CN114502170A

CN114502170A - 阿片类药物戒断的治疗

Info

Publication number: CN114502170A
Application number: CN202080062769.XA
Authority: CN
Inventors: M·T·博文; I·S·麦格雷戈
Original assignee: Golden Oaks Treatment Ltd
Current assignee: Golden Oaks Treatment Ltd
Priority date: 2019-09-06
Filing date: 2020-09-07
Publication date: 2022-05-13
Also published as: IL291065A; JP2022547178A; MX2022002751A; EP4025221A4; EP4025221A1; CA3150103A1; US20220288060A1; BR112022003889A2; WO2021042178A1; AU2020343726A1; KR20220063198A

Abstract

本发明涉及治疗、预防、管理和/或控制阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状的方法。本发明提供了可用于这些方法中的化合物、组合物、药物和试剂盒。

Description

阿片类药物戒断的治疗

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年9月6日提交的澳大利亚临时专利申请第2019903299的优先权，其全文通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及治疗和/或预防阿片类药物戒断的方法。

发明背景

阿片类药物和阿片制剂是一类有用的镇痛药，广泛用于镇痛。阿片类药物和阿片制剂也已成为滥用药物-无论是娱乐使用者还是用阿片类药物治疗后出现阿片类药物使用障碍的患者。停止使用阿片类药物和/或阿片制剂也可能导致阿片类药物戒断。阿片类药物戒断是由于受试者对阿片类药物和/或阿片制剂的身体依赖而导致的生理状况，在某些情况下，短期内暴露于阿片类药物和/或阿片制剂后可能会出现这种情况。

例如，医源性阿片类药物戒断综合征(IOWS)经常出现在经历过或正在接受阿片类镇痛药治疗急性或慢性疼痛的患者中。例如，2017年有报道称，重症监护病房(ICU)中，平均接受阿片类药物治疗约6天的成年人中有16.7％患有IOWS。另还有报道，在儿科人群中，在ICU中接受阿片类药物治疗超过24小时的患者中有10-57％患有IOWS。阿片类药物的治疗时间越长，患有IOWS的患者的比例增加地越快。例如，一些随机对照试验(RCTs)报告了超过80％的患者在阿片类药物剂量逐渐减少或停用阿片类药物时出现IOWS。IOWS给治疗医生带来极大的挑战，因为它可以妨碍成功停止使用阿片类药物，从而大大增加治疗相关性的不良状况和阿片类药物滥用的风险。在一些人群中，多达2/3患者未能成功停止阿片类药物治疗，戒断症状是导致这种失败的主要因素。

阿片类药物戒断会带来严重的痛苦，使患者身心俱疲。因此，亟需为阿片类药物戒断提供有效治疗，从而为有需要的受试者缓解急性疼痛。此外，摆脱阿片类药物戒断症状的愿望对患者从按处方使用转变为滥用的过程中起作用，因此，有效地预防或治疗阿片类药物戒断可有助于防止最初以处方方式使用阿片类药物和/或阿片类药物的个体出现阿片类药物使用障碍。此外，克服阿片类药物戒断症状通常是患有阿片类药物使用障碍的患者康复的第一个主要障碍。因此，有效治疗阿片类药物戒断可以有助于受试者清醒。

在阿片类药物使用障碍的背景下，现有的阿片类药物戒断治疗策略包括替代疗法，其中阿片类药物(通常是丁丙诺啡或美沙酮)作为替代阿片类药物使用。阿片类药物替代治疗旨在预防或延迟阿片类药物戒断的出现和/或将出现的戒断综合征的严重程度降至最低。然而，当用作替代治疗的阿片类药物停止使用或剂量逐渐减少时，这些替代药物本身通常会导致阿片类药物戒断以及其他副作用。此外，替代疗法可能需要很长一段时间，尤其是当受试者已经出现阿片类药物使用障碍时。

洛非西定是第一种，也是在本申请提交时，唯一一种美国食品和药物管理局(FDA)批准的用于治疗阿片类药物戒断症状的非阿片类药物。然而，在临床试验中，洛非西定治疗仅对急性阿片类药物戒断症状和治疗保留有轻微改善，同时也引起了相关的副作用，包括低血压、心动过缓和失眠。此外，洛非西定仅被批准使用最多14天。

因此，仍然需要为治疗阿片类药物戒断提供替代选择。

本文引用的所有出版物、专利和专利申请均以引用方式全部并入本文。

在说明书中对任何现有技术的引用并不是对该现有技术构成任何管辖区域中的公知常识的一部分的承认或暗示，或者该现有技术可以合理地预期被理解，被认为是相关的和/或与本领域技术人员掌握的其他现有技术结合。

发明内容

本发明提供了一种治疗阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，从而治疗受试者的阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状，

式(I)，

其中：

V是NH、CH₂或键；

W是NH、CH₂或键；

X是NH、CH₂或键；

Y是NH、CH₂或键；

Z选自NH、O、S、S(O)、SO₂或键；

R¹选自H或C(O)R⁴；

R²选自H、OH、卤素、任选地取代的C_1-5烷基或任选地取代的OC_1-5烷基；

R³选自H、OH、卤素、任选地取代的C_1-5烷基或任选地取代的OC_1-5烷基；

R⁴是任选地取代的C_1-5烷基；

m为0或1；

n为0或1；

p为0或1；以及

q是0或1。

所述的化合物可以是:

或其药学上可接受的盐或前药。

在一些实施方案中，所述的化合物是化合物1的盐酸盐，例如二盐酸盐(CMPD1-2HCL)。

在一些实施方案中，所述的化合物是化合物1的磷酸加成盐(CMPD1-PO4)。所述的磷酸加成盐也称为化合物1的磷酸盐。

在另一个方面，提供了一种治疗已经暴露于阿片类药物和/或阿片制剂或有暴露于阿片类药物和/或阿片制剂的风险的受试者的方法，所述的方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药，从而治疗和/或预防阿片类药物戒断和/或与所述阿片类药物戒断相关的症状。

在另一个方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状的药物中的用途。

在另一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在治疗阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状的用途。

在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。

在另一个方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药，以及阿片类药物和/或阿片制剂。

在另一个方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药，以及有效量的阿片类药物拮抗剂和/或部分激动剂。

在另一个方面，提供了一种试剂盒，所述的试剂盒由以下几个部分组成:

·有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药，和

·阿片类药物和/或阿片制剂。

·有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药，和

·有效量的阿片类拮抗剂和/或部分激动剂。

在一些实施方案中，所述的药物组合物和试剂盒可用于本文所述的任何方法中。

在另一个方面，提供了一种预防阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状的方法，所述的方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药。

在另一个方面，提供了一种治疗疼痛的方法，所述的方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类药物和/或阿片制剂，以及有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述的阿片类药物和/或阿片制剂的剂量可根据渐减方案而减少。根据治疗、预防、管理和/或控制与本文所述的阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状的任何方法，在停止施用阿片类药物和/或阿片制剂之后，可以继续施用式(I)化合物。

在另一个方面，提供了一种治疗阿片类药物过量的方法，所述的方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类拮抗剂和有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药。

如本文所用，除非上下文另有要求，术语“包含”和术语的变体，例如“包含”、“包含”和“包含”，不旨在排除其他添加剂、组分、整数或步骤。

必须注意的是，除非上下文另外清楚地指出，否则如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指代物。因此，例如，对“症状”和/或“至少一个症状”的引用可以包括一个或多个症状，以此类推。

术语“和/或”指“和”或者“或”。

名词后面的“(s)”表示单数或复数形式，或两者兼而有之。

本发明的各种特征参照某一数值或数值范围进行描述。这些数值与各种适当的测量技术的结果相关，因此应解释为包括任何特定测量技术中固有的误差范围。本文提及的一些数值由术语“约”表示，以至少部分地解释这种可变性。当用于描述数值时，术语“约”表示在该值±25％、±10％、±5％、±1％或20±0.1％范围内的量。

除非本文另有定义，否则化学术语将具有本领域已知的通用含义。

如本文所用，术语“C_1-5烷基”无论单独使用或在化合物术语中使用，是指具有1至5个碳原子的单价直链或支链烃基。如本领域技术人员所理解的，术语“C_1-5烷基”是指具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基链，或包含这些整数中的任何两个的范围，包括1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、3-4、3-5和4-5。适合的烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基和叔戊基。C_1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代。取代基可以在碳链的任何位置。合适的取代基包括但不限于:OH、NH₂、卤素、NH(C_1-5烷基)、N(C_1-5烷基)₂、CN、NO₂、CO₂H或OC_1-5烷基。

术语“羟基”和“羟基”是指基团-OH。

如本文所用，术语“OC_1-5烷基”无论单独使用或在化合物术语中使用，是指具有1至5个碳原子的烷氧基。如本领域技术人员所理解的，术语“OC_1-5烷基”是指具有1、2、3、4或5个碳原子的烷氧基，或包含这些整数中的任何两个的范围并且包括1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、3-4、3-5和4-5。合适的OC_1-5烷基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊氧基和叔戊氧基。C_1-5烷基任选地被一个或多个取代基取代。取代基可以在碳链的任何位置。合适的取代基包括但不限于:OH、NH₂、卤素、NH(C_1-5烷基)、N(C_1-5烷基)₂、CN、NO₂、CO₂H或OC_1-5烷基。

如本文所用，术语“卤素”或“卤素”是指氟(氟)、氯(氯)、溴(溴)或碘(碘)。

通过以下描述，本发明的其他方面和前面段落中所述的其他实施例将变得显而易见，这些描述通过实施例给出，并参考附图。

附图的简要说明

图1是在使用CMPD1-2HCL治疗后，C57BL/6小鼠在一段时间内行进的距离图(实施例1的实验1的结果)。

图2A是C57BL/6小鼠通过纳洛酮给药(最右边四组)和C57BL/6小鼠未进行羟考酮戒断(最左边一组)在羟考酮停药后，治疗组(0、2.5、5或10mg/kg CMPD1-2HCL)的跳跃频率图(实施例1的实验1.2的跳跃结果)。

图2B是纳洛酮给药后的C57BL/6小鼠(最右边的四组)和未接受羟考酮停药的C57BL/6小鼠(最左边的组)在羟考酮停药后，治疗组(0、2.5、5或10mg/kg CMPD1-2HCL)的脚掌震颤持续时间(持续时间以秒为单位)的图表(实施例1实验1.2的脚掌震颤结果)。

图3a-h显示了纳洛酮给药后的C57BL/6小鼠(最右边的两组)和未接受羟考酮停药的C57BL/6小鼠(最左边的两组)，在羟考酮停药后，治疗组跨8个脑区的c-fos阳性细胞数量的系列图表(a.中央杏仁核内侧分部；b.侧臂旁核；c.颈管周围灰；d.外侧缰核；e.伏隔核；f.外侧隔腹侧分区；g.腹侧被盖区；和h.中缝背核)(实施例2的c-fos结果)。

图4是纳洛酮给药的C57BL/6小鼠羟考酮戒断后，治疗组(仅媒介物，羟考酮和羟考酮然后CMPD1-2HCL)粪球数量的图表(实施例3的排泄物结果)。

图5是最右边的三组中是纳洛酮给药的C57BL/6小鼠羟考酮戒断后，治疗组(仅媒介物、羟考酮、羟考酮然后CMPD1-PO4；和羟考酮然后CMPD1-2HCL)跳跃频率的图表(实施例4的跳跃结果)。

具体实施方式

本发明提供了一种治疗阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状的方法。所述方法包括施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药。

令人惊讶的是，本发明人发现本发明的化合物能够治疗阿片类药物戒断的症状。因此，涉及施用式(I)化合物的疗法可用于治疗、预防、管理和/或控制阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状。

阿片类药物戒断是一种生理现象，在受试者暴露于阿片类药物和/或阿片制剂后出现，并在身体上依赖阿片类药物和/或阿片制剂。因此，当停止接触阿片类药物和/或阿片制剂时，和/或暴露于阿片类拮抗剂和/或阿片类药物部分激动剂时，受试者出现阿片类药物戒断。已经开发了许多与阿片类药物戒断有关的诊断工具。在《神疾病诊断和统计手册5(DSM-5或DSM-V)》中定义了一种这样的诊断工具。根据DSM-5，阿片类药物的戒断可以通过以下任一方法来诊断：(1)停止(或减少)长期大量使用阿片类药物或阿片制剂(即数周或更长时间)；和/或(2)在阿片类药物和/或阿片制剂使用一段时间后施用阿片类药物拮抗剂。但是，在某些值得注意的情况下，DSM-5诊断标准中没有记录到阿片类药物戒断，包括新生儿阿片类药物戒断和一些IOWS病例。

在本发明的方法中，所述的受试者可能已经暴露于阿片类药物和/或阿片制剂，或者有暴露于阿片类药物和/或阿片制剂的风险中。在一些实施方案中，所述的受试者已经施用了阿片类药物和/或阿片制剂。在一些实施方案中，所述的受试者已经暴露于所述阿片类药物和/或阿片制剂至少约1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周或更长的时间段。这种给药方式可用于临床环境，例如，如上所述的IOWS。阿片类药物和/或阿片制剂可以是任何可能导致受试者身体和/或躯体戒断的药物。所述的阿片类药物和阿片制剂包括羟考酮、吗啡、丁丙诺啡、可待因、芬太尼、鸦片、美沙酮、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、哌替啶、曲马多、丙氧芬、地芬诺酯、洛哌丁胺、环丁甲羟二氢吗啡、布托啡诺、喷他佐辛、卡芬太尼和其他芬太尼类似物，或其组合。在一些实施方案中，所述的阿片类物质和/或阿片制剂可被称为阿片类激动剂，因为这些化合物都是一种或多种阿片受体的激动剂或部分激动剂。

在一些实施方案中，式(I)化合物的给药可在停止施用阿片类药物和/或阿片制剂后开始。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药的给药在最后一剂阿片类药物和/或阿片制剂后至少约30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、5小时、10小时、12小时、18小时或24小时内开始。

在一些实施方案中，式(I)化合物的给药可以在阿片类药物和/或阿片制剂停止施用之前开始。在一些实施方案中，第一剂式(I)化合物的施用与最后一剂阿片类药物和/或阿片制剂的施用可同时进行。在一些实施方案中，第一剂式(I)化合物在最后一剂阿片类药物和/或阿片制剂至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更长时间之前施用。

在一些实施方案中，式(I)化合物的施用可以在施用阿片类药物和/或阿片制剂之前开始。此类方法可能是有用的，例如，在手术过程中或恢复期间可能需要阿片类药物的外科手术中。

应当理解，当在停止或减少阿片类药物和/或阿片制剂之前，施用式(I)化合物时(包括在阿片类药物和/或阿片制剂给药之前施用式(I)化合物时)，可以预防受试者出现阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状。因此，在一些实施方案中，本发明的方法是预防阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状的方法，包括向有阿片类药物戒断风险的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药，从而预防阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状。

在一些实施方案中，所述的方法包括逐渐减少阿片类药物和/或阿片制剂的剂量。减少剂量包括在一段时间内以逐步减少阿片类药物和/或阿片制剂的剂量。合适的渐缩方案将取决于特定的阿片类药物和/或阿片制剂以及本领域技术人员所理解的其他因素。

在一些实施方案中，在阿片类药物/阿片制剂剂量开始逐渐减小之前，开始施用式(I)化合物。

在一些实施方案中，在阿片类药物/阿片制剂剂量逐渐减小的同时，开始施用式(I)化合物。在一些实施方案中，可以在阿片类药物和/或阿片制剂的渐缩方案的第一剂量(例如，阿片类药物和/或阿片制剂的最后最高剂量)的约15分钟、30分钟、60分钟或120分钟内施用式(I)化合物。

在一些实施方案中，在阿片类药物/阿片制剂剂量逐渐减少时，例如当阿片类药物和/或阿片制剂剂量减少了约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％，90％或95％时，开始施用式(I)化合物。

在一些实施方案中，在阿片类药物/阿片制剂剂量逐渐减小结束之后，开始施用式(I)化合物。在一些实施方案中，在最后一剂阿片类药物后至少约30分钟、45分钟、1小时(小时)、1.5小时、2小时、5小时、10小时、12小时、18小时或24小时内，开始施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药。

在一些实施方案中，式(I)化合物的施用可以维持至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间。维持给药的时间长度将取决于引起戒断症状的阿片类药物和/或阿片制剂、受试者本人和任何共同给药期的长度。在一些实施方案中，如果受试者在初始治疗期之后经历阿片类药物戒断症状的发作，则可以停止和重新开始式(I)化合物的施用。

在一些实施方案中，所述的阿片类药物戒断是新生儿阿片类药物戒断。在这些实施方案中，暴露于阿片类药物和/或阿片制剂是在子宫内。

在一些实施方案中，可通过施用阿片拮抗剂或部分激动剂来诱导阿片类药物戒断。因此，所述的方法可包括施用阿片类拮抗剂或部分激动剂。通常，所述的阿片类拮抗剂包括纳洛酮和纳曲酮，阿片类药物部分激动剂包括丁丙诺啡。在这些方法中，式(I)化合物可以在施用阿片类药物拮抗剂或部分激动剂之前或之后，同时施用。优选地，所述的式(I)化合物与所述阿片类药物拮抗剂或部分激动剂同时施用，因为所述的阿片类药物拮抗剂或部分激动剂的使用可诱导阿片类药物戒断。

阿片类拮抗剂可用于治疗阿片类药物过量。在一些实施方案中，本发明所述的方法可用于阿片类药物过量的治疗方法中。因此，本文还提供了阿片类药物过量的治疗方法，所述的方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以及有效量的阿片类药物拮抗剂。式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物可以通过相同或不同的途径施用于阿片类拮抗剂。

本发明还提供了治疗疼痛的方法，所述的方法包括施用有效量的阿片类药物和/或阿片制剂以及有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。所述的疼痛可以是任何阿片类药物和/或阿片制剂治疗有效的疼痛。在这些方法中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药的施用旨在预防或降低阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状的严重程度。因此，在这些方法中，式(I)化合物的施用可以是根据其在治疗阿片类药物戒断和/或与本文所述的阿片类药物戒断相关的症状的任何方法中的施用。

化合物

本发明的方法包括施用式(I)化合物

式(I)，

其中：

V是NH、CH₂或键；

W是NH、CH₂或键；

X是NH、CH₂或键；

Y是NH、CH₂或键；

Z选自NH、O、S、S(O)、SO₂或键；

R¹选自H或C(O)R⁴；

R⁴是任选地取代的C_1-5烷基；

m为0或1；

n为0或1；

p为0或1；以及

q是0或1。

在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)化合物的结构，

其中:

Z选自NH、O、S、S(O)或SO₂；

R¹选自H或C(O)R⁴；

R³选自H、OH、卤素、任选地取代的C_1-5烷基或任选地取代的OC_1-5烷基；和

R⁴是任选地取代的C_1-5烷基。

在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ib)化合物的结构，

其中:

R¹选自H或C(O)R⁴；

R⁴是任选地取代的C_1-5烷基。

在一些实施方案中，式(I)化合物为式(Ic)化合物或其盐或前药，

其中:

Z选自NH、O、S、S(O)或SO₂；

R¹选自H或C(O)R⁴；

R⁴是任选地取代的C_1-5烷基。

在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Id)化合物的结构，

其中:

Z选自NH、O、S、S(O)或SO₂；

R¹选自H或C(O)R⁴；

R⁴是任选地取代的C_1-5烷基。

在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ie)化合物的结构，

其中:

Z选自NH、O、S、S(O)或SO₂；

R¹选自H或C(O)R⁴；

R⁴是任选地取代的C_1-5烷基。

在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(If)化合物的结构，

其中:

Z选自NH、O、S、S(O)或SO₂；

R¹选自H或C(O)R⁴；

R⁴是任选地取代的C_1-5烷基。

在一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)化合物或其盐或前药。

在一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ib)化合物或其盐或前药。

在一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ic)化合物或其盐或前药。

在一些实施方案中，式(I)化合物是式(Id)化合物或其盐或前药。

在一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ie)化合物或其盐或前药。

在一些实施方案中，式(I)化合物是式(If)化合物或其盐或前药。

在一些实施例中，V是NH。

在一些实施例中，V是CH₂。

在一些实施例中，V是键；

在一些实施方案中，W是NH。

在一些实施例中，W是CH₂。

在一些实施例中，W是键。

在一些实施方案中，X是NH。

在一些实施例中，X是CH₂。

在一些实施例中，X是键。

在一些实施方案中，Y是NH。

在一些实施例中，Y是CH₂。

在一些实施例中，Y是键。

在一些实施例中，Z是NH。

在一些实施例中，Z为O。

在一些实施例中，Z是S。

在一些实施例中，Z是S(O)。

在一些实施例中，Z是SO₂。

在一些实施例中，Z是键。

在一些实施例中，R¹是氢。

在一些实施例中，R¹是C(O)R⁴。例如，R⁴可以是任选地取代的选自下组的C_1-5烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基和叔戊基。在一些实施例中，R⁴是任选取代的甲基。

在一些实施例中，R²是氢。

在一些实施例中，R²是羟基。

在一些实施例中，R²是卤素。例如，在一些实施例中，R²是氟。

在另一个实施例中，R²是氯。

在一些实施例中，R²是任选地取代的C_1-5烷基。例如，R²可以是任选地取代的选自下组的C_1-5烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基和叔戊基。在一些实施例中，R²是任选地取代的甲基。

在一些实施例中，R²是任选地取代的OC_1-5烷基。例如，R²可以是任选地取代的选自下组的OC_1-5烷基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊氧基和叔戊氧基。在一些实施例中，R²是任选地取代的甲氧基。

在一些实施例中，R³是氢。

在一些实施例中，R³是羟基。

在一些实施例中，R³是卤素。

例如，在一些实施例中，R³是氟。

在另一个实施例中，R³是氯。

在一些实施例中，R³是任选地取代的C_1-5烷基。例如，R³可以是任选地取代的选自下组的C_1-5烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基和叔戊基。在一些实施例中，R³是任选地取代的甲基。

在一些实施例中，R³是任选地取代的OC_1-5烷基。例如，R³可以是任选地取代的选自下组的OC_1-5烷基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊氧基和叔戊氧基。在一些实施例中，R³是任选地取代的甲氧基。

在一些实施方案中，式(I)化合物选自下组：

或者

或者

或者

或者

或者

或者

或者

或者

或者

或者

或者

或其盐或前药。

在另一个实施方案中，式(I)化合物选自下组：

或者

或者

或者

或其盐或前药。

在另一个实施方案中，式(I)化合物选自下组：

或者

或其盐或前药。

例如，在一些实施方案中，式(I)化合物为

或其盐或前药。

所述的方法包括施用任何药学上可接受的形式的式(I)化合物。在一些实施方案中，式(I)化合物以其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型物、互变异构体或前药或任意比例的这些形式的组合的形式提供。

在一些实施方案中，式(I)化合物是盐，例如药学上可接受的盐。

合适的药学上可接受的盐包括但不限于：药学上可接受的无机酸盐，例如:盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸；或药学上可接受的有机酸盐，例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、羟乙基磺酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘液酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸。

碱盐包括但不限于：与药学上可接受的阳离子形成的盐，例如：钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵和烷基铵；由三乙胺形成的盐；烷氧基铵盐，例如与乙醇胺形成的铵盐；以及由乙二胺、胆碱或精氨酸、赖氨酸或组氨酸等氨基酸形成的盐。本领域技术人员已知关于医药学上可接受的盐的类型及其形成的一般信息，并且如一般文本所述，例如《药用盐手册》P.H.Stahl，C.G.Wermuth，2002年第1版，Wiley VCH。

式(I)中的碱性含氮基团(或式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)化合物中的碱性含氮基团)，可用诸如C_1-6烷基卤化物等试剂进行季铵化，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；以及本领域已知的其他。

在一些实施方案中，式(I)化合物是选自下组的化合物的盐:

或者

或者

或者

或者

或者

或者

或者

或者

或者

或者

在另一个实施方案中，式(I)化合物是选自下组的化合物的盐:

或者

或者

或者

在另一个实施方案中，式(I)化合物是选自下组的化合物的盐:

或者

例如，在一些实施方案中，式(I)化合物的盐是

的盐。

而在另一个实施方案中，式(I)化合物的盐是

的盐。

在一些实施方案中，式(I)化合物是盐酸盐。

在一些实施方案中，所述的盐酸盐为:

在一些实施方案中，式(I)化合物是磷酸加成盐。

前药包括氨基酸残基或由两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基组成的多肽链与式(I)化合物上的游离氨基、羟基和羧酸基团共价连接的化合物。氨基酸残基包括通常由三个字母符号指定的20种天然氨基酸，还包括:4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、腺苷(demosine)、异腺苷(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。前药还包括其中的碳酸盐、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯可以通过羰基碳前药侧链与上述式(I)的取代基共价键合的化合物。前药还包括通过磷氧键与式(I)化合物的游离羟基连接的式(I)化合物的磷酸盐衍生物(如酸、酸的盐或酯)。应当理解，在其说明书中所公开和限定的本发明扩展到文本或附图所提到或显而易见的两个或更多个单独特征的所有可选组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各种可选方面。

式(I)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物、多晶型物或前药可以溶剂化物的形式提供。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的溶剂，并且可以在结晶过程中与药学上可接受的溶剂如水、醇如甲醇、乙醇或异丙醇、DMSO、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)等形成，所述的溶剂化物通过非共价键结合或占据晶格中的孔形成晶格的一部分。当溶剂是水时，形成水合物，当溶剂是醇类时，形成醇化物。本发明化合物的溶剂化物可以方便地在本文所述的方法中制备或形成。通常，就本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于未溶剂化形式。

形成结晶固体的式(I)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物和/或前药可表现出多晶型现象。化合物、盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物和/或前药的所有多晶型均可用于本发明的方法中。

式(I)化合物可能表现出互变异构。互变异构体是分子的两种可互换形式，通常存在于平衡内。式(I)化合物的任何互变异构体可用于本发明的方法中。

式(I)化合物的制备方法如PCT/AU2016/050588所描述。

给药方式

如本文所定义，式(I)化合物或其医药上可接受的盐或前药可通过任何适当方式给药，例如，口服、经直肠、经鼻、经阴道、经局部(包括颊部和舌下)、经肠外，例如通过皮下、腹腔、静脉、肌肉注射，或脑内注射、吸入、吹入、输液或植入技术(例如，作为无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液)。

本发明的化合物可以作为药物组合物提供，包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、肠胃外给药(包括肌内、腹膜内、皮下和静脉内)，或以适合通过吸入或吹入给药的形式给药。式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药，连同常规佐剂、载体或稀释剂可置于药物组合物及其单位剂量的形式中，并且该形式可以用作固体，例如片剂或填充胶囊，或液体作为溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充胶囊，均用于口服，或以无菌注射溶液的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。

用于施用本发明化合物的药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域中已知的任何方法来制备。(例如，参见《雷明顿：药学的科学与实践》，第21版，2005年，利平科特·威廉姆斯和威尔金斯)。所有方法都包括将活性成分，例如由式(I)所述的化合物或其药学上可接受的其盐或前药，与构成一种或多种辅助成分的载体结合。一般而言，药物组合物通过使活性成分，例如，式(I)所述的化合物或其药物学上可接受的盐或前药，与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合来制备,然后，如果需要，将产品成型为所需的制剂。在药物组合物中，含有的活性目标化合物的量足以产生期望的效果。在一些实施方案中，本发明所述的方法包括施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物。

式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药可以根据受试者体重，以约0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.5、1、2、3、5、10、15、20、25或30mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述的剂量可以是这些量中的任一种至任何其他量，例如约0.001mg/kg至约30mg/kg、约0.2mg/kg至约30mg/kg或约0.2mg/kg至约10mg/kg。然而，应当理解，用于任何特定受试者的剂量的具体剂量水平和频率可能改变并将取决于多种因素包括所用具体化合物的活性、代谢稳定性和化合物的作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、特定疾病状态的严重程度，以及接受治疗的受试者。

式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药可以以“有效量”提供，例如当将适当的化合物添加到药物组合物中时。"有效量"是指能够引起组织、系统、动物或人的所需生物或医学反应的化合物的量，该反应是由研究人员、兽医、医生或其他临床医生施用该化合物或包括该化合物的组合物所寻求的。在一些实施方案中，所述的有效量可以是“治疗有效量”，其中所述的目标活性化合物的量对治疗已在受试者上表现出来的病症和/或其症状有效。在其他实施方案中，所述的有效量可以是“预防有效量”，其中所述的目标活性化合物的量足以预防治疗和/或预防与阿片类药物戒断相关的病症和/或症状的发作，或者如果出现症状，在未接受式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或前药治疗的受试者群体中，使所述病症和/或其症状的严重程度与所述病症和/或其症状的平均严重程度相比处于较低的水平。

“有效量”是本文提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药的量，向受试者施用该化合物，无论是单剂量还是作为系列的一部分，都能有效控制和/或预防阿片类药物戒断的一个或多个症状。有效量是指当给药结果导致一种或多种下述状况，例如，停止阿片类药物戒断症状、减轻阿片类药物戒断症状的严重程度、缩短受试者经历戒断症状的持续时间、预防出现的症状的严重程度、预防阿片类药物戒断症状的发作和/或预防阿片类药物戒断症状的恶化。

“有效量”将取决于多种因素，包括特定化合物的功效、待治疗的受试者的身体状况、阿片类药物戒断症状的严重程度、化合物的配方和/或对医疗状况的专业评估。在确定受试者应接受的化合物的量时，受试者的体重和年龄也是本领域技术人员的考虑因素。

在一些实施方案中，本发明的方法治疗阿片类药物戒断的症状。所述的阿片类药物戒断的症状包括心理、身体和/或躯体症状。

阿片类药物戒断的身体和躯体症状包括震颤、颤抖、潮热或潮冷、鸡皮疙瘩、出汗、呼吸急促、心率加快、血压升高、身体疼痛、呕吐、腹泻和发热。在一些实施方案中，所述的方法治疗阿片类药物戒断的身体和/或躯体症状。在一些实施例中，所述的身体和/或躯体症状选自震颤和摇晃。

阿片类药物戒断的心理症状包括烦躁、焦虑、不安、易怒、失眠、打哈欠、幻觉、痛觉过敏、过敏(hyperkatifiteia)和厌食症。一般认为，尽管这些症状不是物理/躯体症状，但它们是阿片类药物戒断的症状，并且源于阿片类药物剂量停止或减少和/或阿片类拮抗剂给药引起的生理变化。在一些实施方案中，所述的方法治疗烦躁。

阿片类药物戒断的症状包括烦躁、焦虑、不安、易怒、失眠、打哈欠、幻觉、震颤、颤抖、潮热或潮冷、鸡皮疙瘩、打喷嚏、出汗、呼吸急促、心率升高，血压升高、瞳孔扩张、立毛、头疼、身体疼痛、肌肉痉挛、肌肉酸痛、骨痛、关节酸痛、痛觉过敏、过敏(hyperkatifiteia)、眼睛和鼻子的水样分泌物(流泪和流涕)、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、厌食症和发热。如上所述，一种关于阿片类药物戒断开发的诊断工具是DSM-5。DSM-5规定，对于被诊断为阿片类药物戒断的受试者，以下9种症状中的3种必须在停止(或减少)阿片类药物暴露或给予阿片类药物拮抗剂或部分激动剂后的几分钟至几天内出现。DSM-5症状是(1)烦躁情绪，(2)恶心，(3)肌肉酸痛，(4)流泪或流涕，(5)瞳孔扩张，立毛或出汗，(6)腹泻，(7)打哈欠，(8)发烧和(9)失眠。因此，在一些实施方案中，受试者经历至少1、2、3、4、5、6、7、8或9种上述的DSM-5症状，并且优选地，施用式(I)化合物至少可治疗受试者经历的症状中的一种。

戒断症状的严重程度将取决于引起依赖性的阿片类药物，治疗或滥用的剂量和时间，阿片类药物停止使用的速度以及受试者的特征，包括年龄、性别、体重等。

因此，在一些实施方案中，所述的方法治疗选自下组的阿片类药物戒断症状：震颤、颤抖、潮热或潮冷、鸡皮疙瘩、出汗、呼吸急促、心率升高、血压升高、身体疼痛、呕吐、腹泻、发热、烦躁、焦虑、不安、易怒、失眠、打哈欠、幻觉、痛觉过敏、过敏(hyperkatifiteia)和厌食症，或其组合。

术语“给药”和或“施用”化合物应理解为提供目标活性化合物(例如式(I)化合物(或式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物)，或药学上可接受的盐或前药；阿片类药物和/或阿片制剂或阿片类药物拮抗剂或部分激动剂)给有需要的受试者。

如本文所述，本发明所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药的有益或期望的临床结果包括但不限于：停止阿片类药物戒断症状、缓解阿片类药物戒断症状的严重程度、预防阿片类药物戒断症状的出现，和/或管理阿片类药物戒断症状，例如防止阿片类药物戒断症状的恶化，或缓解症状的严重程度或在比预期的时间更短的时间内停止阿片类药物戒断症状。无论是治疗还是预防措施都可以实现。需要治疗的人包括已经经历阿片类药物戒断的人，以及要预防阿片类药物戒断的人。所述的治疗是指与不治疗时相比，抑制或减少阿片类药物戒断症状的增加，而不一定意味着完全停止相关症状。

因此，通常，术语“治疗”(及其变体包括“治疗”)意指影响受试者、组织或细胞以获得所需的药理和/或生理作用，包括：(a)停止阿片类药物戒断症状，(b)减轻阿片类药物戒断症状的严重程度，(c)缩短受试者经历戒断症状的持续时间，(d)预防出现的症状的严重程度，(e)预防阿片类药物戒断症状的发作和/或(f)预防阿片类药物戒断症状的恶化。在一些实施方案中，待治疗的症状是阿片类药物戒断的身体和/或躯体症状。在本发明所述的方法的上下文中，对管理阿片类药物戒断的提及旨在包括通过影响这些所需的药理和/或生理效应中的任何一种，在受试者对阿片类药物戒断症状的耐受范围内治疗阿片类药物戒断。

在另一个方面，还提供了一种治疗和/或管理阿片类药物戒断的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。

在另一个方面，还提供了一种治疗和/或控制阿片类药物戒断症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。

在另一个方面，还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于以下的药物中的用途:

·治疗、管理和/或控制与阿片类药物戒断相关的症状；和/或

·治疗和/或管理阿片类药物戒断。

在另一个方面，还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药的用途:

·治疗、管理和/或控制与阿片类药物戒断相关的症状；和/或

·治疗和/或管理阿片类药物戒断。

在另一个方面，还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于:

·治疗、管理和/或控制与阿片类药物戒断相关的症状；和/或

·治疗和/或管理阿片类药物戒断。

在另一个方面，还提供了一种组合物，所述的药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于:

·治疗、管理和/或控制与阿片类药物戒断相关的生理症状；

·治疗和/或管理阿片类药物戒断。

本发明所述的关于给药步骤或本发明的化合物的任何实施方案可用于这些化合物、组合物、用途和/或方法中。

试剂盒

还提供了一种试剂盒，所述的试剂盒包括如下所述的单独部分：

·式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药；和

·其在本发明的任何方法中的使用说明书。

·式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药；和

·阿片类药物和/或阿片制剂。

在一些实施方案中，包含阿片类药物和/或阿片制剂的部分包含多个单位剂量形式的阿片类药物和/或阿片制剂，例如适用于渐缩方案的那些。

还提供了一种试剂盒，所述的试剂盒包括如下单独部分：

·式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药；和

·阿片类药物拮抗剂和/或部分激动剂。

在本发明公开的任何试剂盒中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和/或阿片类药物和/或阿片制剂和/或阿片类药物拮抗剂和/或部分激动剂可与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形一起配制为药物组合物剂。所述的药物组合物可通过本发明所述的任何途径配制给药，包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、肠胃外给药(包括肌内、腹膜内、皮下和静脉内)，或以适合通过吸入或吹入给药的形式给药。

组合物

在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药，以及阿片类药物和/或阿片制剂。

本发明所述的任何式(I)化合物或其盐和/或前药可包括在这些组合物中。

本发明所述的任何阿片类药物和/或阿片制剂可包括在这些组合物中。

在一些实施方案中，所述的阿片类药物和/或阿片制剂以有效量提供，以可能对对所述受试者带来阿片类药物戒断风险的任何量。在其他实施方案中，所述的阿片类药物和/或阿片制剂以根据渐缩方案给药适合的量提供。

包含式(I)化合物或其盐和/或前药以及阿片类药物和/或阿片制剂的药物组合物可以以本文所述的任何形式制备，用于施用式(I)化合物，包括用于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)，肠胃外给药(包括肌内、腹膜内、皮下和静脉内)，或适合通过吸入或吹入给药的形式。

在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药以及有效量的阿片类药物拮抗剂和/或部分激动剂。

本文所述的任何式(I)化合物或其盐和/或前药可包括在这些组合物中。

本文所述的任何阿片类药物拮抗剂和/或部分激动剂可包括在这些组合物中。

包含式(I)化合物或其盐和/或前药以及阿片类药物拮抗剂和/或部分激动剂的药物组合物可以以本文所述的任何形式制备，用于施用式(I)化合物，包括用于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)，肠胃外给药(包括肌内、腹膜内、皮下和静脉内)，或适合通过吸入或吹入给药的形式。

该药物组合物通常进一步包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。任何常规载体、稀释剂和/或赋形剂都可以包括在药学领域中已知的范围内(参见，例如，雷明顿:药学的科学与实践,第21版，2005，利平科特·威廉姆斯和威尔金斯)。

本文所述的药物组合物可以用于本文所述的任何方法中。

实施例1

本实施例描述了在C57BL/6小鼠阿片类药物戒断模型中的实验(羟考酮给药后纳洛酮促戒断)以及本发明的化合物治疗戒断症状的潜力。

药物

将本研究中使用的所有药物溶解在生理盐水中并以10ml/kg的量给药。

实验1.1:CMPD1-2HCL对野外运动能力的影响

本实验的目的是证明CMPD1-2HCL在5和10mg/kg的剂量下不会对运动活动造成潜在的混淆影响。N＝18只成年雄性C57BL/6小鼠接受0、5或10mg/kg CMPD1-2HCL(i.p.；每组n＝6)。在接受腹腔注射CMPD1-2HCL 15分钟后，将小鼠单独放入一个新的40(l)x 40(w)x 40(h)cm的运动测试场地。测试过程由高架摄像机捕获，并使用自动行为跟踪软件CleverSysTopscan(CleverSys，弗吉尼亚州，美国)分析视频，该软件提供了每只小鼠在60分钟的运动测试过程中每5分钟内的行进距离。采用混合模型方差分析进行SPSS分析，得到数据。

本实验的结果如表1-3和图1所示。

表1.在用CMPD1-2HCL0mg/kg处理后，每只小鼠在每个时间段内行进的距离(mm)(实施例1的实验1的结果)

给药后时间	小鼠1	小鼠2	小鼠3	小鼠4	小鼠5	小鼠6
							15-20	15192.33	17197.38	12075.58	25346.9	14363.25	13217.9
20-25	13796.43	13642.5	11195.38	17036.28	14339.16	10934.48
							25-30	10786.73	11503.59	6066.88	14108.15	12381.24	10663.14
30-35	9333.18	13660.13	12654.86	10623.36	6789.94	9632.17
							35-40	9769.97	11623.57	9223.51	12816.97	5602.56	9976.44
40-45	7006.34	11044.15	5992.5	13578.89	12776.94	11436.02
							45-50	9564.41	12716.17	6100.25	9449.26	10159	12436.17
50-55	6974.93	11985.78	8306.99	8376.14	9898.81	6509.26
							55-60	10056.21	9593.22	6361.15	9089.5	9949.84	380.8
60-65	9660.61	7647.02	3862.54	8602.72	7840.33	13892.5
							65-70	6195.19	11363.52	5363.79	2432.32	3037.29	7296.66
75-80	9436.19	8779.34	3909.8	7280.02	8391.96	431.88

表2.在用CMPD1-2HCL 5mg/kg处理后，每只小鼠在每个时间间隔内行进的距离(mm)(实施例1的实验1的结果)

给药后时间	小鼠7	小鼠8	小鼠9	小鼠10	小鼠11	小鼠12
							15-20	15043.46	20271.67	23636.81	18238.34	16051.42	16442.58
20-25	20386.17	13996.02	16449.1	11919.46	11756.3	10974.55
							25-30	11089.15	11425.88	11764.23	8462.92	10127.95	8553.13
30-35	13221.16	7779.42	11134.18	8664.63	9823.55	4905.54
							35-40	15282.34	6791.58	8208.55	11776.57	10597.55	5280.25
40-45	7068.09	9050.59	7493.64	9121.74	5308.25	6050.2
							45-50	5367.28	6712.87	5587.1	5518.04	9993.79	5466.54
50-55	945.3	7073.77	10568.53	9463.89	5234.55	6665.74
							55-60	3362.81	8088.81	11051.63	11843.34	6386.55	4645.85
60-65	6133.83	10365.45	10059.86	11154.54	8969.03	4893.44
							65-70	5268.88	4809.55	6121.25	4100.88	9397.98	4757.22
75-80	3441.42	8422.46	11136.92	9156.71	2402.89	1364.63

表3.在用CMPD1-2HCL5mg/kg处理后，每只小鼠在每个时间间隔内行进的距离(mm)(实施例1的实验1的结果)

给药后时间	小鼠13	小鼠14	小鼠15	小鼠16	小鼠17	小鼠18
							15-20	28970.94	12316.3	12316.3	32680.43	27725.23	19894.04
20-25	17509.3	10864.14	10864.14	28788.31	19945.35	19677.12
							25-30	10094.38	9591.26	9591.26	14380.51	13795.57	13450.97
30-35	7690.21	6275.9	6275.9	12268.64	12539.86	13182.37
							35-40	11756.13	8046.38	8046.38	12860.87	13271.28	10054.85
40-45	7682.41	2222.65	2222.65	11152.11	12391.75	4683.51
							45-50	11290.93	6482.48	6482.48	10743.61	12658.5	8082.58
50-55	小鼠13	小鼠14	小鼠15	小鼠16	小鼠17	小鼠18
							55-60	28970.94	12316.3	12316.3	32680.43	27725.23	19894.04
60-65	17509.3	10864.14	10864.14	28788.31	19945.35	19677.12
							65-70	10094.38	9591.26	9591.26	14380.51	13795.57	13450.97
75-80	7690.21	6275.9	6275.9	12268.64	12539.86	13182.37

本实验的结果表明，CMPD1-2HCL治疗不会显着影响受试者的自主活动。随着时间的推移，自主活动显着降低，但是，这种降低在治疗组(包括对照组)之间是一致的，表明这受时间影响，与治疗无关。在5分钟内的自主活动量不同，各治疗剂量平均[F11，165＝29.5，p<0.0001]。对于小鼠在整个测试过程中行进的距离，CMPD1-2HCL剂量没有显著的主效应[F2，15＝0.997，p＝0.392]，没有显著的剂量-时间交互效应[F22，165＝1.358，p＝0.143]。

实验1.2:评估CMPD1-2HCL对纳洛酮促羟考酮戒断的影响

将成年雄性C57BL/6小鼠(N＝40)分成下列五种情况(每个条件n＝8)：

(1)媒介物，0mg/kg CMPD1-2HCL；

(2)羟考酮，0mg/kg CMPD1-2HCL：

(3)羟考酮，2.5mg/kg CMPD1-2HCL；

(4)羟考酮，5mg/kg CMPD1-2HCL；或

(5)羟考酮，10mg/kg CMPD1-2HCL。

羟考酮组的小鼠根据表1中列出的时间表和剂量接受羟考酮腹腔注射5天。上午和下午的药剂间隔7小时。使用媒介条件的小鼠接受媒介盐水而不是羟考酮的注射。在第5天早上注射后1小时45分钟，给小鼠腹腔注射CMPD1-2HCL剂。15分钟后，对其腹腔注射10mg/kg纳洛酮(羟考酮组)或生理盐水(媒介组)，并立即进行测试。

表4.羟考酮组小鼠的羟考酮给药时间表。

测试包括将小鼠单独放入20(l)x 20(w)x 30(h)cm竞技场30分钟。通过侧视图高速(120fps)、高分辨率(4K)摄像机捕获。跳跃次数和脚掌震颤的总持续时间由一名经验丰富的实验者根据视频进行评分，不论实验条件。

通过SPSS使用单向方差分析和计划对比进行分析，得到数据。

跳跃

跳跃的数据如表5和图2A所示。

表5图2A的原始数据，显示了30分钟测试时间内每个小鼠的跳跃次数

评估跳跃的总体方差分析是具有显著性[F4,35＝10.51,p<0.0001]。计划对比显示，在试验过程中，接受羟考酮戒断的小鼠的跳跃次数显著增加[VEH 0CMPD1与OXCD0CMPD1，p<0.000001]。

在所有测试剂量下，CMPD1-2HCL均显着抑制羟考酮戒断引起的跳跃[OXCD0CMPD1vs:OXCD 2.5CMPD1，p＝0.023；OXCD 5CMPD1，p＝0.018；OXCD 10CMPD1，p<0.001]。

相对于未接受羟考酮戒断的小鼠，CMPD1-2HCL处理的小鼠仍显示出更高的跳跃[VEH 0CMPD1 vs:OXCD 2.5CMPD1，p＝<0.001；OXCD 5CMPD1，p<0.001；OXCD 10CMPD1，p＝0.011]。

脚掌震颤

脚掌震颤的数据如表6和图2B所示。

表6图2B的原始数据，显示了在30分钟的测试过程中，每只小鼠的脚掌震颤的总持续时间(秒)

评估脚掌震颤的总体方差分析具有显著性[F4，35＝3.97，p<0.01]。计划对比显示，接受羟考酮戒断的小鼠在测试过程中脚掌震颤具有明显更长的持续时间[VEH 0CMPD1vs OXCD 0CMPD1，p<0.01]。最高剂量的CMPD1-2HCL显着抑制羟考酮戒断引起的脚掌震颤[OXCD 0CMPD1 vs:OXCD 2.5CMPD1，p＝0.898；OXCD 5CMPD1，p＝0.083；OXCD 10CMPD1，p＝0.033]。相对于未接受羟考酮戒断的小鼠，用5和10mg/kg CMPD1-2HCL治疗的小鼠不再有明显升高的脚掌震颤[VEH 0CMPD1 vs:OXCD 2.5CMPD1，p＝<0.01；OXCD 5CMPD1，p＝0.204；OXCD 10CMPD1，p＝0.4]。

结论

在本研究(实验1)中使用的剂量下，CMPD1-2HCL不会抑制野外运动试验中的自主活动。在实验2中，CMPD1-2HCL剂量依赖性地抑制了羟考酮戒断的烦躁和躯体症状(跳跃和脚掌震颤)。总体而言，CMPD1-2HCL对戒断诱导的跳跃(阿片类药物戒断引起的身体和/或躯体症状，和反映阿片类药物戒断引起的强烈烦躁状态的逃避行为)和脚掌震颤(阿片类药物戒断引起的另一种躯体症状)显示出明显一致的治疗效果。

实施例2

在本实施例中，研究了化合物1抑制脑中纳洛酮促阿片类药物戒断诱导的c-fos蛋白表达的能力。C-fos是神经激活的蛋白质标记物。化合物1以二盐酸盐的形式(CMPD1-2HCL)给药。

方法

N＝40只雄性C57BL/6小鼠被分成以下四组：

(1) VEH，VEH (n ＝ 10)

(2) VEH，CMPD1-2HCl (n ＝ 10)

(3) OXY，VEH (n ＝ 10)

(4) OXY，CMPD1-2HCl (n ＝ 10)

羟考酮(OXY)组的小鼠接受腹腔注射羟考酮9天，剂量增加9、17.8、23.7和33mg/kg(第1-8天每天两次，剂量每隔一天增加一次)。上午和下午的剂量间隔7小时。媒介组(VEH)小鼠接受媒介物盐水而不是羟考酮的注射。在第9天早上注射后1小时45分钟，给小鼠腹腔注射CMPD1-2HCL剂(10mg/kg注射量为10mg/ml)或媒介物。15分钟后，对其腹腔注射10mg/kg纳洛酮(OXY组)或生理盐水(VEH组)以加速戒断。

注射纳洛酮或生理盐水75分钟后，用过量戊巴比妥钠对小鼠实施安乐死，用4％多聚甲醛进行心内穿刺灌注固定，然后收集大脑进行免疫组织化学处理。

通过SPSS使用双向方差分析和计划对比进行分析，得到数据。

结果

确定了8个脑区域，其中CMPD1-2HCL治疗与阿片类药物戒断之间存在统计学上显著的相互作用，并且CMPD1-2HCL的施用也显著抑制了戒断诱导的神经激活。

来自这些脑区的c-fos计数结果如图3a-h所示，并且包括已知的在阿片类药物戒断症状的表达中起关键作用的脑区。

实施例3

在本实施例中，使用小鼠模型评估CMPD1-2HCL抑制阿片类药物戒断的胃肠道症状的能力。

方法

将成年雄性C57BL/6小鼠(N＝30)分成下列四组情况(每组情况n＝10):

(1) VEH，VEH (n ＝ 10)

(2) OXY，VEH (n ＝ 10)

(3) OXY，CMPD1-2HCL (n ＝ 10)

羟考酮(OXY)组的小鼠根据表7中列出的时间表和剂量接受羟考酮腹腔注射5天。上午和下午的药剂间隔7小时。使用媒介条件的小鼠接受媒介盐水而不是羟考酮的注射。在第5天早上注射后1小时45分钟，对小鼠进行腹腔注射CMPD1-2HCL剂(10mg/kg)。15分钟后，对其腹腔注射10mg/kg纳洛酮(羟考酮组)或生理盐水(媒介组)，并立即进行测试。

表7羟考酮组小鼠的羟考酮给药时间表。

测试包括将小鼠单独放入20(l)x20(w)x30(h)cm的竞技场中30分钟。在疗程结束时计算排泄物的数量，以及小鼠是否腹泻。

使用ANOVA分析数据，并对排泄物和Fisher精确腹泻试验进行计划对比。

排泄物

参见图4。阿片类药物的戒断显着增加了30分钟疗程期间产生的粪球的量(p<0.001)，并且CMPD1-2HCL治疗显着抑制了这一点(p<0.001)。

腹泻

阿片类药物戒断显著增加了患有腹泻的小鼠的数量，CMPD1-2HCL对此有抑制作用，参见表8。

表8每种情况下患腹泻的小鼠比例。

VEH，VEH	OXY,VEH	OXY,CMPD1-2HCL
			0％	90％	30％

实施例4

本例描述了C57BL/6小鼠阿片类药物戒断(羟考酮给药后纳洛酮促戒断)模型中的实验，以及以相同游离碱当量剂量给药的两种不同盐形式的化合物1治疗戒断症状的潜力。

实验2.1:评估CMPD1-2HCL和CMPD1-PO4对纳洛酮加速羟考酮戒断的影响

执行两批成年雄性C57BL/6小鼠，评估7.3mg/kg游离碱当量(FBE)IP化合物1的二盐酸盐形式(CMPD1-2HCL)和磷酸加成盐形式(CMPD1-PO4)对纳洛酮加速戒断诱导跳跃的影响。

将第一批小鼠(N＝30)分成下列情况:

(1)媒介，0mg/kg(n＝10)；

(2)羟考酮，0mg/kg化合物1FBE为2HCl盐形式(n＝10)；

(3)羟考酮，7.3mg/kg化合物1FBE为2HCl盐形式(n＝10)。

将第二批小鼠(N＝24)分成下列情况：

(1)媒介物，0mg/kg(n＝8)；

(2)羟考酮，0mg/kg化合物1FBE为磷酸加成盐形式(n＝8)；

(3)羟考酮，7.3mg/kg化合物1FBE为磷酸加成盐形式(n＝8)。

羟考酮组的小鼠根据表9中列出的时间表和剂量接受羟考酮腹腔注射5天。上午和下午的药剂间隔7小时。使用媒介条件的小鼠接受媒介盐水而不是羟考酮的注射。在第5天早上注射后1小时45分钟，对小鼠腹腔注射化合物1。15分钟后，对其腹腔注射10mg/kg纳洛酮(羟考酮组)或生理盐水(媒介组)，并立即进行测试。

表9羟考酮组小鼠的羟考酮给药时间表。

测试包括将小鼠单独放入20(l)x20(w)x30(h)cm的竞技场中30分钟。通过侧视图高速(120fps)、高分辨率(4K)摄像机捕获。跳跃次数由一名经验丰富的实验者根据视频进行评分，不论实验条件。

通过SPSS使用单向方差分析和计划对比进行分析，得到数据。

跳跃

跳跃的数据如图5所示。第1批小鼠的数据以方形符号显示，第2批小鼠的数据以圆形符号显示。

评估跳跃的总体方差分析是具有显著性[F3,50＝21.52,p<0.0001]。计划对比显示，在试验过程中，接受羟考酮戒断的小鼠的跳跃次数显著增加[VEH_VEH vs OXY_VEH,p<0.0001]。

在所有试验剂量下，H₃PO₄(CMPD1-PO4)和2HCl(CMPD1-2HCl)加成盐形式中的7.3mg/kg FBE化合物1均显著抑制羟考酮戒断诱导的跳跃[OXY_VEH vs:＝OXY_CMPD1-PO4，p<0.01；OXY_CMPD1-2HCL，p<0.001]。此外，两种盐形式的FBE给药后的结果在戒断诱导的跳跃中没有显著差异[OXY_CMPD1-PO4 vs OXY_2HCL，p＝0.901](参见图5)。

Claims

1.一种治疗阿片类药物戒断或与阿片类药物戒断相关的症状的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药，

其中：

V是NH、CH₂或键；

W是NH、CH₂或键；

X是NH、CH₂或键；

Y是NH、CH₂或键；

Z选自NH、O、S、S(O)、SO₂或键；

R¹选自H或C(O)R⁴；

R⁴是任选地取代的C_1-5烷基；

m为0或1；

n为0或1；

p为0或1；以及

q是0或1。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式(I)化合物为式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药，

其中：

Z选自NH、O、S、S(O)或SO₂；

R¹选自H或C(O)R⁴；

R⁴是任选地取代的C_1-5烷基。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的式(I)化合物为

或其药学上可接受的盐和/或前药。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述的受试者已经暴露于阿片类药物和/或阿片制剂，并且在停止暴露于所述阿片类药物和/或阿片制剂之后，开始施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药。

5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述的受试者已经暴露于阿片类药物和/或阿片制剂，并且在施用所述阿片类药物和/或阿片制剂最后一剂的同时，开始施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药。

6.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述的受试者已经暴露于阿片类药物和/或阿片制剂，并且在停止暴露于阿片类药物和/或阿片制剂之前，开始施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括根据逐渐减少的剂量方案，施用阿片类药物和/或阿片制剂。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，在阿片类药物/阿片制剂剂量逐渐减少开始之前，开始施用所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药。

9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，在阿片类药物/阿片制剂剂量逐渐减小开始的同时，开始施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药。

10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，在阿片类药物/阿片制剂剂量逐渐减小结束后，开始施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药。

11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药的施用维持至少约1周。

12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，所述的症状选自下组：震颤、颤抖、潮热或潮冷、鸡皮疙瘩、出汗、呼吸急促、心率升高、血压升高、身体疼痛、呕吐、腹泻、发热、烦躁、焦虑、不安、易怒、失眠、打哈欠、幻觉、痛觉过敏、过敏(hyperkatifiteia)和厌食症，或其组合。

13.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药的用途，用于制备用于治疗阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状的药物，

其中：

V是NH、CH₂或键；

W是NH、CH₂或键；

X是NH、CH₂或键；

Y是NH、CH₂或键；

Z选自NH、O、S、S(O)、SO₂或键；

R¹选自H或C(O)R⁴；

R⁴是任选地取代的C_1-5烷基；

m为0或1；

n为0或1；

p为0或1；以及

q是0或1。

14.一种用于治疗阿片类药物戒断和/或与阿片类药物戒断相关的症状的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药，

其中：

V是NH、CH₂或键；

W是NH、CH₂或键；

X是NH、CH₂或键；

Y是NH、CH₂或键；

Z选自NH、O、S、S(O)、SO₂或键；

R¹选自H或C(O)R⁴；

R⁴是任选地取代的C_1-5烷基；

m为0或1；

n为0或1；

p为0或1；以及

q是0或1。

15.一种试剂盒，其特征在于，包括独立的部分：

·如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药；和

·阿片类药物和/或阿片制剂。

16.如权利要求15所述的试剂盒，其特征在于，所述阿片类物质和/或阿片制剂以适合逐渐减少方案的多种剂型提供。

17.一种药物组合物，其特征在于，包括：

·有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药；和

·阿片类药物和/或阿片制剂。

18.一种试剂盒，包括各自独立的部分：

·阿片类药物拮抗剂和/或部分激动剂。

19.一种药物组合物，其特征在于，包含:

·有效量的阿片类拮抗剂和/或部分激动剂；和

·有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。