JP2013544893A

JP2013544893A - グルコセレブロシダーゼ活性剤としての置換ピラゾロピリミジン類

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Publication number: JP2013544893A
Application number: JP2013543335A
Authority: JP
Inventors: フアンホセマルガン; ノエルサウスオール; エフードゴールディン; ウェイチェン; サマールジットパトナイク; エレンシドランスキー; オミッドモタバー; ウェンディウエストブルック
Original assignee: ザユナイテッドステイツオブアメリカ，アズリプレゼンテッドバイザセクレタリー，デパートメントオブヘルスアンドヒューマンサービシーズ
Priority date: 2010-12-08
Filing date: 2011-12-08
Publication date: 2013-12-19
Anticipated expiration: 2031-12-08
Also published as: BR112013014242B1; KR20140010012A; CA2820362A1; LT3366688T; US9353117B2; MX2013006462A; EP2649075B1; AU2011338377A1; TR201810523T4; WO2012078855A1; EP3366688A1; ES2912284T3; AU2011338377A8; PL3366688T3; HRP20220512T1; US20140249145A1; US20180263988A1; DK2649075T3; KR101931224B1; PL2649075T3

Abstract

本件では、置換ピラゾロピリミジン類とジヒドロピラゾロピリミジン類および関連化合物、その製造方法、これらの化合物を含む組成物、ゴーシェ病などのリソソーム蓄積疾患の治療におけるこれらの化合物の使用法について述べる。この化合物は、一般構造式（Ｉ）で示されるものであり、式中の変数Ｒ_１〜Ｒ_７、およびＸは、本出願中に記載されている。

Description

本願は、２０１０年１２月８日出願、米国仮特許出願第６１／４２０，９４６号より、優先権を主張し、その内容は本件に引用して援用する。

本発明は、一部、国立衛生研究所より政府支援を受けて行われた。政府は本発明に対して一定の権利を有する。

ゴーシェ病は、出生児４万人に１人が罹患する希な病気であるが、東欧のアシュケナージ系ユダヤ人家系では特に頻度が高い（生児出生８００人に約１人）。この病気は、ＧＢＡ（グルコシダーゼ、β酸）遺伝子の遺伝的遺伝子突然変異によって起き、グルコセレブロシド（または、グルコシルセラミド）と呼ばれる脂肪様物質の分解に関わる、リソソームと呼ばれる細胞小器官中に存在する酵素、グルコセレブロシダーゼ（ＧＣａｓｅまたは酸βグルコセレブロシダーゼ）の活性が低下する。この脂質が細胞内部に蓄積すると細胞が異常に膨らみ、全身に問題を生じる。この病気は、幼児期から成人期のどの時期においても発症する可能性のある、軽度〜重度の症状により、神経障害型（タイプ２、タイプ３）と非神経障害型（タイプ１）の、３つのタイプに分類される。臨床症状としては、脾臓／肝臓の肥大、貧血、血小板の減少、神経変性、骨疾患が挙げられ、その重症度は、病気のタイプと診断時期により様々である。ＧＣａｓｅ活性の低下は、リソソーム中のタンパク質の欠乏によるものと考えられている。小胞体（ＥＲ）中で産生後、正しく折り畳まれていないタンパク質はＥＲ内で分解されてしまい、グルコセレブロシドを加水分解する場所であるリソソームへ輸送されない。

ゴーシェ病の既存の治療法としては、酵素補充療法（ＣＥＲＥＺＹＭＥ）または基質還元療法（substrate reduction therapy）（ＺＡＶＥＳＣＡ）が挙げられるが、年に１０万ドルから２０万ドル以上のコストがかかる。分子シャペロンとしてのイミノ糖イソファゴミン（ＰＬＩＣＥＲＡ）の開発は、フェーズ２臨床試験で、白血球中のＧＣａｓｅ量の上昇は見られたが、内蔵症状の減少が見られなかったため、その後中断した。このため、ゴーシェ病の新たなシャペロン治療の開発が求められている。本発明はこの要望に応えるものであり、後に述べるような長所も更に提示する。

本件では、置換ピラゾロピリミジン類とジヒドロピラゾロピリミジン類および関連化合物、その製造法、記載の化合物を含む組成物、記載の化合物の使用法について述べる。つまり、第１の態様では、構造式（Ｉ）の化合物および構造式（Ｉ）の化合物の薬学的許容塩を提示する。

構造式（Ｉ）
式中、次の構造式で示される環は、構造式（ｉ）または構造式（ｉｉ）の環系であり、

（ｉ）は、

式中、Ｒ_５は、必要に応じて置換されたビニル基であり、Ｒ_６およびＲ_７は、下記のように定義され、
（ｉｉ）は、

式中、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、下記のように定義される。
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、（単環式または二環式炭素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、または（単環式または二環式複素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルであって、前記Ｒ_１のそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、（モノまたはジＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、モノまたはジＣ_１〜Ｃ_６アルキルカルボキサミド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また、Ｙ−Ｚ−より選ばれ、式中、Ｚは、共有結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、このときＲは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｙは、フェニルまたはピリジルであって、そのそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、０または１個の置換基で置換されており、Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、および（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキルである。

あるいは、Ｒ_１とＲ_２とは結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓより選ばれる０または１個の追加のヘテロ原子を持つ５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じてフェニルまたはピリジルに縮合し、この５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。
Ｒ_３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。
Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ビニル、シクロプロピル、シクロプロピリデニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルである。
Ｒ_６は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。
Ｒ_７は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。あるいは、
Ｒ_７は、フェニル、または、Ｎ、Ｏ、Ｓより選ばれる１または２個のヘテロ原子を持つ５〜７員のヘテロシクロアルキル環であって、このＲ_７のそれぞれは、共有結合によって直接結合し、あるいは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基を経て結合し、このＲ_７のそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、（モノおよびジＣ_１〜Ｃ_２アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシより独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。あるいは、
Ｒ_６とＲ_７とで、不飽和の付加点の無い５または６員の炭素環を形成し、この環は、非置換であり、または、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシより独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。

一部の実施の形態において、Ｒ_６が水素で、Ｒ_５とＲ_７が両方ともメチルである場合、または、Ｒ_６が水素で、Ｒ_５およびＲ_７の一方がメチルで、他方がフェニルである場合、Ｒ_１は、非置換フェニル、ジヒドロインデニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキソリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、シクロヘキシル、ピリジルではなく、あるいは、クロロ、フルオロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、アセチル、およびトリフルオロメチルより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニルではない。また、Ｒ_６が水素で、Ｒ_５およびＲ_７の一方がメチルで、他方がフェニルである場合、Ｒ_１は、１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルではない。

別の態様では、構造式（Ｉ）の化合物またはその塩を、薬学的に許容されるキャリアと共に含む医薬組成物を提示する。

本件では更に、有効量の構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容塩を患者に投与する工程を含む、ゴーシェ病患者の治療法、あるいは、ＧＢＡ遺伝子突然変異を持つ患者のゴーシェ病の症状の予防法、または、重症度の軽減法を提示する。

更に別の態様では、有効量の構造式（Ｉ）の化合物を患者に投与する工程を含む、ＧＢＡ遺伝子突然変異を持つ患者の白血球中のβグルコセレブロシダーゼ量の増加法を提示する。

本件では、グルコセレブロシダーゼのシャペロンとして有用な、置換ピラゾロピリミジン類とジヒドロピラゾロピリミジン類および関連化合物について述べる。本願に開示されている、ある特定の置換ピラゾロピリミジン類とジヒドロピラゾロピリミジン類および関連化合物は、グルコセレブロシダーゼの強力かつ選択的活性剤である。この化合物は、ゴーシェ病の治療と、突然変異したＧＢＡ遺伝子を持つ患者のゴーシェ病の症状の予防に有用である。

［用語］
化合物は標準命名法を用いて記述する。別に定義されていなければ、文中で使用する全ての技術および科学用語は、本発明の属する技術の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を持つ。

用語“a”および“an”は量の制限を示すものではなく、言及された項目が少なくとも１つ存在することを示している。用語“or”は、“および／または”を意味する。用語“comprising（含む、〜から成る）”、“having（有する）”、“including（含む）”、および“containing（含む）”は、オープンエンドの語（即ち、“〜を含む。但し、これに限定しない。”を意味する）と解釈すべきである。値の範囲が挙げられているものは、文中に別に指示されていなければ、単にこの範囲内にあるそれぞれ個々の値を個別に挙げるのを簡単に表記しようとするものであり、それぞれ個々の値は、文中に個々に挙げられているのと同様に本明細書に含まれる。全ての範囲の終点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。文中に記載されている方法は全て、文中に別に指示されていなければ、または文脈によって明らかに否定されていなければ、適当な順序で行うことができる。いずれかおよび全ての例、または例示的な言葉（例えば、“など”）の使用は、単に、本発明をより良く説明しようとするものであり、別に主張されていなければ、本発明の範囲に制限を加えるものではない。明細書中の言葉は、請求項に挙げられていない要素を、文中で用いられているように本発明の実施に必須であるとして示していると解釈すべきではない。別に定義されていなければ、文中で使用する技術および科学用語は、本発明の属する技術の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を持つ。

化合物は全て、この化合物中にある原子の可能な全ての同位体を含むと理解する。同位体には、原子番号が同じで質量数の異なる原子が含まれる。一般例として、また制限無く、水素の同位体としては三重水素と重水素が挙げられ、炭素の同位体としては^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃが挙げられる。

用語“置換”とは、指定された原子または基上の１つ以上のいずれかの水素が、指定された原子の通常の価数を超えることなく、指示された群より選ばれたもので置き換わることを意味する。置換基がオキソ（即ち、＝Ｏ）ならば、原子上の２個の水素が置き換わる。芳香基がオキソ基で置換されると、芳香環は、対応する部分不飽和環に置き換わる。例えば、オキソで置換されたピリジル基はピリドンである。置換基および／または変数の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体となる場合にのみ許される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離と、その後、有効な治療薬剤への配合に耐えるほど十分に丈夫な化合物を意味する。

“必要に応じて置換された”位置上に存在する適当な基としては、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、オキソ、アジド、アルカノイル（アシル等のＣ_２〜Ｃ_６アルカノイル基など）；カルボキサミド；アルキルカルボキサミド；アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基（１つ以上のチオエーテル結合を持つものを含む）、アルキルスルフィニル基（１つ以上のスルフィニル結合を持つものを含む）、アルキルスルホニル基（１つ以上のスルホニル結合を持つものを含む）、モノおよびジアミノアルキル基（１つ以上のＮ原子を持つ基を含む）であって、前述の任意のアルキル置換基は全て、酸素または−ＮＨ−で置き換わった１つ以上のメチレン基を持っていても良く、また、約１〜約８、約１〜約６、または１〜約４個の炭素原子を持つ；シクロアルキル；フェニル；フェニルアルキル（フェニルアルキル基の例はベンジル）、フェニルアルコキシ（フェニルアルコキシ基の例はベンジルオキシ）が挙げられる（但し、これらに限定しない）。

２つの文字または記号に挟まれていないダッシュ（“−“）は、置換基の結合位置を示すために用いる。

“アルキル”には、指定された数の炭素原子を持つ、分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。用語“Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル”は、１〜約２個の炭素原子を持つアルキル基、例えば、それぞれ、メチルおよびエチルを意味する。同様に、“アルケニル”は、指定された数の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持つ、分枝または直鎖不飽和炭化水素基であり、アルキニルは、指定された数の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を持つ、分枝または直鎖不飽和炭化水素基である。

“アルキレン”は、指示された数の炭素原子を持つ、直鎖または分枝飽和二価炭素鎖である。

“アルキルエステル”は、エステル結合を経て結合した、先に定義のアルキル基である。エステル結合はどちらの向きでも良く、例えば、構造式 −Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルで示される基、または、構造式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルで示される基である。

“アルカノイル”は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）橋を経て結合した、先に定義のアルキル基である。アルカノイル基は指定された数の炭素原子を持ち、ケト基の炭素は炭素原子の数に含まれる。例えば、Ｃ_２アルカノイル基は、構造式ＣＨ_３（Ｃ＝Ｏ）−を持つアセチル基である。

“アルキルスルホニル”は、構造式アルキル−（ＳＯ_２）−で示される基であり、アルキル基は、指定された数の炭素原子を持つ、先に定義のアルキルである。例示的なアルキルスルホニル基はメチルスルホニルである。

“アルキルチオ”は、イオウ結合を経て結合した、先に定義のアルキル基、即ち、構造式アルキル−Ｓ−で示される基を示している。例としては、エチルチオおよびペンチルチオが挙げられる。

“アルコキシ”は、酸素橋を経て結合した、指示された数の炭素原子を持つ、先に定義のアルキル基を意味する。

“シクロアルキル”は、指定された数の炭素原子、一般に３〜約７個の炭素原子を持つ飽和炭化水素環基である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、更に、ノルボルナン（norborane）またはアダマンタンなどの架橋またはかご型飽和環基が挙げられる。

“単環式または二環式炭素環”は、炭素環原子のみを含んでいる３〜８員の飽和、部分不飽和、または芳香族環、あるいは、炭素環原子のみを含んでいる６〜１１員の飽和、部分不飽和、または芳香族二環式炭素環系である。別に指示されていなければ、安定な構造となる、炭素環基のどの炭素原子にペンダント基が結合していても良い。指示されている場合、文中に記載の炭素環は、生成する化合物が安定であるならば、利用可能などの環炭素上に置換基が付いていても良い。炭素環基としては、シクロプロピルやシクロヘキシルなどのシクロアルキル基、シクロヘキセニルや架橋したシクロアルキル基などのシクロアルケニル基、フェニルなどのアリール基が挙げられる。

“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。

“ヘテロシクロアルキル”は、Ｎ、Ｏ、Ｓより選ばれる１〜約３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、指示された数の環原子を持つ飽和環基である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニル基が挙げられる。

“単環式または二環式複素環”は、Ｎ、Ｏ、Ｓより選ばれる１〜約４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜８員の飽和、部分不飽和、または芳香族環であり、あるいは、複数環系中のそれぞれの環中にＮ、Ｏ、Ｓより選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含み、複数環系のそれぞれの環中にＮ、Ｏ、Ｓより独立して選ばれる約４個までのヘテロ原子を含む、７〜１１員の二環式の飽和、部分不飽和、または芳香族複素環系である。別に指示されていなければ、安定な構造となる、複素環のどのヘテロ原子または炭素原子に置換基が結合していても良い。指示されている場合、文中に記載の複素環は、生成する化合物が安定であるならば、炭素または窒素原子上に置換基が付いていても良い。複素環中の窒素原子は、必要に応じて四級化していても良い。複素環基中のヘテロ原子の総数は４を超えないことが望ましく、複素環基中のＳおよびＯ原子の総数は２を超えない、より望ましくは、１を超えないことが望ましい。複素環基の例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが挙げられる。

“モノおよび／またはジアルキルアミノ”は、第二級または第三級アルキルアミノ基を意味し、このときアルキル基は先に定義のとおりであって、指示された数の炭素原子を持つ。アルキルアミノ基の結合点は窒素上にある。アルキル基は独立して選ばれる。モノおよびジアルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル−プロピル−アミノが挙げられる。

“モノまたはジアルキルカルボキサミド”は、構造式 −（Ｃ＝Ｏ）Ｎアルキル_１アルキル_２で示される基であり、式中、アルキル_１およびアルキル_２基は、独立して選ばれた、文中に定義のアルキル基で、カルボキサミド結合を経て結合している。カルボキサミド結合はどちらの向きでも良く、例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。

“ハロアルキル”は、指定された数の炭素原子を持ち、１つ以上のハロゲン原子、一般的には、ハロゲン原子の最大許容数まで置換された分枝および直鎖の両方のアルキル基を意味する。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる（但し、これらに限定しない）。

“ハロアルコキシ”は、酸素橋（アルコール基の酸素）を経て結合した、先に定義のハロアルキル基を示す。

“医薬組成物”は、構造式（Ｉ）で示される化合物またはその塩などの少なくとも１つの活性薬剤と、キャリアなどの少なくとも１つの別の物質とを含む組成物を意味する。医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト用薬物のための、米国ＦＤＡのＧＭＰ（適正製造）基準を満たしている。

“キャリア”は、活性化合物と共に投与される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを意味する。“薬学的許容キャリア”は、一般に安全、無毒で、生物学的にもその他にも不都合が無く、医薬組成物の調製に有用な物質、例えば、賦形剤、希釈剤、またはビヒクルを意味し、ヒト用の薬学的用途だけでなく、獣医学的用途にも使用できるキャリアが含まれる。“薬学的許容キャリア”には、このようなキャリアの１つと、１つ以上の両方が含まれる。

“患者”は、医学的治療を必要とするヒトまたはヒト以外の動物を意味する。医学的治療には、病気や疾患などの現状の治療、予防的（prophylactic or preventative）治療、または診断治療を含むことができる。一部の実施の形態において、患者はヒト患者である。

“供給する（providing）”は、与える、投与する、販売する、分配する、譲渡する（有償または無償で）、製造する、組み合わせる、または調剤する（dispensing）を意味する。

“治療”または“治療する”は、βグルコセレブロシダーゼが介在する疾患の何らかの症状をある程度まで軽減する、例えば、疾患の退行、肝機能、貧血の軽減、血小板数の増大、または神経変性または骨変性の速度抑制を行うために十分な量の活性化合物を患者に投与することを意味する。一部の実施の形態では、患者に病気の症状が現れる前にゴーシェ病の治療を開始しても良い。

医薬組成物の“治療的有効量”は、患者に投与した場合に、症状の改善などの治療的有益性を得るのに効果のある量、例えば、ゴーシェ病の症状の軽減に有効な量を意味する。

有意な変化とは、スチューデントのｔ検定（ｐ＜０．０５）などの統計的有意性の標準パラメトリック検定において統計的に有意な全ての検出可能な変化である。

［化学的記述］
構造式（Ｉ）の化合物は、本化合物が様々な立体異性体として存在できるよう、立体中心、立体軸等の１つ以上の非対称要素、例えば、非対称炭素原子を含んでいても良い。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学活性体となることができる。２つ以上の非対称要素を持つ化合物では、これらの化合物は更に、ジアステレオマの混合物となることができる。非対称中心を持つ化合物では、純粋体である光学異性体とその混合物の全てが含まれる。この場合、単一の鏡像異性体、即ち、光学活性体は、非対称合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、または、ラセミ化合物の分割によって得られる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤存在下での結晶化などの従来法で、あるいは、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィによっても行うことができる。全ての形態は、それらを得るために用いた方法にかかわらず、本件中に意図されている。

活性薬剤の全ての形態（例えば、溶媒和物、光学異性体、鏡像異性体、多形体、遊離化合物および塩）を単独で、または組み合わせて用いることができる。

用語“キラル”は、鏡像相手の重ね合わせることのできない性質を持つ分子を指す。

“立体異性体”は、同一の化学構造を持つが、空間内での原子または基の配置が異なる化合物である。

“ジアステレオマ”は、２つ以上のキラリティ中心を持ち、その分子が他の分子の鏡像ではない立体異性体である。ジアステレオマは異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、反応性を持つ。ジアステレオマの混合物は、電気泳動、分割剤存在下での結晶化、または、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィなどの高分解能分析法で分離する。

“鏡像異性体”は、ある化合物の、互いに重ね合わせることのできない鏡像である２つの立体異性体を指す。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物またはラセミ化合物と呼び、これは化学反応または工程に立体選択性または立体特異性が無かった場合に生じる。

文中で用いる立体化学の定義および規約は一般的に、S. P. Parker編, McGraw-Hill, Dictionary of Chemical Terms （1984) McGraw-Hill Book Company, New York、および、Eliel, E. および Wilen, S., Stereochemistry of Organic Comounds （1994) John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに従う。多くの有機化合物は光学活性体、即ち、平面偏光面を回転させる能力を持つものとして存在する。光学活性化合物の記述において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心周囲の分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の様子を指定するために用いられ、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの付いた化合物は右旋性である。

“ラセミ混合物”または“ラセミ化合物”は、光学活性のない２つの鏡像異性種の等モル（または、５０：５０）混合物である。ラセミ混合物は、化学反応または工程に立体選択性または立体特異性がなかった場合に生じる。

“薬学的許容塩”には、親化合物を、無毒の、無機および有機の酸または塩基付加塩とすることで変化させた、開示化合物の誘導体が含まれる。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって、塩基または酸基を含む親化合物から合成可能である。一般的に、このような塩類は、これらの化合物の遊離酸体を、化学量論量の適当な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることで、あるいは、これらの化合物の遊離塩基体を、化学量論量の適当な酸と反応させることで調製可能である。このような反応は、典型的に、水中または有機溶媒中で、またはこの２つの混合物中で行われる。一般に、実行可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水媒体を使用する。更に、本化合物の塩には、この化合物およびこの化合物の塩の溶媒和物が含まれる。

薬学的許容塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩、等が挙げられる（但し、これらに限定しない）。薬学的許容塩としては、例えば、無毒の無機または有機酸から生成した、親化合物の一般的な無毒の塩および第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、一般的な無毒の酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸類から誘導したもの、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）などの有機酸類から調製した塩が挙げられる。その他の適当な塩のリストは、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 （1985)に見ることができる。

本願では、ＧＣａｓｅ酵素を活性化する小分子を開示する。データは、これらの小分子が、誤った折り畳み構造の酵素を正しく折り畳み、小胞体からリソソームへ引き渡されるようにするシャペロンとして作用することを示唆している。文献に記載されている小分子シャペロンの多くはＧＣａｓｅの阻害物質であるため、リソソーム中の酵素活性を潜在的に阻害する可能性がある。本化学物質群はＧＣａｓｅを阻害せず、むしろ活性化する化合物であるため有利である。更に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド類の化学的分類は、文献中でしばしばシャペロン類として記述されているイミノ糖類とは構造的に異なり、また他のグリコシダーゼ類に対する選択性についても期待できる。

発明の概要の部分で先に示した構造式（Ｉ）の化合物の他に、構造式（Ｉ）の下位構造式で、変数、例えば、Ｒ_１〜Ｒ_７が次のように定義される化合物である、構造式（ＩＩ）および構造式（ＩＩＩ）の化合物も開示する。

構造式（ＩＩ）

構造式（ＩＩＩ）

構造式（ＩＩＩ）において、Ｒ_５ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、または、Ｎ、Ｓ、Ｏより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を持つ、４〜７員の炭素で結合した（carbon attaced）ヘテロシクロアルキルである。

構造式（ＩＩＩ）の一部の実施の形態において、Ｒ_５aは、水素またはシクロプロピルである。

構造式（Ｉ）および構造式（ＩＩ）の、
Ｒ_２が、水素またはメチルであり、
Ｒ_５が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ジフルオロメチル、またはフェニルであり、
Ｒ_７が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ジフルオロメチル、またはフェニルであり、
Ｒ_５およびＲ_７の両方がフェニルではない、
化合物および塩も本件に含まれる。

更に、構造式（Ｉ）および構造式（ＩＩ）の、
Ｒ_５およびＲ_７が両方ともメチルであり、または、
Ｒ_５およびＲ_７の一方がメチルで、他方がフェニルであり、または、
Ｒ_５およびＲ_７の一方がメチルで、他方がジフルオロメチルである、
化合物および塩も本件に含まれる。

構造式（Ｉ）、構造式（ＩＩ）、および構造式（ＩＩＩ）の、Ｒ_１が、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリジル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリミジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピラゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（ピロリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（イミダゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（チエニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（フラニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（オキサゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（チアゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、ピロリジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジヒドロインデニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであって、そのそれぞれが、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、モノまたはジＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、モノまたはジＣ_１〜Ｃ_６アルキルカルボキサミド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また、Ｙ−Ｚ−より選ばれ、式中、Ｚが、共有結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、このときＲが、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｙが、フェニルまたはピリジルであって、そのそれぞれが、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシより独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、０または１個の置換基で置換されている、化合物および塩も本件に含まれる。

構造式（Ｉ）、構造式（ＩＩ）、および構造式（ＩＩＩ）の、Ｒ_１とＲ_２とが結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓより選ばれる０個または追加のヘテロ原子を持つ５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この５〜７員ヘテロシクロアルキル環が、必要に応じてフェニルまたはピリジルに縮合し、この５〜７員ヘテロシクロアルキル環が、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されている、化合物および塩も本件に含まれる。

更に、構造式（Ｉ）、構造式（ＩＩ）、および構造式（ＩＩＩ）の、Ｒ_１が、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換された（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキルであり、または、Ｒ_１が、少なくとも１つのトリフルオロメチル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキルで置換されたシクロヘキシルであり、または、Ｒ_１が、ジヒドロインデニル、キノリニル、またはイソキノリニルであって、このＲ_１のそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイル、モノまたはジＣ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い、化合物および塩も本件に含まれる。

構造式（Ｉ）、構造式（ＩＩ）、および構造式（ＩＩＩ）の、Ｒ_２が水素またはメチルであり、Ｒ_７が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ジフルオロメチル、またはフェニルである化合物および塩が本件に含まれる。一部の実施の形態では、Ｒ_７がジフルオロメチルであることが望ましい。

構造式（Ｉ）、構造式（ＩＩ）、および構造式（ＩＩＩ）の、Ｒ_２が水素またはメチルであり、Ｒ_７がメチルまたはジフルオロメチルであり、Ｒ_１が、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（ピリジル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（シクロヘキシル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、ピラゾリル、フラニルナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジヒドロインデニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであり、そのそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイル、モノまたはジＣ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、モノまたはジＣ_１〜Ｃ_４アルキルカルボキサミド、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびジフルオロメチルより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また、Ｙ−Ｚ−より選ばれ、式中、Ｚが、共有結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、このときＲが水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｙが、フェニルまたはピリジルであって、そのそれぞれが、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシより独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、０または１個の置換基で置換されている、化合物および塩が本件に含まれる。

構造式（Ｉ）で示される化合物には、次のような互変異性構造がある。

［医薬製剤］
本件に開示の置換ピラゾロピリミジン類およびジヒドロピラゾロピリミジン類は、化学物質のままで投与できるが、具体的には医薬組成物、例えば、構造式（Ｉ）で示される置換ピラゾロピリミジン類またはジヒドロピラゾロピリミジン化合物あるいはその薬学的許容塩と共に、少なくとも１つの薬学的許容キャリアを含む医薬製剤として投与する。この医薬組成物は、注射液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、丸薬、カプセル剤、シロップ、または経皮パッチとして調剤することができる。

置換ピラゾロピリミジン類およびジヒドロピラゾロピリミジン類は、従来の薬学的許容キャリアを含む用量単位の製剤として、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入またはスプレーにより、舌下で、経皮的に、口腔投与により、直腸内に、点眼液として、あるいは他の方法で投与することができる。この医薬組成物は薬学的に有用ないずれの形状、例えば、エアロゾル、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル剤、錠剤、シロップ、経皮パッチ、または点眼液に調剤することができる。錠剤やカプセル剤などの一部の投薬形態は、適量、例えば、所望の目的の達成に有効な量の活性成分を含む、適当な大きさの単位用量に分割する。

キャリアとしては賦形剤および希釈剤が挙げられ、これらは、治療を受ける患者への投与に適するよう、十分に純度が高く、十分に毒性の低いものでなければならない。キャリアは、不活性のものでも、それ自体が薬学的恩恵を持つものでも良い。本化合物と併せて使用するキャリアの量は、本化合物の単位用量当たりを実用的な物質量とするのに十分な量である。

キャリアの種類としては、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香味剤、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤、湿潤剤が挙げられる（但し、これらに限定しない）。いくつかのキャリアは、２つ以上の種類に挙げられ、例えば、植物油は、一部の製剤では潤滑剤として、別の製剤では希釈剤として使用される。薬学的許容キャリアの例としては、糖類、澱粉類、セルロース類、トラガカント末、麦芽、ゼラチン、タルク、植物油が挙げられる。医薬組成物に使用するヒドラゾンおよびジアシルヒドラジン化合物の活性をあまり妨げない、任意の活性および／または不活性薬剤を医薬組成物に加えても良い。任意の活性薬剤は、構造式（Ｉ）の化合物または塩ではない、追加の活性薬剤である。

本医薬組成物は、経口投与用に調剤可能である。これらの組成物は、０．１と９９重量％の間のヒドラゾンまたはジアシルヒドラジン化合物を含み、一般に、少なくとも約５重量％のヒドラゾンまたはジアシルヒドラジン化合物を含んでいる。一部の実施の形態では、約２５重量％から約５０重量％、または約５重量％から約７５重量％のヒドラゾンまたはジアシルヒドラジン化合物を含んでいる。

［治療法］
構造式（Ｉ）の化合物またはその塩と、その化合物を含む医薬組成物は、ゴーシェ病を含むリソソーム蓄積症の治療に有用である。構造式（Ｉ）の化合物またはその塩と、その化合物を含む医薬組成物は、ＧＢＡ遺伝子突然変異を持つ患者の、ゴーシェ病などのリソソーム蓄積症の発症の予防にも有用である。リソソーム蓄積症患者の治療法は、有効量の構造式（Ｉ）の化合物または塩を患者に投与する工程を含む。実施の形態において、患者は哺乳動物、具体的には霊長類、より具体的にはヒトである。有効量の医薬組成物とは、病気または疾患の進行を阻害、あるいは、病気または疾患の退行を起こすのに十分な量である。

更に、本件に記載の有効量の化合物または医薬組成物は、患者に投与すると、十分な濃度の置換ピラゾロピリミジン類またはジヒドロピラゾロピリミジン類化合物となると考えられる。十分な濃度とは、疾患の予防または疾患と戦うために必要な、患者の体内における構造式（Ｉ）の化合物または塩の濃度である。このような量は、例えば、化合物の血中濃度の測定によって実験的に、または、バイオアベイラビリティの計算によって理論的に確認できる。

治療法には、ある一定用量の置換ピラゾロピリミジンまたはジヒドロピラゾロピリミジン化合物あるいは塩を患者に投与する工程が含まれる。前述の疾患の治療に有用な、各化合物の投与量は、約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日）である。１つの投与体を作るためにキャリア材料と組み合わせる化合物の量は、治療を受ける患者と個々の投与法に応じて変わる。用量単位体は一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの各活性化合物を含むと考えられる。一部の実施の形態では、２５ｍｇ〜５００ｍｇまたは２５ｍｇ〜２００ｍｇの構造式（Ｉ）の化合物を毎日患者に投与する。投与頻度も、使用する化合物と治療を受ける特定の病気に応じて変わる。しかし、殆どの病気および疾患の治療では、１日４回以下の投与計画が使用でき、一部の実施の形態では、１日１回または２回の投与計画を用いることができる。

しかし、当然のことながら、個々の患者に対する個別の投与量は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与径路、排出速度、薬剤の組み合わせ、治療を受ける個々の病気の重症度など、様々な要因に応じて変わると考えられる。

ある実施の形態において、本発明は、このような治療が必要であると認められた患者のリソソーム蓄積症の治療法を提示し、この方法は、有効量の構造式（Ｉ）の化合物を患者に投与する工程を含む。本件に提示されている構造式（Ｉ）の化合物および塩は、単独でも、１つ以上の他の活性薬剤と組み合わせても投与できる。

本件に提示されている治療法は、ヒト以外の哺乳動物の治療、例えば、馬および家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、乳牛、ヤギ、ブタなど）、ペット（コンパニオンアニマル）（イヌ、ネコなど）の治療など、獣医学的用途にも有用である。

診断または研究の用途では、齧歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスタ）、ウサギ、霊長類、ブタ（近交系ブタなど）等の様々な哺乳動物が対象として適していると考えられる。更に、in vitro診断および研究の用途などのin vitro用途では、上記の対象の体液（例えば、血液、血漿、血清、細胞間質液、唾液、糞尿）、細胞および組織試料が使用に適していると考えられる。

以下の実施例は説明のために提示するものであって、制限のためではない。別に指定されていなければ、試薬および溶媒は全て標準的な市販グレードのものであり、更に精製せずに使用する。開始材料は、シグマ・アルドリッチ（ミズーリ州セントルイス）などの商業的供給業者から入手可能であり、あるいは当該技術で公知の手法を用いて合成する。

［実施例１］置換ピラゾロピリミジン類およびジヒドロピラゾロピリミジン類を調製するための合成スキーム
本件に提示の置換ピラゾロピリミジン類およびジヒドロピラゾロピリミジン類の製造に使用する合成手順（スキーム１）は、酢酸中における１，３−ジケトン（６）と３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７）との縮合から開始する。この反応は以前より報告されている。例えば、国際公開第２００８／１３４０３５号、および、Huppatz, J. L. Aust. J. Chem. 1985, 38, 221-230を参照のこと。アミドＳＡＲの測定を簡単にするための最初の試みは、ジケトンとしてアセチルアセトンを使用して位置異性体を生成させない（Ｒ_１＝Ｒ_２＝ＣＨ_３）ことに重点を置いた。非対称ケトン類では位置異性体の混合物（８、９）が生成し、これは一般にクロマトグラフィで分離する。次に、エステルを加水分解すると酸が生成し、これをアミン類またはアニリン類とカップリングさせて、生物学的解析のための化合物（１０、１１）を生成する。

［実施例２］Ｎ−（４−エチニルフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
ステップ１：５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１２）の合成

ペンタン−２，４−ジオン（１．４６ｍｌ、１４．２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、封管中で酢酸（１０ｍｌ）と共に１１０℃で１晩加熱した。ＬＣＭＳ（ＬＣ−ＭＳ：保持時間（分）＝３．０８）で、反応の完了を確認した。７５℃に加熱したフラスコで空気を吹き込み、酢酸を除いた。５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１２．８９ｍｍｏｌと想定）の粗製残分をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に懸濁させて、７．２Ｍ水酸化ナトリウム（５．３７ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を８０℃（この温度で固体が溶解した）に加熱し、３時間撹拌した。反応物を冷やし、ｐＨ６〜７に中和した。スラリーを、ブフナーロートで減圧濾過し、固体残分を水で、次にジエチルエーテルで洗い、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間（分）＝２．６１、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．５７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）。

ステップ２：Ｎ−（４−エチニルフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１３）の合成

５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（７２２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（４４２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４３６ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解後、ジイソプロピルエチルアミン（１．９７９ｍｌ、１１．３３ｍｍｏｌ）で処理した。内容物を室温で一晩撹拌した。生成物を反応混合物から沈殿させた。反応物を水で希釈し、減圧下、ブフナーロートで濾過した。残分を水（×２）で、次に、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジエチルエーテルで洗い、風乾して、Ｎ−（４−エチニルフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３-カルボキサミド（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間（分）＝３．６５、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．７１（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。

［実施例３］グルコセレブロシダーゼ活性の評価プロトコル
ゴーシェ病の潜在的シャペロン治療としての、Ｎ３７０Ｓグルコセレブロシダーゼの阻害剤および活性剤に関するｑＨＴＳアッセイ：一次確認スクリーニング

これは、基質として４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−グルコピラノシド、酵素調製物としてヒト脾臓ホモジネートからのＮ３７０Ｓグルコセレブロシダーゼを用いた蛍光酵素アッセイである。この蛍光源基質を加水分解して得られる生成物、４−メチルウンベリフェロンは３６５ｎｍで励起、４４０ｎｍで放射することができ、標準的な蛍光プレートリーダーで検出可能である。データは、基礎活性（酵素なし）および１００％活性（酵素あり）に関する対照に対して正規化した。ＡＣ５０値は、標準的なヒルの式に倣って、濃度−応答データから求めた。

ヒト脾臓ホモジネートは、５０ｍＭクエン酸（リン酸カリウムで滴定してｐＨ５．０とする）、１００ｍＭ塩化カリウム、１０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むアッセイ用緩衝液と共に、脾臓をホモジナイズして調製する。ヒト脾臓ホモジネートのタンパク質濃度は１．３５μｇ／μｌと見積もられる。

このアッセイは、１５３６ウェルプレート中、次のプロトコルに従って行う。（１）２μｌの脾臓ホモジネート（最終的には２７μｇ）を各ウェルに加える。（２）２３ｎＬの試験化合物のＤＭＳＯ溶液を各ウェルに加える。試験ウェル中の化合物の最終濃度は、０．５ｎＭ〜５８μＭである。（３）２μｌの基質（最終的には１ｍＭ）を各ウェルに加える。（４）アッセイプレートを３７℃で４０分間培養する。（５）２μｌの停止溶液（１ＭＮａＯＨと１Ｍグリシンの混合物、ｐＨ１０）を各ウェルに加える。（６）ViewLuxプレートリーダー（PerkinElmer）中、３６５ｎｍでの励起と４４０ｎｍでの放射を用い、アッセイプレートを検出する。

［実施例４］Ｎ−（４−エチニルフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（ＮＧＣ００１８８７５８−０１）のシャペロン活性
ＮＧＣ００１８８７５８−１（１μＭおよび５μＭ）、イソファゴミン（１μＭ）、およびビヒクル対照のシャペロン活性を、シャペロン活性のためのＮ３７０Ｓ患者由来繊維芽細胞中で評価した。ＧＣａｓｅを赤色（抗ＧＣａｓｅＲ３８６抗体）、リソソームを緑色（ＬＡＭＰ）、細胞核を青色（ＤＡＰＩ）に染色して可視化した。全ての染色が重なると明るい黄色（赤色と緑色の重複のため）となり、この色はリソソーム中にＧＣａｓｅが存在することを示す。レーザの設定は全て、全画像化領域で一定に保った。ビヒクル対照に比べ、イソファゴミンとＮＧＣ００１８８７５８−１の両方で、リソソーム中のＧＣａｓｅ活性の有意な増大を示した。

［実施例５］選択性アッセイ：ゴーシェ病の潜在的シャペロン治療としての、Ｎ３７０Ｓグルコセレブロシダーゼの阻害剤および活性剤に関するｑＨＴＳアッセイ：αグルコシダーゼカウンタースクリーン
化合物の選択性の特徴を見るため、一次スクリーニングによって選ばれた該当物を、同類の糖加水分解酵素である精製αグルコシダーゼに対してスクリーニングした。αグルコシダーゼは、α−Ｄ−グルコースの放出を伴う、末端、非還元性１，４−結合α−Ｄ−グルコース残分の加水分解に関与する。これは、基質として４−メチルウンベリフェリル−α−Ｄ−ピラノシドを、酵素調製物としてヒトαグルコシダーゼを用いた蛍光酵素アッセイである。この蛍光源基質を加水分解して得られる生成物、４−メチルウンベリフェロンは、３６５ｎｍで励起、４４０ｎｍで放射することができる。放射は、標準的な蛍光プレートリーダーで検出する。データは、基礎活性（酵素なし）および１００％活性（酵素あり）に関する対照に対して正規化した。ＡＣ５０値は、標準的なヒルの式に倣って、濃度−応答データから求めた。

このアッセイは、１５３６ウェルプレート中、次のプロトコルに従って行う。（１）２μｌ／ウェルの、アッセイ用緩衝液（５０ｍＭクエン酸（リン酸カリウムで滴定してｐＨ５．０とする）、０．００５％Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ５．０）に加えたヒトαグルコシダーゼ酵素（最終的に４ｎＭ）を各ウェルに加える。（２）２３ｎＬの化合物のＤＭＳＯ溶液を加える。最終化合物濃度は０．７ｎＭ〜７７μＭである。（３）１μｌの基質を加える（最終的に４００μＭ）。（４）室温で２０分間培養する。（５）２μｌの停止溶液（１ＭＮａＯＨと１Ｍグリシンの混合物、ｐＨ１０）を加える。（６）ViewLuxプレートリーダー（PerkinElmer）中、Ｅｘ＝３６５ｎｍ、Ｅｍ＝４４０ｎｍで、アッセイプレートを検出する。

［実施例６］リソソームトランスロケーションアッセイ：化合物を加えて複数日培養後のゴーシェ線維芽細胞中のシャペロン活性
このアッセイは、より長く化合物と培養した後の、患者由来の線維芽細胞中でトランスロケーションしたグルコセレブロシダーゼタンパク質を定量する。この実験に供試した線維芽細胞は、Ｎ３７０Ｓグルコセレブロシダーゼに関してホモ接合性であった。

２人の前述のＮ３７０Ｓ／Ｎ３７０Ｓゴーシェ患者（Goker-Alpanら, 2008）からの皮膚生検由来の一次皮膚線維芽細胞と対照を、Lab-Tek 4 チャンバスライド（ペンシルベニア州ピッツバーグ、Fisher Scientific）に播種した。化合物処理後、線維芽細胞を３％パラホルムアルデヒド中で固定した。細胞を、０．１％ Triton-Xで１０分間透過化し、０．１％サポニン、１００μＭグリシン、０．１％ＢＳＡ、２％ロバ血清を含むＰＢＳ中でブロックした後、マウスモノクローナル抗ＬＡＭＰ−１またはＬＡＭＰ−２（１：１００，アイオワ州アイオワシティ、アイオワ大学 Developmental Studies Hybridoma bank）およびウサギポリクローナル抗ＧＣａｓｅＲ３８６抗体（１：５００）を加えて培養した。細胞を洗浄し、それぞれＡＬＥＸＡ−４８８またはＡＬＥＸＡ−５５５（カリフォルニア州カールズバッド、Invitrogen）とコンジュゲートした２次ロバ抗マウスまたは抗ウサギ抗体を加えて培養し、再び洗浄し、ＤＡＰＩを加えたVectaShield（カリフォルニア州バーリンゲーム、Vector Laboratories）に封入した。

アルゴン（４５８、４７７、４８８、５１４ｎｍ）３０ｍＷレーザ、ＨｅＮｅ（５４３ｎｍ）１ｍＷレーザ、半導体レーザ（４０５ｎｍ）を用い、Zeiss 510 META共焦点レーザ走査顕微鏡（ドイツ国Carl Zeiss, Microimaging Inc.）で細胞を画像化した。低および高倍率画像を、それぞれ、Plan-Apochromat ２０×／０．７５対物レンズおよびPlan-Apochromat １００×／１．４油浸ＤＩＣ対物レンズを用いて得た。同じレーザ設定で画像を撮り、全ての画像をｚスタックに重ねた。画像は、未処理の線維芽細胞に比べ、化合物で処理した線維芽細胞において、グルコセレブロシダーゼタンパク質のリソソームへの有意なトランスロケーションを示唆した。

［実施例８］追加の化合物
以下の化合物は、実施例１および実施例２に提示の手法に従って調製する。当業者ならば、提示化合物を得るために、試薬類や反応条件を変える必要があることは理解していよう。このような変更は、有機化学合成技術に詳しい者には容易に明らかであろう。

ＬＣＭＳ保持時間データは、以下のようにして得た。
方法１．カラム：Phenomenex Luna Ｃ１８（３μｍ、３×７５ｍｍ）。ランタイム：８分間。勾配：７分間で４％アセトニトリル／水から１００％アセトニトリル。移動相：アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ）、水（０．０５％ＴＦＡ）。流速：１ｍｌ／分。温度：５０℃。ＵＶ波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ
方法２．検出ＵＶ２１４。ジェミニカラム。溶媒Ａは水、溶媒Ｂは９０％アセトニトリル／１０％水；０．１％ＡｃＯＨ調整剤。勾配初期条件は１００％Ａでホールド時間０．５分間；勾配時間は３分間。勾配最終濃度は１００％Ｂ。勾配最終ホールドは０．５分間。ランタイム５分間。流速１．５ｍｌ／分。
方法３．検出ＵＶ２２０。Phenomenex Luna ２．５μｍＣ１８１００×２．００ｍｍカラム。溶媒Ａは水（０．０５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂはアセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ）。勾配初期条件は、９５％Ａ、５％Ｂでホールド時間０．１分間；勾配時間は２．１分間。勾配最終濃度は、１００％Ｂ、５％Ａ。勾配最終ホールドは０．５分間。次に、もう一度、９８％Ａ、２％Ｂで更に０．３分間ホールド。ランタイム３分間。流速０．３０〜０．５ｍｌ／分。
ＬＣＭＳ保持時間は、別に指示されていなければ、方法１による。

Claims

次の構造式の化合物またはその薬学的許容塩であって、

式中、次の構造式で示される環は、構造式（ｉ）または構造式（ｉｉ）の環系であり、

（ｉ）は、

式中、Ｒ_５は、必要に応じて置換されたビニル基であり、Ｒ_６およびＲ_７は、下記のように定義され、
（ｉｉ）は、

式中、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、下記のように定義され、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、（単環式または二環式炭素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、または（単環式または二環式複素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルであって、前記Ｒ_１のそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、（モノまたはジＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、モノまたはジＣ_１〜Ｃ_６アルキルカルボキサミド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また、Ｙ−Ｚ−より選ばれ、式中、Ｚは、共有結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニレン、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、このときＲは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｙは、フェニル、ピリミジニル、５または６員のヘテロシクロアルキル、またはピリジルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、モノおよびジＣ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびフェニルより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、０または１個の置換基で置換されており、
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、または（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキルであり、あるいは、
Ｒ_１とＲ_２とは結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓより選ばれる０または１個の追加のヘテロ原子を持つ５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じてフェニルまたはピリジルに縮合し、前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ_３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり、
Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ビニル、シクロプロピル、シクロプロピリデニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルであり、
Ｒ_６は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ_７は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、あるいは、
Ｒ_７は、フェニル、または、Ｎ、Ｏ、Ｓより選ばれる１または２個のヘテロ原子を持つ５〜７員のヘテロシクロアルキル環であって、前記Ｒ_７のそれぞれは、共有結合によって直接結合し、あるいは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基を経て結合し、前記Ｒ_７のそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、（モノおよびジＣ_１〜Ｃ_２アルキルアミノ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシより独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されており、あるいは、
Ｒ_６とＲ_７とで、不飽和の付加点の無い５または６員の炭素環を形成し、前記環は、非置換であり、または、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシより独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されており、
このとき、Ｒ_６が水素で、Ｒ_５とＲ_７が両方ともメチルである場合、または、Ｒ_６が水素で、Ｒ_５およびＲ_７の一方がメチルで、他方がフェニルである場合、Ｒ_１は、非置換フェニル、ジヒドロインデニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキソリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、シクロヘキシル、ピリジルではなく、あるいは、クロロ、フルオロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、アセチル、トリフルオロメチルより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニルではなく、
Ｒ_６が水素で、Ｒ_５およびＲ_７の一方がメチルで、他方がフェニルである場合、Ｒ_１は、１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルではない、
ことを特徴とする化合物またはその薬学的許容塩。
Ｒ_３およびＲ_６は両方とも水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物または塩。
次の構造式で示されることを特徴とする、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
次の構造式で示され、

式中、Ｒ_５ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、または、Ｎ、Ｓ、Ｏより独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を持つ、４〜７員の炭素で結合した（carbon-attached）ヘテロシクロアルキルであることを特徴とする、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
Ｒ_２は、水素またはメチルであり、
Ｒ_５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ジフルオロメチル、またはフェニルであり、
Ｒ_７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ジフルオロメチル、またはフェニルであり、
Ｒ_５およびＲ_７の両方がフェニルではない、
ことを特徴とする、請求項３に記載の化合物または塩。
Ｒ_５およびＲ_７は両方ともメチルであり、または、
Ｒ_５およびＲ_７の一方はメチルで、他方はフェニルであり、または、
Ｒ_５およびＲ_７の一方はメチルで、他方はジフルオロメチルである、
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物または塩。
Ｒ_１は、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリジル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリミジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピラゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（ピロリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（イミダゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（チエニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（フラニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（オキサゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（チアゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、ピロリジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジヒドロインデニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであって、
そのそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、モノまたはジＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、モノまたはジＣ_１〜Ｃ_６アルキルカルボキサミド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また、Ｙ−Ｚ−より選ばれ、式中、Ｚは、共有結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、このときＲは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｙは、フェニルまたはピリジルであって、そのそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシより独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、０または１個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする、請求項６に記載の化合物または塩。
Ｒ_１とＲ_２とは結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓより選ばれる０または１個の追加のヘテロ原子を持つ５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じてフェニルまたはピリジルに縮合し、前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されている、
ことを特徴とする、請求項６に記載の化合物または塩。
Ｒ_１は、シアノ、トリフルオロメチル、およびＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換された（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキルであり、または、
Ｒ_１は、トリフルオロメチル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキルのうちの少なくとも１つで置換されたシクロヘキシルであり、または、
Ｒ_１は、ジヒドロインデニル、キノリニル、またはイソキノリニルであって、
前記Ｒ_１のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイル、モノまたはジＣ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い、
ことを特徴とする、請求項６に記載の化合物または塩。
Ｒ_５ａは、水素またはシクロプロピルであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物または塩。
Ｒ_２は、水素またはメチルであり、
Ｒ_７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ジフルオロメチル、またはフェニルである、
ことを特徴とする、請求項４または請求項１０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
Ｒ_７はジフルオロメチルであることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物または塩。
Ｒ_１は、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリジル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピリミジニル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（ピラゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（ピロリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（イミダゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（チエニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（フラニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（オキサゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（チアゾリル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、ピロリジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジヒドロインデニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであって、
そのそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、モノおよびジＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、モノおよびジＣ_１〜Ｃ_６アルキルカルボキサミド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また、Ｙ−Ｚ−より選ばれ、式中、Ｚは、共有結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、このときＲは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｙは、フェニルまたはピリジルであって、そのそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシより独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、０または１個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする、請求項４、請求項１０、請求項１１、または請求項１２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
Ｒ_１とＲ_２とは結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓより選ばれる０または１個の追加のヘテロ原子を持つ５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じてフェニルまたはピリジルに縮合し、前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されている、
ことを特徴とする、請求項４、請求項１０、請求項１１、または請求項１２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
Ｒ_２は、水素またはメチルであり、
Ｒ_７は、メチルまたはジフルオロメチルであり、
Ｒ_１は、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（ピリジル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、（シクロヘキシル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル、ピラゾリル、フラニルナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジヒドロインデニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであって、
そのそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイル、モノまたはジＣ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、モノまたはジＣ_１〜Ｃ_４アルキルカルボキサミド、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびジフルオロメチルより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また、Ｙ−Ｚ−より選ばれ、式中、Ｚは、共有結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、このときＲは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｙは、フェニルまたはピリジルであって、そのそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシより独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、０または１個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする、請求項４に記載の化合物または塩。
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容されるキャリアと共に含むことを特徴とする医薬組成物。
前記組成物は経口服用剤の形であることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
有効量の構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容塩を患者に投与する工程を含む、ゴーシェ病患者の治療法、またはＧＢＡ遺伝子突然変異を持つ患者のゴーシェ病の症状の予防法であって、
前記構造式（Ｉ）は次のとおりであり、

構造式（Ｉ）
式中、次の構造式で示される環は、構造式（ｉ）または構造式（ｉｉ）の環系であり、

（ｉ）は、

式中、Ｒ_５は、必要に応じて置換されたビニル基であり、Ｒ_６およびＲ_７は、下記のように定義され、
（ｉｉ）は、

式中、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、下記のように定義され、
Ｒ_１は、（単環式または二環式炭素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルまたは（単環式または二環式複素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルであって、そのそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、モノおよびジＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、モノおよびジＣ_１〜Ｃ_６アルキルカルボキサミド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また、Ｙ−Ｚ−より選ばれ、式中、Ｚは、共有結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、このときＲは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｙは、フェニルまたはピリジルであって、そのそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、０または１個の置換基で置換されており、
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキルであり、あるいは、
Ｒ_１とＲ_２とは結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓより選ばれる０または１個の追加のヘテロ原子を持つ５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じてフェニルまたはピリジルに縮合し、前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ_３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり、
Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルであり、
Ｒ_６は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ_７は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルである、
ことを特徴とする、ゴーシェ病患者の治療法、またはＧＢＡ遺伝子突然変異を持つ患者のゴーシェ病の症状の予防法。
有効量の構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容塩を患者に投与する工程を含む、ＧＢＡ遺伝子突然変異を持つ患者の白血球中のβグルコセレブロシダーゼ量を増加させる方法であって、
前記構造式（Ｉ）は次のとおりであり、

構造式（Ｉ）
式中、次の構造式で示される環は、構造式（ｉ）または構造式（ｉｉ）の環系であり、

（ｉ）は、

式中、Ｒ_５は、必要に応じて置換されたビニル基であり、Ｒ_６およびＲ_７は、下記のように定義され、
（ｉｉ）は、

式中、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、下記のように定義され、
Ｒ_１は、（単環式または二環式炭素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルまたは（単環式または二環式複素環）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルであって、そのそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、モノまたはジＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、モノまたはジＣ_１〜Ｃ_６アルキルカルボキサミド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また、Ｙ−Ｚ−より選ばれ、式中、Ｚは、共有結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、このときＲは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｙは、フェニルまたはピリジルであって、そのそれぞれは、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシより独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、０または１個の置換基で置換されており、
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、（フェニル）Ｃ_０〜Ｃ_２アルキルであり、あるいは、
Ｒ_１とＲ_２とは結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓより選ばれる０または１個の追加のヘテロ原子を持つ５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じてフェニルまたはピリジルに縮合し、前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、非置換であり、または、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシより独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ_３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり、
Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルであり、
Ｒ_６は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ_７は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルである、
ことを特徴とする、ＧＢＡ遺伝子突然変異を持つ患者の白血球中のβグルコセレブロシダーゼ量を増加させる方法。