JP2011074018A - 線維筋痛症の治療剤又は予防剤 - Google Patents

Abstract

【課題】
線維筋痛症の治療又は予防剤を提供すること。
【解決手段】
化合物１に代表される特定のモルヒナン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする線維筋痛症の治療剤又は予防剤を提供する。
【化１】

【選択図】 なし

Description

本願発明は、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含んでなる線維筋痛症の治療剤又は予防剤に関する。

線維筋痛症は、全身のびまん性疼痛、疲労感を主訴とし、他覚症状として特徴的な圧痛点を有する疾患である。その他、睡眠障害、不安感、うつ、焦燥感などの心身症的症状や、頻尿、過敏性腸症候群、月経困難症、乾燥症候群などの関連障害を呈する場合も多い。

線維筋痛症の国内の患者は、推計約２００万人であり、そのうち８割以上は女性で、５０歳代が最も多い。症状が進行すると常時激しい全身の疼痛に苦しみ、僅かな刺激（爪や髪への刺激、服のこすれ、音、温度や湿度の変化など）で激痛がはしり日常生活が困難になるため、患者のＱＯＬ（生活の質）は著しく低下する。

線維筋痛症は往々にして微熱や倦怠感などを伴っているために、診断時に関節リウマチや膠原病を疑われることも多いが、生化学検査、免疫グロブリン定量などを行っても、通常これらの検査結果に異常はみられない。

線維筋痛症は、特異的な検査所見が知られていないこと、身体に器質的な変化も認められないことから、明確な診断基準が得られていない。現在の国内における線維筋痛症の診断は、１９９０年に発表された米国リウマチ学会の分類基準を参考に行われている（非特許文献１）。この基準では、臍部を基点として上半身と下半身、右半身と左半身、さらに脊椎部及び胸骨部の５ヶ所のいずれの部位にも痛みを認め、それらが少なくとも３ヶ月以上持続する場合、又は、規定された全身１８ヶ所の圧痛点に４ｋｇの緩やかな荷重を加え、１１ヶ所以上で痛覚を感じた場合を線維筋痛症としている。

線維筋痛症の発症の原因については、肉体的、精神的ストレスや事故、手術などが引き金になると考えられているが、その詳細なメカニズムについては解明されていない。線維筋痛症の治療方法としては、薬物療法の他、運動療法、心理療法などが挙げられるが、充分な治療効果が得られていないのが現状である。そのため、線維筋痛症に対して、より有効な治療方法を見出し、治療の選択の幅を広げることが切望されている。

一方、本願発明の有効成分である化合物（以下、「本願化合物」と表記することがある）については、これまでに鎮痛薬及び利尿薬としての用途並びにオピオイドκ受容体作動性が開示されている（特許文献１）。また、鎮咳薬（特許文献２）、脳細胞保護薬（特許文献３）、止痒薬（特許文献４）、低ナトリウム血症治療薬（特許文献５）、ＯＲＬ−１受容体拮抗薬（特許文献６）、神経因性疼痛治療薬（特許文献７）、結膜用止痒薬（特許文献８）、精神神経疾患治療薬（特許文献９）、薬物依存治療薬（特許文献１０）、敗血症治療薬（特許文献１１）、多発性硬化症に由来する痒みの治療薬（特許文献１２）、統合失調症治療薬（特許文献１３）及びジスキネジア治療薬（特許文献１４）などとしての用途も既に開示されている。このうち、特許文献１及び特許文献７では、それぞれ鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬として、術後疼痛や癌性疼痛ばかりでなく、広く一般的な痛み並びに末梢神経障害（糖尿病、アルコール他の薬物中毒、アミロイドーシス）、四肢切断、脊髄後根切断術、腕神経叢引き抜き損傷、脊髄損傷、多発性硬化症及びパーキンソン症候群などに伴う疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、幻肢痛及び中枢性脳卒中後痛（いわゆる視床痛）などの神経因性疼痛の治療剤又は予防剤としての用途を開示している。しかしながら、炎症や神経損傷などを伴わないことから一般的な痛みや神経因性疼痛とは発症原因及び機序が異なると考えられる本願になる線維筋痛症に対する治療効果又は予防効果については、なんら開示されていない。

線維筋痛症の痛みに対する薬物療法として、非ステロイド性抗炎症薬は有効ではないことが多く、近年、鎮痛作用を有する既存の医薬品の一部が線維筋痛症に有効であるという報告もなされているが（特許文献１５）、一般に鎮痛薬の効果はそれぞれの患者の背景により異なることが多い。また、米国において線維筋痛症治療薬として承認されているカルシウムチャネル遮断薬であるプレガバリンやＳＮＲＩ作用を有する抗うつ薬であるデュロキセチンのように、神経因性疼痛にも有効な薬物が用いられる場合もある。さらに、線維筋痛症治療薬として承認されていないが、アミトリプチリンなどの抗うつ薬、アルプラゾラムなどの抗不安薬、カルバマゼピンなどの抗痙攣薬、リドカインなどの局所麻酔薬、アドレナリンなどの交感神経作動薬、ケタミンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗薬、バルプロ酸ナトリウム、リスペリドンなどのセロトニン受容体拮抗薬、ジアゼパムなどのＧＡＢＡ受容体機能促進薬、ジクロフェナクなどの抗炎症薬などの薬剤も有効であると報告されているが、いずれも本願化合物とは構造類似性がなく、作用機序も異なる薬物である。

本願化合物と同じオピオイドκ受容体作動性を有する化合物であるＵ−５０，４８８Ｈについては、本願化合物の評価に用いた線維筋痛症モデル動物の疼痛に対して鎮痛作用を示さないことが明らかになっている（非特許文献２）。また、その他のオピオイドκ受容体作動薬が線維筋痛症に有効であるかどうかは明らかになっていない。

オピオイドμ受容体選択性及び作動性において明らかに本願化合物とは異なり、モルヒナン骨格を有する点で本願化合物と共通するモルヒネは、線維筋痛症モデル動物において脊髄内又は腹腔内投与すると鎮痛作用を示すことが知られている（非特許文献２及び非特許文献３）。線維筋痛症患者においては、モルヒネは、嘔気、嘔吐などの副作用が認められる用量で静脈内投与しても、明確な鎮痛効果を示さないこと、さらに、副作用のため鎮痛作用が認められるまで、十分に用量を上げることができなかったことが報告されている（非特許文献４）。一方、副作用発現を避けるため、静脈内持続投与により高用量を投与した場合には、モルヒネは線維筋痛症に対して鎮痛作用を示すことが報告されている（非特許文献５）。

モルヒナン骨格を有する点で本願化合物と共通する他のオピオイド化合物として、ナルトレキソン、コデイン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、オキシコドンなどが知られている。これらの化合物のうち、オピオイドμ受容体作動性を有するコデインのリン酸塩は、線維筋痛症の除痛目的に使用されることが知られている（非特許文献６）。オピオイドμ受容体作動性を有するブプレノルフィンは、具体的なデータはないものの、線維筋痛症の治療に使用できることが開示されている（特許文献１６）。オピオイドμ受容体作動性を有するオキシコドン、そしてオピオイドκ及びμ受容体作動性を有するブトルファノールの線維筋痛症に対する作用は明らかになっていない。さらに、オピオイド受容体拮抗作用を有するナルトレキソンは、低用量投与で線維筋痛症に有効であることが知られている（非特許文献７）。低用量のナルトレキソンを投与した場合、内因性のオピオイドμ受容体作動性ペプチドであるβ-エンドルフィンや内因性のオピオイドδ受容体作動性ペプチドであるメチオニンエンケファリンが血液中で増加することや、オピオイドμ受容体及びオピオイドδ受容体が増加することが知られている。そのため、低用量で投与したナルトレキソンは内因性のオピオイドμ受容体あるいはδ受容体システムの活性化を介して薬理作用を発現していると考えられている（非特許文献８）。以上のように、モルヒナン骨格を有するオピオイド化合物の内、線維筋痛症に対して鎮痛作用を有している化合物は、オピオイドμ受容体を介してその作用を発現していると考えられる。

一部の疼痛に関連していることが知られているＯＲＬ−１受容体に対して、本願化合物が拮抗作用を有していることが知られている（特許文献６）。しかしながら、線維筋痛症患者の脳脊髄液において、ＯＲＬ−１受容体の内因性リガンドであるノシセプチン量が健常人と比較して変化しないことが明らかとなっており（非特許文献９）、さらに、一部の線維筋痛症患者では、血漿中のノシセプチン量が減少していることも示されている（非特許文献１０）ことから、ＯＲＬ−１受容体の活性化が線維筋痛症の疼痛に関与していないことが示されている。

さらに、本願化合物であるＴＲＫ−８２０については、望ましくない精神状態及び神経学的状態を、その状態に関連する神経伝達物質系に対する対抗適応的反応を誘発させることにより調節し治療する方法におけるリガンドの一例として開示されている（特許文献１７）。対抗適応的反応は、例えば、望ましくない精神状態及び神経学的状態に肯定的に関連する受容体に対するリガンドを、患者に対抗適応効果を誘発するに十分に高い初期投与量と対抗適応効果を持続・向上させるために徐々に増加させる反復投与量を投与することにより、肯定的に関与する神経伝達物質系をダウンレギュレーションさせる方法であり、薬剤の直接効果が、一般に症状の悪化に関係する神経伝達物質受容体の調節である点において従来の方法と異なるという特徴が開示されている（特許文献１７）。したがって本特許文献は、本願化合物であるＴＲＫ−８２０が線維筋痛症の通常の治療方法、例えば適量を単回で投与する方法において有効であることを示したものではなく、また、後に示す実施例の結果から明らかな通り、κ受容体作動薬と線維筋痛症治療との関係を具体的な薬理試験に基づき示したものでもない。

国際公開 第９３／０１５０８１号パンフレット 国際公開 第９５／００１１７８号パンフレット 国際公開 第９５／００３３０７号パンフレット 国際公開 第９８／０２３２９０号パンフレット 国際公開 第９９／００５１４６号パンフレット 特開２０００−５３５７２号公報 国際公開 第０１／０１４３８３号パンフレット 特開２００１−１６３７８４号公報 国際公開 第０２／０７８７４４号パンフレット 国際公開 第９９／０１１２８９号パンフレット 国際公開 第０２／０８９８４５号パンフレット 国際公開 第０６／０９５８３６号パンフレット 国際公開 第０９／００１７６４号パンフレット 国際公開 第０８／１３３２９７号パンフレット 国際公開 第０４／０３９３８３号パンフレット 国際公開 第９８／０５７６３７号パンフレット 国際公開 第０７／１００７７５号パンフレット

Ｗｏｌｆｅ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，３３，１６０，１９９０ Ｓｌｕｋａ ＫＡ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．，３０２，１１４６，２００２ Ｎｉｅｌｓｅｎ ＡＮ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒａｍｃｏｌ．，４８７，９３，２００４ Ｓｏｅｎｓｅｎ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ． Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２４，３６０，１９９５ Ｓｏｅｎｓｅｎ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２４，１６１５，１９９７ 岡崎敦ら，日本ペインクリニック学会誌，１３，４５４，２００６ Ｙｏｕｎｇｅｒ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．，１０，６６３，２００９ Ｂｒｏｗｎ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅ．，７２，３３３，２００９ Ｂａｒａｎｉｕｋ ＪＮ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣＭｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ． Ｄｉｓｏｒｄ．，５，４８，２００４ Ａｎｄｅｒｂｅｒｇ ＵＭ ｅｔ ａｌ．，Ｚ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，５７ Ｓｕｐｐｌ２，７７，１９９８

本発明は、優れた効果を有する線維筋痛症の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、モルヒナン骨格を有する特定の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩が優れた線維筋痛症治療効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、以下の［１］から［３］に関する。
［１］下記一般式（Ｉ）

［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ^１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ^２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す]で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする線維筋痛症の治療剤又は予防剤。
［２］一般式（Ｉ）において、Ｒ^１がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ^２がメチル、エチル又はプロピルである、［１］に記載の線維筋痛症の治療剤又は予防剤。
［３］一般式（Ｉ）で表される化合物が（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンである、［１］に記載の線維筋痛症の治療剤又は予防剤。

本発明は、線維筋痛症の顕著な治療効果又は予防効果をもたらす。

実施例１における、線維筋痛症モデルラットに対する化合物１の影響を示した図である。横軸は被験物質用量を示し、縦軸は、被験物質皮下投与３０分後の％ＭＰＥを示している。 実施例２における、線維筋痛症モデルラットに対するｎｏｒ−ＢＮＩの影響を示した図である。横軸は被験物質用量を示し、縦軸は、被験物質皮下投与２４時間後の％ＭＰＥを示している。

本発明の線維筋痛症の治療剤又は予防剤は、一般式（III）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。

［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表す。

Ｒ¹は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、フラン−２−イルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）又はチオフェン−２−イルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）を表す。

Ｒ¹⁴は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル又はＮＲ⁹Ｒ¹⁰を表す。ここでＲ⁹は水素又は炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ¹⁰は水素、炭素数１から５のアルキル又は−Ｃ＝Ｏ）Ｒ¹¹を表し、Ｒ¹¹は、水素、フェニル又は炭素数１から５のアルキルを表す。

Ｒ³は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ又は炭素数１から５のアルコキシを表す。

Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−又は−ＸＳＯ₂−（ここでＸ、Ｙ及びＺは各々独立してＮＲ⁴、Ｓ又はＯを表す。ここでＲ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖若しくは分岐アルキル又は炭素数６から１２のアリールを表し、式中Ｒ⁴が二つ以上存在する場合は互いに同一又は異なっていてもよい）を表す。

Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖若しくは分岐アルキレン（ただし、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）、２重結合及び／若しくは３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖若しくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）又はチオエーテル結合、エーテル結合及び／若しくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和炭化水素（ただし、ヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）を表す。
Ｒ⁵は水素又は下記の基本骨格の何れかを持つ有機基（ただし、これらの式中、ＱはＮ、Ｏ又はＳを表し、ＴはＣＨ₂、ＮＨ、Ｓ又はＯを表し、ｌは０から５の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下であり、各有機基は、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表す。

の何れかを持つ有機基（ただし、これらの式中、ＱはＮ、Ｏ又はＳを表し、ＴはＣＨ₂、ＮＨ、Ｓ又はＯを表し、ｌは０から５の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下であり、各有機基は、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表す。

Ｒ⁶は水素を、Ｒ⁷は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ又は炭素数１から５のアルカノイルオキシをそれぞれ表すか、Ｒ⁶とＲ⁷は一緒になって−Ｏ−、−ＣＨ₂−又は−Ｓ−を表す。

Ｒ⁸は水素、炭素数１から５のアルキル又は炭素数１から５のアルカノイルを表す。

Ｒ¹²及びＲ¹³は共に水素を表すか、何れか一方が水素で他方がヒドロキシを表すか、一緒になってオキソを表す。

また、一般式（III）は（＋）体、（−）体、（±）体を包含する］
一般式（III）中の点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、単結合であることが好ましい。

本発明の線維筋痛症の治療剤又は予防剤は、一般式（III）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の中でも、既に示した一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有することが好ましい。

一般式（Ｉ）中の点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、単結合であることが好ましい。

一般式（Ｉ）において、Ｒ^１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す。中でもＲ^１としてはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルが好ましく、特にシクロプロピルメチルが好ましい。

Ｒ^２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表す。Ｒ^２としては、メチル，エチル又はプロピルが好ましい。中でもメチルが好ましい。

Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。Ｂとしてはトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。

一般式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｒ^１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｂがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物、すなわち、（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンが特に好ましいが、本発明はこれに限定されない。

これら一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、特許第２５２５５５２号公報に記載の方法に従って製造することができる。一般式（III）で表される化合物のうち、Ｒ¹²及びＲ¹³が共に水素のものは特許第２５２５５５２号公報に記載の方法に従って製造することができる。一般式（III）で表される化合物のうち、Ｒ¹²及びＲ¹³が一緒になってオキソを表す化合物は、たとえば文献（Ｈｅｒｅｒｏｃｙｃｌｅ，６３，８６５（２００４），Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５，１５０５（１９９５））に従って得られる１０−オキソを有する化合物を原料として、これよりＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２，６６４（２００４）及び特許第２５２５５５２に記載の方法に従って製造することができる。さらに、一般式（１）で表される化合物のうちＲ¹²が水酸基でＲ¹³が水素である化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２，６６４（２００４）に記載の方法に従って製造することができる。

本発明における薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩などの有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファ−スルホン酸塩などの有機スルホン酸塩などが挙げられる。中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩などが好ましく用いられるが、もちろんこれらに限られるものではない。

一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、又は公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口的に投与することができる。経口投与における剤型は、錠剤、カプセル剤、散剤又は顆粒剤などを選択できるが、もちろんこれに限られるものではない。

医薬組成物中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の含量は特に限定されないが、１服用あたり通常０．１μｇ〜１００ｍｇとなるように調製され得る。また、投与量は、患者の症状、年齢、体重、投与方法などに応じて適宜選択することができるが、通常、成人１日当り、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の量として、０．１μｇ〜２０ｍｇ、好ましくは１μｇ〜１０ｍｇ程度であり、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。

本発明の線維筋痛症の治療剤又は予防剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を単独で、又は疾患の治療若しくは予防、症状の減少若しくは抑制に対して用いられる１種類又はそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせの方法はそれぞれの薬剤を併用しても良いし、合剤とすることも可能である。このような薬剤の例には、アミトリプチリン、デュロキセチンなどの抗うつ薬、アルプラゾラムなどの抗不安薬、カルバマゼピンなどの抗痙攣薬、リドカインなどの局所麻酔薬、アドレナリンなどの交感神経作動薬、ケタミンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗薬、バルプロ酸ナトリウム、プレガバリンなどのカルシウムチャネル遮断薬、リスペリドンなどのセロトニン受容体拮抗薬、ジアゼパムなどのＧＡＢＡ受容体機能促進薬、ジクロフェナクなどの抗炎症薬などが挙げられるが、これらは例として与えるものであり、制限するものと解釈されるべきではない。

線維筋痛症は、上述のとおり、一般に米国リウマチ学会の基準をもとに診断されるが、臨床上では専門医の判断により、上述の基準を満たしていなくても線維筋痛症と診断されることがある。臨床上と同様に、本発明の医薬品は上記基準を満たす症例のみならず、専門医によって線維筋痛症と診断された症例にも適用できる。

本発明の線維筋痛症の治療剤又は予防剤は、線維筋痛症の各種症状の治療又は予防に用いうる。線維筋痛症の各種症状のうち、とりわけ疼痛緩和に有効である。

本願発明の治療剤又は予防剤の有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩が、線維筋痛症の治療や予防に有効であることは、後で記載する実施例に記載の方法で確認することができる。この方法で用いられている酸性生理食塩液の筋肉内注射により作製した線維筋痛症モデルラットは、線維筋痛症の基礎研究において一般に広く用いられるモデルであり（Ｓｌｕｋａ ＫＡ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．，３０２，１１４６，２００２）、本モデルで有効性を示すことは、本薬剤が、線維筋痛症に対して効果を有することを示している。

以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明する。
実施例１ 線維筋痛症モデルラットにおける（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（化合物１）の効果
実験には、６から７週齢のＳＤ系雄性ラットを１群６から７例で用いた。Ｓｌｕｋａ ＫＡ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．，３０２，１１４６，２００２に記載の方法に従い、ｐＨ４．０に調製した酸性生理食塩液をラットの右側後肢腓腹筋に２回（酸性生理食塩水投与開始日を実験開始日１日目として、実験開始1日目と６日目にそれぞれ１回ずつ投与）にわたり注射することにより、線維筋痛症モデルラットを作製した。線維筋痛症モデルラットで認められるアロディニアの測定は、Ｃｈａｐｌａｎ ＳＲ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ，５３，５５，１９９４に記載の方法に従い、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いて行い、５０％反応閾値を求めた。実験開始７日目に、酸性生理食塩液の筋肉内注射によりアロディニアを発症したラットを用いてｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントにより測定を行い、被験物質の鎮痛作用を評価した。

化合物１を５％マンニトール溶液に０．０１ｍｇ／ｍＬ及び０．０３ｍｇ／ｍＬ濃度になるように溶解し、体重１ｋｇ当たり１ｍＬの投与容量で皮下投与し、３０分後にアロディニアの測定を行った結果を図１に示す。線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアは、化合物１の０．０３ｍｇ／ｋｇの皮下投与により、ほぼ完全に抑制された。（溶媒投与群に対して＊＊＊ｐ＜０．００１，Ｗｉｌｌｉａｍｓ’ ｔｅｓｔ）。このことは、化合物１が顕著な線維筋痛症治療効果を有することを表している。図中の％ＭＰＥは、ｐｅｒｃｅｎｔ ｏｆ ｍａｘｉｍｕｍ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｅｆｆｅｃｔのことである。
尚、化合物１の構造は下記式（II）で表される。

実施例２ 線維筋痛症モデルラットにおけるオピオイドκ受容体拮抗薬ｎｏｒ−ＢＮＩの効果
実験には、６から７週齢のＳＤ系雄性ラットを１群４から５例で用いた。実施例１に記載の方法に従い線維筋痛症モデルラットを作製し、アロディニアを発症したラットにｎｏｒ−ＢＮＩ・２ＨＣｌ・１．１Ｈ_２Ｏを生理食塩液に２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように溶解し、体重１ｋｇ当たり１ｍＬの投与容量で皮下投与し、２４時間後にアロディニアの測定を行った。なお、ｎｏｒ−ＢＮＩはマウスにおいて被験物質投与の２４時間前に２０ｍｇ／ｋｇを皮下投与することにより、オピオイドκ受容体に対して選択的で十分な拮抗作用を示すことが知られている（Ｅｎｄｏｈ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．３１６，３０，１９９２．）。

結果を図２に示す。線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアに対し、ｎｏｒ−ＢＮＩは何ら効果を示さず、オピオイドκ受容体拮抗薬は線維筋痛症におけるアロディニアに対し鎮痛作用を示さないことが明らかとなった。

したがって、線維筋痛症のアロディニアがオピオイドκ受容体の過剰な活性化により発症している可能性は示唆されなかった。このことは、内因性のオピオイドκ受容体システムであるダイノルフィン系の活性化が線維筋痛症に関連していないことを示している。

特許文献１５において、オピオイドκ受容体作動薬による誘発する対抗適応効果によりオピオイドκ受容体システムであるダイノルフィン系のダウンレギュレーションを引き起こし、ダイノルフィン系の作用を低下させることにより、神経伝達物質の調節異常によるオピオイドκ受容体系の過剰な活性化が関与している望ましくない精神状態及び神経学的状態を治療するという記載があり、さらに、該特許中にオピオイドκ受容体作動薬の一例として本願発明の化合物（Ｉ）であるＴＲＫ−８２０が、望ましくない精神状態及び神経学的状態の具体例の一例として線維筋痛症が挙げられている。

しかしながら、本実験によりダイノルフィン系が線維筋痛症に関連していないことが示唆されたため、ダイノルフィン系をダウンレギュレーションしても、線維筋痛症に対して鎮痛作用を発現することはないと考えられることから、特許文献１５に記載さているような、本願化合物を反復投与することによる対抗適応効果によって、線維筋痛症に対する鎮痛効果は発現しないことが示唆された。

本発明は、優れた線維筋痛症治療効果を有し、線維筋痛症の治療又は予防に有用である。

Claims (3)

1. 下記一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ^１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ^２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す]
   で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする線維筋痛症の治療剤又は予防剤。
2. 一般式（Ｉ）において、Ｒ^１がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ^２がメチル、エチル又はプロピルである、請求項１に記載の線維筋痛症の治療剤又は予防剤。
3. 一般式（Ｉ）で表される化合物が（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンである、請求項１に記載の線維筋痛症の治療剤又は予防剤。

Images