CN111050800A - 血清素3受体激动剂对疼痛的治疗 - Google Patents

血清素3受体激动剂对疼痛的治疗 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于预防或治疗慢性疼痛的药物以及预防或治疗慢性疼痛的方法。包含血清素3受体激动剂、例如下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在慢性疼痛的预防或治疗中有用。上述药物组合物在急性疼痛的预防或治疗中也有用。此外，本发明还提供用于预防或治疗慢性疼痛的化合物的筛选方法，所述方法包括对血清素3受体激动剂活性进行测定的工序。式(I)中，m为1～4的整数；R1各自独立地选自由氢原子、卤素原子、可被1～3个卤素原子取代的甲基、可被1～3个卤素原子取代的甲氧基、及可被1～3个卤素原子取代的甲硫基组成的组。

Description

血清素3受体激动剂对疼痛的治疗
技术领域
本发明涉及使用了血清素3受体激动剂的用于预防或治疗慢性疼痛的药物及预防或治疗慢性疼痛的方法。本发明还涉及使用了血清素3受体激动剂的用于预防或治疗慢性疼痛及急性疼痛的药物、以及预防或治疗慢性疼痛及急性疼痛的方法。此外，本发明涉及用于预防或治疗慢性疼痛的化合物的筛选方法，其包括对血清素3受体激动剂活性进行测定的工序。
背景技术
发达国家的许多人患有慢性疼痛，这已成为一个社会性问题。作为慢性疼痛的例子，已知有成为诱因的疾病、障碍可查明的慢性肌肉骨骼痛等、成为诱因的异常未被发现的中枢功能障碍性疼痛等(非专利文献1)。其中，中枢功能障碍性疼痛是中枢神经系统对疼痛敏感，即使患部的损伤、炎症治愈后，也持续地感觉到强烈的疼痛。另一方面，国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain；IASP)将疼痛定义为“组织损伤已实际发生、或可能发生组织损伤时、或者可以由表示这样损伤的术语所描述的不舒服的感觉和情绪体验”。即认为大脑感受到疼痛时，疼痛可以分为传达痛觉的感知成分、和受焦虑、恐惧、厌恶等感情影响的情绪成分。认为中枢功能障碍性疼痛主要由疼痛的情绪成分所导致。然而，尚未阐明中枢功能障碍性疼痛的详细机制，阿片类药物、非甾体类抗炎药(NSAIDS)等现有的疼痛治疗剂未获得充分的治疗效果。另外，还存在由阿片类药物带来的依赖症、由非甾体类抗炎药带来的胃肠障碍等副作用的问题。
另一方面，已知有下述式表示的化合物(SR57227A；化合物名：1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-胺；以下也称为“化合物A”)等，也已知该化合物等为血清素3受体激动剂(专利文献1及2)。
[化学式4]
Figure BDA0002393091590000021
然而，尚不知晓该化合物等血清素3受体激动剂对慢性疼痛的预防或治疗有效。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭56-36481号公报
专利文献2：日本特开平7-145166号公报
非专利文献
非专利文献1：疼痛的综合治疗：疼痛的教育核心课程第4章“疼痛与大脑”(日文：痛みの集学的診療：痛みの教育コアカリキユラム第4章「痛みと脳」)(编辑：日本疼痛学会疼痛的教育核心课程编辑委员会)真兴交易株式会社医书出版部；p.43-45
发明内容
发明要解决的课题
本发明是为了解决上述现有技术中的课题而作出的，提供用于预防或治疗慢性疼痛的药物、及预防或治疗慢性疼痛的方法。本发明还提供用于预防或治疗慢性疼痛及急性疼痛的药物、以及预防或治疗慢性疼痛及急性疼痛的方法。此外，本发明提供用于预防或治疗慢性疼痛的化合物的筛选方法，其包括对血清素3受体激动剂活性进行测定的工序。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，血清素3受体激动剂具有预防或治疗慢性疼痛的效果，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的[1]～[10]。
[1]
药物组合物，其用于预防或治疗慢性疼痛，且包含血清素3受体激动剂以及药学上可接受的载体；
[2]
如上述[1]所述的药物组合物，其中，慢性疼痛为中枢功能障碍性疼痛；
[3]
如上述[1]或[2]所述的药物组合物，其中，慢性疼痛包含来自情绪成分的疼痛；
[4]
如上述[1]～[3]中任一项所述的药物组合物，其中，血清素3受体激动剂为下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式5]
Figure BDA0002393091590000031
[式中，
m为1～4的整数；
R1各自独立地选自由氢原子、卤素原子、可被1～3个卤素原子取代的甲基、可被1～3个卤素原子取代的甲氧基、及可被1～3个卤素原子取代的甲硫基组成的组]；
[5]
如上述[4]所述的药物组合物，其中，R1各自独立地为卤素原子；
[6]
如上述[4]所述的药物组合物，其中，各R1为氯原子；
[7]
如上述[4]～[6]中任一项所述的药物组合物，其中，m为1；
[8]
如上述[4]～[7]中任一项所述的药物组合物，其中，式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐为下述式(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式6]
Figure BDA0002393091590000041
[式中，R1具有与上述相同的含义]；
[9]
如上述[1]～[3]中任一项所述的药物组合物，其中，血清素3受体激动剂为下述式表示的化合物，
[化学式7]
Figure BDA0002393091590000042
[10]
如上述[1]～[9]中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗慢性疼痛及急性疼痛；以及
[11]
用于预防或治疗慢性疼痛的化合物的筛选方法，其包括对血清素3受体激动剂活性进行测定的工序。
另外，本发明涉及以下的[12]～[17]。
[12]
血清素3受体激动剂，其用于预防或治疗慢性疼痛；
[13]
血清素3受体激动剂，其用于治疗慢性疼痛及急性疼痛；
[14]
预防或治疗慢性疼痛的方法，其包括施予血清素3受体激动剂的步骤；
[15]
预防或治疗慢性疼痛及急性疼痛的方法，其包括施予血清素3受体激动剂的步骤；
[16]
血清素3受体激动剂在制造用于预防或治疗慢性疼痛的药物中的用途；以及
[17]
血清素3受体激动剂在制造用于预防或治疗慢性疼痛及急性疼痛的药物中的用途。
此外，本发明涉及以下的[18]～[21]。
[18]
药物组合物，其用于预防或治疗急性疼痛，且包含式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；
[19]
式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗急性疼痛；
[20]
预防或治疗急性疼痛的方法，其包括施予式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的步骤；以及
[21]
式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗急性疼痛的药物中的用途。
发明的效果
作为本发明的有效成分所使用的血清素3受体激动剂与现有的疼痛治疗剂不同、以血清素3受体作为靶标，因此对以往的疼痛治疗剂(阿片类药物、非甾体类抗炎药等)没有获得充分效果的慢性疼痛具有预防或治疗的效果。另外，作为本发明的有效成分所使用的血清素3受体激动剂具有预防或治疗中枢功能障碍性疼痛的效果。另外，作为本发明的有效成分所使用的血清素3受体激动剂除了对来自感知成分的疼痛具有预防或治疗效果外，还对来自情绪成分的疼痛具有预防或治疗的效果。因此，本发明能够提供针对现有的疼痛治疗剂没有获得充分的预防或治疗效果的慢性疼痛的预防或治疗药以及预防或治疗方法。此外，作为本发明的有效成分所使用的血清素3受体激动剂还具有预防或治疗急性疼痛的效果。另外，根据本发明，通过对血清素3受体激动剂活性进行测定，能够筛选用于预防或治疗慢性疼痛的化合物。
附图说明
[图1]示出了由化合物A及现有药物带来的治疗疼痛的效果。“F”表示仅施予了福尔马林的组，“F-化合物A”表示在施予福尔马林前施予了化合物A(5mg/kg)的组，“F-芬太尼”表示在施予福尔马林前施予了芬太尼(0.05mg/kg)的组，且“F-氟伏沙明”表示在施予福尔马林前施予了氟伏沙明(10mg/kg)的组。图中，*表示p＜0.05(相对于F(福尔马林施予组))。
[图2]示出了来自情绪成分的疼痛。疼痛条件组表示在测试期的第四天暴露于与第一天、第二天相同的条件下的组，对照组表示在测试期的第四天暴露于与第一天、第二天不同的新环境下的组。图中，*表示p＜0.05(相对于疼痛条件组)。
[图3]示出了化合物A及现有药物对来自情绪成分的疼痛的治疗效果。分别示出了溶剂(vehicle)施予组、化合物A(5mg/kg)施予组、化合物A(10mg/kg)施予组、芬太尼(0.05mg/kg)施予组、或氟伏沙明(10mg/kg)施予组。图中，*表示p＜0.05(相对于溶剂施予组)。
[图4]示出了化合物A对行为量的影响。分别示出了溶剂施予组、化合物A(5mg/kg)施予组、及化合物A(10mg/kg)施予组。
[图5]示出了在第一阶段(福尔马林施予后0～5分钟)化合物A对急性疼痛的治疗效果。分别示出了溶剂施予组、化合物A(1mg/kg)施予组、化合物A(5mg/kg)施予组、或化合物A(10mg/kg)施予组。图中，*表示p＜0.05(相对于溶剂施予组)。
[图6]示出了在第二阶段(福尔马林施予后5～30分钟)化合物A对急性疼痛的治疗效果。图中，*表示p＜0.05(相对于溶剂施予组)。
具体实施方式
本说明书中的各基团的定义只要没有特别说明，可自由地组合。
作为本说明书中使用的术语“卤素原子”，可举出氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。优选氟原子及氯原子。
本说明书中使用的术语“慢性疼痛”为长期持续的疼痛，具有本技术领域中通常所使用的含义，包括神经障碍性疼痛(例如糖尿病性神经障碍、带状疱疹后遗神经痛等)、伤害感受性疼痛(nociceptive pain)(例如类风湿性关节炎等)、及中枢功能障碍性疼痛(例如纤维肌痛症等)等，但不限于此。一个实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂用于中枢功能障碍性疼痛的预防或治疗。本说明书中，中枢功能障碍性疼痛是指未发现成为诱因的结构性异常的疼痛病症。
本说明书中使用的术语“急性疼痛”为原因明确、且在成为诱因的创伤等修复的过程中基本改善的疼痛，具有本技术领域中通常所使用的含义，包括伤害感受性疼痛(例如外伤疼痛、术后疼痛等)，但不限于此。
另外，认为疼痛可分为：由伤害刺激的痛觉引起的感知成分；和由经历或学习伤害刺激引起、并因焦虑、恐惧、厌恶等感情而增强的情绪成分(非专利文献1等)。作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂不仅对来自感知成分的疼痛具有预防或治疗效果，而且对来自情绪成分的疼痛也具有效果，且对该疼痛的预防或治疗特别有用。本说明书中，所谓由情绪成分引起的疼痛，表示不是由机械及化学刺激引起而是由焦虑等引起的疼痛。一个实施方式中，慢性疼痛包括来自感知成分的疼痛。另一实施方式中，慢性疼痛包括来自情绪成分的疼痛。另一实施方式中，慢性疼痛包括来自感知成分的疼痛及来自情绪成分的疼痛。
本说明书中的疼痛的“预防”及“预防”疼痛是指在可能产生疼痛症状的对象中防疼痛于未然。
本说明书中的疼痛的“治疗”及“治疗”疼痛是指在发生疼痛的症状的对象中，减轻、缓和、改善、或者部分地或完全地排除疼痛等。
作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为与血清素3受体结合而产生与血清素同样作用的物质，可举出下述式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)中的任一者表示的化合物或其药学上可接受的盐，但并不限定于此。
一个实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式8]
Figure BDA0002393091590000081
[式中，
m为1～4的整数；
R1各自独立地选自由氢原子、卤素原子、可被1～3个卤素原子取代的甲基、可被1～3个卤素原子取代的甲氧基、及可被1～3个卤素原子取代的甲硫基组成的组]。
m为1～4的整数，优选为1～3的整数，更优选为1～2的整数，特别优选为1。
作为R1中的卤素原子，优选氟原子及氯原子，特别优选氯原子。
作为R1中的可被1～3个卤素原子取代的甲基，优选可被1～3个氟原子取代的甲基，特别优选甲基及三氟甲基。
作为R1中的可被1～3个卤素原子取代的甲氧基，优选可被1～3个氟原子取代的甲氧基，特别优选甲氧基及三氟甲氧基。
作为R1中的可被1～3个卤素原子取代的甲硫基，优选可被1～3个氟原子取代的甲硫基，特别优选甲硫基及三氟甲硫基。
一个实施方式中，R1各自独立地为卤素原子，优选各R1为氯原子。
另一实施方式中，m为1。另一实施方式中，R1为卤素原子，m为1。
另一实施方式中，式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐为下述式(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式9]
Figure BDA0002393091590000091
[式中，R1具有与上述相同的含义]。
优选的实施方式中，式(I)表示的化合物为下述式表示的化合物(即化合物A(SR57227A，化合物名：1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-胺))，
[化学式10]
Figure BDA0002393091590000092
另一实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为下述式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式11]
Figure BDA0002393091590000093
[式中，
n为1～4的整数；
R2各自独立地选自由氢原子、卤素原子、羟基、氰基、可被1～3个卤素原子取代的甲基、可被1～3个卤素原子取代的甲氧基、及可被1～3个卤素原子取代的甲硫基组成的组]。
n为1～4的整数，优选为1～3的整数，更优选为1～2的整数，特别优选为1。
作为R2中的卤素原子，优选氟原子及氯原子，特别优选氯原子。
作为R2中的可被1～3个卤素原子取代的甲基，优选可被1～3个氟原子取代的甲基，特别优选甲基及三氟甲基。
作为R2中的可被1～3个卤素原子取代的甲氧基，优选可被1～3个氟原子取代的甲氧基，特别优选甲氧基及三氟甲氧基。
作为R2中的可被1～3个卤素原子取代的甲硫基，优选可被1～3个氟原子取代的甲硫基，特别优选甲硫基及三氟甲硫基。
一个实施方式中，R2各自独立地为氢原子或卤素原子，优选R2各自独立地为氢原子或氯原子。
另一实施方式中，n为1。另一实施方式中，R2为氢原子或卤素原子，n为1。
另一实施方式中，式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐为下述式(II’)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式12]
Figure BDA0002393091590000101
[式中，R2具有与上述相同的含义]。
优选的实施方式中，式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐为下述式表示的化合物(化合物名：间氯苯基双胍盐酸盐；以下也称为“化合物B”)
[化学式13]
Figure BDA0002393091590000111
或者为下述式表示的化合物(化合物名：1-苯基双胍盐酸盐；以下也称为“化合物C”)，
[化学式14]
Figure BDA0002393091590000112
另一实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为下述式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式15]
Figure BDA0002393091590000113
[式中，
o为1～4的整数；
R3各自独立地选自由氢原子、卤素原子、羟基、氰基、可被1～3个卤素原子取代的甲基、可被1～3个卤素原子取代的甲氧基、及可被1～3个卤素原子取代的甲硫基组成的组；
R4选自由氢原子及可被1～3个卤素原子取代的甲基组成的组]。
o为1～4的整数，优选为1～3的整数，更优选为1～2的整数，特别优选为1。
作为R3中的卤素原子，优选氟原子及氯原子，特别优选氯原子。
作为R3中的可被1～3个卤素原子取代的甲基，优选可被1～3个氟原子取代的甲基，特别优选甲基及三氟甲基。
作为R3中的可被1～3个卤素原子取代的甲氧基，优选可被1～3个氟原子取代的甲氧基，特别优选甲氧基及三氟甲氧基。
作为R3中的可被1～3个卤素原子取代的甲硫基，优选可被1～3个氟原子取代的甲硫基，特别优选甲硫基及三氟甲硫基。
作为R4中的可被1～3个卤素原子取代的甲基，优选可被1～3个氟原子取代的甲基，特别优选甲基。
一个实施方式中，R3各自独立地为氢原子或卤素原子，优选R3各自独立地为氢原子或氯原子。
另一实施方式中，R4为氢原子或甲基。
另一实施方式中，o为1。另一实施方式中，R3为氢原子或卤素原子，R4为氢原子或甲基，o为1。
另一实施方式中，式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐为下述式(III’)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式16]
Figure BDA0002393091590000121
[式中，R4具有与上述相同的含义]。
优选的实施方式中，式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐为下述式表示的化合物(化合物名：N-甲基喹哌嗪二马来酸盐；以下也称为“化合物D”)，
[化学式17]
Figure BDA0002393091590000122
或者为下述式表示的化合物(化合物名：喹哌嗪二马来酸盐；以下也称为“化合物E”)，
[化学式18]
Figure BDA0002393091590000123
另一实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为下述式(IV)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式19]
Figure BDA0002393091590000131
[式中，
p为1～4的整数；
R5及R6各自独立地选自由氢原子、卤素原子、羟基、氰基、可被1～3个卤素原子取代的甲基、可被1～3个卤素原子取代的甲氧基、及可被1～3个卤素原子取代的甲硫基组成的组；
R7选自由氢原子及可被1～3个卤素原子取代的甲基组成的组]。
p为1～4的整数，优选为1～3的整数，更优选为1～2的整数，特别优选为1。
作为R5及R6中的卤素原子，优选氟原子及氯原子，特别优选氯原子。
作为R5及R6中的可被1～3个卤素原子取代的甲基，优选可被1～3个氟原子取代的甲基，特别优选甲基及三氟甲基。
作为R5及R6中的可被1～3个卤素原子取代的甲氧基，优选可被1～3个氟原子取代的甲氧基，特别优选甲氧基及三氟甲氧基。
作为R5及R6中的可被1～3个卤素原子取代的甲硫基，优选可被1～3个氟原子取代的甲硫基，特别优选甲硫基及三氟甲硫基。
作为R7中的可被1～3个卤素原子取代的甲基，优选可被1～3个氟原子取代的甲基，特别优选甲基。
一个实施方式中，R5各自独立地选自由氢原子、卤素原子、羟基、及氰基组成的组，优选各R5为羟基。
另一实施方式中，R6选自由氢原子、卤素原子、羟基、氰基、及可被1～3个卤素原子取代的甲基组成的组，优选为甲基。
另一实施方式中，R7为氢原子或甲基，优选为氢原子。
另一实施方式中，p为1。另一实施方式中，R5选自由卤素原子、羟基、及氰基组成的组，R6选自由氢原子、卤素原子、及可被1～3个卤素原子取代的甲基组成的组，R7为氢原子或甲基，p为1。
另一实施方式中，式(IV)表示的化合物或其药学上可接受的盐为下述式(IV’)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式20]
Figure BDA0002393091590000141
[式中，R5、R6、及R7具有与上述相同的含义]。
优选的实施方式中，式(IV)表示的化合物或其药学上可接受的盐为下述式表示的化合物(化合物名：2-甲基-5-羟基色胺盐酸盐；以下也称为“化合物F”)，
[化学式21]
Figure BDA0002393091590000142
另一实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为下述式(V)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式22]
Figure BDA0002393091590000151
[式中，
q为1～4的整数；
R8及R9各自独立地选自由氢原子、卤素原子、羟基、氰基、可被1～3个卤素原子取代的甲基、可被1～3个卤素原子取代的甲氧基、及可被1～3个卤素原子取代的甲硫基组成的组；
R10选自由氢原子及可被1～3个卤素原子取代的甲基组成的组]。
q为1～4的整数，优选为1～3的整数，更优选为1～2的整数，特别优选为1。
作为R8及R9中的卤素原子，优选氟原子及氯原子，特别优选氯原子。
作为R8及R9中的可被1～3个卤素原子取代的甲基，优选可被1～3个氟原子取代的甲基，特别优选甲基及三氟甲基。
作为R8及R9中的可被1～3个卤素原子取代的甲氧基，优选可被1～3个氟原子取代的甲氧基，特别优选甲氧基及三氟甲氧基。
作为R8及R9中的可被1～3个卤素原子取代的甲硫基，优选可被1～3个氟原子取代的甲硫基，特别优选甲硫基及三氟甲硫基。
作为R10中的可被1～3个卤素原子取代的甲基，优选可被1～3个氟原子取代的甲基，特别优选甲基。
一个实施方式中，R8各自独立地选自由氢原子、卤素原子、羟基、及氰基组成的组，优选各R8为氢原子。
另一实施方式中，R9选自由氢原子、卤素原子、羟基、氰基、及可被1～3个卤素原子取代的甲基组成的组，优选为氢原子。
另一实施方式中，R10为氢原子或甲基，优选为甲基。
另一实施方式中，q为1。另一实施方式中，R8为氢原子或羟基，R9为氢原子或甲基，R10为氢原子或甲基，q为1。
另一实施方式中，式(V)表示的化合物或其药学上可接受的盐为下述式(V’)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式23]
Figure BDA0002393091590000161
[式中，R8、R9、及R10具有与上述相同的含义]。
优选的实施方式中，式(V)表示的化合物或其药学上可接受的盐为下述式表示的化合物(RS56812盐酸盐；化合物名：(R)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺盐酸盐；以下也称为“化合物G”)，
[化学式24]
Figure BDA0002393091590000162
一个实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)中的任一者表示的化合物或其药学上可接受的盐。另一实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为式(I)、(II)、(IV)、或(V)中的任一者表示的化合物或其药学上可接受的盐。另一实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、或(V’)中的任一者表示的化合物或其药学上可接受的盐。另一实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为式(I’)、(II’)、(IV’)、或(V’)中的任一者表示的化合物或其药学上可接受的盐。另一实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为化合物A、B、C、D、E、F、或G。另一实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为化合物A、B、C、F、或G。
优选的实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。更优选的实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为式(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐。进一步优选的实施方式中，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂为化合物A。
作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂、例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)中的任一者表示的化合物在分子内具有不对称碳原子的情况下，可以以基于该不对称碳原子的多个立体异构体(即，非对映异构体、光学异构体)的形式存在，本发明的有效成分包括这些之中的任一种立体异构体及其混合物。
另外，作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂、例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)中的任一者表示的化合物可包含顺式及反式异构体作为几何异构体，此外，在分子内具有轴不对称的情况下，可以包含基于轴不对称的异构体，包括这些之中的任一种异构体或其混合物。
作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂、例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)中的任一者表示的化合物包括由同位素(例如，2H、3H、13C、14C、15N、18F、32P、35S、125I等)等标记的化合物及氘化物(deuterated products)。
作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂、例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)中的任一者表示的化合物可以以游离的形态存在，也可以以药学上可接受的盐的形态存在。作为药学上可接受的盐，例如，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、马来酸盐、二马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、及三氟乙酸盐等酸加成盐；锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、钠盐、锌盐、及铝盐等金属盐；以及铵盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、三乙醇胺盐、及三乙胺盐等碱加成盐等。
作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂、例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)中的任一者表示的化合物或其药学上可接受的盐包括其分子内盐、加成物、它们的溶剂合物或水合物、共晶等。
作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂、例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)中的任一者表示的化合物或其药学上可接受的盐可以直接对患者施予其一种或两种以上，根据需要，可以将本发明的有效成分与药学上可接受的载体混合，作为本领域技术人员所公知的形态的制剂提供。
作为这样的载体，可以将下述常用的药物制剂用载体单独或混合两种以上而配合，即，赋形剂(例如，甘露醇、山梨醇这样的糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉这样的淀粉衍生物；或结晶纤维素这样的纤维素衍生物等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁这样的硬脂酸金属盐；或滑石粉等)、粘合剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解剂(例如，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙这样的纤维素衍生物等)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯这样的对羟基苯甲酸酯类；或氯丁醇、苯甲醇这样的醇类等)、pH调节剂(例如，盐酸、硫酸或磷酸等无机酸、乙酸、琥珀酸、富马酸或苹果酸等有机酸、或它们的盐等)、以及稀释剂(例如，注射用水等)等。
就作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂、例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)中的任一者表示的化合物或其药学上可接受的盐而言，根据需要，在与上述载体混合后，可以以片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉末剂、溶液制剂、混悬液制剂、或乳化液制剂等剂型进行经口施予，或者可以以栓剂、注射剂、静脉滴剂、或吸入制剂等剂型进行非经口施予。
作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂、例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)中的任一者表示的化合物或其药学上可接受的盐在制成上述剂型后，向患者、例如人或动物(优选人)施予。
作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂、例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)中的任一者表示的化合物或其药学上可接受的盐的施予量及施予次数可根据疼痛的严重程度、患者的年龄、体重、性别、药物的种类、剂型、施予途径等条件而适当变化。对人施予的情况下，有效成分例如以非经口方式向皮下、静脉内、腹腔内、肌肉内、或直肠内等每1次施予约0.1～100mg/kg体重、优选约1～50mg/kg体重，特别优选约3～30mg/kg体重，或者以经口方式施予约1～1000mg/kg体重、优选约10～500mg/kg体重、特别优选约30～300mg/kg体重。另外，施予次数可以为1天1次或1天数次，例如1天1～3次、1～2次、或1次。
就作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂、例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)中的任一者表示的化合物或其药学上可接受的盐而言，优选单独施予其中的一种、例如化合物A、B、C、D、E、F、或G，也可以根据需要将作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂中的两种以上组合而施予，也可以进一步与其他药物、例如其他疼痛治疗剂组合而施予。作为这样的其他疼痛治疗剂，可举出阿片类药物、例如可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、瑞芬太尼、哌替啶、丁丙诺啡、喷他佐辛、哌替啶、布托啡诺、曲马多、纳洛酮；非甾体类抗炎药、例如阿司匹林、乙水杨胺、二氟尼柳、洛索洛芬、布洛芬、双氯芬酸、酮洛芬、萘普生、吡罗昔康、及吲哚美辛；以及普瑞巴林及氟伏沙明、或其药学上可接受的盐等。
将作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂组合两种以上而使用的情况下、或者与其他药物组合而使用的情况下，各药物可以同时施予，也可以依次施予，或者也可以分开地施予。另外，各药物可以制成包含两种以上药物的合剂，或者各药物也可以制成分开的组合物。
作为本发明的有效成分的血清素3受体激动剂可以使用市售的物质，或者也可以按照已知的方法而制造。例如，式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可以利用专利文献1或2所述的方法制造。另外，化合物A、B、C、D、E、F、或G也可以使用市售的物质。
此外，本发明涉及用于预防或治疗慢性疼痛的化合物的筛选方法，其包括对血清素3受体激动剂活性进行测定的工序。
本发明的筛选方法包括针对例如化合物库测定血清素3受体激动剂活性的工序。
化合物库可以是已知的，也可以是未知的。作为已知的化合物库，可举出：将已经获得食品(例如，美国食品药品监督管理局(FDA))或药品(例如，欧洲药品评价局(EMEA))许可的化合物收集而成的化合物库(例如，PRESTWICK CHEMICAL库)(其收集了已过专利期的化合物)；以及将尚未获得食品或药品许可的化合物收集而成的化合物库；等等。
另外，作为对血清素3受体激动剂活性进行测定的方法，可举出：在细胞(非洲爪蟾的卵母细胞、HEK293细胞等)中使作为血清素3受体的亚基的A表达、或者使A及B的cDNA在细胞中表达，并以电生理学方式对流入细胞内的电流进行计测的方法(Nakamura Y et.al.，Biochem Biophys Res Commun.415(2)(2011)416-20)；使用荧光膜电位敏感染料(fluorescent membrane-potential sensitive dye)计测荧光强度，由此对流入细胞内的电流进行计测的方法(Lummis S et.a1.，Neuropharmacology 73(2013)241-246)；等等。在任意的方法等中，对通过向细胞施予化合物而得到的应答进行调查，由此能够测定血清素3受体激动剂活性。
本发明的筛选方法可以进一步包括基于测得的血清素3受体激动剂活性来筛选化合物的工序。
由本发明的筛选方法得到的化合物具有血清素3受体激动剂活性，因此能够用于慢性疼痛的预防或治疗。
以下，举出实施例来进一步具体地说明本发明，但本发明并不限定于这些。
实施例
对文献(M Nakamura-Kitamura et.al.Brain Research 1406(2011)，8-17；MNakamura-Kitamura et.a1.Pain Research 27(2012)，153-164)记载的方法稍加修改后进行下述实验1～5。
实验中使用5周龄的雄性ddY小鼠(日本SLC)。作为触觉、视觉、感觉等外部感觉·感知刺激的环境背景(environment context)使用以下两种：黑色圆筒形聚丙烯制箱(直径为9.5cm，高度为7cm，在底部有直径为8.5cm的圆形皿)及半透明聚丙烯制箱(长14cm×宽9.5cm×高5cm，底板使用网状板)。
在第0天，将小鼠移动至实验室，逐只放入黑色圆筒形箱中，适应30分钟。
实验1：化合物A及现有药物对疼痛的治疗效果
(实验方法)
在第一天，在施予作为疼痛诱发物质的福尔马林(0.67％、20μL)30分钟前，将作为疼痛治疗剂的化合物A(5mg/kg)、或氟伏沙明(10mg/kg)向小鼠进行腹腔内注射，或者在施予福尔马林15分钟前，将芬太尼(0.05mg/kg)向小鼠进行腹腔内注射。需要说明的是，实验1～5中的各药物均使用溶解于包含5％DMSO的生理盐水而得到的物质。然后，将小鼠放入黑色圆形箱中，将福尔马林施予至左足底，对施予足的舔足行为(licking)、咬足行为(biting)计测5分钟。由于小鼠感到疼痛时会进行舔足行为、咬足行为，因此能够通过测定上述行为的时间来评价各药物对疼痛的治疗效果。需要说明的是，仅施予了福尔马林的组(F)使用17只小鼠，在施予福尔马林前施予了化合物A(5mg/kg)的组(F-化合物A)使用7只小鼠，在施予福尔马林前施予了芬太尼(0.05mg/kg)的组(F-芬太尼)使用7只小鼠，且施予福尔马林前施予了氟伏沙明(10mg/kg)的组(F-氟伏沙明)使用11只小鼠。
(结果)
化合物A能够显著抑制由福尔马林引起的舔足行为、咬足行为。尤其是，化合物A以较氟伏沙明等现有药物更少的用量显示出较这些现有药物更优异的疼痛治疗效果(图1)。
实验2：来自情绪成分的疼痛
(实验方法)
在第一天，将小鼠放入黑色圆形箱(疼痛条件组)或半透明箱(对照组)，5分钟后，对各组小鼠施加声音刺激(3000Hz，75dB，5秒，1秒/1秒，开/关，System3音响系统，生物研究中心)，立即将福尔马林(0.67％、20μL)注射至各组小鼠的左足底(27计量注射针)。在第二天，将各小鼠放入与第一天相同的箱中，施加声音刺激后，对与第一天相反的右足底注射福尔马林。
在测试期的第四天，将疼痛条件组和对照组的各小鼠放入黑色圆形箱中。5分钟后，仅对疼痛条件组施加声音刺激。然后立即针对各小鼠的左足底注射生理盐水来代替福尔马林，对未施予的右足底的舔足行为、咬足行为计测5分钟。疼痛条件组(在测试期的第四天，在与第一天、第二天相同的条件下注射生理盐水的组)感受到来自条件化的疼痛、即由在第一天、第二天经历及学习了疼痛这一情况所带来的疼痛。另一方面，对照组(在测试期的第四天，在与第一天、第二天不同的新环境下注射生理盐水的组)暴露于新环境，因此没有来自第一天、第二天的条件化的疼痛。需要说明的是，疼痛条件组使用36只小鼠，且对照组使用15只小鼠。
(结果)
与对照组相比，疼痛条件组中，舔足行为、咬足行为的秒数显著增加(图2)。将该差异作为来自情绪成分的疼痛的指标，在以下的实验3中对来自情绪成分的疼痛的治疗效果进行评价。
实验3：化合物A及现有药物对来自情绪成分的疼痛的治疗效果
(实验方法)
在第一天，将小鼠放入黑色圆形箱(疼痛条件组)，5分钟后、对各小鼠施加声音刺激(3000Hz，75dB，5秒，1秒/1秒，开/关，System3音响系统，生物研究中心)，立即将福尔马林(0.67％，20μL)注射(27计量注射针)至小鼠的左足底。在第二天，将各小鼠放入与第一天相同的箱中，施加声音刺激后，对与第一天相反的右足底注射福尔马林。
在测试期的第四天，针对各小鼠，在施予生理盐水30分钟前，腹腔内注射溶剂(包含5％DMSO的生理盐水)、化合物A(5mg/kg或10mg/kg)、或氟伏沙明(10mg/kg)，或者在施予生理盐水15分钟前，腹腔内注射芬太尼(0.05mg/kg)。之后，将各小鼠放入黑色圆形箱。5分钟后，对疼痛条件组施加声音刺激。然后，立即针对各小鼠的左足底注射生理盐水来代替福尔马林，对未施予的右足底的舔足行为、咬足行为计测5分钟。针对各药物，计算与溶剂施予组的差异，评价对来自情绪成分的疼痛的治疗效果。需要说明的是，溶剂施予组使用36只小鼠，化合物A(5mg/kg)施予组使用7只小鼠，化合物A(10mg/kg)施予组使用3只小鼠，芬太尼(0.05mg/kg)施予组使用3只小鼠，且氟伏沙明(10mg/kg)施予组使用7只小鼠。
(结果)
就化合物A而言，在5mg/kg及10mg/kg的任意浓度下，均对来自情绪成分的疼痛显示出非常强的治疗效果。另外，与各现有药物相比，均显示出显著优异的治疗效果(图3)。此外，对化合物B、C、F、及G也利用类似的方法进行实验，能够确认到对来自情绪成分的疼痛显示出治疗效果。
实验4：化合物A对行为量的影响
(实验方法)
为了研究化合物A对行为量的影响，将化合物A(5mg/kg或10mg/kg)或溶剂(包含5％DMSO的生理盐水)腹腔内施予至小鼠，30分钟后使用supermex(室町机械)对小鼠的行为量计测5分钟。需要说明的是，溶剂施予组使用7只小鼠，化合物A(5mg/kg)施予组使用7只小鼠，且化合物A(10mg/kg)施予组使用6只小鼠。
(结果)
未观察到化合物A的5mg/kg及10mg/kg的腹腔内施予对行为量的影响(图4)。即证实了化合物A不会抑制小鼠的行为量自身。因此证实了，化合物A对舔足行为、咬足行为的抑制效果是由化合物A对疼痛的治疗效果所带来的。
实验5：化合物A对急性疼痛的治疗效果
(实验方法)
在施予福尔马林(0.67％，20μL)30分钟前，将溶剂(包含5％DMSO的生理盐水)、化合物A(1mg/kg)、化合物A(5mg/kg)、或化合物A(10mg/kg)腹腔内注射至小鼠。然后将小鼠放入黑色圆形箱，将福尔马林施予至足底后，对施予足的舔足行为及咬足行为进行计测。将0～5分钟的舔足行为及咬足行为作为第一阶段，并将5～30分钟的舔足行为及咬足行为作为第二阶段。在第二阶段中，算出每5分钟的舔足行为及咬足行为的时间的平均值。需要说明的是，在第一阶段中，溶剂施予组使用8只小鼠，化合物A(1mg/kg)施予组(化合物A(1))使用6只小鼠，化合物A(5mg/kg)施予组(化合物A(5))使用8只小鼠，且化合物A(10mg/kg)施予组(化合物A(10))使用8只小鼠，在第二阶段中，溶剂施予组使用7只小鼠，化合物A(1mg/kg)施予组(化合物A(1))使用8只小鼠，化合物A(5mg/kg)施予组(化合物A(5))使用8只小鼠，且化合物A(10mg/kg)施予组(化合物A(10))使用7只小鼠。
(结果)
化合物A能够用量依赖性地且显著地抑制由福尔马林引起的舔足行为、咬足行为(图5及图6)。即，化合物A对急性疼痛也显示出优异的疼痛治疗效果。
产业上的可利用性
作为本发明的有效成分所使用的血清素3受体激动剂对利用以往的疼痛治疗剂没有获得充分效果的慢性疼痛具有预防或治疗效果。另外，作为本发明的有效成分所使用的血清素3受体激动剂对被认为是来自情绪成分的疼痛也具有优异的预防或治疗效果。因此，本发明能够提供针对慢性疼痛的优异的预防或治疗药、以及预防或治疗方法。本发明还能够提供针对慢性疼痛及急性疼痛的优异的预防或治疗药、以及预防或治疗方法。此外，本发明能够提供用于预防或治疗慢性疼痛的化合物的筛选方法，其包括对血清素3受体激动剂活性进行测定的工序。

Claims (11)

1.药物组合物，其用于预防或治疗慢性疼痛，且包含血清素3受体激动剂以及药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，慢性疼痛为中枢功能障碍性疼痛。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，慢性疼痛包含来自情绪成分的疼痛。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，血清素3受体激动剂为下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式1]
Figure FDA0002393091580000011
式(I)中，
m为1～4的整数；
R1各自独立地选自由氢原子、卤素原子、可被1～3个卤素原子取代的甲基、可被1～3个卤素原子取代的甲氧基、及可被1～3个卤素原子取代的甲硫基组成的组。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中，R1各自独立地为卤素原子。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其中，各R1为氯原子。
7.如权利要求4～6中任一项所述的药物组合物，其中，m为1。
8.如权利要求4～7中任一项所述的药物组合物，其中，式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐为下述式(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式2]
Figure FDA0002393091580000021
式(I’)中，R1具有与上述相同的含义。
9.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，血清素3受体激动剂为下述式表示的化合物，
[化学式3]
Figure FDA0002393091580000022
10.如权利要求1～9中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗慢性疼痛及急性疼痛。
11.用于预防或治疗慢性疼痛的化合物的筛选方法，其包括对血清素3受体激动剂活性进行测定的工序。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5604245A (en) * 1991-03-27 1997-02-18 Elf Sanofi Use of 4-amino-1-(2-pyridyl)piperidines for the preparation of a medicament for the treatment of conditions deriving from disorders of the serotoninergic systems mediated by 5-HT3 receptors
US20040191312A1 (en) * 2002-12-31 2004-09-30 Donna Oksenberg 5-HT3 receptor agonists as neuroprotectors
CN1882546A (zh) * 2003-11-21 2006-12-20 默克公司 用于治疗神经病疼痛的吡啶－4－基胺化合物
WO2016027757A1 (ja) * 2014-08-18 2016-02-25 国立大学法人大阪大学 新規２－アミノベンゾイル誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2459240A1 (fr) 1979-06-21 1981-01-09 Cm Ind Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent
JPH07145122A (ja) * 1993-11-24 1995-06-06 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−アルキル−α，β−不飽和カルボン酸アミドの製造方法
WO2006021343A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with 5-hydroxytryptamine receptor 3a (5-ht3a)

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5604245A (en) * 1991-03-27 1997-02-18 Elf Sanofi Use of 4-amino-1-(2-pyridyl)piperidines for the preparation of a medicament for the treatment of conditions deriving from disorders of the serotoninergic systems mediated by 5-HT3 receptors
US20040191312A1 (en) * 2002-12-31 2004-09-30 Donna Oksenberg 5-HT3 receptor agonists as neuroprotectors
CN1882546A (zh) * 2003-11-21 2006-12-20 默克公司 用于治疗神经病疼痛的吡啶－4－基胺化合物
WO2016027757A1 (ja) * 2014-08-18 2016-02-25 国立大学法人大阪大学 新規２－アミノベンゾイル誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GEORGE L.WILCOX 等: "《Central Peripheral 5-HT3 receptors》", 31 December 1992 *
姜瑛 主编: "《外科学》", 31 July 2012, 吉林大学出版社 *

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Publication number Publication date
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