucher em pessoas que têm um gene GBA mutado. Terminologia

Os compostos são descritos usando nomenclatura padrão. A não ser que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por um técnico no assunto ao qual esta invenção pertence.

Os termos "um" e "uma" não denotam uma limitação de quantidade, mas ao invés disso denotam a presença de pelo menos um dos itens referenciados. O termo "ou" significa "e/ou". Os termos "compreendendo", "que tem", "incluindo", e "contendo" são para serem interpretados como termos abertos (isto é, significando "incluindo, mas não limitado a") . A recitação de faixas de valores é meramente destinada a servir como um método abreviado de referência individualmente a cada valor separado estando dentro da faixa, a não ser que de outro modo indicado no presente documento, e cada valor separado é incorporado no relatório descritivo como se fosse individualmente recitado no presente documento. Os pontos finais de todas as faixas estão incluídos dentro da faixa e são independentemente combináveis. Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em uma ordem adequada a não ser que de outro modo indicado no presente documento ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. O uso de quaisquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como"), é destinado meramente a ilustrar melhor a invenção e não representa uma limitação sobre o escopo da invenção a não ser que de outro modo reivindicado. Na linguagem no relatório descritivo deveria ser interpretado como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial à prática da invenção como usado no presente documento. A não ser que definido de outro modo, os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por um técnico no assunto ao qual esta invenção pertence.

Entende-se que todos os compostos incluam todos os possíveis isótopos de átomos que ocorrem nos compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por meio de exemplo geral, e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem tritio e deuterio e isotopos de carbono incluem C, C, e 14C.

O termo "substituído" significa que qualquer um ou mais hidrogénios no átomo ou grupo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, com a condição de que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando o substituinte é oxo (isto é, =0) , então 2 hidrogénios no átomo são substituídos. Quando frações aromáticas são substituídas por um grupo oxo, o anel aromático é substituído pelo correspondente anel parcialmente insaturado. Por exemplo um grupo piridila substituído por oxo é um piridona. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissiveis somente se tais combinações resultam em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Pretende-se que um composto estável ou estrutura estável implique um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a partir de um mistura de reação, e subsequente formulação em um agente terapêutico eficaz.

Grupos adequados que podem estar presentes em uma posição "opcionalmente substituída" incluem, mas não são limitados a, por exemplo, halogênio, ciano, hidroxila, amino, nitro, oxo, azido, alcanoila (tal como um grupo C2-C5 alquilcarboxamida; grupos alquila, grupos alcoxi, grupos alquiltio incluindo aqueles que têm uma ou mais ligações de tioéter, grupos alquilsulfinila incluindo aqueles que têm uma ou mais ligações de sulfinila, grupos alquilsulfonila incluindo aqueles que têm uma ou mais ligações sulfonila, grupos mono- e di- aminoalquila incluindo grupos que têm um ou mais átomos de N, todos os substituintes de alquila opcionais anteriores podem ter um ou mais grupos metileno substituídos por um oxigênio ou -NH-, e têm de cerca de 1 a cerca de 8, de cerca de 1 a cerca de 6, ou de 1 a cerca de 4 carbon átomos, cicloalquila; fenila; fenilalquila com benzila sendo um grupo fenilalquila exemplar, fenilalcoxi com benziloxi sendo um grupo fenilalcoxi exemplar.

Um traço que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de união para um substituinte.

"Alquila" inclui ambos grupos de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear e ramificada, que tem o número especificado de átomos de carbono. O termo Ci~ C2alquila significa um grupo alquila que tem de 1 a cerca de 2 átomos de carbono, por exemplo, metila e etila, respectivamente. De maneira similar "alquenila" é um grupo de hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada que tem o número especificado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e alquinila é um grupo de hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada que tem o número especificado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.

"Alquileno" é uma cadeia linear ou ramificada de carbono bivalente saturado que tem o número indicado de átomos de carbono.

"Alquiléster" é um grupo alquila como definido acima unido através de uma ligação éster. A ligação éster pode ser em qualquer orientação, por exemplo, um grupo da fórmula -O(C=0)alquila ou um grupo da fórmula -(C=O)Oalquila.

"Alquiléster" é um grupo alquila como definido acima unido através de uma ligação éster. A ligação éster pode ser em qualquer orientação, por exemplo, um grupo da fórmula -0(C=0)alquila ou um grupo da fórmula -(C=O)Oalquila.

"Alquiléster" é um grupo alquila como definido acima unido através de uma ligação éster. A ligação éster pode ser em- qualquer orientação, por exemplo, um grupo da fórmula -0(C=0)alquila ou um grupo da fórmula -(C=0)Oalquila.

"Alcanoila" é um grupo alquila como definido acima, unido através de uma ponte ceto (-(0=0)-). Grupos alcanoila têm o número indicado de átomos de carbono, com o carbono do grupo ceto sendo incluido nos átomos de carbono numerados. Por exemplo um grupo Csalcanoila é um grupo acetila que tem a fórmula CH3(C=O)-.

"Alquilsulfonila" é um grupo da fórmula alquil- (S02)-, onde o grupo alquila é um grupo alquila como definido acima que tem o número definido de átomos de carbono. Um grupo alquilsulfonila exemplar é metilsulfonila.

"Alquiltio" indica um grupo alquila como definido acima unido através de uma ligação de enxofre, isto é, um grupo da fórmula alquil-S-. Exemplos incluem etiltio e pentiltio.

"Alcoxi" significa um grupo alquila, como definido acima, com o número indicado de átomos de carbono unido via uma ponte de oxigênio.

"Cicloalquila" é um grupo de anel de hidrocarboneto saturado, que tem o número especificado de átomos de carbono, usualmente de 3 a cerca de 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclohexila bem como grupos de anel saturado em ponte ou aprisionado tal como norborano ou adamantano.

Um "carbociclo mono- ou biciclico" é um anel aromático, parcialmente insaturado ou saturado de 3 a 8 membros, contendo somente átomos do anel de carbono ou um sistema de anel carbociclico biciclico aromático, parcialmente insaturado, ou saturado de 6 a 11 membros contendo somente átomos do anel de carbono. A não ser que de outro modo indicado, o grupo carbociclico pode ser unido ao seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. Quando indicado os anéis carbociclicos descritos no presente documento podem ser substituídos em qualquer carbono do anel disponível se o composto resultante for estável. Grupos carbociclicos incluem grupos cicloalquila, tais como ciclopropila e ciclohexila; grupos cicloalquenila, tais como ciclohexenila, grupos cicloalquila em ponte; e grupos arila, tais como fenila. "Halo" ou "halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo.

"Heterocicloalquila" é um grupo cíclico saturado que tem o número indicado de átomos do anel contendo de 1 a cerca de 3 heteroátomos escolhidos a partir de N, O, e S, com átomos do anel restantes sendo carbono. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem grupos tetrahidrofuranila e pirrolidinila.

"Heterociclo mono- ou biciclico" é um anel aromático parcialmente insaturado, ou saturado de 5 a 8 membros, contendo de 1 a cerca de 4 heteroátomos escolhidos a partir de N, O, e S, com átomos do anel restantes sendo carbono, ou um sistema de anel heterocíclico biciclico aromático, parcialmente insaturado, ou saturado de 7 a 11 membros, cada um contendo pelo menos 1 heteroátomo no sistema de anel múltiplo escolhido a partir de N, 0, e S e contendo até cerca de 4 heteroátomos independentemente escolhidos a partir de N, 0, e S em cada anel do sistema de anel múltiplo.

A não ser que de outro modo indicado, o anel heterociclico pode ser unido ao grupo que substitui em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável.. Quando indicado os anéis heterociclicos descritos no presente documento podem ser substituídos no carbono ou em um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. Um átomo de nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado. É preferido que o número total de heteroátomos em um grupo heterociclico não seja superior a 4 e que o número total de átomos de S e 0 em um grupo heterociclico não seja superior a 2, mais preferivelmente não mais de 1. Exemplos de grupos heterociclicos incluem, piridila, indolila, pirimidinila, piridizinila, pirazinila, imidazolila, oxazolila, furanila, tiofenila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, quinolinila, pirrolila, pirazolila, benz[b]tiofenila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, tienila, isoindolila, dihidroisoindolila, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, piridinila, pirimidinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila.

"Mono- e/ ou di-alquilamino" significa grupos de alquil amino secundário ou terciário, em que os grupos alquila são como foram definidos acima e têm o número indicado de átomos de carbono. O ponto de união do grupo alquilamino é no nitrogênio. Os grupos alquila são independentemente escolhidos. Exemplos de grupos mono- e di- alquilamino incluem etilamino, dimetilamino, e metil-propil- amino.

"Mono- ou di-alquilcarboxamida" é um grupo da fórmula -(C=O)Nalquilialquil2, onde os grupos alquili e alquil2 são grupos alquila independentemente escolhidos como definido no presente documento, unidos através de uma ligação carboxamida. A ligação carboxamida pode ser em qualquer orientação, por exemplo, -NH(C=O)- ou -(C=O)NH-.

"Haloalquila" significa ambos grupos alquila de cadeia linear e ramificada que têm o número especificado de átomos de carbono, substituido com 1 ou mais átomos de halogênio, geralmente até o número máximo permissivel de átomos de halogênio. Exemplos de haloalquila incluem, mas não são limitados a, trifluorometila, difluorometila, 2- fluoroetila, e penta-fluoroetila.

"Haloalcoxi" indica um grupo haloalquila como definido acima unido através de uma ponte de oxigênio (oxigênio de um radical álcool).

"Composições farmacêuticas" significam composições compreendendo pelo menos um agente ativo, tal como um composto ou sal de Fórmula I, e pelo menos uma outra substância, tal como um transportador. Composições farmacêuticas cumprem com os padrões de GMP da FDA dos EUA (boas práticas de fabricação) para fármacos humanos ou não humanos.

"Transportador" significa um diluente, excipiente, ou veiculo com que um composto ativo é administrado. Um "transportador farmaceuticamente aceitável" significa uma substância, por exemplo, excipiente, diluente, ou veiculo, que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e não é biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui um transportador que é aceitável para uso veterinário bem como uso farmacêutico humano. Um "transportador farmaceuticamente aceitável" inclui ambos um e mais de um tal transportador.

Um "paciente" significa um animal humano ou não humano em necessidade de tratamento médico. Tratamento médico pode incluir tratamento de uma condição existente, tal como uma doença ou transtorno, tratamento profilático ou preventivo, ou tratamento de diagnóstico. Em algumas modalidades o paciente é um paciente humano.

"Proporcionar" significa dar, administrar, vender, distribuir, transferir (com a finalidade de lucro ou não), fabricar, formar composto, ou dispensar.

"Tratamento" ou "tratando" significa proporcionar um composto ativo a um paciente em uma quantidade suficiente para reduzir de maneira mensurável qualquer sintoma de um transtorno mediado por beta-glicocerebrosidase, por exemplo, causar regressão do transtorno, figado função, reduzir anemia, aumentar a contagem de plaquetas, ou diminuir a taxa de neurodegeneração ou degeneração óssea. Em certas modalidades, o tratamento de doença de Gaucher pode ser começado antes do paciente apresentar sintomas da doença.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de uma composição farmacêutica significa uma quantidade eficaz, quando administrada a um paciente, para proporcionar um beneficio terapêutico tal como uma melhora de sintomas, por exemplo, uma quantidade eficaz para diminuir os sintomas de doença de Gaucher.

Uma mudança significativa é qualquer mudança detectável que é estatisticamente significativa em um teste paramétrico padrão de significância estatística tal como teste T de Student, onde p < 0,05.

DESCRIÇÃO QUÍMICA

Os compostos de fórmula I podem conter um ou mais elementos assimétricos tais como centros estereogênicos, eixos estereogênicos e similares, por exemplo, átomos de carbono assimétricos, de modo que os compostos podem existir em formas estereoisoméricas diferentes. Estes compostos podem ser r por exemplo r Para os compostos estes compostos diastereômeros. racematos ou formas opticamente ativas. com dois ou mais elementos podem adicionalmente ser Para os compostos que assimétricos, misturas de têm centros assimétricos, todos os isômeros ópticos na forma pura e misturas dos mesmos são abrangidos. Nestas situações, os enantiômeros individuais, isto é, formas opticamente ativas podem ser obtidos por síntese assimétrica, síntese a partir de precursores opticamente puros, ou por resolução dos racematos. A resolução dos racematos pod~ também ser conseguida, por exemplo, por métodos convencionais tais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, usando, por exempl~, uma coluna de HPLC quiral. Todas as formas são contempladas no presente documento independente dos métodos usados para obter as mesmas.

Todas as formas (por exemplo solvatos, isômeros ópticos, formas enantioméricas, polimorfos, composto livre e sais) de um agente ativo podem ser utilizadas em separado ou em combinação.

O termo "quiral" se refere a moléculas, que têm a propriedade de não sobreponibilidade do parceiro de imagem de espelho.

"Estereoisômeros" são compostos, que têm constituição quimica idêntica, mas diferem com relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço.

Um "diastereômero" é um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens de espelho uma da outra. Diastereômeros têm diferentes propriedades fisicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e reatividades. Misturas de diastereômeros podem se separar sob procedimentos analíticos de alta resolução tais como eletroforese, cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, usando, por exemplo, uma coluna de HPLC quiral.

Enantiômeros" se referem a dois estereoisômeros de um composto, que são imagens não sobreponiveis de espelho uma da outra. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é denominada como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não havia estereosseleção ou especificidade estéreo em um processo ou reação quimica.

As definições e convenções estereoquimicas usadas no presente documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Torque; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, têm a capacidade de girar o plano da luz polarizada no plano. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula cerca do(s) seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e 1 ou (+) e (-) são utilizados para designar o sinal de rotação da luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levorrotatório. Um composto com prefixo de (+) ou d é dextrorrotatório.

Uma "mistura racêmica" ou "racemato" é uma mistura equimolar (ou 50:50) de duas espécies enantioméricas, desprovido de atividade óptica. Uma mistura racêmica pode ocorrer onde não havia estereosseleção ou especificidade estéreo em um processo ou reação quimica.

"Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem derivados dos revelados compostos em que o composto parental é modificado pela preparação de sais de adição de base ou ácido inorgânico e orgânico, não tóxicos dos mesmos. Os sais dos presentes compostos podem ser sintetizados a partir de um composto parental que contém uma fração básica ou ácida por métodos quimicos convencionais. Geralmente, tal sais podem ser preparados fazendo reagir formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como Na, Ca, Mg, ou K hidróxido, carbonato, bicarbonato, ou similares), ou fazendo reagir formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica de o ácido apropriado. Tais reações são tipicamente levadas a cabo em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meios não aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados, onde for praticável. Sais dos presentes compostos incluem ainda solvatos dos compostos e dos sais de composto.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais de ácido orgânico ou mineral de residues básicos tais como aminas; sais orgânicos ou alcalinos de residues ácidos tais como ácidos carboxilicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais e os sais de amónio quaternário do composto parental formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, sais de ácido não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como cloridrico, bromidrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nitrico e similares; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succinico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, citrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicilico, mesilic, esilic, besilic, sulfanilic, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenosulfônico, metanesulfônico, etano disulfônico, oxálico, isetiônico, HOOC- (CH2) n-COOH onde n é 0-4, e similares. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed„ Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).

Moléculas pequenas que ativam a enzima GCase são reveladas no presente documento. Os dados sugerem que estas moléculas pequenas podem estar atuando como chaperonas que ajudam a enzima mal dobrada a se dobrar de maneira apropriada e ser trafegada desde o reticulo endoplasmático ao lisossoma. A maioria das chaperonas de molécula pequena descritas na literatura é inibidora de GCase e assim pode potencialmente inibir a atividade enzimática no lisossoma. A presente série quimica é vantajosa uma vez que os compostos não inibem, mas ao invés disso ativam GCase. A classe quimica de pirazolo[l, 5-a] pirimidina-3carboxamidas é também estruturalmente distinta de iminoaçúcares, com frequência descrita como chaperonas na literatura, e mantém a promessa para seletividade contra outras glicosidases.

Além dos compostos de Fórmula (I) mostrados acima na seção SUMÁRIO, os Compostos de II e III, que são subfórmulas de Fórmula I, e compostos em que as variáveis, por exemplo, R1-R7 possuem as seguintes definições são também revelados.

Fórmula II Fórmula III Na Fórmula III, Rsa é hidrogênio, Ci-C4alquila, C3- C7cicloalquila, ou heterocicloalquila unida a carbono de 4 a 7 membros, que tem 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos a partir de N, S, e O.

Em certas modalidades de Fórmula III, Rsa é hidrogênio ou ciclopropila. Estão incluídos no presente documento compostos e sais para a Fórmula I e II em que: R2 é hidrogênio ou metila; e R5 é Ci-C4alquila, difluorometila, ou fenila; R7 é Ci-C4alquila, difluorometila, ou fenila; e R5 e R7 não são ambos fenila.

Estão ainda incluídos no presente documento compostos e sais para a Fórmula I e II em que: R5 e R7 são ambos metila; ou um de R5 e R7 é metila e o outro é fenila; ou um de R5 e R7 é metila e o outro é difluorometila. Estão incluídos no presente documento compostos e sais de Fórmula I, II, e III em que: Ri é (fenil) C0-C4alquila, (piridil) C0-C4alquila, (pirimidinil) C0-C4alquila, (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquila, (pirazolil) Co-C2alquila, (pirrolil) C0-C2alquila, (imidazolil)C0-C2alquila, (tienil) C0-C2alquila, (furanil)Co- C2alquila, (oxazolil) Co~C2alquila, (tiazolil) CQ- C2alquila, pirolidinila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, tetrahidronaftila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidrofuranila, piperazinila, morfolinila, piperidinila, tiomorfolinila, dihidroindenila, benzo[b][1,4]dioxinila, ou benzo[d][1,3]dioxolila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, Ci~ C6alquila, Ci-C6alcoxi, C2-Csalcanoila, mono- ou di- Ci- C6alquilamino, mono- ou di-Ci-Cealquilcarboxamida, Ci- Cgalquiléster, Ci-Cgalquiltio, Ci-Cgalquilsulfonila, Ci~ C2haloalquila, e Ci-C2haloalcoxi, e com 0 ou 1 substituinte escolhido a partir de Y-Z- onde Z é uma ligação covalente, Ci~C4alquileno, -S-, -O-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, ou -C(O)NH- , onde R é hidrogênio ou Ci~C4alquila, e Y é fenila ou piridila, cada um dos quais é substituido ou não substituido com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, Ci~C4alquila, e Ci-C4alcoxi.

Também estão incluídos no presente documento compostos e sais de Fórmula I, II, e III em que: Ri e R2 são unidos para formar um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que tem 0 ou heteroátomos adicionais escolhidos a partir de N, O, e S, cujo anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros é opcionalmente fusionado a uma fenila ou piridila; cujo anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros é substituido ou não substituido com um ou mais substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, Ci-C2alquila, e Ci-C2alcoxi.

Estão ainda incluídos no presente documento compostos e sais de Fórmula I, II, e III em que Ri é (fenil) C0-C2alquila, substituido com pelo menos um substituinte escolhidos a partir de ciano, trifluorometila, CH3C(O)NH-, OU RÍ é ciclohexila substituída com pelo menos uma trifluorometila, Ca-Cgalquila; ou Ri é dihidroindehila, quinolinila, ou isoquinolinila; cada um de cujos Ri pode ser substituido com um ou mais substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, Ci~ C4alquila, Ci~C4alcoxi, C2-C4alcanoila, mono- ou di- Cj.- C4alquilamino, Ci-C2haloalquila, e Ci-C2haloalcoxi.

Estão incluidos no presente documento compostos e sais de Fórmula I, II, e III em que: R2 é hidrogênio ou metila; e R7 é Ci-C4alquila, difluorometila, ou fenila. Em algumas modalidades é preferido que R7 é difluorometila. Estão incluídos no presente documento compostos e sais de Fórmula I, II, e III em que: R2 é hidrogênio ou metila; e R7 é metila ou difluorometila; e Ri é (fenil) C0-C2alquila, (piridil) C0-C2alquila, (ciclohexil)C0-C2alquila, pirazolila, furanilnaftila, quinolinila, isoquinolinila, tetrahidronaftila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila tetrahidrofuranila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, tiomorfolinila, dihidroindenila, benzo[b] [1,4]dioxinila, ou benzo[d][1,3]dioxolila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, Ci-C4alquila, Ci~ C4alcoxi, C2-C4alcanoila, mono- ou di- Ci-C4alquilamino, monoou di-Ci-C4alquilcarboxamida, Ci~C4alquiléster, Ci~ C2alquilsulfonila, trifluorometila, trifluorometoxi, e difluorometila, e com 0 ou 1 substituinte escolhido a partir de Y-Z- onde Z é uma ligação covalente, Ci~C4alquileno, -S-, -O-, -NR-, —C(O)—, -NHC(O)-, ou -C(O)NH-, onde R é hidrogênio ou Ci-C4alquila, e Y é fenila ou piridila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, Ci-C2alquila, e Ci-C2alcoxi. Os Compostos de Fórmula I têm as seguintes fórmulas tautoméricas:

PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS

As dihidropirazolopirimidinas e pirazolopirimidinas substituídas reveladas no presente documento podem ser administradas como o produto químico puro, mas são especificamente administradas como uma composição farmacêutica, por exemplo, uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de pirazolopirimidina ou dihidropirazolopirimidina substituída de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada como um fluido injetável, um aerossol, um creme, um gel, um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um xarope, ou um sistema transdérmico.

As dihidropirazolopirimidinas e pirazolopirimidinas substituídas podem ser administradas oralmente, topicamente, parenteralmente, por inalação ou spray, sublingualmente, transdermicamente, via administração bucal, retamente, como uma solução oftálmica, ou por outros meios, em formulações de dosagem unitária contendo transportadores farmaceuticamente aceitáveis convencionais. A composição farmacêutica pode ser formulada como qualquer forma farmaceuticamente útil, por exemplo, como um aerossol, um creme, um gel, uma pílula, uma cápsula, um comprimido, um xarope, um sistema transdérmico, ou uma solução oftálmica. Algumas formas farmacêuticas, tais como comprimidos e cápsulas, são subdivididas em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas dos componentes ativos, por exemplo, uma quantidade eficaz para alcançar o propósito desejado.

Transportadores incluem excipientes e diluentes e precisam ser de pureza suficientemente alta e toxicidade suficientemente baixa para fazer com que os mesmos sejam adequados para administração ao paciente a ser tratado. 0 transportador pode ser inerte ou pode possuir benefícios farmacêuticos por si mesmo. A quantidade de transportador utilizado em conjunto com o composto é suficiente para proporcionar uma quantidade prática de material para administração por dose unitária do composto.

Classes de transportadores incluem, mas não são limitados a ligantes, agentes de tamponamento, agentes corantes, diluentes, desintegrantes, emulsionantes, aromatizantes, deslizantes, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, tensoativos, agentes de formação de comprimido, e agentes molhantes. Alguns transportadores podem ser listados em mais de uma classe, por exemplo, óleo vegetal pode ser usado como um lubrificante em algumas formulações e um diluente em outras. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis exemplares incluem açúcares, amidos, celuloses, tragacanto em pó, malte, gelatina, talco, e óleos vegetais. Agentes ativos e/ou inativos opcionais podem ser incluidos nas composições farmacêuticas, com a condição de que tais agentes não interferem substancialmente com a atividade dos compostos de hidrazona e diacil hidrazina usados nas composições farmacêuticas. O agente ativo opcional é um agente ativo adicional que não é um composto ou sal de Fórmula I.

As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral. Estas composições contêm entre 0,1 e 99 % em peso (% em peso) de um composto de hidrazona ou um composto de diacil hidrazina e usualmente pelo menos cerca de 5 % em peso de um composto de hidrazona ou um composto de diacil hidrazina. Algumas modalidades contêm de cerca de 25 % em peso a cerca de 50 % em peso ou de cerca de 5 % em peso a cerca de 75 % em peso do composto de hidrazona ou diacil hidrazina. MÉTODOS DE TRATAMENTO

Os compostos de Fórmula I ou um sal do mesmo, bem como composições farmacêuticas compreendendo os compostos, são úteis para tratar doenças de armazenamento de lisossomas, incluindo doença de Gaucher. Os compostos de Fórmula I ou um sal do mesmo, bem como composições farmacêuticas compreendendo os compostos, são também úteis para prevenir a ocorrência de sintomas de um transtorno de armazenamento de lisossomas, tal como doença de Gaucher, em um paciente que tem mutação de gene GBA. O método de tratamento de uma doença de armazenamento de lisossomas em um paciente compreende proporcionar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto ou sal de Fórmula I: Em uma modalidade o paciente é um mamifero, especificamente um primata, mais especificamente um ser humano. Uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica pode ser uma quantidade suficiente para inibir a progressão de uma doença ou transtorno; ou causar uma regressão de uma doença ou transtorno.

Uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica descrita no presente documento também proporcionará uma concentração suficiente de um composto pirazolopirimidinas ou dihidropirazolopirimidinas substituídas quando administrado a um paciente. Uma concentração suficiente é uma concentração do composto ou sal de Fórmula I no corpo do paciente necessária para prevenir ou combater o transtorno. Tal quantidade pode ser verificada experimentalmente, por exemplo, por meio do ensaio de concentração sanguínea do composto, ou teoricamente, por meio do cálculo de biodisponibilidade.

Os métodos de tratamento incluem proporcionar certas quantidades de dosagem de um composto de pirazolopirimidina ou dihidropirazolopirimidina substituída ou sal a um paciente. Níveis de dosagem de cada composto de cerca de 0,1 mg a cerca de 140 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições indicadas acima (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia). A quantidade de composto que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma forma farmacêutica individual variará dependendo do paciente tratado e o modo particular de administração. Formas farmacêuticas unitárias conterão geralmente entre de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de cada composto ativo. Em certas modalidades 25 mg a 500 mg, ou 25 mg a 200 mg de um composto de Fórmula I são proporcionados diariamente a um paciente. A frequência de dosagem pode também variar dependendo do composto usado e a doença particular tratada. No entanto, para tratamento da maioria das doenças e transtornos, um regime de dosagem de 4 vezes ao dia ou menos pode ser usado e em certas modalidades um regime de dosagem de 1 ou 2 vezes ao dia é usado. .

Será entendido, no entanto, que o nivel de dose especifica para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto especifico utilizado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção, combinação de fármaco e a gravidade da doença particular que passa por terapia.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método de tratamento de um transtorno de armazenamento de lisossomas em um paciente identificado como em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo proporcionar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I. Os compostos e sais de Fórmula I proporcionados no presente documento podem ser administrados em separado, ou em combinação com um ou mais outros agentes ativos.

Métodos de tratamento proporcionados no presente documento são também úteis para tratamento de mamíferos diferentes de seres humanos, incluindo para as aplicações veterinárias tais como para tratar cavalos e animais de criação, por exemplo, gado, ovelha, vacas, cabras, suinos e similares, e animais de estimação (animais de companhia) tais como cachorros e gatos.

Para aplicações de diagnóstico ou pesquisa, uma ampla variedade de mamíferos será indivíduos adequados incluindo roedores (por exemplo, camundongos, ratos, hamsters), coelhos, primatas, e suinos tais como porcos consanguíneos e similares. Adicionalmente, para aplicações in vitro, tais como aplicações de diagnóstico ou pesquisa in vitro, amostras de fluidos corporais (por exemplo, sangue, plasma, soro, fluido intersticial celular, saliva, fezes e urina) e célula e tecido dos indivíduos acima serão adequadas para uso.

EXEMPLOS

Os seguintes Exemplos são oferecidos por meio de ilustração e não por meio de limitação. A não ser que de outro modo especificado, todos os reagentes e solvente são de grau comercial padrão e são usados sem purificação adicional. Materiais de partida estão disponíveis de fornecedores comerciais, tais como Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), ou são sintetizados usando procedimentos que são conhecidos na técnica. Exemplo 1. Esquema Sintético para Preparar Dihidropirazolopirimidinas e Pirazolopirimidinas Substituídas

A sequência sintética (Esquema 1) usada para gerar as dihidropirazolopirimidinas e pirazolopirimidinas substituídas proporcionada no presente documento começa com a condensação de uma 1,3-dicetona 6 com 3-amino-lH-pirazol-4- carboxilato de etila 7 em ácido acético. Tais reações foram relatadas anteriormente. Ver, por exemplo, documento WO 2008/134035 e Huppatz, J. L. Aust. J. Chem. 1985, 38, 221- 230. Esforços iniciais para simplificar a avaliação da amida SAR centrada no uso de acet ilacetona como a dicetona para eliminar a formação de regioisômeros (Rx=R2=CH3) . Com cetonas não simétricas uma mistura de regioisômeros (8, 9) se forma a qual é tipicamente separada por cromatografia. A hidrólise de éster então proporciona um ácido, que é acoplado com aminas ou anilinas para gerar compostos (10, 11) para análise biológica.

Exemplo 2. Sintese de N-(4-Etinilfenil)-5,7- dimetilpirazolo[1,5- a] pirimidina- 3 -carboxamida Etapa 1. Sintese de ácido 5,7-Dimetilpirazolo [1,5- a]pirimidina-3-carboxilico (12)

Pentano-2,4-diona (1,46 ml, 14,2 mmol), 3-amino-lH- pirazol-4-carboxilato de etila (2,00 g, 12,9 mmol) foram aquecidos em um tubo vedado com ácido acético (10 ml) a 110 °C durante a noite. A reação alcançou o fim por LCMS (LC-MS: tr (min) = 3,08). 0 ácido acético foi removido soprando ar com o frasco sendo aquecido até 75 °C. O residue bruto de 5,7- dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato dé etila (assumido como sendo 12,89 mmol) foi suspenso em MeOH (15 ml) e tratado com hidróxido de sódio a 7,2 M (5,37 ml, 38,7 mmol). A mistura foi aquecida até 80 °C (nesta temperatura o sólido dissolveu) e então agitada por 3 h. A reação foi resfriada e neutralizada até pH 6-7. A suspensão foi filtrada via um funil de Büchner sob vácuo interno, o residuo sólido foi lavado com água e então dietil éter para obter ácido 5,7- dimetilpirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (1,4 g, 7,3 mmol, 57 % de rendimento) . LC-MS: tr (min) = 2,61. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,57 (s, 3 H) , 2,71 (s, 3 H) , 7,10 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H). Etapa 2. Sintese de N-(4-Etinilfenil)-5,7- dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (13)

Ácido 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilico (722 mg, 3,78 mmol), 4- et inilanilina (442 mg, 3,78 mmol), e HATU (1436 mg, 3,78 mmol) foram absorvidos em DMF (10 ml) e então tratados com diisopropiletilamina (1,979 ml, 11,33 mmol). Os conteúdos foram agitados a temperatura ambiente durante a noite. O produto precipitou a partir da mistura de reação. A reação foi diluida com água, filtrada através de um funil de Büchner sob vácuo interno. O residuo foi lavado com água (X2) , então CH2C12, dietil éter, e seco ao ar para obter N-(4-etinilfenil)-5,7-dimetilpirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (500 mg, 1,72 mmol, 46 % de rendimento). LC-MS: tr (min) = 3,65. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,71 (s, 3 H) , 2,77 (s, 3 H) , 4,11 (s, 1 H) , 7,21 (s, 1 H), 7,49 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,77 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 8,65 (s, 1 H), 10,31 (s, 1 H). Exemplo 3. Protocolo de Ensaio para Atividade de Glicocerebrosidase

Ensaio de qHTS para Inibidores e Ativadores de N370S glicocerebrosidase como um Potencial Tratamento com Chaperona de Doença de Gaucher: Confirmação de Triagem Primária

Este é um ensaio de enzima fluorogênica com 4- metilumbeliferil-beta-D- glicopiranosideo como o substrato e N370S glicocerebrosidase a partir de homogeneizado de baço humano como a preparação de enzima. Após a hidrólise deste substrato fluorogênico, o produto resultante, 4- metilumbeliferona, pode ser excitado a 365 nm e emite a 440 nm que pode ser detectado por um leitor de placa de fluorescência padrão. Dados foram normalizados aos controles para atividade basal (sem enzima) e 100 % de atividade (com enzima). Os valores de AC50 foram determinados a partir de dados de concentração-resposta modelados com a equação de Hill padrão.

Homogeneizado de baço humano é preparado como se segue homogeneizando baço com tampão de ensaio contendo 50 mM ácido citrico (titulado com fosfato de potássio até pH 5,0), 100 mM de cloreto de potássio, 10 mM de cloreto de sódio, 1 mM de cloreto de magnésio, 0,01 % de Tween- 20. A concentração de proteina do homogeneizado de baço humano é aproximadamente 1,35 ug/ ul.

O ensaio é realizado em 1536 placas de poços de acordo com o seguinte protocolo. (1) 2 ul de homogeneizado de baço (27 ug final) é adicionado a cada poço. (2) 23 nL de composto de teste em solução de DMSO é adicionado a cada poço. A concentração final de composto no poço de teste é 0,5 nM até 58 uM. (3) 2 ul de substrato (1 mM final) são adicionados a cada poço. (4) Incubar placas de ensaio a 37 °C por 40 min. (5) Adicionar 2 ul solução de parada (NaOH a 1 M e mistura de Glicina a 1 M, pH 10) a cada poço. (6) Detectar a placa de ensaio em um leitor de placa ViewLux (PerkinElmer) usando 365 nm de excitação com emissão a 440 nm. Exemplo 4. Atividade de Chaperona de N-(4- etinilfenil)-5,7-dimetilpirazolo[ 1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (NGC00188758-01)

Atividade de chaperona de NGC00188758-1 (1 μM e 5 μM) , isofagomina (1 μM) , e um controle de veiculo foram avaliados em um fibroblasto derivado de paciente N370S para atividade de chaperona. GCase foi visualizada com corante vermelho (anticorpo anti GCase R386), lisossoma com verde (LAMP), e núcleo com azul (DAPI) . Uma cobertura de todas as cepas mostra cor amarela brilhante (devido à sobreposição de cor vermelha e verde) indicando a presença de GCase no lisossoma. Todos os ajustes de laser foram mantidos constantes através de todos os campos de imagem. Tanto isofagomina como NGC00188758-1 mostraram atividade significativamente aumentada de GCase no lisossoma em relação ao controle de veiculo. Exemplo 5. Seletividade Ensaio: Ensaio de qHTS para Inibidores e Ativadores de Glicocerebrosidase N370S como um Potencial Tratamento com Chaperona de Doença de Gaucher: Contra-triagem de Alfa-Glicosidase

Para caracterizar a seletividade de composto, acertos selecionados da triagem primária foram triados contra alfa-glicosidase purificada, uma hidrolase de açúcar relacionada. Alfa-glicosidase é responsável pela hidrólise de terminal, não reduzindo residues de alfa-D-glicose 1,4- ligados com liberação de alfa-D-glicose. Este é um ensaio de enzima fluorogênica usando 4- metilumbeliferil-alfa-D- piranosideo como o substrato e alfa-glicosidase humana como a preparação de enzima. Após a hidrólise deste substrato fluorogênico, o produto resultante, 1,4-metilumbeliferona, pode ser excitado a 365 nm e emite a 440 nm. A emissão é detectada por um leitor de placa de fluorescência padrão. Os dados foram normalizados aos controles para atividade basal (sem enzima) e 100 % de atividade (com enzima). Os valores de AC50 foram determinados a partir de dados de concentração- resposta modelados com a equação de Hill padrão. •

O ensaio é realizado em placas de 1536 poços de acordo com o seguinte protocolo. (1) Adicionar 2 ul/poço de enzima alfa-glicosidase humana (4 nM final) em tampão de ensaio (50 mM de ácido citrico (titulado com fosfato de potássio até pH 5,0), 0,005 % de Tween-20, pH 5,0) a cada poço. (2) Adicionar 23 nL de compostos em solução de DMSO. A titulação de composto final é 0,7 nM até 77 uM. (3) Adicionar 1 ul de substrato (400 uM final). (4) Incubar a temperatura ambiente por 20 min. (5) Adicionar 2 ul de solução de parada (NaOH a 1 M e mistura de Glicina a 1 M, pH 10) (6) Detectar a placa de ensaio em um leitor de placa ViewLux (PerkinElmer) com Ex=365 nm e Em=440 nm. Exemplo 6. Ensaio Translocação Lisossomal: Atividade de chaperona em Fibroblastos de Gaucher após Incubação em Múltiplos dias com Composto

Este ensaio quantifica a proteina glicocerebrosidase translocada em fibroblastos derivados de paciente em seguida a incubação de composto estendida. Os fibroblastos testados neste experimento foram homozigotos para glicocerebrosidase N370S.

Fibroblastos dérmicos primários derivados de biópsias de pele de dois pacientes com Gaucher anteriormente descritos N370S/N370S (Goker-Alpan et al, 2008) e um controle foram semeados em lâminas de câmara Lab- Tek 4 (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) . Após o tratamento com composto os fibroblastos foram fixados em 3 % de paraformaldeido. As células foram permeabilizadas com 0,1 % Triton-X por 10 min. e bloqueadas em PBS contendo 0,1 % de saponina, 100 μM de glicina, 0,1 % de BSA e 2 % de soro de burro seguido por incubação com anticorpo monoclonal anti-LAMPl de camundongo ou LAMP-2 (1:100, Developmental Studies Hybridoma bank, Universidade de Iowa, Iowa City, IA) e o anticorpo policlonal anti-GCase R386 de coelho (1:500). As células foram lavadas e incubadas com anticorpos secundários anti-camundongo ou anti-coelho de burro conjugados a ALEXA- 488 ou ALEXA-555, respectivamente (Invitrogen, Carlsbad, CA) , lavadas de novo, e montadas em VectaShield com DAPI (Vector Laboratories, Burlingame, CA).

As células tiveram a imagem obtida com um microscópio confocal de varredura a laser Zeiss 510 META (Carl Zeiss, Microimaging Inc., Alemanha) usando um Argon (458, 477, 488, 514 nm) 30 mW laser, um HeNe (543 nm) 1 mW laser, e um diodo laser (405 nm). As imagens de menor e maior aumento foram adquiridas usando uma objetiva Plan-Apochromat 20X/0,75 e uma objetiva Plan-Apochromat 100x/l,4 óleo DIC, respectivamente. As imagens foram tomadas com os mesmos ajustes de laser e todas as imagens são pilhas z colapsadas. As imagens sugeriram significativa translocação de proteina glicocerebrosidase a lisossomas em fibroblastos tratados com composto em relação a fibroblastos não tratados. Exemplo 8. Compostos Adicionais

Os -seguintes compostos são preparados de acordo com os procedimentos proporcionados nos Exemplos 1 e 2. Os técnicos no assunto reconhecerão que os reagentes e condições de reação precisarão ser variados para alcançar os compostos listados. Tais variações serão prontamente aparentes aos técnicos no assunto de sintese quimica orgânica.

Os dados de tempo de retenção de LCMS foram obtidos como se segue: Método 1. Coluna: Fenomenex Luna CI8 (3 micron, 3 x 75 mm) . Tempo de execução: 8 min. Gradiente: 4 % até 100 % Acetonitrila em água ao longo de 7 min. Fase móvel: Acetonitrila (0,025 % de TFA), água (0,05 % de TFA). Taxa de fluxo: 1 ml/min. Temperatura: 50 °C. Comprimento de onda UV: 220 nm, 254 nm 2. Método 2: detecção UV214, coluna Gemini, Solvente A é água, Solvente B é 90 % de acetonitrila, 10 % de água; 0,1 % de modificador de AcOH. Condição inicial de gradiente é 100 % de A com tempo de espera 0,5 min; tempo de gradiente é 3 min. Cone, final de gradiente é 100 % de B. espera final de gradiente é 0,5 min. Tempo de execução 5 min. Taxa de fluxo 1,5 ml/min. Método 3. detecção UV220, Fenomenex Luna 2,5 micron Cis 100X2,00 mm coluna, Solvente A é água (0,05 % de TFA), Solvente B é acetonitrila (0,025 % de TFA). Condição inicial de gradiente é 95 % de A, 5 % de B com tempo de espera 0,1 min; tempo de gradiente é 2,1 min. Cone, final de gradiente é 100 % de B, 5 % de A. espera final de gradiente é 0,5 min. Então outra espera por mais 0,3 min com 98 % de A, 2 % de B. Tempo de execução 3 min. Taxa de fluxo 0,30 a 0,5 ml/min. Os tempos de retenção de LCMS são do Método 1 a não ser que indicado de outro modo. Comp. # Estrutura Nome Tempo de ret. AC5O de LCMS (min. )

Claims (10)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizado por compreender um composto de fórmula

ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, em que R1 é: (a) fenila, naftila, tetrahidronaftila, ou dihidroindenila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino,-CHO,-COOH, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C2-C6alcanoila, mono-ou di-C1-C6alquilamino, mono-ou di-C1- C6alquilcarboxamida, C1-C6alquiltio, C1-C6alquilsulfonila, C1- C2haloalquila, e C1-C2haloalcoxi, e com 0 ou 1 substituinte escolhido a partir de Y-Z-, onde Z é uma ligação covalente, C1-C4alquileno, -S-,-O-,-NR-,-C(O)-,-NHC(O)-, ou-C(O)NH-, onde R é hidrogênio ou C1-C4alquila, e Y é fenila ou piridila, cada um dos quais é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, C1-C4alquila e C1- C4alcoxi; ou (b) cicloexila substituída com pelo menos um trifluorometil ou C3-C6alquila R2 é hidrogênio ou metila; R3 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-C4alquila ou C1-C4alcoxi; e R5 e R7 são ambos metila; ou um dos R5 e R7 é metila e o outro é fenila; ou um dos R5 e R7 é metila e o outro é difluorometila; em que R1 é fenila não substituída, dihidroindenila ou fenila substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos a partir de cloro, fluoro, C1- C4alquila, acetila e trifluorometila, (1) quando R6 for hidrogênio, R5 e R7 serão ambos metila ou (2) quando R6 for hidrogênio e um dos R5 e R7 for metila o outro será fenila.

2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por R6 compreender hidrogênio.

3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: R1 ser fenila substituída com pelo menos um substituinte escolhido a partir de ciano, trifluorometila e CH3C(O)NH-; ou R1 ser ciclohexila substituída com pelo menos uma trifluorometil ou C3-C6alquila; R1 ser dihidroindenila; cada um de cujos R1 pode ser substituído com um ou mais substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, C1- C4alquila, C2-C4alcanoila, mono- ou di-C1-C4alquilamino, C1- C2haloalquila e C1-C2haloalcoxi.

4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: R1 ser fenila, naftila, tetrahidronaftila ou dihidroindenila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino,-CHO,-COOH, C1-C6alquila, C2-C6alcanoila, mono- ou di-C1- C6alquilamino, mono- ou di-C1-C6alquilcarboxamida, C1- C6alquiltio, C1-C6alquilsulfonila, C1-C2haloalquila, e C1- C2haloalcoxi, e com 0 ou 1 substituinte escolhido a partir de Y-Z-onde Z é uma ligação covalente, C1-C4alquileno,-S-,-O-,- NR-,-C(O)-,-NHC(O)-, ou-C(O)NH-, onde R é hidrogênio ou C1- C4alquila, e Y é fenila ou piridila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, C1-C4alquila, e C1-C4alcoxi.

5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela composição estar na forma farmacêutica oral.

6. COMPOSTO OU SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, caracterizado pelo composto compreender: N-(4-etinilfenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-(4-(trifluorometil)fenil)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-bromofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-7-metil-5-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilfenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(difluorometil)-N-(2-etoxifenil)-5-metileno-4,5- di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(3,4- dimetilfenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 7-(difluorometil)-N-(2-etoxifenil)-5-metileno-4,5- di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(2,5- difluorofenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(2,3-di- hidro-1H-inden-5-il)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina- 3-carboxamida; N-(2,4-difluorofenil)-7-metil-5-metileno-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-sec-butilfenil)-7-(difluorometil)-5- metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-7-metil-5-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3,5-difluorofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3,4-diclorofenil)-7-metil-5-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(2- (feniltio)fenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-7-metil-5- fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(2,3-di- hidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida ; N-(4-etilfenil)-5-metil-7-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(difluorometil)-N-(3-etilfenil)-5-metileno-4,5- di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(2,4-diclorobenzil)-7-(difluorometil)-5-metileno- 4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 2-(7-metil-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamido)benzoato de metilo; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-(dietilamino)fenil)-7-(difluorometil)-5- metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(2-fluoro-4-metilfenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-ciclopentil-5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)- 4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-ciclo-hexil-5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)- 4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(6- metilpiridina-2-il)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(3- (fenilamino)fenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(2-bromofenil)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(2- (feniltio)fenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-etilfenil)-7-metil-5-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-N-(2-(feniltio)fenil)-7- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(2-clorobenzil)-7-(difluorometil)-5-metileno-4,5- di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-hexil-7-metil-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-metil-5-metileno-N-(5-metilpiridina-2-il)-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-(quinolin-3-il)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3-clorobenzil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-(2-(feniltio)fenil)pirazole [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-(quinolin-2-il)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-cianofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3,5-diclorofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-sec-butil-7-(difluorometil)-5-metileno-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; (7-(difluorometil)-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il)(4-fenilpiperazin-1-il)metanona; N-isobutil-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-5-metil-7-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; (7-(difluorometil)-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il)(4-(piridin-2-il)piperazin-1- il)metanona; N-(4-metoxi-2-metilfenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; 5-metil-7-fenil-Np-tolilpirazol [1,5-a] pirimidina- 3-carboxamida; N,N-diciclohexil-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-bromofenil)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-N-(2,4-diclorofenil)-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-acetilfenil)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(3,4- dimetoxifenetil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-clorofenil)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(piridin-4- il)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(1- metilpiperidin-4-il)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina- 3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-((1-metil- 1H-pirazol-4-il)metil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5-metileno-7-(trifluorometil)- 4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(difluorometil)-N-(4-metoxibenzil)-5-metileno- 4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)-7- (difluorometil)-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; (7-(difluorometil)-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il)(piperidin-1-il)metanona; 7-(difluorometil)-N-(4-fluorobenzil)-5-metileno- 4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-clorobenzil)-7-(difluorometil)-5-metileno-4,5- di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; (7-(difluorometil)-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il)(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)metanona; N-alil-7-metil-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; (5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)(indolin-1-il)metanona; N-(5-bromopiridin-2-il)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(2-cloropiridin-3-il)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; (5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)(2-metilpiperidina-1- il)metanona; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(3,4- difluorofenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(naftalen-1- il)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-N-(3,4-difluorofenil)-7- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-N-(3,5-diclorofenil)-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(4- nitrofenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(4- sulfamoilfenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(2- fluorofenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-bromo-2-clorofenil)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; (5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il)(6-metil-3,4-di- hidroquinolin-1(2H)-il)metanona; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(1-(piridin- 4-il)etil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 7-metil-5-metileno-N-(3-(3- (trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-benzil-7-metil-5-metileno-N-fenetil-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-acetamido-3-clorofenil)-7-metil-5-metileno- 4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(2-hidroxifenil)-7-metil-5-metileno-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(isoquinolin-5-il)-7-metil-5-metileno-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-Np-tolil-4,5- di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-hidroxibutil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; (5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidin-3-il)(4-(4- nitrofenil)piperazin-1-il)metanona; N-(3-cianofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N,5,7-trimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(2,2-difluoroetil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(2-acetamidofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-acetamidofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-5-metil-7-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3,4-diclorofenil)-5-metil-7-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-metil-7-fenil-N-(2-(feniltio)fenil)pirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-((2E,4E)-hexa-2,4-dien-2-il)-5-metil-7,8-di- hidro-6H-ciclopenta [e] pirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-etilfenil)-5-metil-7,8-di-hidro-6H-ciclopenta [e] pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-metil-N-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-di-hidro- 6H-ciclopenta [e] pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3,4-diclorofenil)-5-metil-7,8-di-hidro-6H- ciclopenta [e] pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etinilfenil)-5-metil-7,8-di-hidro-6H- ciclopenta [e] pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-5-metil-7,8-di-hidro- 6H-ciclopenta [e] pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-metil-Np-tolil-6,7,8,9-tetra-hidropirazol [1,5-a] quinazolina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-5-metil-6,7,8,9-tetra-hidropirazol [1,5-a] quinazolina-3-carboxamida; 5-metil-N-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7,8,9-tetra- hidropirazol [1,5-a] quinazolina-3-carboxamida; N-(4-etinilfenil)-5-metil-6,7,8,9-tetra- hidropirazol [1,5-a] quinazolina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-5-metil-6,7,8,9-tetra- hidropirazol [1,5-a] quinazolina-3-carboxamida; 7-(difluorometil)-5-metil-Np-tolilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(difluorometil)-5-metil-N-(4- (trifluorometil)fenil)pirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(3,4-diclorofenil)-7-(difluorometil)-5- metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(difluorometil)-N-(4-etinilfenil)-5-metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-5-(difluorometil)-7- metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-(4-(piperidin-1-il)fenil)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3-(dimetilamino)fenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-(dimetilamino)fenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-bromofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4'-cianobifenil-4-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3'-metoxibifenil-4-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3'-cianobifenil-4-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4'-(dimetilamino)bifenil-4-il)-5,7- dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4'-metoxibifenil-4-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3'-(dimetilamino)bifenil-4-il)-5,7- dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-iodofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3-bromofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4'-metoxibifenil-3-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4'-cianobifenil-3-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3'-metoxibifenil-3-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4'-(dimetilamino)bifenil-3-il)-5,7- dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3'-(dimetilamino)bifenil-3-il)-5,7- dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-(3-(pirimidin-5-il)fenil)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3'-cianobifenil-3-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-5-metil-7-(4-metilpiperazin-1- il)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-5-metil-7-(2- morfolinoetilamino)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-5-metil-7-(piperidin-1-il)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-5-metil-7-morfolinopirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-7-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5- metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-7-(4-isobutilpiperazin-1-il)-5- metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)-N-(4- etilfenil)-5-metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(3,5-dimetilmorfolino)-N-(4-etilfenil)-5- metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(4-etilfenil)-5- metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; ou N-(4-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)fenil)-5,7- dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida.

7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, contendo um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de o composto compreender: N-(4-etinilfenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3,4-dimetilfenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-(4-(trifluorometil)fenil)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-Np-tolilpirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(3-cloro-4-metilfenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-bromofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3-cloro-4-metoxifenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-7-metil-5-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilfenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(difluorometil)-N-(2-etoxifenil)-5-metileno-4,5- di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(3,4- dimetilfenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 7-(difluorometil)-N-(2-etoxifenil)-5-metileno-4,5- di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(2,5- difluorofenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-etilfenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3,4-diclorofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(2,3-di- hidro-1H-inden-5-il)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina- 3-carboxamida; N-(2,4-difluorofenil)-7-metil-5-metileno-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-sec-butilfenil)-7-(difluorometil)-5- metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-fluorofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-7-metil-5-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3,5-difluorofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-Nm-tolilpirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(3,4-diclorofenil)-7-metil-5-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(2- (feniltio)fenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-7-metil-5- fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-metoxifenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(2,3-di- hidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida ; N-(4-etilfenil)-5-metil-7-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(difluorometil)-N-(3-etilfenil)-5-metileno-4,5- di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(2,4-diclorobenzil)-7-(difluorometil)-5-metileno- 4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 2-(7-metil-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamido)benzoato de metilo; N-(2,3-di-hidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)-5,7- dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-ciclo-hexil-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-(dietilamino)fenil)-7-(difluorometil)-5- metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(2-fluoro-4-metilfenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-ciclopentil-5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)- 4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-ciclo-hexil-5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)- 4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(6- metilpiridina-2-il)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(3- (fenilamino)fenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(2-bromofenil)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(2- (feniltio)fenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(2,4-dimetilfenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-7-metil-5-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-N-(2-(feniltio)fenil)-7- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-1-il)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(2-clorobenzil)-7-(difluorometil)-5-metileno-4,5- di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-hexil-7-metil-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-metil-5-metileno-N-(5-metilpiridina-2-il)-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-tolilpirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5,7-dimetil-N-(quinolin-3-il)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3-clorobenzil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-(2-(feniltio)fenil)pirazole [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-(quinolin-2-il)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-cianofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(2,4-dimetoxifenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3,5-diclorofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-sec-butil-7-(difluorometil)-5-metileno-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; (7-(difluorometil)-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il)(4-fenilpiperazin-1-il)metanona; N-isobutil-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(3-acetilfenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-5-metil-7-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; (7-(difluorometil)-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il)(4-(piridin-2-il)piperazin-1- il)metanona; 5,7-dimetil-N-(3-(trifluorometil)fenil)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-metoxi-2-metilfenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-acetilfenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-metil-7-fenil-Np-tolilpirazol [1,5-a] pirimidina- 3-carboxamida; N, N-diciclohexil-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-bromofenil)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-N-(2,4-diclorofenil)-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-acetilfenil)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(3,4- dimetoxifenetil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-clorofenil)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(piridin-4- il)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(1- metilpiperidin-4-il)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina- 3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-((1-metil- 1H-pirazol-4-il)metil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5-metileno-7-(trifluorometil)- 4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(difluorometil)-N-(4-metoxibenzil)-5-metileno- 4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)-7- (difluorometil)-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; (7-(difluorometil)-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il)(piperidin-1-il)metanona; 7-(difluorometil)-N-(4-fluorobenzil)-5-metileno- 4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-clorobenzil)-7-(difluorometil)-5-metileno-4,5- di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; (7-(difluorometil)-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il)(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)metanona; N-alil-7-metil-5-metileno-4,5-di-hidropirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; (5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)(indolin-1-il)metanona; N-(5-bromopiridin-2-il)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(2-cloropiridin-3-il)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; (5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)(2-metilpiperidina-1- il)metanona; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(3,4- difluorofenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(naftalen-1- il)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-N-(3,4-difluorofenil)-7- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-N-(3,5-diclorofenil)-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(4- nitrofenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(4- sulfamoilfenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(2- fluorofenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-bromo-2-clorofenil)-5-ciclopropilideno-7- (difluorometil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; (5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il)(6-metil-3,4-di- hidroquinolin-1(2H)-il)metanona; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-N-(1-(piridin- 4-il)etil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; 7-metil-5-metileno-N-(3-(3- (trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)-4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-benzil-7-metil-5-metileno-N-fenetil-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-acetamido-3-clorofenil)-7-metil-5-metileno- 4,5-di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(2-hidroxifenil)-7-metil-5-metileno-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(isoquinolin-5-il)-7-metil-5-metileno-4,5-di- hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-ciclopropilideno-7-(difluorometil)-Np-tolil-4,5- di-hidropirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-hidroxibutil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; (5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidin-3-il)(4-(4- nitrofenil)piperazin-1-il)metanona; N-(3-cianofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N, 5,7-trimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(2,2-difluoroetil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; (5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidin-3-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona; 5,7-dimetil-N-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-(piridin-4-il)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(2-acetamidofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-acetamidofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3,4-dimetoxifenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-5-metil-7-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3,4-diclorofenil)-5-metil-7-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-metil-7-fenil-N-(2-(feniltio)fenil)pirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-((2E, 4E)-hexa-2,4-dien-2-il)-5-metil-7,8-di- hidro-6H-ciclopenta [e] pirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(4-etilfenil)-5-metil-7,8-di-hidro-6H-ciclopenta [e] pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-metil-N-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-di-hidro- 6H-ciclopenta [e] pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3,4-diclorofenil)-5-metil-7,8-di-hidro-6H- ciclopenta [e] pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etinilfenil)-5-metil-7,8-di-hidro-6H- ciclopenta [e] pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-5-metil-7,8-di-hidro- 6H-ciclopenta [e] pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5-metil-Np-tolil-6,7,8,9-tetra-hidropirazol [1,5-a] quinazolina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-5-metil-6,7,8,9-tetra-hidropirazol [1,5-a] quinazolina-3-carboxamida; 5-metil-N-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7,8,9-tetra- hidropirazol [1,5-a] quinazolina-3-carboxamida; N-(4-etinilfenil)-5-metil-6,7,8,9-tetra- hidropirazol [1,5-a] quinazolina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-5-metil-6,7,8,9-tetra- hidropirazol [1,5-a] quinazolina-3-carboxamida; 7-(difluorometil)-5-metil-Np-tolilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(difluorometil)-5-metil-N-(4- (trifluorometil)fenil)pirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida; N-(3,4-diclorofenil)-7-(difluorometil)-5- metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(difluorometil)-N-(4-etinilfenil)-5-metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-terc-butilciclo-hexil)-5-(difluorometil)-7- metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-(4-(piperidin-1-il)fenil)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3-(dimetilamino)fenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-(dimetilamino)fenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-bromofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4'-cianobifenil-4-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3'-metoxibifenil-4-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3'-cianobifenil-4-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4 '-(dimetilamino)bifenil-4-il)-5,7- dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4'-metoxibifenil-4-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3 '-(dimetilamino)bifenil-4-il)-5,7- dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-iodofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3-bromofenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4'-metoxibifenil-3-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4'-cianobifenil-3-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3'-metoxibifenil-3-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4 '-(dimetilamino)bifenil-3-il)-5,7- dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3 '-(dimetilamino)bifenil-3-il)-5,7- dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-(3-(pirimidin-5-il)fenil)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(3'-cianobifenil-3-il)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-5-metil-7-(4-metilpiperazin-1- il)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-5-metil-7-(2- morfolinoetilamino)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-5-metil-7-(piperidin-1-il)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-5-metil-7-morfolinopirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-7-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5- metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-etilfenil)-7-(4-isobutilpiperazin-1-il)-5- metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)-N-(4- etilfenil)-5-metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(3,5-dimetilmorfolino)-N-(4-etilfenil)-5- metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(4-etilfenil)-5- metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(4-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)fenil)-5,7- dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 5,7-dimetil-N-(4-morfolinofenil)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; (5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3- il)(pirrolidina-1-il)metanona; 5,7-dimetil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(5-bromo-2-hidroxifenil)-5-ciclopropil-7- (difluorometil)pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-(furan-2-ilmetil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; N-isopropil-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina- 3-carboxamida; N-(3-hidroxifenil)-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(difluorometil)-N-(4-etilfenil)-5-metilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; 7-(difluorometil)-N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol- 4-il)-5-fenilpirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida; ou N-benzil-5,7-dimetilpirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamida.

8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizado por compreender um composto de fórmula

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, em que R1 é (pirimidinil)C0-C4alquila, (C3-C7cicloalquil)C0- C4alquila, (pirazolil)C0-C2alquila, (pirrolil)C0-C2alquila, (imidazolil) C0-C2alquila, (tienil)C0-C2alquila, (oxazolil)C0- C2alquila, (tiazolil)C0-C2alquila, pirrolidinila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, tetrahidronaftila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidrofuranila, morfolinila, piperidinila ou tiomorfolinila, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, -CHO, - COOH, C1-C6alquila, C1-C6alcoxi, C-C6alcanoila, mono- ou di-C1- C6alquilamino, mono- ou di-C1-C6alquilcarboxamida, C1- C6alquiléster, C1-C6alquiltio, C1-C6alquilsulfonila, C1- C2haloalquila e C1-C2haloalcoxi, e com 0 ou 1 substituintes escolhidos de Y—Z—, onde Z é uma ligação covalente, C1- C4alquileno, —S—, —O—, —NR—, —C (O) -, —NHC (O) - ou —C (O) NH—, onde R é hidrogênio ou C1-C4alquila, e Y é fenila ou piridila, cada um dos quais é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos dentre halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, C1-C4alquila e C1- C4alcoxi; R2 é hidrogênio ou metila; R3 e R6 são ambos hidrogênios; e R5 e R7 são ambos metila; ou um dos R5 e R7 é metila e o outro é fenila; ou um dos R5 e R7 é metila e o outro é difluorometila; em que R1 não é cicloexila não substituída quando R5 e R7 são ambos metila ou um dos R5 e R7 é metila e o outro é fenila; ou R1 não é 1-(-fluorobenzila)-1H-pirazol-4-il quando um dos R5 e R7 é metila e o outro é fenila; em que R1 não é 3- piridinilmetila quando R5 e R7 forem metila.

9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por R5 e R7 serem ambos metila.

10. COMPOSTO DE FÓRMULA

OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, caracterizado por R1 ser (pirimidinil)C0-C4alquila, (pirazolil)C0- C2alquila, (pirrolil)C0-C2alquila, (imidazolil)C0-C2alquila, (tienil)C0-C2alquila, (oxazolil)C0-C2alquila, (tiazolil)C0- C2alquil, pirrolidinila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidronaftila, tetra-hidroquinolinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidrofuranila, morfolinila, piperidinila ou tiomorfolinila, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente escolhidos a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, -CHO, - COOH, C1-C6alquila, C1-C6alcoxi, C2-C6alcanoil, mono- ou di-C1- C6alquilamino, mono- ou di-C1-C6alquilcarboxamida, C1- C6alquiléster, C1-C6alquiltio, C1-C6alquilsulfonila, C1- C2haloalquila e C1-C2haloalcoxi, e com 0 ou 1 substituintes escolhidos de Y—Z— onde Z é uma ligação covalente, C1- C4alquileno, —S—, —O—, —NR—, —C (O) -, —NHC (O)- ou —C(O)NH—, onde R é hidrogênio ou C1-C4alquila, e Y é fenila ou piridila, cada um dos quais é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, C1-C4alquil e C1-C4alcoxi; ou R1 ser (C3-C7cicloalquil)C0-C4alquil substituído com um ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, C1- C6alquila, C1-C6alcoxi, C2-C6alcanoila, mono- ou di-C1- C6alquilamino, mono- ou di-C1-C6alquilcarboxamida, C1- C6alquiléster, C1-C6alquiltio, C1-C6alquilsulfonil, C1- C2haloalquil e C1-C2haloalcoxi, e com 0 ou 1 substituintes escolhidos de Y—Z— onde Z é uma ligação covalente, C1- C4alquileno, —S—, —O—, —NR—, —C (O) -, —NHC(O)-, ou —C(O)NH—, onde R é hidrogênio ou C1-C4alquila, e Y é fenil ou piridila, cada um dos quais é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, C1-C4alquila e C1-C4alcoxi; R2 ser hidrogênio ou metila; 5 R3 e R6 serem ambos hidrogênios; e R5 e R7 serem ambos metila; ou um dos R5 e R7 ser metila e o outro ser fenila; ou um de R5 e R7 ser metila e o outro ser difluorometila; em que R1 não é 1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-4-ila 10 quando um dos R5 e R7 for metila e o outro for fenila; em que R1 não é 3-piridinilmetila quando R5 e R7 forem metila.