MX2013006462A - Pirazolopirimidinas sustituidas como activadores de glucocerebrosidasa. - Google Patents

Abstract

Pirazolopirirnidinas sustituidas y dihidropirazolopirimidinas y compuestos relacionados, sus métodos de fabricación, composiciones que contienen dichos compuestos, y métodos de uso de dichos compuestos en el tratamiento de trastornos de almacenamiento lisosómico tal como la enfermedad de Gaucher, son descritos en la presente invención. Los compuestos son de Fórmula general (I) en los cuales las variables R1-R7, y X son descritos en la presente solicitud.

Description

PIRAZOLOPIRIMIDINAS SUSTITUIDAS COMO ACTIVADORES DE LA GLUCOCEREBROSIDASA Solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de patente de Estados Unidos número 61/420.946, presentada el 8 de diciembre de 2010, que se incorpora en su totalidad en el presente documento por referencia.

DECLARACIÓN DE APOYO DEL GOBIERNO Esta invención se realizó en parte con el apoyo del gobierno en los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno tiene ciertos derechos sobre esta invención.

Campo de la Invención En el presente documento se describen pirazolopirimidinas y dihidropirazolopirimidinas y compuestos relacionados, sus procedimientos de preparación, composiciones que contienen los compuestos descritos, y procedimientos de utilización de los compuestos descritos.

Antecedentes de la Invención La enfermedad de Gaucher es una enfermedad rara que afecta a 1 de cada 40.000 bebés nacidos, con una frecuencia particularmente elevada en los judíos Asquenazí con ascendencia en Europa del este (aproximadamente 1 en 800 nacidos vivos) . Está causada por mutaciones genéticas hereditarias en el gen de GBA (glucosidasa beta ácido) , que produce una actividad reducida de la glucocerebrosidasa (GCasa o ácido beta-glucocerebrosidasa ) , una enzima presente en los orgánulos celulares denominados lisosomas, responsable de la degradación de un material graso denominado glucocerebrósido (o glucosilceramida) . La acumulación de este lipido en el interior de las células provoca que éstas se dilaten de manera anormal generando problemas en todo el cuerpo. La enfermedad se ha clasificado de tres tipos: neuropática (tipos 2, 3) y no neuropática (tipo 1) con síntomas de leves a graves que pueden aparecer en cualquier momento desde la infancia hasta la edad adulta. Las manifestaciones clínicas incluyen el agrandamiento del bazo/hígado, anemia, falta de plaquetas, neurodegeneración, y enfermedad ósea con gravedad variable dependiendo del tipo de enfermedad y el momento del diagnóstico. La reducción en la actividad GCasa se ha atribuido a la falta de proteína en el lisosoma. Después de su producción en el retículo endoplasmático (RE) , las proteínas que no se pliegan correctamente se degradan dentro del RE y no son transportadas al lisosoma donde pueden hidrolizar glucocerebrósido .

Las opciones de tratamiento existentes para la enfermedad de Gaucher incluyen la terapia de sustitución enzimática (CEREZYME) o la terapia de reducción del sustrato (ZAVESCA) que cuestan entre 100.000 $ y > 200.000 $ al año. El desarrollo del iminosacárido isofagomina (PLICERA) como chaperona molecular se detuvo después de que ensayos clínicos de fase 2 mostrasen un incremento en la cantidad de GCasa en leucocitos pero ausencia de reducción en los síntomas viscerales. Así, existe una necesidad no satisfecha para el desarrollo de nuevos tratamientos con chaperonas para la enfermedad de Gaucher. La presente divulgación satisface esta necesidad y ofrece ventajas adicionales establecidas en la siguiente divulgación.

Sumario de la Invención Asi en un primer aspecto, se ofrece un compuesto de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (I) > Fórmula ( I ) en la que el anillo stema de anillo con la fórmula ( la que es un grupo vinilo opcionalmente sustituido y R6 cumplen con las definiciones expuestas a continuación, (ii) en la que R5, R6 y R7 cumplen con las definiciones expuestas a continuación.

Ri es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (carbociclo mono- o biciclico) alquilo C0-C4 o (heterociclo mono- o biciclico) alquilo Co_C4, en el que cada Ri está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, alcanoilo C2-C6, (mono o dialquilamino Ci-Cg) alquilo C0-C4, mono- o di-alquilcarboxamida C1-C6 , alquiléster CI-CÉ, alquiltio Ci-Cg, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2, y con 0 o 1 sustituyente seleccionado entre Y-Z-, en la que Z es un enlace covalente, alquileno C1-C4, -S-, -0-, -NR-, C(0)-, -NHC(O)-, o -C(0)NH-, en la que R es hidrógeno o alquilo C1-C4, e Y es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, difluorometilo, y trifluorometoxi; y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C-7, y (fenil) alquilo Co-C2.

O Ri y R2 están unidos . para formar un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado entre N, O, y S, cuyo anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros está opcionalmente condensado a un fenilo o piridilo; cuyo anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C2, y alcoxi C1-C2.

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C2.

R5 es halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, vinilo, ciclopropilo, ciclopropilidenilo, alcoxi C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, o fenilo.

RÉ es halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4. R7 es halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, difluorometilo, o trifluorometilo, o R7 es fenilo o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, 0, y S, cada uno de R7 que está directamente unido a través de un enlace covalente o unido a través de un grupo alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o alquilamino C1-C4, y cada uno de R7 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, (mono y dialquilamino Ci-C2) alquilo C0-C4, haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C 1-C2 ; o R6 y R7 se toman juntos para formar un anillo carbociclico de 5 o 6 miembros sin puntos de insaturación adicionales, cuyo anillo está sin .sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1 -C2 y alcoxi Ci-C2.

En ciertas realizaciones Ri no es fenilo no sustituido, dihidroindenilo, benzo [b] [ 1 , 4 ] dioxolilo, benzo [d] [1, 3] dioxol-5-ilo, ciclohexilo, piridilo, o fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C2, acetilo, y trifluorometilo, cuando R6 es hidrógeno, R5 y R7 son ambos metilo, o cuando R6 es hidrógeno y uno de R5 y R7 es metilo y el otro es fenilo. Además Ri no es 1- ( 4-fluorobencil ) -1H-pirazol-4-ilo cuando R6 es hidrógeno y uno de R5 y R7 es metilo y el otro es fenilo.

En otro aspecto se ofrece una composición farmacéutica que comprende un compuesto con la Fórmula I, o una de sus sales, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Además, en el presente documento se proporciona un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher en un paciente o la prevención o reducción de la gravedad de los síntomas de la enfermedad de Gaucher en un paciente que tiene una mutación en el gen de GBA que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto con la Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto más se proporciona un procedimiento para incrementar la cantidad de beta-glucocerebrosidasa en los leucocitos de pacientes que tienen una mutación en el gen de GBA, que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto con la Fórmula (I).

Descripción Detallada de la Invención En el presente documento se describen pirazolopirimidinas y dihidropirazolopirimidinas sustituidas y compuestos relacionados útiles como chaperonas de la glucocerebrosidasa . Ciertas pirazolopirimidinas y dihidropirazolopirimidinas sustituidas y compuestos relacionados desvelados en esta solicitud son activadores potentes y selectivos de la glucocerebrosidasa. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher y en la prevención de los síntomas de la enfermedad de Gaucher en personas que presentan un gen de GBA mutado. TERMINOLOGÍA Los compuestos se describen utilizando la nomenclatura convencional. A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado entendido habitualmente por el experto en la materia a la que pertenece esta invención.

Los términos "un" y "una" no denotan una limitación de la cantidad, sino que denotan la presencia de al menos uno de los artículos mencionados. El término "o" significa "y/o". Los términos "que comprende", "que tiene", "que incluye", y "que contiene" se deben interpretar como términos abiertos (es decir, que significan "que incluye, pero no está limitado a"). La mención de intervalos de valores sólo tiene la intención de servir como procedimiento abreviado para referirse individualmente a cada uno de los valores por separado que entran dentro del intervalo, a menos que se indique otra cosa en el presente documento. Los extremos de todos los intervalos están incluidos dentro del intervalo y se pueden combinar de forma independiente. Todos los procedimientos descritos en el presente documento se pueden realizar en un orden adecuado a menos que en el presente documento se indique otra cosa o entre claramente en contradicción por el contexto. La utilización de todos y cada uno de los ejemplos, o de lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tales como"), se pretende únicamente que ilustre mejor la invención y no supone una limitación del alcance de la invención a menos que se reivindique otra cosa. Ninguna expresión de la memoria descriptiva se debe interpretar como la indicación de cualquier elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención tal y como se utiliza en el presente documento. A menos que se defina otra cosa, los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado entendido habitualmente por el experto en la materia a la que pertenece esta invención.

Se entiende que todos los compuestos incluyen todos los posibles isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número másico. A modo de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen el tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen C, 13C, y 1 C.

El término "sustituido" significa que uno cualquiera o más hidrógenos sobre el átomo o grupo designado es reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando el sustituyente es oxo (es decir, =0) , entonces se reemplazan 2 hidrógenos sobre el átomo. Cuando los restos aromáticos son sustituidos por un grupo oxo, el anillo aromático es reemplazado por el anillo parcialmente insaturado correspondiente. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido por oxo es una piridona. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si dichas combinaciones producen compuestos estables o intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o estructura estable se entiende que implica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a partir de una mezcla de reacción, y su formulación posterior en un agente terapéutico eficaz.

Los grupos adecuados que pueden estar presentes sobre una posición "opcionalmente sustituida" incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, nitro, oxo, azido, alcanoilo (tal como un grupo alcanoilo C2-C6, tal como acilo o similar) ; carboxamido; alquilcarboxamida ; grupos alquilo, grupos alcoxi, grupos alquiltio que incluyen aquellos que tienen uno o más enlaces tioéter, grupos alquilsulfinilo que incluyen aquellos que tienen uno o más enlaces sulfinilo, grupos alquilsulfonilo que incluyen aquellos que tienen uno o más enlaces sulfonilo, grupos mono- y di-aminoalquilo que incluyen grupos que tienen uno o más átomos de N, todos los sustituyentes alquilo opcionales anteriores que pueden tener uno o más grupos metileno sustituidos por un átomo de oxigeno o -NH-, y tienen de 1 aproximadamente a 8 aproximadamente, de 1 aproximadamente a 6 aproximadamente, o de 1 aproximadamente a 4 aproximadamente átomos de carbono, cicloalquilo; fenilo; fenilalquilo, siendo el bencilo un grupo fenilalquilo ejemplar, fenilalcoxi, siendo el benciloxi un grupo fenilalcoxi ejemplar.

Un guión ("-") que no se encuentra entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente .

"Alquilo" incluye grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena tanto lineal como ramificada, que tiene el número especificado de átomos de carbono. El término alquilo C1-C2 significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono aproximadamente, por ejemplo, metilo y etilo, respectivamente. Del mismo modo "alquenilo" es un grupo hidrocarbonado insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono y alquinilo es un grupo hidrocarbonado insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.

"Alquileno" es una cadena carbonada bivalente saturada lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono .

"Alquiléster" es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un enlace éster. El enlace éster puede estar en cualquier orientación, por ejemplo, un grupo de la fórmula -O (C=0) -alquilo o un grupo de la fórmula - (C=0) O-alquilo.

"Alquiléster" es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un enlace éster. El enlace éster puede estar en cualquier orientación, por ejemplo, un grupo de la fórmula -O (C=0) -alquilo o un grupo de la fórmula - (C=0) O-alquilo.

"Alquiléster" es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un enlace éster. El enlace éster puede estar en cualquier orientación', por ejemplo, un grupo de la fórmula -O (C=0) -alquilo o un grupo de la fórmula - (C=0) O-alquilo.

"Alcanoilo" es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, unido a través de un puente ceto (-(C=0)-). Los grupos alcanoilo tienen el número indicado de átomos de carbono, con el carbono del grupo ceto que está incluido en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo, un grupo alcanoilo C2 es un grupo acetilo que tiene la fórmula CH3 (C=0) -.

"Alquilsulfonilo" es un grupo de la fórmula alquil-(SO2)-, en la que el grupo alquilo es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene el número definido de átomos de carbono. Un ejemplo de grupo alquilsulfonilo es metilsulfonilo .

"Alquiltio" indica un grupo alquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un enlace de azufre, es decir, un grupo de la fórmula alquil-S-. Los ejemplos incluyen etiltio y pentiltio.

"Alcoxi" significa un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxigeno.

"Cicloalquilo" es un grupo de anillo hidrocarbonado saturado, que tiene el número especificado de átomos de carbono, por lo general de 3 a 7 átomos de carbono aproximadamente. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, asi como grupos de anillo saturados con puentes metileno o diamantoides tales como norborano o adamantano.

Un "carbociclo mono- o biciclico" es un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3 a 8 miembros que sólo contiene átomos de anillo de carbono o un sistema de anillo carbociclico biciclico saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 6 a 11 miembros que sólo contiene átomos de anillo de carbono. A menos que se indique lo contrario, el grupo carbociclico puede estar unido a su grupo colgante por cualquier átomo de carbono que produzca una estructura estable. Cuando se indique, los anillos carbociclicos descritos en este documento pueden estar sustituidos sobre cualquier carbono de anillo disponible si el compuesto resultante es estable. Los grupos carbociclicos incluyen grupos cicloalquilo, tales como ciclopropilo y ciclohexilo; grupos cicloalquenilo, tales como ciclohexenilo, grupos cicloalquilo con puentes metileno; y grupos arilo, tales como fenilo.

"Halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo .

"Heterocicloalquilo" es un grupo cíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de anillo que contiene de 1 a 3 heteroátomos aproximadamente seleccionados entre N, 0, y S, con el resto de átomos del anillo que son de carbono. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen grupos pirrolidxnilo y tetrahidrofuranilo .

"Heterociclo mono- o biciclico" es un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos aproximadamente seleccionados entre N, 0, y S, con el resto de átomos del anillo que son de carbono, o un sistema de anillo heterocíclico biciclico saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 7 a 11 miembros, cada uno que contiene al, menos 1 heteroátomo en el sistema de anillo múltiple seleccionado independientemente entre N, 0, y S, y que contiene hasta 4 heteroátomos aproximadamente seleccionados independientemente entre N, 0, y S en cada anillo del sistema de anillo múltiple. A menos que se indique lo contrario, el anillo heterocíclico puede estar unido al grupo que sustituye por cualquier heteroátomo o átomo de carbono que produzca una estructura estable. Cuando se indique, los anillos heterocíclicos descritos en este documento pueden estar sustituidos sobre un carbono o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un átomo de nitrógeno en él heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado . Se prefiere que el número total de heteroátomos en un grupo heterocíclico no sea superior a 4 y que el número total de átomos de S y 0 en un grupo heterocíclico no sea superior a 2, más preferentemente no superior a 1. Los ejemplos de grupos heterocxclicos incluyen, piridilo, indolilo, pirimidinilo, piridicinilo, piracinilo, imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, benzo [b] tiofenilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, 5 , 6, , 8-tetrahidroisoquinolina, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo.

"Mono- y/o di-alquilamino" significa grupos alquilamino secundarios ó terciarios, en los que los grupos alquilo son como se ha definido anteriormente y tienen el número indicado de átomos de carbono. El punto de unión del . grupo alquilamino está sobre el nitrógeno. Los grupos alquilo se seleccionan independientemente. Los ejemplos de grupos mono- y di-alquilamino incluyen etilamino, dimetilamino, y metil-propil-amino.

"Mono- o di-alquilcarboxamida"' es un grupo de la fórmula - (C=0) N-alquilialquÜ2, en la que los grupos alquili y alquil2 son grupos alquilo seleccionados independientemente como se ha definido en el presente documento, unidos a través de un enlace carboxamida . El enlace carboxamida puede estar en cualquier orientación, por ejemplo, -NH(C=0)-o -(C=0)NH-.

"Haloalquilo" significa grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de halógeno, en general hasta el número máximo admisible de átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, trifluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, y penta-fluoroetilo .

"Haloalcoxi" indica un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un puente de oxigeno (oxigeno de un radical alcohol) .

"Composiciones farmacéuticas" se refiere a composiciones que comprenden al menos un agente activo, tal como un compuesto o sal de la Fórmula I, y al menos otra sustancia, tal como un vehículo. Las composiciones farmacéuticas cumplen con las normas GMP (Good Manufacturing Practice) de la FDA de EE.UU. para medicamentos de uso en seres humanos o no humano.

"Vehículo" se refiere a un diluyente, excipiente, o portador con el que se administra un compuesto activo. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa una sustancia, por ejemplo, excipiente, diluyente, o portador, que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que en general es segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo no deseable, e incluye un vehículo que es aceptable para uso veterinario así como para, uso farmacéutico en seres humanos. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye tanto uno como más de uno de dichos vehículos.

Un "paciente" significa un ser humano o un animal en necesidad de tratamiento médico. El tratamiento médico puede incluir el tratamiento de una dolencia existente, tal como una enfermedad o trastorno, tratamiento profiláctico o preventivo, o tratamiento diagnóstico. En algunas realizaciones el paciente es un paciente humano.

"Ofrecer" o "proporcionar" significa dar, administrar, vender, distribuir, transferir (con ánimo de lucro o no), fabricar, componer, o dispensar.

"Tratamiento" o "tratar" significa proporcionar un compuesto activo a un paciente en una cantidad suficiente para reducir sensiblemente cualquier síntoma de un trastorno mediado por la beta-glucocerebrosidasa, por ejemplo, provocar la regresión de la enfermedad, la función hepática, reducir la anemia, incrementar el recuento de plaquetas, o disminuir la velocidad de neurodegeneración o degeneración ósea. En ciertas realizaciones el tratamiento de la enfermedad de Gaucher se puede iniciar antes de que el paciente presente los síntomas de la enfermedad.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una composición farmacéutica significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un paciente, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como una mejora de los síntomas, por ejemplo, una cantidad eficaz para reducir los síntomas de la enfermedad de Gaucher.

Un cambio significativo es cualquier cambio detectable que sea estadísticamente significativo en una prueba paramétrica estándar de significación estadística tal como el t-test de Student, en donde p <0,05.

DESCRIPCIÓN QUÍMICA Los compuestos de Fórmula I pueden contener uno o más elementos asimétricos tales como centros estereogénicos, ejes estereogénicos y similares, por ejemplo, átomos de carbono asimétricos, de manera que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas . Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Para los compuestos con dos o más elementos asimétricos, estos compuestos además pueden ser mezclas de diastereómeros. Para compuestos que tienen centros asimétricos, están incluidos todos los isómeros ópticos en forma pura y sus mezclas. En estas situaciones, se pueden obtener enantiómeros únicos, es decir, formas ópticamente activas por síntesis asimétrica, síntesis a partir de precursores ópticamente puros, o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos también se puede lograr, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, utilizando por ejemplo una columna de HPLC quiral. Todas las formas están contempladas en este documento, independientemente de los procedimientos utilizados para obtenerlas .

Todas las formas (por ejemplo, solvatos, isómeros ópticos, formas enantioméricas, polimorfos, compuestos libres y sales) de un agente activo se pueden emplear solos o en combinación .

El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse con la imagen especular de su homólogo .

Los "estereoisómeros" son compuestos que tienen la misma constitución química, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.

Un "diastereómero" es un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares la una de la otra. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse mediante procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis , cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de HPLC quiral.

"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto, que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que se puede producir cuando no ha habido una estereoselección o estéreoespecificidad en una reacción o proceso químico.

Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en este documento en general siguen las de S . P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada. ?1 describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro (s) quiral(es). Los prefijos d y 1, o ( + ) y (-) , se emplean para indicar el signo de rotación del plano de la luz polarizada por el compuesto, con (-) o 1 que significa que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro.

Un "mezcla racémica" o "racemato" es una mezcla equimolar (o 50:50) de dos especies enantioméricas, desprovista de actividad óptica. Una mezcla racémica puede aparecer cuando no ha ¦ habido una estereoselección o estéreoespecificidad en una reacción o proceso químico.

Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto precursor se modifica preparando una de sus sales no tóxicas de adición ácida o básica inorgánica y orgánica. Las sales de los presentes compuestos se pueden sintetizar a partir de un compuesto precursor que contenga un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, o similar) , o haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Dichas reacciones normalmente se llevan a cabo en agua o en un disolvente orqánico, o en una mezcla de los dos. En general, se utilizan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, cuando sea posible. Las sales de los presentes compuestos además incluyen solvatos de los compuestos y de las sales de los compuestos.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales ácidas minerales u orgánicas de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxilicos , y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales de ácidos no tóxicos convencionales incluyen aquellas procedentes de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico,, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC- (CH2) n_COOH en donde n es 0-4, y similares. Se pueden encontrar listados de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).

En el presente documento se desvelan moléculas pequeñas que activan la enzima GCasa. Los datos sugieren que estas moléculas pequeñas pueden actuar como chaperonas que ayudan a que la enzima mal plegada se pliegue correctamente y se pueda transportar desde el retículo endoplasmático al lisosoma. La mayoría de chaperonas que son moléculas pequeñas descritas en la bibliografía son inhibidores de la GCasa y así potencialmente pueden inhibir la actividad enzimática en el lisosoma. La presente serie química es ventajosa ya que los compuestos no inhiben, sino que activan la GCasa. La clase química de pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxamidas también es estructuralmente distinta de los iminosacáridos , con frecuencia descritos como chaperonas en la bibliografía, y parece prometedora en cuanto a la selectividad frente a otras glicosidasas .

Además de los compuestos de Fórmula (I) que se muestran más arriba en la sección del sumario, también se dan a conocer los compuestos de II y III, que son fórmulas derivadas de la Fórmula I, y los compuestos en los que las variables, por ejemplo, R1-R7 emplean las siguientes definiciones .

En la Fórmula III, Rsa es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros unido a un carbono que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S, y O.

En ciertas realizaciones de la Fórmula III, Rsa es hidrógeno o ciclopropilo .

En el presente documento se incluyen compuestos y sales de la Fórmula I y II en las que: R2 es hidrógeno o metilo; y R5 es alquilo C1-C4, difluorometilo, o fenilo; R7 es alquilo C1-C4, difluorometilo, o fenilo; y R5 y R7 no son los dos fenilo.

En el presente documento además se incluyen compuestos y sales de la Fórmula I y II en las qüe: R5 y R7 son ambos metilo, o uno de R5 y R7 es metilo y el otro es fenilo; o uno de R5 y R7 es metilo y el otro es difluorometilo .

En el presente documento se incluyen compuestos y sales de la Fórmula I, II, y III en las que: Ri es ( fenil ) alquilo C0-C4, (piridil ) alquilo C0-C4, (pirimidinil ) alquilo C0-C4, (cicloalquilo C3-C7) alquilo C0-C4, (pirazolil) alquilo Co-C2, (pirrolil ) alquilo Co-C2, (imidazolil) alquilo C0-C2, (tienil) alquilo C0-C2, (furanil) alquilo C0-C2, (oxazolil ) alquilo C0-C2, (tiazolil ) alquilo C0-C2, pirrolidinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, piperacinilo, morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, dihidroindenilo, benzo [b] [ 1, 4 ] dioxinilo, o benzo [d] [1, 3] dioxolilo, cada uno de los cuales que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, alcanoilo C2-C6, mono- o di-alquilamino C1-C6, mono- o di-alquilcarboxamida C1-C6, alquiléster C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci-C2, y con 0 o 1 sustituyente seleccionado entre Y-Z- en la que Z es un enlace covalente, alquileno Ci-C4, -S-, -O-, -NR-, -C (O) -, -NHC(O)-, o -C(0)NH-, en la que R es hidrógeno o alquilo C1-C4, e Y es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo C1-C4 , y alcoxi C1-C4.

En el presente documento también se incluyen compuestos y sales de la Fórmula I, II, y III en las que: Ri y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado entre N, O, y S, cuyo anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros está opcionalmente condensado a un fenilo o piridilo; cuyo anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C2 y alcoxi C1-C2.

En el presente documento además se incluyen compuestos y sales de la Fórmula I, II y III en las que Ri es ( fenil ) alquilo C0-C2/ sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, trifluorometilo, CH3C(0)NH-, o Ri es ciclohexilo, sustituido con al menos un trifluorometilo, alquilo C3-C6, o Ri es dihidroindenilo, quinolinilo o isoquinolinilo; cada uno de Ri que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcanoilo C2-C4, mono- o di-alquilamino C1-C4, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2.

En el presente documento se incluyen compuestos y sales de la Fórmula I, II, y III en las que: R2 es hidrógeno o metilo, y R7 es alquilo Ci-C4, difluorometilo, o fenilo. En algunas realizaciones se prefiere que R7 sea difluorometilo .

En el presente documento se incluyen compuestos y sales de la Fórmula I, II, y III en las que: R2 es hidrógeno o metilo, y R7 es metilo o difluorometilo; y Ri es (fenil) alquilo C0-C2, (piridil ) alquilo C0-C2, (ciclohexil ) alquilo C0-C2, pirazolilo, furanilnaftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperacinilo, tiomorfolinilo, dihidroindenilo, benzo fb] [ 1, 4 ] dioxinilo, o benzo [d] [1, 3] dioxolilo, cada uno de los cuales que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcanoilo C2-C4, mono- o di-alquilamino C1-C4, mono- o di-alquilcarboxamida C1-C4, alquiléster C1-C4, alquilsulfonilo Ci~ C4, trifluorometilo, trifluorometoxi, y difluorometilo, y con 0 o 1 sustituyente seleccionado entre Y-Z- en la que Z es un enlace covalente, alquileno C1-C4, -S-, -0-, -NR-, -C(0)-, -NHC(O)-, o -C(0)NH-, en la que R es hidrógeno o alquilo C1-C4, e Y es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1 -C2 , y alcoxi C1 -C2 .

Los compuestos de Fórmula I tienen las siguientes fórmulas tautoméricas : PREPARACIONES FARMACÉUTICAS Las pirazolopirimidinas y dihidropirazolopirimidinas sustituidas desveladas en el presente documento se pueden administrar en forma de compuestos químicos puros, pero específicamente se administran en forma de composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de pirazolopirimidinas o dihidropirazolopirimidinas sustituidas de la Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular como fluido inyectable, aerosol, crema, gel, comprimido, pildora, cápsula, jarabe, o parche transdérmico .

Las pirazolopirimidinas y dihidropirazolopirimidinas sustituidas se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización, por vía sublingual, transdérmica, administración bucal, por vía rectal, o como solución oftálmica, o por otros medios, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen los vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. La composición farmacéutica se puede formular en cualquier forma farmacéuticamente útil, por ejemplo, en forma de aerosol, crema, gel, pildora, cápsula, comprimido, jarabe, parche transdérmico, o solución oftálmica. Algunas formas de dosificación, tales como los comprimidos y cápsulas, se subdividen en dosis unitarias de un tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado .

Los vehículos incluyen excipientes y diluyentes y deben ser de una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para su administración al paciente en tratamiento. El vehículo puede ser inerte o puede tener beneficios farmacéuticos propios. La cantidad de vehículo empleada junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para su administración por dosis unitaria del compuesto .

Las clases de vehículos incluyen, pero no están limitados a aglutinantes, agentes tamponantes, agentes colorantes, diluyentes, desagregantes, emulsionantes, aromatizantes, deslizantes, lubricantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos , agentes para la formación de comprimidos, y agentes humectantes. Algunos vehículos se pueden clasificar en más de una clase, por ejemplo, el aceite vegetal se puede utilizar como lubricante en algunas formulaciones y como diluyente en otras. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen azúcares, féculas, celulosas, tragacanto pulverizado, malta, gelatina, talco y aceites vegetales. En las composiciones farmacéuticas se pueden incluir agentes activos y/o inactivos opcionales, siempre que dichos agentes no interfieran sustancialmente con la actividad de la hidrazona y los compuestos de diacil hidracina utilizados en las composiciones farmacéuticas. El compuesto activo opcional es un agente activo adicional que no es un compuesto o sal de la Fórmula I.

Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para la administración por vía oral. Estas composiciones contienen entre el 0,1 y el 99% en peso (% en peso) de una hidrazona o un compuesto de diacil hidracina y normalmente al menos el 5% en peso aproximadamente de una hidrazona o de un compuesto de diacil hidracina. Algunas realizaciones contienen entre el 25% en peso aproximadamente y el 50% en peso aproximadamente o entre el 5% en peso aproximadamente y el 75% en peso aproximadamente de la hidrazona o de un compuesto de diacil hidracina .

PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO Los compuestos de Fórmula I o una de sus sales, así como las composiciones armacéuticas que comprenden los compuestos, son útiles para el tratamiento de enfermedades del almacenamiento lisosómico, incluyendo la enfermedad de Gaucher. Los compuestos de Fórmula I o una de sus sales, asi como las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, también son útiles para prevenir la aparición de los síntomas de un trastorno del almacenamiento lisosómico, tal como la enfermedad de Gaucher, en un paciente que tiene una mutación en el gen de GBA. El procedimiento para el tratamiento de una enfermedad del: almacenamiento lisosómico en un paciente comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto o una sal de la Fórmula I: En una realización el paciente es un mamífero, específicamente un primate, más específicamente un ser humano. Una cantidad eficaz de una composición farmacéutica puede ser una cantidad suficiente para inhibir la progresión de una enfermedad o trastorno; o provocar la regresión de una enfermedad o trastorno .

Una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica descrita en el presente documento también proporcionará una concentración suficiente de un compuesto de pirazolopirimidinas o dihidropirazólopirimidinas sustituidas cuando se administra a un paciente. Una concentración suficiente es una concentración del compuesto o la sal de Fórmula I en el cuerpo del paciente necesaria para prevenir o combatir el trastorno. Dicha cantidad se puede determinar experimentalmente, por ejemplo, sometiendo a ensayo la concentración en sangre del compuesto, o teóricamente, calculando su biodisponibilidad .

Los procedimientos de tratamiento incluyen la administración de ciertas cantidades de dosificación de un compuesto o una sal de pirazolopirimidinas o dihidropirazolopirimidinas sustituidas. Los niveles de dosificación de cada compuesto comprendidos entre 0,1 mg aproximadamente y 140 mg aproximadamente por kilogramo de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las dolencias indicadas anteriormente (0,5 mg aproximadamente a 7 g aproximadamente por paciente y día) . La cantidad de compuesto que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del paciente tratado y del modo de administración particular. Las formas unitarias de dosificación en general contienen entre 1 mg aproximadamente y 500 mg de cada compuesto activo aproximadamente. En ciertas realizaciones a un paciente se le administran de 25 mg a 500 mg, o de 25 mg a 200 mg al dia de un compuesto de Fórmula I. La frecuencia de la dosificación también puede variar dependiendo del compuesto utilizado y de la enfermedad particular tratada. No obstante, para el tratamiento de la mayoría de enfermedades y trastornos, se puede utilizar un régimen de dosificación de 4 veces al día o inferior y en ciertas realizaciones se utiliza un régimen de dosificación de 1 o 2 veces al día.

Sin embargo, se entiende que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular depende de una serie de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el período de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se está sometiendo a tratamiento.

En una realización, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno del almacenamiento lisosómico en un paciente en el que se ha identificado que necesita dicho tratamiento, el procedimiento que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto con la Fórmula I. Los compuestos y sales de la Fórmula I proporcionados en el presente documento se pueden administrar solos, o en combinación con uno o más de otros agentes activos.

Los procedimientos de tratamiento proporcionados en el presente documento también son útiles para el tratamiento de otros mamíferos distintos de los seres humanos, incluyendo en aplicaciones veterinarias tales como para el tratamiento de caballos y ganado, por ejemplo, ganado vacuno, ovejas, vacas, cabras, cerdos y similares, y mascotas (animales de compañía) tales como perros y gatos.

Para aplicaciones diagnósticas o de investigación, hay una amplia variedad de mamíferos que son sujetos adecuados, incluyendo roedores (por ejemplo, ratones, ratas, hámsteres), conejos, primates, y cerdos tales como cerdos endogámicos y similares. Además, para aplicaciones in vitro, tales como aplicaciones diagnósticas y de investigación in vitro, son adecuadas para su utilización las muestras de fluidos corporales (por ejemplo, sangre, plasma, suero, fluido del intersticio celular, saliva, heces y orina) y de células y tejidos de los sujetos anteriores.

EJEMPLOS.

Los siguientes Ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación. A menos que se especifique otra cosa, todos los reactivos y disolventes son de calidad comercial convencional y se utilizan sin purificación adicional. Los materiales de partida están disponibles en proveedores comerciales, tales como Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) , o se sintetizan utilizando procedimientos conocidos en la materia.

EJEMPLO 1. ESQUEMA SINTÉTICO PARA LA PREPARACIÓN DE PIRAZOLOPIRIMIDINAS Y DIHIDROPIRAZOLOPIRIMIDINAS SUSTITUIDAS La secuencia sintética (Esquema 1) utilizada para generar las pirazolopirimidinas y . dihidropirazolopirimidinas sustituidas proporcionadas en el presente documento comienza con la condensación de una 1,3-dicetona 6 con 3-amino-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo 7 en ácido acético. Dichas reacciones han sido presentadas anteriormente. Véase, por ejemplo, el documento WO 2008/134035 y Huppatz, J.L. Aust. J. Chem. 1985, 38, 221-230. Los esfuerzos iniciales para simplificar la evaluación de la amida SAR se centraron en el uso de acetilacetona como dicetona para eliminar la formación de regioisómeros (Ri = R2 = CH3) . Con cetonas asimétricas forma una mezcla de regioisómeros (8, 9), que normalmente se separa por cromatografía. La hidrólisis del éster proporciona a continuación un ácido, que se acopla con aminas o anilinas para generar los compuestos (10, 11) para el análisis biológico .

EJE PLO 2. SÍNTESIS DE N- ( 4 -ETINILFENIL) -5, 7- DIMETILPIRAZOLO [1, 5-A] PIRIMIDIN-3-CARBOXAMIDA Etapa 1. Síntesis del ácido 5 , 7-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-carboxílico (12) Se calentaron en un tubo sellado pentano-2 , 4-diona (1,46 mi, 14,2 mmol), y 3-amino-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (2,00 g, 12,9 mmol) con ácido acético (10 mi) a 110 °C durante toda la noche. La reacción se llevó hasta el final por LC S (LC-MS: rt (min) = 3,08). El ácido acético se separó pasando aire y calentando el matraz a 75 °C. El residuo en bruto de 5, 7-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxilato de etilo (que se asume que son 12,89 mmol) se suspendió en eOH (15 mi) y se trató con hidróxido sódico 7,2 M (5,37 mi, 38,7 mmol) . La mezcla se calentó a 80 °C (a esta temperatura se disolvió el sólido) y a continuación se agitó durante 3 h. La reacción se enfrió y el neutralizó a pH 6-7. La suspensión se filtró a través de un embudo de Büchner al vacío, el residuo sólido se lavó con agua y a continuación con dietiléter para obtener ácido 5 , 7-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-carboxílico (1,4 g, 7,3 mmol, 57% de rendimiento). LC-MS: rt (min) = 2,61. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 2,57 ppm (s, 3 H) , 2, 71 (s, 3 H), 7,10 (s, 1 H) , 8,50 (s, 1 H) .

Etapa 2. Síntesis de N- (4-etinilfenil) -5, 7- dimetilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxamida (13) Se recogieron ácido 5, 7-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxilico (722 mg, 3,78 mmol), 4-etinilanilina (442 mg, 3,78 mmol), y HATU (1436 mg, 3,78 mmol) en DMF (10 mi) y a continuación se trataron con diisopropiletilamina (1,979 mi, 11,33 mmol) . El contenido se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El producto había precipitado de la mezcla de reacción. La reacción se diluyó con agua, y se filtró a través de un embudo de Büchner al vacío. El residuo se lavó con agua (X2), a continuación con CH2CI2, dietiléter, y se secó al aire para obtener N- (4-etinilfenil) -5, 7-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxamida (500 mg, 1,72 mmol, rendimiento del 46%). LC-MS:1 rt (min) = 3,65. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 2,71 ppm (s, 3 H) , 2,77 (s, 3 H) , 4,11 (s, 1 H) , 7,21 (s, 1 H) , 7,49 (d, 7 = 8,6 Hz, 2 H) , 7,77 (d, 7 = 8,6 Hz, 2 H) , 8,65 (s, 1 H) , 10,31 (s, 1 H) .

EJEMPLO 3. PROTOCOLO DE ENSAYO PARA LA ACTIVIDAD GLUCOCEREBROSI DASA Ensayo qHTS para inhibidores y activadores de la glucocerebrosidasa N370S como posible tratamiento con chaperonas de la enfermedad de Gaucher: Confirmación de cribado primario Se trata de un ensayo enzimático fluorogénico con 4-metilumbeliferil-beta-D-glucopiranósido como sustrato y glucocerebrosidasa N370S procedente de homogeneizado de bazo humano como preparación enzimática. Después de la hidrólisis de este sustrato fluorogénico, el producto resultante, la 4-metilumbeliferona, se puede excitar a 365 nm y emite a 440 nm, que se puede detectar con un lector de placas de fluorescencia convencional. Los datos se normalizaron a los controles para la actividad basal (sin enzima) y la actividad al 100% (con enzima) . Se determinaron los valores de CA50 a partir de los datos de concentración-respuesta modelados con la ecuación convencional de Hill.

El homogeneizado de bazo humano se prepara de la manera siguiente, homogeneizando el bazo con tampón de ensayo que contiene ácido cítrico 50 mM (valorado con fosfato de potasio a pH 5,0), cloruro de potasio 100 mM, cloruro sódico 10 mM, cloruro de magnesio 1 mM y Tween-20 al 0,01%. La concentración de proteínas del homogeneizado de bazo humano se aproxima a 1,35 ug/ul.

El ensayo se realiza en placas de 1536 pocilios de acuerdo con el siguiente protocolo. (1) Se añaden 2 ul de homogeneizado de bazo (27 ug finales) a cada pocilio. (2) Se añaden 23 ni de compuesto de ensayo en una solución de DMSO a cada pocilio. La concentración final de compuesto en el ensayo es de 0,5 nM a 58 uM. (3) Se añaden 2 ul de sustrato (1 mM final) a cada pocilio. (4) Las placas de ensayo se incuban a 37 °C durante 40 min. (5) Se añaden 2 ul de solución de detención (mezcla de NaOH 1 M y glicina 1 M, pH 10) a cada pocilio. (6) La placa de ensayo se somete a detección en un lector de placas ViewLux (Perkin Elmer) utilizando excitación a 365 nm, y con emisión a 440 nm.

EJEMPLO 4. ACTIVIDAD CHAPERONA DE LA N- ( 4-ETINILFENIL) -5, 7-DIMETILPIRAZOLO[l, 5-A] PIRIMIDIN-3-CARBOXAMIDA (NGC00188758-01) Se evaluó la actividad chaperona de NGC00188758-1 (1 uM y 5 uM) , isofagomina (1 uM) , y un vehículo control en un fibroblasto procedente de un paciente N370S para la actividad chaperona. La GCasa se visualiza con tinción roja (anticuerpo dirigido contra GCasa R386) , el lisosoma con tinción verde (LAMP) , y el núcleo con tinción azul (DAPI) . Una superposición de todas las tinciones muestra un color amarillo brillante (debido a la superposición del color rojo y verde) que indica la presencia de GCasa en el lisosoma. Todos los ajustes del láser se mantuvieron constantes entre todas las imágenes tomadas. Tanto la isofagomina como el NGC00188758-1 mostraron una actividad GCasa significativamente mayor en el lisosoma con respecto al vehículo control.

EJEMPLO 5. ENSAYO DE SELECTIVIDAD: ENSAYO QHTS PARA INHIBIDORES Y ACTIVADORES DE LA GLUCOCEREBROSIDASA N370S COMO POSIBLE TRATAMIENTO CON CHAPERONAS DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER: CONTRA-CRIBADO DE LA ALFA-GLUCOSIDASA Para caracterizar la selectividad del compuesto, uniones selectivas del cribado primario se seleccionaron frente a alfa-glucosidasa purificada, una hidrolasa de azúcares relacionada. La alfa-glucosidasa es responsable de la hidrólisis de restos terminales no reductores de alfa-D-glucosa unidos en 1,4 con la liberación de alfa-D-glucosa . Se trata de un ensayo enzimático fluorogénico que utiliza 4- metilumbeliferil-alfa-D-piranósido como sustrato y alfa-glucosidasa humana como preparación enzimática. Después de la hidrólisis de este sustrato fluorogénico, el producto resultante, la -metilumbeliferona, se puede excitar a 365 nm y emite a 440 nm. La emisión se detecta con un lector de placas de fluorescencia convencional. Los datos se normalizaron a los controles para la actividad basal (sin enzima) y la actividad al 100% (con enzima) . Se determinaron los valores de CA50 a partir de los datos de concentración-respuesta modelados con la ecuación convencional de Hill.

El ensayo se realiza en placas de 1536 pocilios de acuerdo con el siguiente protocolo. (1) Se añaden 2 ul/pocillo de enzima alfa-glucosidasa humana (4 n final) en tampón de ensayo (ácido cítrico 50 mM (valorado con fosfato de potasio a pH 5,0), Tween-20 al 0, 005%, pH 5,0) a cada pocilio. (2) Se añaden 23 ni de compuestos en solución de DMSO. La valoración del compuesto final es de 0,7 nM a 77 uM. (3) Se añade 1 ul de sustrato (400 uM final). (4) Se incuba a temperatura ambiente durante 20 min. (5) Se añaden 2 ul de solución de detención (mezcla de NaOH 1 M y glicina 1 M, pH 10). (6) La placa de ensayo se somete a detección en un lector de placas ViewLux (Perkin Elmer) con Ex = 365 nm y Em = 440 nm.

EJEMPLO 6. ENSAYO DE TRASLOCACIÓN LISOSÓMICO: ACTIVIDAD CHAPERONA EN FIBROBLASTOS DE GAUCHER DESPUÉS DE INCUBAR DURANTE VARIOS DÍAS CON EL COMPUESTO Este ensayo cuantifica la proteína glucocerebrosidasa traslocada en fibroblastos procedentes de pacientes después de una incubación prolongada con el compuesto. Los fibroblastos sometidos a ensayo en este experimento eran homocigóticos para la glucocerebrosidasa N370S.

Se cultivaron fibroblastos dérmicos primarios procedentes de biopsias de piel de dos pacientes de Gaucher N370S/N370S (Goker-Alpan y col., 2008) descritos anteriormente y un control en portas con cámara Lab-Tek 4 (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) . Después del tratamiento con el compuesto, los fibroblastos se fijaron en paraformaldehido al 3%. Las células se permeabilizaron con el 0,1% de Triton-X durante 10 min y se bloquearon en PBS que contenia el 0,1% de saponina, glicina 100 uM, BSA al 0,1% y suero de burro al 2% seguido de incubación con anticuerpo monoclonal de ratón dirigido contra LAMP-1 o LAMP-2 (1:100, banco de Hibridoma para Estudios del Desarrollo de la Universidad de Iowa, Iowa City, IA) y anticuerpo policlonal de conejo dirigido contra GCasa R386 (1:500). Las células se lavaron y se incubaron con anticuerpos secundarios de burro dirigidos contra ratón o contra conejo conjugados a ALEXA-488 o ALEXA-555, respectivamente (Invitrogen, Carlsbad, CA) , se lavaron de nuevo, y se montaron en VectaShield con DAPI (Vector Laboratories, Burlingame, CA) .

Las células fueron fotografiadas con un microscopio de barrido de láser confocal 510 META Zeiss (Cari Zeiss, Microimaging Inc., Alemania) utilizando un láser de argón (458, 477, 488, 514 nm) de 30 mW, un láser de HeNe (543 nm) de 1 mW, y un diodo láser (405 nm) . Se obtuvieron imágenes de alta y baja magnificación utilizando un objetivo Plan-Apochromat 20X/0,75 y un objetivo Plan-Apochromat 100x/l,4 DIC para aceite, respectivamente. Las imágenes se tomaron con la misma configuración del láser y todas las imágenes están apiladas. Las imágenes sugieren una traslocación significativa de la proteína glucocerebrosidasa hacia los lisosomas en fibroblastos tratados con compuestos en relación a los fibroblastos sin tratar.

EJEMPLO 8. COMPUESTOS ADICIONALES Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos proporcionados en los Ejemplos 1 y 2. Los expertos en la materia reconocen que los reactivos y condiciones de reacción se deben variar para conseguir los compuestos enumerados. Dichas variaciones son fácilmente evidentes para los expertos en materia de síntesis en química orgánica .

Los datos del tiempo de retención de LCMS se obtuvieron de la manera siguiente: Procedimiento 1. Columna: Phenomenex Luna C18 (3 mieras, 3 x 75 mm) . Tiempo de carrera: 8 min. Gradiente: 4% al 100% de acetonitrilo en agua durante 7 min. Fase móvil: Acetonitrilo (0,025% de TFA) , agua (0,05% de TFA) . Caudal: 1 ml/min. Temperatura: 50 °C. Longitud de onda UV: 220 nm, 254 nm Procedimiento 2: Detección UV214, columna Gemini, el Disolvente A es agua, el Disolvente B es acetonitrilo al 90% y agua al 10%; 0,1% de modificador AcOH. Las condiciones iniciales del gradiente son del 100% de A con un tiempo de mantenimiento de 0,5 minutos; el tiempo de gradiente es de 3 minutos. La concentración final del gradiente es del 100% de B. El mantenimiento final del gradiente es de 0,5 min. El tiempo de carrera es de 5 min. Caudal 1,5 ml/min.

Procedimiento 3: Detección UV220, columna Phenomenex Luna 2,5 mieras C18 100 x 2, 00 mm, el Disolvente A es agua (0,05% de TFA), el Disolvente B es' acetonitrilo (0,025% de TFA) . Las condiciones iniciales del gradiente son del 95% de A y 5% de B con un tiempo de mantenimiento de 0,5 minutos; el tiempo de gradiente es de 2,1 minutos. La concentración final del gradiente es del 100% de B y el 5% de A. El mantenimiento final del gradiente es de 0,5 min. A continuación se produce otro periodo de mantenimiento durante 0,3 min con el 98% de A y el 2% de B. El tiempo de carrera es de 3 min. Caudal de 0,30 a 0,5 ml/min.

Los tiempos de retención de LCMS son los del Procedimiento 1 a menos que se indique lo contrario.

Estructura Nombre CA50 Tiempo N° de ret. de LCMS (min . ) NCGCOOl N-(4- 0,36 5,784 88758- etinilfenil) -5, 7- 59 01 dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 1,45 6, 094 66 [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 5, 7-dimetil-N- (4- 1,45 6,434 (trifluorometil ) f 66 enil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida N- (3-fluoro-4- 1,45 5,519 metoxifenil ) -5, 7- 66 dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 5, -dimetil-N-p- 1,63 5,823 tolilpirazolo 43 [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida N- (3-cloro-4- 1,83 6, 437 metilfenil) -5, 7- 38 dime ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida ) - 2,05 6,208 75 pirimidin-3- carboxamida NCGC001 N- (3-cloro-4- 88780- metoxifenil) -5, 7 01 dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC002 N- (4-terc- 2, 05 7, 439 29708- butilciclohexil ) 01 7-metil-5- fenilpirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 2, 232,47 - Procedí - miento 5-metilpirazolo 2 [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC001 N- (4-terc- 2,30 6,745 88764- butilfenil ) -5,7- 01 dimetilpirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 51 2, 67 Procedí - miento 5-metilen- 4,5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 2, 51 2,44 - 19 Procedí ) - miento 3 4,5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC001 2,51 2,71 82179- 19 Procedí 01 miento 3 (difluorometil) - 4,5- dihidropirazolo [1, 5-a] pirimidin-3- carboxamida 59 6,328 [1,5-a] piriraidin-3- carboxamida 3, 162, 59 23 Procedí miento 3 N-(3,4- dimetilfenil) - 4,5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida N- (5- 3, 162,58 cloropiridin-2- 23 Procedí il) -5- miento ciclopropiliden- 3 7- (difluorometil) - 4,5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 3, 162, 57 23 Procedí miento 3 N- (2,5- difluorofenil) - 4,5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 3,266,231 09 [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida MLS0006 7- 3,262,34 62187- (difluorometil) - 09 Procedí 01 N- (1- (4- miento fluorobenzil ) -1 2 H-pirazol-4-il) - 5-fenilpirazólo [1, 5-a] pirimidin-3- carboxamida N-(3, 4- 3,656, 462 diclorofenil) - 88 5,7- dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 3, 982, 64 11 Procedí miento 3 N-(2,3- dihidro-1 H-inden-5-il ) - 4,5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC001 N-(2,4- 3,98 82166- diflüorofenil) -7- 11 01 metil-5-metilen- 4,5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC001 N- (4-terc- 4,106, 939 butilciclohexil)- 53 5,7- dimetilpirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 5, 012,76 19 Procedí miento 2 [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC001 N-(4- 5, 795, 581 88766- fluorofenil) -5, 7- 88 01 dimetilpirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC002 N-(4-terc- 5, 797,298 29707- butilciclohexil)- 88 01 7-metil-5- fenilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida N-(3,5- 6,176,129 difluorofenil ) - 83 5,7- dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida N-(benzo[d] [1, 3] 6, 505, 329 dioxol-5-il) -5, 7- 64 dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 5, 7-dimetil-N-m- 6, 505,841 tolilpirazolo 64 [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida N-(3, 4- 6,507,257 diclorofenil) -7- 64 metil-5- fenilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida LS0007 N-(3,4- 7, 072, 66 65493- diclorofenil ) - 95 Procedí 01 5,7- miento dimetilpirazolo 2 [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC001 5-ciclopropiliden- 7 , 072,72 82186- 95 Proced 01 imient o 3 NCGC002 N- (2, 3-dihidro-lH- 8, 197, 025 29719- inden-5-il) -7- 11 01 metil-5- fenilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC001 5, 7-dimetil-N- 8,195,522 87975- fenilpirazolo 11 01 [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 8, 195, 328 11 3-carboxamida NCGC001 5-ciclopropiliden- 8, 912, 37 82167- 7- (difluorometil) - 25 Proced 01 N- (2 , 3- I imient dihidrobenzo [b] [1, o 3 4 ] dioxin-6-il ) - 4,5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC002 N- ( 4-etilfenil) -5- 9, 196,884 29717- metil-7- 05 01 fenilpirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 7- (difluorometil) - 10 2,50 142- 01 N-(3- etilfenil)- Proced 5-metilen-4 , 5- imient dihidropirazolo o 3 [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC00182 N-(2,4- 10 2,48 146- 01 diclorobenzil ) -7- Proced (difluorometil ) -5- imient metilen- o 3 4,5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC00182 2- (7-metil-5- 10 2,36 165- 01 metilen-4,5- Proced dihidropirazolo imient [1,5-a] pirimidin- o 3 3- carboxamido) benzoa to de metilo NCGC00188 10,3 5, 301 773- 01 119 ) - dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC00187 N-ciclohexil-5, 7- 10,3 5,551 971- 01 dimetilpirazolo 119 [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 11,2 2,83 202 Proced imient o 3 dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N-(4- 11,2 1,75 (die ilamino) fenil 202 Proced ) -7- imient (difluorometil ) -5- o 3 metilen- 4,5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N- (2-fluoro-4- 11, 57 6, 112 metilfenil) -5, 7- 02 dimetilpirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC00182 N-ciclopentil-5- 12, 58 2,39 170- 01 ciclopropiliden-7- 93 Proced (difluorometil ) - imient 4,5- o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC00182 N-ciclohexil-5- 12,58 2,48 175- 01 ciclopropiliden-7- 93 Proced (difluorometil ) - imient 4,5- o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC00182 12, 58 2, 15 139- 01 93 Proced imient o 3 [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC00182 5-ciclopropiliden- 12,58 2,55 185- 01 93 Proced imient o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC00182 N- ( 2-bromofenil ) - 12,58 2,60 188- 01 93 Proced imient o 3 [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC00182 12,98 2,72 186- 01 2 Proced imient o 3 [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 N-(2,4- 12,98 6,112 8778- 01 dimetilfenil ) -5, 7- 2 dimetilpirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0022 N- (4-etilfenil) -7- 12, 98 6,914 9714-01 metil-5- 2 fenilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 7- (difluorometil) - 14,12 2,26 2162- 01 N-(2- 54 Proced metoxibencil ) -5- imient metilen-4,5- o 3 dihidropi azolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 14,12 2,76 2190- 01 54 Proced imient o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 5-ciclopropiliden- 14,12 2176- 01 7- (difluorometil) - 54 N-(l,2,3,4- tetrahidronaftalen -1-il) -4,5- dihidxopirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 N- (2-clorobencil) - 14,12 2,35 2148- 01 7- (difluorometil) - 54 Proced 5-metilen-4 , 5- imient dihidropirazolo o 3 [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 15,84 2,54 2132- 01 - 89 Proced imient o 3 [1,5-a] pirimidin- 3- carboxamido) benzoa to de metilo NCGC00182 N- (4- 15, 84 2,40 159- 01 clorofenetil ) -7- 89 Proced (difluorometil ) -5- imient metilen-4,5- o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC00182 7- (difluorometil) - 15,84 2,39 161- 01 5-metilen-N- (2- 89 Proced (trifluorometil) be imient ncil ) -4,5- o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC00182 N-hexil-7-metil-5- 15,84 2,47 197- 01 metilen-4 , 5- 89 Proced dihidropirazolo imient [1,5-a] pirimidin- o 3 3-carboxamida NCGC00182 7-metil-5-metilen- 15,84 1,78 198- 01 N-(5- 89 Proced metilpiridin-2- imient il)-4,5- o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC00188 5, 7-dimetil-N-o- 16,34 5,730 770- 01 tolilpirazolo 33 [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC00188 5, 7-d'imetil-N- 16, 34 4, 266 762- 01 (quinolin-3- 33 il)pirazolo [1,5- a] pirimidin-3- carboxamida ,33 5,639 3-carboxamida 5, 7-dimetil-N- (2- 18, 33 6, 590 (feniltio) fenil) pi 75 razólo [1, 5-a] pirimidin-3- carboxamida 5, 7-dimetil-N- 20, 57 4, 637 (quinolin-2- 5 il)pirazolo [1,5- a] pirimidin-3- carboxamida - 20, 57 5, 441 5 pirimidin-3- carboxamida 25,11 2,31 ) - 89 Proced imient metóxifenetil) -5- o 3 metilen-4 , 5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 N- (4-terc- 25, 90 6, 816 8754-01 butilciclohexil) - 24 5,7- dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 25, 90 5, 483 8781- 01 24 [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0022 N- (3, 5- 25, 90 6, 715 9716- 01 diclorofenil) - 24 5,7- dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 N-sec-butil-7- 2,22 2145- 01 (difluorometil ) Proced 5-metilen- , 5- imient dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 N- (2- 31, 62 2, 38 2151- 01 clorofenetil ) -7- Proced (difluorometil ) - imient 5-metilen-4 , 5- o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 (7- 31, 62 2, 08 2152- 01 (difluorometil) - Proced 5-metilen-4 , 5- imient dihidropirazólo o 3 [1,5-a] pirimidin-3- il) (4- fenilpiperacin-1 il ) metanona NCGC0018 N-isobutil-5 , 7- 32, 60 5, 075 7978- 01 dimetilpirazólo 92 [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 N- (3- 32,60 5,266 8785- 01 acetilfenil) -5, 7 dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0022 N- (4-terc- 32, 60 7, 407 9711- 01 butilciclohexil) - 92 5-metil-7- fenilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 35,48 1,59 ) - 13 dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin-3- il) (4- (piridin-2- il ) piperacin-1- il ) metanona NCGC0018 5, 7-dimetil-N- (3- 41, 05 6,364 (trifluorometil) f 26 enil ) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida N-bencil-5, 7- 51, 68 5, 189 dimetilpirazolo 21 [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 N- (furan-2- 51, 68 4, 723 8759- 01 ilmetil) -5, 7- 21 dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 N- (4-metoxi-2- 51, 68 5, 530 8774-01 metilfenil ) -5 , 7- 21 dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 N- (4- 163,4 5,250 8784-01 acetilfenil) -5, 7- 33 2 dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0022 5-metil-7-fenil- 205,7 6,585 9718- 01 N-p-tolilpirazolo 50 2 [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida MLS00066 ?- (5-bromo-2- 2,36 3265-01 hidroxifenil ) - Proced 5-ciclopropil-7- imient (difluorometil ) pi o 2 razólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 1,86 Proced imient o 2 [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 2,84 2126- 01 Proced imient o 3 dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 2, 60 2127- 01 Proced imient o 3 (difluorometil ) - 4,5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 2,78 Proced imient o 3 (difluorometil ) - 4,5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida - 2, 35 ilfenil) -5- Proce opropiliden- dimie nto 3 (difluorometil ) - 4,5- dihidropirazolof1 ,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 2,25 ciclopropiliden- Proce 7- dimie (difluorometil ) - nto 3 N-(3,4- dimetoxifenetil ) - 4,5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 (5- 2, 37 2131- 01 ciclopropiliden- Proce 7- dimie (difluorometil ) - nto 3 4,5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin-3-il ) (3,4- dihidroisoquinoli n-2 (1H) - il) metanona N- (4-clorofenil)- 2,57 5- Proce ciclopropiliden- dimie 7- nto 3 (difluorometil ) - 4,5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida ciclopropiliden 7- (difluorometil) N- (piridin-4-il) - 4,5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 1, 73 Proce dimie nto 3 ?- (piridin-3-il) - 4,5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 1, 65 Proce dimie nto 3 N- (1- metilpiperidin-4- il)-4,5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 5-ciclopropiliden- 1, 99 2138- 01 7- (difluorometil ) - Proced N- ( ( 1-metil-l H- imient pirazol-4- o 3 il)metil) -4, 5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 2,29 l ) -5- Proced imient (trifluorometil ) - o 3 4,5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 7- (difluorometil ) - 2,21 2143- 01 N- (4- Proced metoxibencil ) -5- imient metilen-4 , 5- o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 7- (difluorometil ) - 2,16 2149- 01 N-03,4- Proced dimetoxifenetil ) - imient 5-metilen- , 5- o 3 dihldropirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 N-bencil-7- 2,23 2150- 01 (difluorometil ) -5- Proced metilen-4 , 5- imient dihidropirazolo o 3 [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 N- (4-bromo-2-2153- 01 (trifluorometil ) fe nil) -7- (difluorometil ) -5- metilen- 4,5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-Garboxamida 2,09 Proced imient o 3 [1,5-a] pirimidin- 3-i.l) (piperidin- 1-il ) metanona NCGC0018 7- (difluorometil) - 2,24 2156- 01 N- (4- Proced fluorobencil ) -5- imient metilen-4 , 5- o 3 dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 N- (4-clorobencil ) - 2, 34 2157- 01 7- (difluorometil) - Proced 5-metilen- , 5- imient dihidropirazolo o 3 [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 7- (difluorometil) - N-(3,4- dimetoxibencil ) -5- metilen-4 , 5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida (7- 2,23 (difluorometil ) -5- Proced metilen-4,5- imient dihidropirazolo o 3 [1,5-a] pirimidin- 3-il) (3,4- dihidroisoquinolin -2 ( 1H) -il ) metanona N-alil-7-metil-5- 2,00 metilen-4 , 5- Proced dihidropirazolo imient [1,5-a] pirimidin- o 3 3-carboxamida (5- 2,39 ciclopropiliden-7- Proced (difluorometil) - imient 4,5- o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-il) (indolin-1- il ) metanona N- (5- 2, 62 bromopiridin-2- Proced il) -5- imient ciclopropiliden- o 3 7- (difluorometil ) - 4,5i- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 N- (2- 2,43 2173- 01 cloropiridin-3- Proced il) -5- imient ciclopropiliden- o 3 7- (difluorometil) - 4,5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 2, 35 Proced imient o 3 dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin-3- 11) (2- metilpiperidin-l- il ) metanona 2, 51 Proced imient o 3 N-(3,4- difluorofenil ) - 4,5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida N- (naftalen-1- il)-4,5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 2,56 Proced imient o 3 (trifluorometil ) - 4,5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 5-ciclopropiliden- 2, 77 N- (3,5- Proced diclorofenil) -7- imient (difluorometil) - o 3 4,5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 2,46 2184-01 Proced imient o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 5-ciclopropiliden- 2,07 2187- 01 7- (difluorometil) - Proced N- ( - imient sulfamoilfenil ) - o 3 4,5- dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 2,52 2189- 01 Proced imient o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida NCGC0018 N- (4-bromo-2-2191- 01 clorofenil ) -5- ciclopropiliden-7- (difluorometil ) - 4,5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 2,49 Proced imient o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-il) (6-metil-3, 4- dihidroquinolin-1 (2H) -il)metanona NCGC0018 1,71 2193- 01 Proced imient o 3 dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 7-metil-5-metilen- 2,5 N-(3-(3- Proced (trifluorometil ) fe imient nilcarbamoil ) fenil o 3 5- dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N-bencil-7-metil- 2,47 5-metilen-N- Proced fenetil-4,5- imient dihidropirazolo o 3 [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N- (4-acetamido-3- 2,07 clorofenil ) -7- Proced metil-5-metilen- imient 4,5- o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N-(2- 2,07 hidroxifenil ) -7- Proced metil-5-metilen- imient 4,5- o 3 dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N- ( isoquinolin-5- 1,68 il) -7-metil-5- Proced metilen-4,5- imient dihidropirazolo o 3 [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida ) - dihidropirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 5-ciclopropiliden- 1- (difluorometil) - N-p-tolil-4, 5- dihldropirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N-(4- 3,717 hidroxibutil ) -5, 7- dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 5,079 nitrofenil)piperac in-l-il ) metanona N-isopropil-5, 7- 4,655 dimetilpirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida (5,7- 3,843 dimetilpirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-il) (pirrolidin- 1-i.l ) metanona N- ( 3-cianofenil ) - 5,472 5,7- dimetilpirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 3,709 ilpirazólo ] pirimidin- oxamida - 4,386 roetil ) -5, 7- lpirazólo , ] pirimidin- 3-carboxamida 3-il) (4- metilpiperacin-1- il ) metanona NCGC0018 5, 7-dimetil-N- (4-8760- 01 (metilsulfonil ) fen il)pirazolo [1,5- a] pirimidin-3- carboxamida NCGC0018 5, 7-dimetil-N-8761- 01 (piridin-4- il)pirazolo [1,5- a] pirimidin-3- carboxamida [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 5, 7-dimetil-N- 5,239 (3,4,5- trimetoxifenil ) pir azolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3- carboxamida N-(3,4- 5,026 dimetoxifenil ) - 5,7- dimetilpirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N- (4-metoxifenil) - 6,165 5-metil-7- fenilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N-(3,4- 7,215 diclorofenil ) -5- metil-7- fenilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 5-metil-7-fenil-N- 7,281 (2- (feniltio) fenil)pi razólo [1, 5-a] pirimidin-3- carboxamida ciclopenta [e] piraz olo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida CCB N- (4-etilfenil) -5-2-6-1 metil- 7, 8-dihidro-6H- ciclopenta [e] piraz olo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida CCB2- 5-metil-N- (4-7-1 (trifluorometil ) fe nil) -7, 8- dihidro-6H- ciclopenta [e] piraz olo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida N-(3,4- diclorofenil ) -5- metil-7, 8-dihidro- 6H- ciclopenta [e] piraz olo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida N- ( 4-etinilfenil ) - 5-metil-7, 8- dihidro-6H- ciclopenta [e] piraz olo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida N- (4-terc- butilciclohexil ) - 5-me il-7 , 8- dihidro-6H- ciclopenta [e] piraz olo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida 5-metil-N-p-tolil- 6,7,8,9- tetrahidropirazolo [1,5-a] quinazolina-3- carboxamida N- (4-etilfenil) -5- metil-6, 7, 8, 9- tetrahidropirazolo [1,5-a] quinazolina-3- carboxamida 5-metil-N- (4- (trifluorometil ) fe nil) -6, 7, 8, 9- tetrahidropirazólo [1,5-a] quinazolina-3- carboxamida N- ( 4-etinilfenil ) - 5-metil-6, 7, 8, 9- tetrahidropirazolo [1,5-a] quinazolina-3- carboxamida N- ( -terc- butilciclohexil ) - 5-metil-6, 7, 8, 9- tetrahidropirazolo [1,5- a] quinazolina-3- carboxamida 7- (difluorometil ) - 5-metil-N-p- tolilpirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 7- (difluorometil) - N- (4-etilfenil) -5- metilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 7- (difluorometil ) - 5-metil-N- (4- (trifluorometil) fe nil) pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N-(3,4- diclorofenil ) -7- (difluorometil ) -5- metilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 7- (difluorometil) - N- (4-etinilfenil) - 5-metilpirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida ) - l) - [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida CGB2- 5, 7-dimetil-N- (4-32-1 morfolinofenil) pir azolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida CGB2- 5, 7-dimetil-N- (4-33-1 (piperidin-1- il) fenil ) pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida [1,5—a] pirimidin- 3-carboxamida 3-carboxamida CGB2- N- ( 1 - cianobifenil- - il)-5,7- dimetilpirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N- (3 ' - metoxibifenil-4- il)-5,7- dimetilpirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N- (3'- cianobifenil-4- il) -5,7- dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 43-1 [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N-(3'- 63-1 (dimetilamino) bife nil-4-il) -5, 7- dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 3-carboxamida CGB2- N- ( 3-bromofenil ) - 3-carboxamida N- (4 ' - metoxibifenil-3- il)-5,7- dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N- (4 ' - cianobifenil-3- il)-5,7- dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N- ( 31 - metoxibifenil-3- il)-5,7- dimetilpirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 3-carboxamida N-(3'- (dimetilamino) bife nil-3-il) -5, 7- dimetilpirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida 5, 7-dimetil-N- (3- (pirimidin- 5- il) fenil ) pirazólo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N-(3'- cianobifenil-3- il)-5,7- dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N- (4-etilfenil) -5- metil-7- ( 4-metilpiperacin- 1-il ) pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N- ( -etilfenil ) -5- metil-7- (2- morfolinoetilamino )pirazolo [1,5-a] pirimidin-3- carboxamida CGB2- N- (4-etilfenil) -5- metil-7- (piperidin-1- il)pirazolo [1,5- a] pirimidin-3- carboxamida N- (4-etilfenil) -5- metil-7- morfolinopirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N- (4-etilfenil) -7- (4- isopropilpiperacin -l-iD-5- metilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida N- (4-etilfenil) -7- (4- isobutilpiperacin- 1-il) -5- metilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida CGB2- 7- (4- (2- 81-1 (dimetilamino) etil ) piperacin -1-il) N- (4-etilfenil) -5- metilpirazólo [1,5-a] pirimidin 3-carboxamida 82-1 [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida metilpirazolo [1-,'5-a] pirimidin- 3-carboxamida N-(4-(3- (dimetilamino) prop -5i,-7-inii) fenll)- dimetilpirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-carboxamida

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES compuesto de fórmu o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n sistema de anillo con la fórmula en la que R5 es un grupo vinilo opcionalmente sustituido y R6 y R7 cumplen con las definiciones expuestas a continuación o en la que R5, R6 y R7 cumplen con las definiciones expuestas a continuación; Ri es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Cg, (carbociclo mono- o biciclico) alquilo C0-C4 o (heterociclo mono- o biciclico) alquilo C0-C4, en el que cada Ri está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C3, alcanoilo C2-C6, (mono o dialquilamino Ci-C6) alquilo C0-C4, mono- o di-alquilcarboxamida Ci-C6, alquiléster C1-C6, alquiltio Ci-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilo Ci-C2 y haloalcoxi C1-C2, y con 0 o 1 sustituyente seleccionado entre Y-Z-, donde Z es un enlace covalente, alquileno C3.-C4, alquenileno C2-C4, alquinileno C2-C4, -S-, -O-, -NR-, -C(0)-, -NHC (O) -o -C(0)NH-, donde R es hidrógeno o alquilo C1-C4 e Y es fenilo, pirimidinilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y di-alquilamino C1-C4, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi y fenilo; y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C o ( fenil ) alquilo C0-C2; o Ri y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado entre N, 0 y S, anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente condensado a un fenilo o piridilo; anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C2 y alcoxi Ci~C2. R3 es hidrógeno o alquilo Ci-C2 R5 es halógeno, hidroxilo, amino, ciano, vinilo, ciclopropilo, ciclopropilidenilo, alquilo C1-C4, alcoxi Ci ~C4 , difluorometilo, trifluorometilo o fenilo; R6 es halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; y R7 es halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, difluorometilo o trifluorometilo o R7 es fenilo o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, cada uno de los R7 está directamente unido a través de un enlace covalente o unido a través de un grupo alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4 o alquilamino C1-C4, y cada uno de los R7 está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, (mono y dialquilamino Ci-C2) alquilo C0-C4, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi Ci-C2; o R5 y R7 se toman juntos para formar un anillo carbociclico de 5 o 6 miembros sin puntos de insaturación adicionales, anillo que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Ci-C2 y alcoxi C1-C2 ; en la que Ri no es fenilo no sustituido, dihidroindenilo, benzo [b] [ 1 , 4 ] dioxolilo, benzo [d] [1, 3] dioxol- 5-ilo, ciclohexilo, piridilo o fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2, acetilo, trifluorometilo, cuando R6 es hidrógeno, R5 y R7 son ambos metilo, o cuando R6 es hidrógeno y uno de R5 y R7 es metilo y el otro es fenilo; y Ri no es 1- (4-fluorobencil) -lH-pirazol-4-ilo cuando R5 es hidrógeno y uno de R5 y R7 es metilo y el otro es fenilo. 2. Un compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que R3 y R6 son ambos hidrógeno. 3. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 o 2 con la fórmula 4. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 o 2 con la fórmula en la que Rsa es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros unido a un carbono que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y 0. 5. Un compuesto o sal de la reivindicación 3, en el que R2 es hidrógeno o metilo; y R5 es alquilo C1-C4, difluorometilo o fenilo; R7 es alquilo C1-C4, difluorometilo o fenilo; y R5 y R7 no son los dos fenilo. 6. Un compuesto o sal de la reivindicación 5, en el que R¾ y R7 son ambos metilo; o uno de R5 y R7 es metilo y el otro es fenilo; o uno de R5 y R7 es metilo y el otro es difluorometilo . 7. Un compuesto o sal de la reivindicación 6, en el que Ri es ( fenil ) alquilo C0-C4, (piridil ) alquilo C0-C4, (pirimidinil ) alquilo C0-C4, (cicloalquilo C3-C7 ) alquilo C0-C4, (pirazolil ) alquilo C0-C2 , (pirrolil ) alquilo C0 -C2 , ( imidazclil ) alquilo Co~C2, (tienil ) alquilo C0-C2 , ( furanil ) alquilo C0-C2 , (oxazolil ) alquilo C0-C2, (tiazolil ) alquilo C0-C2 , pirrolidinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, piperacinilo, morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, dihidroindenilo, benzo [b] [ 1 , 4 ] dioxinilo o benzo [d] [1, 3] dioxolilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, alcanoilo C2-C6, mono- o di-alquilamino C1-C6, mono- o di-alquilcarboxamida C1-C6, alquiléster Ci-C6, alquiltio Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi Ci~C2, y con 0 o 1 sustituyente seleccionado entre Y-Z- en la que Z es un enlace covalente, alquileno Ci-C4/ -S-, -0-, -NR-, -C(0)-, -NHC(0)-o -C(0)NH-, en la que R es hidrógeno o alquilo Ci-Cg e Y es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4. 8. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que Ri y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S, anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente condensado a un fenilo o piridilo; anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C2 y alcoxi Ci-C2. 9. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que Ri es ( fenil ) alquilo Co-C2, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, trifluorometilo, CH3C(0)NH- o Ri es ciclohexilo, sustituido con al menos un trifluorometilo, alquilo C3-C6; o Ri es dihidroindenilo, quinolinilo o isoquinolinilo; cada uno de los Ri puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcanoilo C2-C4, mono- o di-alquilamino C1-C4, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi Ci-C2. 10. Un compuesto o sal de la reivindicación 4, en el que Rsa es hidrógeno o ciclopropilo . 11. Un compuesto o sal de la reivindicación 4 o 10, en el que R2 es hidrógeno o metilo; y R7 es alquilo C1-C4, difluorometilo o fenilo. 12. Un compuesto o sal de la reivindicación 11, en el que R7 es difluorometilo . 13. Un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 4, 10, 11 o 12, en el que Ri es ( fenil ) alquilo C0-C4, (piridil ) alquilo C0-C4, (pirimidinil ) alquilo C0-C4, (cicloalquilo C3~C7) alquilo C0-C4, (pirazolil ) alquilo C0-C2, (pirrolil ) alquilo C0-C2, (imidazolil) alquilo C0-C2, (tienil ) alquilo Co-C2, ( furanil ) alquilo Co~C2, (oxazolil) alquilo Co~C2, (tiazolil ) alquilo C0-C2, pirrolidinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo , tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, piperacinilo, morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, dihidroindenilo, benzo [b] [1, 4 ] dioxinilo o benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxolilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, alquilo C1-C6, alcoxi ??-??, alcanoilo C2-C6, mono- o di-alquilamino C1-C6, mono- o di-alquilcarboxamida ??-?ß, alquiléster Ci~C6, alquiltio Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-Ce, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi Ci-C2, y con 0 o 1 sustituyente seleccionado entre Y-Z- en la que Z es un enlace covalente, alquileno C1-C4, -S-, -0-, -NR-, -C(0)-, -NHC(0)-o -C(0)NH-, en la que R es hidrógeno o alquilo C1-C4 e Y es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4. 14. Un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 4, 10, 11 o 12, en el que Ri y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado entre N, 0 y S, anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente condensado a un fenilo o piridilo; anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C2 y alcoxi Ci-C2. 15. Un compuesto o sal de la reivindicación 4, en el que R2 es hidrógeno o metilo; y R7 es metilo o difluorometilo; 'y Ri es (fenil) alquilo C0-C2, (piridil) alquilo C0-C2, ( ciclohexil ) alquilo CQ-C2, pirazolilo, furanilnaftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, . tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperacinilo, tiomorfolinilo, dihidroindenilo, benzo[b] [ 1 , 4 ] dioxinilo o benzo [d] [1, 3] dioxolilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcanoilo C2-C4, mono- o di-alquilamino C1-C4, mono- o di-alquilcarboxamida C1-C4, alquiléster C1-C4, alquilsulfonilo C1-C2, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometilo, y con 0 o 1 sustituyente seleccionado entre Y-Z- en la que Z es un enlace covalente, alquileno C1-C4, -S-, -O-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, o -C(0)NH-, en la que R es hidrógeno o alquilo Ci-C4/ e Y es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C2/ y alcoxi Ci-C2. 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que la composición se encuentra en forma de dosificación oral . 18. Un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher en un paciente o para prevenir los síntomas de la enfermedad de Gaucher en un pacíente que tiene una mutación en el gen de GBA que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que la Fórmula (I) es: Fórmula illo con la fórmula en la que R5 es un grupo vinilo opcionalmente sustituido y R.6 y R7 cumplen con las definiciones expuestas a continuación, o en la que R$, R6 y R7 cumplen con las definiciones expuestas a continuación; Ri es (carbociclo mono- o biciclico) alquilo C0-C4 o (heterociclo mono- o biciclico) alquilo C0-C4, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, alcanoilo C2-Ce, mono- y dialquilamino Ci-C6, mono- y di-alquilcarboxamida CI-CÉ, alquiléster Ci-C&, alquiltio Ci-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilo Ci-C2 y haloalcoxi C1 -C2 , y con 0 o 1 sustituyente seleccionado entre Y-Z-, en la que Z es un enlace covalente, alquileno C1-C4, -S-, -O-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, o -C(0)NH-, en la que R es hidrógeno o alquilo C1-C4, e Y es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, difluorometilo, y trifluorometoxi ; y R2 es hidrógeno, alquilo Ci-C5, cicloalquilo C3-C-7, ( fenil ) alquilo C0-C2 ; o Ri y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S, anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente condensado a un fenilo o piridilo; anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C2, y alcoxi Ci-C2. R3 es hidrógeno o alquilo Ci-C2; R5 es halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, o fenilo; R6 es halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C4 o alcoxi C1-C4; y R es halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi Cx-C4, difluorometilo, trifluorometilo, o fenilo. 19'. Un procedimiento para incrementar la cantidad' de beta-glucocerebrosidasa en los leucocitos de pacientes que tienen una mutación en el gen de GBA, que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), en la que la Fórmula (I) es: Fórmula (I) en la que el anillo es un sistema de anillo con la fórmula en la que R5 es un grupo vinilo opcionalmente sustituido y R6 y R7 cumplen con las definiciones expuestas a continuación, o en la que R5, R6 y R7 cumplen con las definiciones expuestas a continuación; Ri es (carbociclo mono- o biciclico) alquilo C0-C4, o (heterociclo mono- o biciclico) alquilo Co_C4, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, -CHO, -COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo 02-06, mono- o dialquilamino i~ e, mono- o di-alquilcarboxamida C1-C6, alquiléster C1-C6, alquiltio Ci-C5, alquilsulfonilo Ci-C6, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 y con 0 o 1 sustituyente seleccionado entre Y-Z-, en la que Z es un enlace covalente, alquileno C1-C4, -S-, -0-, -NR-, -C(0)-, -NHC(O)-, o -C(0)NH-, en la que R es hidrógeno o alquilo C1-C4, e Y es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, difluorometilo, y trifluorometoxi ; y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, ( fenil ) alquilo Co~C2; o Ri y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado entre N, O, y S, anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente condensado a un fenilo o piridilo; anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1 -C2 , y alcoxi Ci-C2. R3 es hidrógeno o alquilo Ci-C2; R5 es halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, o fenilo; R6 es halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4; y R7 es halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, o fenilo.