ES2960385T3 - Tratamiento del dolor con agonista del receptor de serotonina-3 - Google Patents
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Abstract
Se proporciona un medicamento para prevenir o tratar el dolor crónico y un método para prevenir o tratar el dolor crónico. Una composición medicinal que comprende un agonista del receptor de serotonina-3, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (I) [en la que: m representa un número entero de 1-4; y R1 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halógeno, un grupo metoxi opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halógeno y un grupo metiltio opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halógeno. 3 átomos de halógeno] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para prevenir o tratar el dolor crónico. La composición medicinal antes mencionada también es eficaz para prevenir o tratar el dolor agudo. También se proporciona un método para seleccionar un compuesto para prevenir o tratar el dolor crónico, comprendiendo dicho método una etapa para medir una actividad agonista sobre los receptores de serotonina-3. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento del dolor con agonista del receptor de serotonina-3
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición de fármaco para su uso en la prevención o el tratamiento del dolor disfuncional central crónico.
Antecedentes de la técnica
En los países desarrollados, muchas personas padecen dolor crónico, que es un problema social. Los ejemplos de dolor crónico incluyen el dolor que tiene enfermedades o trastornos causales específicos, tales como el dolor musculoesquelético crónico y el dolor sin una anomalía causal aparente, tal como el dolor disfuncional central (Documento no de patente 1:Multidisciplinar/ Pain Management: Core Curriculum for Education in Pain,Capítulo 4"Pain and Brain"(editado por la Asociación japonesa para el estudio del dolor, Comité editorial del Currículo Básico para la Educación en el Dolor), Shinko Trading Company Ltd., Departamento de Publicaciones de Libros Médicos, págs. 43-45). Entre ellos, en caso de dolor disfuncional central, la sensibilización al dolor se desarrolla en el sistema nervioso central, y un paciente siente un fuerte dolor continuo incluso después de que se cura el daño o la inflamación en un área afectada. La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, por sus siglas en inglés) define el dolor como "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un daño tisular real o potencial, o descrita en términos de dicho daño". Concretamente, se cree que cuando un cerebro siente dolor, el dolor puede dividirse en componentes sensoriales que transmiten la sensación de dolor y componentes emocionales que se ven afectados por emociones tales como la ansiedad, el miedo y la aversión. Se cree que el dolor disfuncional central es provocado principalmente por componentes emocionales del dolor. Sin embargo, el mecanismo detallado del dolor disfuncional central aún no se ha dilucidado, y los agentes terapéuticos existentes para el dolor, tales como los opioides y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), no han logrado un efecto terapéutico suficiente. Además, los opioides pueden provocar problemas tales como dependencia y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos pueden provocar problemas tales como efectos secundarios, incluyendo el trastorno gastrointestinal.
Por ejemplo, se conoce un compuesto de la siguiente fórmula (SR57227A; 1-(6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-amina; en lo sucesivo en el presente documento también denominado "Compuesto A") y también se sabe que dicho compuesto es un agonista del receptor de serotonina-3 (documento JP-A-1981-36481 y documento JP-A-1995-145166).
Sin embargo, no se sabe si los agonistas del receptor de serotonina-3 tales como dicho compuesto son eficaces en la prevención o le tratamiento del dolor disfuncional central crónico.
El documento WO 2016/027757 se refiere a un derivado de 2-aminobenzoílo de fórmula general específica (1) y a una sal del mismo, que son adecuados como agente terapéutico para el tratamiento de enfermedades mentales, el dolor crónico o el prurito crónico cambiando la estructura de un metabolito presente en la vía metabólica del triptófano que provoca estas enfermedades.
El documento US-A-2004/191312 divulga el tratamiento y la prevención de enfermedades neurodegenerativas tales como las provocadas por un ictus isquémico, enfermedad de Alzheimer, neuropatía periférica diabética, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson mediante la administración de agonistas del receptor 5-HT3.
Sumario de la invención
Problema que ha de resolverse mediante la invención
La presente invención se ha realizado para resolver los problemas anteriores en la técnica anterior y proporciona una composición de fármaco para su uso en la prevención o el tratamiento del dolor disfuncional central crónico (también denominado DDCC en lo sucesivo en el presente documento).
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han estudiado seriamente para resolver los problemas anteriores, como resultado descubrieron que los agonistas del receptor de serotonina-3 tienen efectos para prevenir o tratar el DDCC y por último completaron la presente invención.
Concretamente, la presente invención se refiere a una composición que comprende
- un agonista del receptor de serotonina-3 de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde
mes un número entero de 1-4; y
R1 cada uno independientemente es H, halógeno o metilo, metoxi o metiltio, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halógeno; y
- un portador farmacéuticamente aceptable,
para su uso en un método terapéutico de prevención o tratamiento del dolor disfuncional central crónico.
Las realizaciones preferidas de la invención son las definidas en las reivindicaciones dependientes adjuntas y/o en la siguiente descripción detallada.
Efecto de la invención
El agonista del receptor de serotonina-3 utilizado como principio activo de la presente invención (el presente agonista del receptor de serotonina-3) se dirige a diferentes receptores de serotonina-3 de las dianas de los agentes terapéuticos existentes para el dolor y, por lo tanto, tiene efectos preventivos o terapéuticos sobre el DDCC (sobre el que no se ha logrado un efecto suficiente con los agentes terapéuticos convencionales para el dolor, tales como los opioides y los antiinflamatorios no esteroideos), y no solamente tiene efectos preventivos o terapéuticos sobre el dolor derivado de un componente sensorial, sino también efectos preventivos o terapéuticos sobre el dolor derivados de un componente emocional. Por lo tanto, la presente invención puede proporcionar una composición para su uso en un método terapéutico para prevenir o tratar el DDCC sobre el que los agentes terapéuticos existentes para el dolor no han logrado un efecto preventivo o terapéutico suficiente. Además, el agonista del receptor de serotonina-3 utilizado como principio activo de la presente invención también tiene efectos preventivos o terapéuticos sobre el dolor agudo.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] Esta figura muestra los efectos terapéuticos del Compuesto A y los fármacos existentes sobre el dolor. "F" muestra un grupo al que solamente se le administró formol, "F-Compuesto A" muestra un grupo al que se le administró el Compuesto A (5 mg/kg) antes de la administración de formol, "F-fentanilo" muestra un grupo al que se le administró fentanilo (0,05 mg/kg) antes de la administración de formol, y "F-fluvoxamina" muestra un grupo al que se le administró fluvoxamina (10 mg/kg) antes de la administración de formol. En la figura, el símbolo "*" significa p < 0,05 (frente a F (grupo de administración de formol)).
[Figura 2] Esta figura muestra un dolor derivado de un componente emocional. El grupo de afección dolorosa representa un grupo que estuvo expuesto a las mismas condiciones el día 4 en la fase de ensayo que las condiciones de los días 1 y 2, y el grupo de control representa un grupo que estuvo expuesto a un nuevo entorno el día 4 en la fase de ensayo diferente del entorno del día 1 y 2. En la figura, el símbolo "*" significa p < 0,05 (frente al grupo de afección dolorosa).
[Figura 3] Esta figura muestra los efectos terapéuticos del Compuesto A y los fármacos existentes sobre el dolor derivado de un componente emocional. Cada barra muestra un grupo de administración de vehículo, un grupo de administración del Compuesto A (5 mg/kg), un grupo de administración del Compuesto A (10 mg/kg), un grupo de administración de fentanilo (0,05 mg/kg) o un grupo de administración de fluvoxamina (10 mg/kg). En la figura, el símbolo "*" significa p < 0,05 (frente al grupo de administración de vehículo).
[Figura 4] Esta figura muestra el efecto del Compuesto A sobre la cantidad de actividad. Cada barra muestra un grupo de administración de vehículo, un grupo de administración del Compuesto A (5 mg/kg) y un grupo de administración del Compuesto A (10 mg/kg).
[Figura 5] Esta figura muestra los efectos terapéuticos del Compuesto A sobre el dolor agudo en la fase 1 (0-5 minutos después de la administración de formol). Cada barra muestra un grupo de administración de vehículo, un grupo de administración del Compuesto A (1 mg/kg), un grupo de administración del Compuesto A (5 mg/kg) o un grupo de administración del Compuesto A (10 mg/kg). En la figura, el símbolo "*" significa p < 0,05 (frente al grupo de administración de vehículo).
[Figura 6] Esta figura muestra los efectos terapéuticos del Compuesto A sobre el dolor agudo en la fase 2 (5-30 minutos después de la administración de formol). En la figura, el símbolo "*" significa p < 0,05 (frente al grupo de administración de vehículo).
Modo para realizar la invención
La definición de cada grupo en la presente descripción puede combinarse apropiadamente entre sí, a menos que se especifique otra cosa.
Los ejemplos de "átomo de halógeno" incluyen F, Cl, Br e I, y los ejemplos que se prefieren de los mismos incluyen F y Cl.
La expresión "dolor crónico" utilizada en el presente documento es dolor de larga duración y tiene un significado que por lo general se usa en este campo técnico. Los ejemplos del mismo incluyen, pero sin limitación, el dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética y neuralgia postherpética), el dolor nociceptivo (por ejemplo, artritis reumatoide) y el dolor disfuncional central (por ejemplo, fibromialgia). El presente agonista del receptor de serotonina-3 se usa en la prevención o el tratamiento del dolor disfuncional central. En el presente documento, el dolor disfuncional central se refiere a una afección patológica de dolor sin una anomalía estructural causal.
La expresión "dolor agudo" utilizada en el presente documento se refiere al dolor que tiene una determinada etiología y que básicamente mejora en el proceso de reparación de la herida causal, etc., y tiene un significado por lo general utilizado en este campo técnico. Los ejemplos del mismo incluyen, pero sin limitación, el dolor nociceptivo (por ejemplo, el dolor traumático o postoperatorio).
Además, se cree que el dolor puede dividirse en componentes sensoriales provocados por la sensación de dolor de estímulos nocivos y componentes emocionales provocados por experimentar o aprender estímulos nocivos y potenciados por emociones tales como la ansiedad, el miedo y la aversión (por ejemplo, el Documento no de Patente 1). El presente agonista del receptor de serotonina-3 no solamente tiene efectos preventivos o terapéuticos sobre el dolor derivado de un componente sensorial, sino también efectos sobre el dolor derivados de un componente emocional, y es especialmente útil para prevenir o tratar dicho dolor. En la presente descripción, el dolor derivado de un componente emocional se refiere al dolor no provocado por un estímulo mecánico y químico, sino provocado, por ejemplo, por ansiedad. En una realización, el dolor crónico incluye el dolor derivado de un componente sensorial. En otra realización, el dolor crónico incluye el dolor derivado de un componente emocional. En otra realización, el dolor crónico incluye el dolor derivado de un componente sensorial y el dolor derivado de un componente emocional.
En la presente descripción, "prevención" del dolor y "prevenir" el dolor se refieren a prevenir el dolor en un sujeto en riesgo de desarrollar dolor.
En la presente descripción, "tratamiento" del dolor y "tratar" el dolor se refieren a, por ejemplo, mitigar, aliviar, mejorar o eliminar parcial o totalmente el dolor en un sujeto que padece dolor.
El presente agonista del receptor de serotonina-3 es una sustancia que se une a un receptor de serotonina-3 para provocar un efecto similar al de la serotonina.
El presente agonista del receptor de serotonina-3 es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde m es un número entero de 1-4; y R1 cada uno independientemente es H, halógeno o metilo, metoxi o metiltio, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halógeno.
m es un número entero de 1-4, preferentemente 1-3, más preferentemente 1-2, especialmente preferentemente 1.
Los ejemplos que se prefieren del átomo de halógeno en R1 incluyen F y Cl, y especialmente preferentemente Cl.
Los ejemplos que se prefieren de metilo opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halógeno en R1 incluyen metilo opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor, y los ejemplos que se prefieren especialmente del mismo incluyen metilo y trifluorometilo.
Los ejemplos que se prefieren de metoxi opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halógeno en R1 incluyen metoxi opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor, y los ejemplos que se prefieren especialmente del mismo incluyen metoxi y trifluorometoxi.
Los ejemplos que se prefieren de metiltio opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halógeno en R1 incluyen metiltio opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor, y los ejemplos que se prefieren especialmente del mismo incluyen metiltio y trifluorometiltio.
En una realización, R1 es cada uno independientemente un átomo de halógeno, y preferentemente cada R1 es Cl. En otra realización, m es 1. En otra realización, R1 es un átomo de halógeno y m es 1.
En otra realización, el presente agonista del receptor de serotonina-3 es un compuesto de fórmula (I') en donde R1 es el mismo que se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En una realización que se prefiere, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula:
concretamente, Compuesto A (SR57227A, 1-(6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-amina)).
En una realización que se prefiere, el presente agonista del receptor de serotonina-3 es el compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización que se prefiere aún más, el presente agonista del receptor de serotonina-3 es el Compuesto A.
Cuando el presente agonista del receptor de serotonina-3 de fórmula (I) tiene uno o más átomos de carbono asimétricos en la molécula, puede existir como una pluralidad de estereoisómeros (es decir, diastereoisómeros o isómeros ópticos) en función de dichos uno o más átomos de carbono asimétricos. Un principio activo de la presente invención abarca tanto uno cualquiera de estos estereoisómeros como mezclas de los mismos.
El presente agonista del receptor de serotonina-3 de fórmula (I) abarca compuestos marcados con uno o más isótopos (por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18F, 32P, 35S o 125I) y productos deuterados.
El presente agonista del receptor de serotonina-3 de fórmula (I) puede existir en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen sales de adición de ácido tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, propionato, fumarato, oxalato, malonato, succinato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, maleato, dimaleato, lactato, malato, tartrato, citrato y trifluoroacetato; sales de metales tales como sal de litio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de sodio, sal de cinc y sal de aluminio; y sales de adición de base tales como sal de amonio, sal de dietanolamina, sal de etilendiamina, sal de trietanolamina y sal de trietilamina.
El presente agonista del receptor de serotonina-3 de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluye todas las sales internas o productos de adición del mismo, solvatos o hidratos del mismo, y cocristales del mismo.
Uno o más de los presentes uno o más agonistas del receptor de serotonina-3 de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden administrarse directamente a un paciente en mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y pueden proporcionarse como una formulación en una forma bien conocida por los expertos en la materia.
Los ejemplos de dichos portadores incluyen portadores utilizados por lo general para formulaciones farmacéuticas como excipientes (por ejemplo, derivados de azúcar tales como manitol y sorbitol; derivados de almidón tales como almidón de maíz y almidón de patata; derivados de celulosa tales como celulosa cristalina), lubricantes (por ejemplo, estearatos de metal tales como estearato de magnesio; y talco), aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona), disgregantes (por ejemplo, derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa de calcio), conservantes (por ejemplo, parahidroxibenzoatos tales como metilparabeno y propilparabeno; y alcoholes tales como clorobutanol y alcohol bencílico), ajustadores del pH (por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico y ácido málico; y sales de los mismos) y diluyentes (por ejemplo, agua para inyección). Puede usarse uno cualquiera o una mezcla de dos o más de ellos.
El presente agonista del receptor de serotonina-3 de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede mezclarse con el uno o más portadores anteriores si es necesario, y después administrarse por vía oral en una forma farmacéutica tal como comprimido, gránulo, cápsula, polvo, solución, suspensión y emulsión, o puede administrarse por vía parenteral en una forma farmacéutica tal como supositorio, inyección, goteo intravenoso e inhalador.
El presente agonista del receptor de serotonina-3 de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula en la forma farmacéutica anterior y después se administra a un paciente tal como un ser humano o un animal, preferentemente un ser humano.
La dosis y la frecuencia de administración del presente agonista del receptor de serotonina-3 de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden variar apropiadamente dependiendo de condiciones tales como la gravedad del dolor, la edad, el peso y el sexo de un paciente, el tipo de fármaco, la forma farmacéutica y la vía de administración. Cuando se administra a un ser humano, el principio activo se administra, por ejemplo, por vía parenteral, tal como por vía subcutánea, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía intramuscular y por vía intrarrectal a 0,1-100 mg/kg de peso, preferentemente 1-50 mg/kg de peso, especialmente preferentemente 3 30 mg/kg de peso o por vía oral a 1-1000 mg/kg de peso, preferentemente 10-500 mg/kg de peso, especialmente preferentemente 30-300 mg/kg de peso, por dosis. Además, la frecuencia de administración puede ser una o más veces al día, tal como de una a tres veces, una o dos veces y una vez al día.
Preferentemente, uno cualquiera del presente agonista del receptor de serotonina-3 de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como el Compuesto A puede administrarse solo, pero si es necesario, puede administrarse una combinación de dos o más de los presentes agonistas del receptor de serotonina-3 y, además, el presente agonista del receptor de serotonina-3 puede administrarse en combinación con otro fármaco o fármacos tales como otros agentes terapéuticos para el dolor. Los ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos para el dolor incluyen opioides tales como codeína, morfina, oxicodona, fentanilo, remifentanilo, meperidina, buprenorfina, pentazocina, petidina, butorfanol, tramadol y naloxona; fármacos antiinflamatorios no esteroideos tales como aspirina, etenzamida, diflunisal, Loxonin, ibuprofeno, diclofenaco, ketoprofeno, naproxeno, piroxicam e indometacina; y pregabalina y fluvoxamina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cuando dos o más de los presentes agonistas del receptor de serotonina-3 se usan en combinación o el presente agonista del receptor de serotonina-3 se usa en combinación con uno o más de otros fármacos, cada fármaco puede administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado. Además, cada fármaco puede formularse como un fármaco compuesto que comprende dos o más fármacos o una composición separada.
El presente agonista del receptor de serotonina-3 puede ser un producto disponible en el mercado o preparado de acuerdo con un método conocido. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse de acuerdo con el método descrito en el documento JP-A-1981-36481 o el documento JP-A-1995-145166. Además, el Compuesto A puede ser un producto disponible en el mercado.
Los ejemplos de un método para medir la actividad agonista del receptor de serotonina-3 incluyen un método que comprende expresar una subunidad A de un receptor de serotonina-3, o ADNc de las subunidades A y B de un receptor de serotonina-3 en células (por ejemplo, ovocitos deXenopus laevisy células HEK293), y después medir electrofisiológicamente la corriente que fluye hacia las células (Nakamura Yet al., Biochem Biophys Res Commun.
415(2) (2011) 416-20) o medir la intensidad de la fluorescencia usando un colorante sensible al potencial de membrana fluorescente para medir la corriente que fluye hacia las células (Lummis Set al., Neuropharmacology73 (2013) 241 246). En cualquier método, se investiga una respuesta obtenida mediante la administración de un compuesto a las células para medir la actividad agonista del receptor de serotonina-3.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar más específicamente la presente invención.
Ejemplos
Los siguientes Experimentos 1-4 se han realizado de acuerdo con el método descrito en la literatura (M Nakamura-Kitamuraet al. Brain Research1406 (2011), 8-17; y M Nakamura-Kitamuraet al. Pain Research27 (2012), 153-164) con modificaciones menores.
En los experimentos se usaron ratones ddY macho de 5 semanas de edad (Japan SLC). En cuanto al contexto ambiental como sentidos externos y estímulos sensoriales tales como el sentido táctil, el sentido de la vista y la sensación, se usó una caja cilíndrica de color negro de polipropileno (diámetro: 9,5 cm, altura: 7 cm, con una placa Petri redonda de 8,5 cm de diámetro en la parte inferior) y una caja de polipropileno translúcido (14 cm (largo) x 9,5 cm (ancho) x 5 cm (alto), con una placa reticular en el suelo).
Los ratones se trasladaron a un laboratorio experimental el día 0, se colocaron en la caja cilíndrica de color negro uno por uno y se aclimataron durante 30 minutos.
Experimento 1: Efectos terapéuticos del Compuesto A y fármacos existentes sobre el dolor
(Método experimental)
El día 1, se inyectó por vía intraperitoneal a un ratón el Compuesto A (5 mg/kg) o fluvoxamina (10 mg/kg) como agente terapéutico para el dolor 30 minutos antes de la administración de un inductor del dolor formol (0,67 %, 20 pl), o se inyectó fentanilo (0,05 mg/kg) por vía intraperitoneal en un ratón 15 minutos antes de la administración de formol. En los Experimentos 1 a 5, cada fármaco se disolvió en solución salina que comprendía DMSO al 5 % antes de su uso. Posteriormente, cada ratón se colocó en la caja redonda de color negro, recibió formol en la planta de la pata izquierda y se midió la lamedura y mordedura de pata de la pata inyectada durante 5 minutos. Un ratón presenta lamedura y mordedura de pata cuando siente dolor. Por lo tanto, el efecto terapéutico de cada fármaco sobre el dolor puede evaluarse midiendo el tiempo de las mismas. En el experimento, el grupo al que sólo se le administró formol (F) consistía en 17 ratones, el grupo al que se le administró el Compuesto A (5 mg/kg) antes de la administración de formol (F-Compuesto A) consistía en 7 ratones, el grupo al que se le administró fentanilo (0,05 mg/kg) antes de la administración de formol (F-Fentanilo) consistía en 7 ratones, y el grupo al que se le administró fluvoxamina (10 mg/kg) antes de la administración de formol (F-Fluvoxamina) consistía en 11 ratones.
(Resultados)
El compuesto A pudo suprimir significativamente la lamedura y la mordedura de pata provocadas por el formol. Especialmente, el Compuesto A mostró un efecto terapéutico mucho mejor sobre el dolor en comparación con los fármacos existentes tales como fluvoxamina a una dosis más baja que las dosis de estos fármacos existentes (Figura 1).
Experimento 2: Dolor derivado de un componente emocional
(Método experimental)
El día 1, cada ratón se colocó en la caja redonda de color negro (grupo de afección dolorosa) o en la caja translúcida (grupo de control). Después de 5 minutos, el ratón de cada grupo recibió un estímulo sonoro (3000 Hz, 75 dB, 5 s, 1 s/1 s, encendido/apagado, sistema de sonido System 3, Bioresearch center) y se le inyectó inmediatamente formol (0,67 %, 20 pl) en la planta de la pata izquierda del ratón de cada grupo (aguja de calibre 27). El día 2, cada ratón se colocó en la misma caja que se usó el día 1, recibió un estímulo sonoro y después se le inyectó formol en la planta de la pata derecha, que era la pata opuesta a la utilizada el día 1.
El día 4 de la fase de ensayo, cada ratón del grupo de afección dolorosa y el grupo de control se colocó en la caja redonda de color negro. Después de 5 minutos, únicamente el ratón del grupo de afección dolorosa recibió un estímulo sonoro. Posteriormente, inmediatamente se inyectó solución salina en lugar de formol en la planta de la pata izquierda de cada ratón, y se midieron la lamedura de la planta de la pata derecha, que era la pata no inyectada, y la mordedura de pata durante 5 minutos. El grupo de afección dolorosa (es decir, el grupo en el que se inyectó solución salina el día 4 en la fase de ensayo en las mismas condiciones que los días 1 y 2) sintió dolor derivado del condicionamiento, es decir, dolor provocado por experimentar y aprender el dolor los días 1 y 2. Al mismo tiempo, el grupo de control (es decir, el grupo en el que se inyectó solución salina en un nuevo entorno el día 4 en la fase de ensayo diferente del entorno de los días 1 y 2) se expuso al nuevo entorno y, por lo tanto, no sintió dolor derivado del condicionamiento el día 1 y 2. En el experimento, el grupo de afección dolorosa consistía en 36 ratones y el grupo de control consistía en 15 ratones.
(Resultados)
Los ratones del grupo de afección dolorosa mostraron un aumento significativo de segundos de lamedura y mordedura de pata en comparación con los ratones del grupo de control (Figura 2). Dicha diferencia se usó como un indicador del dolor derivado de un componente emocional en la evaluación de los efectos terapéuticos del dolor derivado de un componente emocional en el siguiente Experimento 3.
Experimento 3: Efectos terapéuticos del Compuesto A y fármacos existentes sobre el dolor derivado de un componente emocional
(Método experimental)
El día 1, cada ratón se colocó en la caja redonda de color negro (grupo de afección dolorosa). Después de 5 minutos, cada ratón recibió un estímulo sonoro (3000 Hz, 75 dB, 5 s, 1 s/1 s, encendido/apagado, sistema de sonido System 3, Bioresearch center) y se le inyectó inmediatamente formol (0,67 %, 20 j l ) en la planta de la pata izquierda del ratón (aguja de calibre 27). El día 2, cada ratón se colocó en la misma caja que se usó el día 1, recibió un estímulo sonoro y después se le inyectó formol en la planta de la pata derecha, que era la pata opuesta a la utilizada el día 1.
El día 4 de la fase de ensayo, se inyectó por vía intraperitoneal vehículo (es decir, solución salina que contenía DMSO al 5%), Compuesto A (5 mg/kg o 10mg/kg) o fluvoxamina (10mg/kg) en cada ratón 30 minutos antes de la administración de solución salina, o se inyectó por vía intraperitoneal fentanilo (0,05 mg/kg) en cada ratón 15 minutos antes de la administración de solución salina. Posteriormente, cada ratón se colocó en la caja redonda de color negro. Después de 5 minutos, cada ratón del grupo de afección dolorosa recibió un estímulo sonoro. Posteriormente, inmediatamente se inyectó solución salina en lugar de formol en la planta de la pata izquierda de cada ratón, y se midieron la lamedura de la planta de la pata derecha, que era la pata no inyectada, y la mordedura de pata durante 5 minutos. Se calculó la diferencia entre el resultado de cada fármaco y el resultado del grupo de administración de vehículo para evaluar el efecto terapéutico de dicho fármaco sobre el dolor derivado de un componente emocional. En el experimento, el grupo de administración de vehículo consistía en 36 ratones, el grupo de administración de Compuesto A (5 mg/kg) consistía en 7 ratones, el grupo de administración de Compuesto A (10 mg/kg) consistía en 3 ratones, el grupo de administración de fentanilo (0,05 mg/kg) consistía en 3 ratones y el grupo de administración de fluvoxamina (10 mg/kg) consistía en 7 ratones.
(Resultados)
El Compuesto A mostró un efecto terapéutico muy fuerte sobre el dolor derivado de un componente emocional en ambas concentraciones de 5 mg/kg y 10 mg/kg. Además, el Compuesto A mostró un efecto terapéutico significativamente excelente en comparación con cada fármaco existente (Figura 3).
Experimento 4: Efecto del Compuesto A sobre la cantidad de actividad
(Método experimental)
Para estudiar el efecto del Compuesto A sobre la cantidad de actividad, se administró por vía intraperitoneal a cada ratón el Compuesto A (5 mg/kg o 10 mg/kg) o vehículo (es decir, solución salina que comprendía DMSO al 5 %) y, después de 30 minutos, la cantidad de actividad del ratón se midió durante 5 minutos usando supermex (Muromachi Kikai Co., Ltd ). En el experimento, el grupo de administración de vehículo consistía en 7 ratones, el grupo de administración de Compuesto A (5 mg/kg) consistía en 7 ratones y el grupo de administración de Compuesto A (10 mg/kg) consistía en 6 ratones.
(Resultados)
El Compuesto A no mostró ningún efecto sobre la cantidad de actividad en la administración intraperitoneal a 5 mg/kg y 10 mg/kg (Figura 4). Concretamente, se probó que el Compuesto A no suprimió la cantidad de actividad propiamente dicha del ratón. En consecuencia, se probó que el efecto inhibidor del Compuesto A sobre la lamedura y mordedura de pata fue provocado por los efectos terapéuticos del Compuesto A sobre el dolor.
Experimento 5: Efectos terapéuticos del Compuesto A sobre el dolor agudo
(Método experimental)
30 minutos antes de la administración de formol (0,67 %, 20 jl), se inyectó por vía intraperitoneal a cada ratón vehículo (es decir, solución salina que comprendía DMSO al 5%), Compuesto A (1 mg/kg), Compuesto A (5 mg/kg) o Compuesto A (10 mg/kg). Posteriormente, cada ratón se colocó en la caja redonda de color negro, recibió formol en la planta de la pata y después se midió la lamedura de pata de la pata administrada y la mordedura. La lamedura y mordedura de pata a los 0-5 minutos se definió como la fase 1, y la lamedura y mordedura de pata a los 5-30 minutos se definió como la fase 2. En la fase 2, se calculó el tiempo promedio de lamedura y mordedura de pata cada 5 minutos. En la fase 1, el grupo de administración de vehículo consistía en 8 ratones, el grupo de administración de Compuesto A (1 mg/kg) (Compuesto A (1)) consistía en 6 ratones, el grupo de administración de Compuesto A (5 mg/kg) (Compuesto A (5)) consistía en 8 ratones y el grupo de administración de Compuesto A (10 mg/kg) (Compuesto A (10)) consistía en 8 ratones y, en la fase 2, el grupo de administración de vehículo consistía en 7 ratones, el grupo de administración de Compuesto A (1 mg/kg) (Compuesto A (1)) consistía en 8 ratones, el grupo de administración de Compuesto A (5 mg/kg) (Compuesto A (5)) consistía en 8 ratones y el grupo de administración de Compuesto A (10 mg/kg) (Compuesto A (10)) consistía en 7 ratones.
(Resultados)
El compuesto A podría suprimir significativamente y de forma dependiente de la dosis la lamedura y la mordedura de pata provocadas por el formol (Figura 5 y Figura 6). Concretamente, el Compuesto A mostró excelentes efectos terapéuticos también sobre el dolor agudo.
Aplicabilidad industrial
El presente agonista del receptor de serotonina-3 tiene excelentes efectos preventivos o terapéuticos también sobre el dolor que se cree que deriva de un componente emocional. Por lo tanto, la presente invención puede proporcionar una excelente composición farmacéutica para su uso en un método terapéutico para prevenir o tratar el dolor disfuncional central crónico (DDCC).
Claims (8)
- REIVINDICACIONES 1. Una composición que comprende - un agonista del receptor de serotonina-3 de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:en donde mes un número entero de 1-4; y R1 cada uno independientemente es H, halógeno o metilo, metoxi o metiltio, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halógeno; y - un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en un método terapéutico de prevención o tratamiento del dolor disfuncional central crónico.
- 2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde el dolor crónico comprende el dolor derivado de un componente emocional.
- 3. La composición para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde R1 cada uno independientemente es halógeno.
- 4. La composición para el uso de la reivindicación 3, en donde cada R1 es Cl.
- 5. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en dondemes 1.
- 6. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I'):
- 7. La composición para el uso de la reivindicación 6, en donde el agonista del receptor de serotonina-3 es un compuesto de fórmula:
- 8. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el método terapéutico comprende además prevenir o tratar el dolor agudo.
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