ES2350439B1 - Combinacion de un derivado del bencil-4,5-dihidro 1h-imidazol y un receptor opioide. - Google Patents
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Abstract
Combinación de un derivado del
bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol
y un ligando de un receptor ipioide.
La presente invención se refiere a una
combinación de un Compuesto A, un derivado del
bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol
según la fórmula (I) y a un Compuesto B, un ligando de un receptor
opioide; especialmente de xilometazolina u oximetazolina y un
agonista de un receptor opioide \mu, muy preferiblemente de
xilometazolina u oximetazolina y morfina; a un medicamento que
comprende esta combinación; a una formulación farmacéutica para
aplicación por vía nasal que comprende esta combinación; o al uso de
esta combinación para el tratamiento de los síntomas del dolor, o la
prevención o la profilaxis de los síntomas del dolor, mientras que
el dolor engloba particularmente dolor visceral, dolor crónico,
dolor canceroso, dolor agudo o dolor neuropático, implicando también
específicamente el dolor intercurrente.
Description
Combinación de un derivado del
bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol
y un ligando de un receptor opioide.
La presente invención se refiere a una
combinación de un Compuesto A, un derivado del
bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol
según la fórmula (I) y un Compuesto B, un ligando de un receptor
opioide; especialmente de xilometazolina u oximetazolina y un
agonista de un receptor opioide \mu, muy preferiblemente de
xilometazolina u oximetazolina y morfina; a un medicamento que
comprende esta combinación; a una formulación farmacéutica para su
aplicación por vía nasal que comprende esta combinación; o el uso de
esta combinación para el tratamiento de los síntomas de dolor, o la
prevención o la profilaxis de los síntomas de dolor, en tanto que
dolor engloba particularmente dolor visceral, dolor crónico, dolor
canceroso, dolor agudo o dolor neuropático, implicando
específicamente también al dolor
intercurrente.
intercurrente.
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de trastornos dolorosos es de
gran importancia en medicina. Actualmente hay una amplia necesidad
mundial de una terapia adicional contra el dolor. La acuciante
demanda de un tratamiento específico para trastornos dolorosos o,
asimismo, de un tratamiento para trastornos dolorosos específicos
que sea adecuado para el paciente, lo que debe entenderse como el
tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor de los pacientes, está
documentada en el amplio número de trabajos científicos que han ido
apareciendo recientemente y con el transcurso de los años en el
campo de los analgésicos aplicados o en una investigación básica
sobre nocicepción.
El DOLOR es definido por la Asociación
internacional de Estudio del Dolor (International Association for
the Study of Pain, IASP) como ``una desagradable experiencia
sensorial y emocional asociada con lesiones tisulares reales o
potenciales, o descrita en términos de dicha lesión (IASP,
Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210).
A pesar de que el dolor es siempre subjetivo, sus causas o síndromes
pueden ser clasificados.
Desde hace mucho tiempo, una forma de tratar el
dolor - que actualmente también es la metodología terapéutica más
común - es el uso de opioides, compuestos que se unen a los
receptores del sistema opioide (\mu, \kappa, \delta y ORL1).
Estos opioides han sido usados en la práctica clínica o están en
investigación con compuestos que se unen al receptor opioide \mu,
como la morfina, que actualmente tiene la mayor relevancia clínica
para el tratamiento del dolor. No obstante, a pesar de ser altamente
eficaces como supresores del dolor, algunos de estos opioides \mu
(como también se denominan) muestran algunos inconvenientes
importantes, a saber, dependencia/adicción intolerancia. Por lo
tanto, para algunos de estos opioides \mu, las personas que hayan
estado expuestas durante un tiempo prolongado a compuestos como la
morfina - especialmente - en dosis mayores mostraron signos de
adicción por la exposición continua. Por otro lado, en algunos
pacientes, tras un tratamiento prolongado con algunos de estos
opioides \mu, como la morfina, el efecto analgésico del
tratamiento disminuyó fuertemente, lo que es una situación dramática
para estos pacientes dadas las circunstancias de su sufrimiento.
Otro aspecto que estaba en el objetivo de esta
invención era el dolor intercurrente (breakthrough pain,
BTP). En pacientes con un dolor de moderado a grave hay generalmente
presentes dos componentes: dolor persistente (durante 12 horas/día o
más) y dolor intercurrente (BTP), una punzada transitoria de dolor
con una intensidad entre moderada y grave que se produce en un
trasfondo de un dolor de otro modo controlado. El BTP se ha referido
en hasta el 86% de los pacientes tratados con medicaciones de 24
h/día (around-the-clock, ATC)
por su dolor persistente. El inicio del BTP es a menudo repentino,
alcanza su intensidad máxima en 3 minutos, y persiste durante una
media de 30 minutos. Desafortunadamente, las medicaciones usadas
actualmente para tratar el BTP no son a menudo adecuadas,
especialmente porque el inicio del alivio del dolor tarda mucho, o -
en un intento de controlar por anticipado el BTP - ha dado lugar a
una sobre dosificación de tos pacientes. Esto ha provocado una
considerable actividad de investigación en los últimos años,
incluyendo los esfuerzos que se están realizando para desarrollar
nuevas formas de aplicar los principios activos.
Como el dolor, especialmente también el dolor
intercurrente, todavía se considera un problema importante de salud
en amplias áreas de la población y requiere un tratamiento muy
específico, fue el problema subyacente resuelto por esta invención
para encontrar nuevas formas de tratamiento del dolor. Especialmente
era el problema subyacente resuelto por esta invención para mejorar
el tratamiento con opioides \mu, especialmente en lo que respecta
a los riesgos de tolerancia y adicción, y/o permitiendo también el
tratamiento del dolor intercurrente.
\newpage
Por lo que el principal objeto de esta invención
es una combinación de compuestos que comprende
a) al menos un compuesto A elegido entre
derivados del
bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol
según la fórmula general (1)
en la que R^{1} se elige entre
hidrógeno; u OH; en forma neutra, en forma de una base o un ácido,
en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente
aceptable, en forma de un solvato o de un polimorfo;
y
b) al menos un compuesto B elegido entre
compuestos que se unen a un receptor opioide.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de esta invención es una combinación
de compuestos que comprende
a) que al menos un compuesto A sea
xilometazolina en forma neutra, forma de una base o ácido, en forma
de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, en
forma de un solvato o de un polimorfo; y
b) al menos un compuesto B seleccionado de
compuestos que se unen a un receptor opioide.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto B puede estar en forma neutra, en
forma de una base o un ácido, en forma de una sal, preferiblemente
una sal fisiológicamente aceptable, en forma de un solvato o de un
polimorfo y/o en forma de su racemato, estereoisómeros puros,
especialmente enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas
de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o de
diastereómeros, en cualquier proporción adecuada.
Mientras se estaba trabajando con compuestos de
bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol
y su combinación con compuestos que se unen al receptor opioide
(especialmente opioides \mu) se averiguó sorprendentemente que la
combinación de estos compuestos, usados simultánea o
consecutivamente, podría actuar sobre el tratamiento del dolor con
alta potencia, especialmente mostrando un efecto súper aditivo en
varios tratamientos de síntomas del dolor. Por lo tanto, esta
combinación no sólo mejoraba considerablemente el tratamiento del
dolor, sino que también parece ser capaz de reducir el riesgo de
desarrollar dependencia en un paciente, especialmente permitiendo
una reducción en la dosis de los opioides y reducir/contrarrestar el
efecto del desarrollo de tolerancia.
Una forma conocida de aplicación de opioides
-también en combinación con otros fármacos- era la aplicación
intratecal. Esta se usó especialmente cuando una de las partes de la
combinación no muestra un efecto si se usa mediante otra forma de
aplicación. A pesar de ser una aplicación parenteral -que se
prefiere para muchos opioides- el modo de aplicación intratecal es
pesado, a veces doloroso o incluso peligroso. Con la combinación de
compuestos de acuerdo con la invención puede evitarse esta
aplicación intratecal. La combinación de acuerdo con la invención
tiene la sorprendente ventaja de que incluso si no se aplica por vía
intratecal -como, por ejemplo, una composición farmacéutica para
aplicación nasal- es altamente eficaz.
"Tratar" o "tratamiento", según se
usan en esta solicitud, se definen como que incluyen el tratamiento
de los síntomas del dolor, así como el tratamiento de la enfermedad
o las consecuencias de la enfermedad que provoca los síntomas, la
prevención o la profilaxis de los síntomas del dolor, así como la
prevención o la profilaxis de la enfermedad o las consecuencias de
la enfermedad que provoca los síntomas. Preferiblemente,
"tratar" o "tratamiento" según se usan en esta solicitud,
se definen como que incluyen el tratamiento de los síntomas del
dolor, así como el tratamiento de las consecuencias de la enfermedad
que provoca los síntomas, la prevención o la profilaxis de los
síntomas del dolor, así como la prevención o la profilaxis de las
consecuencias de ta enfermedad que provoca los síntomas. Muy
preferiblemente, "tratar" o "tratamiento" según se usan en
esta solicitud, se definen como que incluyen el tratamiento de los
síntomas del dolor, y la prevención o la profilaxis de los síntomas
del dolor.
"Opioides" es el nombre común de todos los
compuestos que tienen el mismo modo de acción que los constituyentes
del opio, un líquido lechoso seco de la semilla de la adormidera,
Papaver somniferum (Brownstein, 1993). Todos los opioides
interactúan en los sistemas biológicos con el mismo tipo de
receptor, el denominado receptor opioide. Según el perfil de la
analgesia y los efectos secundarios, se conocen cuatro tipos de
receptores opioides, el receptor \mu (ligando = morfina), el
receptor \kappa (ligando = cetazocina) y el receptor \delta, así
como el posteriormente añadido receptor ORL1. Con respecto a otros
sistemas de receptores, los estudios de unión, así como las
investigaciones funcionales, indican que existen subtipos de
receptores opioides (Wood, 1982; Pasternak and Wood, 1986). De entre
los tipos de receptores \mu y \delta se han descrito dos
subtipos, \mu-1 y \mu-2 y
\delta-1 y \delta-2. El receptor
\kappa contiene un subtipo adicional \kappa-3.
Por definición, todos los subtipos de los diferentes receptores
opioides están incluidos en esta invención.
"Compuesto que se une a un receptor
opioide" según se usa en esta solicitud se define(n) como
que tiene(n) un valor de Ki en su unión a al menos uno de los
diversos receptores opioides de \leq 1 \muM.
"Compuesto que se une al receptor opioide
\mu" según se usa en esta solicitud se define(n) como
que tiene(n) un valor de Ki en su unión al receptor opioide
\mu \leq 1 \muM.
Los ensayos que pueden usarse para determinar la
afinidad y la selectividad de la unión de un compuesto al receptor
opioide \mu, especialmente un agonista del receptor \mu, son
bien conocidos en la materia, y especialmente la medición de las
afinidades por estos receptores es ofrecida por varias compañías de
servicio conocidas. Una completa y exhaustiva lista de compuestos
que se unen a los receptores opioides, especialmente al receptor
opioide \mu, junto con sus valores de Ki para diferentes
receptores opioides, se proporciona en H. Buschmann y col., Handbook
of Pain, (2002), Wiley, y se incorpora al presente documento como
referencia y forma parte de la memoria.
Preferiblemente, en el contexto de esta
invención se entiende que "una combinación de compuestos" se
refiere a una combinación física o material (como una combinación de
dosis fija) de los compuestos físicamente unidos entre sí en un
medicamento o formulación. Por lo tanto, en esta realización
preferida se entiende que es posible que la combinación de
compuestos se apliquen simultáneamente juntos. Por lo tanto, en esta
realización preferida de la invención, la combinación de compuestos
que son una combinación física o material de compuestos no está
incluyendo una combinación de compuestos que se aplican de forma
secuencial.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención se refiere a
una combinación física o material de compuestos que comprende
a) al menos un compuesto A elegido entre
derivados del
bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol
según la fórmula general (1)
en la que R^{1} se elige entre
hidrógeno; u OH; en forma neutra, en forma de una base o un ácido,
en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente
aceptable, en forma de un solvato o de un polimorfo;
y
b) al menos un compuesto B elegido entre
compuestos que se unen a un receptor opioide.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de esta invención es una combinación
física o material de compuestos que comprende
a) que al menos un compuesto A sea oximetazolina
o xilometazolina, preferiblemente xilometazolina, en forma neutra,
forma de una base o ácido, en forma de una sal, preferiblemente una
sal fisiológicamente aceptable, en forma de un solvato o de un
polimorfo; y
b) al menos un compuesto B seleccionado de
compuestos que se unen a un receptor opioide.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "solvato" según ésta invención
debe entenderse que significa cualquier forma de un compuesto de la
invención en la que este compuesto tenga unido, a través de una
unión no covalente, otra molécula (muy probablemente un disolvente
polar), incluyendo especialmente los hidratos y los alcoholatos, por
ejemplo, el metanolato.
El término "sal" debe entenderse que
significa cualquier forma de compuesto A o de compuesto B según la
invención en la que éste asume una forma iónica o está cargado y
está acoplado a un contraión (un catión o un anión) o está en
disolución. Por esto también deben entenderse los complejos del
compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular
complejos que están complejados a través de interacciones
iónicas.
El término "sal fisiológicamente aceptable"
también significa, en el contexto de esta invención, cualquier sal
que sea tolerana fisiológicamente (significando en la mayoría de los
casos que no sea tóxica - especialmente no provocada por el
contraión) si se usa apropiadamente para un tratamiento,
especialmente si se usa o se aplica en seres humanos y/o
mamíferos.
Estas sales fisiológicamente aceptables también
pueden formarse con aniones o ácidos en el contexto de esta
invención, se entiende que significa sales de al menos uno de los
compuestos usados según la invención - habitualmente protonado, por
ejemplo en el nitrógeno - como el catión con al menos un anión que
sea tolerado fisiológicamente - especialmente si se usa en seres
humanos y/o mamíferos. Por esto se entiende, en particular, en el
contexto de esta invención, la sal formada con un ácido tolerado
fisiológicamente, es decir, sales del compuesto activo en particular
con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean tolerados
fisiológicamente - especialmente si se usan en seres humanos y/o
mamíferos. Algunos ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de
ácidos en particular son sales de: ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico,
ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido
glucónico o ácido cítrico.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden
formarse con cationes o bases y, en el contexto de esta invención,
se entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos
usados según la invención - habitualmente un ácido (desprotonado) -
como un anión, con al menos un catión, preferiblemente inorgánico,
que sean tolerados fisiológicamente - especialmente si se usan en
seres humanos y/o mamíferos. Son particularmente preferidas tas
sales de los metales alcalinos y de los metales alcalinotérreos, y
también aquellas con NH4, pero en particular sales de (mono)- o
(di)sodio, (mono)- o (di)potasio, de magnesio o de
calcio.
El compuesto A o el compuesto B de ta invención
pueden estar en forma cristalina o como compuestos libres o como
solvatos, y se pretende que estas formas estén en el ámbito de la
presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente
conocidos en la materia. Algunos solvatos adecuados son solvatos
farmacéuticamente aceptables. El término "solvato", según esta
invención, debe entenderse que significa cualquier forma del
compuesto activo según la invención en la que este compuesto esté
unido a través de una unión no covalente a otra molécula (muy
probablemente un disolvente polar), incluyendo especialmente los
hidratos y los alcoholatos, por ejemplo, el meta-
nolato.
nolato.
El compuesto A o el compuesto B de la invención
también pueden estar en forma de un polimorfo.
Salvo que se indique de otro modo, los
compuestos de la combinación de la invención también se entiende que
incluyen compuestos que sólo difieren por la presencia de uno o más
átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos con
las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno
por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono
enriquecido en ^{13}C o en ^{14}C, o un nitrógeno enriquecido en
^{15}N, están en el ámbito de esta invención.
En una forma de realización preferida de la
combinación según la invención, el compuesto A es xilometazolina u
oximetazolina o una combinación de (as mismas; en forma neutra, en
forma de una base o en forma de una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato o de un
polimorfo.
Muy preferiblemente, la xilometazolina o la
oximetazolina están en forma de una base libre o en forma del
clorhidrato.
La xilometazolina es un descongestivo tópico
usado habitualmente en forma de clorhidrato de xilometazolina en
pulverizaciones o gotas nasales. Es un compuesto muy conocido, con
propiedades simpaticomiméticas, que actúa sobre los receptores
adrenérgicos \alpha usados en los pulverizadores nasales durante
años. Los procesos para su producción son bien conocidos en la
materia. Tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
La oximetazolina es un descongestivo tópico
usado habitualmente en forma de clorhidrato de oximetazolina en
pulverizaciones o gotas nasales. Es un compuesto muy conocido, con
propiedades simpaticomiméticas, que actúa sobre los receptores
adrenérgicos \alpha usados en los pulverizadores nasales durante
años. Los procesos para su producción son bien conocidos en la
materia. Tiene la siguiente estructura:
Otra forma de realización especialmente
preferida de la invención engloba combinaciones según la invención,
en las que el compuesto B está actuando como un agonista,
preferiblemente un agonista total o parcial, o un
agonista/antagonista mixto, sobre un receptor opioide,
preferiblemente el receptor opioide \mu.
Un "agonista" se define como un compuesto
que se une a un receptor y tiene un efecto intrínseco, y por lo
tanto, aumenta la actividad basal de un receptor cuando entra en
contacto con el receptor. Los agonistas totales muestran el efecto
máximo sobre el receptor, mientras que un agonista parcial está
dando menos (por ejemplo, el 80%) de la respuesta del agonista total
como un máximo. En esta definición también están incluidos
compuestos que actúan como agonistas/antagonistas mixtos sobre el
receptor, mostrando así una actividad agonista y también
antagonista.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización altamente preferida de
la invención engloba combinaciones según la invención, en las
que
- \quad
- el compuesto A es xilometazolina u oximetazolina o una combinación de los mismos; en forma neutra, en forma de una base o un ácido, en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, en forma de un solvato o de un polimorfo y
- \quad
- el compuesto B está actuando como un agonista, preferiblemente un agonista total o parcial o un agonista/antago- nista mixto sobre un receptor opioide, preferiblemente el receptor opioide \mu.
En otra forma de realización preferida de la
combinación según la invención, el compuesto B que se une a un
receptor opioide se une a un receptor opioide, preferiblemente al
receptor opioide \mu, con un valor de Ki menor de 1000 nM,
preferiblemente menor de 200 nM, más preferiblemente menor de 100
nM, incluso más preferiblemente menor de 50 nM.
En otra forma de realización preferida de la
combinación según la invención, el compuesto B que se une a un
receptor opioide se une a un receptor opioide, preferiblemente al
receptor opioide \mu, con un valor de Ki menor de 1000 nM,
preferiblemente menor de 200 nM, más preferiblemente menor de 100
nM, incluso más preferiblemente menor de 50 nM, altamente
preferiblemente menor de 10 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización preferida de la
combinación según la invención, el compuesto B que se une a un
receptor opioide
- \quad
- actúa como un agonista total o parcial sobre el receptor opioide \mu; y
- \quad
- se une al receptor opioide \mu con un valor de Ki menor de 1000 nM, preferiblemente menor de 200 nM, más preferiblemente menor de 100 nM, incluso más preferiblemente menor de 50 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización preferida de la
combinación según la invención, el compuesto B que se une a un
receptor opioide
- \quad
- actúa como un agonista total o parcial sobre el receptor opioide \mu; y
- \quad
- se une al receptor opioide \mu con un valor de Ki menor de 1000 nM, preferiblemente menor de 200 nM, más preferiblemente menor de 100 nM, incluso más preferiblemente menor de 50 nM, altamente preferiblemente menor de 10 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización preferida de la
combinación según la invención, el compuesto B que se une al
receptor opioide \mu se elige de entre
- \bullet
- productos naturales, incluyendo derivados semisintéticos de productos naturales, como morfina, codeína y tebaína;
- \bullet
- compuestos totalmente sintéticos;
- \bullet
- péptidos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización preferida de la
combinación según la invención, el compuesto B que se une a un
receptor opioide \mu se elige de entre
- \bullet
- morfina, morfina-6-glucorónido, codeína, tebaína, papaverina, narcotina,
- \bullet
- heroína, hidromorfona, dihidrocodeína, tebacona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, cetobemidona, petidina, anileridina, piminodina, fenoperidina, furetidina, \alpha-prodina, trimeperidina, meptacinof, profadol, metadona, dextromoramida, acetato de levometadilo, fenadoxona, dipipanona, temalon, dextropropoxifeno, N-metilmorfinano, levorfanol, dextrometorfano, butorfanol, pentazocina, fenazocina, cetociclazocina, bremazocina, sufentanilo, carfentanilo, fentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo, pitramida, benztriamida, difenoxilato, loperamida, tramadol, tilidina, U-50488, 1-bencil-4-(4-bromofenil)-4-dimetilaminociclohexanol;
- \bullet
- alfentanilo, buprenorfína, butorfanol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamorfina, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meptacinol, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, piritramida, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, tramadol, tapentadol,
- \bullet
- metencefalina, leuencefalina, nociceptina, endorfina \beta, endomorfina-1, endomorfina-2, metorfamida, dinorfina-A, dinorfina-B, neoendorfina \alpha.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización altamente preferida de
la actual invención es una combinación según la invención, en la que
el compuesto A se elige de entre
- \quad
- xilometazolina, oximetazolina o una combinación de los mismos o sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables; y
- \quad
- el compuesto B se elige de entre
- \bullet
- morfina, morfina-6-glucorónido, codeína, tebaína, papaverina, narcotina,
- \bullet
- heroína, hidromorfona, dihidrocodeína, tebacona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, cetobemidona, petidina, anileridina, piminodina, fenoperidina, furetidina, \alpha-prodina, trimeperidina, meptacinol, profadol, metadona, dextromoramida, acetato de levometadilo, fenadoxona, dipipanona, temalon, dextropropoxifeno, N-metilmorfinano, levorfanol, dextrometorfano, butorfanol, pentazocina, fenazocína, cetociclazocina, bremazocina, sufentanilo, carfentanilo, fentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo, pitramida, benztriamida, difenoxilato, loperamida, tramadol, tilidina, U-50488, 1-bencil-4-(4-bromofenil)-4-dimetiíaminociclohexanol;
- \bullet
- alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamorfina, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meptacinol, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, piritramida, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, tramadol, tapentadol,
- \bullet
- metencefalina, leuencefalina, nociceptina, endorfina \beta, endomorfina-1, endomorfina-2, metorfamida, dinorfina-A, dinorfina-B, neoendorfina \alpha;
- \quad
- preferiblemente en que el compuesto A se elige de entre xilometazolina u oximetazolina o sus sales, solvatos o polimorfos fisiológicamente aceptables; y
- \quad
- el compuesto B se elige de entre buprenorfina, fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentaniío oxicodona, butorfanol, codeína, morfina-6-glucorónido o morfina como base libre, su sal o solvato fisiológicamente aceptable;
- \quad
- muy preferiblemente en que el compuesto A es xilometazolina u oximetazolina o sus sales fisiológicamente aceptables, especialmente la sal de clorhidrato, los solvatos o los polimorfos; y
- \quad
- el compuesto B es morfina como base libre, la sal fisiológicamente aceptable, especialmente la sal de clorhidrato, de gluconato o de sulfato, o como solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del grupo A o B o sus sales o
solvatos están preferiblemente en una forma farmacéuticamente
aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente
aceptable se entiende, entre otros, que tiene un nivel
farmacéuticamente aceptable de pureza, excluyendo los aditivos
farmacéuticos normales tales como diluyentes y vehículos, y sin
incluir ningún material considerado tóxico a los niveles de
dosificación normales. Los niveles de pureza de la sustancia
medicamentosa están preferiblemente por encima del 50%, más
preferiblemente por encima del 70%, muy preferiblemente por encima
del 90%. En una forma de realización preferida, está por encima del
95% del compuesto de fórmula (I) o de sus sales, solvatos o
profármacos.
La combinación según la invención no es tóxica.
Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención se refiere a un
medicamento que comprende una combinación según la invención, y
opcionalmente, uno o más coadyuvantes farmacéuticamente
aceptables.
En la terapéutica humana, la dosis administrada
puede ser bastante baja dependiendo de la vía de administración.
Generalmente, una cantidad eficaz administrada de la combinación de
la invención dependerá de la eficacia relativa de la combinación
elegida, de la gravedad de la alteración que se va a tratar y del
peso del enfermo. Sin embargo, los compuestos activos se administran
típicamente una o más veces al día, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 veces
al día, con unas dosis diarias totales típicas en el intervalo de
desde 0,1 hasta 1000 mg/kg/día.
Cualquier medicamento según la invención
contiene el principio activo/combinación, así como opcionalmente al
menos un material auxiliar y/o aditivo y/u opcionalmente otro
principio activo.
El material auxiliar y/o aditivo puede elegirse
específicamente de entre agentes conservantes, emulsionantes y/o
vehículos para su aplicación por vía parenteral. La selección de
estos materiales auxiliares y/o aditivos, y de las cantidades que se
van a usar, depende de cómo se vaya a aplicar la composición
farmacéutica. Algunos ejemplos incluyen aquí formulaciones para su
aplicación por vía parenteral, tal como por vía intravenosa,
subcutánea o intramuscular, pero que también podrían ser usados para
otras vías de administración.
Las formas adecuadas de la formulación
farmacéutica o del medicamento según la invención incluyen
comprimidos, sobres, cápsulas, pulverizadores, geles; disoluciones o
dispersiones para inyección, inhalación, pulverización o ingestión;
supositorios, parches, películas, piruletas, chicles, etc..
Las vías de administración pueden incluir
inyección intramuscular, inyección intravenosa, inyección
subcutánea, vía sublingual, intranasal, bucal, parche cutáneo,
ingestión oral, bomba osmótica implantable, implantes de colágeno,
aerosoles o supositorio.
Otro aspecto altamente preferido de la invención
está relacionado con una formulación farmacéutica para su aplicación
por vía nasal que comprende una combinación según la invención, y
uno o más coadyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Una formulación farmacéutica para aplicación
nasal debe entenderse como una formulación farmacéutica preparada
para aplicarse en la mucosa nasal y, por tanto, es usando las
variantes de formulación especializadas aplicables en este
documento. Los ejemplos incluyen formulaciones en forma de una
solución, en forma de una dispersión, en forma de un gas, en forma
de un gel o en forma de un polvo, preferiblemente en forma de una
solución, en forma de una dispersión o en forma de un polvo. Las
formulaciones están preferiblemente en forma de una pulverización o
pueden aplicarse a través de un parche nasal o mediante una pomada
aplicada en la mucosa nasal.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica,
así como el medicamento o combinación de acuerdo con la invención,
se aplica de un modo que evita la aplicación intratecal del
medicamento, formulación farmacéutica o combinación. Se prefiere la
aplicación parenteral como subcutánea o transmucosa, pero puede
evitarse la aplicación intratecal pesada, a veces dolorosa o incluso
peligrosa. La formulación que comprende la combinación de acuerdo
con la invención tiene la sorprendente ventaja de que incluso si no
se aplica por vía intratecal es altamente eficaz. De nuevo se
prefiere una aplicación intranasal.
Por lo tanto, otra realización preferida es una
formulación farmacéutica que comprende la combinación de acuerdo con
la invención preparada para aplicarse por vía parenteral pero no por
vía intratecal, como por vía subcutánea o intravenosa, etc..
En los últimos años se han emprendido grandes
esfuerzos para investigar nuevas formas de aplicación de fármacos,
especialmente de los analgésicos o de los opioides, aspirando en
particular a mejorar el inicio de la acción, especialmente durante
los episodios de "dolor intercurrente". Esto se describe
especialmente para la morfina (Illum y col., JPET, 3001, (1),
391-400, (2002); Pavis y col., J. of Pain and
Symptom Management, 24 (6), 598-602 (2002), para la
buprenorfina (Lindhardt y col., Int. J. Pharmaceutics, 205,
159-163 (2000) o para el butorfanol (Goldstein y
col., Headache, 38; 516-522 (1998). La morfina se
ensayó con éxito en la clínica (Illum y col., JPET, 3001, (1),
391-400, (2002); Pavis y col., J. of Pain and
Symptom Management, 24 (6), 598-602 (2002)).
Particularmente, en esta forma de aplicación, la combinación de
compuestos de acuerdo con la invención muestra un alto potencial aún
más sorprendente.
En otra forma de realización de la formulación
farmacéutica para su aplicación por vía nasal o del medicamento
según la invención, la formulación farmacéutica o medicamento está
en forma de una disolución, en forma de una dispersión, en forma de
un gas, en forma de un gel o en forma de un polvo, preferiblemente
en forma de una disolución, en forma de una dispersión o en forma de
un polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la formulación
farmacéutica para su aplicación por vía nasal o del medicamento
según la invención, la formulación farmacéutica o medicamento
comprende al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable,
elegido de entre
- \bullet
- lubricantes, incluyendo glicerol, estearato magnésico, hidroxiestearato de macrogol glicerol;
- \bullet
- derivados de almidón y de celulosa, incluyendo hipromelosa, celulosa cristalina, almidón, hidropropoxi celulosa;
- \bullet
- alcoholes de azúcar, incluyendo sorbitol;
- \bullet
- detergentes, incluyendo sales de EDTA;
- \bullet
- conservantes, incluyendo cloruro de benzalconio, ácido cítrico, citrato sódico o ácido ascórbico;
- \bullet
- disolventes, incluyendo agua purificada;
- \bullet
- tampones, incluyendo monohidrogenofosfato sódico/dihidrogenofosfato sódico,
- \bullet
- sales, incluyendo cloruro sódico; e
- \bullet
- incrementadores de la absorción, incluyendo chitosan, ciclodextrinas, o fosfolípidos.
\vskip1.000000\baselineskip
También pueden usarse microesferas y
nanopartículas en las formulaciones farmacéuticas - preferiblemente
para su aplicación por vía nasal - o para el medicamento según la
invención.
\newpage
Otros coadyuvantes o formas para la
administración de fármacos por vía nasal son bien conocidos en la
materia y se describen en, por ejemplo:
- \bullet
- Davis e Illum, Clin. Pharmacokinet. 2003,42 (13); 1107-1128;
- \bullet
- Bommer, Medical Device Technology, May 1999; 22-28;
- \bullet
- Newman y col., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 2004; 21 (1); 21-66;
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- Vyas y col., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 2006, 23 (4); 319-347;
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- Illum, J. Pharmaceutical Sciences, 2007; 96 (3); 473-484;
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- Illum, J. of Controlied Reiease, 2003; 87; 187-198.
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El contenido de todos estos artículos está
incluido en el presente documento como referencia.
En otra forma de realización de la formulación
farmacéutica - preferiblemente para su aplicación por vía nasal - o
del medicamento según la invención, la formulación farmacéutica o
medicamento comprende de 30,0 a 0,5 mg/ml de clorhidrato de
xilometazolina, o de 50,0 a 0,5 mg/ml de clorhidrato de
oximetazolina, o de 30,0 a 0,5 mg/ml del derivado de
bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol
según la fórmula (I), preferiblemente xilometazolina u oximetazolina
o sus sales fisiológicamente aceptables, especialmente sus sales de
clorhidrato, ios solvatos o los polimorfos.
En otra forma de realización de la formulación
farmacéutica - preferiblemente para su aplicación por vía nasal - o
del medicamento según la invención, la formulación farmacéutica o
medicamento comprende de 400 a 1 mg/ml o preferiblemente de 200 a 5
mg/ml de compuesto B, preferiblemente de buprenorfina, fentanilo,
sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo,
remifentanilo, oxicodona, butorfanol,
morfina-6-glucorónido o morfina, muy
preferiblemente de morfina como base libre, su sal fisiológicamente
aceptable, especialmente la sal de clorhidrato, de gluconato o de
sulfato, o como un solvato.
En otra forma de realización de la formulación
farmacéutica - preferiblemente para su aplicación por vía nasal -
según la invención, la formulación farmacéutica comprende una
combinación según la invención en una proporción ponderal entre el
compuesto A y el compuesto B de 25 a 1 a 0,1 a1.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la formulación
farmacéutica - preferiblemente para su aplicación por vía nasal - o
del medicamento el compuesto A se elige de entre
- \bullet
- xilometazolina, oximetazolina o una combinación de las mismas o sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables;
- \bullet
- preferiblemente de entre xilometazolina u oximetazolina o sus sales, solvatos o polimorfos fisiológicamente aceptables;
- \bullet
- muy preferiblemente de entre xilometazolina u oximetazolina o sus sales fisiológicamente aceptables, especialmente sus sales de clorhidrato, los solvatos o los polimorfos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la formulación
farmacéutica - preferiblemente para su aplicación por vía nasal - o
del medicamento el compuesto B se elige de entre
- \bullet
- morfina, morfina-6-glucorónido, codeína, tebaína, papaverina, narcotina,
- \bullet
- heroína, hidromorfona, dihidrocodeína, tebacona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, cetobemidona, petidina, anileridina, piminodina, fenoperidina, furetidina, \alpha-prodina, trimeperidina, meptacinol, profadol, metadona, dextromoramida, acetato de levometadilo, fenadoxona, dipipanona, temalon, dextropropoxifeno, N-metilmorfinano, levorfanol, dextrometorfano, butorfanol, pentazocina, fenazocina, cetociclazocina, bremazocina, sufentanilo, carfentanilo, fentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo, pitramida, benztriamida, difenoxilato, loperamida, tramadol, tilidina, U-50488, 1-bencil-4-(4-bromofenil)-4-dimetilaminociclohexanol;
- \bullet
- alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamorfina, dihidrocodeína, difenoxilato, etíimorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meptacinol, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, piritramida, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, tramadol, tapentadol,
- \bullet
- metencefalina, leuencefalina, nociceptina, endorfina \beta, endomorfina-1, endomorfina-2, metorfamida, dinorfina-A, dinorfina-B, neoendorfina \alpha.
preferiblemente se elige de entre buprenorfina,
fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo, alfentanilo,
ohmefentanilo, remifentanilo oxicodona, butorfanol, codeína,
morfina-6-glucorónido o morfina como
base libre, su sal fisiológicamente aceptable o como solvato;
muy preferiblemente es morfina como base libre,
la sal fisiológicamente aceptable, especialmente la sal de
clorhidrato, de gluconato o de sulfato, o como solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida adicional
de la formulación farmacéutica - preferiblemente para su aplicación
por vía nasal - o del medicamento según la invención
- \quad
- el compuesto A se elige de entre xilometazolina u oximetazolina o una combinación de las mismas o sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables; y
- \quad
- el compuesto B se elige de entre
- \bullet
- morfina, morfina-6-glucorónido, codeína, tebaína, papaverina, narcotina,
- \bullet
- heroína, hidromorfona, dihidrocodeína, tebacona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, cetobemidona, petidina, anileridina, piminodina, fenoperidina, furetidina, \alpha-prodina, trimeperidina, meptacinol, profadol, metadona, dextromoramida, acetato de levometadilo, fenadoxona, dipipanona, temalon, dextropropoxifeno, N-metilmorfinano, ievorfanol, dextrometorfano, butorfanol, pentazocina, fenazocina, cetociclazocina, bremazocina, sufentanilo, carfentanilo, fentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo, pitramida, benztriamida, difenoxilato, loperamida, tramadol, tilidina, U-50488, 1-bencil-4-(4-bromofenil)-4-dimetilaminociclohexanoi;
- \bullet
- alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamorfina, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meptacinol, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, piritramida, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, tramadol, tapentadol,
- \bullet
- metencefalina, leuencefalina, nociceptina, endorfina \beta, endomorfina-1, endomorfina-2, metorfamida, dinorfina-A, dinorfina-B, neoendorfina \alpha.
- \quad
- preferiblemente el compuesto A se elige de entre xilometazolina u oximetazolina o sus sales, solvatos o polimorfos fisiológicamente aceptables; y
- \quad
- el compuesto B se elige de entre buprenorfina, fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo oxicodona, butorfanol, codeína, morfina-6-glucorónido o morfina como base libre, su sal fisiológicamente aceptable o como solvato;
- \quad
- muy preferiblemente el compuesto A es xilometazolina u oximetazolina o sus sales fisiológicamente aceptables, especialmente la sal de clorhidrato, los solvatos o los polimorfos; y
- \quad
- el compuesto B es morfina como base libre, la sal fisiológicamente aceptable, especialmente la sal de clorhidrato, de gluconato o de sulfato, o como solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida adicional de la
formulación farmacéutica -preferiblemente para aplicación nasal- o
del medicamento según la invención
- \quad
- el compuesto A es xilometazolina, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o polimorfos; y
- \quad
- el compuesto B es morfina como base libre, sal fisiológicamente aceptable, especialmente el clorhidrato, gluconato o sal de sulfato, o como solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida adicional de la
formulación farmacéutica -preferiblemente para aplicación nasal- o
del medicamento según la invención
- \quad
- el compuesto A es oximetazolina, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o polimorfos; y
- \quad
- el compuesto B es morfina como base libre, sal fisiológicamente aceptable, especialmente el clorhidrato, gluconato o sal de sulfato, o como solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención es un uso de al
menos una combinación según la invención, o de xilometazolina u
oximetazolina o sus sales, solvatos o polimorfos fisiológicamente
aceptables, para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor
visceral, dolor crónico, dolor canceroso, dolor agudo, dolor
intercurrente o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia. Un
aspecto relacionado de la invención es el uso de al menos una
combinación de acuerdo con la invención de xilometazolina u
oximetazolina o sus sales fisiológicamente aceptables, solvatos o
polimorfos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento
del dolor, preferiblemente dolor visceral, dolor crónico, dolor
canceroso, dolor agudo, dolor intercurrente o dolor neuropático,
alodinia o hiperalgesia.
Otro aspecto de la invención es un uso de al
menos una combinación según la invención para el tratamiento del
dolor, preferiblemente dolor visceral, dolor crónico, dolor
canceroso, dolor agudo, dolor intercurrente o dolor neuropático,
alodinia o hiperalgesia. Un aspecto relacionado de la invención es
el uso de al menos una combinación de acuerdo con la invención para
la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor,
preferiblemente dolor visceral, dolor crónico, dolor canceroso,
dolor agudo, dolor intercurrente o dolor neuropático, alodinia
o
hiperalgesia.
hiperalgesia.
Otro aspecto de la invención es un uso de
xilometazolina u oximetazolina o sus sales, solvatos o polimorfos
fisiológicamente aceptables, para el tratamiento del dolor,
preferiblemente dolor visceral, dolor crónico, dolor canceroso,
dolor agudo, dolor intercurrente o dolor neuropático, alodinia o
hiperalgesia. Un aspecto relacionado de la invención es el uso de
xilometazolina u oximetazolina o sus sales fisiológicamente
aceptables, solvatos o polimorfos para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor
visceral, dolor crónico, dolor canceroso, dolor agudo, dolor
intercurrente o dolor neuropático, alodinia e hiperalgesia.
En otra forma de realización de la invención, el
medicamento o combinación según la invención se usa para el
tratamiento del dolor en el que el estímulo que provoca el dolor es
térmico.
En otra forma de realización de la invención, el
medicamento o combinación según la invención se usa para el
tratamiento del dolor neuropático - o sus subgrupos - en el que el
estímulo que provoca el dolor neuropático es térmico.
En otra forma de realización de la invención, el
medicamento o combinación según la invención se usa para el
tratamiento del dolor en el que el estímulo que provoca el dolor es
mecánico.
En otra forma de realización de la invención, el
medicamento o combinación según la invención se usa para el
tratamiento del dolor neuropático - o sus subgrupos - en el que el
estímulo que provoca el dolor neuropático es mecánico.
Algunos subgrupos conocidos de dolor son dolor
agudo, dolor crónico, dolor visceral, incluyendo también dolores de
cabeza, especialmente la migraña. Otros subgrupos de dolor son dolor
neuropático, hiperalgesia y alodinia.
"Dolor neuropático" es definido por la IASP
como el "dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción
primaria en el sistema nervioso" (IASP, Classification of chronic
pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210). Para el propósito de esta
invención, incluido bajo este encabezamiento, o que debe tratarse
como sinónimo, es el "dolor neurogénico", que es definido por
la IASP como el "dolor iniciado o causado por una lesión o
disfunción primaria o una perturbación transitoria en el sistema
nervioso central o periférico". Una de las principales razones
que causa el dolor neuropático es la diabetes, especialmente la
diabetes de tipo II.
Según la IASP "alodinia" se define como
"un dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca
dolor" (IASP, Classification of chronic pain, 2a edición, IASP
Press (2002), 210).
Según la IASP "hiperalgesia" se define como
"una respuesta exagerada a un estímulo que normalmente es
doloroso" (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP
Press (2002), 211).
En otra forma de realización preferida del uso
según la invención, el dolor neuropático se elige de entre dolor
central, hiperpatía, dolor neuropático periférico o dolor
neurogénico periférico, causalgia, hiperestesia, neuralgia, neuritis
o neuropatía.
Según la IASP "dolor central" se define
como "un dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción
primaria en el sistema nervioso central" (IASP, Classification of
chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 211).
Según la IASP "causalgia" se define como
"un síndrome de dolor continuo de quemadura, alodinia e hiperpatía
tras una lesión nerviosa traumática, a menudo combinada con una
disfunción vasomotora y sudomotora y posteriores cambios
tróficos" (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP
Press (2002), 210).
Según la IASP "hiperestesia" se define como
"sensibilidad exagerada ante la estimulación, excluyendo los
sentidos" (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP
Press (2002), 211).
Según la IASP "neuralgia" se define como
"dolor en la distribución de un nervio o nervios" (IASP,
Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002),
212).
Según la IASP "neuritis" se define como
"inflamación de un nervio o nervios" (IASP, Classification of
chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).
Según la IASP "neuropatía" se define como
"una perturbación de un cambio funcional o patológico en un
nervio: en un nervio, mononeuropatía, en varios nervios,
mononeuropatía múltiple, si es difusa y bilateral, poli
neuropatía" (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición,
IASP Press (2002), 212).
Según la IASP "hiperpatía" se define como
"un síndrome doloroso caracterizado por una reacción dolorosa
anormal ante un estímulo, especialmente un estímulo repetitivo, así
como un umbral incrementado" (IASP, Classification of chronic
pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).
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La IASP traza las siguientes diferencias entre
"alodinia", "hiperalgesia" e "hiperpatía" (IASP,
Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002),
212):
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de al menos una combinación de acuerdo con la invención para el
tratamiento del trastorno del sueño, síndrome del trabajo por
turnos, desacomodación horaria, depresión, trastorno afectivo
estacional, migraña, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos
cognitivos y de la memoria, degeneración neuronal resultado de
acontecimientos isquémicos, enfermedades cardiovasculares tales como
hipertensión, síndrome del intestino irritable, enfermedad
inflamatoria del intestino, colon espástico o incontinencia
urinaria. Un aspecto relacionado de la invención se refiere al uso
de al menos una combinación según la invención para la elaboración
de un medicamento para el tratamiento de alteraciones del sueño,
síndrome del trabajador por turnos, jet lag, depresión,
trastorno afectivo estacional, migraña, ansiedad, psicosis,
esquizofrenia, alteraciones del conocimiento y de la memoria,
degeneración neuronal resultante de acontecimientos isquémicos,
enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión, síndrome
de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, colon
espástico o incontinencia urinaria.
También está especialmente incluido en esta
invención, como un aspecto muy preferido, el tratamiento de un
paciente o de un mamífero, incluyendo el hombre, que padezca dolor,
mediante la aplicación al paciente o al mamífero de una cantidad
adecuada de la combinación según la invención que comprende al menos
un compuesto A y al menos un compuesto B o mediante la aplicación al
paciente o al mamífero, en primer lugar, de una cantidad adecuada de
compuesto A seguida de la aplicación al paciente o al mamífero de
una cantidad adecuada de compuesto B, o mediante la aplicación al
paciente o al mamífero, en primer lugar, de una cantidad adecuada
del compuesto B seguida de la aplicación al paciente o al mamífero
de una cantidad adecuada de compuesto A.
En una forma de realización preferida de este
método de tratamiento según la invención, el paciente que padece
dolor está padeciendo dolor visceral, dolor crónico, dolor
canceroso, dolor agudo, dolor intercurrente o dolor neuropático,
alodinia o hiperalgesia, o más preferiblemente dolor crónico, o
dolor canceroso, y/o dolor intercurrente.
En otra forma de realización preferida de este
método de tratamiento según la invención, se aplica una cantidad
adecuada de la combinación según la invención que comprende al menos
un compuesto A y al menos un compuesto B al paciente en necesidad de
la misma, en forma de una formulación farmacéutica o de un
medicamento, seguido opcionalmente por una o más aplicaciones
adicionales de una cantidad adecuada de la combinación según la
invención que comprende al menos un compuesto A y al menos un
compuesto B, y/o una o más aplicaciones adicionales de una cantidad
adecuada de compuesto A y/o de compuesto B.
En otra forma de realización preferida de este
método de tratamiento según la invención, se aplica una cantidad
adecuada de compuesto A al paciente en necesidad del mismo, seguido
- opcionalmente incluso simultáneamente - por la aplicación de una
cantidad adecuada de compuesto B, opcionalmente seguido por una o
más aplicaciones adicionales de una cantidad adecuada de la
combinación según la invención que comprende al menos un compuesto A
y al menos un compuesto B, y/o una o más aplicaciones adicionales de
una cantidad adecuada de compuesto A y/o de compuesto B.
En otra forma de realización preferida de este
método de tratamiento según la invención, se aplica una cantidad
adecuada de compuesto B al paciente en necesidad del mismo, seguido
- opcionalmente incluso simultáneamente - por la aplicación de una
cantidad adecuada de compuesto A, opcionalmente seguido por una o
más aplicaciones adicionales de una cantidad adecuada de la
combinación según la invención que comprende al menos un compuesto A
y al menos un compuesto B, y/o una o más aplicaciones adicionales de
una cantidad adecuada de compuesto A y/o de compuesto B.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización preferida de este
método de tratamiento según la invención, el compuesto A se elige de
entre
- \bullet
- xilometazolina, oximetazolina o una combinación de las mismas o sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables;
- \bullet
- preferiblemente de entre xilometazolina u oximetazolina o sus sales, solvatos o polimorfos fisiológicamente aceptables;
- \bullet
- muy preferiblemente de entre xilometazolina u oximetazolina o sus sales fisiológicamente aceptables, especialmente sus sales de clorhidrato, los solvatos o los polimorfos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización preferida de este
método de tratamiento según la invención, el compuesto B se elige de
entre
- \bullet
- morfina, morfina-6-glucorónido, codeína, tebaína, papaverina, narcotina,
- \bullet
- heroína, hidromorfona, dihidrocodeína, tebacona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, cetobemidona, petidina, anileridina, piminodina, fenoperidina, furetidina, \alpha-prodina, trimeperidina, meptacinol, profadol, metadona, dextromoramida, acetato de levometadilo, fenadoxona, dipipanona, temalon, dextropropoxifeno, N-metilmorfinano, levorfanol, dextrometorfano, butorfanol, pentazocina, fenazocina, cetociclazocina, bremazocina, sufentanilo, carfentanilo, fentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo, pitramida, benztriamida, difenoxilato, loperamida, tramadol, tilidina, U-50488, 1-bencil-4-(4-bromofenil)-4-dimetilaminociclo- hexanol;
- \bullet
- alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamorfina, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meptacinol, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, piritramida, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, tramadol, tapentadol,
- \bullet
- metencefalina, leuencefalina, nociceptina, endorfina \beta, endomorfina-1, endomorfina-2, metorfamida, dinorfina-A, dinorfina-B, neoendorfina \alpha;
- \quad
- preferiblemente se elige de entre buprenorfina, fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo oxicodona, butorfanol, codeína, morfina-6-glucorónÍdo o morfina como base libre, su sal fisiológicamente aceptable o como solvato;
- \quad
- muy preferiblemente es morfina como base libre, la sal fisiológicamente aceptable, especialmente la sal de clorhidrato, de gluconato o de sulfato, o como solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida adicional
de este método de tratamiento según la invención
- \quad
- el compuesto A se elige de entre xilometazolina u oximetazolina o una combinación de las mismas o sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables; y
- \quad
- el compuesto B se elige de entre
- \bullet
- morfina, morfina-6-glucorónido, codeína, tebaína, papaverina, narcotina,
- \bullet
- heroína, hidromorfona, dihidrocodeína, tebacona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, cetobemidona, petidina, anileridina, piminodina, fenoperidina, furetidina, \alpha-prodina, trimeperidina, meptacinol, profadol, metadona, dextromoramida, acetato de levometadilo, fenadoxona, dipipanona, temaion, dextropropoxifeno, N-metilmorfinano, levorfanoi, dextrometorfano, butorfanol, pentazocina, fenazocina, cetociclazocina, bremazocina, sufentanilo, carfentanilo, fentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo, pitramida, benztriamida, difenoxilato, loperamida, tramadol, tilidina, U-50488, 1-bencil-4-(4-bromofenil)-4-dimetilaminociclo- hexanol;
\newpage
- \bullet
- alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamorfina, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meptacinol, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, piritramida, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, tramadol, tapentadol,
- \bullet
- metencefalina, leuencefalina, nociceptina, endorfina \beta, endomorfina-1, endomorfina-2, metorfamida, dinorfina-A, dinorfina-B, neoendorfina \alpha;
- \quad
- preferiblemente el compuesto A se elige de entre xilometazolina u oximetazolina o sus sales, solvatos o polimorfos fisiológicamente aceptables; y
- \quad
- el compuesto B se elige de entre buprenorfina, fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo oxicodona, butorfanol, codeína, morfina-6-glucorónido o morfina como base libre, su sal fisiológicamente aceptable o como solvato;
- \quad
- muy preferiblemente el compuesto A es xilometazolina u oximetazolina o sus sales fisiológicamente aceptables, especialmente la sal de clorhidrato, los solvatos o los polimorfos; y
- \quad
- el compuesto B es morfina como base libre, la sal fisiológicamente aceptable, especialmente la sal de clorhidrato, de gluconato o de sulfato, o como solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización preferida de este
método de tratamiento según la invención, las formulaciones
farmacéuticas o los medicamentos aplicados pueden prepararse para
que sean adecuados para inyección intramuscular, inyección
intravenosa, inyección subcutánea; ingestión por vía oral,
aplicación sublingual, intranasal, o bucal, en forma de un parche
transcutáneo, una bomba osmótica implantable, implantes de colágeno,
aerosoles o un supositorio. Preferiblemente, las formulaciones
farmacéuticas o los medicamentos aplicados son adecuados para su
aplicación por vía nasal, aplicación sublingual, ingestión por vía
oral o para inyección, en la forma de realización altamente
preferida, adecuados para su aplicación por vía nasal.
En otra forma de realización preferida de este
método de tratamiento según la invención, las formulaciones
farmacéuticas o los medicamentos están en forma de una disolución,
en forma de una dispersión, en forma de un gas, en forma de un gel o
en forma de un polvo, preferiblemente en forma de una disolución, en
forma de una dispersión o en forma de un polvo.
En otra forma de realización preferida de este
método de tratamiento según la invención, las formulaciones
farmacéuticas o los medicamentos comprenden de 30,0 a 0,5 mg/ml de
clorhidrato de xilometazolina, o de 50,0 a 0,5 mg/ml de clorhidrato
de oximetazolina, o comprenden de 30,0 a 0,5 mg/ml del derivado de
bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol
según la fórmula (I), preferiblemente xilometazolina u oximetazolina
o sus sales fisiológicamente aceptables, especialmente sus sales de
clorhidrato, los solvatos o los polimorfos.
En otra forma de realización preferida de este
método de tratamiento según la invención, fas formulaciones
farmacéuticas o los medicamentos comprenden de 400 a 1 mg/ml o
preferiblemente de 200 a 5 mg/ml de compuesto B, preferiblemente de
buprenorfina, fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo,
alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo, oxicodona, butorfanol,
morfina-6-glucorónido o morfina, muy
preferiblemente de morfina como base libre, su sal fisiológicamente
aceptable, especialmente la sal de clorhidrato, de gluconato o de
sulfato, o como un solvato.
En otra forma de realización preferida de este
método de tratamiento según la invención, las formulaciones
farmacéuticas o los medicamentos comprenden una combinación según la
invención en una proporción ponderal entre el compuesto A y el
compuesto B de 25 a 1 a 0,1 a 1.
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Método 1: Prueba de la placa
caliente
En estos estudios se usaron ratones machos CD1
de entre 6 y 8 semanas de edad. Los animales se alojaron en grupos
de cinco, se les suministró comida y agua ad libitum y se
mantuvieron en unas condiciones de laboratorio controladas, con la
temperatura mantenida a 21 \pm 1ºC y la luz en ciclos de 12 h
(encendida a las 07:00 h y apagada a las 19:00 h). Los experimentos
se llevan a cabo en una sala experimental aislada acústicamente y
con regulación de aire. El número de ratones varía entre 8 y 16 por
grupo en cada experimento individual.
\vskip1.000000\baselineskip
Los fármacos usados para los tratamientos son
morfina y xilometazolina, así como oximetazolina. Las dosis se
calculan según el peso molecular de la base libre o de la sal
respectiva, cuando sea aplicable.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad analgésica de la combinación
inventiva de sustancias activas se determina en CD1 machos siguiendo
y adaptando la descripción de la publicación de G. Woolfe y A. D.
MacDonald, J. Pharm. Exp. Ther. 1944, 80, páginas
300-307. La respectiva descripción de esta
publicación está incorporada por referencia y forma parte de la
presente memoria.
Según esta prueba, los ratones se ponen en una
placa que se calienta hasta 50ºC, y se determina el momento en el
que el ratón muestra signos de dolor, tal como un lamido vigoroso y
repetido de las patas traseras o delanteras, saltar o escapar. Los
ratones se mantienen en la placa caliente durante no más de 45
segundos, con objeto de evitar el desarrollo de lesiones cutáneas.
El vehículo, las sustancias activas y la combinación inventiva de
sustancias activas que se van a probar se administran - a veces en
concentraciones diferentes - mediante inyección s.c. o i.p. a los
diferentes grupos de ratones. 0,5 horas después de la
administración, los animales se ponen sobre la placa caliente y se
mide el tiempo hasta que muestran signos de dolor, dividido por el
Lamido de la Pata Delantera (FPL), el Lamido de la Pata Trasera
(HPL) y el Salto, para permitir conclusiones sobre diferenciaciones
de los tipos de dolor a través de los diferentes síntomas de
dolor/signos de dolor. La eficacia analgésica de las sustancias
activas o de la combinación de sustancias activas se calcula sobre
la base de los valores obtenidos para el grupo de comparación de
ratones al que sólo se le administra el vehículo (línea de base).
Mediante una comparación con la línea de base (definida como el 0%
de analgesia) y con una ausencia de signos de dolor (definida como
el 100% de analgesia) se determina el porcentaje de analgesia. En
algunos casos, según este cálculo y con diferentes concentraciones
de sustancias activas o de la combinación de sustancias activas, se
determinan los valores de la DE50.
\vskip1.000000\baselineskip
Método 2: Prueba de retirada de
la
cola
La prueba se realizó según se describió
previamente (Moneada y col. (2003), Eur. J. Pharmacol. 465,
53-60). En resumen, los animales (ratones machos
CD1) se confinaron en un tubo de plexiglás y se colocaron sobre el
aparato de retirada de la cola (LI 7100, Letica, S.A., España). Se
concentró un haz de luz nociva sobre la cola y se registró
automáticamente la latencia en la retirada de la cola al 0,1 s. Se
ajustó la intensidad de la fuente de calor radiante para dar una
latencia de línea de base de entre 2 y 3 s; esta intensidad nunca se
cambió, y cualquier animal cuya latencia de línea de base estuviera
fuera de los límites preestablecidos fue excluido de los
experimentos. Con objeto de minimizar lesiones en los animales, se
usó un tiempo de corte de 10 s. Los animales recibieron una
inyección del vehículo (disolución salina), y del fármaco o la
combinación de fármacos en estudio, y se midieron las latencias en
la retirada de la cola 45 min después de la administración del
fármaco o del vehículo. Se registraron las latencias de la línea de
base de retirada de la cota después de la inyección de la disolución
salina/vehículo. Mediante comparación con la línea de base (definida
como el 0% de analgesia) y con una ausencia de reacción al
dolor/retirada de la cola (definida como el 100% de analgesia) se
determina el porcentaje de analgesia.
Los ejemplos y figuras de la siguiente sección,
que describen ensayos farmacológicos, son meramente ilustrativos, y
la invención no puede considerarse en modo alguno como restringida a
estas aplicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1) Prueba de retirada de la cola:
xilometazolina y oximetazolina
La Figura 1) se refiere al Ejemplo 1), una
prueba de retirada de la cola. Ratones CD1 machos recibieron
inyecciones i.p. de 5 mg/kg de las sustancias probadas
xilometazolina y oximetazolina 45 min antes de las medidas. La línea
de base se determinó con respecto a la inyección salina.
La oximetazolina no muestra ningún efecto,
mientras que la xilometazolina no muestra una actividad pronunciada
bajo este protocolo.
Figura 2) Prueba de retirada de la cola:
morfina en combinación con xilometazolina y oximetazolina
La Figura 1) se refiere al
P-Ejemplo 1), una prueba de retirada de la cola.
Ratones CD1 machos recibieron inyecciones s.c. de 2 mg/kg de morfina
e inyecciones i.p. de 5 mg/kg de xilometazolina y oximetazolina 45
min antes de las medidas. La línea de base se determinó con respecto
a la inyección de disolución salina.
Ambas combinaciones mostraron un claro efecto
sinérgico, alcanzando prácticamente el 100% de analgesia y
especialmente un incremento muy pronunciado sobre la morfina en
dosis bajas aplicada sola.
\newpage
P-Ejemplo
1
Ratones CD1 machos recibieron:
- \bullet
- inyección s.c. de disolución salina (vehículo/línea de base);
- \bullet
- inyecciones s.c. de 2 mg/kg de morfina;
- \bullet
- inyección i.p. de 5 mg/kg de xilometazolina;
- \bullet
- inyección i.p. de 5 mg/kg oximetazolina;
- \bullet
- inyecciones s.c. de 2 mg/kg de morfina + inyección i.p. de 5 mg/kg de xilometazolina;
- \bullet
- inyecciones s.c. de 2 mg/kg de morfina + inyección i.p. de 5 mg/kg oximetazolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ratones se colocaron, 45 minutos después de
la inyección, en el aparato de retirada de la cola. La línea de base
se determinó con respecto a la inyección de disolución salina. Los
valores de significancia se determinaron con respecto al grupo de
disolución salina y con respecto al respectivo grupo de morfina.
Los resultados se muestran en las Fig. 1) y 2).
Las 2 combinaciones según la invención mostraron un efecto altamente
súper aditivo (véase la Fig. 2). Esto era sorprendente en ambos
casos, pero especialmente en el caso de la xilometazolina. Aunque no
muestra un efecto antinociceptor muy pronunciado si se usa en
solitario (Fig: 1), si se aplica junto con morfina (Fig. 2) su
efecto era superaditivo incluso más pronunciado que el efecto ya
superaditivo de la oximetazolina y morfina.
\vskip1.000000\baselineskip
P-Ejemplo
2
Ratones CD1 machos reciben:
- \bullet
- inyección s.c. de disolución salina (vehículo/línea de base);
- \bullet
- inyecciones s.c. de 2 mg/kg de morfina;
- \bullet
- inyección i.p. de 5 mg/kg de xilometazolina;
- \bullet
- inyección i.p. de 5 mg/kg oximetazolina;
- \bullet
- inyecciones s.c. de 2 mg/kg de morfina + inyección i.p. de 5 mg/kg de xilometazolina;
- \bullet
- inyecciones s.c. de 2 mg/kg de morfina + inyección i.p. de 5 mg/kg oximetazolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ratones se colocan, 30 minutos después de la
inyección, en la placa caliente, calentada a 50ºC. Los signos de
dolor mostrados se dividen en Lamido de la Pata Delantera (FPL),
Lamido de la Pata Trasera (HPL) y Salto, y se miden/cuentan. La
línea de base se determina con respecto a la inyección de disolución
salina. Los valores de significancia se determinan con respecto al
grupo de disolución salina y con respecto al respectivo grupo de
morfina.
\vskip1.000000\baselineskip
P-Ejemplo
3
Ratones CD1 machos se dividen en 2 grupos, el
grupo que recibe inyecciones s.c. de morfina en altas dosis para
desarrollar tolerancia (denominado en lo sucesivo
"Tolerantes"), y el grupo que sólo recibe el vehículo (llamado
"no Tolerantes"). Se siguió el siguiente esquema de
tratamiento:
Según la experiencia anterior, después de 4 días
de tratamiento, el grupo de Tolerantes está expresando tolerancia a
la morfina. Ambos grupos de Tolerantes y de no Tolerantes se prueban
el día 5.
\global\parskip0.970000\baselineskip
El día 5, ratones CD1 machos (Tolerantes y no
Tolerantes) en dos grupos cada uno (N = 10) reciben inyecciones s.c.
de morfina [2 mg/kg] o inyecciones s.c. de morfina [2 mg/kg] e
inyección i.p. de 5 mg/kg de oximetazolina o de 5 mg/kg
xilometazolina.
Los ratones se colocan, 30 minutos después de la
inyección, en la placa caliente, calentada a 50ºC. Los signos de
dolor mostrados se dividen en Lamido de la Pata Delantera (FPL),
Lamido de la Pata Trasera (HPL) y Salto, y se miden/cuentan. La
línea de base se determina con respecto a la inyección de disolución
salina. Se determinan los valores de significancia.
\vskip1.000000\baselineskip
P-Ejemplo
4
Ratones CD1 machos se dividen en 2 grupos, el
grupo que recibe inyecciones s.c. de morfina en altas dosis para
desarrollar tolerancia (denominado en lo sucesivo
"Tolerantes"), y el grupo que sólo recibe el vehículo (llamado
"no Tolerantes"). Se siguió el siguiente esquema de
tratamiento:
Según la experiencia anterior, después de 4 días
de tratamiento, el grupo de Tolerantes está expresando tolerancia a
la morfina. Ambos grupos de Tolerantes y de no Tolerantes se prueban
el día 5.
El día 5, ratones CD1 machos (Tolerantes y no
Tolerantes) en dos grupos cada uno (N = 10) reciben inyecciones s.c.
de morfina [4 mg/kg] o inyecciones s.c. de morfina [2 mg/kg] e
inyección i.p. de 5 mg/kg de oximetazolina o de 5 mg/kg
xilometazolina.
Los ratones se colocan, 45 minutos después de la
inyección, en el aparato de retirada de la cola. La línea de base se
determina con respecto a la inyección de disolución salina. Se
determinan los valores de significancia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,25 g de glutamato de chitosan en
50 ml de agua ultrapura. Se añaden 2,0 g de clorhidrato de morfina y
0,185 g de cloruro sódico, junto con 1,0 g de clorhidrato de
oximetazolina y 1 ml de glicerol, y se ajusta el pH a 4 con HCl 1
M.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,25 g de glutamato de chitosan en
50 ml de agua ultrapura. Se añaden 2,0 g de clorhidrato de morfina y
0,185 g de cloruro sódico, junto con 0,5 g de clorhidrato de
xilometazolina, y se ajusta el pH a 4 con HCl 1 M.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,25 g de glutamato de chitosan en
50 ml de agua ultrapura. Se añaden 2,0 g de clorhidrato de morfina y
0,185 g de cloruro sódico, junto con 2,5 g de clorhidrato de
xilometazolina, y se ajusta el pH a 4 con HCl 1 M.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,25 g de glutamato de chitosan en
50 ml de agua ultrapura. Se añaden 2,0 g de clorhidrato de morfina y
0,185 g de cloruro sódico, junto con 1,5 g de clorhidrato de
xilometazolina, y se ajusta el pH a 4 con HCl 1 M.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,25 g de citrato de fentanilo en
50 ml de agua ultrapura y se añaden 0,185 g de cloruro sódico, junto
con 1,0 g de clorhidrato de oximetazolina y 1 ml de glicerol, y se
ajusta el pH a 4 con HCl 1 M.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,25 g de citrato de fentanilo en
50 ml de agua ultrapura y se añaden 0,185 g de cloruro sódico, junto
con 0,5 g de clorhidrato de xilometazolina, y se ajusta el pH a 4
con HCl 1 M.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,25 g de citrato de fentanilo en
50 ml de agua ultrapura y se añaden 0,185 g de cloruro sódico, junto
con 2,5 g de clorhidrato de oximetazolina, y se ajusta el pH a 4 con
HCl 1 M.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,25 g de citrato de fentanilo en
50 ml de agua ultrapura y se añaden 0,185 g de cloruro sódico, junto
con 1,5 g de clorhidrato de xilometazolina, y se ajusta el pH a 4
con HCl 1 M.
Claims (20)
1. Una combinación de compuestos que
comprende
a) al menos un compuesto A elegido de entre
derivados del
bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol
según la fórmula general (1)
en la que R^{1} se elige entre
hidrógeno u
OH;
en forma neutra, en forma de una base o un
ácido, en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente
aceptable, en forma de un solvato o de un polimorfo; y
b) al menos un compuesto B elegido de entre
compuestos que se unen a un receptor opioide.
2. Combinación según la reivindicación 1, en la
que el compuesto A es xilometazolina u oximetazolina o una
combinación de los mismos; en forma neutra, en forma de una base o
en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente
aceptable, o en forma de un solvato o como un polimorfo.
3. Combinación según la reivindicación 1,
caracterizada porque el compuesto B actúa como un agonista,
preferiblemente una agonista total o parcial o un
agonista/antagonista mixto sobre un receptor opioide,
preferiblemente sobre el receptor opioide \mu.
4. Combinación según la reivindicación 1, en la
que el compuesto A es xilometazolina u oximetazolina o una
combinación de los mismos; en forma neutra, en forma de una base o
un ácido, en forma de una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato o de un
polimorfo
y
el compuesto B actúa como un agonista,
preferiblemente un agonista total o parcial o un
agonista/antagonista mixto sobre un receptor opioide,
preferiblemente sobre el receptor opioide \mu.
5. Combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3 ó 4, caracterizada porque el compuesto
B que se une a un receptor opioide se une a un receptor opioide,
preferiblemente al receptor opioide \mu, con un valor de Ki menor
de 1000 nM, preferiblemente menor de 200 nM, más preferiblemente
menor de 100 nM, incluso más preferiblemente menor de 50 nM.
6. Combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3, 4 ó 5, caracterizada porque el
compuesto B que se une a un receptor opioide
actúa como un agonista total o parcial sobre el
receptor opioide \mu;
y
se une al receptor opioide \mu con un valor de
Ki menor de 1000 nM, preferiblemente menor de 200 nM, más
preferiblemente menor de 100 nM, incluso más preferiblemente menor
de 50 nM.
7. Combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1, o de 3 a 6, caracterizada porque el
compuesto B que se une a un receptor opioide \mu se elige de
entre
- \bullet
- productos naturales, incluyendo derivados semisintéticos de productos naturales, como morfina, codeína y tebaína;
- \bullet
- compuestos totalmente sintéticos;
- \bullet
- péptidos.
8. Combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1, o de 3 a 7, caracterizada porque el
compuesto B que se une a un receptor opioide \mu se elige de
entre
- \bullet
- morfina, morfina-6-glucorónido, codeína, tebaína, papaverina, narcotina,
- \bullet
- heroína, hidromorfona, dihidrocodeína, tebacona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, cetobemidona, petidina, anileridina, piminodina, fenoperidina, furetidina, \alpha-prodina, trimeperidina, meptacinol, profadol, metadona, dextromoramida, acetato de levometadilo, fenadoxona, dipipanona, temalon, dextropropoxifeno, N-metilmorfinano, levorfanol, dextrometorfano, butorfanol, pentazocina, fenazocina, cetociclazocina, bremazocina, sufentanilo, carfentanilo, fentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo, pitramida, benztriamida, difenoxilato, loperamida, tramadol, tilidina, U-50488, 1-bencil-4-(4-bromofenil)-4-dimetilaminociclohexanol;
- \bullet
- alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamorfina, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meptacinol, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, piritramida, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, tramadol, tapentadol,
- \bullet
- metencefalina, leuencefalina, nociceptina, endorfina \beta, endomorftna-1, endomorfina-2, metorfamida, dinorfina-A, dinorfina-B, neoendorfina \alpha.
9. Combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 4, caracterizada porque el compuesto A
se elige de entre
xilometazolina, oximetazolina o una combinación
de los mismos o de sus sales, solvatos o polimorfos
farmacéuticamente aceptables; y
el compuesto B se elige de entre
- \bullet
- morfina, morfina-6-glucorónido, codeína, tebaína, papaverina, narcotina,
- \bullet
- heroína, hidromorfona, dihidrocodeína, tebacona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, cetobemidona, petidina, anileridina, piminodina, fenoperidina, furetidina, \alpha-prodina, trimeperidina, meptacinol, profadol, metadona, dextromoramida, acetato de levometadilo, fenadoxona, dipipanona, temalon, dextropropoxifeno, N-metilmorfinano, Ievorfanol, dextrometorfano, butorfanol, pentazocina, fenazocina, cetociclazocina, bremazocina, sufentanilo, carfentanilo, fentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo, pitramida, benztriamida, difenoxilato, loperamida, tramadol, tilidina, U-50488, 1-bencil-4-(4-bromofenil)-4-dimetilaminociclohexanol;
- \bullet
- alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamorfina, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, acetato de levometadilo, Ievorfanol, loperamida, meptacinol, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, piritramida, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, tramadol, tapentadol,
- \bullet
- metencefalina, leuencefalina, nociceptina, endorftna \beta, endomorfina-1, endomorfina-2, metorfamida, dinorfina-A, dinorfina-B, neoendorfina \alpha.
preferiblemente en que el compuesto A se elige
de entre xilometazolina u oximetazolina o sus sales, solvatos o
polimorfos fisiológicamente aceptables; y
el compuesto B se elige de entre buprenorfina,
fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo, alfentanilo,
ohmefentanilo, remifentanilo oxicodona, butorfanol, codeína,
morfina-6-glucorónido o morfina como
base libre, su sal fisiológicamente aceptable o como solvato;
muy preferiblemente en que el compuesto A es
xilometazolina u oximetazolina o sus sales fisiológicamente
aceptables, especialmente la sal de clorhidrato, los solvatos o los
polimorfos; y
el compuesto B es morfina como base libre, la
sal fisiológicamente aceptable, especialmente la sal de clorhidrato,
de gluconato o de sulfato, o como solvato.
10. Medicamento que comprende una combinación
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y opcionalmente, uno
o más coadyuvantes farmacéuticamente aceptables.
11. Formulación farmacéutica para su aplicación
por vía nasal que comprende una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, y uno o más coadyuvantes farmacéuticamente
aceptables.
12. Formulación farmacéutica para su aplicación
por vía nasal según la reivindicación 11 que está en forma de una
disolución, en forma de una dispersión, en forma de un gas, en forma
de un gel o en forma de un polvo, preferiblemente en forma de una
disolución, en forma de una dispersión o en forma de un polvo.
13. Formulación farmacéutica para su aplicación
por vía nasal según cualquiera las reivindicaciones 11 ó 12 o
medicamento según la reivindicación 10, que comprende al menos un
coadyuvante farmacéuticamente aceptable, elegido de entre
- \bullet
- lubricantes, incluyendo glicerol, estearato magnésico, hidroxiestearato de macrogol glicerol;
- \bullet
- derivados de almidón y de celulosa, incluyendo hipromelosa, celulosa cristalina, almidón, hidropropoxi celulosa;
- \bullet
- alcoholes de azúcar, incluyendo sorbitol;
- \bullet
- detergentes, incluyendo sales de EDTA;
- \bullet
- conservantes, incluyendo cloruro de benzalconio, ácido cítrico, citrato sódico o ácido ascórbico;
- \bullet
- disolventes, incluyendo agua purificada;
- \bullet
- tampones, incluyendo monohidrogenofosfato sódico/dihidrogenofosfato sódico,
- \bullet
- sales, incluyendo cloruro sódico; e
- \bullet
- incrementadores de la absorción, incluyendo chitosan, ciclodextrinas, o fosfolípidos.
14. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 13 o medicamento según la reivindicación
10, que comprende de 30,0 a 0,5 mg/ml de clorhidrato de
xilometazolina, o de 50,0 a 0,5 mg/ml de clorhidrato de
oximetazolina, o de 30,0 a 0,5 mg/ml del derivado de
bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol
según la fórmula (I), preferiblemente xilometazolina u oximetazolina
o sus sales fisiológicamente aceptables, especialmente sus sales de
clorhidrato, los solvatos o los polimorfos.
15. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 14 o medicamento según la reivindicación
10, que comprende de 400 a 1 mg/ml o preferiblemente de 200 a 5
mg/ml de compuesto B, preferiblemente de buprenorfina, fentanilo,
sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo,
remifentanilo, oxicodona, butorfanol,
morfina-6-glucorónido o morfina, muy
preferiblemente de morfina como base libre, su sal fisiológicamente
aceptable, especialmente la sal de clorhidrato, de gluconato o de
sulfato, o como solvato.
16. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 14 o medicamento según la reivindicación
10, que comprende una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en una proporción ponderal entre el compuesto
A y el compuesto B de 25 a 1 a 0,1 a 1.
17. Uso de al menos una combinación según las
reivindicaciones 1 a 9, o de xilometazolina u oximetazolina o sus
sales, solvatos o polimorfos fisiológicamente aceptables, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor,
preferiblemente dolor visceral, dolor crónico, dolor canceroso,
dolor agudo, dolor intercurrente o dolor neuropático, alodinia o
hiperalgesia.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que el
estímulo que provoca el dolor es mecánico.
19. Uso según la reivindicación 17, en el que el
estímulo que provoca el dolor es térmico.
20. Uso, según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque el dolor
neuropático se elige de entre dolor central, hiperpatía, dolor
neuropático periférico o dolor neurogénico periférico, causalgia,
hiperestesia, neuralgia, neuritis o neuropatía.
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|---|---|---|---|
| ES201090001A ES2350439B1 (es) | 2007-07-10 | 2008-07-09 | Combinacion de un derivado del bencil-4,5-dihidro 1h-imidazol y un receptor opioide. |
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|---|---|---|---|
| EP07384029 | 2007-07-10 | ||
| ES201090001A ES2350439B1 (es) | 2007-07-10 | 2008-07-09 | Combinacion de un derivado del bencil-4,5-dihidro 1h-imidazol y un receptor opioide. |
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