WO2019004292A1 - セロトニン３受容体アゴニストによる疼痛の治療 - Google Patents

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WO2019004292A1
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pain
group
compound
serotonin
receptor agonist
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PCT/JP2018/024404
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昌一 島田
雪子 山本
近藤　誠
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国立大学法人大阪大学
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for preventing or treating chronic pain using a serotonin 3 receptor agonist and a method for preventing or treating chronic pain.
  • the present invention also relates to a medicament for preventing or treating chronic pain and acute pain using a serotonin 3 receptor agonist and a method for preventing or treating chronic pain and acute pain.
  • the present invention relates to a method of screening a compound for preventing or treating chronic pain, which comprises the step of measuring serotonin 3 receptor agonist activity.
  • Non-patent Document 1 Pain in the central nervous system is sensitized to pain in the central nervous system, and strong pain is continuously felt even after injury or inflammation in the affected area has been cured.
  • IASP International Association for Pain Studies
  • the present invention has been made to solve the problems in the prior art as described above, and provides a medicament for preventing or treating chronic pain and a method for preventing or treating chronic pain.
  • the present invention also provides a medicament for preventing or treating chronic pain and acute pain, and a method for preventing or treating chronic pain and acute pain.
  • the present invention provides a method of screening for a compound for preventing or treating chronic pain, which comprises the step of measuring serotonin 3 receptor agonist activity.
  • the present invention relates to the following [1] to [10].
  • a pharmaceutical composition comprising a serotonin 3 receptor agonist and a pharmaceutically acceptable carrier for preventing or treating chronic pain;
  • the serotonin 3 receptor agonist has the following formula (I): [In the formula, m is an integer of 1 to 4; R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a methoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogens Each independently selected from the group consisting of methylthio groups which may be substituted by atoms]
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the following formula (I ′): [Wherein, R 1 has the same meaning as described above]
  • the serotonin 3 receptor agonist has the following formula:
  • a method of screening a compound for preventing or treating chronic pain, comprising the step of measuring serotonin 3 receptor agonist activity.
  • the present invention also relates to the following [12] to [17].
  • the present invention relates to the following [18] to [21].
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, for preventing or treating acute pain;
  • a method for preventing or treating acute pain comprising administering a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
  • the serotonin 3 receptor agonist used as an active ingredient of the present invention targets serotonin 3 receptor different from existing pain therapeutic agents, so it is sufficient for conventional pain therapeutic agents such as opioids and non-steroidal anti-inflammatory drugs Good for preventing or treating chronic pain.
  • a serotonin 3 receptor agonist used as an active ingredient of the present invention has an effect of preventing or treating central dysfunction pain.
  • the serotonin 3 receptor agonist used as an active ingredient of the present invention has an effect of preventing or treating pain derived from an emotional component, in addition to the preventive or therapeutic effect on pain derived from a sensory component.
  • the present invention can provide a preventive or therapeutic agent and a method for the prophylaxis or treatment of chronic pain for which a sufficient preventive or therapeutic effect can not be obtained by the existing therapeutic agent for pain.
  • the serotonin 3 receptor agonist used as an active ingredient of the present invention also has an effect of preventing or treating acute pain. Further, according to the present invention, by measuring serotonin 3 receptor agonist activity, a compound for preventing or treating chronic pain can be screened.
  • F is a group to which only formalin was administered
  • F-compound A is a group to which compound A (5 mg / kg) was administered before formalin administration
  • F-fentanyl is to be treated with formalin before formalin administration
  • F-fluvoxamine indicates a group to which fluvoxamine (10 mg / kg) was administered before formalin administration.
  • * indicates p ⁇ 0.05 (vs. F (formalin administration group)). Indicates pain from emotional components.
  • the pain condition group indicates a group exposed to the same conditions as day 1 and 2 in test period day 4, and the control group indicates a group exposed to a new environment different from day 1 and 2 in test period day 4.
  • FIG. 7 shows the therapeutic effect on pain derived from the affective component of Compound A and existing drugs.
  • a vehicle administration group, a compound A (5 mg / kg) administration group, a compound A (10 mg / kg) administration group, a fentanyl (0.05 mg / kg) administration group, or a fluvoxamine (10 mg / kg) administration group is shown, respectively.
  • the acute pain therapeutic effect by compound A in phase 1 (0-5 minutes after formalin administration) is shown.
  • a vehicle administration group, a compound A (1 mg / kg) administration group, a compound A (5 mg / kg) administration group, or a compound A (10 mg / kg) administration group are shown, respectively.
  • the acute pain therapeutic effect by compound A in phase 2 (5 to 30 minutes after formalin administration) is shown.
  • * indicates p ⁇ 0.05 (vs. vehicle administration group).
  • halogen atom as used herein includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom. Fluorine and chlorine are preferred.
  • chronic pain is pain that lasts for a long time and has the meaning commonly used in the art, including but not limited to neuropathic pain (e.g. It includes diabetic neuropathy, post-herpetic neuralgia etc.), nociceptive pain (eg rheumatoid arthritis etc.), central dysfunctional pain (eg fibromyalgia etc.) etc.
  • a serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention is used for the prophylaxis or treatment of central dysfunction pain.
  • central dysfunctional pain refers to a pathophysiology of pain in which no structural abnormalities that cause it are found.
  • acute pain is a pain that has a well-defined cause and which basically improves in the process of repairing the wound or the like, and has the meaning commonly used in the art. And includes, but is not limited to, nociceptive pain (eg, traumatic pain, post-operative pain, etc.).
  • pain can be divided into a perceptual component caused by nociceptive pain and an emotional component enhanced by emotions such as anxiety, fear, aversion, etc. due to experience or learning of nociceptive stimulus.
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention has an effect on pain derived from an emotional component in addition to the preventive or therapeutic effect on pain derived from a sensory component, for preventing or treating the pain. It is particularly useful.
  • pain due to an emotional component does not cause mechanical and chemical stimulation but indicates pain caused by anxiety and the like.
  • chronic pain comprises pain derived from a sensory component.
  • the chronic pain comprises pain derived from an emotional component.
  • chronic pain comprises pain derived from sensory components and pain derived from emotional components.
  • preventing pain and “preventing” pain refer to preventing pain in a subject at risk of developing pain.
  • treatment refers to alleviating, alleviating, ameliorating or partially or completely eliminating pain in a subject who is suffering from pain.
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention is a substance that binds to the serotonin 3 receptor to produce the same action as that of serotonin, and is not limited to the following formulas (I) and (II) Mention may be made of a compound represented by any of (III), (IV) or (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention, has the following formula (I): [In the formula, m is an integer of 1 to 4; R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a methoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogens Each independently selected from the group consisting of methylthio groups which may be substituted by atoms] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • formula (I) [In the formula, m is an integer of 1 to 4; R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a methoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogens Each independently selected from the group consisting of methylthio groups which may be substituted by atom
  • M is an integer of 1 to 4, preferably an integer of 1 to 3, more preferably an integer of 1 to 2, particularly preferably 1.
  • halogen atom in R 1 preferably a fluorine atom and a chlorine atom, a chlorine atom is particularly preferred.
  • the methyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 1 is preferably a methyl group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and a methyl group and a trifluoromethyl group are particularly preferable. preferable.
  • the methoxy group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 1 is preferably a methoxy group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and a methoxy group and a trifluoromethoxy group are particularly preferable. preferable.
  • a methylthio group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 1 a methylthio group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms is preferable, and a methylthio group and a trifluoromethylthio group are particularly preferable. preferable.
  • each R 1 is independently a halogen atom, preferably each R 1 is a chlorine atom.
  • n is 1. In another embodiment, R 1 is a halogen atom and m is 1.
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of formula (I '): [Wherein, R 1 has the same meaning as described above] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of formula (I) has the following formula: Embedded image (ie, compound A (SR57227A, compound name: 1- (6-chloropyridin-2-yl) piperidin-4-amine)).
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention has the following formula (II): [In the formula, n is an integer of 1 to 4; R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a methyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a methoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, Each independently selected from the group consisting of a methylthio group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • formula (II) [In the formula, n is an integer of 1 to 4; R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a methyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a methoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, Each independently selected from
  • N is an integer of 1 to 4, preferably an integer of 1 to 3, more preferably an integer of 1 to 2, and particularly preferably 1.
  • halogen atom in R 2 preferred is a fluorine atom and a chlorine atom, a chlorine atom is particularly preferred.
  • a methyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 2 a methyl group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms is preferable, and a methyl group and a trifluoromethyl group are particularly preferable. preferable.
  • a methoxy group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 2 a methoxy group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms is preferable, and a methoxy group and a trifluoromethoxy group are particularly preferable. preferable.
  • methylthio group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 2 a methylthio group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms is preferable, and a methylthio group and a trifluoromethylthio group are particularly preferable. preferable.
  • each R 2 is independently a hydrogen atom or a halogen atom, and preferably, each R 2 is independently a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • n is 1.
  • R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom and n is 1.
  • the compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is of the formula (II ′) [Wherein, R 2 has the same meaning as described above] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is of the following formula: Or a compound represented by the formula (compound name: m-chlorophenylbiguanide hydrochloride; hereinafter also referred to as “compound B”); (Compound name: 1-phenyl biguanide hydrochloride; hereinafter also referred to as “compound C”).
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention has the following formula (III): [In the formula, o is an integer of 1 to 4; R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a methyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a methoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, Each independently selected from the group consisting of methylthio groups which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms; R 4 is a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom and a methyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • O is an integer of 1 to 4, preferably an integer of 1 to 3, more preferably an integer of 1 to 2, and particularly preferably 1.
  • halogen atom in R 3 preferably a fluorine atom and a chlorine atom, a chlorine atom is particularly preferred.
  • the methyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 3 is preferably a methyl group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and a methyl group and a trifluoromethyl group are particularly preferable. preferable.
  • a methoxy group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 3 a methoxy group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms is preferable, and a methoxy group and a trifluoromethoxy group are particularly preferable. preferable.
  • a methylthio group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 3 a methylthio group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms is preferable, and a methylthio group and a trifluoromethylthio group are particularly preferable. preferable.
  • the methyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 4 is preferably a methyl group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and a methyl group is particularly preferable.
  • each R 3 independently represents a hydrogen atom or a halogen atom, and preferably each R 3 independently represents a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • R 4 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • o is 1.
  • R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a methyl group
  • o is 1.
  • the compound of formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the following formula (III ′): [Wherein, R 4 has the same meaning as described above] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is of the following formula: Or a compound represented by the formula (compound name: N-methyl quipazine dimaleate; hereinafter also referred to as “compound D”); (Compound name: Quipazine dimaleate; hereinafter also referred to as “compound E”).
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention has the following formula (IV): [In the formula, p is an integer of 1 to 4; R 5 and R 6 each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a methyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a methoxy which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms Each independently selected from the group consisting of a group and a methylthio group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; R 7 is a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom and a methyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • P is an integer of 1 to 4, preferably an integer of 1 to 3, more preferably an integer of 1 to 2, and particularly preferably 1.
  • halogen atom in R 5 and R 6 preferably a fluorine atom and a chlorine atom, a chlorine atom is particularly preferred.
  • the methyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 5 and R 6 is preferably a methyl group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and a methyl group and trifluoromethyl Groups are particularly preferred.
  • a methoxy group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 5 and R 6 a methoxy group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms is preferable, and a methoxy group and trifluoromethoxy are preferable. Groups are particularly preferred.
  • the methylthio group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 5 and R 6 is preferably a methylthio group optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and a methylthio group and a trifluoromethylthio group. Groups are particularly preferred.
  • the methyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 7 is preferably a methyl group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and a methyl group is particularly preferable.
  • R 5 is each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, preferably each R 5 is a hydroxy group.
  • R 6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, and a methyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, preferably a methyl group is there.
  • R 7 is a hydrogen atom or a methyl group, preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, and methyl optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms
  • R 7 is a hydrogen atom or a methyl group, and p is 1.
  • the compound of formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is of the following formula (IV ′): [Wherein, R 5 , R 6 and R 7 have the same meaning as described above] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is of the following formula: (Compound name: 2-methyl-5-hydroxytryptamine hydrochloride; hereinafter also referred to as “compound F”).
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention has the following formula (V): [In the formula, q is an integer of 1 to 4; R 8 and R 9 each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a methyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a methoxy which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms Each independently selected from the group consisting of a group and a methylthio group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; R 10 is a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom and a methyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Q is an integer of 1 to 4, preferably an integer of 1 to 3, more preferably an integer of 1 to 2, and particularly preferably 1.
  • a fluorine atom and a chlorine atom are preferable, and a chlorine atom is particularly preferable.
  • the methyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 8 and R 9 is preferably a methyl group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and a methyl group and trifluoromethyl Groups are particularly preferred.
  • a methoxy group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 8 and R 9 a methoxy group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms is preferable, and a methoxy group and trifluoromethoxy are preferable. Groups are particularly preferred.
  • the methylthio group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 8 and R 9 is preferably a methylthio group optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and a methylthio group and a trifluoromethylthio group. Groups are particularly preferred.
  • the methyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms in R 10 is preferably a methyl group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and a methyl group is particularly preferable.
  • R 8 is each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, preferably each R 8 is a hydrogen atom.
  • R 9 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and a methyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, preferably a hydrogen atom is there.
  • R 10 is a hydrogen atom or a methyl group, preferably a methyl group.
  • q is 1.
  • R 8 is a hydrogen atom or a hydroxy group
  • R 9 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 10 is a hydrogen atom or a methyl group
  • q is 1.
  • the compound of formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is of the following formula (V ′): [Wherein, R 8 , R 9 and R 10 have the same meaning as described above] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is of the formula A compound represented by (RS56812 hydrochloride; compound name: (R) -N- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -2- (1-methyl-1H-indol-3-yl 2) 2- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -2-oxoacetamido hydrochloride; hereinafter also referred to as “compound G”).
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention is a compound represented by any of formulas (I), (II), (III), (IV) or (V) or a compound thereof It is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention is a compound represented by any of formulas (I), (II), (IV) or (V) or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salt.
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention is any one of formulas (I '), (II'), (III '), (IV') or (V ') It is a compound shown or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention is a compound represented by any of the formulas (I '), (II'), (IV ') or (V') or a compound thereof It is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention is a compound A, B, C, D, E, F or G.
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention is a compound A, B, C, F or G.
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention is a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention is a compound represented by the formula (I ') or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention is compound A.
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention for example, a compound represented by any of the formulas (I), (II), (III), (IV) or (V) has an asymmetric carbon in its molecule When it has an atom, it may exist as a plurality of stereoisomers based on the asymmetric carbon atom (ie, diastereoisomers, optical isomers), but the active ingredient of the present invention is any one of them. And all stereoisomers of and mixtures thereof.
  • a serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention, for example, a compound represented by any of the formulas (I), (II), (III), (IV) or (V) is a geometric isomer. It may contain cis and trans isomers, and if it has axial asymmetry in the molecule, it may contain isomer based on axial asymmetry, and any one of these isomers or a mixture thereof Also includes
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention for example, a compound represented by any of the formulas (I), (II), (III), (IV) or (V) is an isotope (eg 2) H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 32 P, 35 S, 125 I and the like) and the like, and compounds and deuterium converters labeled.
  • an isotope eg 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 32 P, 35 S, 125 I and the like
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention, for example, a compound represented by any of the formulas (I), (II), (III), (IV) or (V) is also in free form It can also be present in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, formate, acetate, propionate, fumarate, Oxalate, malonate, succinate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, maleate, dimaleate, lactate, malate, tartrate Acid addition salts such as citrate, and trifluoroacetate; metal salts such as lithium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, sodium salt, zinc salt and aluminum salt; and ammonium salt, diethanolamine salt, ethylene diamine Examples thereof include salts, triethanolamine salts, and base addition salts such as triethylamine salts.
  • a serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention, for example, a compound represented by any of the formulas (I), (II), (III), (IV) or (V) or a pharmaceutically acceptable thereof
  • the salt includes any of internal salts and adducts thereof, solvates or hydrates thereof, co-crystals and the like.
  • a serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention, for example, a compound represented by any of the formulas (I), (II), (III), (IV) or (V) or a pharmaceutically acceptable thereof
  • a pharmaceutically acceptable carrier if necessary, in a form well known to those skilled in the art. It can be provided as a preparation.
  • Such carriers include excipients (for example, sugar derivatives such as mannitol and sorbitol; starch derivatives such as corn starch and potato starch; or cellulose derivatives such as crystalline cellulose), lubricants (for example, stearic acid) Stearate metal salts such as magnesium; or talc etc., binders (eg hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose or polyvinyl pyrrolidone etc), disintegrants (eg carboxymethyl cellulose, cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose calcium etc), Preservatives (eg, parahydroxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; or alcohols such as chlorobutanol and benzyl alcohol), pH adjusters (eg, Commonly used inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, organic acids such as acetic acid, succinic acid, fumaric acid or malic acid, or salts thereof,
  • a serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention, for example, a compound represented by any of the formulas (I), (II), (III), (IV) or (V) or a pharmaceutically acceptable thereof
  • the salt can be orally administered in the form of tablet, granule, capsule, powder, solution preparation, suspension preparation or emulsion preparation after being mixed with the above-mentioned carrier if necessary.
  • it can be parenterally administered in a dosage form such as a suppository, injection, intravenous drip, or inhalation preparation.
  • a serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention, for example, a compound represented by any of the formulas (I), (II), (III), (IV) or (V) or a pharmaceutically acceptable thereof
  • the salt is administered to a patient, such as a human or an animal, preferably a human, after being formulated into the above dosage form.
  • a serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention, for example, a compound represented by any of the formulas (I), (II), (III), (IV) or (V) or a pharmaceutically acceptable thereof
  • the dosage and frequency of administration of the salt may be varied as appropriate depending on the severity of pain, age, weight, sex of the patient, type of drug, dosage form, administration route and other conditions.
  • the active ingredient is preferably, for example, about 0.1 to 100 mg / kg body weight per single dose per administration parenterally, for example, subcutaneously, intravenously, intraperitoneally, intramuscularly, or rectally.
  • Is preferably about 1 to 50 mg / kg body weight, particularly preferably about 3 to 30 mg / kg body weight, and orally about 1 to 1000 mg / kg body weight, preferably about 10 to 500 mg / kg body weight, particularly preferably about 30 to 300 mg / Kg body weight is administered.
  • the number of administrations may be one or more times a day, for example, 1 to 3 times, 1 to 2 times or 1 time a day.
  • a serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention for example, a compound represented by any of the formulas (I), (II), (III), (IV) or (V) or a pharmaceutically acceptable thereof
  • one of the salts for example, compounds A, B, C, D, E, F, or G is administered alone, but, if necessary, a serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention Or two or more thereof may be administered in combination, and may be administered in combination with other drugs, for example, other pain therapeutic agents.
  • Such other pain treatment agents include opioids such as codeine, morphine, oxycodone, fentanyl, remifentanil, meperidine, buprenorphine, pentazocine, pethizo, butorphanol, tramadol, naloxone; non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, etensamide Diflunisal, loxonin, ibuprofen, diclofenac, ketoprofen, naproxen, piroxicam, and indomethacin; and pregabalin and fluvoxamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the like.
  • opioids such as codeine, morphine, oxycodone, fentanyl, remifentanil, meperidine, buprenorphine, pentazocine, pethizo, butorphanol, tramadol, naloxone
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, etens
  • each drug When the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention is used in combination of two or more kinds, or when used in combination with other drugs, each drug may be administered simultaneously or sequentially. Or may be administered separately. In addition, each drug may be formulated as a combination containing two or more drugs, or each drug may be formulated as a separate composition.
  • the serotonin 3 receptor agonist which is an active ingredient of the present invention may be commercially available one, or may be produced according to a known method.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by the method described in Patent Document 1 or 2.
  • a compound A, B, C, D, E, F, or G can also use a commercially available thing.
  • the present invention relates to a method of screening a compound for preventing or treating chronic pain, which comprises the step of measuring serotonin 3 receptor agonist activity.
  • the screening method of the present invention comprises, for example, the step of measuring serotonin 3 receptor agonist activity for a compound library.
  • the compound library may or may not be known.
  • a compound library for example, PRESTWICK
  • FDA US Food and Drug Administration
  • EMEA European Medicine Agency
  • CHEMICAL library this is a collection of compounds whose patent period has expired
  • a compound library etc. in which compounds that have not yet been approved for food or medicine have been collected.
  • the cells (Xenopus oocytes, HEK 293 cells, etc.) are made to express cDNAs of A, A and B, which are subunits of serotonin 3 receptor, in cells.
  • electrophysiologically measuring the current flowing into cells (Nakamura Y et. Al., Biochem Biophys Res Commun. 415 (2) (2011) 416-20) or using fluorescent membrane-potential sensitive dye A method (Lummis S et. Al., Neuropharmacology 73 (2013) 241-246) or the like can be mentioned, which measures the current flowing into cells by measuring the fluorescence intensity.
  • the serotonin 3 receptor agonist activity can be measured by examining the response obtained by administering the compound to cells.
  • the screening method of the present invention may further comprise the step of selecting a compound based on the measured serotonin 3 receptor agonist activity.
  • the compounds obtained by the screening method of the present invention have serotonin 3 receptor agonist activity, and thus can be used for the prevention or treatment of chronic pain.
  • mice Five-week-old male ddY mice (Japan SLC) were used for the experiment. Environment context as external sense and sensory stimulus such as tactile sense, visual sense, sense: black cylindrical polypropylene box (diameter 9.5 cm, height 7 cm, circular petri dish diameter 8.5 cm at the bottom) and translucent polypropylene box ( Two types of 14 cm long ⁇ 9.5 cm wide ⁇ 5 cm high, and a reticulated plate on the floor were used. On day 0, mice were moved to the laboratory, placed one by one in a black cylindrical box, and conditioned for 30 minutes.
  • Experiment 1 Pain therapeutic effect by compound A and existing drugs (experimental method) Thirty minutes prior to the pain inducer formalin (0.67%, 20 ⁇ L) administration on day 1 Compound A (5 mg / kg) or fluvoxamine (10 mg / kg) as a pain treatment agent, or formalin 15 minutes prior to formalin administration Fentanyl (0.05 mg / kg) was injected intraperitoneally into mice. Each drug used in Experiments 1 to 5 was dissolved in physiological saline containing 5% DMSO. The mice were then placed in a black circular box, formalin was administered to the left sole and licking behavior (biting) and biting behavior (biting) of the administration foot were measured for 5 minutes.
  • mice When a mouse feels pain, it performs licking behavior and biting behavior, and by measuring these times, it is possible to evaluate the pain treatment effect of each drug.
  • the group (F) to which only formalin was administered 17 mice, the group (F-compound A) to which Compound A (5 mg / kg) was administered before formalin administration, fentanyl (0.05 mg / day) before formalin administration
  • Seven mice were used in the group (F-fentanyl) administered with kg), and eleven mice (F-fluvoxamine) administered fluvoxamine (10 mg / kg) before formalin administration.
  • Compound A was able to significantly suppress formalin licking behavior and biting behavior.
  • Compound A showed superior pain treatment effect than the existing drugs at lower doses than the existing drugs such as fluvoxamine (FIG. 1).
  • Experiment 2 Pain derived from emotional components (experimental method) Place mouse in black circular box (pain condition group) or semi-transparent box (control group) on day 1 and give a sound stimulus to mice of each group after 5 minutes (3000 Hz, 75 dB, 5 sec, 1 sec / 1 sec, on / off , System 3 acoustic system, Bioresearch Center), immediately formalin (0.67%, 20 ⁇ L) was injected into the left sole of each group of mice (27 gauge needle). On day 2 each mouse was placed in the same box as day 1 and after sound stimulation, formalin injection was given to the right foot sole opposite to day 1.
  • each mouse in the pain condition group and the control group was placed in a black circular box. After 5 minutes, only the pain condition group was stimulated. Immediately thereafter, each mouse was injected with physiological saline in place of formalin into the left sole, and foot licking behavior and biting behavior of the right sole without administration were measured for 5 minutes.
  • the pain condition group (a group injected with saline under the same conditions as day 1 and 2 in test day 4) feels pain derived from conditioning, that is, pain due to experience and learning of pain on day 1 and 2. .
  • control group a group injected with saline in a new environment different from days 1 and 2 in test day 4
  • the pain condition group used 36 mice, and the control group used 15 mice.
  • Experiment 3 Therapeutic effect of pain derived from emotional component of Compound A and existing drugs (experimental method) Place mice in a black circular box (pain condition group) on day 1 and give each mouse a sound stimulus after 5 minutes (3000 Hz, 75 dB, 5 sec, 1 sec / 1 sec, on / off, System 3 acoustic system, Bioresearch Center), Immediately formalin (0.67%, 20 ⁇ L) was injected into the left sole of the mouse (27 gauge needle). On day 2 each mouse was placed in the same box as day 1 and after sound stimulation, formalin injection was given to the right foot sole opposite to day 1.
  • each mouse was given vehicle (saline containing 5% DMSO), compound A (5 mg / kg or 10 mg / kg), or fluvoxamine (10 mg / kg) 30 minutes before saline administration.
  • vehicle saline containing 5% DMSO
  • compound A 5 mg / kg or 10 mg / kg
  • fluvoxamine 10 mg / kg
  • fentanyl 0.05 mg / kg
  • each mouse was then placed in a black circular box. After 5 minutes, the pain condition group was stimulated with sound.
  • each mouse was injected with physiological saline in place of formalin into the left sole, and foot licking behavior and biting behavior of the right sole without administration were measured for 5 minutes.
  • the difference with the vehicle administration group was calculated for each drug, and the treatment effect on pain derived from emotional component was evaluated.
  • the vehicle administration group is 36 animals, the compound A (5 mg / kg) administration group is 7 animals, the compound A (10 mg / kg) administration group is 3 animals, the fentanyl (0.05 mg / kg) administration group is 3 animals, Seven mice were used in the fluvoxamine (10 mg / kg) administration group.
  • mice were intraperitoneally administered Compound A (5 mg / kg or 10 mg / kg) or vehicle (saline containing 5% DMSO), and 30 minutes later, supermex (Muromachi machine) The amount of activity of the mouse was measured for 5 minutes using.
  • seven mice were used for the vehicle administration group, seven for the compound A (5 mg / kg) administration group, and six for the compound A (10 mg / kg) administration group.
  • Experiment 5 Acute pain therapeutic effect by compound A (experimental method) Vehicle (saline containing 5% DMSO), Compound A (1 mg / kg), Compound A (5 mg / kg), or Compound A (10 mg / kg) 30 minutes before formalin (0.67%, 20 ⁇ L) administration
  • Vehicle saline containing 5% DMSO
  • Compound A 1 mg / kg
  • Compound A 5 mg / kg
  • formalin 0.67%, 20 ⁇ L
  • phase 0 licking behavior and biting behavior are 0 to 5 minutes
  • phase 2 behavior is 5 to 30 minutes licking behavior and biting behavior.
  • the mean value of the time of licking behavior and biting behavior every 5 minutes was calculated.
  • Phase 1 8 mice were administered in the vehicle administration group, 6 animals were administered Compound A (1 mg / kg) (Compound A (1)), 8 animals were administered Compound A (5 mg / kg) (Compound A (5)). And Compound A (10 mg / kg) administration group (Compound A (10)) uses 8 mice, and in phase 2, 7 vehicle administration groups and Compound A (1 mg / kg) administration group (Compound A (1) 8), Compound A (5 mg / kg) administration group (Compound A (5)) used 8 mice, and Compound A (10 mg / kg) administration group (Compound A (10)) used 7 mice .
  • Compound A was able to suppress formalin licking behavior and biting behavior in a dose-dependent manner and significantly (FIGS. 5 and 6). That is, Compound A showed an excellent pain therapeutic effect also on acute pain.
  • the serotonin 3 receptor agonist used as an active ingredient of the present invention has a preventive or therapeutic effect on chronic pain for which a sufficient effect has not been obtained with conventional pain therapeutic agents.
  • the serotonin 3 receptor agonist used as an active ingredient of the present invention also has an excellent preventive or therapeutic effect on pain which is considered to be derived from an emotional component. Therefore, the present invention can provide excellent preventive or therapeutic agents and methods for preventing or treating chronic pain.
  • the present invention can also provide excellent preventive or therapeutic agents and methods for preventing or treating chronic pain and acute pain.
  • the present invention can provide a method of screening for a compound for preventing or treating chronic pain, comprising the step of measuring serotonin 3 receptor agonist activity.

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Abstract

本発明は、慢性疼痛の予防または治療のための医薬および慢性疼痛の予防または治療方法を提供する。セロトニン３受容体アゴニスト、例えば下記式（Ｉ）： ［式中、ｍは１～４の整数であり；Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択される］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、慢性疼痛の予防または治療に有用である。前記医薬組成物は、急性疼痛の予防または治療にも有用である。さらに本発明は、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法を提供する。

Description

セロトニン３受容体アゴニストによる疼痛の治療
　本発明は、セロトニン３受容体アゴニストを用いた慢性疼痛の予防または治療のための医薬および慢性疼痛の予防または治療方法に関する。本発明はまた、セロトニン３受容体アゴニストを用いた慢性疼痛および急性疼痛の予防または治療のための医薬ならびに慢性疼痛および急性疼痛の予防または治療方法に関する。さらに本発明は、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法に関する。
　先進国において多くの人々が慢性疼痛に苦しんでおり、社会的な問題となっている。慢性疼痛の例として、原因となる疾患や障害が特定できる慢性筋骨格痛等や、原因となる異常が見られない中枢機能障害性疼痛等が知られている（非特許文献１）。このうち、中枢機能障害性疼痛は中枢神経系で痛みが感作され、患部の損傷や炎症が治癒した後でも強い痛みを継続的に感じる。一方、国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｐａｉｎ；　ＩＡＳＰ）は、痛みを「実際に組織損傷が起こったか、あるいは組織損傷の可能性があるとき、またはそのような損傷を表す言葉によって述べられる不快な感覚と情動体験」と定義している。すなわち、脳が痛みを感じる場合、痛みは、痛覚を伝える知覚成分と、不安、恐怖、嫌悪等の感情に影響される情動成分に分けることができると考えられている。中枢機能障害性疼痛は痛みの情動成分に起因する部分が大きいと考えられている。しかしながら、中枢機能障害性疼痛の詳細なメカニズムは未だ解明されておらず、オピオイドや非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）等の既存の疼痛治療剤では十分な治療効果が得られていない。また、オピオイドによる依存症や、非ステロイド性抗炎症薬による胃腸障害等の副作用の問題もある。
　一方、下記式で示される化合物（ＳＲ５７２２７Ａ；化合物名：１－（６－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン；以下「化合物Ａ」とも称する）等が知られており、当該化合物等がセロトニン３受容体アゴニストであることも知られている（特許文献１および２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　しかしながら、当該化合物等のセロトニン３受容体アゴニストが慢性疼痛の予防または治療に有効であることは知られていない。
特開昭５６－３６４８１号公報 特開平７－１４５１６６号公報
痛みの集学的診療：痛みの教育コアカリキュラム　第４章「痛みと脳」（編集：日本疼痛学会　痛みの教育コアカリキュラム編集委員会）真興交易（株）医書出版部；ｐ．４３－４５
　本発明は、上記のような従来技術における課題を解決すべくなされたものであり、慢性疼痛の予防または治療のための医薬および慢性疼痛の予防または治療方法を提供する。本発明はまた、慢性疼痛および急性疼痛の予防または治療のための医薬ならびに慢性疼痛および急性疼痛の予防または治療方法を提供する。さらに本発明は、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法を提供する。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、セロトニン３受容体アゴニストが慢性疼痛の予防または治療効果を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
　即ち、本発明は、以下の［１］～［１０］に関する。
［１］
　慢性疼痛を予防または治療するための、セロトニン３受容体アゴニストおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物；
［２］
　慢性疼痛が中枢機能障害性疼痛である、上記［１］に記載の医薬組成物；
［３］
　慢性疼痛が情動成分に由来する疼痛を含む、上記［１］または［２］に記載の医薬組成物；
［４］
　セロトニン３受容体アゴニストが下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、
　ｍは１～４の整数であり；
　Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、上記［１］～［３］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［５］
　Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲン原子である、上記［４］に記載の医薬組成物；
［６］
　各Ｒ１が塩素原子である、上記［４］に記載の医薬組成物；
［７］
　ｍが１である、上記［４］～［６］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［８］
　式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が下記式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、上記［４］～［７］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［９］
　セロトニン３受容体アゴニストが下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 で示される化合物である、上記［１］～［３］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［１０］
　慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療するための、上記［１］～［９］のいずれか１つに記載の医薬組成物；ならびに
［１１］
　セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法。
　また、本発明は、以下の［１２］～［１７］に関する。
［１２］
　慢性疼痛を予防または治療するための、セロトニン３受容体アゴニスト；
［１３］
　慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療するための、セロトニン３受容体アゴニスト；
［１４］
　セロトニン３受容体アゴニストを投与することを含む、慢性疼痛を予防または治療する方法；
［１５］
　セロトニン３受容体アゴニストを投与することを含む、慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療する方法；
［１６］
　慢性疼痛を予防または治療するための医薬の製造における、セロトニン３受容体アゴニストの使用；ならびに
［１７］
　慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療するための医薬の製造における、セロトニン３受容体アゴニストの使用。
　さらに、本発明は、以下の［１８］～［２１］に関する。
［１８］
　急性疼痛を予防または治療するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物；
［１９］
　急性疼痛を予防または治療するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩；
［２０］
　式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、急性疼痛を予防または治療する方法；ならびに
［２１］
　急性疼痛を予防または治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
　本発明の有効成分として用いられるセロトニン３受容体アゴニストは、既存の疼痛治療剤とは異なるセロトニン３受容体をターゲットとしているため、オピオイドや非ステロイド性抗炎症薬等の従来の疼痛治療剤では十分な効果が得られていない慢性疼痛を予防または治療する効果を有する。また、本発明の有効成分として用いられるセロトニン３受容体アゴニストは、中枢機能障害性疼痛を予防または治療する効果を有する。また、本発明の有効成分として用いられるセロトニン３受容体アゴニストは、知覚成分に由来する疼痛に対する予防または治療効果に加え、情動成分に由来する疼痛を予防または治療する効果がある。このため、本発明は、既存の疼痛治療剤では十分な予防または治療効果が得られていない慢性疼痛に対する予防または治療薬および予防または治療方法を提供することができる。さらに、本発明の有効成分として用いられるセロトニン３受容体アゴニストは、急性疼痛を予防または治療する効果をも有する。また、本発明によれば、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定することで、慢性疼痛を予防または治療するための化合物をスクリーニングすることができる。
化合物Ａおよび既存薬による疼痛治療効果を示す。「Ｆ」はホルマリンのみを投与した群、「Ｆ－化合物Ａ」はホルマリン投与前に化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）を投与した群、「Ｆ－フェンタニル」はホルマリン投与前にフェンタニル（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を投与した群、および「Ｆ－フルボキサミン」はホルマリン投与前にフルボキサミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群を示す。図中、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ．Ｆ（ホルマリン投与群））を示す。 情動成分に由来する痛みを示す。痛み条件群はテスト期ｄａｙ４においてｄａｙ１、２と同じ条件下にさらされた群を示し、コントロール群はテスト期ｄａｙ４においてｄａｙ１、２と異なる新規環境にさらされた群を示す。図中、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ．痛み条件群）を示す。 化合物Ａおよび既存薬の情動成分に由来する痛みに対する治療効果を示す。それぞれ、ビヒクル投与群、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）投与群、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群、フェンタニル（０．０５ｍｇ／ｋｇ）投与群、またはフルボキサミン（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群を示す。図中、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ．ビヒクル投与群）を示す。 化合物Ａの行動量への影響を示す。それぞれ、ビヒクル投与群、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）投与群、および化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群を示す。 ｐｈａｓｅ１（ホルマリン投与後０～５分）における化合物Ａによる急性疼痛治療効果を示す。それぞれ、ビヒクル投与群、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）投与群、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）投与群、または化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群を示す。図中、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ．ビヒクル投与群）を示す。 ｐｈａｓｅ２（ホルマリン投与後５～３０分）における化合物Ａによる急性疼痛治療効果を示す。図中、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ．ビヒクル投与群）を示す。
　本明細書における各基の定義は、特に明記しない限り、自由に組み合わせることができる。
　本明細書で用いられている用語「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。フッ素原子および塩素原子が好ましい。
　本明細書で用いられている用語「慢性疼痛」は長期間持続する疼痛であり、当該技術分野で通常用いられている意味を有し、限定されるものではないが、神経障害性疼痛（例えば糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛等）、侵害受容性疼痛（例えば関節リウマチ等）、および中枢機能障害性疼痛（例えば線維筋痛症等）等を含む。１つの実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、中枢機能障害性疼痛の予防または治療に用いられる。本明細書において中枢機能障害性疼痛とは、原因となるような構造的な異常が見られない痛みの病態を指す。
　本明細書で用いられている用語「急性疼痛」は原因が明確で、原因となった創傷等が修復する過程で基本的には改善する疼痛であり、当該技術分野で通常用いられている意味を有し、限定されるものではないが、侵害受容性疼痛（例えば外傷痛、術後痛等）を含む。
　また、疼痛は、侵害刺激の痛覚に起因する知覚成分と、侵害刺激を経験または学習することに起因し、不安、恐怖、嫌悪等の感情により増強される情動成分に分けることができると考えられている（非特許文献１等）。本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、知覚成分に由来する疼痛に対する予防または治療効果に加え、情動成分に由来する疼痛に対しても効果を有し、該疼痛の予防または治療に特に有用である。本明細書において、情動成分による疼痛とは、機械的および化学的な刺激によって引き起こされるのではなく、不安等によって引き起こされる痛みを示す。１つの実施態様では、慢性疼痛は知覚成分に由来する疼痛を含む。別の実施態様では、慢性疼痛は情動成分に由来する疼痛を含む。別の実施態様では、慢性疼痛は知覚成分に由来する疼痛および情動成分に由来する疼痛を含む。
　本明細書における疼痛の「予防」および疼痛を「予防すること」とは、疼痛を発症する恐れがある対象において、疼痛を未然に防ぐことを指す。
　本明細書における疼痛の「治療」および疼痛を「治療すること」とは、疼痛を発症している対象において、疼痛を軽減、緩和、改善、または部分的もしくは完全に排除すること等を指す。
　本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、セロトニン３受容体に結合してセロトニンと同様の作用をもたらす物質であり、限定されるものではないが、下記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容される塩を挙げることができる。
　１つの実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、
　ｍは１～４の整数であり；
　Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
　ｍは１～４の整数であり、好ましくは１～３の整数、より好ましくは１～２の整数、とりわけ好ましくは１である。
　Ｒ１におけるハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
　Ｒ１における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基およびトリフルオロメチル基が特に好ましい。
　Ｒ１における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基が好ましく、メトキシ基およびトリフルオロメトキシ基が特に好ましい。
　Ｒ１における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチルチオ基が好ましく、メチルチオ基およびトリフルオロメチルチオ基が特に好ましい。
　１つの実施態様では、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン原子であり、好ましくは、各Ｒ１は塩素原子である。
　別の実施態様では、ｍは１である。別の実施態様では、Ｒ１はハロゲン原子であり、ｍは１である。
　別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
　好ましい実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で示される化合物（すなわち化合物Ａ（ＳＲ５７２２７Ａ、化合物名：１－（６－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン））である。
　別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、下記式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、
　ｎは１～４の整数であり；
　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択される］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
　ｎは１～４の整数であり、好ましくは１～３の整数、より好ましくは１～２の整数、とりわけ好ましくは１である。
　Ｒ２におけるハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
　Ｒ２における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基およびトリフルオロメチル基が特に好ましい。
　Ｒ２における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基が好ましく、メトキシ基およびトリフルオロメトキシ基が特に好ましい。
　Ｒ２における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチルチオ基が好ましく、メチルチオ基およびトリフルオロメチルチオ基が特に好ましい。
　１つの実施態様では、Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子であり、好ましくは、Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子または塩素原子である。
　別の実施態様では、ｎは１である。別の実施態様では、Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子であり、ｎは１である。
　別の実施態様では、式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｒ２は前記と同一意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
　好ましい実施態様では、式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で示される化合物（化合物名：ｍ－クロロフェニルビグアニド塩酸塩；以下「化合物Ｂ」とも称する）；または下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で示される化合物（化合物名：１－フェニルビグアニド塩酸塩；以下「化合物Ｃ」とも称する）である。
　別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、下記式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、
　ｏは１～４の整数であり；
　Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
　Ｒ４は水素原子および１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択される］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
　ｏは１～４の整数であり、好ましくは１～３の整数、より好ましくは１～２の整数、とりわけ好ましくは１である。
　Ｒ３におけるハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
　Ｒ３における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基およびトリフルオロメチル基が特に好ましい。
　Ｒ３における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基が好ましく、メトキシ基およびトリフルオロメトキシ基が特に好ましい。
　Ｒ３における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチルチオ基が好ましく、メチルチオ基およびトリフルオロメチルチオ基が特に好ましい。
　Ｒ４における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
　１つの実施態様では、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子であり、好ましくは、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子または塩素原子である。
　別の実施態様では、Ｒ４は水素原子またはメチル基である。
　別の実施態様では、ｏは１である。別の実施態様では、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ４は水素原子またはメチル基であり、ｏは１である。
　別の実施態様では、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式（ＩＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ４は前記と同一意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
　好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で示される化合物（化合物名：Ｎ－メチルキパジン二マレイン酸塩；以下「化合物Ｄ」とも称する）；または下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で示される化合物（化合物名：キパジン二マレイン酸塩；以下「化合物Ｅ」とも称する）である。
　別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、下記式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、
　ｐは１～４の整数であり；
　Ｒ５およびＲ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
　Ｒ７は水素原子および１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択される］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
　ｐは１～４の整数であり、好ましくは１～３の整数、より好ましくは１～２の整数、とりわけ好ましくは１である。
　Ｒ５およびＲ６におけるハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
　Ｒ５およびＲ６における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基およびトリフルオロメチル基が特に好ましい。
　Ｒ５およびＲ６における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基が好ましく、メトキシ基およびトリフルオロメトキシ基が特に好ましい。
　Ｒ５およびＲ６における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチルチオ基が好ましく、メチルチオ基およびトリフルオロメチルチオ基が特に好ましい。
　Ｒ７における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
　１つの実施態様では、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびシアノ基からなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、各Ｒ５はヒドロキシ基である。
　別の実施態様では、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、および１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択され、好ましくはメチル基である。
　別の実施態様では、Ｒ７は水素原子またはメチル基であり、好ましくは水素原子である。
　別の実施態様では、ｐは１である。別の実施態様では、Ｒ５はハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびシアノ基からなる群から選択され、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、および１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択され、Ｒ７は水素原子またはメチル基であり、ｐは１である。
　別の実施態様では、式（ＩＶ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式（ＩＶ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記と同一意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
　好ましい実施態様では、式（ＩＶ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 で示される化合物（化合物名：２－メチル－５－ヒドロキシトリプタミン塩酸塩；以下「化合物Ｆ」とも称する）である。
　別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、下記式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、
　ｑは１～４の整数であり；
　Ｒ８およびＲ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
　Ｒ１０は水素原子および１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択される］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
　ｑは１～４の整数であり、好ましくは１～３の整数、より好ましくは１～２の整数、とりわけ好ましくは１である。
　Ｒ８およびＲ９におけるハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
　Ｒ８およびＲ９における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基およびトリフルオロメチル基が特に好ましい。
　Ｒ８およびＲ９における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基が好ましく、メトキシ基およびトリフルオロメトキシ基が特に好ましい。
　Ｒ８およびＲ９における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチルチオ基が好ましく、メチルチオ基およびトリフルオロメチルチオ基が特に好ましい。
　Ｒ１０における１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
　１つの実施態様では、Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびシアノ基からなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、各Ｒ８は水素原子である。
　別の実施態様では、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、および１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択され、好ましくは水素原子である。
　別の実施態様では、Ｒ１０は水素原子またはメチル基であり、好ましくはメチル基である。
　別の実施態様では、ｑは１である。別の実施態様では、Ｒ８は水素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ９は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１０は水素原子またはメチル基であり、ｑは１である。
　別の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式（Ｖ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は前記と同一意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
　好ましい実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 で示される化合物（ＲＳ５６８１２塩酸塩；化合物名：（Ｒ）－Ｎ－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－オキソアセトアミド塩酸塩；以下「化合物Ｇ」とも称する）である。
　１つの実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、または（Ｖ’）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＶ’）、または（Ｖ’）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧである。別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、またはＧである。
　好ましい実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。より好ましい実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、式（Ｉ’）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。さらに好ましい実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、化合物Ａである。
　本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（すなわち、ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在し得るが、本発明の有効成分はこれらの内のいずれか１個の立体異性体およびその混合物をいずれも包含する。
　また、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物は、幾何異性体としてシスおよびトランス異性体を含み得て、更に分子内に軸不斉を有する場合には軸不斉に基づく異性体を含み得て、これらの内のいずれか１個の異性体またはその混合物をいずれも包含する。
　本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物は、同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。
　本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物は、遊離の形でも、また医薬的に許容される塩の形でも存在することができる。医薬的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、二マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩等の酸付加塩；リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩等の金属塩；ならびにアンモニウム塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、トリエタノールアミン塩、およびトリエチルアミン塩等の塩基付加塩等が挙げられる。
　本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物、共結晶等をいずれも含む。
　本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、その１種または２種以上をそのまま患者に投与してもよいが、必要に応じて、本発明の有効成分と医薬的に許容される担体を混合し、当業者に周知な形態の製剤として提供することができる。
　その様な担体としては、賦形剤（例えば、マンニトール、ソルビトールの如き糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンの如きデンプン誘導体；または、結晶セルロースの如きセルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムの如きステアリン酸金属塩；またはタルク等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムの如きセルロース誘導体等）、防腐剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンの如きパラオキシ安息香酸エステル類；またはクロロブタノール、ベンジルアルコールの如きアルコール類等）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、硫酸またはリン酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、フマル酸またはリンゴ酸等の有機酸、あるいはこれらの塩等）、ならびに希釈剤（例えば、注射用水等）等の通常使用される医薬製剤用担体を、単独または２種以上を混合して配合することができる。
　本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、必要に応じて上記の担体と混合した後、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉末剤、溶液製剤、懸濁液製剤、もしくは乳化液製剤等の剤形で経口投与することができ、または坐剤、注射剤、静脈内点滴剤、もしくは吸入製剤等の剤形で非経口投与することができる。
　本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、上記の剤形に製剤化した後、患者、例えばヒトまたは動物、好ましくはヒトに投与される。
　本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の投与量および投与回数は、疼痛の重篤度、患者の年齢、体重、性別、薬物の種類、剤形、投与経路等の条件によって適宜変化しうる。ヒトに投与する場合、有効成分は、例えば非経口的には皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、または直腸内等に、１回の投与当たり、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１～５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは約３～３０ｍｇ／ｋｇ体重、また経口的には約１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０～５００ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは約３０～３００ｍｇ／ｋｇ体重投与される。また、投与回数は、１日当たり１回または複数回、例えば１日当たり１～３回、１～２回、または１回であってよい。
　本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、好ましくはその１種、例えば化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧが単独で投与されるが、必要に応じて、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストの２種以上を組み合わせて投与してもよく、さらに他の薬物、例えば他の疼痛治療剤と組み合わせて投与してもよい。そのような他の疼痛治療剤としては、オピオイド、例えばコデイン、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、レミフェンタニル、メペリジン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、ペチジン、ブトルファノール、トラマドール、ナロキソン；非ステロイド性抗炎症薬、例えばアスピリン、エテンザミド、ジフルニサル、ロキソニン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、およびインドメタシン；ならびにプレガバリンおよびフルボキサミン、またはその医薬的に許容し得る塩等を挙げることができる。
　本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストが２種以上組み合わせて用いられる場合、または、他の薬物と組み合わせて用いられる場合、各薬物は同時に投与されてもよく、逐次的に投与されてもよく、または別々に投与されてもよい。また、各薬物は、２種以上の薬物を含む合剤として製剤化されてもよく、または、各薬物が別々の組成物として製剤化されてもよい。
　本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、市販されているものを用いてもよく、または、公知の方法に従って製造してもよい。例えば、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、特許文献１または２に記載の方法で製造することができる。また、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧは市販のものを用いることもできる。
　さらに本発明は、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法に関する。
　本発明のスクリーニング方法は、例えば化合物ライブラリーについてセロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む。
　化合物ライブラリーは、公知のものであってもなくてもいずれでもよい。公知の化合物ライブラリーとしては、既に食品（例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ））または医薬品（例えば、欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ））の承認を得た化合物を集めた化合物ライブラリー（例えば、ＰＲＥＳＴＷＩＣＫ　ＣＨＥＭＩＣＡＬライブラリー）（これは、特許期間が満了した化合物を集めたものである）、および未だそれら食品または医薬品の承認を得ていない化合物を集めた化合物ライブラリー等が挙げられる。
　また、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する方法として、細胞（アフリカツメガエルの卵母細胞やＨＥＫ２９３細胞等）にセロトニン３受容体のサブユニットであるＡ、またはＡおよびＢのｃＤＮＡを細胞に発現させ、電気生理学的に細胞内に流入する電流を計測する方法（Ｎａｋａｍｕｒａ　Ｙ　ｅｔ．　ａｌ．，　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ．　４１５（２）　（２０１１）　４１６－２０）やｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ　ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｄｙｅを使用して蛍光強度を計測することによって細胞内に流入する電流を計測する方法（Ｌｕｍｍｉｓ　Ｓ　ｅｔ．ａｌ．，　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　７３　（２０１３）　２４１－２４６）等が挙げられる。いずれの方法等においても、化合物を細胞に投与することで得られる応答を調べることにより、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定することができる。
　本発明のスクリーニング方法は、測定したセロトニン３受容体アゴニスト活性に基づいて化合物を選別する工程をさらに含んでもよい。
　本発明のスクリーニング方法で得られた化合物は、セロトニン３受容体アゴニスト活性を有するため、慢性疼痛の予防または治療に用いることができる。
　以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　下記の実験１～５は、文献（Ｍ　Ｎａｋａｍｕｒａ－Ｋｉｔａｍｕｒａ　ｅｔ．ａｌ．　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　１４０６（２０１１），８－１７；Ｍ　Ｎａｋａｍｕｒａ－Ｋｉｔａｍｕｒａ　ｅｔ．ａｌ．　Ｐａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　２７（２０１２），１５３－１６４）記載の方法に、少しの修正を加えて行った。
　５週齢の雄性ｄｄＹマウス（日本ＳＬＣ）を実験に使用した。触覚、視覚、感覚等、外的感覚・知覚刺激としての環境文脈は黒色円筒形ポリプロピレン製ボックス（直径９．５ｃｍ、高さ７ｃｍ、底に円形シャーレ直径８．５ｃｍ）および半透明ポリプロピレン製ボックス（縦１４ｃｍ　ｘ　横９．５ｃｍ　ｘ　高さ５ｃｍ、床に網状プレート）の２種類を使用した。
　ｄａｙ０にマウスを実験室に移動し、黒色円筒形ボックスに１匹ずつ入れ、３０分間の順化を行った。
実験１：化合物Ａおよび既存薬による疼痛治療効果
（実験方法）
　ｄａｙ１に、疼痛誘発物質であるホルマリン（０．６７％、２０μＬ）投与３０分前に、疼痛治療剤として化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）、もしくはフルボキサミン（１０ｍｇ／ｋｇ）、またはホルマリン投与１５分前にフェンタニル（０．０５ｍｇ／ｋｇ）をマウスに腹腔内注射した。なお、実験１～５における各薬物はいずれも、５％ＤＭＳＯを含む生理食塩水に溶解したものを用いた。その後マウスを黒色円形ボックスに入れ、ホルマリンを左足裏に投与し、投与足の足舐め行動（ｌｉｃｋｉｎｇ）や噛みつき行動（ｂｉｔｉｎｇ）を５分間計測した。マウスが痛みを感じると足舐め行動や噛みつき行動を行うため、これらの時間を測定することで各薬物の疼痛治療効果を評価することができる。なお、ホルマリンのみを投与した群（Ｆ）は１７匹、ホルマリン投与前に化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）を投与した群（Ｆ－化合物Ａ）は７匹、ホルマリン投与前にフェンタニル（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を投与した群（Ｆ－フェンタニル）は７匹、およびホルマリン投与前にフルボキサミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群（Ｆ－フルボキサミン）は１１匹のマウスを用いた。
（結果）
　化合物Ａは、ホルマリンによる足舐め行動や噛みつき行動を有意に抑制することができた。特に、化合物Ａは、フルボキサミン等の既存薬よりも少ない用量で、これらの既存薬よりも優れた疼痛治療効果を示した（図１）。
実験２：情動成分に由来する痛み
（実験方法）
　ｄａｙ１にマウスを黒色円形ボックス（痛み条件群）または半透明ボックス（コントロール群）に入れ、５分後、各群のマウスに音刺激を与え（３０００Ｈｚ、７５ｄＢ、５ｓｅｃ、１ｓｅｃ／１ｓｅｃ、ｏｎ／ｏｆｆ、Ｓｙｓｔｅｍ３　音響システム、バイオリサーチセンター）、直ちにホルマリン（０．６７％、２０μＬ）を各群のマウスの左足裏に注射した（２７ゲージニードル）。ｄａｙ２に各マウスをｄａｙ１と同じボックスに入れ、音刺激を与えた後、ホルマリン注射をｄａｙ１と逆の右足裏に与えた。
　テスト期ｄａｙ４に、痛み条件群とコントロール群の各マウスを黒色円形ボックスに入れた。５分後、痛み条件群にのみ音刺激を与えた。その後直ちに、各マウスに、ホルマリンの代わりに生理食塩水を左足裏に注射し、投与していない右足裏の足舐め行動や噛みつき行動を５分間計測した。痛み条件群（テスト期ｄａｙ４において、ｄａｙ１、２と同じ条件下で生理食塩水を注射された群）は条件付けに由来する痛み、すなわち、ｄａｙ１、２で痛みを経験および学習したことによる痛みを感じる。一方、コントロール群（テスト期ｄａｙ４において、ｄａｙ１、２と異なる新規環境で生理食塩水を注射された群）は、新規環境にさらされているため、ｄａｙ１、２の条件付けに由来する痛みはない。なお、痛み条件群は３６匹、およびコントロール群は１５匹のマウスを用いた。
（結果）
　痛み条件群はコントロール群よりも足舐め行動や噛みつき行動の秒数が有意に増加していた（図２）。この差を情動成分に由来する痛みの指標とし、以下の実験３で情動成分に由来する痛みの治療効果を評価した。
実験３：化合物Ａおよび既存薬の情動成分に由来する痛みの治療効果
（実験方法）
　ｄａｙ１にマウスを黒色円形ボックス（痛み条件群）に入れ、５分後、各マウスに音刺激を与え（３０００Ｈｚ、７５ｄＢ、５ｓｅｃ、１ｓｅｃ／１ｓｅｃ、ｏｎ／ｏｆｆ、Ｓｙｓｔｅｍ３　音響システム、バイオリサーチセンター）、直ちにホルマリン（０．６７％、２０μＬ）をマウスの左足裏に注射した（２７ゲージニードル）。ｄａｙ２に各マウスをｄａｙ１と同じボックスに入れ、音刺激を与えた後、ホルマリン注射をｄａｙ１と逆の右足裏に与えた。
　テスト期ｄａｙ４に、各マウスに、生理食塩水投与３０分前に、ビヒクル（５％ＤＭＳＯを含む生理食塩水）、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇ）、もしくはフルボキサミン（１０ｍｇ／ｋｇ）、または生理食塩水投与１５分前にフェンタニル（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。その後、各マウスを黒色円形ボックスに入れた。５分後、痛み条件群に音刺激を与えた。その後直ちに、各マウスに、ホルマリンの代わりに生理食塩水を左足裏に注射し、投与していない右足裏の足舐め行動や噛みつき行動を５分間計測した。各薬物についてビヒクル投与群との差を計算し、情動成分に由来する痛みに対する治療効果を評価した。なお、ビヒクル投与群は３６匹、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）投与群は７匹、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群は３匹、フェンタニル（０．０５ｍｇ／ｋｇ）投与群は３匹、およびフルボキサミン（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群は７匹のマウスを用いた。
（結果）
　化合物Ａは５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのいずれの濃度においても、情動成分に由来する痛みに対して非常に強い治療効果を示した。また、各既存薬と比較しても、有意に優れた治療効果を示した（図３）。さらに、化合物Ｂ、Ｃ、Ｆ、およびＧについても類似の方法で実験を行い、情動成分に由来する痛みに対して治療効果を示すことを確認することができた。
実験４：化合物Ａの行動量への影響
（実験方法）
　化合物Ａの行動量に対する影響を検討するため、マウスに化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％ＤＭＳＯを含む生理食塩水）を腹腔内投与し、３０分後にｓｕｐｅｒｍｅｘ（室町機械）を用いてマウスの行動量を５分間計測した。なお、ビヒクル投与群は７匹、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）投与群は７匹、および化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群は６匹のマウスを用いた。
（結果）
　化合物Ａの５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与による行動量への影響は認められなかった（図４）。すなわち、化合物Ａはマウスの行動量自体を抑制するものではないことが立証された。従って、化合物Ａによる足舐め行動や噛みつき行動の抑制効果は、化合物Ａによる疼痛治療効果によるものであることが立証された。
実験５：化合物Ａによる急性疼痛治療効果
（実験方法）
　ホルマリン（０．６７％、２０μＬ）投与３０分前にビヒクル（５％ＤＭＳＯを含む生理食塩水）、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）、または化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに腹腔内注射した。その後マウスを黒色円形ボックスに入れ、ホルマリンを足底に投与後、投与足の足舐め行動および噛みつき行動を計測した。０～５分の足舐め行動および噛みつき行動をｐｈａｓｅ１、ならびに５～３０分の足舐め行動および噛みつき行動をｐｈａｓｅ２とした。ｐｈａｓｅ２では、５分毎の足舐め行動および噛みつき行動の時間の平均値を算出した。なお、ｐｈａｓｅ１ではビヒクル投与群は８匹、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）投与群（化合物Ａ（１））は６匹、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）投与群（化合物Ａ（５））は８匹、および化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群（化合物Ａ（１０））は８匹のマウスを用い、ｐｈａｓｅ２ではビヒクル投与群は７匹、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）投与群（化合物Ａ（１））は８匹、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）投与群（化合物Ａ（５））は８匹、および化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群（化合物Ａ（１０））は７匹のマウスを用いた。
（結果）
　化合物Ａは、ホルマリンによる足舐め行動や噛みつき行動を、用量依存的かつ有意に抑制することができた（図５および図６）。すなわち、化合物Ａは、急性疼痛に対しても優れた疼痛治療効果を示した。
　本発明の有効成分として用いられるセロトニン３受容体アゴニストは、従来の疼痛治療剤では十分な効果が得られていない慢性疼痛の予防または治療効果を有する。また、本発明の有効成分として用いられるセロトニン３受容体アゴニストは、情動成分に由来すると考えられる疼痛に対しても優れた予防または治療効果を有する。このため、本発明は、慢性疼痛に対する優れた予防または治療薬および予防または治療方法を提供することができる。本発明はまた、慢性疼痛および急性疼痛に対する優れた予防または治療薬および予防または治療方法を提供することができる。さらに本発明は、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法を提供することができる。

Claims (11)

  1. 　慢性疼痛を予防または治療するための、セロトニン３受容体アゴニストおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  2. 　慢性疼痛が中枢機能障害性疼痛である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　慢性疼痛が情動成分に由来する疼痛を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 　セロトニン３受容体アゴニストが下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　ｍは１～４の整数であり；
    　Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択される］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 　Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲン原子である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 　各Ｒ１が塩素原子である、請求項４に記載の医薬組成物。
  7. 　ｍが１である、請求項４～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 　式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が下記式（Ｉ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項４～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 　セロトニン３受容体アゴニストが下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で示される化合物である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 　慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 　セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法。
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