JPWO2019004292A1 - セロトニン3受容体アゴニストによる疼痛の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]
慢性疼痛を予防または治療するための、セロトニン3受容体アゴニストおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物;
[2]
慢性疼痛が中枢機能障害性疼痛である、上記[1]に記載の医薬組成物;
[3]
慢性疼痛が情動成分に由来する疼痛を含む、上記[1]または[2]に記載の医薬組成物;
[4]
セロトニン3受容体アゴニストが下記式(I):
mは1〜4の整数であり;
R1は水素原子、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択される]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、上記[1]〜[3]のいずれか1つに記載の医薬組成物;
[5]
R1がそれぞれ独立してハロゲン原子である、上記[4]に記載の医薬組成物;
[6]
各R1が塩素原子である、上記[4]に記載の医薬組成物;
[7]
mが1である、上記[4]〜[6]のいずれか1つに記載の医薬組成物;
[8]
式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が下記式(I’):
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、上記[4]〜[7]のいずれか1つに記載の医薬組成物;
[9]
セロトニン3受容体アゴニストが下記式:
[10]
慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療するための、上記[1]〜[9]のいずれか1つに記載の医薬組成物;ならびに
[11]
セロトニン3受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法。
[12]
慢性疼痛を予防または治療するための、セロトニン3受容体アゴニスト;
[13]
慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療するための、セロトニン3受容体アゴニスト;
[14]
セロトニン3受容体アゴニストを投与することを含む、慢性疼痛を予防または治療する方法;
[15]
セロトニン3受容体アゴニストを投与することを含む、慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療する方法;
[16]
慢性疼痛を予防または治療するための医薬の製造における、セロトニン3受容体アゴニストの使用;ならびに
[17]
慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療するための医薬の製造における、セロトニン3受容体アゴニストの使用。
[18]
急性疼痛を予防または治療するための、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物;
[19]
急性疼痛を予防または治療するための、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩;
[20]
式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、急性疼痛を予防または治療する方法;ならびに
[21]
急性疼痛を予防または治療するための医薬の製造における、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
mは1〜4の整数であり;
R1は水素原子、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択される]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
nは1〜4の整数であり;
R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択される]で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
oは1〜4の整数であり;
R3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R4は水素原子および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択される]で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
pは1〜4の整数であり;
R5およびR6は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R7は水素原子および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択される]で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
qは1〜4の整数であり;
R8およびR9は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R10は水素原子および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択される]で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
また、本発明の有効成分であるセロトニン3受容体アゴニスト、例えば式(I)、(II)、(III)、(IV)、または(V)のいずれかで示される化合物は、幾何異性体としてシスおよびトランス異性体を含み得て、更に分子内に軸不斉を有する場合には軸不斉に基づく異性体を含み得て、これらの内のいずれか1個の異性体またはその混合物をいずれも包含する。
本発明のスクリーニング方法は、例えば化合物ライブラリーについてセロトニン3受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む。
化合物ライブラリーは、公知のものであってもなくてもいずれでもよい。公知の化合物ライブラリーとしては、既に食品(例えば、米国食品医薬品局(FDA))または医薬品(例えば、欧州医薬品審査庁(EMEA))の承認を得た化合物を集めた化合物ライブラリー(例えば、PRESTWICK CHEMICALライブラリー)(これは、特許期間が満了した化合物を集めたものである)、および未だそれら食品または医薬品の承認を得ていない化合物を集めた化合物ライブラリー等が挙げられる。
また、セロトニン3受容体アゴニスト活性を測定する方法として、細胞(アフリカツメガエルの卵母細胞やHEK293細胞等)にセロトニン3受容体のサブユニットであるA、またはAおよびBのcDNAを細胞に発現させ、電気生理学的に細胞内に流入する電流を計測する方法(Nakamura Y et. al., Biochem Biophys Res Commun. 415(2) (2011) 416−20)やfluorescent membrane−potential sensitive dyeを使用して蛍光強度を計測することによって細胞内に流入する電流を計測する方法(Lummis S et.al., Neuropharmacology 73 (2013) 241−246)等が挙げられる。いずれの方法等においても、化合物を細胞に投与することで得られる応答を調べることにより、セロトニン3受容体アゴニスト活性を測定することができる。
本発明のスクリーニング方法は、測定したセロトニン3受容体アゴニスト活性に基づいて化合物を選別する工程をさらに含んでもよい。
本発明のスクリーニング方法で得られた化合物は、セロトニン3受容体アゴニスト活性を有するため、慢性疼痛の予防または治療に用いることができる。
5週齢の雄性ddYマウス(日本SLC)を実験に使用した。触覚、視覚、感覚等、外的感覚・知覚刺激としての環境文脈は黒色円筒形ポリプロピレン製ボックス(直径9.5cm、高さ7cm、底に円形シャーレ直径8.5cm)および半透明ポリプロピレン製ボックス(縦14cm x 横9.5cm x 高さ5cm、床に網状プレート)の2種類を使用した。
day0にマウスを実験室に移動し、黒色円筒形ボックスに1匹ずつ入れ、30分間の順化を行った。
(実験方法)
day1に、疼痛誘発物質であるホルマリン(0.67%、20μL)投与30分前に、疼痛治療剤として化合物A(5mg/kg)、もしくはフルボキサミン(10mg/kg)、またはホルマリン投与15分前にフェンタニル(0.05mg/kg)をマウスに腹腔内注射した。なお、実験1〜5における各薬物はいずれも、5%DMSOを含む生理食塩水に溶解したものを用いた。その後マウスを黒色円形ボックスに入れ、ホルマリンを左足裏に投与し、投与足の足舐め行動(licking)や噛みつき行動(biting)を5分間計測した。マウスが痛みを感じると足舐め行動や噛みつき行動を行うため、これらの時間を測定することで各薬物の疼痛治療効果を評価することができる。なお、ホルマリンのみを投与した群(F)は17匹、ホルマリン投与前に化合物A(5mg/kg)を投与した群(F−化合物A)は7匹、ホルマリン投与前にフェンタニル(0.05mg/kg)を投与した群(F−フェンタニル)は7匹、およびホルマリン投与前にフルボキサミン(10mg/kg)を投与した群(F−フルボキサミン)は11匹のマウスを用いた。
化合物Aは、ホルマリンによる足舐め行動や噛みつき行動を有意に抑制することができた。特に、化合物Aは、フルボキサミン等の既存薬よりも少ない用量で、これらの既存薬よりも優れた疼痛治療効果を示した(図1)。
(実験方法)
day1にマウスを黒色円形ボックス(痛み条件群)または半透明ボックス(コントロール群)に入れ、5分後、各群のマウスに音刺激を与え(3000Hz、75dB、5sec、1sec/1sec、on/off、System3 音響システム、バイオリサーチセンター)、直ちにホルマリン(0.67%、20μL)を各群のマウスの左足裏に注射した(27ゲージニードル)。day2に各マウスをday1と同じボックスに入れ、音刺激を与えた後、ホルマリン注射をday1と逆の右足裏に与えた。
痛み条件群はコントロール群よりも足舐め行動や噛みつき行動の秒数が有意に増加していた(図2)。この差を情動成分に由来する痛みの指標とし、以下の実験3で情動成分に由来する痛みの治療効果を評価した。
(実験方法)
day1にマウスを黒色円形ボックス(痛み条件群)に入れ、5分後、各マウスに音刺激を与え(3000Hz、75dB、5sec、1sec/1sec、on/off、System3 音響システム、バイオリサーチセンター)、直ちにホルマリン(0.67%、20μL)をマウスの左足裏に注射した(27ゲージニードル)。day2に各マウスをday1と同じボックスに入れ、音刺激を与えた後、ホルマリン注射をday1と逆の右足裏に与えた。
化合物Aは5mg/kgおよび10mg/kgのいずれの濃度においても、情動成分に由来する痛みに対して非常に強い治療効果を示した。また、各既存薬と比較しても、有意に優れた治療効果を示した(図3)。さらに、化合物B、C、F、およびGについても類似の方法で実験を行い、情動成分に由来する痛みに対して治療効果を示すことを確認することができた。
(実験方法)
化合物Aの行動量に対する影響を検討するため、マウスに化合物A(5mg/kgもしくは10mg/kg)またはビヒクル(5%DMSOを含む生理食塩水)を腹腔内投与し、30分後にsupermex(室町機械)を用いてマウスの行動量を5分間計測した。なお、ビヒクル投与群は7匹、化合物A(5mg/kg)投与群は7匹、および化合物A(10mg/kg)投与群は6匹のマウスを用いた。
化合物Aの5mg/kgおよび10mg/kgの腹腔内投与による行動量への影響は認められなかった(図4)。すなわち、化合物Aはマウスの行動量自体を抑制するものではないことが立証された。従って、化合物Aによる足舐め行動や噛みつき行動の抑制効果は、化合物Aによる疼痛治療効果によるものであることが立証された。
(実験方法)
ホルマリン(0.67%、20μL)投与30分前にビヒクル(5%DMSOを含む生理食塩水)、化合物A(1mg/kg)、化合物A(5mg/kg)、または化合物A(10mg/kg)をマウスに腹腔内注射した。その後マウスを黒色円形ボックスに入れ、ホルマリンを足底に投与後、投与足の足舐め行動および噛みつき行動を計測した。0〜5分の足舐め行動および噛みつき行動をphase1、ならびに5〜30分の足舐め行動および噛みつき行動をphase2とした。phase2では、5分毎の足舐め行動および噛みつき行動の時間の平均値を算出した。なお、phase1ではビヒクル投与群は8匹、化合物A(1mg/kg)投与群(化合物A(1))は6匹、化合物A(5mg/kg)投与群(化合物A(5))は8匹、および化合物A(10mg/kg)投与群(化合物A(10))は8匹のマウスを用い、phase2ではビヒクル投与群は7匹、化合物A(1mg/kg)投与群(化合物A(1))は8匹、化合物A(5mg/kg)投与群(化合物A(5))は8匹、および化合物A(10mg/kg)投与群(化合物A(10))は7匹のマウスを用いた。
化合物Aは、ホルマリンによる足舐め行動や噛みつき行動を、用量依存的かつ有意に抑制することができた(図5および図6)。すなわち、化合物Aは、急性疼痛に対しても優れた疼痛治療効果を示した。
Claims (11)
- 慢性疼痛を予防または治療するための、セロトニン3受容体アゴニストおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 慢性疼痛が中枢機能障害性疼痛である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 慢性疼痛が情動成分に由来する疼痛を含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- R1がそれぞれ独立してハロゲン原子である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 各R1が塩素原子である、請求項4に記載の医薬組成物。
- mが1である、請求項4〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- セロトニン3受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法。
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