CN101563347A - 血管升压素V1a拮抗剂 - Google Patents

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M·布里安罗
P·赫德森
R·汉迪
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Abstract

本发明尤其涉及按照通式(1a)的化合物。按照本发明的化合物是血管升压素V1a受体拮抗剂。该化合物的药物组合物用作治疗痛经。

Description

血管升压素V1a拮抗剂
发明领域
本发明涉及具有血管升压素V1a拮抗剂活性的化合物和包含这些化合物的药物组合物。本发明还涉及血管升压素V1a拮抗剂在治疗某些生理障碍中的应用，所述生理障碍如雷诺病和痛经(原发性痛经和/或继发性痛经)。
要求于2004年8月24日提交的EP专利申请号04104062和US专利申请号60/603557的优先权。
背景技术
神经生长激素(neurophyseal hormone)血管升压素(VP)和催产素(OT)是由垂体后叶分泌的环状九肽。
迄今为止只充分表征了一个OT受体，而已知三个VP受体。这些被命名为V1a，V1b和V2受体。
血管升压素作用于血管，在此它是有效的血管收缩剂，并且作用于肾脏，在此它促进水再摄取，导致抗利尿效果。
V1a，V1b，和V2，以及OT受体，是已知为G-蛋白偶联受体的七个跨膜受体超家族的成员。V1a受体介导磷脂酶C活化和胞内钙活动化。这些受体的定位包括血小板、血管、肝细胞、脑和子宫颈。因此，V1a拮抗剂可以对这些组织中的任何一个或全部有效果。例如，选择性V1a拮抗剂已经被引用在以下病症中具有临床效用：痛经，早产，高血压，雷诺病，脑水肿，运动病，高脂血症，小细胞肺癌，抑郁，焦虑，低钠血症，肝硬变和充血性心力衰竭。
关于痛经，已经提出在月经期间患有痛经的妇女内子宫肌层活性显著提高。已经提出，由增加的子宫收缩性导致的子宫肌层局部缺血可能显示痛经。另外，在月经首日，在痛经妇女内已经测量到比对照更高的血管升压素的血浆浓度。
在没有痛经的健康妇女中，静脉内注射赖氨酸-血管升压素导致减少的子宫血流量，增加的子宫收缩性和轻微至中度的类痛经疼痛，这些作用被选择性的人V1a受体拮抗剂所抑制。(Bossmar，T.等，BRITISH JOURNALOF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY(1997Apr)，104(4)，471-7)。此外，已知血管升压素以剂量依赖的和V1a-介导的方式使人子宫动脉收缩。
上述证据提示V1a拮抗剂将是对于痛经(原发性痛经和/或继发性痛经)的适当和有效的治疗。更多的证据获自关于选择性V1a拮抗剂SR49059进行的临床研究(″Effect of SR49059，an orally active V1a Vaso-pressin receptorantagonist，in the prevention of dysmenorrhea″.Brouard，R.等，BRITISHJOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY(2000)，107(5)，614-619)。发现与服用安慰剂的患者相比，在疼痛方面有剂量相关的减小并且在另外服用的镇痛剂的量方面有剂量相关的降低。
于2003年2月27日公布的国际专利申请WO 03/016316A1公开了许多化合物，这些化合物据称是催产素激动剂并且在治疗男性勃起功能障碍方面得到应用。没有报道V1a拮抗剂活性。于2004年8月25日公布的欧洲专利申请EP 1449844A1公开了许多化合物，这些化合物据称是V1a拮抗剂并且在治疗原发性痛经方面得到应用。
存在对治疗与V1a受体相关的病症的需要。另外继续存在对备选V1a拮抗剂的需要。简单的合成和口服可用性是另外的理想特性。
发明内容
根据一方面，本发明涉及化合物，优选VP拮抗剂，特别是V1a受体的特异性拮抗剂，及其药用盐。
根据另一方面，本发明涉及包含这些化合物的药物组合物，该组合物有效用于治疗尤其是痛经(原发性痛经和/或继发性痛经)
根据另一方面，本发明涉及所述化合物在制备治疗痛经的药物组合物中的应用。
根据另一方面，本发明涉及医药用途和上述化合物和组合物在治疗中的应用，以及治疗方法，在该方法中使用上述化合物和组合物。
发明详述
根据一方面，本发明涉及按照通式1a的化合物，或作为其互变异构体或药用盐的化合物，
Figure A20058001969000451
其中G是选自通式2a，3a，4a，5a，和6a的基团，
Figure A20058001969000452
其中：
A1选自CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，O和S；
A2选自CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH；
A3和A12独立地选自S，NH，N-烷基，-C(R8)＝CH-，-C(R8)＝N-，-N＝C(R8)-和-CH＝C(R8)-；
A4和A13独立地选自C(R9)和N；
A5和A14独立地选自C(R10)和N；
A6选自CH2，NH，N-烷基和O；
A7和A11独立地选自C和N；
A8和A9独立地选自CH，N，NH，N(CH2)bR11和S；
A10选自-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH2)b-R11和S；
其中由A7，A8，A9，A10和A11构成的环是芳族的；
R1，R2和R3独立地选自H，烷基，O-烷基，NO2，F，Cl和Br；
R4选自H，烷基，芳基，杂芳基，-(CH2)c-R12，和
Figure A20058001969000461
R5和R6独立地选自烷基，芳基，-(CH2)f-芳基，和-(CH2)f-杂芳基；
R7选自H，烷基，芳基，杂芳基，和-(CH2)g-R14；
R8，R9和R10独立地选自H，烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)，N(烷基)2；条件是当G是3a，和R4是H，烷基，芳基，杂芳基或-(CH2)c-R12时，那么含有A3，A4和A5所述环在至少一个位置上被下列各项取代：烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)或N(烷基)2；并且
当G是4a，R4是H，烷基，芳基，杂芳基或-(CH2)c-R12，和A8是NH，NCH3或S时，那么含有A3，A4和A5的所述环在至少一个位置上被下列各项取代：烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)或N(烷基)2；
R11和R12独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3；
R13选自H，烷基，芳基，杂芳基，-(CH2)h-R15和Z-R16；
R14和R15独立地选自H，烷基，链烯基，芳基，杂芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CO-烷基，CO-芳基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，链烯基-CO2-烷基，链烯基-芳基，CN和CF3；
R16选自H，烷基，链烯基，芳基，杂芳基，O-芳基，-(CH2)i-R17，环丙基-芳基和O-(CH2)i-R17；
R17选自H，烷基，芳基，杂芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3；
W选自O和NH；
X选自(CH2)m，C(＝O)和S(＝O)j
Y选自O，S，NH和N-烷基；
Z选自-C(＝O)，-C(＝O)-O和-S(＝O)k；
a选自1和2；
b和c独立地选自0，1，2和3；
d，e和f独立地选自1和2；
g，h和i独立地选自1，2和3；
j和k独立地选自1和2；并且
m和n独立地选自0，1和2。
根据一方面，R16可以另外选自O-烷基和O-链烯基，并且Z不同于-C(＝O)-O。
权利要求1的式1a化合物受到下列限制。当G是3a，并且R4是H，烷基，芳基，杂芳基或-(CH2)c-R12时，那么含有A3，A4和A5的环在至少一个位置上被下列各项取代：烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)或N(烷基)2。当G是4a，R4是H，烷基，芳基，杂芳基或-(CH2)c-R12，并且A8是NH，NCH3或S时，那么含有A3，A4和A5的环在至少一个位置上被下列各项取代：烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)或N(烷基)2。由A7，A8，A9，A10和A11构成的环是芳族的，因此所述基团必须满足某些要求。当A10是-CH＝CH-时，所述环是六元环。因此，它可以仅包含-C(R)＝和-N＝类型的原子。因此A7和A11必须两者都是C，并且A8和A9必须是CH或N。当A10不是-CH＝CH-时，那么所述环是五元环。在该情形中，所述原子中的一个并且仅一个必须是S或三角氮。在上下文中，“三角氮”是与三个不同原子共价连接的氮原子。这些原子中的两个是与五元环中的氮原子直接相邻。第三个是氢、碳或与五元环连接的其它原子。因此，由此得出结论，当A10不是-CH＝CH-时，那么A7，A8，A9，A10和A11中的一个(并且仅一个)必须是S或三角氮。因此，A7，A8，A9，A10和A11的选择受下列限制。如果A10不是-CH＝CH-，那么A8，A9和A10之一是NH，N-(CH2)b-R11或S，或A7和A11之一是N。A8，A9和A10中不超过一个可以是NH，N-(CH2)b-R11或S。A7和A11不可以两者同时为N。如果A8，A9和A10之一是NH，N-(CH2)b-R11或S，A7和A11两者都不可以是N。
按照本发明的方面，以下在说明书和权利要求书中列出本发明的另外的和优选的实施方案。
术语“烷基”包括饱和烃基，包括：
-可达10个原子(C1-C10)的直链基团。这些烷基的实例包括但不限于C1-甲基，C2-乙基，C3-丙基和C4-n-丁基；
-3-10个原子(C3-C10)的支链基团。这些烷基的实例包括但不限于C3-异-丙基，C4-仲-丁基，C4-异-丁基，C4-叔丁基和C5-新-戊基；
-3-8个原子(C3-C8)的环状基团。这些基团的实例包括但不限于C3-环丙基，C4-环丁基，C5-环戊基和C6-环己基；
-直链、支链和环状基团的组合。这些基团的实例包括但不限于
术语“烷氧基”是用于表示O-烷基基团。
术语“链烯基”包括单不饱和烃基残基，包括：
-2-6个原子(C2-C6)的直链基团。这些链烯基的实例包括但不限于C2-乙烯基，C3-1-丙烯基，C3-烯丙基和C4-2-丁烯基；
-3-8个原子(C3-C8)的支链基团。这些链烯基的实例包括但不限于C4-2-甲基-2-丙烯基和C6-2，3-二甲基-2-丁烯基；
-3-8个原子(C3-C8)的环状基团。这些基团的实例包括但不限于C5-3-环戊烯基和C6-1-环己烯基。
术语″芳基″包括任选取代的苯基和任选取代的萘基。这些芳基的实例包括但不限于苯基，2-甲苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，5-二氟苯基，1-萘基和2-萘基。
术语″杂芳基″包括任选取代的杂环。这些杂芳基包括但不限于吡啶基，2-氯吡啶基，4-甲基吡啶基，噻吩基，3-氯噻吩基，2，3-二甲基噻吩基，呋喃基，2-甲基呋喃基，吡咯，N-甲基吡咯，噁唑，咪唑，吡唑和三唑。
术语“酰基”表示基团R-C(＝O)，其中R是H、可达7个碳原子的饱和或不饱和烃部分或任选取代的苯基，任选取代的吡啶基或任选取代的噻吩基。酰基的实例包括但不限于：甲酰基，乙酰基，新戊酰基，苯甲酰基和烟酰基。
本发明的某些化合物能够与酸或碱形成盐。例如，含有一个或两个碱性氮原子的化合物可以与无机酸和有机酸形成加成盐，所述无机酸和有机酸如盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，柠檬酸和苯甲酸。含有酸性基团的化合物可以与碱形成盐。这些盐的实例包括钠、钾、钙、三乙铵和四乙铵盐。另外，具有酸性和碱性基团的化合物可以形成内盐(两性离子)。只要这些盐是药物上可接受的，它们被包括在本发明范围内。
本发明范围内的某些化合物可以作为互变异构体存在。例如，当G1是通式4a(4b，4c，4d)并且X2是NH时，获得的咪唑可以作为其互变异构体存在，其G1定义为通式5a(5b，5c，5d)并且X2为NH。所有这些互变异构体被认为属于本发明的范围内。
按照本发明的化合物可以具有一个或多个立构(stereogenic)中心(“不对称碳原子”)并因此可以显示光学异构现象。本发明的范围包括按照本发明的化合物的所有差向异构体、对映体和非对映异构体，包括单一异构体、混合物和外消旋物。
根据一方面，优选G选自：
Figure A20058001969000501
根据一方面，另外优选G选自：
Figure A20058001969000502
Figure A20058001969000511
根据一方面，优选R1，R2和R3中至少一个不是氢；优选地R1，R2和R3之一选自甲基，氯和氟，并且其余是氢。
根据不同方面，优选W是NH；R4是烷基；d是2和e是2；R13是烷基；和/或n是0。
根据一方面，优选R2是H，R4是哌啶，其中d是2和e是2，W是NH，X是C(＝O)并且N是0，如式18a所示：
Figure A20058001969000512
其中R1选自甲基，氯和氟，和R3是H；或R1是H，和R3选自甲基，氯和氟，并且R13是烷基。
根据一方面，优选X是C(＝O)，n是0和R4是哌啶，其中d是2并且e是2，如式19a所示：
Figure A20058001969000513
Figure A20058001969000521
其中G选自通式7a至17a，并且R13是烷基。
根据一方面，优选R2是H并且W是NH，如式20a所示：
Figure A20058001969000522
其中或者R1选自甲基，氯和氟，并且R3是H；或者R1是H，并且R3选自甲基，氯和氟；并且G选自通式7a至17a。
根据一方面，优选R2是H，W是NE并且X是C(＝O)，如式21a所示：
Figure A20058001969000523
其中R1选自甲基，氯和氟，并且R3是H；或R1是H，并且R3选自甲基，氯和氟；并且R4是烷基。
根据一方面，优选X是C(＝O)，如式22a所示：
Figure A20058001969000531
其中G选自通式7a至17a，并且R4是烷基。
根据一方面，优选R2和R3两者都是H，W是NH并且X是C(＝O)，如式23a所示：
Figure A20058001969000532
其中G选自通式9a，10a，15a，16a和17a，R1选自甲基，氯和氟，并且R4是烷基。
根据一方面，优选R2和R3两者都是H，R4是哌啶，其中d是2并且e是2，W是NH，X是C(＝O)和N是0，如式24a所示：
其中G选自通式9a，10a，15a，16a和17a，R1选自甲基，氯和氟，并且R13是烷基。
根据一方面，特别优选的化合物在权利要求17中提供。
根据本发明的一方面，它涉及权利要求18的化合物。根据一方面，所述按照通式2b和3b的含有A3，A4和A5的环在至少一个位置上被下列各项取代：烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)或N(烷基)2。
权利要求18的式1b化合物受到下列限制。由于由A7，A8，A9，A10和A11构成的环是芳族的，因此所述基团必须满足某些要求。当A10是-CH＝CH-时，所述环是六元环。因此，它可以仅包含-C(R)＝和-N＝类型的原子。因此A7和A11必须两者都是C，并且A8和A9必须是CH或N。当A10不是-CH＝CH-时，那么所述环是五元环。在该情形中，所述原子中的一个并且仅一个必须是S或三角氮。在上下文中，“三角氮”是与三个不同原子共价连接的氮原子。这些原子中的两个是与五元环中的氮原子直接相邻。第三个是氢、碳或与五元环连接的其它原子。因此，由此得出结论，当A10不是-CH＝CH-时，那么A7，A8，A9，A10和A11中的一个(并且仅一个)必须是S或三角氮。因此，A7，A8，A9，A10和A11的选择受下列限制。如果A10不是-CH＝CH-，那么A8，A9和A10之一是NH，N-(CH2)d-R5或S，或A7和A11之一是N。A8，A9和A10中不超过一个可以是NH，N-(CH2)d-R5或S。A7和A11不可以两者同时为N。A7和A11两者都不可以是N，如果A8，A9和A10之一是NH，N-(CH2)d-R5或S。
根据一方面，特别优选的化合物在权利要求30中提供。
根据本发明的一方面，它涉及权利要求31的化合物。权利要求31的式1c化合物受到下列限制。由于由A7，A8，A9，A10和A11构成的环是芳族的，因此所述基团必须满足某些要求。当A10是-CH＝CH-时，所述环是六元环。因此，它可以仅包含-C(R)＝和-N＝类型的原子。因此A7和A11必须两者都是C，并且A8和A9必须是CH或N。当A10不是-CH＝CH-时，那么所述环是五元环。在该情形中，所述原子中的一个并且仅一个必须是S或三角氮。在上下文中，“三角氮”是与三个不同原子共价连接的氮原子。这些原子中的两个是与五元环中的氮原子直接相邻。第三个是氢、碳或与五元环连接的其它原子。因此，由此得出结论，当A10不是-CH＝CH-时，那么A7，A8，A9，A10和A11中的一个(并且仅一个)必须是S或三角氮。因此，A7，A8，A9，A10和A11的选择受下列限制。如果A10不是-CH＝CH-，那么A8，A9和A10之一是NH，N-(CH2)c-R6或S，或A7和A11之一是N。A8，A9和A10中不超过一个可以是NH，N-(CH2)c-R6或S。A7和A11不可以两者同时为N。A7和A11两者都不可以是N，如果A8，A9和A10之一是NH，N-(CH2)c-R6或S。
根据一方面，特别优选的化合物在权利要求45中提供。
根据本发明的一方面，它涉及权利要求46的化合物。权利要求46的式1d化合物受到下列限制。由于由A7，A8，A9，A10和A11构成的环是芳族的，因此所述基团必须满足某些要求。当A10是-CH＝CH-时，所述环是六元环。因此，它可以仅包含-C(R)＝和-N＝类型的原子。因此A7和A11必须两者都是C，并且A8和A9必须是CH或N。当A10不是-CH＝CH-时，那么所述环是五元环。在该情形中，所述原子中的一个并且仅一个必须是S或三角氮。在上下文中，“三角氮”是与三个不同原子共价连接的氮原子。这些原子中的两个是与五元环中的氮原子直接相邻。第三个是氢、碳或与五元环连接的其它原子。因此，由此得出结论，当A10不是-CH＝CH-时，那么A7，A8，A9，A10和A11中的一个(并且仅一个)必须是S或三角氮。因此，A7，A8，A9，A10和A11的选择受下列限制。如果A10不是-CH＝CH-，那么A8，A9和A10之一是NH，N-(CH2)c-R11或S，或A7和A11之一是N。A8，A9和A10中不超过一个可以是NH，N-(CH2)c-R11或S。A7和A11不可以两者同时为N。如果A8，A9和A10之一是NH，N-(CH2)c-R11或S，A7和A11两者都不可以是N。
根据一方面，特别优选的化合物在权利要求69中提供。
特别优选的本发明的化合物是高活性的V1a拮抗剂。
根据一方面，如下确定的至少一种化合物不是本发明的一部分：US 6583141的权利要求1和实施例286(3-吡啶-3-基-4，5-二氢-异噁唑-5-羧酸[4-(4-二甲基氨基-苄基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺)；WO 02/04403的实施例5和6(N-[4-(N-甲基-N-苯基氨基羰基)-phenhyl甲基]-3-(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基氨基)苯甲酸酰胺和N-[4-(N-甲基-N-苯基氨基羰基)-phenhyl甲基]-3-(联苯基-2-羰基氨基)苯甲酸酰胺)；摘要，J.Org.Chem.USSR，卷18，no.6，1982，第1115-1119页(对-(N，N-二乙基氨基甲酰基氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺)；WO 01/29005的p.3，1.16-p.4，1.11，实施例1-4，11，和14-19；WO 02/00626的p.3，1.9-p.5，1.23，实施例11，28-31，38，和71-77；和WO 03/016316的p.3，1.1-p.4，1.17，实施例12-18。
根据一方面，本发明涉及包含按照本发明的化合物作为活性剂的药物组合物。
本发明另外涉及掺入用作V1a拮抗剂的本发明的化合物的药物组合物，该组合物特别有效用于医学适应症，如治疗痛经(原发性痛经和/或继发性痛经)，早产，高血压，雷诺病，脑水肿，运动病，高脂血症，小细胞肺癌，抑郁，焦虑，低钠血症，肝硬变和充血性心力衰竭。
所用的任何赋形剂将取决于制剂的期望性质，而这又取决于期望给药途径。给药可以是口服，透粘膜(如舌下、口腔、鼻内、阴道和直肠)，透皮或者通过注射(如皮下，肌内和静脉内)。口服给药通常是优选的。对于口服给药，制剂可以是片剂、胶囊或小药囊。其它制剂包括干粉、溶液、混悬剂、栓剂等。
根据一方面，本发明涉及本发明的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗选自下列各项的疾病：痛经(原发性痛经和/或继发性痛经)，早产(pre-term labour)，高血压，雷诺病，脑水肿，运动病，高脂血症，小细胞肺癌，抑郁，焦虑，低钠血症，肝硬变和充血性心力衰竭。
本发明的化合物有效用于治疗数种疾病、障碍或病症。本文所用的术语“治疗”涉及目的在于治疗或缓和疾病、障碍或病症的治疗和目的在于防止疾病、障碍或病症发展的治疗。治疗可以以急性或以慢性方式进行。待治疗的人或动物，即患者，可以是需要本发明的治疗的任何人或非人哺乳动物。
本发明组合物的给药通常在医师的控制下。考虑患者的身体状况和治疗目标，医师将决定被施用的组合物的量和给药时间表。
本发明的另外一些方面涉及治疗上述疾病、障碍或病症的方法。按照本发明的方法，将治疗有效量的化合物或上述药物组合物施用于需要该治疗的患者。按照本发明的不同方面，它涉及治疗疾病的方法，所述疾病选自以下各项：痛经(原发性痛经和/或继发性痛经)，早产，高血压，雷诺病，脑水肿，运动病，高脂血症，小细胞肺癌，抑郁，焦虑，低钠血症，肝硬变和充血性心力衰竭。
术语“治疗有效量”是指将导致所需治疗效果的量。主治医师考虑所有适当的因素来确定治疗有效量。通常单个剂量包含0.1mg至1000mg、优选1mg至250mg的本发明的活性化合物。该剂量可以在单一时机或者重复提供。当重复提供时，它可以在规则间隔时提供，如每日一次、两次或三次，或者按照被治疗的病症的要求时。
按照本发明的药物组合物可以以本领域已知的任何形式存在。例如，制剂可以作为以下形式存在：片剂，胶囊，粉末，栓剂，乳膏，溶液或混悬剂，或者更复杂的形式如胶粘贴剂。该制剂通常包括一种或多种赋形剂，如稀释剂，填充剂，粘合剂，分散剂，溶剂，防腐剂，增香剂等。制剂可以还包括一种或多种另外的药物活性物质。优选该制剂不包括这些另外的活性成分。
当用作治疗剂时，本发明的组合物可以通过本领域已知的任何适当途径施用。例如，它们可以通过口服、口腔、舌下、直肠、阴道内、鼻、肺或透皮途径施用。备选地，它们可以通过注射提供，包括静脉内、皮下和肌内注射。
本发明的组合物可以通过标准化学操作制备。这些在WO 03/016316A1第12-17页中详细描述。(Hudson，P.J.等，″Diazacycloalkanes asOxytocin Agonists″)。
下列实施例应当被认为是使得本发明能够实施但不是限制性的。
实施例
使用下列缩略语：
AIBN   2，2′-偶氮二异丁腈
Boc    羧酸叔丁酯或叔丁氧羰基氨基
Bu     丁基-烷基残基可以进一步表示为n(正，即直链)，i(异)
       和t(叔)
DIEA   N，N-二异丙基乙胺
DMAP   4-(二甲基氨基)吡啶
DMF    二甲基甲酰胺
Et     乙基
EtOAc  乙酸乙酯
HOBt   1-羟基苯并三唑
HPLC   高效液相色谱法
H      小时(s)
Me     甲基
Min    分钟(s)
MS     质谱法
NMR    核磁共振波谱-除非另外指出，NMR波谱记录在CDCl3中，
       频率为270MHz
OVA    鸟氨酸加压催产素类似物
石油醚 沸点为60-80℃的石油醚
Ph     苯基
Pn     戊基
Pr     丙基
THF    四氢呋喃
Tos    甲苯-4-磺酰基
WSCD   水溶性碳二亚胺
       (N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
实施例E1-E125描述了中间体和本发明化合物的合成。实施例A描述了可以如何基于它们抑制AVP刺激对完好细胞的细胞后果的能力来分析化合物。实施例B描述了用于口服给药的包含本发明化合物的片剂。
实施例E1
6-氯-3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁
实施例E1.1
5-(4-氯-2-硝基-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
在0℃下将氢化钠(60％分散体，在油中，7.28g，180mmol)逐份加至5-氨基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(21.8g，148mmol)在无水THF中的溶液。使得混合物升温至室温并搅拌1h。滴加4-氯-2-氟硝基苯(22.6g，129mmol)在无水THF(50ml)中的溶液。将获得的深紫色溶液在室温下搅拌18h然后倒入冰冷的1N盐酸。获得的混合物用二氯甲烷(200mlx2)萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；60％石油醚：40％EtOAc)以获得标题化合物(27.5g，62％)。
实施例E1.2
5-(2-氨基-4-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
在室温下将锌粉(26.17g，400mmol)加入来自实施例E1.1的5-(4-氯-2-硝基-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(26.0g，80mmol)在甲醇/乙酸(10∶1，330ml)中的悬浮液。在接下来的放热反应之后，将获得的悬浮液在室温下搅拌18h，之后过滤通过
Figure A20058001969000591
过滤剂。将滤液真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，将溶液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；65％EtOAc：35％石油醚至80％EtOAc：20％石油醚)以获得标题化合物(18.41g，78.0％)。
实施例E1.3
6-氯-3-甲基-4，9-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-10-酮
通过在65℃加热直至观察到溶液，由氢化钠(60％分散体，在油中，2.14g，53.4mmol)和无水二甲亚砜(35ml)制备(甲基亚磺酰基)methanide钠(53.4mmol)。向其加入来自实施例E1.2的5-(2-氨基-4-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(9.02g，30.5mmol)在无水二甲亚砜(20ml)中的溶液，并在65℃下持续搅拌30分钟。将混合物倒入冰(200ml)中，收集获得的固体，并通过从甲醇/EtOAc中再结晶来纯化，以获得标题化合物(5.56g，73.3％)。
实施例E1.4
6-氯-3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁
在0℃下向来自实施例E1.3的6-氯-3-甲基-4，9-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-10-酮(5.56g，22.4mmol)在无水THF(200ml)中的悬浮液加入氢化铝锂(4.24g，112mmol)，将获得的悬浮液在回流下加热18小时，然后使得冷却至室温。加入另外一份氢化铝锂(4.24g，112mmol)，将混合物在回流下加热18小时。将混合物冷却至0℃，在15分钟内滴加35％氨溶液(10ml)，将混合物在室温下搅拌30min。将获得的悬浮液过滤通过
Figure A20058001969000601
过滤剂，并且将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：5％甲醇：二氯甲烷)以获得标题化合物(3.88g，74％)。
实施例E2
3，6-二甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁
实施例E2.1
1-甲基-5-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
在0℃下将氢化钠(60％分散体，在油中，7.28g，180mmol)逐份加至5-氨基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(21.8g，148mmol)在无水THF中的溶液。使得混合物升温至室温并搅拌1h，然后滴加3-氟-4-硝基甲苯(20g，129mmol)在无水THF(50ml)中的溶液。将获得的深紫色溶液在室温下搅拌18h然后倒入冰冷的1N盐酸。获得的混合物用二氯甲烷(200mlx2)萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；60％石油醚：40％EtOAc)以获得标题化合物(28.00g，61％)。
实施例E2.2
5-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将氯化锡(II)(86.65g，457.0mmol)加入来自实施例E2.1的1-甲基-5-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(28.00g，91.4mmol)在甲醇中的溶液，将混合物在回流下加热3天。真空去除溶剂并将残余物置入EtOAc(400ml)，冷却至0℃。加入35％氨溶液至pH 14，搅拌混合物15分钟，之后过滤通过过滤剂。用2M NH3和盐水洗涤滤液，并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；6％甲醇：94％二氯甲烷升高至10％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(12.8g，52％)。
实施例E2.3
3，6-二甲基-4，9-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-10-酮
通过在65℃下加热直至观察到溶液，由氢化钠(60％分散体，在油中，912mg，22.7mmol)和无水二甲亚砜(5.5ml)制备(甲基亚磺酰基)methanide钠(22.7mmol)。向其加入来自实施例E2.2的5-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.56g，13.0mmol)在无水二甲亚砜(10ml)中的溶液，在65℃下持续搅拌30分钟。然后将混合物倒入冰(200ml)中，收集获得的固体，通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂；10％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(1.12g，38％)。
实施例E2.4
3，6-二甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁
在0℃下向来自实施例E2.3的3，6-二甲基-4，9-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-10-酮(2.35g，10.3mmol)在无水THF(100ml)中的悬浮液加入氢化铝锂(1.56g，41.2mmol)，和将获得的悬浮液在回流下加热18小时，然后使得冷却至室温。加入另一份氢化铝锂(781mg，20.6mmo1)，将混合物在回流下加热3小时。冷却混合物至0℃，在15分钟内滴加35％氨溶液(10ml)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将获得的悬浮液过滤通过
Figure A20058001969000621
过滤剂并且将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；10％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(1.60g，72％)。
实施例E2a-g描述于WO 03/016316A1，(Hudson，P.等″Diazacycloalkanes as Oxytocin Agonists″)，第26-31页。
实施例E2h
4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-苯甲酸
实施例E2h.1
4-氰基-3-甲基-苯甲酸甲酯
将来自实施例E2d的4-氰基-3-甲基-苯甲酸(1.5g，9.3mmol)和亚硫酰(二)氯(5ml，68.5mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在回流下加热2h，然后真空去除溶剂并与甲苯共沸。将残余物重溶解在二氯甲烷(25ml)中。加入甲醇(10ml)，将溶液在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物重溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(1.6g，100％)。
实施例E2h.2
4-氨基甲基-3-甲基-苯甲酸甲酯
在0℃下将来自实施例E2h.1的4-氰基-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.6g，9.3mmol)在甲醇(50ml)中的溶液用氯化钴(II)六水合物(5.1g，18.6mmol)处理。室温下搅拌混合物15分钟，然后逐份加入硼氢化钠(3.5g，93mmol)。搅拌反应混合物90分钟，然后逐滴加入浓NH3(5ml)。在30min内将混合物升温至室温，过滤通过
Figure A20058001969000622
过滤剂，用甲醇洗涤，并将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；1％35％氨：10％甲醇：89％二氯甲烷)以获得标题化合物(670mg，37％)。
实施例E2h.3
4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-苯甲酸甲酯
在室温下将二碳酸二叔丁酯(900mg，4.1mmol)加入来自实施例E2h.2的4-氨基甲基-3-甲基-苯甲酸甲酯(670mg，3.7mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液和三乙胺(至pH9)。将混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物重溶解在EtOAc中，用0.3N KHSO4然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩，以获得标题化合物(1.04g，100％)。
实施例E2h.4
4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-苯甲酸
将来自实施例E2h.3的4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.04g，3.7mmol)溶解在二噁烷(20ml)中。加入1N NaOH溶液(5.6ml，5.6mmol)，室温下搅拌混合物18小时，然后真空浓缩。将残余物重溶解在EtOAc中，用1N KHSO4然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(800mg，81％)。
实施例E3
4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-氟-苯甲酸
实施例E3.1
3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
将亚硫酰(二)氯(9.62g，81mmol)加入3-氟-4-甲基苯甲酸(5.0g，32.4mmol)在甲苯(50ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1.5小时，回流加热3小时。真空去除溶剂，将残余物置入甲醇(30ml)和CH2Cl2(30ml)中并搅拌18h。真空蒸发混合物，将残余物置入EtOAc(50ml)中，用饱和NaHCO3溶液(3x75ml)洗涤，干燥并真空蒸发，以获得标题化合物(4.5g，83％)。
实施例E3.2
4-溴甲基-3-氟苯甲酸甲酯
将来自实施例E3.1的3-氟4-甲基苯甲酸甲酯(4.5g，26.6mmol)溶解在四氯化碳(150ml)中。加入AIBN(457mg，2.7mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.2g，29.3mmol)，将混合物在回流下加热18小时。使得混合物冷却，并加入更多份的AIBN(457mg，2.7mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.2g，29.3mmol)。将混合物在回流下加热56h。使得混合物冷却并真空蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；10％EtOAc：90％石油醚)以获得标题化合物(2.7g，41％)。
实施例E3.3
4-叠氮基甲基-3-氟苯甲酸甲酯
将叠氮化钠(609mg)加至来自实施例E3.2的4-溴甲基-3-氟苯甲酸甲酯(2.1g，8.5mmol)在DMF(30ml)中的溶液。搅拌混合物18小时，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并真空浓缩，获得无色油，经鉴定为标题化合物(1.8g，100％)。
实施例E3.4
4-氨基甲基-3-氟苯甲酸甲酯
将氢通过来自实施例E3.3的4-叠氮基甲基-3-氟苯甲酸甲酯(2.11g，10mmol)在甲醇中的脱气溶液2小时，所述甲醇含有10％的披钯碳。将反应混合物过滤通过
Figure A20058001969000641
过滤剂，将滤液真空浓缩，获得无色油，经鉴定为标题化合物(1.51g，83％)。
实施例E3.5
4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
向来自实施例E3.4的4-氨基甲基-3-氟苯甲酸甲酯(1.5g，8.2mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(2.3g，11mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)。搅拌混合物18小时，用0.3M KHSO4和盐水洗涤，并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；10％EtOAc：90％石油醚)，获得白色固体，经鉴定为标题化合物(1.4g，60％)。
实施例E3.6
4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-氟苯甲酸
向来自实施例E3.5的4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(640mg，2.25mmol)在二噁烷(40ml)中的溶液加入1N NaOH(4.5ml，4.5mmol)。搅拌混合物18小时，用EtOAc稀释，用1N KHSO4，水和盐水洗涤，并真空浓缩，获得白色固体，经鉴定为标题化合物(608mg，100％)。
实施例E4
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪二盐酸盐
实施例E4.1
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向1-boc-哌嗪(8.19g，43.9mmol)在甲醇/乙酸(99∶1，v/v，100ml)中的溶液加入3，3-二甲基丁醛(4.0g，40.0mmol)，将获得的混合物在室温下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(3.27g，51.9mmol)，将获得的混合物在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3，水和盐水洗涤获得的溶液，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；5％甲醇：95％EtOAc)以获得标题化合物(9.1g，84％)。
实施例E4.2
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪二盐酸盐
用4N HCl/二噁烷(100ml)处理来自实施例E4.1的4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.1g，31.8mmol)在甲醇(100ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后真空下浓缩。将残余物用二乙醚研制，从甲醇/二乙醚中再结晶获得的固体，获得1-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪二盐酸盐(7.4g，90％)。
实施例E5
2-甲基-1，4，5，6-四氢-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁
实施例E5.1
2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃下将邻氨基苯甲酸甲酯(110g，0.73mol)溶解在二氯甲烷(1升)中，加入三乙胺(115ml，0.8mol)。在0℃下逐份加入甲苯磺酰氯(133g，0.745mol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并且在室温下搅拌64小时。将混合物真空缩减。将残余物溶解在EtOAc中，用5％KHCO3(aq)溶液，1NHCl溶液和盐水洗涤有机层，干燥，过滤并真空浓缩。将残余物从EtOAc/己烷中结晶，获得标题化合物(181g，81％)。
实施例E5.2
2-[(3-乙氧基羰基-丙基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-苯甲酸甲酯
将来自实施例E5.1的2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯(100g)溶解在DMF(250ml)中。加入碳酸钾(125g)和4-溴丁酸乙酯(60g)，将混合物在80℃下加热18小时。将混合物冷却至室温，过滤并真空缩减。将残余物在氯仿和1M HCl溶液之间分配。用氯仿萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。从EtOAc/己烷中将物质结晶，在真空炉中在60℃下干燥3小时，以获得标题化合物(98.6g，72％)。
实施例E5.3
5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并[b]氮杂 -4-羧酸甲酯和5-羟基 -1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969000672
-4-羧酸乙酯
将来自实施例E5.2的2-[3-乙氧基羰基-丙基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(98.6g，0.235mol)置入温甲苯(600ml)中，并滴加到叔丁醇钾(40g)在甲苯(1升)中的混合物，在Dean-Stark条件下回流。将混合物在Dean-Stark条件下另外回流加热1小时，冷却至室温。用EtOAc(500ml)稀释并用1M HCl溶液，饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤。干燥有机层，过滤并真空缩减。从EtOAc/己烷沉淀残余物，真空炉中干燥，获得5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969000673
-4-羧酸甲酯和5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969000674
-4-羧酸乙酯(53.5g)的混合物。
实施例E5.4
1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969000675
-5-酮
将来自实施例E5.3的5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969000676
-4-羧酸甲酯和5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969000677
-4-羧酸乙酯的混合物在乙醇(100ml)，乙酸(300ml)，浓HCl(100ml)和水(50ml)的混合物中在回流下加热18小时。将混合物冷却至室温，用水(800ml)稀释，用氯仿萃取。干燥合并的有机萃取液，过滤并真空缩减。从甲醇中结晶残余物两次，以获得标题化合物(44g，两步60％)。
实施例E5.5
1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969000678
-5-酮
将多磷酸(25g)在100℃下在氮气下加热直至其可以搅拌。逐份加入来自实施例E5.4的1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮(2.6g，8.26mmol)，将反应混合物在100℃下加热1.5小时。将它倒入冰中，用2M NaOH(aq)碱化。用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥并真空缩减。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；40％EtOAc：60％己烷)以获得标题化合物(1.05g，79％)。
实施例E5.6
1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969000681
-5-酮
将来自实施例E5.5的1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969000682
-5-酮(480mg，2.98mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)和三乙胺(1.3ml)的混合物中。加入苯甲酰氯(0.46g，3.28mmol)，将反应混合物在回流下加热2小时。冷却混合物并真空缩减。将残余物溶解在EtOAc中并用1M KHSO4(aq)，水和盐水洗涤。干燥有机层，过滤并真空缩减。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；50％EtOAc：50％己烷)以获得标题化合物(440mg，56％)。
实施例E5.7
1-苯甲酰基-4-溴-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969000683
-5-酮
将来自实施例E5.6的1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969000684
-5-酮(54.2g，205mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(3.6g，20.4mmol)和溴(11.1ml，214.7mmol)溶解在二氯甲烷(1.0升)中。在30分钟内滴加三乙胺(30ml，215mmol)，然后将反应混合物在回流下加热4h。加入另外的溴(1.1ml，21.5mmol)和三乙胺(3.0ml，21.5mmol)，并将反应混合物在回流下加热另外4h。再次加入另外的溴(1.1ml，21.5mmol)和三乙胺(3.0ml，21.5mmol)，并将反应混合物在回流下加热另外4h。在冷却至室温时，用5％焦硫酸钠水溶液(150ml)洗涤反应溶液，用水(600ml)稀释水相。分离有机相，用饱和NaHCO3(aq)洗涤，通过硫酸钠干燥并过滤。用EtOAc(100ml)稀释滤液，过滤通过silica垫(洗脱剂；CH2Cl2)并真空缩减，获得标题化合物(73.6g)，其在不进一步纯化的清洗下使用。
实施例E5.8
6-苯甲酰基-2-甲基-1，4，5，6-四氢-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁
将来自实施例E5.7的1-苯甲酰基-4-溴-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969000685
-5-酮(67.5g，200mmol)，盐酸乙脒(92.7g，980mmol)和碳酸钾(136.0g，980mmol)悬浮在乙腈(2.0升)中，并在回流下在氮气下加热17h。加入另外的盐酸乙脒(18.5g，200mmol)和碳酸钾(27.7g，200mmol)，并将反应混合物在回流下加热另外6h。再次加入另外的盐酸乙脒(18.5g，200mmol)和碳酸钾(27.7g，200mmol)，将反应混合物在回流下加热另外6h。在冷却至室温时，将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物置入二氯甲烷(1.4升)中，用水(500ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空缩减。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(洗脱剂；45％EtOAc：45％乙腈：10％甲醇)以获得标题化合物(26.7g，34％)和6-苯甲酰基-2-甲基-5，6-二氢-4H-1-氧杂-3，6-二氮杂-苯并[e]薁(3.3g，4％)。
实施例E5.9
2-甲基-1，4，5，6-四氢-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁
将来自实施例E5.8的6-苯甲酰基-2-甲基-1，4，5，6-四氢-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁(160mg，0.53mmol)溶解在6M HCl/二噁烷溶液(50ml)中，在回流下加热18h。将反应混合物冷却至室温并真空缩减。将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3(aq)之间分配，分配各层。用盐水洗涤有机层，干燥，过滤和真空缩减，以获得标题化合物(69mg，66％)。
实施例E5a
1-苄基-2-甲基-1，4，5，6-四氢-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁
实施例E5a.1
(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-苯基-甲酮
将氢化钠(60％分散体，在油中，905mg，22.5mmol)放入无水THF(200ml)中，并冷却至0℃。滴加来自实施例E5.8的6-苯甲酰基-2-甲基-1，4，5，6-四氢-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁(4.9g，16.1mmol)，室温下搅拌混合物1小时。加入苄基溴(2.31ml，19.3mmol)和碘化钾(1.34g，8.0mmol)，搅拌混合物16h。用EtOAC稀释溶液，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(5.73g，90％)。
实施例E5a.2
1-苄基-2-甲基-1，4，5，6-四氢-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁
将来自实施例E5a.1的(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-苯基-甲酮(5.73g，14.6mmol)放入甲醇(50ml)中，加入6M HCl水溶液(200ml)。将反应混合物在回流下加热18h，然后真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和NaHCO3碱化，然后用盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(3.30g，78％)。
实施例E6
2-甲基-5，6-二氢-4H-1-氧杂-3，6-二氮杂-苯并[e]薁
使用类似于关于实施例E5.9所述的方法，将来自实施例E5.8的6-苯甲酰基-2-甲基-5，6-二氢-4H-1-氧杂-3，6-二氮杂-苯并[e]薁(1.0g，3.25mmol)与6M HCl/二噁烷溶液(100ml)反应，以获得标题化合物(540mg，82％)。
实施例E7
2-甲基-5，6-二氢-4H-3-硫杂-1，6-二氮杂-苯并[e]薁
实施例E7.1
(2-甲基-4，5-二氢-3-硫杂-1，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-基)-苯基-甲酮
向来自实施例E5.7的1-苯甲酰基-4-溴-1，2，3，4-四氢苯并[b]氮杂
Figure A20058001969000701
-5-酮(1.0g，2.9mmol)在乙醇(50ml)中的溶液加入硫代乙酰胺(0.75g，10mmol)。搅拌该溶液16h。将获得的悬浮液真空缩减并冷却。通过过滤收集沉淀，用冷乙醇洗涤固体并干燥，获得标题化合物，为白色固体(0.65g，70％)。
实施例E7.2
2-甲基-5，6-二氢-4H-3-硫杂-1，6-二氮杂-苯并[e]薁
将来自实施例E7.1的(2-甲基-4，5-二氢-3-硫杂-1，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-基)-苯基-甲酮(0.42g，1.3mmol)在6M盐酸(45ml)中的悬浮液在回流下加热16h。冷却溶液，用饱和NaHCO3(aq)(100ml)处理。加入另外的固体NaHCO3直至溶液成碱性。用二氯甲烷萃取混合物，干燥有机萃取液并真空缩减，获得标题化合物，为黄色油(0.21g，76％)。
实施例E8
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺
实施例E8.1
[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]- 氨基甲酸叔丁酯
室温下将来自实施例E3.1的4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-氟苯甲酸(538mg，2.0mmol)和DMAP(220mg，1.8mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用DIEA(0.93ml，5.4mmol)和WSCD(460mg，2.4mmol)处理，将获得的溶液在室温下搅拌1h。加入来自实施例E2的3，6-二甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(385mg，1.8mmol)，将获得的溶液在回流下加热20h，使得冷却至室温。用二氯甲烷稀释该溶液，用饱和NaHCO3和盐水洗涤并真空浓缩。将残余物通过制备HPLC(洗脱剂10％甲醇：90％二氯甲烷)纯化，获得标题化合物(265mg，32％)。
实施例E8.2
(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并 [f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐
使用类似于关于实施例E4.2所述的方法，将来自实施例E8.1的[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(237mg，0.51mmol)与4N HCl/二噁烷反应，以获得标题化合物(205mg，100％)。
实施例E8.3
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮 杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺
将DIEA(0.10ml，0.60mmol)和1，1′-羰二咪唑(28mg，0.17mmol)加入来自实施例E8.2的(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(57mg，0.14mmol)在DMF(5.0ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌4h。加入来自实施例E4的1-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪二盐酸盐(38mg，0.16mmol)，将混合物在室温下搅拌24h并真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用盐水洗涤获得的溶液并真空浓缩。通过制备HPLC(洗脱剂；10％甲醇：90％二氯甲烷)纯化残余物，提供白色固体，经鉴定为标题化合物(45mg，56％)。
实施例E9
4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-环己烷羧酸
向4-氨基甲基-环己烷羧酸(20.0g，127.39mmol)在二噁烷(400ml)中的溶液加入1N KHCO3(300ml，300mmol)和二碳酸二叔丁酯(33.3g，129.57mmol)。搅拌混合物18h并真空浓缩。用乙醚洗涤水性残余物，然后用1N KHSO4酸化，用EtOAc(x3)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液并真空浓缩，提供白色固体，经鉴定为标题化合物(31.9g，98％)。
实施例E10
环丙烷羧酸[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺
实施例E10.1
[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲 基]-氨基甲酸叔丁酯
将来自实施例E9的4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-环己烷羧酸(510mg，2.0mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在室温下用DIEA(0.70ml，4.0mmol)，PyBrop(2.40g，5.1mmol)，和来自实施例E1的6-氯-3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(422mg，1.8mmol)处理，将获得的溶液在回流下加热20h，使得冷却至室温。用二氯甲烷稀释溶液，用盐水洗涤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc)以获得标题化合物(775mg，91％)。
实施例E10.2
(4-氨基甲基-环己基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并 [f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐
使用类似于关于实施例E4.2所述的方法，将来自实施例E10.1的[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的溶液(775mg，1.63mmol)与4N HCl/二噁烷反应，以获得标题化合物(655mg，100％)。
实施例E10.3
环丙烷羧酸[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰 基)-环己基甲基]-酰胺
将DIEA(0.50ml，2.90mmol)和环丙烷碳酰氯(0.045ml，0.50mmol)加入来自实施例E10.2的(4-氨基甲基-环己基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(220mg，0.53mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。搅拌混合物2h，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤并真空浓缩。通过制备HPLC(洗脱剂；0.5％35％氨/10％甲醇/90％二氯甲烷)纯化残余物，提供经鉴定为标题化合物的白色固体(132mg，60％)。
实施例E11
3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁
实施例E11.1
1-甲基-5-(2-硝基-苯基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在0℃下将氢化钠(60％分散体，在油中，7.0g，170mmol)逐份加入5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(21.1g，125mmol)在无水THF(300ml)中的悬浮液。使得混合物升温至室温并搅拌0.75h然后冷却至0℃。加入1-氟-2-硝基苯(17.6g，125mmol)，将获得的悬浮液在室温下搅拌18h。加入EtOAc和0.3M KHSO4并分离。用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂50％己烷s/50％乙酸乙酯)以获得标题化合物(20.8g，58％)。
实施例E11.2
5-(2-氨基-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将来自实施例E11.1的1-甲基-5-(2-硝基-苯基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(20.8g，72mmol)溶解在甲醇(330ml)中，通过10％Pd/C催化剂氢化4h。将混合物过滤通过
Figure A20058001969000741
过滤剂，真空浓缩滤液，提供经鉴定为标题化合物的白色固体(16.2g，87％)。
实施例E11.3
3-甲基-4，9-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-10-酮
通过在65℃下加热直至观察到溶液，由氢化钠(60％分散体，在油中，1.19g，29.7mmol)和无水二甲亚砜(7ml)制备(甲基亚磺酰基)methanide钠(29.7mmol)。向其中加入来自实施例E11.2的5-(2-氨基-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.63g，16.9mmol)在无水二甲亚砜(10ml)中的溶液，并且在65℃下持续搅拌2.5h。将混合物倒入冰(100ml)中，收集获得的固体，通过从甲醇/EtOAc/60-80石油醚中再结晶纯化，获得标题化合物(1.46g，40％)。
实施例E11.4
3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁
在0℃下向来自实施例E11.3的3-甲基-4，9-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-10-酮(3.01g，14.1mmol)在无水THF(100ml)中的悬浮液加入氢化铝锂(2.13g，56.2mmol)，将获得的悬浮液在回流下加热18h，然后使得冷却至室温。冷却混合物至0℃，在15分钟内滴加35％氨溶液(10ml)，将混合物在室温下搅拌30min。将获得的悬浮液过滤通过
Figure A20058001969000751
过滤剂并且将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；2％甲醇：氯仿升高至5％甲醇：氯仿)以获得标题化合物(1.60g，57％)。
实施例E12
[4-(异丁基氨基-甲基)-环己基]-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮
将异丁醛(0.36mg，0.005mmol)在1，2-二氯乙烷(0.05ml)中的溶液加入来自实施例E10.2的(4-氨基甲基-环己基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(1.88mg，0.005mmol)在1，2-二氯乙烷(0.05ml)和DIEA(0.0026ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.59mg，0.0075mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝396.4
实施例E13
[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-氨基甲酸4-硝基-苄酯
将氯甲酸4-硝基苄基酯(1.08mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)中的溶液加入(4-氨基甲基-环己基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(化合物号149)(1.95mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)和三乙胺(0.0035ml)中的溶液。室温下搅拌混合物1h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝533.3
实施例E14
(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-(4-己基氨基甲基-环己基)-甲酮
将1-溴己烷(0.83mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液加入来自实施例E10.2的(4-氨基甲基-环己基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(2.05mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)和三乙胺(0.0021ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝458.4
实施例E15
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸
实施例E15.1
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸乙酯
将3，3-二甲基丁醛(5.26ml，42.0mmol)加至异哌啶甲酸乙酯(6.6g，42.0mmol)在甲醇/乙酸(99∶1，v/v，50ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌1h。加入氰基硼氢化钠(3.43g，54.6mmol)，将混合物在室温下搅拌4天，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；25％EtOAc：75％环己烷)以获得标题化合物(7.16g，71％)。
实施例E15.2
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸
将氢氧化锂一水合物(1.37g，32.6mmol)加入来自实施例E15.1的1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸乙酯(7.16g，29.7mmol)在THF(50ml)和水(5ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌18h然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱法通过isolute纯化残余物(洗脱剂；90％二氯甲烷：9％甲醇：1％乙酸)以获得标题化合物(5.51g，87％)。
实施例E15a
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸
使用类似于关于实施例E15所述的那些的方法，由环丙烷甲醛和异哌啶甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例E16
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸[4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺
实施例E16.1
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-4-羧酸[4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂- 苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺
将HBTU(84mg，0.22mmol)加至来自实施例E15的1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸(42mg，0.17mmol)在DMF(5ml)和DIEA(至pH9)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h。加入(4-氨基甲基-环己基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(化合物号150)(42mg，0.11mmol)，将混合物在室温下搅拌18h。真空去除溶剂，并与甲苯共沸。将残余物重溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；10％甲醇：90％二氯甲烷)，提供经鉴定为标题化合物的白色固体(34mg，57％)。
实施例E17
N-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-2-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐
使用类似于关于实施例E4.2所述的方法，将4-({[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物号228)(259mg，0.45mmol)的溶液与4NHCl/二噁烷反应，获得标题化合物(230mg，93％)。
实施例E18
N-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-甲磺酰胺
将甲磺酰氯(0.57mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)中的溶液加入(4-氨基甲基-环己基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮(化合物号149)(1.95mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)和三乙胺(0.0035ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝432.1
实施例E19
N-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙酰胺
将甲磺酰氯(0.57mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)中的溶液加入来自实施例E17的N-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-2-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐(2.57mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)和三乙胺(0.0035ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝557.4
实施例E20
2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-乙酰胺
将乙酰氯(0.39mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)中的溶液加入来自实施例E17的N-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-2-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐(2.57mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)和三乙胺(0.0035ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝521.5
实施例E21
1-异丁基-哌啶-4-羧酸[4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺
将异丁醛(0.36mg，0.005mmol)在1，2-二氯乙烷(0.05ml)中的溶液加入哌啶-4-羧酸[4-(3-甲基4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺盐酸盐(化合物号238)(2.43mg，0.005mmol)在1，2-二氯乙烷(0.05ml)和DIEA(0.0026ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.59mg，0.0075mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝507.4
实施例E22
N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-3-(1-己基-哌啶-4-基)-丙酰胺
将1-溴己烷(0.83mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液加入N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-3-哌啶-4-基-丙酰胺盐酸盐(化合物号237)(2.57mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)和三乙胺(0.0021ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝597.6/599.6
实施例E23
4-({[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-哌啶-1-羧酸4-硝基-苄酯
将氯甲酸4-硝基苄基酯(1.08mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)中的溶液加入来自实施例E17的N-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-2-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐(2.58mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)和三乙胺(0.0035ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝658.5
实施例E24
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺
将DIEA(0.30ml，1.7mmol)和1，1′-羰二咪唑(39mg，0.24mmol)加入(4-氨基甲基-环己基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(化合物号149)(78mg，0.20mmol)在DMF(4.0ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌2h。加入来自实施例E4的1-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪二盐酸盐(56mg，0.23mmol)，将混合物在室温下搅拌18h。用EtOAc稀释混合物，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；10％甲醇：90％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(32mg，29％)。
实施例E25
3-氯-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯
实施例E25.1
N-(4-氯-2-羟基-苯基)-苯甲酰胺
将2-氨基-5-氯苯酚(1.45g，10mmol)溶解在EtOAc(30ml)和水(20ml)中。加入碳酸氢钠(1.25g，15mmol)然后苯甲酰氯(1.42g，10mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。将各层分离，用盐水洗涤有机层，干燥并真空浓缩。用二乙醚研制残余物，获得标题化合物(2.05g，82％)。
实施例E25.2
(3-氯-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯基-甲酮
将来自实施例E25.1的N-(4-氯-2-羟基-苯基)-苯甲酰胺(1.0g，4mmol)溶解在乙腈(10ml)和二氯甲烷(15ml)中。加入1，3-二溴丙烷(3.26g，16mmol)，季铵氯化物336(170mg，0.4mmol)和氢氧化钠(750mg，16mmol)，将混合物在60℃下加热3h。将固体滤去并且将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；30％EtOAc：70％己烷)以获得标题化合物(783mg，83％)。
实施例E25.3
3-氯-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯
将来自实施例E25.2的(3-氯-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-苯基-甲酮(783mg，2.7mmol)溶解在二噁烷(10ml)中，加入6M HCl水溶液(50ml)。将混合物在回流下加热20h然后真空浓缩，并与甲苯共沸。将残余物溶解在二乙醚和水中，用NaHCO3碱化，分配各层。用盐水洗涤有机层，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(280mg，47％)。
实施例E26
N-环己基-N′-甲基-苯-1，2-二胺
实施例E26.1
环己基-(2-硝基-苯基)-胺
将2-氟硝基苯(5.0g，35.4mmol)，环己胺(4.5ml，39.0mmol)和碳酸钾(17.1g，124mmol)在乙腈(100ml)中的混合物在回流下加热2天。用EtOAC稀释混合物，用水然后盐水洗涤，干燥并在真空下部分浓缩。收集沉淀的固体，用己烷洗涤以获得标题化合物(6.7g，86％)。
实施例E26.2
N-环己基-苯-1，2-二胺
将来自实施例E26.1的环己基-(2-硝基-苯基)-胺(3.0g，13.6mmol)溶解在甲醇(100ml)中并加入氯化锡(II)(12.9g，68.1mmol)。在室温下搅拌混合物20h，然后在回流下加热18h并真空浓缩。将残余物放入EtOAC(100ml)，冷却至0℃并用浓NH3将pH调节至14。滤去沉淀，用EtOAc洗涤。用2M NH3，水然后盐水洗涤滤液，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(2.25g，86％)。
实施例E26.3
N-环己基-N′-甲基-苯-1，2-二胺
将碳酸钾(2.45g，17.7mmol)和碘代甲烷(0.81ml，13.0mmol)加入来自实施例E26.2的N-环己基-苯-1，2-二胺(2.25g，11.8mmol)在DMF(10ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物6h，然后倒入水，用EtOAc萃取。用水然后盐水洗涤有机层，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；5％EtOAc：95％己烷)以获得标题化合物(950mg，39％)。
实施例E27
3-氟-4-羟基-苯甲酸乙酯
将3-氟-4-羟基-苯甲酸(5.16g，33.1mmol)在乙醇(100ml)中的溶液用浓硫酸(5ml)处理，将混合物在回流下加热4天。真空去除挥发物，用饱和NaHCO3碱化水性残余物，并用二乙醚萃取两次。干燥合并的有机萃取液并真空浓缩以获得标题化合物(5.16g，85％)。
实施例E28
2-氯-4-羟基-苯甲酸乙酯
将2-氯-4-羟基-苄腈(5.0g，32.6mmol)在乙醇(125ml)中的溶液用浓硫酸(25ml)处理，将混合物在回流下加热3天。加入浓硫酸(25ml)，将混合物在回流下加热另外2天。真空去除挥发物，用饱和NaHCO3将水性残余物碱化，用二乙醚萃取4次。干燥合并的有机萃取液并真空浓缩以获得标题化合物(2.5g，38％)。
实施例E29
4-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯
用35％的硫酸(50ml)溶液处理4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(5.25g，32.0mmol)，搅拌混合物并加热直至溶解，然后冷却至0℃。滴加在水(50ml)中的亚硝酸钠(2.82g，41.6mmol)，在0℃下搅拌混合物5min。加入脲以破坏过量的亚硝酸盐。加入在水(1l)中的硝酸铜(121g，320mmol)，然后加入一氧化铜(4.25g，32.0mmol)。在30min内将混合物升温至室温，用EtOAc(x 3)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；30％EtOAc：70％己烷)以获得标题化合物(2.2g，42％)。
实施例E30
4-(3-羧基-丙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯
实施例E30.1
4-((E)-2-叔丁氧羰基-乙烯基)-3-甲基-苯甲酸甲酯
将四(三苯膦)钯(0)(5.0g，4.33mmol)加入搅拌的4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(9.93g，43.3mmol)，丙烯酸叔丁酯(50ml，341.3mmol)和乙酸钠(35.8g，436.4mmol)在DMA(350ml)中的溶液。将混合物在140℃下加热5h，过滤通过
Figure A20058001969000831
过滤剂并将滤液真空浓缩。将残余物重溶解在EtOAc中，用0.3M KHSO4然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；15％EtOAc：85％己烷至20％EtOAc：80％己烷)以获得标题化合物(4.81g，40％)。
实施例E30.2
4-(2-叔丁氧羰基-乙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯
将来自实施例E30.1的4-((E)-2-叔丁氧羰基-乙烯基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(4.00g，14.5mmol)溶解在甲醇(100ml)中，通过10％Pd/C催化剂(480mg)氢化5h。将混合物过滤通过
Figure A20058001969000841
过滤剂并真空浓缩滤液以获得标题化合物(3.41g，84％)。
实施例E30.3
4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯
在室温下将三氟乙酸(40ml)缓慢加入搅拌的来自实施例E30.2的4-(2-叔丁氧羰基-乙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(4.9g，17.6mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液。搅拌混合物2h，然后真空浓缩，与二氯甲烷共沸。在EtOAc中再结晶残余物，获得标题化合物(2.77g，71％)。
实施例E30.4
4-(3-羧基-丙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯
将来自实施例E30.3的4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(500mg，2.25mmol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)和几滴DMF中。滴加草酰氯(0.393ml，4.5mmol)，室温下搅拌混合物1h。真空去除溶剂并与甲苯共沸。将残余物再溶解于乙腈(20ml)中并冷却至0℃。逐滴加入2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在己烷(2.25ml，4.5mmol)中的溶液，在0℃下搅拌反应混合物5h，然后在室温下搅拌20h。加入乙酸乙酯然后10％柠檬酸溶液，分配各层。用饱和NaHCO3然后盐水洗涤有机层，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；50％乙酸乙酯：50％环己烷)。将获得的产物溶解在乙腈和水的混合物中。逐渐加入苯甲酸银(103mg，0.45mmol)在三乙胺(1.25ml，9mmol)中的溶液，同时将混合物在超声浴中超声。在室温下30min后，真空去除溶剂。加入乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液，分配各层。用盐水洗涤有机层，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；50％EtOAc：50％环己烷)以获得标题化合物(378mg，71％)。
实施例E31
4-(4-甲氧基羰基-丁基)-3-甲基-苯甲酸
实施例E31.1
4-溴-3-甲基-苯甲酸叔丁酯
将在甲苯(50ml)中的4-溴-3-甲基-苯甲酸(2.06g，9.6mmol)和亚硫酰(二)氯(2.2ml，30.2mmol)在回流下加热2h，然后真空浓缩并与甲苯共沸。将残余物溶解在THF(100ml)和三乙胺(2.8ml，20.1mmol)中，冷却至0℃，逐份加入叔丁醇锂(1.24g，15.5mmol)。室温下搅拌混合物18h，然后真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用1M HCl、饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；5％EtOAc：95％石油醚)以获得标题化合物(1.86g，71％)。
实施例E31.2
4-((1E，3E)-4-甲氧基羰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-苯甲酸叔丁酯
将四(三苯膦)钯(0)(852mg，0.7mol)加至搅拌的来自实施例E31.1的4-溴-3-甲基-苯甲酸叔丁酯(1.86g，6.8mmol)，1-乙酰氧基-1，3-丁二烯(7.5ml，64.5mmol)和乙酸钠(5.69g，69.4mmol)在DMA(75ml)中的溶液。将混合物在140℃下加热3h，过滤通过
Figure A20058001969000851
过滤剂和将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；20％EtOAc：80％石油醚)以获得标题化合物(1.54g，74％)。
实施例E31.3
4-(4-甲氧基羰基-丁基)-3-甲基-苯甲酸叔丁酯
将来自实施例E31.2的4-((1E，3E)-4-甲氧基羰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-苯甲酸叔丁酯(1.54g，5.1mmol)溶解在甲醇(40ml)中并且通过10％Pd/C催化剂(200mg)氢化5h。将混合物过滤通过
Figure A20058001969000861
过滤剂并真空浓缩滤液以获得标题化合物(1.43g，92％)。
实施例E31.4
4-(4-甲氧基羰基-丁基)-3-甲基-苯甲酸
将三氟乙酸(20ml)加入来自实施例E31.3的4-(4-甲氧基羰基-丁基)-3-甲基-苯甲酸叔丁酯(1.43g，4.7mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌2h。真空浓缩溶剂，与二氯甲烷共沸，获得标题化合物(1.07g，92％)。
实施例E32
4-羧基甲基-3-甲基-苯甲酸甲酯
实施例E32.1
4-叔丁氧羰基甲基-3-甲基-苯甲酸甲酯
将氟化铜(II)(4.08g，40.1mmol)和二氯化双-[三-(邻-甲苯基)膦]钯(473mg，0.6mmol)加入4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(4.60g，20.1mmol)在THF(30ml)中的溶液。将混合物在回流下加热，之后加入甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇(18.5g，80.3mmol)。将混合物在回流下加热2天，然后用Et2O稀释。加入NH4Cl水溶液(250ml)，室温下搅拌混合物30min。将各层分配，用Et2O萃取水层两次。合并有机物，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；5％EtOAc：95％己烷)以获得标题化合物(2.84g，53％)。
实施例E32.2
4-羧基甲基-3-甲基-苯甲酸甲酯
将三氟乙酸(15ml)加入来自实施例E32.1的4-叔丁氧羰基甲基-3-甲基-苯甲酸甲酯(2.84g，10.7mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物90min，真空浓缩并与甲苯共沸。从EtOAc和己烷中再结晶残余物，获得标题化合物(1.81g，81％)。
实施例E33
4-[1，3]二氧戊环-2-基-哌啶
实施例E33.1
4-羟基甲基-哌啶-1-羧酸苄酯
在0℃下将4-哌啶甲醇(5.0g，43mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)和三乙胺(12ml，86mmol)中。加入氯甲烷苄酯(6.8ml，47.3mmol)，将混合物在室温下搅拌20h，然后真空去除溶剂。将残余物重溶解在EtOAc中，用1MKHSO4、水然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(8.33g，77％)。
实施例E33.2
4-甲酰基-哌啶-1-羧酸苄酯
在室温下将Dess-Martin试剂(17g，39.6mmol)逐份加至来自实施例E33.1的4-羟基甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(8.33g，33mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。在惰性气氛下搅拌混合物3h，然后用氯仿和水稀释，将各层分配。用盐水洗涤有机层，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；40％EtOAc：60％己烷)以获得标题化合物(5.5g，66％)。
实施例E33.3
4-[1，3]二氧戊环-2-基-哌啶-1-羧酸苄酯
将乙二醇(5ml)和催化量的对甲苯磺酸加入在甲苯(100ml)中的来自实施例E33.2的4-甲酰基-哌啶-1-羧酸苄酯(5.6g，22.6mmol)，将混合物在Dean和Stark条件下在回流下加热2.5h。真空去除溶剂，将残余物再溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；50％EtOAc：50％石油醚)以获得标题化合物(5.14g，78％)。
实施例E33.4
4-[1，3]二氧戊环-2-基-哌啶
将来自实施例E33.3的4-[1，3]二氧戊环-2-基-哌啶-1-羧酸苄酯(5.14g，17.7mmol)溶解在甲醇(100ml)中，并通过10％Pd/C催化剂(551mg)氢化4h。将混合物过滤通过
Figure A20058001969000881
过滤剂并且真空浓缩滤液以获得标题化合物(2.84g，100％)。
实施例E34
4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将室温下的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(26.5g，142mmol)在丙酮(300ml)中的溶液用3-溴-丙-1-醇(14.5ml，156.2mmol)，碳酸钾(50g，361.8mmol)和碘化钾(2.4g，14.2mmol)处理，将混合物在回流下加热18h然后使得冷却至室温。将悬浮液过滤并且将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；5％甲醇：95％二氯甲烷)以获得标题化合物(27.7g，80％)。
实施例E35
1-环丙基甲基-咪唑烷二(三氟乙酸酯)
实施例E35.1
[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将碳酸氢钾(220mg，2.2mmol)和(溴乙基)环丙烷(270mg，2.0mmol)加入叔丁基-N-(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(320mg，2.0mmol)在THF(10ml)中的溶液。将混合物在66℃下加热20h，将溶剂真空浓缩。将残余物溶解在氯仿中，用水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；1％三乙胺：4％甲醇：95％氯仿)以获得标题化合物(130mg，30％)。
实施例E35.2
1-环丙基甲基-咪唑烷二(三氟乙酸酯)
将三氟乙酸(5ml)加入来自实施例E35.1的[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.84mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌75min。真空去除溶剂并与甲苯共沸。将残余物放入水(10ml)中并加入甲醛(37％w/w溶液，0.10ml，1.36mmol)。将混合物在室温下搅拌6天，真空浓缩，与甲苯然后石油醚共沸，以获得标题化合物(255mg，86％)。
实施例E36
2-哌嗪-1-基-1-对甲苯基-乙酮二盐酸盐
实施例E36.1
4-(2-氧代-2-对甲苯基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-甲基苯乙酮(572mg，2.68mmol)加至哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.68mmol)在二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.45ml，3.22mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌3天，真空去除溶剂。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；40％己烷：60％EtOAc)以获得标题化合物(661mg，77％)。
实施例E36.2
2-哌嗪-1-基-1-对甲苯基-乙酮二盐酸盐
在0℃下将来自实施例E36.1的4-(2-氧代-2-对甲苯基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(661mg，2.08mmol)溶解在二噁烷(25ml)中的4M HCl溶液中，室温下搅拌混合物45min。真空浓缩溶剂，与二乙醚共沸，获得标题化合物(536mg，88％)。
实施例E37
2-溴-1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-乙酮
在0℃下将溴乙酰溴(0.52ml，6.0mmol)加入来自实施例E4的1-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪盐酸盐(1.5g，5.7mmol)在二氯甲烷(20ml)和三乙胺(3.57ml，25.6mmol)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，用饱和NaHCO3洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；5％甲醇：95％二氯甲烷)以获得标题化合物(220mg，13％)。
实施例E38
环丙基-哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯
实施例E38.1
4-环丙基氨基甲基-哌啶-1-羧酸苄酯
将环丙胺(1.4g，24.4mmol)和乙酸(0.5ml)加入来自实施例E33.2的4-甲酰基-哌啶-1-羧酸苄酯(5.5g，22.2mmol)在甲醇(49.5ml)中的溶液，室温下搅拌混合物1h。加入氰基硼氢化钠(1.84g，28.9mmol)，室温下在惰性气氛下搅拌混合物20h。真空去除溶剂，并与甲苯共沸。将残余物溶解在EtOAC中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；10％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(3.0g，47％)。
实施例E38.2
4-[(叔丁氧羰基-环丙基-氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸苄酯
将DMAP(127mg，1.04mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.4g，12.5mmol)加入来自实施例E38.1的4-环丙基氨基甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(3.0g，10.4mmol)在二氯甲烷(50ml)和三乙胺(至pH9)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空浓缩。将残余物溶解在EtOAC中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；40％EtOAc：60％己烷)以获得标题化合物(3.67g，92％)。
实施例E38.3
环丙基-哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯
将来自实施例E38.2的4-[(叔丁氧羰基-环丙基-氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸苄酯(3.67g，9.4mmol)溶解在甲醇(100ml)中，通过10％Pd/C催化剂(3g)氢化1h。将混合物过滤通过
Figure A20058001969000911
过滤剂并真空浓缩滤液以获得标题化合物(2.07g，87％)。
实施例E39
4-[3-(4-羧基-2-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
实施例E39.1
4-[3-(4-乙氧基羰基-2-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下将三苯基膦聚苯乙烯(加载1.0mmol/g，11g，11.0mmol)和DEAD(2.45g，11.0mmol)加入来自实施例E27的3-氟-4-羟基-苯甲酸乙酯(1.3g，7.4mmol)和来自实施例E34的4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.8g，7.4mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液。使得悬浮液升温至室温并搅拌18h。将混合物过滤并且将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAC)以获得标题化合物(1.7g，57％)。
实施例E39.2
4-[3-(4-羧基-2-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将来自实施例E39.1的4-[3-(4-乙氧基羰基-2-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.7g，4.1mmol)在二噁烷(25ml)中的溶液用2N NaOH(3ml)处理，将混合物在50℃下搅拌18h。加入另外等分试样的2N NaOH(2ml)，在50℃下持续搅拌3h。真空去除溶剂并与甲苯共沸。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；1％乙酸：9％甲醇：90％氯仿)以获得标题化合物(1.45g，92％)。
实施例E40
4-{2-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸
实施例E40.1
4-[2-(4-甲氧基羰基-2-甲基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.2mmol)溶解在THF(30ml)中，并冷却至0℃。加入聚合物-支持的三苯基膦(2.2g，2.2mmol)，DEAD(378mg，2.2mmol)和来自实施例E29的4-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯(361mg，2.2mmol)，室温下搅拌混合物20h。滤去树脂，并且将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(495mg，60％)。
实施例E40.2
3-甲基-4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯二盐酸盐
将来自实施例E40.1的4-[2-(4-甲氧基羰基-2-甲基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.53mmol)溶解在二噁烷(5ml)中的4M HCl溶液中。室温下搅拌混合物30min，真空浓缩并与甲苯共沸以获得标题化合物(185mg，100％)。
实施例E40.3
4-{2-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸甲酯
将3，3-二甲基丁醛(54mg，0.53mmol)加入来自实施例E40.2的3-甲基-4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯二盐酸盐(146mg，0.42mmol)在甲醇/乙酸(99∶1，v/v，10ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌1h。加入氰基硼氢化钠(42mg，0.69mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h然后真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3，水然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法通过isolute纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(64mg，34％)。
实施例E40.4
4-{2-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸
将来自实施例E40.3的4-{2-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸甲酯(42mg，0.12mmol)溶解在二噁烷(5ml)中并加入1MNaOH(1ml)。将混合物在回流下加热2h，然后真空浓缩溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3，水然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(40mg，100％)。
实施例E41
4-{2-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸
实施例E41.1
4-叔丁氧羰基甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯
将碳酸钾(4.6g，33mmol)，碘化钾(0.25g，1.5mmol)和溴乙酸叔丁酯(2.5ml，16.5mmol)加入来自实施例E29的4-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯(2.5g，15mmol)在丙酮(150ml)中的溶液，将混合物在回流下加热20h。滤去固体并真空浓缩滤液。将残余物溶解在EtOAc中，用1N KHSO4，水然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；15％EtOAc：85％己烷)以获得标题化合物(3.8g，90％)。
实施例E41.2
4-羧基甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯
将三氟乙酸(20ml)加入来自实施例E41.1的4-叔丁氧羰基甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(3.8g，13.6mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌1h。真空去除挥发物，与二氯甲烷共沸，获得标题化合物(3.04g，100％)。
实施例E41.3
4-{2-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸甲酯
将WSCD(5.14g，27.2mmol)和DMAP(1.64g，13.6mmol)加入来自实施例E41.2的4-羧基甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(3.04g，13.6mmol)在二氯甲烷(100ml)和三乙胺(5ml)中的溶液。室温下搅拌混合物1h，然后加入来自实施例E4的1-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪二盐酸盐(3.67g，14.9mmol)。室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(2.8g，55％)。
实施例E41.4
4-{2-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸
在0℃下在惰性气氛下将1M三溴化硼溶液(2.66ml，2.66mmol)滴加到来自实施例E41.3的4-{2-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸甲酯(500mg，1.33mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后冷却至0℃。加入1M三溴化硼溶液(1.33ml，1.33mmol)，室温下搅拌混合物2h。真空蒸发溶剂并与甲苯共沸。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；1％乙酸：5％甲醇：94％氯仿)以获得标题化合物(350mg，72％)。
实施例E41a
4-(2-溴-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将溴乙酰溴(8.5ml，97mmol)在DCM(250ml)中的0℃溶液逐滴用1-Boc-哌嗪(15.9，85.3mmol)和三乙胺(18.0ml，130mmol)在DCM(150ml)中的溶液处理。在加入完成后，将混合物在室温下搅拌4h。用冰冷的1MHCl、饱和NaHCO3水溶液洗涤该溶液，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；20％EtOAc：80％环己烷至50％EtOAc：50％环己烷)以获得标题化合物(15.7g，60.0％)。
实施例E41b
2-氯-4-羟基-苯甲酸甲酯
实施例E41b.1
4-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯
将4-氨基-2-氯-苯甲酸(5.3g，31mmol)在甲醇(100ml)中的溶液用乙酰氯(5ml)处理，然后在回流下加热16小时。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥并真空浓缩以获得标题化合物，为紫色固体，5.45g，95％。
实施例E41b.2
2-氯-4-羟基-苯甲酸
将来自实施例E41b.1的4-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯(5.45g，29.4mmol)用35％硫酸溶液(120ml)处理，搅拌混合物并加热直至溶解，然后冷却至0℃。滴加在水(25ml)中的亚硝酸钠(4.30g，62.5mmol)，在0℃下搅拌混合物15min。加入脲以破坏过多的亚硝酸盐。加入硝酸铜(200mg，0.83mmol)并加热至90℃。将反应混合物冷却至室温，萃取到乙酸乙酯中×3，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；30％EtOAc：70％己烷至50％EtOAc：49％己烷：1％AcOH)以获得标题化合物(3.7g，73％)。
实施例E41b.3
2-氯-4-羟基-苯甲酸甲酯
将2-氯-4-羟基-苯甲酸(3.70g，21.4mmol))在甲醇(50ml)中的溶液用亚硫酰(二)氯(2.4ml，32mmol)逐滴处理，并搅拌24小时，真空去除溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥并真空去除溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(洗脱剂：30％EtOAc：70％环己烷)以获得作为黄色固体的目标产物，3.68g，92％.
实施例E41c
4-[2-(4-羧基-3-氯-苯氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
实施例E41c.1
4-[2-(3-氯-4-甲氧基羰基-苯氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将在乙腈(30ml)中的来自实施例E41b的2-氯-4-羟基-苯甲酸甲酯(2.0g，10.9mmol)和来自实施例E41a的4-(2-溴-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.68g，12.0mmol)用碳酸钾(1.6g，11.5mmol)处理，将混合物在回流下加热18h，之后真空去除溶剂。将残余物吸收到硅胶中，通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂；20％EtOAc：80％环己烷至50％EtOAc：50％环己烷至70％EtOAc：30％环己烷)以获得标题化合物(4.5g，100％)。
实施例E41c.2
4-[2-(4-羧基-3-氯-苯氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将来自实施例E41c.1的4-[2-(3-氯-4-甲氧基羰基-苯氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.5g，10.8mmol)在THF中的0℃溶液用三甲基硅醇钾(1.6g，10.9mmol)处理，将混合物在室温下搅拌18h。加入另外的1.6g(10.9mmol)硅醇钾，在室温下持续搅拌2h。加入另外1.6g(10.9mmol)硅醇钾，将混合物在45℃下搅拌2h。然后用水洗涤混合物，真空去除THF。用乙醚洗涤残余物，在冰浴中冷却，用固体KHSO4调节至pH5，之后用CHCl3和CHCl3/异丙醇(90∶10v/v)萃取。干燥合并的有机物，真空去除溶剂(3.7g，85％)。
实施例E42
4-(3-叔丁氧羰基-丙氧基)-3-甲基-苯甲酸
实施例E42.1
4-溴-丁酸叔丁酯
将1M三溴化硼(39ml，39mmol)加入丁内酯(3ml，39mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后用过量叔丁醇猝灭。室温下搅拌混合物2h，用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3，饱和Na2S2O3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法通过isolute纯化残余物(洗脱剂；5％EtOAc：95％己烷)以获得标题化合物(3g，34％)。
实施例E42.2
4-(3-叔丁氧羰基-丙氧基)-3-甲基-苯甲酸甲酯
将碳酸钾(580mg，4.20mmol)和碘化钾(72mg，0.43mmol)加入来自实施例E29的4-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯(293mg，1.76mmol)和来自实施例E42.1的4-溴-丁酸叔丁酯(397mg，1.78mmol)在丙酮(50ml)中的溶液。将混合物在回流下加热18h，然后滤去固体并真空浓缩滤液。将残余物溶解在EtOAc中，用水然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；20％EtOAc：80％石油醚)以获得标题化合物(414mg，76％)。
实施例E42.3
4-(3-叔丁氧羰基-丙氧基)-3-甲基-苯甲酸
将氢氧化锂一水合物(137mg，3.26mmol)加入来自实施例E42.2的4-(3-叔丁氧羰基-丙氧基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(414mg，1.34mmol)在THF(10ml)和水(5ml)中的溶液。室温下搅拌混合物48h并真空浓缩。将残余物溶解在氯仿中，用1M HCl酸化，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(275mg，70％)。
实施例E43
4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基}-3-甲基-苯甲酸
实施例E43.1
4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基}-3-甲基-苯甲酸甲酯
将HBTU(910mg，2.4mmol)加入来自实施例E30的4-(3-羧基-丙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(378mg，1.6mmol)和来自实施例E4的1-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪盐酸盐(467mg，1.9mmol)在二氯甲烷(15ml)和DIEA(0.836ml，4.8mmol)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法通过isolute纯化残余物(洗脱剂；5％甲醇：95％二氯甲烷)以获得标题化合物(582mg，94％)。
实施例E43.2
4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基}-3-甲基-苯甲酸
将氢氧化锂一水合物(108mg，2.6mmol)加入来自实施例E43.1的4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基}-3-甲基-苯甲酸甲酯(500mg，1.3mmol)在THF(12ml)和水(6ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；2％乙酸：4％甲醇：94％二氯甲烷)，然后从氯仿和石油醚中再结晶以获得标题化合物(439mg，91％)。
实施例E44
4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-3-甲基-苯甲酸
实施例E44.1
4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-3-甲基-苯甲酸甲酯
在0℃下将草酰氯(2.6ml，30mmol)缓慢加入来自实施例E30.3的4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(5.33g，24mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液和几滴DMF。室温下搅拌混合物2h，然后真空浓缩并与甲苯共沸。将残余物溶解在二氯甲烷(30ml)中并加至来自实施例E4的1-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪盐酸盐(6.3g，26mmol)在二氯甲烷(45ml)和DIEA(17ml，96mmol)中的0℃溶液。室温下搅拌混合物1h，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；5％甲醇：95％二氯甲烷)以获得标题化合物(8.5g，96％)。
实施例E44.2
4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-3-甲基-苯甲酸
将氢氧化锂一水合物(2.4g，56.7mmol)加入来自实施例E44.1的4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-3-甲基-苯甲酸甲酯(8.5g，22.7mmol)在THF(200ml)和水(100ml)中的溶液。室温下搅拌混合物24h，然后真空去除溶剂。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；2％乙酸：4％甲醇：94％二氯甲烷)以获得标题化合物(8.1g，99％)。
实施例E45
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酸
实施例E45.1
4-((E)-2-叔丁氧羰基-乙烯基)-3-甲基-苯甲酸
将氢氧化锂一水合物(384mg，9.2mmol)加入来自实施例E30.1的4-((E)-2-叔丁氧羰基-乙烯基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.27g，4.6mmol)在THF(50ml)和水(20ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，用1M KHSO4，水然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(1.1g，92％)。
实施例E45.2
(E)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯 基]-丙烯酸叔丁酯
将来自实施例E45.1的4-((E)-2-叔丁氧羰基-乙烯基)-3-甲基-苯甲酸(1.1g，4.2mmol)和来自实施例E11的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(720mg，3.6mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.75ml)中。加入DMAP(4.45g，3.6mmol)和WSCD(1.36g，7.1mmol)，将混合物在回流下加热2天。用二氯甲烷稀释溶液，用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(1.35g，82％)。
实施例E45.3
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]- 丙酸叔丁酯
将来自实施例E45.2的(E)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙烯酸叔丁酯(436mg，0.99mmol)溶解在甲醇(40ml)中，通过10％Pd/C催化剂(91mg)氢化5h。将混合物过滤通过
Figure A20058001969001001
过滤剂并真空浓缩滤液，并与二氯甲烷共沸以获得标题化合物(426mg，96％)。
实施例E45.4
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]- 丙酸
将三氟乙酸(5ml)加入来自实施例E45.3的3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酸叔丁酯(413mg，0.92mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，室温下搅拌混合物45min。真空去除溶剂，与二氯甲烷共沸。用MeOH/Et2O结晶残余物，获得标题化合物(322mg，90％)。
实施例E46
(E)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙烯酸
将三氟乙酸(5ml)加入来自实施例E45.2的(E)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙烯酸叔丁酯(338mg，0.76mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，室温下搅拌混合物45min。真空蒸发溶剂，并与二氯甲烷共沸以获得标题化合物(337mg，80％)。
实施例E47
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮
实施例E47.1
4-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯 基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将PyBroP(1.54g，3.3mmol)加入来自实施例E45的3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酸(850mg，2.25mmol)和DMAP(275mg，2.25mmol)在二氯甲烷(20ml)和DIEA(0.90ml，5.2mmol)中的溶液。室温下搅拌混合物15min，然后加入来自实施例E11的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(450mg，2.25mmol)。将混合物在回流下加热18h，用二氯甲烷稀释，用0.3M KHSO4溶液然后饱和NaHCO3洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；5％甲醇：95％EtOAc)以获得标题化合物(1.09g，87％)。
实施例E47.2
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯 基]-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮
将来自实施例E47.1的4-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.09g，1.95mmol)溶解在甲醇(20ml)中，并加入4M HCl/二噁烷溶液(20ml)。室温下搅拌混合物3h，真空浓缩并与甲苯共沸。将残余物溶解在甲醇(30ml)和氨(5ml)中，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：4.5％甲醇：95％二氯甲烷至1％35％氨：9％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(759mg，73％)。
实施例E48
{4-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮
实施例E48.1
4-(3-溴-丙氧基)-3-氟-苯甲酸乙酯
将1，3-二溴丙烷(2.2g，11.0mmol)，碳酸钾(1.86g，13.6mmol)和碘化钾(90mg，0.5mmol)加入在丙酮(25ml)中的来自实施例E27的3-氟-4-羟基-苯甲酸乙酯(1.0g，5.4mmol)，将混合物在回流下加热20h。滤去固体和用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并与甲苯共沸。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；20％EtOAc：80％己烷)以获得标题化合物(1.18g，71％)。
实施例E48.2
4-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-氟-苯甲酸乙酯
将1-环丙基-哌嗪二盐酸盐(642mg，3.2mmol，按照G.S.Poindexter，M.A.Bruce，K.L.Le Boulluec，I.Monkovic，Tet.Lett.，35(44)，7331-7334，1994所述的方法)，碳酸钾(2.1g，15.2mmol)和碘化钾(50mg，0.3mmol)加入在丙酮(25ml)中的4-(3-溴-丙氧基)-3-氟-苯甲酸乙酯来自实施例E48.1(1.2g，3.9mmol)。将混合物在回流下加热20h。滤去固体，用EtOAc洗涤和将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc然后1％35％氨：9％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(1.0g，89％)。
实施例E48.3
4-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-氟-苯甲酸
将来自实施例E48.2的4-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-氟-苯甲酸乙酯(1.0g，2.9mmol)溶解在二噁烷(10ml)中，加入2N NaOH溶液(3ml，6.0mmol)。将混合物在60℃下加热18h然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；1％35％氨：19％甲醇：80％二氯甲烷)以获得标题化合物(920mg，100％)。
实施例E48.4
{4-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-(3-甲基-4，10-二氢 -3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮
将HBTU(325mg，0.9mmol)和在二噁烷中的4M HCl(0.45ml，1.8mmol)加入来自实施例E48.3的4-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-氟-苯甲酸(230mg，0.7mmol)在DMF(5ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30min。加入来自实施例E65的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(186mg，0.9mmol)和DIEA(pH＝9)，并将混合物在室温下搅拌18h。将混合物在60℃下加热3h，然后加入HBTU(300mg，0.8mmol)。将混合物在60℃下加热2天，然后真空去除溶剂并与甲苯共沸。将残余物重溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以获得棕色固体，经鉴定为标题化合物(55mg，15％)。
实施例E49
[3-氟-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮二盐酸盐
实施例E49.1
4-{3-[2-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-23，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧 基]-丙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将来自实施例E39的4-[3-(4-羧基-2-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(865mg，2.3mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液用三乙胺(至pH9)，WSCD(865mg，4.5mmol)和DMAP(276mg，2.3mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌10min。加入来自实施例E11的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(541mg，2.7mmol)。将混合物在回流下加热18h然后真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；10％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(615mg，48％)。
实施例E49.2
[3-氟-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂- 苯并[f]薁-9-基)-甲酮二盐酸盐
在0℃下将来自实施例E49.1的4-{3-[2-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(615mg，1.09mmol)在甲醇(2ml)中的溶液，用在二噁烷(5ml)中的4N HCl处理。使得溶液升温至室温，并搅拌1h。真空蒸发溶剂，获得白色泡沫，经鉴定为标题化合物(585mg，100％)。
实施例E50
(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-氟-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮双(三氟乙酸酯)
将3，3-二甲基丁醛(120mg，1.20mmol)和三乙胺(至pH9)加入来自实施例E49的[3-氟-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮二盐酸盐(585mg，1.09mmol)在甲醇/乙酸(99∶1，v/v，20ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。加入氰基硼氢化钠(103mg，1.30mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；10％甲醇：90％二氯甲烷)以获得(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-氟-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮，其从三氟乙酸水溶液中冻干，提供经鉴定为标题化合物的白色固体(700mg，83％)。
实施例E51
(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-{4-[3-(1-异丁基-哌啶-4-基)-丙氧基]-3-甲基-苯基}-甲酮
将异丁醛(0.36mg，0.005mmol)在1，2-二氯乙烷(0.05ml)中的溶液加入(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-[3-甲基-4-(3-哌啶-4-基-丙氧基)-苯基]-甲酮盐酸盐(2.6mg，0.005mmol)在1，2-二氯乙烷(0.05ml)和DIEA(0.0026ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.59mg，0.0075mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝530.5
实施例E52
(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-{2-氟-4-[3-(4-己基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-甲酮
将1-溴己烷(0.83mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液加入来自实施例E5a的(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-[2-氟-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-甲酮二盐酸盐(2.85mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)和三乙胺(0.0021ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝583.6
实施例E53
1-(4-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮
将乙酰氯(0.39mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)中的溶液加入(3-甲基4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-[3-甲基-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-甲酮二盐酸盐(化合物号408)(2.67mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)和三乙胺(0.0035ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝503.2
实施例E54
{4-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-甲基-苯基}-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮
将甲磺酰氯(0.57mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)中的溶液加入(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-[3-甲基-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-甲酮二盐酸盐(化合物号408)(2.67mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)和三乙胺(0.0035ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝539.2
实施例E55
1-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮
将HBTU(327mg，0.86mmol)加入来自实施例E33的4-[1，3]二氧戊环-2-基-哌啶(143mg，0.91mmol)和来自实施例E45的3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酸(320mg，0.82mmol)在二氯甲烷(20ml)和DIEA(0.7ml，4.02mmol)中的溶液，将混合物在室温下搅拌20h。加入二氯甲烷，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤溶液，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；4％甲醇：96％二氯甲烷至8％甲醇：92％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(359mg，83％)。
实施例E56
1-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮
将HBTU(1.90mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液加入来自实施例E45的3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酸(1.95mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)和DIEA(0.0022ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30min然后加入1-(2-糠酰)哌嗪(0.90mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液。室温下搅拌混合物18h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝553.4
实施例E57
(E)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮(propenone)
将HBTU(1.90mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液加入来自实施例E46的(E)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙烯酸(1.95mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)和DIEA(0.0022ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30min，然后加入1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪(0.99mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液。室温下搅拌混合物18h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。
实施例E58
1-{4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮
实施例E58.1
1-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯 基]-丙酰基}-哌啶-4-甲醛
将对甲苯磺酸吡啶鎓(85mg，0.34mmol)加入来自实施例E55的1-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮(614mg，1.16mmol)在丙酮(20ml)和水(20ml)中的溶液。将混合物在回流下加热7天，然后真空去除溶剂。将残余物重溶解在EtOAc中，用0.3M KHSO4然后盐水洗涤，干燥，真空浓缩，然后用氯仿和石油醚结晶，以获得标题化合物(451mg，80％)。
实施例E58.2
1-{4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢 -3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮
将来自实施例E58.1的1-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酰基}-哌啶-4-甲醛(2.43mg，0.005mmol)在1，2-二氯乙烷(0.05ml)中的溶液加入丁基-甲基-胺(0.43mg，0.005mmol)在1，2-二氯乙烷(0.05ml)中的溶液，将混合物在50℃下加热3h，然后室温下搅拌2天。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.59mg，0.0075mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液，室温下搅拌混合物20h。真空蒸发溶剂，以获得标题化合物。MS：(ESI)+：[M+H]+＝557.6
实施例E59
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
将1-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酰基}-哌啶-4-酮(化合物号701)(2.36mg，0.005mmol)在1，2-二氯乙烷(0.05ml)中的溶液加入2-吗啉-4-基-乙胺(0.65mg，0.005mmol)在1，2-二氯乙烷(0.05ml)中的溶液，将混合物在50℃下加热3h，然后室温下搅拌2天。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.59mg，0.0075mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液，室温下搅拌混合物20h。真空蒸发溶剂，以获得标题化合物。MS：(ESI)+：[M+H]+＝586.6
实施例E60
1-(4-己基-哌嗪-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮
将1-溴己烷(0.83mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液加入来自实施例E47的3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮(2.29mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)和三乙胺(0.0021ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝543.4
实施例E61
3-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苯基]-1-(4-丙基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮
将丙醛(0.29mg，0.005mmol)在1，2-二氯乙烷(0.05ml)中的溶液加入3-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮(2.36mg，0.005mmol)在1，2-二氯乙烷(0.05ml)和DIEA(0.0026ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.59mg，0.0075mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝515.5
实施例E62
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苯基]-丙-1-酮
将乙酰氯(0.39mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)中的溶液加入3-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮(2.47mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)和三乙胺(0.0035ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌20h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝535.5
实施例E63
3-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苯基]-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮
将甲磺酰氯(0.57mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)中的溶液加入3-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮(2.36mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)和三乙胺(0.0035ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌20h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝551.3
实施例E64
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丁-1-酮
将来自实施例E43的4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基}-3-甲基-苯甲酸(139mg，0.37mmol)和来自实施例E11的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(75mg，0.37mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)和DIEA(0.195ml，1.11mmol)中。加入WSCD(93mg，0.48mmol)和DMAP(9mg，0.07mmol)，将混合物在回流下加热3天，然后用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(11mg，5％)。
实施例E65
N-苄基-3-[4-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969001111
-1-羰基)-苯基]-丙酰胺
实施例E65.1
4-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸
将氢化钠(60％分散体，在油中，1.46g，36.6mmol)加入4-甲酰基苯甲酸(5.0g，33.3mmol)在甲苯(200ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌2h。加入(三苯基亚正膦基(phosphoranylidene))乙酸甲酯(11.69g，35.0mmol)，将混合物在回流下加热20h。真空蒸发溶剂，将残余物再溶解在二氯甲烷和1M NaHCO3中。分配各层，用1M HCl溶液酸化水层，然后用氯仿萃取。干燥有机层并真空浓缩以获得标题化合物(3.65g，53％)。
实施例E65.2
(E)-3-[4-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969001112
-1-羰基)-苯基]-丙烯酸甲酯
将WSCD(1.17g，6.16mmol)加入来自实施例E65.1的4-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸(740mg，3.59mmol)，2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969001113
(445mg，3.02mmol)和DMAP(370mg，3.02mmol)在二氯甲烷(40ml)和三乙胺(0.7ml，5.02mmol)中的溶液。将混合物在回流下加热42h，然后真空浓缩溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，用1M KHSO4然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；30％EtOAc：70％石油醚)以获得标题化合物(484mg，48％)。
实施例E65.3
3-[4-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969001114
-1-羰基)-苯基]-丙酸甲酯
将来自实施例E65.2的(E)-3-[4-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969001115
-1-羰基)-苯基]-丙烯酸甲酯(485mg，1.44mmol)溶解在甲醇(60ml)中并通过10％Pd/C催化剂(214mg)氢化2h。将混合物过滤通过
Figure A20058001969001121
过滤剂并真空浓缩滤液以获得标题化合物(415mg，85％)。
实施例E65.4
3-[4-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969001122
-1-羰基)-苯基]-丙酸
将氢氧化锂一水合物(114mg，2.72mmol)加入来自实施例E65.3的3-[4-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969001123
-1-羰基)-苯基]-丙酸甲酯(415mg，1.23mmol)在水(5ml)和二噁烷(20ml)中的溶液。室温下搅拌混合物18h，然后真空浓缩。将残余物溶解在氯仿，用1M HCl溶液然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(241mg，61％)。
实施例E65.5
N-苄基-3-[4-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969001124
-1-羰基)-苯基]-丙酰胺
将来自实施例E65.4的3-[4-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure A20058001969001125
-1-羰基)-苯基]-丙酸(57mg，0.18mmol)和亚硫酰(二)氯(0.2ml，2.74mmol)在二氯甲烷(6ml)中的混合物在回流下加热2h，然后真空去除挥发物。将残余物溶解在二氯甲烷(8ml)中，然后加入苄胺(0.022ml，0.20mmol)和三乙胺(0.05ml，0.36mmol)。室温下搅拌混合物3h，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；30％石油醚：70％EtOAc)，以获得白色绒毛状固体，经鉴定为标题化合物(36.5mg，50％)。
实施例E66
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-3-[2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苯基]-丙-1-酮
将草酰氯(0.049ml，0.55mmol)缓慢加入来自实施例E44的4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-3-甲基-苯甲酸(100mg，0.28mmol)在二氯甲烷(10ml)和几滴DMF中的溶液。室温下搅拌混合物1h，然后真空浓缩并与甲苯共沸。将残余物再溶解在二氯甲烷(10ml)和DIEA (0.144ml，0.84mmol)中，然后加入来自实施例E5的2-甲基-1，4，5，6-四氢-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁(55mg，0.28mmol)。室温下搅拌混合物20h，然后用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以获得白色绒毛状固体，经鉴定为标题化合物(42mg，28％)。
实施例E67
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-3-[2-甲基-4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苯基]-丙-1-酮
将DMAP(51mg，0.42mmol)和WSCD(161mg，0.84mmol)加入来自实施例E44的4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-3-甲基-苯甲酸(150mg，0.42mmol)在二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.176ml，1.26mmol)中的溶液，将混合物在室温下搅拌30min。加入6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(67mg，0.46mmol)，在室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂。将残余物重溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(12mg，6％)。
实施例E68
(4-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-丙氧基}-3-甲基-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮
实施例E68.1
4-(3-羟基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(2-羧基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.9mmol，按照J.Med.Chem.，41(14)，2492，1998所述的方法)溶解在THF(50ml)中并冷却至0℃。缓慢加入在THF中的2M硼烷溶液(3.9ml，7.8mmol)，室温下搅拌混合物20h。加入水，真空浓缩溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，用NaHCO3碱化，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(938mg，99％)。
实施例E68.2
4-[3-(4-甲氧基羰基-2-甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将来自实施例E68.1的4-(3-羟基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.64mmol)和来自实施例E29的4-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯(274mg，1.64mmol)溶解在THF(30ml)中，并冷却至0℃。加入聚合物支持的三苯基膦(1.7g，2.46mmol)，然后加入DEAD(0.387ml，2.46mmol)，将混合物在回流下加热20h。滤去树脂，用EtOAc洗涤和将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法通过isolute纯化残余物(洗脱剂；20％EtOAC：80％环己烷)以获得标题化合物(340mg，53％)。
实施例E68.3
4-[3-(4-羧基-2-甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2M NaOH溶液(1.25ml，2.5mmol)加至在二噁烷(10ml)中的来自实施例E68.2的4-[3-(4-甲氧基羰基-2-甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(340mg，0.87mmol)，将混合物在60℃下加热20h。加入2M NaOH溶液(5ml，10mmol)，将混合物在60℃下加热20h，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱法通过isolute纯化残余物(洗脱剂；1％乙酸：9％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(303mg，92％)。
实施例E68.4
4-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯 氧基]-丙基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将PyBroP(224mg，0.48mmol)和DMAP(39mg，0.32mmol)加入来自实施例E68.3的4-[3-(4-羧基-2-甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.32mmol)和来自实施例E11的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(70mg，0.35mmol)在二氯甲烷(5ml)和DIEA(0.111ml，0.64mmol)中的溶液。将混合物在回流下加热2天，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(71mg，40％)。
实施例E68.5
(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-[3-甲基-4-(3-哌啶-4- 基-丙氧基)-苯基]-甲酮盐酸盐
将在二噁烷(1ml)中的4M HCl溶液加入来自实施例E68.4的4-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(71mg，0.13mmol)在甲醇(3ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌20h，然后真空浓缩溶剂。用二乙醚研制残余物以获得标题化合物(61mg，97％)。
实施例E68.6
(4-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-丙氧基}-3-甲基-苯基)-(3-甲基-4，10- 二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮
将乙酸(0.05ml)和3，3-二甲基丁醛(0.024ml，0.19mmol)加入来自实施例E68.5的(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-[3-甲基-4-(3-哌啶-4-基-丙氧基)-苯基]-甲酮盐酸盐(60mg，0.12mmol)在甲醇(2.45ml)和三乙胺(0.026ml，0.19mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(40mg，0.19mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以获得白色绒毛状固体，经鉴定为标题化合物(33mg，48％)。
实施例E69
(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-氟-苯基)-(2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-甲酮
实施例E69.1
4-{3-[4-(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-氟- 苯氧基]-丙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将来自实施例E39的4-[3-(4-羧基-2-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(130mg，0.34mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)和几滴DMF中。缓慢加入草酰氯(0.059ml，0.68mmol)，室温下搅拌混合物30min。真空浓缩溶剂并与甲苯共沸。将残余物溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入来自实施例E5a的1-苄基-2-甲基-1，4，5，6-四氢-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁(100mg，0.34mmol)然后DIEA(0.176ml，1.02mmol)。室温下搅拌混合物2h，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(110mg，50％)。
实施例E69.2
(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-[3-氟-4-(3-哌嗪 -1-基-丙氧基)-苯基]-甲酮二盐酸盐
将来自实施例E69.1的4-{3-[4-(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-氟-苯氧基]-丙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.17mmol)溶解在甲醇(5ml)中并加入在二噁烷(2ml)中的4M HCl。室温下搅拌混合物20h，然后真空浓缩以获得标题化合物(105mg，100％)。
实施例E69.3
(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-(4-{3-[4-(3，3-二 甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-氟-苯基)-甲酮
将来自实施例E69.2的(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-[3-氟-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-甲酮二盐酸盐(105mg，0.17mmol)溶解在甲醇(2.45ml)和三乙胺(0.07ml，0.50mmol)中。加入乙酸(0.05ml)然后3，3-二甲基丁醛(0.032ml，0.25mmol)，室温下搅拌混合物1h。加入氰基硼氢化钠(16mg，0.25mmol)，室温下搅拌混合物3h，然后真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；5％甲醇：95％二氯甲烷)以获得标题化合物(102mg，95％)。
实施例E69.4
(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-氟-苯基)-(2-甲基-4，5-二 氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-甲酮
将来自实施例E69.3的(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-氟-苯基)-甲酮(90mg，0.14mmol)溶解在甲醇(5ml)和乙酸(1ml)中，通过20wt.％氢氧化钯催化剂(90mg)氢化8h。将混合物过滤通过
Figure A20058001969001171
过滤剂并真空浓缩滤液。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(39mg，51％)。
实施例E70
(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-甲基-苯基)-(2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-甲酮
实施例E70.1
4-{3-[4-(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-甲 基-苯氧基]-丙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-[3-(4-羧基-2-甲基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(350mg，0.92mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)和几滴DMF中。缓慢加入草酰氯(0.162ml，1.84mmol)，室温下搅拌混合物30min。真空浓缩溶剂并与甲苯共沸。将残余物溶解在二氯甲烷(10ml)中并加入来自实施例E5a的1-苄基-2-甲基-1，4，5，6-四氢-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁(268mg，0.92mmol)然后DIEA(0.48ml，2.77mmol)。室温下搅拌混合物2天，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(230mg，38％)。
实施例E70.2
(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-[3-甲基-4-(3-哌 嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-甲酮二盐酸盐
将来自实施例E70.1的4-{3-[4-(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-甲基-苯氧基]-丙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.35mmol)溶解在甲醇(5ml)中，加入在二噁烷(2ml)中的4M HCl。室温下搅拌混合物2h，然后真空浓缩，用二乙醚研制，以获得标题化合物(215mg，98％)。
实施例E70.3
(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-(4-{3-[4-(3，3-二 甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-甲基-苯基)-甲酮
将来自实施例E70.2的(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-[3-甲基-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-甲酮二盐酸盐(100mg，0.16mmol)溶解在甲醇(2.45ml)和三乙胺(0.068ml，0.48mmol)中。加入乙酸(0.05ml)然后3，3-二甲基丁醛(0.031ml，0.24mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。加入氰基硼氢化钠(16mg，0.24mmol)，在室温下搅拌混合物20h，然后真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(98mg，96％)。
实施例E70.4
(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-甲基-苯基)-(2-甲基-4，5- 二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-甲酮
将来自实施例E70.3的(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-甲基-苯基)-甲酮(98mg，0.15mmol)溶解在甲醇(5ml)和乙酸(1ml)中，通过20wt.％氢氧化钯催化剂(98mg)氢化8h。将混合物过滤通过玻璃纤维纸和将滤液真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(17mg，20％)。
实施例E71
N-(4-氯-苯基)-4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例E71.1
4-(3-{4-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-氟-苯氧基}-丙基)-哌嗪-1-羧酸叔 丁酯
将PyBroP(606mg，1.3mmol)加入来自实施例E39的4-[3-(4-羧基-2-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(382mg，1.0mmol)在二氯甲烷(20ml)和DIEA(至pH9)中的溶液。室温下搅拌混合物1h，然后加入(4-氯-苯基)-甲基胺(156mg，1.1mmol)。室温下搅拌混合物2h，然后真空浓缩溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(210mg，41％)。
实施例E71.2
N-(4-氯-苯基)-3-氟-N-甲基-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐
将来自实施例E71.1的4-(3-{4-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-氟-苯氧基}-丙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(210mg，0.4mmol)溶解在二噁烷(5ml)中的4M HCl中，并在室温下搅拌1h。真空浓缩溶剂并与甲苯共沸以获得标题化合物(184mg，100％)。
实施例E71.3
N-(4-氯-苯基)-4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-氟-N-甲基- 苯甲酰胺
将来自实施例E71.2的N-(4-氯-苯基)-3-氟-N-甲基-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐(184mg，0.4mmol)溶解在甲醇(4.95ml)和三乙胺(0.167ml，1.2mmol)中。加入乙酸(0.05ml)然后3，3-二甲基丁醛(46mg，0.44mmol)，室温下搅拌混合物1h。加入氰基硼氢化钠(31mg，0.5mmol)，室温下搅拌混合物20h，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；10％甲醇：90％二氯甲烷)获得白色泡沫，经鉴定为标题化合物(77mg，37％)。
实施例E72
(4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3-氟-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮
实施例E72.1
4-(4-溴-丁氧基)-3-氟-苯甲酸乙酯
将1，4-二溴丁烷(2.34g，10.8mmol)，碳酸钾(1.86g，13.5mmol)和碘化钾(90mg，0.5mmol)加入来自实施例E27的3-氟-4-羟基-苯甲酸乙酯(1.0g，5.4mmol)在丙酮(25ml)中的溶液，将混合物在回流下加热20h。滤去固体，用EtOAc洗涤和将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；15％EtOAc：85％己烷)以获得标题化合物(1.38g，80％)。
实施例E72.2
4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3-氟-苯甲酸乙酯
将来自实施例E4的1-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪盐酸盐(874mg，3.7mmol)，碳酸钾(2.5g，18.0mmol)和碘化钾(60mg，0.4mmol)加入来自实施例E72.1的4-(4-溴-丁氧基)-3-氟-苯甲酸乙酯(1.4g，4.4mmol)在丙酮(35ml)中的溶液，将混合物在回流下加热20h。滤去固体，用EtOAc洗涤和将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc至1％35％氨：10％甲醇：89％EtOAc)以获得标题化合物(1.35g，90％)。
实施例E72.3
4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3-氟-苯甲酸
将氢氧化钠(0.5g，13.2mmol)和水(5ml)加入来自实施例E72.2的4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3-氟-苯甲酸乙酯(1.35g，3.3mmol)在二噁烷(20ml)中的溶液。室温下搅拌混合物1h，然后在60℃下加热20h。真空浓缩溶剂并与甲苯共沸。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；1％35％氨：19％甲醇：80％氯仿)以获得标题化合物(0.85g，67％)。
实施例E72.4
(4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3-氟-苯基)-(3-甲基-4，10-二 氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮
将来自实施例E72.3的4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3-氟-苯甲酸(190mg，0.5mmol)和亚硫酰(二)氯(2ml)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在回流下加热1h。真空浓缩溶剂和将残余物溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入来自实施例E11的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(110mg，0.55mmol)和DIEA(至pH9)。将混合物在室温下搅拌2天并真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)，获得无色油，经鉴定为标题化合物(48mg，17％)。
实施例E73
(4-{2-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮
将WSCD(58mg，0.30mmol)和DMAP(20mg，0.15mmol)加入来自实施例E11的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(37mg，0.20mmol)和来自实施例E40的4-{2-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸(53mg，0.15mmol)在二氯甲烷(5ml)和三乙胺(至pH9)中的溶液。将混合物在回流下加热2天然后真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；10％甲醇：90％氯仿)，获得灰白色固体，经鉴定为标题化合物(3.5mg，4％)。
实施例E74
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-2-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧基]-乙酮
在0℃下将草酰氯(42mg，0.34mmol)和2滴DMF加入来自实施例E41的4-{2-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸(100mg，0.28mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。室温下搅拌混合物1h，真空浓缩并与甲苯共沸。将残余物溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入来自实施例E11的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(61mg，0.31mmol)在二氯甲烷(1ml)和三乙胺(至pH9)中的溶液。室温下搅拌混合物2天，然后真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂；5％甲醇：95％氯仿至10％甲醇：90％氯仿然后5％甲醇：95％EtOAc至10％甲醇：90％EtOAc)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(25mg，17％)。
实施例E75
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧基]-乙酮
实施例E75.1
(4-苄氧基-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲 酮
将草酰氯(0.41ml，4.7mmol)和几滴DMF加入4-(苄氧基)苯甲酸(855mg，3.7mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液。室温下搅拌混合物2h，真空浓缩并与甲苯共沸。将残余物溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入来自实施例E11的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(500mg，2.5mmol)在二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.87ml，6.2mmol)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc至3％甲醇：97％EtOAc)以获得标题化合物(820mg，80％)。
实施例E75.2
(4-羟基-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮
将来自实施例E75.1的(4-苄氧基-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮(800mg，1.95mmol)溶解在甲醇(100ml)中，通过10％Pd/C催化剂(400mg)氢化7h。将混合物过滤通过过滤剂，用氯仿和甲醇洗涤并真空浓缩滤液以获得标题化合物(140mg，22％)。
实施例E75.3
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮 杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧基]-乙酮
将碳酸钾(104mg，0.76mmol)加入来自实施例E37的2-溴-1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-乙酮(110mg，0.38mmol)和来自实施例E75.2的(4-羟基-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮(90mg，0.28mmol)在乙腈(5ml)中的混合物。将混合物在回流下加热20h然后真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，用5％KHCO3溶液洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(21mg，11％)。
实施例E76
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧基]-丁-1-酮
实施例E76.1
4-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧 基]-丁酸叔丁酯
将WSCD(391mg，2.06mmol)和DMAP(133mg，1.09mmol)加入来自实施例E42的4-(3-叔丁氧羰基-丙氧基)-3-甲基-苯甲酸(275mg，0.94mmol)和来自实施例E11的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(191mg，0.95mmol)在二氯甲烷(30ml)和三乙胺(0.28ml，2.01mmol)中的溶液。将混合物在回流下加热72h，用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(80mg，18％)。
实施例E76.2
4-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧 基]-丁酸
将三氟乙酸(5ml)加入来自实施例E76.1的4-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧基]-丁酸叔丁酯(80mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。室温下搅拌混合物2h，真空浓缩并与二氯甲烷共沸以获得标题化合物(71mg，100％)。
实施例E76.3
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢 -3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧基]-丁-1-酮
将HBTU(101mg，0.27mmol)加入来自E76.2的4-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧基]-丁酸(71mg，0.17mmol)和来自实施例E4的1-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪二盐酸盐(54mg，0.22mmol)在二氯甲烷(10ml)和DIEA(0.15ml，0.86mmol)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；6％甲醇：94％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(52mg，53％)。
实施例E77
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酸哌啶-4-基甲酯
实施例E77.1
4-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯 基]-丙酰氧基甲基}-哌啶-1-羧酸苄酯
将WSCD(107mg，0.54mmol)和DMAP(33mg，0.27mmol)加入来自实施例E45的3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酸(106mg，0.27mmol)和4-羟基甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(81mg，0.32mmol)在二氯甲烷(5ml)和DIEA(0.095ml，0.54mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌3h，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法通过isolute纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(44mg，26％)。
实施例E77.2
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]- 丙酸哌啶-4-基甲酯
将来自实施例E77.1的4-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酰氧基甲基}-哌啶-1-羧酸苄酯(44mg，0.07mmol)溶解在甲醇(5ml)中，通过10％Pd/C催化剂(5mg)氢化2h。将混合物过滤通过
Figure A20058001969001261
过滤剂并真空浓缩滤液提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(34mg，98％)。
实施例E78
(3-氯-4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧基)乙酸甲酯
将二异丙基乙胺(2.1ml，12.0mmol)，二甲基氨基吡啶(0.74g，6.0mmol)，
Figure A20058001969001262
(4.20g，9.0mmol)和来自实施例E2的3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(1.28g，6.0mmol)加入来自实施例E41c的叔丁基4-(2-(4-羧基-3-氯-苯氧基)-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸酯(2.39g，6.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液，将混合物在回流下加热20h。冷却反应混合物，用二氯甲烷(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物溶解在甲醇(150ml)中，用在二噁烷(50ml)中的4M氯化氢溶液处理，在冰浴中冷却。将溶液在室温下搅拌16h。蒸发反应混合物，并将残余物置入在水，用氯仿洗涤。用固体碳酸氢钠处理水相直至碱性pH，萃取到氯仿中，干燥并蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc接着2％至10％甲醇：98％至90％EtOAc梯度)获得白色固体，经鉴定为标题化合物(0.53g，20％)。
实施例E79
1-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮
将硼氢化钠(12mg，0.32mmol)加入来自实施例E58.1的1-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酰基}-哌啶-4-甲醛(74mg，0.15mmol)在甲醇(6ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，用1M HCl酸化并真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。从氯仿和石油醚中将残余物结晶，提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(28mg，38％)。
实施例E80
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-3-[4-(3，4-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苯基]-丙-1-酮
实施例E80.1
3-[4-(3，4-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苯 基]-丙酸叔丁酯
在0℃下将氢化钠(14mg，0.34mmol)加入来自实施例E45的3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酸叔丁酯(125mg，0.28mmol)在DMF(2ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌20min，然后冷却至0℃。加入甲基碘(0.09ml，1.4mmol)，在室温下搅拌混合物20h。加入EtOAc，用0.3M KHSO4然后盐水洗涤混合物，干燥，真空浓缩并与甲苯共沸。通过快速硅胶色谱法通过isolute纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(46mg，36％)。
实施例E80.2
3-[4-(3，4-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苯 基]-丙酸
将三氟乙酸(2ml)加至在二氯甲烷(5ml)中的来自实施例E80.1的3-[4-(3，4-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苯基]-丙酸叔丁酯(46mg，0.10mmol)。室温下搅拌混合物2h，然后真空浓缩以获得标题化合物(40mg，100％)。
实施例E80.3
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-3-[4-(3，4-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9- 四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苯基]-丙-1-酮
将草酰氯(0.018ml，0.20mmol)加入来自实施例E80.2的3-[4-(3，4-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苯基]-丙酸(40mg，0.10mmol)在二氯甲烷(5ml)和几滴DMF中的溶液。室温下搅拌混合物1h，真空浓缩并与甲苯共沸。将残余物溶解在二氯甲烷(5ml)和来自实施例E4的1-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪二盐酸盐(30mg，0.12mmol)和DIEA(0.052ml，0.30mmol)。室温下搅拌混合物20h，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(36mg，65％)。
实施例E81
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20058001969001281
-1-羰基)-苯基]-丁-1-酮
实施例E81.1
1-(4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基}-3-甲基-苯甲酰 基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20058001969001282
-4-羧酸叔丁酯
将WSCD(58mg，0.30mmol)和DMAP(18mg，0.15mmol)加入来自实施例E43的4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基}-3-甲基-苯甲酸(55mg，0.15mmol)和1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20058001969001283
-4-羧酸叔丁酯(73mg，0.30mmol)在二氯甲烷(3ml)和DIEA(0.052ml，0.30mmol)中的溶液。将混合物在回流下加热5天，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(25mg，28％)。
实施例E81.2
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二 氮杂
Figure A20058001969001291
-1-羰基)-苯基]-丁-1-酮
将来自实施例E81.1的1-(4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基}-3-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸叔丁酯(25mg，0.04mmol)溶解在甲醇(2ml)中，加入在二噁烷(2ml)中的4MHCl。室温下搅拌混合物1h，然后真空浓缩提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(6mg，28％)。(ESI)+：[M+H]+＝505.5
实施例E82
4-[4-(7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羰基)-2-甲基-苯基]-1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丁-1-酮
将WSCD(58mg，0.30mmol)和DMAP(18mg，0.15mmol)加入来自实施例E43的4-{4-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁基}-3-甲基-苯甲酸(55mg，0.15mmol)和6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(44mg，0.30mmol)在二氯甲烷(3ml)和DIEA(0.052ml，0.30mmol)中的溶液。将混合物在回流下加热5天，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(6mg，10％)。
实施例E83
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-5-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-戊-1-酮
实施例E83.1
5-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]- 戊酸甲酯
将WSCD(822mg，4.3mmol)和DMAP(273mg，2.2mmol)加入来自实施例E31的4-(4-甲氧基羰基-丁基)-3-甲基-苯甲酸(571mg，2.3mmol)和来自实施例E11的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(424mg，2.1mmol)在二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.6ml，4.3mmol)中的溶液。将混合物在回流下加热72h，用二氯甲烷稀释，用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc至5％三乙胺：95％EtOAc)以获得标题化合物(424mg，46％)。
实施例E83.2
5-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]- 戊酸
将氢氧化锂一水合物(120mg，2.86mmol)加入来自实施例E83.1的5-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-戊酸甲酯(410mg，0.95mmol)在THF(10ml)和水(5ml)中的溶液。室温下搅拌混合物24h，并真空浓缩。用1M HCl酸化残余物，用氯仿萃取。用盐水洗涤有机层，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；3％乙酸：7％甲醇：90％氯仿)以获得标题化合物(105mg，26％)。
实施例E83.3
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-5-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢 -3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-戊-1-酮
将HBTU(104mg，0.27mmol)加入来自E83.2的5-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-戊酸(105mg，0.25mmol)和来自实施例E4的1-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪二盐酸盐(69mg，0.28mmol)在DMF(10ml)和DIEA(0.2ml，1.15mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌24h，然后真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；4％甲醇：96％二氯甲烷至8％甲醇：92％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(88mg，62％)。
实施例E84
1-(4-羟基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮
将硼氢化钠(4mg，0.1mmol)加入1-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酰基}-哌啶-4-酮(化合物号701)(50mg，0.11mmol)在甲醇/乙酸(99∶1，v/v，100ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。再次加入硼氢化钠(4mg，0.11mmol)，将混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(28mg，56％)。
实施例E85
1-(4-环丁基甲基-哌嗪-1-基)-2-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-乙酮
实施例E85.1
4-[2-(4-环丁基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-苯甲酸甲酯
将草酰氯(0.36ml，3.3mmol)加入来自实施例E32的4-羧基甲基-3-甲基-苯甲酸甲酯(687mg，3.3mmol)在二氯甲烷(20ml)和几滴DMF中的溶液。室温下搅拌混合物3h，真空浓缩并与甲苯共沸。将残余物溶解在二氯甲烷(10ml)中，加至1-环丁基甲基-哌嗪二盐酸盐(750mg，3.3mmol)在二氯甲烷(10ml)和DIEA(1.73ml，9.9mmol)中的0℃溶液。室温下搅拌混合物20h，并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；3％甲醇：97％二氯甲烷)以获得标题化合物(528mg，46％)。
实施例E85.2
4-[2-(4-环丁基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-苯甲酸
将氢氧化锂一水合物(122mg，2.9mmol)加入来自实施例E85.1的4-[2-(4-环丁基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(500mg，1.4mmol)在THF(10ml)和水(5ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；3％乙酸：7％甲醇：90％氯仿)以获得标题化合物(300mg，63％)。
实施例E85.3
1-(4-环丁基甲基-哌嗪-1-基)-2-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四 氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-乙酮
将WSCD(76mg，0.39mmol)和DMAP(7mg，0.06mmol)加入来自实施例E85.2的4-[2-(4-环丁基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-苯甲酸(100mg，0.30mmol)和来自实施例E11的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(61mg，0.30mmol)在二氯甲烷(20ml)和DIEA(0.16ml，0.91mmol)中的溶液。将混合物在回流下加热20h并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；4％甲醇：96％二氯甲烷至6％甲醇：94％二氯甲烷至1％35％氨：7％甲醇：92％二氯甲烷)，获得灰白色固体，经鉴定为标题化合物(50mg，32％)。
实施例E86
1-(4-环丙基氨基甲基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮
实施例E86.1
4-(3-{4-[(叔丁氧羰基-环丙基-氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-3-甲基 -苯甲酸甲酯
将草酰氯(1.26ml，14.4mmol)加入来自实施例E30.3的4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.60g，7.2mmol)在二氯甲烷(50ml)和几滴DMF中的溶液。室温下搅拌混合物1h，真空浓缩并与甲苯共沸。将残余物溶解在二氯甲烷(50ml)和DIEA(2.5ml，14.4mmol)中，加入在二氯甲烷(5ml)中的来自实施例E38的环丙基-哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.83g，7.2mmol)。室温下搅拌混合物2h，用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；50％EtOAc：50％环己烷)以获得标题化合物(1.42g，43％)。
实施例E86.2
4-(3-{4-[(叔丁氧羰基-环丙基-氧基)-甲基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-3-甲基 -苯甲酸
将氢氧化锂一水合物(142mg，3.4mmol)加入来自实施例E86.1的4-(3-{4-[(叔丁氧羰基-环丙基-氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.41g，3.1mmol)在THF(20ml)和水(2ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌16h，然后加入1M NaOH溶液(5ml)。将混合物在60℃下加热3h，然后真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用1M HCl然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(1.25g，91％)。
实施例E86.3
环丙基-(1-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9- 羰基)-苯基]-丙酰基}-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将WSCD(1.08g，5.6mmol)和DMAP(343mg，2.8mmol)加入来自实施例E86.2的4-(3-{4-[(叔丁氧羰基-环丙基-氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-3-甲基-苯甲酸(1.25g，2.8mmol)在二氯甲烷(100ml)和三乙胺(0.783ml，5.6mmol)中的溶液。室温下搅拌混合物1h，然后加入来自实施例E11的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(676mg，3.4mmol)。将混合物在回流下加热2天，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；2％甲醇：98％EtOAc至5％甲醇：95％EtOAc)以获得标题化合物(1.1g，62％)。
实施例E86.4
1-(4-环丙基氨基甲基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢 -3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮
将来自实施例E86.3的环丙基-(1-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酰基}-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.35mmol)溶解在甲醇(5ml)中，加入在二噁烷(5ml)中的4M HCl溶液。室温下搅拌混合物2h，然后真空浓缩，获得灰白色固体，经鉴定为标题化合物(189mg，95％)。
实施例E87
N-环丙基-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺盐酸盐
实施例E87.1
4-[(环丙基-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9- 羰基)-苯基]-丙酰基}-氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将PyBroP(238mg，0.51mmol)加入来自实施例E45的3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酸(200mg，0.51mmol)和4-环丙基氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg，0.51mmol)在二氯甲烷(10ml)和DIEA(0.18ml，1.02mmol)中的溶液。室温下搅拌混合物4天，用EtOAc稀释，用5％KHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；5％甲醇：95％二氯甲烷)以获得标题化合物(235mg，73％)。
实施例E87.2
N-环丙基-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰 基)-苯基]-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺盐酸盐
将来自实施例E87.1的4-[(环丙基-{3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酰基}-氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(235mg，0.37mmol)溶解在二噁烷(5ml)中的4M HCl溶液中。室温下搅拌混合物1h，真空浓缩并与甲苯共沸。将残余物溶解在1M HCl中，用二氯甲烷洗涤两次，冷冻-干燥，获得灰白色固体，经鉴定为标题化合物(82mg，39％)。
实施例E88
1-甲基-5-(3-甲基-2-硝基-苯基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在惰性气氛下将碳酸铯(35.2g，108mmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基口占吨(0.4g，0.7mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.2g，0.2mmol)加入5-氨基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(15.3g，90mmol)在二噁烷(50ml)中的溶液。加入3-溴-2-硝基甲苯(16.2g，75mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌30min，然后在回流下加热72h。将悬浮液过滤通过
Figure A20058001969001351
过滤剂，用EtOAc洗涤和将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；50％EtOAc：50％石油醚)，然后从EtOAc/石油醚中再结晶，以获得标题化合物(12.5g，45％)。
实施例E89
5-氨基-1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将三乙胺(19.6ml，144mmol)小心加入(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(10.1g，60mmol)和乙肼草酸盐(9.9g，66mmol)在乙醇(200ml)中的溶液。将混合物在回流下加热24h然后真空浓缩。将残余物重溶解在EtOAc中，用5％KHCO3溶液然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；25％石油醚：75％EtOAc)以获得标题化合物(8.8g，80％)。
实施例E90
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸3-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺
实施例E90.1
[3-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基]-氨基 甲酸叔丁酯
将来自实施例E2的4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-氟-苯甲酸(1.35g，5.0mmol)，来自实施例E11的3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(1.0g，5.0mmol)和PyBroP(3.03g，6.5mmol)在二氯甲烷(25ml)和DIEA(1.31ml，7.5mmol)中的混合物在回流下加热18h。在冷却至室温后，将混合物用5％KHCO3，1M HCl然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(1.25g，56％)。
实施例E90.2
(4-氨基甲基-2-氟-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9- 基)-甲酮盐酸盐
使用类似于关于实施例E4.2所述的方法，将来自实施例E90.1的[3-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(1.25g，2.8mmol)与4N HCl/二噁烷反应，以获得标题化合物(1.0g，97％)。
实施例E90.3
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸3-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂 -苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺
将HBTU(227mg，0.6mmol)加入来自实施例E15a的1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸(99mg，0.45mmol)在DMF(5ml)和DIEA(至pH9)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h。加入来自实施例E90.2的(4-氨基甲基-2-氟-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(116mg，0.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。真空蒸发溶剂，并与甲苯共沸。将残余物重溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；1％35％氨：19％甲醇：80％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(71.5mg，46％)。
实施例E91
N-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基]-2-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐
使用类似于关于实施例E4.2所述的方法，将4-{[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基氨基甲酰基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物号1067)(156mg，0.27mmol)与4N HCl/二噁烷反应，以获得标题化合物(135mg，97％)。
实施例E92
2-[1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-N-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基]-乙酰胺
将3，3-二甲基丁醛(0.048ml，0.38mmol)加入来自实施例E91的N-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基]-2-哌啶-4-基-乙酰胺(130mg，0.25mmol)在甲醇/乙酸(49∶1，v/v，2.5ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。加入氰基硼氢化钠(24mg，0.38mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h，然后真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法通过isolute纯化残余物(洗脱剂；1.5％35％氨：15％甲醇：83.5％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(107mg，75％)。
实施例E93
1-丙基-哌啶-4-羧酸2-氯-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺
将丙醛(0.29mg，0.005mmol)在1，2-二氯乙烷(0.05ml)中的溶液加入哌啶-4-羧酸2-氯-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺盐酸盐(化合物号1109)(2.8mg，0.005mmol)在1，2-二氯乙烷(0.05ml)和DIEA(0.0026ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.59mg，0.0075mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝521.4
实施例E94
N-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-2-(1-己基-哌啶-4-基)-乙酰胺
将1-溴己烷(0.83mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)中的溶液加入N-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-2-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐(化合物号1110)(2.82mg，0.005mmol)在DMF(0.05ml)和三乙胺(0.0021ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝575.7
实施例E95
N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基]-3-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-丙酰胺
将丙酰氯(0.46mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)中的溶液加入N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基]-3-哌啶-4-基-丙酰胺盐酸盐(化合物号1108)(2.97mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)和三乙胺(0.0035ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝577.4
实施例E96
N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基]-3-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-丙酰胺
将乙磺酰氯(0.64mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)中的溶液加入N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基]-3-哌啶-4-基-丙酰胺盐酸盐(化合物号1108)(2.97mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)和三乙胺(0.0035ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝613.4
实施例E97
4-{2-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基苄基氨基甲酰基]-乙基}-哌啶-1-羧酸4-硝基-苄酯
将氯甲酸4-硝基苄基酯(1.08mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)中的溶液加入N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基]-3-哌啶-4-基-丙酰胺盐酸盐(化合物号1108)(2.97mg，0.005mmol)在二氯甲烷(0.05ml)和三乙胺(0.0035ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空去除溶剂以获得标题化合物。(ESI)+：[M+H]+＝700.5，702.5
实施例E98
丙-1-磺酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺
实施例E98.1
[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]- 氨基甲酸叔丁酯
将来自实施例E3的4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-氟-苯甲酸(1.38g，5.1mmol)和来自实施例E2的3，6-二甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(1.0g，4.7mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在室温下用DIEA(2.44ml，14.0mmol)，DMAP(627mg，5.1mmol)和WSCD(1.16g，6.1mmol)处理。将该溶液在回流下加热2天，然后用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法通过isolute纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(1.29g，59％)。
实施例E98.2
(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并 [f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐
使用类似于关于实施例E4.2所述的方法，将来自实施例E98.1的[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(1.29g，2.8mmol)与4N HCl/二噁烷反应，以获得标题化合物(1.1g，99％)。
实施例E98.3
丙-1-磺酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2- 氟-苄基酰胺
在室温下将1-丙磺酰氯(0.016ml，0.14mmol)加入来自实施例E98.2的(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(50mg，0.12mmol)在二氯甲烷(2ml)和三乙胺(0.038ml，0.27mmol)中的溶液。搅拌混合物1h，然后真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(30mg，51％)。
实施例E99
N-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-甲酰胺
将甲酸(0.85ml，22.5mmol)和乙酐(1.4ml，13.5mmol)合并，并在室温下搅拌1h。加入来自实施例E98.2的(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(113mg，0.3mmol)，搅拌混合物1h。加入水(20ml)，搅拌混合物1h。将其用氯仿稀释，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得白色固体经鉴定为标题化合物(48mg，40％)。
实施例E100
环丙烷羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺
在0℃下将DIEA(0.08ml，0.46mmol)和环丙烷碳酰氯(0.013ml，0.14mmol)加入来自实施例E98.2的(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(57mg，0.14mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。室温下搅拌混合物90min，然后用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(33mg，54％)。
实施例E101
环丙烷羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺
实施例E101.1
4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄腈
将来自实施例E6的4-氰基-3-甲基-苯甲酸(753mg，4.7mmol)和亚硫酰(二)氯(1.02ml，14.0mmol)在甲苯(50ml)中的混合物在回流下加热2h。在室温下冷却后，真空蒸发溶剂，并与甲苯共沸。将残余物再溶解于二氯甲烷(45ml)中，缓慢加入来自实施例E2的3，6-二甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(1.0g，4.7mmol)在二氯甲烷(5ml)和三乙胺(1.3ml，9.3mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌20h，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法通过isolute纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(1.42g，85％)。
实施例E101.2
(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并 [f]薁-9-基)-甲酮
将来自实施例E101.1的4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄腈(1.42g，4.0mmol)在0℃甲醇(50ml)中的溶液用氯化钴(II)六水合物(1.90g，8.0mmol)。将混合物在室温下搅拌15min，然后逐份加入硼氢化钠(1.51g，40.0mmol)。搅拌反应混合物2h，然后加入饱和NH4Cl。搅拌混合物30min，然后将固体过滤通过
Figure A20058001969001421
过滤剂并且将滤液真空浓缩。将残余物再溶解在EtOAc和饱和NaHCO3中。将各层分配并进一步用氯仿萃取水层。合并有机物，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法通过isolute纯化残余物(洗脱剂；1％35％氨：9％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(511mg，35％)。
实施例E101.3
环丙烷羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰 基)-2-甲基-苄基酰胺
在室温下将三乙胺(0.145ml，1.04mmol)和环丙烷碳酰氯(0.041ml，0.45mmol)加入来自实施例E101.2的(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮(150mg，0.41mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。搅拌混合物20h，然后真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)，提供灰白色固体，经鉴定为标题化合物(91mg，51％)。
实施例E102
环丙烷羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺
实施例E102.1
[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄 基]-氨基甲酸叔丁酯
在室温下将来自实施例E3的4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-氟-苯甲酸(568mg，2.1mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液用DMAP(256mg，2.1mmol)，DIEA(1.1ml，6.3mmol)然后WSCD(520mg，2.7mmol)处理。搅拌混合物3h，然后加入来自实施例E1的6-氯-3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(450mg，1.9mmol)。搅拌混合物4天，然后用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(503mg，54％)。
实施例E102.2
(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并 [f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐
使用类似于关于实施例E4.2所述的方法，将来自实施例E102.1的[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(503mg，1.03mmol)与4N HCl/二噁烷反应，获得标题化合物(440mg，100％)。
实施例E102.3
环丙烷羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂苯并[f]薁-9-羰 基-2-氟-苄基酰胺
将环丙烷碳酰氯(0.045ml，0.5mmol)加入来自实施例E102.2的(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(210mg，0.5mmol)在二氯甲烷(40ml)和DIEA(0.30ml，1.7mmol)中的0℃溶液。室温下搅拌混合物1h，然后用饱和NaHCO3，盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(134mg，59％)。
实施例E103
N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-丙酰胺
在室温下将DIEA(0.27ml，1.56mmol)和丙酰氯(0.048ml，0.55mmo1)加入来自实施例E102.2的(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(220mg，0.52mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液。搅拌混合物2h，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(129mg，56％)。
实施例E104
N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-丁酰胺
在室温下将DIEA(0.135ml，0.78mmol)和丁酰氯(0.027ml，0.27mmol)加入来自实施例E102.2的(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(110mg，0.26mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。搅拌混合物1h，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(77mg，65％)。
实施例E105
N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-异丁酰胺
在室温下将DIEA(0.135ml，0.78mmol)和异丁酰氯(0.029ml，0.27mmol)加入来自实施例E102.2的(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(110mg，0.26mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。搅拌混合物1h，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(85mg，71％)。
实施例E106
环丙烷羧酸2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺
实施例E106.1
[2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄 基]-氨基甲酸叔丁酯
在室温下将来自实施例E2b的4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-氯-苯甲酸(568mg，2.0mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液用DMAP(244mg，2.0mmol)，DIEA(1.0ml，6.0mmol)然后WSCD(500mg，2.6mmol)处理。搅拌混合物3h，然后加入来自实施例E1的6-氯-3-甲基-3，4，9，10-四氢-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁(430mg，1.8mmol)。搅拌混合物4天，然后用饱和NaHCO3，盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(570mg，63％)。
实施例E106.2
(4-氨基甲基-3-氯-苯基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并 [f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐
使用类似于关于实施例E4.2所述的方法，将来自实施例E106.1的[2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(570mg，1.13mmol)与4N HCl/二噁烷反应，获得标题化合物(490mg，100％)。
实施例E106.3
环丙烷羧酸2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9- 羰基)-苄基酰胺
将环丙烷碳酰氯(0.045ml，0.5mmol)加入来自实施例E106.2的(4-氨基甲基-3-氯-苯基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(220mg，0.5mmol)在二氯甲烷(40ml)和DIEA(0.30ml，1.7mmol)中的0℃溶液。室温下搅拌混合物1h，然后用饱和NaHCO3，盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(135mg，57％)。
实施例E107
N-[2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基]-丁酰胺
在室温下将丁酰氯(46mg，0.4mmol)加入来自实施例E106.2的(4-氨基甲基-3-氯-苯基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(161mg，0.4mmol)在二氯甲烷(10ml)和三乙胺(至pH9)中的溶液。搅拌混合物20h，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(110mg，58％)。
实施例E108
N-[2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基]-异丁酰胺
在室温下将异丁酰氯(46mg，0.4mmol)加入来自实施例E106.2的(4-氨基甲基-3-氯-苯基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(161mg，0.4mmol)在二氯甲烷(10ml)和三乙胺(至pH9)中的溶液。搅拌混合物18h，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(75mg，40％)。
实施例E109
{4-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-苯基}(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮
将环丙烷羧甲醛(carboxaldehyde)(26mg，0.34mmol)加入(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮(131mg，0.38mmol)在MeOH/AcOH(99∶1，5ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌30min。加入氰基硼氢化钠(31mg，0.49mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。真空蒸发溶剂，将残余物溶解在EtOAc中。用饱和NaHCO3和盐水洗涤该溶液，然后干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(70mg，51％)。
实施例E110
[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基氨基]-乙酸甲酯和
实施例E111
{[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-甲氧基羰基甲基-氨基}-乙酸甲酯
将溴乙酸甲酯(0.054ml，0.58mmol)加入来自实施例E102.2的(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(107mg，0.28mmol)和DIEA(0.26ml，1.53mmol)在THF(25ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。加入更多量的溴乙酸甲酯(0.10ml，1.11mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用水猝灭该溶液，用EtOAc稀释。用盐水(x3)洗涤有机层，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以获得两种产物。分离较快洗脱的产品，为白色固体，经鉴定为E111(68mg，46％)。
分离较慢洗脱的产品，为白色固体，经鉴定为E110(13mg，10％)。
实施例E112
(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-{3-氟-4-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-甲酮
将氢化铝锂(14.5mg，0.38mmol)加入来自实施例E110的[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基氨基]-乙酸甲酯(58.5mg，0.13mmol)在THF(5ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌30min。在用MeOH猝灭之前，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取液，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；10％甲醇：90％二氯甲烷然后20％甲醇：80％二氯甲烷)，获得淡黄色固体，经鉴定为标题化合物(15mg，28％)。
实施例E113
{[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯
将HBTU(165mg，0.44mmol)加入N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(65mg，0.37mmol)在DMF(10ml)中的溶液，在室温下搅拌混合物30min。加入来自实施例E102.2的(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮盐酸盐(100mg，0.22mmol)和DIEA(0.228ml，1.31mmol)，在室温下搅拌混合物24h。用EtOAc稀释该溶液，用水然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；5％甲醇：95％二氯甲烷然后10％甲醇：90％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(123mg，100％)。
实施例E114
2-氨基-N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-乙酰胺盐酸盐
使用类似于关于实施例E4.2所述的方法，将来自实施例E113的{[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.22mmol)与4N HCl/二噁烷反应，以获得标题化合物(95mg，83％)。
实施例E115
4-[(3-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-N-(4-氯-苯基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺
实施例E115.1
N-(4-氯-苯基)-4-氰基-3，N-二甲基-苯甲酰胺
将来自实施例E6的4-氰基-3-甲基-苯甲酸(3.4g，21mmol)和亚硫酰(二)氯(10ml，137mmol)在二氯甲烷(50ml)中的混合物在回流下加热2h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂，并与甲苯共沸。将残余物再溶解在二氯甲烷(50ml)中。加入(4-氯-苯基)-甲胺(3.0g，21mmol)和三乙胺(至pH9)，并将混合物在室温下搅拌20h，然后真空浓缩。将残余物重溶解在EtOAc中，用1M KHSO4，水然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；35％EtOAc：65％环己烷)以获得标题化合物(5.1g，85％)。
实施例E115.2
4-氨基甲基-N-(4-氯-苯基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺
将来自实施例E115.1的N-(4-氯-苯基)-4-氰基-3，N-二甲基-苯甲酰胺(5.1g，17.9mmol)在甲醇(250ml)中的溶液用氯化钴(II)六水合物(8.4g，35.8mmol)处理。室温下搅拌混合物15min，然后冷却至0℃，逐份加入硼氢化钠(6.7g，179mmol)。室温下搅拌混合物1h，过滤通过
Figure A20058001969001501
过滤剂，用甲醇洗涤，将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；1％35％氨：10％甲醇：89％二氯甲烷)以获得标题化合物(3.6g，70％)。
实施例E115.3
4-[(3-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-N-(4-氯-苯基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺
在室温下将3-氯苯甲酰氯(61mg，0.35mmol)和三乙胺(至pH9)加入来自实施例E115.2的4-氨基甲基-N-(4-氯-苯基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺(100mg，0.35mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。搅拌混合物1h，然后真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(101mg，69％)。
实施例E116
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-苄基酰胺
将PyBroP(212mg，0.45mmol)和来自实施例E15a的1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸(76mg，0.42mmol)加入来自实施例E115.2的4-氨基甲基-N-(4-氯-苯基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺(100mg，0.35mmol)在二氯甲烷(5ml)和DMF(1ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌18h，然后真空去除溶剂并与甲苯共沸。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(34mg，22％)。
实施例E117
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸4-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-苄基酰胺
将HBTU(296mg，0.78mmol)加入来自实施例E15的1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸(182mg，0.73mmol)在DMF(5ml)和DIEA(0.272ml，1.56mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2h，然后加入来自实施例E115，2的4-氨基甲基-N-(4-氯-苯基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺(150mg，0.52mmol)。室温下搅拌混合物2h，然后用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(209mg，83％)。
实施例E118
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸2-甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酰基]-苄基酰胺
实施例E118.1
4-氰基-3-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
将来自实施例E6的4-氰基-3-甲基-苯甲酸(750mg，4.6mmol)和亚硫酰(二)氯(1.02ml，14.0mmol)在甲苯(40ml)中的混合物在回流下加热2h。在室温下冷却后，真空蒸发溶剂，并与甲苯共沸。将残余物再溶解在二氯甲烷(25ml)中，然后加入在二氯甲烷(5ml)和三乙胺(1.95ml，14.0mmol)中的4-三氟甲基苯胺盐酸盐(1.11g，5.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2天，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法通过isolute纯化残余物(洗脱剂；20％EtOAc：80％环己烷)以获得标题化合物(1.13g，80％)。
实施例E118.2
4-氰基-3，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
将来自实施例E118.1的4-氰基-3-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(1.10g，3.6mmol)溶解在DMF(10ml)中，并冷却至0℃。加入氢化钠(60％分散体，在油中，174mg，4.3mmol)，室温下搅拌混合物30min。加入甲基碘(0.27ml，4.3mmol)，搅拌混合物20h。真空蒸发溶剂，并与甲苯共沸。将残余物再溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(1.08g，94％)。
实施例E118.3
4-氨基甲基-3，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
在室温下将来自实施例E118.2的4-氰基-3，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(1.08g，3.4mmol)在甲醇(40ml)中的溶液用氯化钴(II)六水合物(1.61g，6.8mmol)处理。搅拌混合物10min，然后逐份加入硼氢化钠(1.28g，34mmol)。搅拌混合物20h，然后加入饱和NH4Cl溶液(10ml)。搅拌混合物30min，过滤通过玻璃纤维纸和将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；1％35％氨：9％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(863mg，79％)。
实施例E118.4
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸2-甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基 甲酰基]-苄基酰胺
将PyBroP(188mg，0.40mmol)和1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸(82mg，0.38mmol)加入来自实施例E118.3的4-氨基甲基-3，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(100mg，0.31mmol)在二氯甲烷(5ml)和DIEA(0.081ml，0.46mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2天，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)，以获得灰白色粉末，经鉴定为标题化合物(22mg，14％)。
实施例E119
环丙烷羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-1-氧杂-3，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苄基酰胺
实施例E119.1
[2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-1-氧杂-3，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苄基]-氨 基甲酸叔丁酯
将来自实施例E2h的4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-苯甲酸(400mg，1.5mmol)在二氯甲烷(20ml)和三乙胺(至pH9)中的溶液用WSCD(573mg，3.0mmol)和DMAP(183mg，1.5mmol)处理。室温下搅拌该溶液30min，然后加入来自实施例E6的2-甲基-5，6-二氢-4H-1-氧杂-3，6-二氮杂-苯并[e]薁(300mg，1.5mmol)，和将混合物在回流下加热3天。加入WSCD(287mg，1.5mmol)，将混合物在回流下加热另外24h，然后真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用1N KHSO4，水然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；EtOAc)以获得标题化合物(62mg，9％)。
实施例E119.2
(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(2-甲基-4，5-二氢-1-氧杂-3，6-二氮杂-苯并 [e]薁-6-基)-甲酮盐酸盐
使用类似于关于实施例E4.2所述的方法，将在甲醇(0.5ml)中的来自实施例E119.1的[2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-1-氧杂-3，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(62mg，0.14mmol)与4N HCl/二噁烷反应，获得标题化合物(53mg，100％)。
实施例E119.3
环丙烷羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-1-氧杂-3，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-羰 基)-苄基酰胺
在室温下，将环丙烷碳酰氯(26mg，0.25mmol)加入来自实施例E119.2的(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(2-甲基-4，5-二氢-1-氧杂-3，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-基)-甲酮盐酸盐(85mg，0.22mmol)在二氯甲烷(5ml)和三乙胺(至pH9)中的溶液。搅拌混合物1h，然后通过快速硅胶色谱法纯化(洗脱剂；10％甲醇：90％二氯甲烷)，提供经鉴定为标题化合物的白色固体(62mg，67％)。
实施例E120
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-1-氧杂-3，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苄基酰胺
在室温下将来自实施例E119.2的(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(2-甲基-4，5-二氢-1-氧杂-3，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-基)-甲酮盐酸盐(89mg，0.225mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)和三乙胺(至pH9)中。加入1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸(53mg，0.25mmol)，DMAP(27mg，0.225mmol)和PyBroP(165mg，0.36mmol)，将混合物在回流下加热18h。用EtOAc稀释该溶液，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；1％35％氨：9％甲醇：90％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(84mg，69％)。
实施例E121
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸4-(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-甲基-苄基酰胺
实施例E121.1
4-(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-甲基-苄腈
将来自实施例E6的4-氰基-3-甲基-苯甲酸(557mg，3.4mmol)和亚硫酰(二)氯(0.755ml，10.3mmol)在甲苯(100ml)中的混合物在回流下加热2h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂，并与甲苯共沸。将残余物再溶解在二氯甲烷(100ml)和三乙胺(0.962ml，6.9mmol)中，然后加入来自实施例E5a的1-苄基-2-甲基-1，4，5，6-四氢-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁(1.0g，3.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；50％EtOAc：50％石油醚然后EtOAc)以获得标题化合物(844mg，56％)。
实施例E121.2
(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并 [e]薁-6-基)-甲酮
在室温下将来自实施例E121.1的4-(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-甲基-苄腈(830mg，1.9mmol)在甲醇(10ml)中的溶液用氯化钴(II)六水合物(913mg，3.8mmol)处理。搅拌混合物15min，然后冷却至0℃。逐份加入硼氢化钠(726mg，19mmol)，室温下搅拌反应混合物2h。滴加35％氨(5ml)，搅拌混合物30min，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；1％35％氨：9％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(680mg，81％)。
实施例E121.3
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸4-(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮 杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-甲基-苄基酰胺
将HBTU(175mg，0.46mmol)加入1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸(86mg，0.34mmol)在DMF(5ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2h，然后加入来自实施例E121.2的(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-甲酮(100mg，0.23mmol)和DIEA(0.12ml，0.69mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，然后真空去除溶剂并与甲苯共沸。通过快速硅胶色谱法通过isolute纯化残余物(洗脱剂；5％甲醇：95％二氯甲烷然后10％甲醇：90％二氯甲烷)，获得黄色泡沫，经鉴定为标题化合物(114mg，79％)。
实施例E122
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苄基酰胺
将来自实施例E121的1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸4-(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-甲基-苄基酰胺(110mg，0.17mmol)溶解在无水乙醇(5ml)中，并放置在惰性气氛下。加入10％披钯碳(110mg)和环己烯(0.176ml，1.7mmol)，将混合物在60℃下加热3h。通过
Figure A20058001969001561
过滤剂滤去催化剂，将滤液真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(45mg，48％)。
实施例E123
环丙烷羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苄基酰胺
实施例E123.1
环丙烷羧酸4-(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰 基)-2-甲基-苄基酰胺
在室温下将DIEA(0.176ml，1.02mmol)和环丙烷碳酰氯(0.033ml，0.36mmol)加入来自实施例E121.2的(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-甲酮(150mg，0.34mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。搅拌混合物20h，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)，获得标题化合物(155mg，90％)。
实施例E123.2
环丙烷羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)- 苄基酰胺
将来自实施例E123.1的环丙烷羧酸4-(1-苄基-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-甲基-苄基酰胺(155mg，0.31mmol)溶解在无水乙醇(10ml)中，并放置在惰性气氛下。加入10％披钯碳(155mg)和环己烯(0.311ml，3.1mmol)，将混合物在60℃下加热18h。将催化剂过滤通过
Figure A20058001969001571
过滤剂并将滤液真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)以提供经鉴定为标题化合物的白色固体(67mg，53％)。
实施例E124
环丙烷羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-3-硫杂-1，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苄基酰胺
实施例E124.1
2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-3-硫杂-1，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苄腈
将来自实施例E6的4-氰基-3-甲基-苯甲酸(147mg，0.91mmol)的混合物溶解在二氯甲烷(25ml)和2滴DMF中，冷却至0℃。缓慢加入草酰氯(0.1ml)，室温下搅拌混合物2h。真空蒸发溶剂，并与甲苯共沸。将残余物再溶解在二氯甲烷(10ml)中并冷却至0℃。加入在二氯甲烷(10ml)中的三乙胺(0.5ml)和来自实施例E7的2-甲基-5，6-二氢-4H-3-硫杂-1，6-二氮杂-苯并[e]薁(165mg，0.76mmol)，室温下搅拌混合物2天。如上形成另外0.91mmol的酰氯，并加入混合物。在室温下搅拌该溶液20h，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；10％EtOAc：90％环己烷然后20％EtOAc：80％环己烷)以获得标题化合物(220mg，80％)。
实施例E124.2
(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(2-甲基-4，5-二氢-3-硫杂-1，6-二氮杂-苯并 [e]薁-6-基)-甲酮
在室温下将来自实施例E124.1的2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-3-硫杂-1，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苄腈(190mg，0.53mmol)在甲醇(15ml)中的溶液用氯化钴(II)六水合物(275mg，1.15mmol)处理。搅拌混合物20min，然后冷却至0℃。逐份加入硼氢化钠(200mg，5.3mmol)并在室温下搅拌混合物20h。滴加饱和NH4Cl(2ml)，搅拌混合物30min，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；1％35％氨：9％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(100mg，52％)。
实施例E124.3
环丙烷羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-3-硫杂-1，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-羰 基)-苄基酰胺
在0℃下将DIEA(0.02ml，0.115mmol)和环丙烷碳酰氯(0.008ml，0.088mmol)加入来自E 124.2的(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(2-甲基-4，5-二氢-3-硫杂-1，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-基)-甲酮(20mg，0.055mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空浓缩，通过制备HPLC纯化(洗脱剂；0.5％35％氨：9.5％甲醇：90％二氯甲烷)提供白色粉末，经鉴定为标题化合物(11mg，46％)。
实施例E125
N-[4-(9-氯-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-甲基-苄基]-异丁酰胺
实施例E125.1
4-[1-(4-氰基-3-甲基-苯甲酰基)-9-氯-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并 [e]薁-6-羰基]-2-甲基-苄腈
将来自实施例E6的4-氰基-3-甲基-苯甲酸(262mg，1.6mmol)的混合物溶解在二氯甲烷(20ml)和2滴DMF中，冷却至0℃。加入草酰氯(0.6ml)，室温下搅拌混合物0.5h。真空蒸发溶剂，并与甲苯共沸。将残余物再溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入来自实施例E7的9-氯-2-甲基-1，4，5，6-四氢-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁(190mg，0.8mmol)和DIEA(0.5ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，在室温下搅拌混合物20h。真空蒸发溶剂，将残余物置入EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；40％EtOAc：60％环己烷)以获得标题化合物(124mg，30％)。
实施例E125.2
4-(9-氯-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-甲基-苄腈
将来自E125.1的4-[1-(4-氰基-3-甲基-苯甲酰基)-9-氯-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基]-2-甲基-苄腈(124mg，0.24mmol)溶解在MeOH 5ml)中。加入2M NaOH(2ml)，在室温下搅拌混合物1h。真空蒸发溶剂，并与甲苯共沸。将残余物置入EtOAc中，用饱和NaHCO3然后盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得标题化合物(80mg，89％)
实施例E125.3
(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(9-氯-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并 [e]薁-6-基)-甲酮
在室温下将来自E125.2的4-(9-氯-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-甲基-苄腈(80mg，0.2mmol)在甲醇(5ml)中的溶液用氯化钴(II)六水合物(101mg，0.4mmol)处理。冷却混合物至0℃然后逐份加入硼氢化钠(80mg，2.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌2h，然后加入饱和NH4Cl。搅拌混合物10min，然后将通过
Figure A20058001969001601
过滤剂滤去固体，并且将滤液真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；1％35％氨：9％甲醇：90％二氯甲烷)以获得标题化合物(24mg，30％)。
实施例E125.4
N-[4-(9-氯-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-甲基-苄 基]-异丁酰胺
在0℃下将异丁酰氯(0.07ml，0.07mmol)加入来自实施例E125.3的(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(9-氯-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-基)-甲酮(24mg，0.07mmol)在二氯甲烷(3ml)和DIEA(0.10ml，0.57mmol)中的溶液。室温下搅拌混合物20h，然后真空去除溶剂。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂；5％甲醇：95％二氯甲烷至10％甲醇：90％二氯甲烷)，获得无色油，经鉴定为标题化合物24mg，85％)。
实施例A
体外试验
对化合物进行分析以测定它们抑制AVP刺激对于完好细胞的细胞后果的能力。在该分析中，本发明的化合物在30μM或更低的浓度下导致显著的细胞活化抑制。优选的化合物在300nM的浓度下导致显著的抑制。
实施例B
用于口服给药的片剂
含有100mg实施例E8的化合物作为活性剂的片剂可以由下列各项制备：
实施例E8的化合物    200.0g
玉米淀粉            71.0g
羟丙基纤维素        18.0g
羧甲基纤维素钙      13.0g
硬脂酸镁            3.0g
乳糖                195.0g
                                       
总共                500.0g
将所述物质混和，然后压制而获得2000片250mg的片剂，每片含有100mg实施例E8的化合物。
所有引用的参考文献被完整地结合于此。
反应路线和结构
实施例E1
Figure A20058001969001621
实施例E2
Figure A20058001969001631
实施例E2a-g
Figure A20058001969001632
实施例E2a                       实施例E2b
4-氨基甲基-3-氯-苯甲酸叔丁酯    4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-氯-苯甲酸
Figure A20058001969001641
实施例E2c                                实施例E2d
4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-硝基-苯甲酸    4-氰基-3-甲基-苯甲酸
Figure A20058001969001642
实施例E2e                                实施例E2f
4-氰基-2-甲基-苯甲酸                     4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-2-氟-苯甲酸
Figure A20058001969001643
实施例E2g
4-氰基-3，5-二甲基-苯甲酸
实施例E2h
Figure A20058001969001651
实施例E3
Figure A20058001969001652
实施例E4
实施例E5
Figure A20058001969001671
实施例E5a
Figure A20058001969001681
实施例E6
实施例E7
实施例E8
实施例E9
Figure A20058001969001692
实施例E10
Figure A20058001969001701
实施例E11
Figure A20058001969001711
实施例E12
Figure A20058001969001712
实施例E13
Figure A20058001969001721
实施例E14
Figure A20058001969001722
实施例E15
Figure A20058001969001723
实施例E15a
Figure A20058001969001731
实施例E16
Figure A20058001969001732
实施例E17
Figure A20058001969001741
实施例E18
Figure A20058001969001742
实施例E19
Figure A20058001969001743
实施例E20
Figure A20058001969001751
实施例E21
Figure A20058001969001752
实施例E22
Figure A20058001969001753
实施例E23
Figure A20058001969001761
实施例E24
Figure A20058001969001762
实施例E25
实施例E26
Figure A20058001969001772
实施例E27
Figure A20058001969001781
实施例E28
Figure A20058001969001782
实施例E29
实施例E30
Figure A20058001969001791
实施例E31
实施例E32
Figure A20058001969001802
实施例E33
Figure A20058001969001811
实施例E34
Figure A20058001969001812
实施例E35
Figure A20058001969001821
实施例E36
Figure A20058001969001822
实施例E37
Figure A20058001969001823
实施例E38
Figure A20058001969001824
实施例E39
Figure A20058001969001831
实施例E40
实施例E41
Figure A20058001969001851
实施例E41a
Figure A20058001969001852
实施例E41b
Figure A20058001969001861
实施例E41c
Figure A20058001969001862
实施例E42
Figure A20058001969001871
实施例E43
Figure A20058001969001872
实施例E44
Figure A20058001969001873
实施例E45
Figure A20058001969001881
实施例E46
Figure A20058001969001882
实施例E47
实施例E48
Figure A20058001969001901
实施例E49
Figure A20058001969001911
实施例E50
Figure A20058001969001912
实施例E51
实施例E52
Figure A20058001969001921
实施例E53
Figure A20058001969001922
实施例E54
Figure A20058001969001923
实施例E55
Figure A20058001969001924
实施例E56
Figure A20058001969001931
实施例E57
Figure A20058001969001932
实施例E58
Figure A20058001969001933
实施例E59
Figure A20058001969001941
实施例E60
Figure A20058001969001942
实施例E61
Figure A20058001969001943
实施例E62
Figure A20058001969001944
实施例E63
Figure A20058001969001951
实施例E64
实施例E65
Figure A20058001969001961
实施例E66
Figure A20058001969001962
实施例E67
实施例E68
Figure A20058001969001981
实施例E69
Figure A20058001969001991
实施例E70
实施例E71
Figure A20058001969002011
实施例E72
Figure A20058001969002021
实施例E73
Figure A20058001969002031
实施例E74
Figure A20058001969002032
实施例E75
Figure A20058001969002041
实施例E76
Figure A20058001969002042
实施例E77
Figure A20058001969002051
实施例E78
Figure A20058001969002061
实施例E79
Figure A20058001969002062
实施例E80
Figure A20058001969002071
实施例E81
Figure A20058001969002072
实施例E82
Figure A20058001969002081
实施例E83
Figure A20058001969002082
实施例E84
Figure A20058001969002083
实施例E85
Figure A20058001969002091
实施例E86
Figure A20058001969002101
实施例E87
Figure A20058001969002111
实施例E88
Figure A20058001969002112
实施例E89
Figure A20058001969002121
实施例E90
实施例E91
Figure A20058001969002131
实施例E92
Figure A20058001969002132
实施例E93
实施例E94
实施例E95
Figure A20058001969002142
实施例E96
Figure A20058001969002151
实施例E97
Figure A20058001969002152
实施例E98
Figure A20058001969002161
实施例E99
Figure A20058001969002162
实施例E100
Figure A20058001969002171
实施例E101
实施例E102
Figure A20058001969002181
实施例E103
Figure A20058001969002182
实施例E104
实施例E105
实施例E106
Figure A20058001969002201
实施例E107
Figure A20058001969002202
实施例E108
Figure A20058001969002211
实施例E109
Figure A20058001969002212
实施例E110和实施例E111
Figure A20058001969002213
实施例E112
Figure A20058001969002221
实施例E113
实施例E114
实施例E115
实施例E116
Figure A20058001969002232
实施例E117
Figure A20058001969002241
实施例E118
Figure A20058001969002242
实施例E119
Figure A20058001969002251
实施例E120
Figure A20058001969002261
实施例E121
Figure A20058001969002271
实施例E122
Figure A20058001969002281
实施例E123
Figure A20058001969002282
实施例E124
Figure A20058001969002291
实施例E125
Figure A20058001969002301
实施例表
使用类似于上述那些的方法，制备下列化合物。
实施例E5和化合物第2号具有作为中间体的特殊用途。
Figure A20058001969002311
  化合物号   R8   MS(ESI)+：[M+H]+＝   1H NMR：δ(ppm)
  1E5   H
2 Cl 234.0，236.0   2.43(3H，s)，2.98(2H，d，J＝5.2Hz)，3.34(2H，t，J＝5.2Hz)，6.59(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90-6.95(1H，m)，7.80-8.10(1H，m)
Figure A20058001969002312
Figure A20058001969002313
Figure A20058001969002341
Figure A20058001969002342
Figure A20058001969002351
Figure A20058001969002352
Figure A20058001969002353
Figure A20058001969002354
Figure A20058001969002361
Figure A20058001969002362
Figure A20058001969002363
Figure A20058001969002371
Figure A20058001969002372
Figure A20058001969002382
Figure A20058001969002392
Figure A20058001969002401
  化合物号   1H NMR：δ(ppm)
3E8   0.86(9H，s)，1.33-1.39(2H，m)，2.12(3H，s)，2.27-2.38(6H，m)，3.33-3.35(4H，m)，3.68(3H，s)，3.92，(1H，d，J＝14.3Hz)，4.25(2H，d，J＝5.4Hz)，5.45(1H，t，J＝5.4Hz)，5.79(1H，d，J＝14.3Hz)，6.43(1H，d，J＝8.0Hz)，6.53(1H，d，J＝8.0Hz)，6.79-7.00(4H，m)，7.17(1H，s)，7.31(1H，s)
4   0.88(9H，s)，1.34-1.41(2H，m)，2.09(3H，s)，2.18(3H，s)，2.29-2.36(2H，m)，2.40(4H，t，J＝4.7Hz)，3.37(4H，t，J＝4.7Hz)，3.75(3H，s)，3.94(1H，d，J＝14.4Hz)，4.24(2H，d，J＝5.2Hz)，4.95(1H，t)，5.85(1H，d，J＝14.4Hz)，6.53(1H，q，J＝7.9Hz)，6.76(1H，d，J＝5.7Hz)，6.90(1H，s)，7.02-7.11(3H，m)，7.58(1H，s)
5   0.05-0.09(2H，m)，0.47-0.54(2H，m)，0.81-0.86(1H，m)，2.08(3H，s)，2.16(3H，s)，2.24(2H，d，J＝6.4Hz)，2.47-2.49(4H，m)，3.38-3.44(4H，m)，3.67(3H，s)，3.92(1H，d，J＝14.3Hz)，4.22(2H，m)，4.92(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.3Hz)，6.43-6.56(2H，m)，6.66-6.85(3H，m)，7.07-7.24(3H，m)
6   0.45-0.47(4H，m)，1.64(1H，m)，2.05(3H，s)，2.13(3H，s)，2.56(4H，m)，3.32(4H，m)，3.65(3H，s)，3.90(1H，d，J＝14.6Hz)，4.18(2H，m)，5.21(1H，m)，5.82(1H，d，J＝14.6Hz)，6.43(1H，d，J＝8.0Hz)，6.53(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80-6.85(3H，m)，6.93(1H，s)，7.04(1H，s)，7.16(1H，s)
7   0.84(3H，s)，0.86(3H，s)，1.28-1.37(2H，m)，1.48-1.60(1H，m)，2.01(3H，s)，2.10(3H，s)，2.22-2.35(2H，m)，2.32(4H，br t)，3.34(4H，br t)，3.59(3H，s)，3.90(1H，d，J＝14.6Hz)，4.16(2H，d，J＝4.9Hz)，5.15(1H，t，J＝5.2Hz)，5.81(1H，d，J＝14.6Hz)，6.40(1H，d，J＝7.9Hz)，6.51(1H，d，J＝7.9Hz)，6.69-6.83(3H，m)，7.01(1H，s)，7.11(1H，s)，7.14(1H，s)
8   1.06-1.23(2H，m)，1.38-1.59(4H，m)，1.63-1.78(2H，m)，1.98-2.05(1H，m)，2.07(3H，s)，2.15(3H，s)，2.22(2H，d，J＝7.4Hz)，2.35(4H，t，J＝4.7Hz)，3.33(4H，t，J＝4.7Hz)，3.67(3H，s)，3.91(1H，d，J＝14.6Hz)，4.22(2H，d，J＝5.2Hz)，4.84(1H，br t)，5.84(1H，d，J＝14.6Hz)，6.43(1H，d，J＝8.2Hz)，6.54(1H，d，J＝8.2Hz)，6.67(1H，s)，6.76(1H，s)，6.77-6.88(2H，m)，7.07(1Hs)，7.18(1H，s)
9   0.88(9H，s)，1.34-1.41(2H，m)，2.09(3H，s)，2.25-2.36(2H，m)，2.36-2.41(4H，m)，3.35-3.42(4H，m)，3.72(3H，s)，3.93(1H，d，J＝14.6Hz)，4.24(2H，d，J＝4.45Hz)，5.02(1H，br t)，5.83(1H，d，J＝14.6Hz)，6.59(1H，s)，6.88(1H，s)，7.01-7.09(3H，m)，7.56-7.63(2H，m)
  化合物号   1H NMR：δ(ppm)
10   0.11(2H，q，J＝4.7Hz)，0.52(2H，q，J＝4.7Hz)，0.76-0.93(1H，m)，2.10(3H，s)，2.31(2H，d，J＝6.4Hz)，2.45-2.62(4H，m)，3.39-3.53(4H，m)，3.79(3H，s)，3.93(1H，d，J＝14.6Hz)，4.23-4.25(2H，m)，5.27(1H，s)，5.81(1H，d，J＝14.6Hz)，6.58(2H，s)，6.80-6.90(2H，m)，7.07(3H，s)，7.19(1H，s)
11   0.05-0.11(2H，m)，0.47-0.55(2H，m)，0.75-0.89(1H，m)，2.18(3H，s)，2.24(2H，d，J＝6.7Hz)，2.47(4H，m)，3.38(4H，m)，3.75(3H，s)，3.93(1H，d，J＝14.6Hz)，4.31(2H，d，J＝5.7Hz)，5.13(1H，t，J＝5.4Hz)，5.82(1H，d，J＝14.6Hz)，6.47-6.58(2H，m)，6.72-6.80(2H，m)，6.87-6.95(2H，m)，7.00-7.04(1H，m)，7.08-7.17(1H，m)
12   0.86(9H，s)，1.33-1.39(2H，m)，2.28-2.38(6H，m)，3.37(4H，m)，3.66(3H，m)，3.94(1H，d，J＝14.6Hz)，4.28(2H，d，J＝5.5Hz)，5.41(1H，t，J＝5.5Hz)，5.78(1H，d，J＝14.6Hz)，6.56(2H，s)，6.84-6.88(2H，m)，7.00-7.06(2H，m)，7.18(1H，s)，7.98(1H，s)
13   0.27-0.29(2H，m)，0.65-0.67(2H，m)，0.94-1.10(1H，m)，1.36-1.56(2H，m)，2.59(1H，d，J＝6.4Hz)，2.76-2.89(4H，m)，3.54-3.70(4H，m)，3.83(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.6)，4.31-4.35(2H，m)，5.81(1H，d，J＝14.6Hz)，6.63(1H，s)，6.83-7.00(1H，m)，7.11(4H，s)，7.23-7.24(1H，m)，7.70(1H，s)
14   0.89(9H，s)，1.37-1.43(2H，m)，2.33-2.43(6H，m)，3.35-3.39(4H，m)，3.74(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.6Hz)，4.34(2H，d，J＝5.0Hz)，5.83(1H，d，J＝14.6Hz)，6.35-6.41(1H，m)，6.62-6.73(2H，m)，6.80(1H，s)，6.89-6.93(2H，m)，7.06-7.12(1H，m)
15   0.87(9H，s)，1.33-1.39(2H，m)，2.28-2.38(6H，m)，3.37(4H，m)，3.66(3H，m)，3.94(1H，d，J＝14.6Hz)，4.31(2H，d，J＝5.5Hz)，5.45(1H，t，J＝5.5Hz)，5.78(1H，d，J＝14.6Hz)，6.91(1H，m)，7.03(2H，m)，7.19(2H，m)，7.84(1H，s)
16   (CD3OD)：0.14-0.18(2H，m)，0.52-0.59(2H，m)，0.89(1H，m)，2.28-2.30(2H，m)，2.52-2.56(4H，m)，3.43-3.47(4H，m)，3.80(3H，s)，3.97(1H，d，J＝14.6Hz)，4.34(2H，d，J＝4.5Hz)，5.73(1H，d，J＝14.6Hz)，6.64-6.77(2H，m)，7.08-7.17(2H，m)，7.23-7.28(3H，m)
17   0.87(9H，s)，1.36(2H，m)，2.12(3H，s)，2.32(6H，m)，3.39(4H，m)，3.66(3H，s)，3.92(1H，d，J＝14.3Hz)，4.28(2H，m)，5.43(1H，m)，5.78(1H，d，J＝14.3Hz)，6.48(1H，d，J＝7.9Hz)，6.52(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78(1H，s)，6.88-6.98(2H，m)，7.05(1H，s)，7.17(1H，m)
18   0.06-0.08(2H，m)，0.48-0.51(2H，m)，0.76-0.89(1H，m)，2.15(3H，s)，2.21-2.29(2H，m)，2.44-2.48(4H，m)，3.36-3.38(4H，m)，3.68(3H，s)，3.93(1H，d，J＝14.6Hz)，4.30(2H，d，J＝6.0Hz)，5.33(1H，m)，5.80(1H，d，J＝14.6Hz)，6.48-6.55(2H，m)，6.77-7.00(4H，m)，7.19-7.21(2H，m)
19   CD3OD：2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，3.05-3.09(4H，m)，3.47(2H，s)，3.58-3.62(4H，m)，3.79(3H，s)，3.93(1H，d，J＝14.6Hz)，4.25(2H，s)，5.75(1H，d，J＝14.6Hz)，6.47(1H，d，J＝8.0Hz)，6.59(1H，d，J＝8.0Hz)，6.97-7.06(4H，m)，7.21(1H，s)
20   2.02(3H，s)，2.11(3H，s)，2.39-2.50(4H，m)，3.22(2H，s)，3.32-3.43(4H，m)，3.60(3H，s)，3.90(1H，d，J＝14.6Hz)，4.16(2H，d，J＝5.0Hz)，5.12(2H，s)，5.25(1H，t，J＝5.0Hz)，5.80(1H，d，J＝14.6Hz)，6.41(1H，d，J＝7.9Hz)，6.51(1H，d，J＝7.9Hz)，6.76-6.83(3H，m)，7.02(1H，s)，7.12-7.14(2H，m)，7.28-7.31(5H，m)
21   1.11-1.18(2H，m)，1.45-1.56(4H，m)，1.67-1.72(2H，m)，1.98-2.01，(1H，m)，2.04(3H，s)，2.22(2H，d，J＝7.2Hz)，2.29-2.50(4H，m)，3.30-3.41(4H，m)，3.62(3H，s)，3.91(1H，d，J＝14.6Hz)，4.19-4.21(2H，m)，5.04-5.06(1H，m)，5.80(1H，d，J＝14.6Hz)，6.53-6.54(2H，m)，6.80-6.84(2H，m)，7.01-7.03(2H，m)，7.16(1H，s)，7.72(1H，s)
22   0.84(9H，s)，2.05(2H，s)，2.12(3H，s)，2.41-2.54(4H，m)，3.27-3.39(4H，m)，3.72(3H，s)，3.92(1H，d，J＝14.6Hz)，4.26-4.27(2H，m)，4.66-4.68(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.58-6.59(2H，m)，6.88-6.92(2H，m)，6.98-7.00(2H，m)，7.09(1H，s)，7.21(1H，s)
  化合物号   1H NMR：δ(ppm)
23   0.38-0.44(4H，m)，1.57-1.58(1H，m)，2.04(3H，s)，2.53(4H，m)，3.31(4H，m)，3.62(3H，s)，3.91(1H，d，J＝14.6Hz)，4.20(2H，m)，5.08(1H，m)，5.80(1H，d，J＝14.6Hz)，6.54-6.58(2H，m)，6.80-6.86(2H，m)，7.01-7.03(2H，m)，7.16(1H，s)，7.71(1H，s)
24   0.85(6H，d，J＝6.4Hz)，1.23-1.36(2H，m)，1.49-1.56(1H，m)，2.01(3H，s)，2.23-2.35(6H，m)，3.36(4H，m)，3.62(3H，s)，3.91(1H，d，J＝14.6Hz)，4.18(2H，m)，5.29(1H，m)，5.78(1H，d，J＝14.6Hz)，6.48-6.56(2H，m)，6.80-6.86(2H，m)，6.98-7.02(2H，m)，7.15(1H，s)，8.12(1H，s)
25   0.85(6H，d，J＝6.4Hz)1.73(1H，m)，2.05(5H，m)，2.26-2.31(4H，m)，3.34(4H，m)，3.62(3H，s)，3.91(1H，d，J＝14.6Hz)，4.21(2H，m)，5.02(1H，m)，5.80(1H，d，J＝14.6Hz)，6.54(2H，m)，6.84-6.87(2H，m)，7.02(2H，m)，7.16(1H，s)，7.72(1H，s)
26   0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40-1.49(2H，m)，2.01(3H，s)，2.22-2.28(2H，m)，2.34(4H，m)3.35(4H，m)，3.58(3H，s)，3.90(1H，d，J＝14.6Hz)，4.18(2H，m)，5.21(1H，m)，5.77(1H，d，J＝14.6Hz)，6.51-6.55(2H，m)，6.81-6.85(2H，m)，7.00(2H，m)，7.13(1H，s)，7.88(1H，s)
27   0.84(9H，s)，2.04(2H，s)，2.11(3H，s)，2.18(3H，s)，2.45(4H，t，J＝4.7Hz)，3.30(4H，t，J＝4.7Hz)，3.71(3H，s)，3.92(1H，d，J＝14.6Hz)，4.24(2H，d，J＝5.2Hz)，4.66(1H，br t)，5.86(1H，d，J＝14.6Hz)，6.41(1H，s)，6.46(1H，d，J＝7.9Hz)，6.56(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75(1H，s)，6.88(2H，s)，7.10(1H，s)，7.20(1H，s)
28   0.86(6H，d，J＝6.7Hz)，1.68-1.81(1H，m)，2.05(2H，d，J＝7.4Hz)，2.09(3H，s)，2.17(3H，s)，2.32(4H，t，J＝4.7Hz)，3.33(4H，t，J＝4.7Hz)，3.69(3H，s)，3.92(1H，d，J＝14.6Hz)，4.23(2H，d，J＝4.9Hz)，4.78(1H，t，J＝4.9Hz)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.46(1H，d，J＝7.9Hz)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.57(1H，s)，6.76(1H，s)，6.86(2H，s)，7.08(1H，s)，7.19(1H，s)
29   0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.43-1.54(2H，m)，2.12(3H，s)，2.19(3H，s)，2.28(2H，t，J＝7.4Hz)，2.38(4H，t，J＝4.9Hz)，3.35(4H，t，J＝4.9Hz)，3.73(3H，s)，3.93(1H，d，J＝14.6Hz)，4.25(2H，d，J＝5.2Hz)，4.66(1H，br t)，5.87(1H，d，J＝14.6Hz)，6.29(1H，s)，6.47(1H，d，J＝7.7Hz)，6.56(1H，d，J＝7.7Hz)，6.74(1H，s)，6.89(2H，s)，7.11(1H，s)，7.21(1H，s)
30   0.88(9H，s)，1.32-1.42(2H，m)，2.02(3H，s)，2.14(3H，s)，2.28-2.46(6H，m)，3.30-3.42(4H，m)，3.75(3H，s)，3.94(1H，d，J＝14.4Hz)，4.26-4.32(2H，m)，4.48-4.56(1H，m)，5.87(1H，d，J＝14.4Hz)，6.07(1H，s)，6.52(1H，s)，6.78-6.97(4H，m)，7.13(1H，s)
31   0.88(9H，s)，1.35-1.41(2H，m)，2.28-2.42(8H，m)，3.27-3.40(4H，m)，3.82(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.4Hz)，4.33(2H，d，J＝5.4Hz)，4.68-4.79(1H，m)，5.80(1H，s)，5.89(1H，d，J＝14.4Hz)，6.58-6.70(2H，m)，6.88-6.95(2H，m)，6.96-7.12(3H，m)，7.65(1H，s)
32   0.88(9H，s)，1.35-1.41(2H，m)，2.00-2.18(2H，m)，2.27-2.35(2H，m)，2.36-2.43(4H，m)，3.34-3.41(4H，m)，3.44(2H，s)，4.29(2H，d，J＝5.2Hz)，4.58-4.63(1H，m)，6.48-6.61(1H，m)，6.62-6.75(1H，m)，6.88-7.03(2H，m)，7.07-7.11(2H，m)
33   0.87(9H，s)，1.35-1.41(2H，m)，2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，2.23-2.36(2H，m)，2.40(4H，t，J＝4.7Hz)，3.35(4H，t，J＝4.7Hz)，4.28-4.30(2H，m)，4.50(1H，br s)，6.52(2H，br s)，6.88(1H，s)，6.95(2H，s)，7.11(1H，s)
34   0.89(9H，s)，1.36-1.43(2H，m)，2.23(3H，s)，2.31(3H，s)，2.31-2.41(2H，m)，2.43(4H，t，J＝4.9Hz)，3.40(4H，t，J＝4.9Hz)，3.95(2H，t，J＝4.7Hz)，4.31(2H，t，J＝4.7Hz)，4.41-4.44(2H，m)，4.55-4.60(1H，m)，6.47-6.51(1H，m)，6.70(1H，s)，6.81-7.00(1H，m)，7.21-7.27(2H，m)，7.34(1H，s)
35   0.89(9H，s)，1.36-1.43(2H，m)，2.31(3H，s)，2.32-2.39(2H，m)，2.44(4H，t，J＝4.9Hz)，3.40(4H，t，J＝4.9Hz)，3.94(2H，t，J＝4.4Hz)，4.31(2H，t，J＝4.4Hz)，4.42(2H，d，J＝5.4Hz)，4.62(1H，t，J＝5.2Hz)，6.64-6.73(1H，m)，6.91(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00-7.15(1H，m)，7.24(3H，d，J＝3.0Hz)
36   0.88(9H，s)，0.89(3H，s)，1.32-1.42(2H，m)，1.65-2.20(4H，m)，2.30-2.45(7H，m)，2.49(2H，t，J＝5.2Hz)，2.80-2.90(1H，m)，3.36(4H，br s)，3.60(2H，t，J＝4.9Hz)，4.25-4.40(1H，m)，6.80-7.40(6H，m)，7.84(1H，s)
37   0.92(9H，s)，1.42-1.49(2H，m)，2.09(3H，s)，2.48(3H，s)2.50-2.58(4H，m)，2.80-3.03(2H，m)，3.13-3.33(1H，m)，3.40-3.53(4H，m)，4.17-4.33(2H，m)，4.90-5.08(1H，m)，5.67-5.78(1H，m)，6.54-6.58(2H，m)，6.79-6.90(2H，m)，7.10(2H，s)，7.68(2H，s)，8.13(1H，d，J＝2.0Hz)
38   0.89(9H，s)，1.37-1.43(2H，m)，2.13(3H，s)，2.29(3H，s)，2.30-2.47(8H，m)，2.49(3H，s)，2.76-2.88(1H，m)，2.90-3.07(1H，m)，3.31-3.42(4H，m)，4.26(2H，d，J＝4.2Hz)，4.70-4.80(1H，m)，4.96-5.08(1H，m)，6.51(1H，d，J＝7.9Hz)，6.65(2H，d，J＝7.4Hz)，6.85(1H，d，J＝7.7Hz)，7.06(1H，s)，7.86-7.97(1H，m)
39   0.87(9H，s)，1.33-1.39(2H，m)，2.12(3H，s)，2.27-2.36(2H，m)，2.36-2.43(4H，m)，2.54(3H，s)，2.82-2.91(1H，m)，2.91-2.98(1H，m)，3.20-3.27(1H，m)，3.31-3.35(4H，m)，4.27(2H，t，J＝4.0Hz)，4.54(1H，t，J＝4.9Hz)，
  5.11-5.16(1H，m)，6.62-6.72(2H，m)，6.88-6.98(2H，m)，6.99(1H，s)，7.15-7.23(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)
40   0.82(9H，s)，1.31-1.37(2H，m)，2.20(3H，s)，2.25-2.42(6H，m)，3.32-3.42(4H，m)，3.55(3H，s)，3.94(1H，d，J＝14.6Hz)，4.06-4.11(2H，m)，5.53(1H，m)，5.77(1H，d，J＝14.6Hz)，6.49-6.57(2H，m)，6.64-6.73(2H，m)，6.80-6.94，(3H，m)，7.16(1H，s)，7.67(1H，s)
41   0.07-0.13(2H，m)，0.49-0.55(2H，m)，0.83-0.88(1H，m)，2.17(3H，s)，2.28(2H，d，J＝6.4Hz)，2.33(3H，s)，2.49-2.53(4H，m)，2.73(3H，s)，3.02-3.17(2H，m)，3.36-3.41(4H，m)，4.27-4.31(2H，m)，4.51(1H，s)，5.11-5.18(1H，m)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.67(1H，d，J＝7.0Hz)，6.77(1H，d，J＝7.0Hz)，6.86(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15(1H，s)，8.15(1H，s)
42   0.07-0.09(2H，m)，0.46-0.54(2H，m)，0.80-0.85，(1H，m)，2.15(3H，s)，2.23-2.27(2H，m)，2.45-2.49(4H，m)，2.73(3H，s)，3.10-3.18(2H，m)，3.35-3.37(4H，m)，3.48-3.68(1H，m)，4.25-4.29(2H，m)，4.48(1H，m)，5.16(1H，m)，6.67(2H，m)，6.86(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92-6.98(1H，m)，7.12(1H，s)7.20(1H，m)8.36(1H，d，J＝7.9Hz)
43   0.88(9H，s)，1.34-1.40(2H，m)，2.14(3H，s)，2.29-2.49(6H，m)，2.72(3H，s)，3.03-3.18(2H，m)，3.31-3.35(4H，m)，3.47-3.67(1H，m)，4.21-4.31(2H，m)，4.51-4.54(1H，m)，5.12-5.19(1H，m)，6.67(2H，m)，6.85(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92-6.97(1H，m)，7.06-7.22(2H，m)，8.36(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)
44   0.85(9H，s)，1.31-1.39(2H，m)，1.99(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24-2.40(6H，m)，3.33-3.38(4H，m)，3.53(3H，s)，3.90(1H，d，J＝14.6Hz)，4.10-4.12(2H，m)，5.56(1H，m)，5.75(1H，d，J＝14.6Hz)，6.33-6.35(1H，m)，6.52-6.56(2H，m)，6.66-7.11(3H，m)，7.14(1H，s)，7.48(1H，s)
45   0.01-0.06(2H，m)，0.42-0.49(2H，m)，0.75-0.81(1H，m)，1.98(3H，s)，2.17-2.25(5H，m)，2.38-2.48(4H，m)，3.32-3.41(4H，m)，3.50(3H，s)，3.89(1H，d，J＝14.6Hz)，4.11(2H，m)，5.54(1H，m)，5.75(1H，d，J＝14.6Hz)，6.34(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，6.50-6.54(2H，m)，6.66-7.07(3H，m)，7.13(1H，s)7.37(1H，s)
46   0.88(9H，s)，1.33-1.42(2H，m)，2.24(3H，s)，2.27-2.45(6H，m)，3.35-3.43(4H，m)，3.68(3H，s)，3.94(1H，d，J＝14.6Hz)，4.20(2H，d，J＝5.4Hz)，5.01-5.07(1H，m)，5.79(1H，d，J＝14.6Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，6.61-7.02(5Hm)，7.05(1H，d，J＝1.0Hz)，7.53(1H，d，J＝4.7Hz)
47   0.01-0.06(2H，m)，0.42-0.47(2H，m)，0.76-0.80(1H，m)，2.15-2.23(5H，m)，2.41-2.46(4H，m)，3.35-3.48(4H，m)，3.54(3H，s)，3.90(1H，d，J＝14.6Hz)，4.11(2H，m)，5.46(1H，m)，5.72(1H，d，J＝14.6Hz)，6.46(1H，dd，J＝1.5，8.5Hz)，6.54-6.61(2H，m)，6.67-6.73(1H，m)，6.81-7.09(2H，m)，7.13(1H，s)，7.99(1H，s)
48   0.84(9H，s)，1.31-1.37(2H，m)，1.99(3H，s)，2.24-2.33(6H，m)，3.34(4H，m)，3.57(3H，s)，3.90(1H，d，J＝14.6Hz)，4.08(2H，m)，5.70(1H，d，J＝14.6Hz)，6.01(1Hm)，6.34(1H，m)，6.53-6.60(2H，m)，6.70(1H，s)，6.82-6.91(2H，m)，7.10(1H，s)，7.49(1H，s)
49   0.02-0.08(2H，m)，0.44-0.51(2H，m)，0.77-0.82(1H，m)，2.02(3H，s)，2.16-2.24(2H，m)，2.42-2.44(4H，m)，3.36-3.42(4H，m)，3.57(3H，s)，3.92(1H，d，J＝14.6Hz)，4.11(2H，m)，5.72(1H，d，J＝14.6Hz)，5.86(1H，m)，6.36(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，6.54-6.89(5H，m)，7.12(1H，s)，7.27(1H，s)
50   0.87(9H，s)，1.33-1.40(2H，m)，2.27-2.40(6H，m)，3.34-3.42(4H，m)，3.60(3H，s)，3.94(1H，d，J＝14.6Hz)，4.16(2H，d，J＝5.2Hz)，5.72(1H，d，J＝14.6Hz)，5.81(1H，t，J＝5.4，11.1Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，6.60-6.73(3H，m)，6.91-7.02(3H，m)，8.00(1H，s)
51   0.02-0.08(2H，m)，0.44-0.48(2H，m)，0.77-0.81(1H，m)，2.20-2.24，(2H，m)，2.43(4H，m)，3.37-3.47(4H，m)，3.57(3H，s)，3.93(1H，d，J＝14.6Hz)，
  4.14(2H，m)，5.70(1H，d，J＝14.6Hz)，5.82(1H，m)，6.48(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，6.58-6.72(3H，m)，6.89-7.00(2H，m)，7.14(1H，s)，7.92(1H，s)
52   0.89(9H，s)，1.34-1.42(2H，m)，2.29-2.46(6H，m)，3.35-3.44(4H，m)，3.66(3H，s)，3.98(1H，d，J＝14.6Hz)，4.21(2H，d，J＝5.4Hz)，5.14-5.24(1H，m)，5.76(1H，d，J＝14.6Hz)，6.58(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，6.74-7.00(4H，m)，7.07(1H，s)，7.22(1H，s)
53   0.02-0.07(2H，m)，0.43-0.48(2H，m)，0.77-0.81(1H，m)，2.19-2.24(2H，m)，2.42-2.47(4H，m)，3.37-3.41(4H，m)，3.56(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.10(2H，m)，5.68(1H，d，J＝14.6Hz)，5.89(1H，m)，6.49(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，6.68-6.96(5H，m)，7.14(1H，s)，7.93(1H，s)
54   0.82(9H，s)，1.33-1.41(2H，m)，1.99(3H，s)，2.28-2.38(6H，m)，3.36-3.37(4H，m)，3.60(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.07(2H，m)，5.69(1H，d，J＝14.6Hz)，6.06(1H，m)，6.37(1H，m)，6.61-6.82(3H，m)，6.94(2H，m)，7.14(1H，s)，7.46(1H，s)
55   0.02-0.07(2H，m)，0.43-0.50(2H，m)，0.76-0.81(1H，m)，1.97(3H，s)，2.16-2.23(2H，m)，2.41-2.45(4H，m)，3.36-3.44，(4H，m)，3.54(3H，s)，3.93(1H，d，J＝14.6Hz)，4.05(2H，m)，5.68(1H，d，J＝14.6Hz)，6.00(1H，m)，6.34(1H，m)，6.58-6.79(4H，m)，6.90(1H，s)，7.11(1H，s)，7.35(1H，s)
Figure A20058001969002451
Figure A20058001969002452
Figure A20058001969002461
Figure A20058001969002471
Figure A20058001969002482
Figure A20058001969002483
Figure A20058001969002491
  化合物号   R3   MS(ESI)+：[M+H]+＝
  148E10.2   Cl
  149   Me   354.2
  150   H   340.2
Figure A20058001969002492
Figure A20058001969002501
Figure A20058001969002511
Figure A20058001969002512
Figure A20058001969002513
Figure A20058001969002521
Figure A20058001969002531
Figure A20058001969002532
Figure A20058001969002541
Figure A20058001969002551
Figure A20058001969002552
Figure A20058001969002553
Figure A20058001969002561
Figure A20058001969002572
  化合物号   R3   R8   X   MS   1H NMR：δ(ppm)
234 Cl CH2CH2C(CH3)3 S 585.5，587.6   0.50-0.56(1H，m)，0.88(9H，s)，1.11-1.19(2H，m)，1.35-1.49(4H，m)，1.56-2.10(9H，m)，2.28-2.34(3H，m)，2.67(3H，s)，2.83-3.12(6H，m)，3.42-3.60(2H，m)，4.76-4.83(1H，m)，5.39-5.44(1H，m)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.5，8.4Hz)，8.38(1H，d，J＝2.5Hz)
235 Me CH2CH2C(CH3)3 S 565.4   0.42-0.62(1H，m)，0.72-0.84(1H，m)，0.87(9H，s)，1.08-1.20(2H，m)，1.30-1.50(4H，m)，
  1.56-1.75(6H，m)，1.75-1.95(5H，m)，1.96-2.10(1H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.43(3H，s)，2.69(3H，s)，2.85-3.05(6H，m)，3.40-3.65(1H，m)，4.75-4.85(1H，m)，5.35-5.45(1H，m)，7.00-7.15(2H，m)，8.15(1H，s)
Figure A20058001969002581
  化合物号   R3   e   MS   1H NMR：δ(ppm)
236E17 Me 1 (APCI)+：[M+H]+＝579.5   0.44-0.68(1H，m)，0.69-0.87(1H，m)，1.19-2.32(15H，m)，2.40(3H，s)，2.88-3.03(4H，m)，3.28-3.43(4H，m)，3.52-3.75(1H，m)，3.84(1H，d，J＝14.6Hz)，3.96(3H，s)，5.50(1H，d，J＝14.6Hz)，7.07(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28(1H，s)，7.96(1H，s)
237 Cl 2 (ESI)+：[M+H]+＝513.4，515.4   CD3OD δ0.54-0.70(1H，m)，0.72-0.89(1H，m)，1.12-1.98(14H，m)，2.20-2.29(3H，m)，2.89-2.98(4H，m)，3.30-3.39(2H，m)，3.87(1H，d，J＝14.6Hz)，3.98(3H，s)，5.51(1H，d，J＝14.6Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，d，J＝2.2Hz)，7.91(1H，s)，8.00(1H，s)
238 H 0 (ESI)+：[M+H]+＝451.3   CD3OD δ0.44-0.63(1H，m)，0.66-0.83(1H，m)，1.10-2.03(11H，m)，2.21-2.31(1H，m)，2.47-2.61(1H，m)，2.89-2.92(2H，m)，2.98-3.14(2H，m)，3.34-3.42(2H，m)，3.87(1H，d，J＝14.6Hz)，3.99(3H，s)，5.53(1H，d，J＝14.6Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.53(2H，m)，7.98(1H，s)
Figure A20058001969002591
Figure A20058001969002592
Figure A20058001969002601
Figure A20058001969002611
Figure A20058001969002612
Figure A20058001969002621
Figure A20058001969002631
Figure A20058001969002632
Figure A20058001969002633
Figure A20058001969002641
Figure A20058001969002661
Figure A20058001969002662
Figure A20058001969002671
Figure A20058001969002681
Figure A20058001969002682
Figure A20058001969002691
Figure A20058001969002702
Figure A20058001969002712
Figure A20058001969002713
Figure A20058001969002721
Figure A20058001969002731
Figure A20058001969002751
Figure A20058001969002753
Figure A20058001969002762
  化合物号   R3   R9   X   MS   1H NMR：δ(ppm)
405 Me CH2CH2C(CH3)3 NH   0.45-0.55(1H，m)，0.75-0.90(10H，m)，1.10-1.20(1H，m)，1.20-1.90(8H，m)，2.30-2.45(13H，m)，2.65-3.00(4H，m)，3.30-3.40(5H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.70-4.80(1H，m)，6.95-7.15(2H，m)，7.95-8.05(1H，m)
Figure A20058001969002763
  化合物号   R1   R3   R8   MS   1H NMR：δ(ppm)
406E49 F H H (APCI)+：[M+H]+＝465.3   d4MeOH 2.29-2.36(2H，m)，3.47(2H，t，J＝7.7Hz)，3.50-3.78(8H，m)，4.02(3H，s)，4.03(1H，d)，4.16(2H，t，J＝5.4Hz)，5.87(1H，d，J＝15.0Hz)，6.88-7.05(4H，m)，7.24-7.31(1H，m)，7.39-7.43(1H，m)，8.02(1H，s)
407 H F Cl   (APCI)+：[M+H]+＝499.4，501.4 -
408 Me H H (APCI)+：[M+H]+＝461.4   d4-MeOH 2.07(3H，s)，2.25-2.35(2H，m)，3.43-3.49(2H，m)，3.52-3.73(8H，m)，4.03(3H，s)，3.98-4.07(3H，m)，5.90(1H，d，J＝14.6Hz)，6.71(1H，d，J＝8.9Hz)，6.81-6.88(2H，m)，7.04-7.07(2H，m)，7.22-7.29(1H，m)，7.40(1H，d，J＝7.7Hz)，8.02(1H，s)
Figure A20058001969002771
Figure A20058001969002781
Figure A20058001969002791
Figure A20058001969002801
Figure A20058001969002811
Figure A20058001969002821
Figure A20058001969002831
Figure A20058001969002841
Figure A20058001969002851
Figure A20058001969002861
  化合物号   R1   R8   R9   R10   MS   1H NMR：δ(ppm)
440 Me H H Me (APCI)+：[M+H]+＝559.6   0.88(9H，s)，1.35-1.50(2H，m)，1.60-1.85(2H，m)，1.90-2.05(8H，m)，2.35-2.40(2H，m)，2.40-2.70(8H，m)，3.79(3H，s)，3.85-3.95(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，5.85-5.96(1H，m)，6.41-7.28(7H，m)
441 Me H Me H (APCI)+：[M+H]+＝559.6   0.88(9H，s)，1.36-1.42(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.85-2.15(10H，m)，2.25-2.60(8H，m)，3.77(3H，s)，3.90-3.92(3H，m)，5.80-6.00(2H，m)，6.45-6.55(2H，m)，6.75-7.22(5H，m)
442 F Me H H (ESI)+：[M+H]+＝563.4   0.92(9H，s)，1.49-1.56(2H，m)，1.85-2.03(2H，m)，2.41(3H，s)，2.50-2.97(13H，m)，3.83(3H，s)，3.88-4.03(3H，m)，5.78-5.99(2H，m)，6.57-6.75(3H，m)，6.92-7.08(3H，m)
Figure A20058001969002871
Figure A20058001969002891
Figure A20058001969002901
Figure A20058001969002921
Figure A20058001969002931
Figure A20058001969002941
Figure A20058001969002951
Figure A20058001969002961
Figure A20058001969002972
Figure A20058001969002973
Figure A20058001969002981
Figure A20058001969002991
Figure A20058001969003001
Figure A20058001969003021
Figure A20058001969003022
Figure A20058001969003023
Figure A20058001969003031
Figure A20058001969003041
Figure A20058001969003051
Figure A20058001969003053
Figure A20058001969003062
Figure A20058001969003063
Figure A20058001969003071
Figure A20058001969003081
Figure A20058001969003091
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Figure A20058001969003391
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Figure A20058001969003511
Figure A20058001969003521
Figure A20058001969003531
  化合物号  MS   1HNMR：δ(ppm)
1101 (ESI)+：[M+H]+＝569.2   1.41(9H，s)，3.13-3.30(2H，m)，3.73(2H，s)，3.80-4.15(6H，m)，4.18-4.34(2H，m)，5.77(1H，m)，6.58(2H，s)，6.73-6.87(2H，m)，6.87-6.99(1H，m)，7.08(1H，s)，7.19(1H，s)，7.82(1H，s)
Figure A20058001969003532
  化合物号   R1   R8   R9   R10   MS   1H NMR：δ(ppm)
1102 Me Me H H (ESI)+：[M+H]+＝557.6   0.89(9H，s)，1.46-1.56(2H，m)，1.78-2.06(7H，m)，2.20-2.62(8H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.88(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.22(2H，m)，5.90(1H，d，J＝14.6Hz)，6.28-6.40(1H，m)，6.55-6.68(2H，m)，6.79-6.88(2H，m)，6.90-7.04(2H，m)，7.25(1H，s)
1103 Me H Me H (ESI)+：[M+H]+＝557.4   0.88(9H，s)，1.36-1.46(2H，m)，1.68-1.90(4H，m)，2.03(3H，s)，2.12(3H，s)，2.26-2.43(4H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.78(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.7Hz)，4.25-4.35(2H，m)，
  5.86(1H，d，J＝14.7Hz)，6.02-6.12(1H，m)，6.51(1H，s)，6.82(1H，s)，6.82-6.94(4H，m)，7.12(1H，s)
1104 F Me H H (ESI)+：[M+H]+＝561.4   0.91(9H，s)，1.79-2.00(2H，m)，2.10-2.34(1H，m)，2.42(3H，s)，2.50-2.73(1H，m)，2.83-2.97(2H，m)，2.98-3.12(3H，m)，3.13-3.33(1H，m)，3.35-3.52(1H，m)，3.53-3.70(2H，m)，3.85(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.14-4.42(2H，m)，5.81(1H，d，J＝14.6Hz)，6.08(1H，s)，6.40-6.70(2H，m)，6.72-7.06(4H，m)，7.43(1H，s)
Figure A20058001969003541
  化合物号 b R11 MS 1H NMR：δ(ppm)
1105 3 Me 585.4   0.88(9H，s)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.03-1.05(4H，m)，1.07-1.95(6H，m)，2.00-2.25(5H，m)，2.35-2.50(2H，m)，3.00-3.12(3H，m)，3.97(1H，d，J＝14.6Hz)，4.06(2H，t，J＝6.8Hz)，4.26(2H，d，J＝4.7Hz)5.90(1H，d，J＝14.6Hz)5.95-6.05(1H，m)6.24，(1H，s)，6.67-6.73(2H，m)，6.80-6.98(3H，m)，7.05-7.15(2H，m)
1106 1 Me 557.4   0.87(9H，s)，1.36-1.52(5H，m)，1.68-1.90(4H，m)，1.92-2.16(6H，m)，2.32-2.42(2H，m)，2.96-3.06(2H，m)，3.97(1H，d，J＝14.5Hz)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，4.46(2H，d，J＝4.9Hz)，5.80-5.90(1H，m)，5.90(1H，d，J＝14.5Hz)，6.63-6.74(2H，m)，6.79-7.00(3H，m)，7.02-7.12(2H，m)，7.13(1H，s)，7.24(1H，s)
Figure A20058001969003551
  化合物号   R1   R3   R8   n   MS   1H NMR：δ(ppm)
1107E91 Me H H 1 (APCI)+：[M+H]+＝473.5   d4-MeOH 1.35-1.54(3H，m)，1.89(2H，d，J＝13.6Hz)，1.92-2.11(1H，m)，2.18(3H，s)，2.18-2.24(1H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.29-3.39(2H，m)，3.99-4.04(1H，m)，4.04(3H，s)，4.27(2H，s)，5.88(1H，d，J＝14.6Hz)，6.84-6.86(2H，m)，6.98-7.07(3H，m)，7.20-7.27(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)，8.03(1H，s)
1108 H Me Cl 2 (APCI)+：[M+H]+＝521.6，523.5   d4-MeOH 1.28-1.41(1H，m)，1.42-1.67(2H，m)，1.85-1.91(2H，m)，2.20-2.33(2H，m)，2.27(3H，s)，2.78-2.94(1H，m)，3.27-3.39(5H，m)，3.79(3H，s)，3.99(1H，d，J＝14.6Hz)，4.22(2H，s)，5.71(1H，d，J＝14.6Hz)，6.53-6.61(1H，m)，6.74-6.81(1H，m)，6.83-6.94(2H，m)，7.00-7.04(1H，m)，7.22-7.25(2H，m)
1109 Cl H H 0 (APCI)+：[M+H]+＝479.4，481.4   d4-MeOH 1.78-2.07(2H，m)，2.52-2.71(1H，m)，2.96-3.12(2H，m)，3.19-3.32(2H，m)，3.35-3.43(2H，m)，4.04(1H，d，J＝14.6Hz)，4.05(3H，s)，4.35(2H，s)，5.87(1H，d，J＝14.6Hz)，6.86-6.90(2H，m)，7.11-7.19(2H，m)，7.22-7.28(2H，m)，7.42-7.45(1H，m)，8.05(1H，s)
1110 F H Me 1 (ESI)+：[M+H]+＝491.6   d4-MeOH 1.34-1.53(2H，m)，1.85-1.91(2H，m)，1.93-2.17(1H，m)，2.20-2.23(2H，m)，2.28(3H，s)，2.91-3.02(2H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.99(1H，d，J＝14.6Hz)，4.02(3H，s)，4.32(2H，s)，5.84(1H，d，J＝14.6Hz)，6.67-6.78(2H，m)，6.95-7.03(2H，m)，7.12-7.23
  (2H，m)，8.01(1H，s)
1111 Me H H 2 (APCI)+：[M+H]+＝487.4   d4-MeOH：1.29-1.48(2H，m)，1.50-1.64(3H，m)，1.82-1.98(2H，m)，2.18(3H，s)，2.18-2.31(2H，m)，2.85-2.99(2H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.94-4.05(1H，m)，4.05(3H，s)，4.26(2H，s)，5.88(1H，d，J＝14.6Hz)，6.85(2H，s)，7.00-7.09(3H，m)，7.19-7.28(1H，m)，7.40-7.43(1H，m)，8.04(1H，s)
Figure A20058001969003561
  化合物号   MS   1H NMR：δ(ppm)
1112 (ESI)+：[M+H]+＝469.2，471.2   d4-MeOH 3.57-3.72(1H，m)，3.98(3H，s)，4.04(1H，d，J＝15.3Hz)，4.17(4H，d，J＝8.2Hz)，4.36-4.42(2H，m)，5.83(1H，d，J＝15.3Hz)，6.82-6.92(2H，m)，6.96-7.08(2H，m)，7.18-7.32(1H，m)，7.41(1H，s)，7.92(1H，s)，8.56-8.64
Figure A20058001969003563
Figure A20058001969003571
Figure A20058001969003581
Figure A20058001969003583
Figure A20058001969003591
Figure A20058001969003601
Figure A20058001969003602
Figure A20058001969003603
Figure A20058001969003611
Figure A20058001969003621
Figure A20058001969003631
Figure A20058001969003642
Figure A20058001969003651
Figure A20058001969003652
Figure A20058001969003653
Figure A20058001969003661
Figure A20058001969003662
Figure A20058001969003663
Figure A20058001969003671
Figure A20058001969003681
  化合物号   R1   R3   R4   R8   MS   1H NMR：δ(ppm)
1234E98 F H CH2CH2CH3 Me (APCI)+：[M+H]+＝472.4   0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.65-1.78(2H，m)，2.21(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7.7Hz)，3.75(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.21(2H，d，J＝6.2Hz)，4.90(1H，brs)，5.83(1H，d，J＝14.6Hz)，6.24(1H，s)，6.48-6.58(2H，m)，6.77(1H，s)，6.93-7.02(2H，m)，7.06-7.12(1H，m)，7.21(1H，s)
1235 Cl H CH2CH2CH3 Cl (APCI)+：[M+H]+＝508.3   0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.68-1.83(2H，m)，2.86(2H，t，J＝7.4Hz)，3.69(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.26(2H，d，J＝6.4Hz)，5.56(1H，t，J＝6.4Hz)，5.80(1H，d，J＝14.6Hz)，6.58-6.62(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，7.04(1H，s)，7.09(1H，s)，7.16-7.20(2H，m)，7.33(1H，d，J＝1.5Hz)
1236 F H CH2CH2CH3 Cl (APCI)+：[M+H]+＝492.3，494.3   0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.68-1.79(2H，m)，2.85，(2H，t，J＝7.4Hz)，3.77(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.25(2H，d，J＝6.2Hz)，4.80(1H，t，J＝6.2Hz)，5.84(1H，d，J＝14.6Hz)，6.38(1H，s)，6.60-6.66(2H，m)，6.94-7.03(3H，m)，7.17-7.24(2H，m)
Figure A20058001969003691
  化合物号   R1   R3   R4   R8   MS   1H NMR：δ(ppm)
1237E99 F H H Me (ESI)+：[M+H]+＝394.2   2.20(3H，s)，3.75(3H，s)，3.94(1H，d，J＝14.6Hz)，4.30-4.40(2H，m)，5.82(1H，d，J＝14.6Hz)，6.31-6.42(1H，m)，6.46(1H，s)，6.47-6.59(2H，m)，6.78(1H，s)，6.88-7.03(3H，m)，7.21(1H，s)，8.16(1H，s)
1238 Cl H H Cl (ESI)+：[M+H]+＝430.2   3.69(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.40-4.55(2H，m)，5.83(1H，d，J＝14.6Hz)，6.28-6.41(1H，m)，6.56-6.68(2H，m)，6.78(1H，s)，6.90-7.14(3H，m)，7.23(1H，s)，7.30(1H，s)，8.20(1H，s)
1239 F H H Cl   (APCI)+：[M+H]+＝414.2，416.2   3.72(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.6Hz)，4.33-4.40(2H，m)，5.81(1H，d，J＝14.6Hz)，6.52-6.56(1H，m)，6.61(2H，s)，6.87-6.94(2H，m)，7.01-7.07(2H，m)，7.13(1H，s)，7.21(1H，s)，8.16(1H，s)
Figure A20058001969003692
Figure A20058001969003701
Figure A20058001969003711
Figure A20058001969003731
Figure A20058001969003751
Figure A20058001969003771
Figure A20058001969003781
Figure A20058001969003782
Figure A20058001969003783
Figure A20058001969003791
Figure A20058001969003801
Figure A20058001969003811
Figure A20058001969003812
Figure A20058001969003813
Figure A20058001969003821
Figure A20058001969003822
Figure A20058001969003831
Figure A20058001969003841
Figure A20058001969003851
Figure A20058001969003852
Figure A20058001969003853
Figure A20058001969003861
  化合物号 c R12 MS
1368E113 1 NHCO2C(CH3)3   (ESI)+：[M+H]+＝543.2，545.2
  1369   1   N(CH3)2   (ESI)+：[M+H]+＝471.2
  1370 1 N(CH3)CO2C(CH3)3   (ESI)+：[M+H]+＝557.1，559.1
  1371E114   1   NH2   (ESI)+：[M+H]+＝443.0
  1372   1   NHCH3   (ESI)+：[M+H]+＝457.1
Figure A20058001969003863
Figure A20058001969003864
Figure A20058001969003871
Figure A20058001969003872
Figure A20058001969003873
Figure A20058001969003881
Figure A20058001969003882
Figure A20058001969003883
Figure A20058001969003884
Figure A20058001969003891
  化合物号   R1   R3   R4   R10   X2   MS
1387 H F CH2CH2CH3 Me NH   (ESI)+：[M+H]+＝435.2
  化合物号   1HNMR：δ(ppm)
1314   0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20-1.53(3H，m)，1.54-1.70(2H，m)，1.71-1.82(1H，m)，1.80-2.10(6H，m)，2.14(2H，t，J＝7.4Hz)，2.77-3.93(1H，m)，3.97(1H，d，J＝14.6Hz)，4.38(2H，d，J＝6.2Hz)，5.70-5.79(1H，m)，5.86(1H，d，J＝14.6Hz)，6.10(1H，s)，6.34-6.46(1H，m)，6.62-6.75(2H，m)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，t，J＝7.4Hz)，7.28(1H，s)
1315   1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.30-1.54(3H，m)，1.72-1.80(1H，m)，1.89-2.11(6H，m)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，3.78-3.92(1H，m)，3.97(1H，d，J＝14.6Hz)，4.38(2H，d，J＝5.7Hz)，5.69-5.80(1H，m)，5.87(1H，d，J＝14.6Hz)，6.07(1H，s)，6.38-6.48(1H，m)，6.62-6.71(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，t，J＝7.2Hz)，7.28(1H，s)
1316   1.11(6H，d，J＝6.9Hz)，1.30-1.49(3H，m)，1.74-1.80(1H，m)，1.94-1.99(6H，m)，2.31-2.36(1H，m)，3.79-3.92(1H，m)，3.97(1H，d，J＝14.8Hz)，4.37(2H，d，J＝5.9Hz)，5.70-5.81(1H，m)，5.87(1H，d，J＝14.8Hz)，6.10(1H，s)，6.36-6.43(1H，m)，6.62-6.70(2H，m)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10(1H，t，J＝7.4Hz)，7.28(1H，s)
1317   0.72-0.77(2H，m)，0.92-1.00(2H，m)，1.25-1.50(4H，m)，1.74-1.80(1H，m)，1.95-2.00(6H，m)，3.78-3.90(1H，m)，3.97(1H，d，J＝14.8Hz)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.84-5.94(2H，m)，6.04(1H，s)，6.36-6.45(1H，m)，6.64-6.70(2H，m)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(1H，t，J＝7.7Hz)，7.28(1H，s)
1318   0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.59-1.64(2H，m)，1.74(9H，s)，2.14(2H，t，J＝7.7Hz)，3.97(1H，d，J＝14.6Hz)，4.38(2H，d，J＝5.7Hz)，5.62-5.77(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.36-6.48(2H，m)，6.58-6.70(2H，m)，6.92-7.00(2H，m)，7.13(1H，t，J＝7.7Hz)，7.21(1H，s)
1319   1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.74(9H，s)，2.18(2H，q，J＝7.4Hz)，3.97(1H，d，J＝14.6Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，5.63-5.75(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.37-6.45(2H，m)，6.60-6.70(2H，m)，6.90-7.00(2H，m)，7.12(1H，t，J＝7.4Hz)，7.22(1H，s)
1320   1.11(6H，d，J＝6.7Hz)，1.74(9H，s)，2.22-2.40(1H，m)，3.97(1H，d，J＝14.8Hz)，4.38(2H，d，J＝5.7Hz)，5.65-5.73(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.8Hz)，6.34-6.48(2H，m)，6.56-6.70(2H，m)，6.90-7.00(2H，m)，
  7.12(1H，t，J＝7.7Hz)，7.22(1H，s)
1321   0.68-0.81(2H，m)，0.92-1.01(2H，m)，1.24-1.35(1H，m)，1.74(9H，s)，3.97(1H，d，J＝14.4Hz)，4.40(2H，d，J＝6.2Hz)，5.77-5.95(2H，m)，6.36(1H，s)，6.37-6.48(1H，m)，6.58-6.70(2H，m)，6.90-7.03(2H，m)，7.13(1H，t，J＝7.2Hz)，6.22(1H，s)
1322   1.11(6H，d，J＝6.9Hz)，1.47(3H，t，J＝7.2Hz)，2.32(1H，septet，J＝6.9Hz)，3.99(1H，d，J＝14.6Hz)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.34(2H，d，J＝5.9Hz)5.79(1H，s)，5.88(1H，d，J＝14.6Hz)，6.14(1H，s)，6.69-6.71，(2H，m)，6.91-7.11(5H，m)，7.25-7.26(1H，m)
1323   0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，1.57-1.60，(2H，m)，2.13(2H，q，J＝7.6Hz)，3.99(1H，d，J＝14.6Hz)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.36(2H，d，J＝5.9Hz)，5.74(1H，s)，5.87(1H，d，J＝14.6Hz)，6.05(1H，s)，6.69-6.71(2H，m)，6.90-6.97(3H，m)，7.03-7.12(2H，m)，7.25-7.26(1H，m)
1324   1.11(3H，t，J＝7.7Hz)，1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，2.18(2H，q，J＝7.7Hz)，3.99(1H，d，J＝14.6Hz)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.35(2H，d，J＝5.9Hz)，5.82(1H，s)，5.88(1H，d，J＝14.6Hz)，6.19(1H，s)，6.69-6.71(2H，m)，6.91-7.13(5H，m)，7.25-7.26(1H，m)
1325   0.70-0.74(2H m)，0.91-0.95(2H，m)，1.25-1.35(1H，m)，1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，3.98(1H，d.J＝14.6Hz)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.37(2H，d.J＝5.9Hz)，5.89(1H，d，J＝14.6Hz)，5.96(1H，s)，6.10(1H，s)，6.70-6.72，(2H，m)，6.90-7.12(5H，m)，7.25-7.26(1H，m)
1326   0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，1.33-1.44(2H，m)，1.79-1.88(2H，m)，2.10-2.25(5H，m)，3.95-4.04(3H，m)，4.27(2H，d，J＝5.4Hz)，5.67(1H，s)，5.90(1H，d，J＝14.6Hz)，6.21(1H，s)，6.68-6.70(2H，m)，6.83-7.12(5H，m)，7.24(1H，s)
1327   0.87-0.99(6H，m)，1.33-1.44(2H，m)，1.58-1.67(2H，m)，1.77-1.87(2H，m)，2.10-2.16(5H，m)，3.954.04(3H，m)，4.27(2H，d，J＝5.7Hz)，5.65(1H，s)，5.90(1H，d，J＝14.6Hz)，6.18(1H，s)，6.68-6.70(2H，m)，6.86-7.12(5H，m)，7.24(1H，s)
1328   0.97(3H，t，J＝7.2Hz)，1.12(6H，d，J＝6.2Hz)，1.37-1.45(2H，m)，1.78-1.87(2H，m)，2.13(3H，s)，2.30-2.36(1H，m)，3.95-4.06(3H，m)，4.28(2H，d，J＝5.4Hz)，5.53(1H，s)，5.91(1H，d，J＝14.6Hz)，6.05(1H，s)，6.68-6.70(2H，m)，6.85-7.14(5H，m)，7.24(1H，s)
1329   0.70-0.74(2H，m)，0.94-1.00(5H，m)，1.30-1.45(3H，m)，1.81-1.87(2H，m)，2.13(3H，s)，3.95-4.05(3H，m)，4.30(2H，d，J＝5.7Hz)，5.74(1H，s)，5.91(1H，d，J＝14.6Hz)，6.06(1H，s)，6.70-6.72(2H，m)，6.89-6.93(3H，m)，7.03-7.14(2H，m)，7.24(1H，s)
1330   0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.10(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35-1.44(2H，m)，1.77-1.85(2H，m)，2.17(2H，q，J＝7.4Hz)，3.96-4.06(3H，m)，4.33(2H，d，J＝5.4Hz)，5.87(1H，d，J＝14.6Hz)，5.90(1H，s)，6.26(1H，s)，6.68-6.70(2H，m)，6.86-7.10(5H，m)，7.24(1H，s)
1331   0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35-1.43(2H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，2.09-2.15(2H，m)，3.96-4.05(3H，m)，4.33(2H，d，J＝5.7Hz)，5.87(1H，d，J＝14.6Hz)，5.93(1H，s)，6.28(1H，s)，6.68-6.70(2H，m)，6.86-7.10(5H，m)，7.24(1H，s)
1332   0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.09(6H，d，J＝6.2Hz)，1.32-1.46(2H，m)，1.77-1.88(2H，m)，2.27-2.37(1H，m)，3.96-4.06(3H，m)，4.32(2H，d，J＝5.4Hz)，5.87(1H，d，J＝14.6Hz)，5.90(1H，s)，6.27(1H，s)，6.68-6.70(2H，m)，6.85-7.10(5H，m)，7.24(1H，s)
1333   0.70-0.74(2H，m)，0.94-1.01(5H，m)，1.29-1.45(3H，m)，1.78-1.87(2H，m)，3.96-4.05(3H，m)，4.36(2H，d，J＝5.7Hz)，5.88(1H，d，J＝14.6Hz)，5.97(1H，s)，6.06(1H，s)，6.70-6.72(2H，m)，6.89-6.97(3H，m)，7.03-7.09(2H，m)，7.24(1H，s)
1334   0.63-0.80(2H，m)，0.80-1.08(2H，m)，1.21-1.45(1H，m)，4.00(1H，d，J＝15.1Hz)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.80-5.94(2H，m)，6.55-6.70(2H，m)，6.89-7.21(5H，m)，7.46(1H，s)，7.80-7.90(1H，m)，8.04(1H，d，J＝8.7Hz)，8.44(1H，d，J＝4.5Hz)，11.26(1H，s)
1335   1.11(6H，d，J＝6.7Hz)，2.32(1H，sept，J＝6.7Hz)，4.00(1H，d，J＝14.6Hz)，4.38(2H，d，J＝5.7Hz)，5.62-5.78(1H，m)，5.92(1H，d，J＝14.6Hz)，6.50-6.70(2H，m)，6.90-7.21(5H，m)，7.46(1H，s)，7.83-7.89(1H，m)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，8.44(1H，d，J＝4.2Hz)，11.26(1H，s)
1336   0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.62(2H，m)，2.14(2H，t，J＝7.7Hz)，4.00(1H，d，J＝14.6Hz)，4.39(2H，d，J＝5.7Hz)，5.50-5.65(1H，m)，5.92(1H，d，J＝14.6Hz)，6.50-6.70(2H，m)，6.91-7.21(5H，m)，7.46(1H，s)，7.82-7.91(1H，m)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)，8.44(1H，d，J＝4.2Hz)，11.26(1H，s)
1337   1.12(3H，t，J＝7.5Hz)，2.18(2H，q，J＝7.5Hz)，4.00(1H，d，J＝14.8Hz)，4.39(2H，d，J＝5.7Hz)，5.60-5.85(1H，m)，5.92(1H，d，J＝14.8Hz)，6.58-6.69(2H，m)，6.98-7.20(5H，m)，7.46(1H，s)，7.83-7.90(1H，m)，8.04(1H，d，J＝8.7Hz)，8.44(1H，d，J＝4.7Hz)，11.26(1H，s)
1338   1.12(6H，d，J＝6.7Hz)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz)，2.13(3H，s)，2.33(1H，sept，J＝6.7Hz)，3.98(1H，d，J＝14.9Hz)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.28(2H，d，J＝5.2Hz)，5.50-5.60(1H，m)，5.92(1H，d，J＝14.9Hz)，6.10(1H，s)，6.62-6.76(2H，m)，6.82-7.00(3H，m)，7.02-7.10(1H，m)，7.14(1H，s)
1339   0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54-1.71(2H，m)，2.06-2.20(5H，m)，3.97(1H，d，J＝14.6Hz)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，4.28(2H，d，J＝4.9Hz)，5.56-5.66(1H，m)，5.86(1H，d，J＝14.6Hz)，6.17(1H，s)，6.62-6.74(2H，m)，6.84-6.98(3H，m)，7.02-7.12(1H，m)，7.13(1H，s)
1340   1.13(3H，t，J＝7.7Hz)，1.47(3H，t，J＝7.1Hz)，2.13(3H，s)，2.19(2H，q，J＝7.7Hz)，3.97(1H，d，J＝14.9Hz)，4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，4.28(2H，d，J＝5.4Hz)，5.54-5.64(1H，m)，5.91(1H，d，J＝14.9Hz)，6.14(1H，s)，6.66-6.76(2H，m)，6.82-6.98(3H，m)，7.02-7.12(1H，m)，7.14(1H，s)
1341   0.68-0.78(2H，m)，0.94(2H，s)，1.26-1.38(1H，m)，1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，2.13(3H，s)，3.97(1H，d，J＝14.6Hz)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，4.29(2H，d，J＝5.2Hz)，5.76-5.86(1H，m)，5.92(1H，d，J＝14.6Hz)，6.18(1H，s)，6.64-6.74(2H，m)，6.86-6.96(3H，m)，7.02-7.12(1H，m)，7.14(1H，s)
1342   0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20-1.71(5H，m)，1.70(1H，m)，1.81-2.10(6H，m)，2.15(2H，t，J＝7.4Hz)，3.76-3.90(1H，m)，3.95(1H，d，J＝14.4Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，5.65-5.79(1H，m)，5.87(1H，d，J＝14.4Hz)，6.64(2H，q，J＝7.2Hz)，6.58-6.70(3H，m)，7.12(1H，t，J＝7.7Hz)，7.27(1H，s)
1343   1.12(6H，d，J＝6.7Hz)，1.14-1.50(3H，m)，1.77(1H，m)，1.81-2.11(6H，m)，2.28-2.40(1H，m)，3.73-3.91(1H，m)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.38(2H，d，J＝6.2Hz)，5.64-5.76(1H，m)，5.98(1H，d，J＝14.6Hz)，6.64(2H，q，J＝6.9Hz)，6.95-6.98(3H，m)，7.12(1H，t，J＝7.9Hz)，7.28(1H，s)
1344   0.60-0.81(2H，m)，0.90-1.00(2H，m)，1.20-1.48(4H，m)，1.76(1H，m)，1.82-2.10(6H，m)，3.73-3.90(1H，m)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz)，5.84-5.90(2H，m)，6.60-6.72(2H，m)，6.88-7.03(3H，m)，7.12(1H，t，J＝7.2Hz)，7.28(1H，s)
1345   1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，1.16-1.63(3H，m)，1.76(1H，m)，1.85-2.13(6H，m)，2.22(2H，q，J＝7.5Hz)，3.72-3.90(1H，m)，3.95(1H，d，J＝15.1Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，5.66-5.80(1H，m)，5.86(1H，d，J＝15.1Hz)，6.60-6.87(2H，m)，6.92-7.05(3H，m)，7.12(1H，t，J＝7.2Hz)，7.27(1H，s)
1346   0.88-0.98(3H，m)，1.60-1.71(2H，m)，2.10-2.21(2H，m)，4.08(1H，d，J＝14.6Hz)，4.40(2H，d，J＝5.4Hz)，5.70(1H，brs)，5.95(1H，d，J＝14.6Hz)，6.27(1H，s)，6.62-6.70(2H，m)，6.80(1H，s)，6.85-7.08(2H，m)，7.12-7.19(1H，m)，7.45-7.65(6H，m)
  1347   1.80-2.02(2H，m)，2.08-2.30(4H，m)，2.97(1H，t，J＝9.2Hz)，4.01(1H，d，
  J＝14.9Hz)，4.39(2H，d，J＝6.2Hz)，5.60(1H，brs)，5.96(1H，d，J＝14.9Hz)，6.27(1H，s)，6.62-6.72(2H，m)，6.80(1H，s)，6.96-7.06(2H，m)，7.10-7.20(1H，m)，7.45-7.65(6H，m)
1348   1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，2.19(2H，q，J＝7.5Hz)，4.04(1H，d，J＝14.9Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，5.69(1H，brs)，5.96(1H，d，J＝14.9Hz)，6.27(1H，s)，6.61-6.71(2H，m)，6.80(1H，s)，6.96-7.02(2H，m)，7.10-7.18(1H，m)，7.42-7.66(6H，m)
1349   1.20(6H，d，J＝6.7Hz)，2.30-2.40(1H，m)，4.05(1H，d，J＝14.6Hz)，4.39(1H，d，J＝5.7Hz)，5.72(1H，brs)，5.96(1H，d，J＝14.6Hz)，6.29(1H，s)，6.61-6.72(2H，m)，6.72(1H，s)，6.95-7.15(2H，m)，7.10-7.20(1H，m)，7.45-7.70(6H，m)
1350   0.88-1.00(3H，m)，1.59-1.71(2H，m)，1.74(9H，s)，2.12-2.20(2H，m)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.39(2H，d，J＝5.2Hz)，5.70(1H，brs)，5.84(1H，d，J＝14.6Hz)，6.36(1H，s)，6.58-6.62(2H，m)，6.88-7.02(3H，m)，7.10-7.20(1H，m)，7.20-7.22(1H，s)
1351   1.74(9H，s)，1.82-2.03(2H，m)，2.04-2.35(4H，m)，2.90-3.05(1H，m)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，5.59(1H，brs)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.36(1H，s)，6.60-6.72(2H，m)，6.90-7.08(3H，m)，7.10-7.20(1H，m)，7.25(1H，s)
1352   1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.74(9H，s)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，3.98(1H，d，J＝14.6Hz)，4.40(2H，d，J＝5.4Hz)，5.70(1H，brs)，5.88(1H，d，J＝14.6Hz)，6.36(1H，s)，6.58-6.70(2H，m)，6.89-7.04(3H，m)，7.10-7.20(1H，m)，7.25(1H，s)
1353   1.12(6H，d，J＝6.7Hz)，1.74(9H，s)，2.33(1H，q，J＝6.9Hz)，3.95(1H，d，J＝14.9Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，5.70(1H，brs)，5.85(1H，d，J＝14.9Hz)，6.36(1H，s)，6.59-6.71(2H，m)，6.90-7.05(3H，m)，7.21(1H，s)，7.25(1H，s)
1354   0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56-1.68(2H，m)，2.15(2H，t，J＝7.4Hz)，3.95(1H，d，J＝14.8Hz)，4.06(2H，q，J＝7.2Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，5.72-5.80(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.8Hz)，6.11(1H，s)，6.65(2H，dd，J＝8.4，14.1Hz)，6.89-6.98(3H，m)，7.12(1H，t，J＝7.7Hz)，7.27(1H，s)
1355   1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，1.75-2.03(2H，m)，2.04-2.31(4H，m)，2.88-3.07(1H，m)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.07(2H，q，J＝7.4Hz)，4.38(2H，d，J＝5.9Hz)，5.58-5.72(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.17(1H，s)，6.65(2H，dd，J＝8.4，13.6Hz)，6.88-6.98(3H，m)，7.10(1H，t，J＝8.2Hz)，7.26(1H，s)
1356   1.13(3H，t，J＝7.7Hz)，1.47(3H，t，J＝7.4Hz)，2.21(2H，q，J＝7.7Hz)，3.98(1H，d，J＝14.6Hz)，4.07(2H，q，J＝7.4Hz)，4.39(2H，d，J＝7.4Hz)，5.70-5.91(2H，m)，6.17(1H，s)，6.65(2H，dd，J＝8.4，14.1Hz)，6.88-7.00(3H，m)，7.11(1H，t，J＝7.7Hz)，7.26(1H，s)
1357   1.12(6H，d，J＝6.9Hz)，1.47(3H，t，J＝7.2Hz)，2.25-2.43(1H，m)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.06(2H，q，J＝7.2Hz)，4.38(2H，d，J＝5.9Hz)，5.73-5.92(2H，m)，6.22(1H，s)，6.64(2H，dd，J＝8.1，12.4Hz)，6.88-6.99(3H，m)，7.09(1H，t，J＝7.7Hz)，7.26(1H，s)
1358   0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.33-1.52(1H，m)，1.56-1.70(2H，m)，1.73-1.90(2H，m)，2.15(2H，t，J＝7.7Hz)，3.88-4.04(3H，m)，4.39(2H，d，J＝7.2Hz)，5.69-5.80(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.06(1H，s)，6.59-6.72(2H，m)，6.89-7.01(3H，m)，7.12(1H，t，J＝7.4Hz)，7.25(1H，s)
1359   0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33-1.48(2H，m)，1.56(2H，s)，1.78-2.00(4H，m)，2.03-2.30(3H，m)，2.90-3.06(1H，m)，3.88-4.05(3H，m)，4.38(2H，d，J＝5.7Hz)，5.58-5.68(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)6.06(1H，s)，6.57-6.70(2H，m)，6.90-7.02(3H，m)，7.11(1H，t，J＝7.7Hz)
1360   0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31-1.49(2H，m)，1.72-1.91(2H，m)，2.13-2.28(2H，m)，3.00-3.15(1H，m)，3.90-4.10(3H，m)，4.38(2H，d，J＝6.2Hz)，5.83-5.90(2H，m)，6.20(1H，s)，6.56-6.70(2H，m)，6.90-7.03(3H，m)，7.07-7.14(1H，m)
1361   0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.12(6H，d，J＝6.9Hz)，1.33-1.48(2H，m)，1.77-1.91(2H，m)，2.28-2.41(1H，m)，3.90-4.10(3H，m)，4.38(2H，d，J＝5.9Hz)，5.70-5.90(2H，m)，6.14(1H，s)，6.64(2H，dd，J＝7.9，12.1Hz)，6.90-7.00(3H，m)，7.10(1H，t，J＝7.2Hz)，7.25(1H，s)
1362   0.66-0.78(2H，m)，0.90-0.99(2H，m)，1.28-1.52(2H，m)，4.03(1H，d，J＝14.6Hz)，4.40(2H，d，J＝5.9Hz)，5.90-6.00(2H，m)，6.29(1H，s)，6.60-6.74(2H，m)，6.80(1H，d，J＝1.7Hz)，6.91-7.03(2H，m)，7.13(1H，t，J＝7.7Hz)，7.42-7.66(5H，m)
1363   0.66-0.78(2H，m)，0.91-1.00(2H，m)，1.21-1.46(2H，m)，1.74(9H，s)，3.95(1H，d，J＝14.8Hz)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.85(1H，d，J＝14.8Hz)，5.92-6.00(1H，m)，6.39(1H，s)，6.59-6.69(2H，m)，6.89-7.02(2H，m)，7.13(1H，t，J＝7.4Hz)，7.25(1H，s)
1364   0.67-0.85(2H，m)，0.94(2H，s)，1.25-1.55(5H，m)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，4.39(2H，d，J＝5.7Hz)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.11(1H，s)，6.52(1H，s)，6.65(2H，dd，J＝8.6，13.3Hz)，6.80-7.00(3H，m)，7.09(1H，t，J＝7.2Hz)
1365   0.67-0.80(2H，m)，0.86-1.06(5H，m)，1.28-1.46(4H，m)，1.75-1.90(2H，m)，3.89-4.08(3H，m)，4.39(2H，d，J＝7.2Hz)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，5.95-6.07(1H，m)，6.25(1H，s)，6.64(2H，dd，J＝8.4，13.1Hz)，6.85-7.00(3H，m)，7.05-7.15(1H，m)
1366   0.37-0.11(2H，m)，0.42-0.47(2H，m)，0.87-1.10(1H，m)，1.32-1.69(1H，m)，2.16(3H，s)，2.37-2.43(2H，m)，3.64(2H，s)，3.77(3H，s)，3.99(1H，d，J＝14.6Hz)，5.90(1H，d，J＝14.6Hz)，6.20-6.34(1H，m)，6.58-6.72(2H，m)，6.80-7.09(4H，m)，7.16(1H，s)，7.24(1H，d，J＝4.7Hz)
1367   1.46-1.63(2H，m)，2.15(3H，s)，3.64(2H，s)，3.79(4H，s)，3.96(1H，d，J＝14.6Hz)，5.92(1H，d，J＝14.6Hz)，6.07(1H，s)，6.61-6.73(2H，m)，6.87-6.96(2H，m)，6.99-7.10(2H，m)，7.17(1H，s)，7.20-7.30(4H，m)，7.36-7.48(1H，m)
1368   1.38(9H，s)，3.66(3H，s)，3.70-3.80(2H，m)，3.94(1H，d，J＝14.6Hz)，4.28-4.38(2H，m)，5.52-5.61(1H，m)，5.78(1H，d，J＝14.6Hz)，6.58(2H，s)，6.82-7.20(6H，m)，7.62(1H，s)
1369   2.23(6H，s)，2.96(2H，s)，3.78(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.5Hz)，4.41(2H，d，J＝5.9Hz)，5.85(1H，d，J＝14.5Hz)，6.44(1H，s)，6.58-6.70(2H，m)，6.90-7.10(3H，m)，7.11(1H，t，J＝7.0Hz)，7.51(1H，s)
1370   1.38(9H，s)，2.85(3H，s)，3.68(3H，s)，3.84(2H，s)，3.93(1H，d，J＝14.6Hz)，4.30-4.41(2H，m)，5.78(1H，d，J＝14.6Hz)，6.57(2H，s)，6.75-7.25(6H，m)，7.70(1H，s)
1371   3.30(1H，s)，3.68(2H，s)，4.00(3H，s)，4.00-4.10(1H，m)，4.41(2H，s)，5.84(1H，d，J＝15.1Hz)，6.82-6.92(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.9Hz)，7.26(1H，t，J＝7.5Hz)，7.43(1H，s)，7.95(1H，s)，8.55-8.65(1H，m)
1372   2.70(3H，s)，3.30(1H，s)，3.79(2H，s)，4.01(3H，s)，4.01-4.10(1H，m)，4.41(2H，s)，5.84(1H，d，J＝15.1Hz)，6.82-6.96(2H，m)，6.98-7.06(2H，m)，7.26(1H，t，J＝7.7Hz)，7.44(1H，s)，7.98(1H，s)，8.70-8.80(1H，m)
1373   2.21(3H，s)，3.43(3H，s)，4.51(2H，d，J＝5.7Hz)，6.40-6.52(1H，m)，6.87-6.98(4H，m)，7.17-7.21(3H，m)，7.28-7.38(1H，m)，7.42-7.48(1H，m)，7.61-7.67(1H，m)，7.76(1H，s)
1374   0.68-0.79(2H，m)，0.92-1.00(2H，m)，1.27-1.40(1H，m)，2.21(3H，s)，3.44(3H，s)，4.36(2H，d，J＝5.7Hz)，5.61-5.68(1H，m)，6.95-7.04(4H，m)，7.18-7.25(3H，m)
  1375   2.12(3H，s)，3.42(3H，s)，3.85(2H，s)，4.31(2H，d，J＝5.7Hz)，5.72-5.77
  (1H，m)，6.84-6.99(6H，m)，7.12-7.25(4H，m)
1376   2.27(3H，s)，3.44(3H，s)，4.52(2H，d，J＝5.7Hz)，6.00-6.16(1H，m)，6.92-6.99(3H，m)，7.04-7.11(2H，m)，7.21-7.30(3H，m)，7.45-7.48(2H，m)
1377   0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.37(4H，m)，1.53-1.70(2H，m)，2.12-2.29(2H，m)，2.21(3H，s)，3.43(3H，s)，4.34(2H，d，J＝5.4Hz)，5.44-5.54(1H，m)，6.91-6.99(4H，m)，7.17-7.24(3H，m)
1378   2.28(3H，s)，3.44(3H，s)，4.57(2H，d，J＝5.4Hz)，6.19-6.30(1H，m)，6.92-7.01(2H，m)，7.09-7.11(1H，m)，7.11-7.29(4H，m)，7.31-7.42(3H，m)，7.62-7.70(1H，m)
1379   2.21(3H，s)，3.42(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5.4Hz)，6.41-6.51(1H，m)，6.87-7.03(4H，m)，7.13-7.22(3H，m)，7.37(2H，d，J＝6.7Hz)，7.69(2H，d，J＝6.7Hz)
1380   2.23(3H，s)，3.43(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，6.29-6.42(1H，m)，6.89-7.07(4H，m)，7.13-7.25(3H，m)，7.37-7.50(3H，m)，7.74-7.77(2H，m)
1381   0.87(9H，s)，1.34-1.41(2H，m)，1.68-2.10(7H，m)，2.14(3H，s)，2.27-2.32(2H，m)，2.33(3H，s)，2.74(3H，s)，2.94-3.18(4H，m)，3.48-3.55(1H，m)，4.30(2H，d，J＝5.4Hz)，5.12-5.18(1H，m)，5.51(1H，s)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.67(1H，d，J＝7.9Hz)，6.76-6.81(2H，m)，7.16(1H，s)，8.16(1H，s)
1382   0.86(9H，s)，1.33-1.40(2H，m)，1.66-1.92(6H，m)，2.04-2.11(1H，m)，2.08(3H，s)，2.24-2.32(2H，m)，2.45(3H，s)，2.69-3.43(5H，m)，4.25(2H，d，J＝4.4Hz)，4.98-5.06(1H，brd)，5.76-5.84(1H，brd)，6.62(2H，t，J＝6.4，13.6Hz)，6.76-6.85(2H，m)，7.06(1H，s)，7.07-7.24(1H，m)，8.11-8.23(1H，m)，10.04-10.19(1H，m)
1383   (CD3OD)：0.89-0.99(10H，m)，1.48-1.54(2H，m)，1.77-1.80(1H，m)，1.80-1.91(4H，m)，2.15(3H，s)，2.30-2.43(1H，m)，2.43(3H，s)，2.44-2.50(1H，m)，2.64-2.73(1H，m)，2.91-3.10(2H，m)，3.22-3.39(4H，m)，4.26，(2H，s)，4.95-5.08(1H，m)，6.63-6.75(2H，m)，6.78-6.87(2H，m)，6.90-7.00(2H，m)，7.95(1H，s)
1384   0.75-0.98(11H，m)，1.33-1.50(2H，m)，1.51-1.67(1H，m)，1.68-1.90，(4H，m)，2.09(3H，s)，2.11-2.33(6H，m)，2.36-2.58(4H，m)，2.77-2.92(1H，m)，2.93-3.16(2H，m)，3.17-3.30(1H，m)，4.14-4.30(2H，m)，4.90-5.09(1H，m)，6.36-6.53(1H，m)，6.53-6.70(1H，m)，6.70-6.78(1H，m)，7.04(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.88(1Hs)
1385   0.69-0.73(2H，m)，0.81-0.97(2H，m)，1.23-1.28(1H，m)，2.14(3H，s)，2.73(3H，s)，3.09-3.19(2H，m)，3.48-3.60(1H，m)，4.30(2H，d，J＝5.4Hz)，5.13-5.23(1H，m)，5.72(1H，brs)，6.67(2H，m)，6.86(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95(1H，m)，7.12-7.24(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)
1386   0.68-0.75(2H，m)，0.93-0.98(2H，m)，1.25-1.42(1H，m)，2.16(3H，s)，2.33(3H，s)，2.74(3H，s)，3.04-3.18(2H，m)，3.48-3.57(1H，m)，4.32(2H，d，J＝5.4Hz)，5.12-5.19(1H，m)，5.64(1H，s)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.69(1H，d，J＝7.6Hz)，6.77(1H，d，J＝7.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16(1H，s)，8.16(1H，s)
1387   0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.56-1.70(2H，m)，2.14(2H，t，J＝7.2Hz)，2.25(3H，s)，2.46(3H，s)，2.81-2.87(1H，m)，2.98-3.10(1H，m)，3.25-3.34(1H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，4.93-5.00(1H，m)，6.06(1H，bs)，6.57-6.84(6H。m)，7.82(1H，bs)
  化合物号 1H NMR：δ(ppm) MS
1388E48   δ0.32-0.47(4H，m)，1.50-1.61(1H，m)，1.83-2.00(2H，m)，2.31-2.52(4H，m)，2.52-2.73(4H，m)，3.45(2H，s)，3.76(3H，s)，3.89-4.06(3H，m)，5.87(1H，d，J＝14.3Hz)，6.37(1H，s)，6.61-6.80(3H，m)，6.86-7.00(2H，m)，7.00-7.13(2H，m)，7.20(1H，s)ppm. (APCI)+：[M+H]+＝505.4
1389E55   δ1.10-1.35(4H，m)，1.62-1.82(4H，m)，2.11(3H，s)，2.36-2.50(2H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.73(3H，s)，3.80-4.00(5H，m)，4.50-4.65(2H，m)，5.87(1H，d，J＝14.6Hz)，6.60-7.25(9H，m)ppm. (ESI)+：[M+H]+＝530.3
1390E68   δ0.88(9H，s)，1.22-1.46(7H，m)，1.64-1.77(4H，m)，1.93(2H，t，J＝10.9Hz)，2.02(3H，s)，2.31-2.38(2H，m)，2.95-2.99(2H，m)，3.78(3H，s)，3.78-3.92(2H，m)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，5.91(1H，d，J＝14.6Hz)，6.16(1H，s)，6.43-6.49(1H，m)，6.68-6.73(2H，m)，6.92-7.11(4H，m)，7.21(1H，s)ppm. (APCI)+：[M+H]+＝544.6
1391E69   δ0.86(9H，s)，1.33-1.40(2H，m)，1.84-1.94(2H，m)，2.26-2.33(2H，m)，2.42(3H，s)，2.33-2.51(10H，m)，2.85(1H，d，J＝15.6Hz)，2.91-3.05(1H，m)，3.26-3.42(1H，m)，3.91(2H，t，J＝6.2Hz)，5.06(1H，dd，J＝4.2，12.6Hz)，6.56(1H，t，J＝8.2Hz)，6.62-6.73(2H，m)，6.83-6.94(2H，m)，7.18(1H，t，J＝7.4Hz)，8.08-8.22(1H，brs)，10.25-10.55(1H，brs)ppm. (APCI)+：[M+H]+＝548.4
1392E70   δ0.87(9H，s)，1.37-1.45(2H，m)，1.83-1.94(2H，m)，2.00(3H，s)，2.29-2.40(2H，m)，2.43(3H，s)，2.44-2.63(10H，m)，2.83(1H，d，J＝15.3Hz)，2.91-3.08(1H，m)，3.22-3.41(1H，m)，3.83(2H，t，J＝5.9Hz)，5.09(1H，dd，J＝4.2，12.9Hz)，6.35(1H，d，J＝8.4Hz)，6.63-6.69(2H，m)，6.85(1H，t，J＝7.4Hz)，7.07(1H，s)，7.16(1H，t，J＝7.4Hz)，8.10(1H，d，J＝6.4Hz)ppm. (APCI)+：[M+H]+＝544.5
1393E71   δ0.89(9H，s)，1.42-1.49(2H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.46-2.58(4H，m)，2.58-2.78(8H，m)，3.42(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.2Hz)，6.72(1H，t，J＝8.4Hz)，6.93-6.99(3H，m)，7.04(1H，dd，J＝2.0，11.6Hz)，7.19-7.25(2H，m)ppm. (APCI)+：[M+H]+＝490.3/492.3
1394E72   δ0.89(9H，s)，1.42-1.53(2H，m)，1.58-1.82(4H，m)，2.40-2.58(3H，m)，2.58-2.79(4H，m)，3.46(3H，s)，3.81(3H，s)，3.88-3.97(3H，m)，5.87(1H，d，J＝14.8Hz)，6.55(1H，s)，6.60-6.69(4H，m)，6.93(1H，d，J＝11.4Hz)6.99-7.12(4H，m)，7.21(1H，s)ppm. (APCI)+：[M+H]+＝563.4
1395E73   δ0.88(9H，s)，1.32-1.46(2H，m)，1.47-1.83(2H，m)，2.03(3H，s)，2.30-2.40(2H，m)，2.40-2.57(2H，m)，2.57-2.69(2H，m)，2.80(2H，t，J＝4.9Hz)，3.80(3H，s)，3.95-4.08(2H，m)，5.91-6.01(2H，m)，6.50(1H，d，J＝7.7Hz)，6.63-7.78(2H，m)，6.92(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92-7.01(1H，m)，7.06-7.18(2H，m)，7.21-7.28(3H，m)ppm. (ESI)+：[M+H]+＝531.4
1396E74   δ0.86(9H，s)，1.33-1.39(2H，m)，2.09(3H，s)，2.24-2.37(6H，m)，3.50-3.60(4H，m)，3.75(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.60(2H，s)，5.91(1H，d，J＝14.6Hz)，6.10(1H，s)，6.51(1H，d，J＝8.1Hz)，6.70(2H，s)，6.88-6.99   (ESI)+：[M+H]+＝545.4
  化合物号 1H NMR：δ(ppm) MS
  (2H，m)，7.01-7.10(1H，m)，7.20-7.24(2H，m)ppm.
1397E75   δ0.88(9H，s)，1.37(2H，t，J＝8.4Hz)，2.24-2.37(6H，m)，3.50-3.60(4H，m)，3.75(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.60(2H，s)，5.93(1H，d，J＝14.6Hz)，6.39(1H，s)，6.61-6.73(4H，m)，6.93(1H，d，J＝7.9Hz)，7.01-7.10(1H，m)，7.20-7.24(2H，m)ppm. (ESI)+：[M+H]+＝531.5
1398E76   δ0.87(9H，s)，1.30-1.36(2H，m)，1.86-1.91(2H，m)，1.99(3H，s)，2.22-2.28(6H，m)，2.40-2.45(2H，m)，3.34-3.39(4H，m)，3.77(3H，s)，3.84-3.90(3H，m)，5.68(2H，d，J＝14.3Hz)，6.63-6.69(3H，m)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，s)，7.13-7.16(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.2Hz)，8.60(1H，s)ppm. (ESI)+：[M+H]+＝573.5
1399E77   δ1.18-1.38(2H，m)，1.48-1.76(2H，m)，1.87(2H，t，J＝10.6Hz)，2.15(3H，s)，2.42-2.48(2H，m)，2.71-2.88(4H，m)，2.91-3.01(1H，m)，3.78(3H，s)，3.86-3.90(2H，m)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，5.90(1H，d，J＝14.6Hz)，6.68(2H，brs)，6.79-6.96(3H，m)，7.02-7.10(1H，m)，7.13-7.24(2H，m)ppm. (ESI)+：[M+H]+＝488.4
1400E78   δ2.15(3H，s)，3.72(3H，s)，3.75(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.6Hz)，4.50(2H，s)，5.80(1H，d，J＝14.6Hz)，6.12(1H，s)，6.45-6.51(2H，m)，6.64(1H，s)，6.74-6.92，(3H，m)，7.23(1H，s)   (APCI)+：[M+H]+＝441.2，443.2
1401E79   δ0.42-1.38(3H，m)，2.16(3H，s)，2.28-2.66(4H，m)，2.71-3.01(4H，m)，3.28-3.76(4H，m)，3.78(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.6Hz)，4.60-4.73(1H，m)，5.89(1H，d，J＝14.6Hz)，6.15(1H，d，J＝9.1Hz)，6.71(2H，s)，6.77-6.98(3H，m)，7.01-7.21(3H，m)ppm. (ESI)+：[M+H]+＝488.5
1402E80   δ0.88(9H，s)，1.33-1.40(2H，m)，2.17-2.58(11H，m)，2.79-2.98(2H，m)，3.18-3.41(5H，m)，3.60(2H，brs)，3.87(3H，s)，3.88-4.01(1H，m)，5.92-6.11(1H，m)，6.78-7.42(8H，m)ppm.   (ESI)+：[M+H]+＝557.5
1403E82   δ0.89(9H，s)，1.35-1.41(2H，m)，1.64(2H，brs)，1.74-1.84(2H，m)，2.14(3H，s)，2.23(2H，t，J＝7.4Hz)，2.28-2.38(6H，m)，2.54(2H，t，J＝7.4Hz)，3.34(2H，t，J＝4.9Hz)，3.59(2H，t，J＝4.9Hz)，6.58-6.78(4H，m)，6.81-6.92(1H，m)，7.04-7.09(3H，m)ppm. (ESI)+：[M+H]+＝506.5
1404E83   δ0.87(9H，s)，1.30-1.70(4H，m)，2.09(3H，s)，2.20-2.50(10H，m)，3.41(2H，brs)，3.58(4H，brs)，3.74(3H，s)，3.88-3.98(1H，m)，5.85-5.95(1H，m)，6.60-7.22(9H，m)ppm.   (ESI)+：[M+H]+＝571.5
1405E84   δ1.08-1.47(2H，m)，1.61-1.86(4H，m)，2.15(3H，s)，2.35-2.48(2H，m)，2.78-2.84(2H，m)，2.94-3.11(2H，m)，3.44-3.62(1H，m)，3.77(3H，s)，3.72-3.88(1H，m)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.01-4.12(1H，m)，5.89(1H，d，J＝14.6Hz)，6.34(1H，d，J＝4.7Hz)，6.66-6.71(2H，m)，6.76-6.94(3H，m)，7.01-7.18(2H，m)ppm. (ESI)+：[M+H]+＝474.5
1406E85   δ1.36-1.55(6H，m)，1.71-1.80(2H，m)，1.82-1.96(1H，m)，2.02-2.10(4H，m)，2.68(3H，s)，2.97-3.10(2H，m)，3.40-3.55(4H，m)，3.63(3H，s)，3.81(1H，d，J＝14.6Hz)，5.83(1H，d，J＝14.6Hz)，6.42-6.56(1H，m)，6.61-6.89   (ESI)+：[M+H]+＝513.8
  化合物号 1H NMR：δ(ppm) MS
  (2H，m)，6.95-7.05(1H，m)，7.17-7.25(3H，m)，7.33(1H，s)ppm.
1407E86   δ0.20-0.27(2H，m)，0.31-0.42(2H，m)，0.83-1.10(2H，m)，1.44-1.83(4H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.13(3H，s)，2.29-2.58(6H，m)，2.71-2.89(2H，m)，3.55-3.74(2H，m)，3.75(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.50-4.60(1H，m)，5.90(1H，d，J＝14.6Hz)，6.48-6.75(3H，m)，6.79-7.22(5H，m)ppm. (ESI)+：[M+H]+＝527.7
1408E87   δ0.55-0.64(2H，m)，0.71-0.81(2H，m)，1.11-1.24(2H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.70-1.91(1H，m)，2.15(3H，s)，2.62-2.84(4H，m)，3.12-3.25(4H，m)，3.86(3H，s)，3.90-4.15(5H，m)，5.67(1H，d，J＝14.6Hz)，6.61-6.75(2H，m)，6.76-6.94(2H，m)，7.07-7.17(2H，m)，7.35-7.43(1H，m)，7.47(1H，s)ppm. (ESI)+：[M+H]+＝527.6
1409E110   δ1.91-1.99(1H，m)，3.32(2H，s)，3.52-3.85(8H，m)，3.93(1H，d，J＝14.6Hz)，5.81(1H，d，J＝14.6Hz)，6.59(2H，s)，6.80-7.10(4H，m)，7.10-7.38，(2H，m)ppm   (ESI)+：[M+H]+＝530.2，532.2
1410E111   δ3.47(4H，s)，3.67(6H，s)，3.79(3H，s)，3.87(2H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.14(1H，s)，6.60-6.70(2H，m)，6.90-7.02(3H，m)，7.20-7.38(2H，m)ppm (ESI)+：[M+H]+＝458.1
1411E112   δ1.28(1H，s)，2.71(2H，t，J＝5.3Hz)，3.64(2H，t，J＝5.3Hz)，3.81(3H，s)，3.95(2H，s)，4.00(1H，d，J＝14.7Hz)，5.74(1H，d，J＝14.7Hz)，6.66(1H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.02-7.10(2H，m)，7.22-7.38(3H，m)ppm (ESI)+：[M+H]+＝430.1
1412E116   (270MHz，d4-MeOH)：δ0.37-0.48(2H，m)，0.70-0.81(2H，m)，1.02-1.18(1H，m)，1.86-2.11(4H，m)，2.22(3H，s)，2.49-2.64(1H，m)，3.01(2H，d，J＝7.4Hz)，3.17-3.30(2H，m)，3.42(3H，s)，3.49-3.76(2H，m)，4.30(2H，s)，7.06-7.17(5H，m)，7.23-7.27(2H，m)ppm. (APCI)+：[M+H]+＝454.3/456.3
1413E117   δ0.91(9H，s)，1.48-1.58(2H，m)，1.60-1.79(4H，m)，2.16(3H，s)，2.22-2.35(1H，m)，2.51-2.65(2H，m)，2.71-2.82(2H，m)，3.11-3.27(2H，m)，3.43(3H，s)，4.25(2H，d，J＝5.5Hz)，6.52-6.63(1H，m)，6.95-7.09(5H，m)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)ppm. (ESI)+：[M+H]+＝484.4/486.4
1414E118   δ0.87(9H，s)，1.34-1.41(2H，m)，1.62-1.96(6H，m)，2.04-2.19(1H，m)，2.17(3H，s)，2.26-2.33(2H，m)，2.94-2.99(2H，m)，3.48(3H，s)，4.34(2H，d，J＝5.4Hz)，6.95(2H，d，J＝1.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)ppm. (APCI)+：[M+H]+＝518.4
1415E119   δ0.64-0.73(2H，m)，0.90-1.00(2H，m)，1.25-1.40(1H，m)，2.12(3H，s)，2.55(3H，s)，2.80-2.90(1H，m)，2.90-2.94(1H，m)，3.45(1H，s)，4.30(2H，d，J＝5.4Hz)，5.09-5.22(1H，m)，5.77-5.88(1H，m)，6.60-6.73(2H，m)，6.86-6.93(2H，m)，7.01(1H，s)，7.14-7.24(1H，m)，7.76(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)ppm. (ESI)+：[M+H]+＝416.3
1416E120   δ0.87(9H，s)，1.36-1.45(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，1.90-2.07(2H，m)，2.11(3H，s)，2.36-2.42(2H，m)，2.55(3H，s)，2.80-2.90(1H，m)，2.90-2.98(1H，m)，3.10-3.16(2H，m)，4.28(2H，d，J＝5.2Hz)，5.11-5.19(1H，m)，5.72-5.82(1H，m)，6.49 (APCI)+：[M+H]+＝543.4
  化合物号 1H NMR：δ(ppm) MS
  (2H，dd，J＝1.5，6.7Hz)，6.61-6.72(2H，m)，6.80-6.97(2H，m)，7.00(1H，s)，7.13-7.25(1H，m)，7.77(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，8.15(2H，dd，J＝1.7，5.2Hz)ppm.
1417E121   δ0.88(9H，s)，1.37-1.53(5H，m)，1.63-1.70(2H，m)，2.11(3H，s)，2.45(3H，s)，2.63-3.46(8H，m)，2.87-2.94(2H，m)，4.23(2H，brd)，5.08(2H，d，J＝7.9Hz)，4.96-5.11(1H，m)，6.60(2H，t，J＝7.9，15.1Hz)，6.81-6.86(2H，m)，6.95(2H，d，J＝7.9Hz)，7.04(1H，s)，7.12-7.33(4H，m)，8.22(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)ppm. (APCI)+：[M+H]+＝632.4
1418E123   δ0.64-0.71(2H，m)，0.89-0.95(2H，m)，1.33-1.39(1H，m)，2.10(3H，s)，2.43(3H，s)，2.74-2.81(1H，m)，2.92-3.04(1H，m)，3.07-3.26(1H，m)，4.18-4.34(2H，m)，4.97-5.05(1H，m)，6.60(2H，d，J＝7.9Hz)，6.79-6.84(2H，m)，7.05(1H，s)，7.11(1H，t，J＝7.4，14.8Hz)，7.96-8.21(1H，brs)，10.10-10.60(1H，brs)ppm. (APCI)+：[M+H]+＝415.3
1419E125   δ1.13(6H，d，J＝6.9Hz)，2.15(3H，s)，2.30-2.40(1H，m)，2.48(3H，s)，2.86-3.03(2H，m)，3.20-3.38(1H，m)，4.20-4.36(2H，m)，5.04-5.11(1H，m)，5.63(1H，s)，6.53(1H，d，J＝8.2Hz)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.70-6.90(2H，m)，7.10(1H，s)，8.21(1H，s)，9.39(1H，s)ppm. (ESI)+：[M+H]+＝451.2.453.2

Claims (74)

1.按照通式1a的化合物，或作为其互变异构体或药用盐的化合物，
Figure A2005800196900002C1
其中G是选自通式2a，3a，4a，5a，和6a的基团，
Figure A2005800196900002C2
其中：
A1选自CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，O和S；
A2选自CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH；
A3和A12独立地选自S，NH，N-烷基，-C(R8)＝CH-，-C(R8)＝N-，-N＝C(R8)-和-CH＝C(R8)-；
A4和A13独立地选自C(R9)和N；
A5和A14独立地选自C(R10)和N；
A6选自CH2，NH，N-烷基和O；
A7和A11独立地选自C和N；
A8和A9独立地选自CH，N，NH，N(CH2)bR11和S；
A10选自-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH2)b-R11和S；
其中由A7，A8，A9，A10和A11构成的环是芳族的；
R1，R2和R3独立地选自H，烷基，O-烷基，NO2，F，Cl和Br；
R4选自H，烷基，芳基，杂芳基，-(CH2)c-R12和
Figure A2005800196900003C1
R5和R6独立地选自烷基，芳基，-(CH2)f-芳基和-(CH2)f-杂芳基；
R7选自H，烷基，芳基，杂芳基和-(CH2)g-R14；
R8，R9和R10独立地选自H，烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)，N(烷基)2；条件是当G是3a，并且R4是H，烷基，芳基，杂芳基或-(CH2)c-R12时，那么含有A3，A4和A5的环在至少一个位置上被下列各项取代：烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)或N(烷基)2；和
当G是4a，R4是H，烷基，芳基，杂芳基或-(CH2)c-R12，并且A8是NH，NCH3或S时，那么含有A3，A4和A5的环在至少一个位置上被下列各项取代：烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)或N(烷基)2；
R11和R12独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3；
R13选自H，烷基，芳基，杂芳基，-(CH2)h-R15和Z-R16；
R14和R15独立地选自H，烷基，链烯基，芳基，杂芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CO-烷基，CO-芳基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，链烯基-CO2-烷基，链烯基-芳基，CN和CF3；
R16选自H，烷基，链烯基，芳基，杂芳基，O-芳基，-(CH2)i-R17，环丙基-芳基和O-(CH2)i-R17；
R17选自H，烷基，芳基，杂芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3；
W选自O和NH；
X选自(CH2)m，C(＝O)和S(＝O)j
Y选自O，S，NH和N-烷基；
Z选自-C(＝O)，-C(＝O)-O和-S(＝O)k；
a选自1和2；
b和c独立地选自0，1，2和3；
d，e和f独立地选自1和2；
g，h和i独立地选自1，2和3；
j和k独立地选自1和2；并且
m和n独立地选自0，1和2。
2.根据权利要求1的化合物，其中G选自：
Figure A2005800196900004C1
3.根据权利要求1的化合物，其中G选自：
Figure A2005800196900005C1
4.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2和R3中至少一个不是氢；优选R1，R2和R3之一选自甲基，氯和氟，并且其余是氢。
5.根据权利要求1的化合物，其中W是NH。
6.根据权利要求1的化合物，其中R4是烷基。
7.根据权利要求1的化合物，其中d是2并且e是2。
8.根据权利要求1的化合物，其中R13是烷基。
9.根据权利要求1的化合物，其中n是0。
10.根据权利要求1的化合物，其中R2是H，R4是哌啶，其中d是2并且e是2，W是NH，X是C(＝O)并且N是0，如式18a所示：
Figure A2005800196900006C1
其中R1选自甲基，氯和氟，并且R3是H；或R1是H，和R3选自甲基，氯和氟，并且R13是烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其中X是C(＝O)，n是0并且R4是哌啶，其中d是2并且e是2，如式19a所示：
Figure A2005800196900006C2
其中G选自通式7a至17a，和R13是烷基。
12.根据权利要求1的化合物，其中R2是H并且W是NH，如式20a所示：
其中或者R1选自甲基，氯和氟，并且R3是H；或者R1是H，并且R3选自甲基，氯和氟；并且G选自通式7a至17a。
13.根据权利要求1的化合物，其中R2是H，W是NH并且X是C(＝O)，如式21a所示：
Figure A2005800196900007C2
其中R1选自甲基，氯和氟，并且R3是H；或R1是H，并且R3选自甲基，氯和氟；并且R4是烷基。
14.根据权利要求1的化合物，其中X是C(＝O)，如式22a所示：
Figure A2005800196900007C3
其中G选自通式7a至17a，并且R4是烷基。
15.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3两者都是H，W是NH并且X是C(＝O)，如式23a所示：
Figure A2005800196900008C1
其中G选自通式9a，10a，15a，16a和17a，R1选自甲基，氯和氟，并且R4是烷基。
16.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3两者都是H，R4是哌啶，其中d是2并且e是2，W是NH，X是C(＝O)并且N是0，如式24a所示：
Figure A2005800196900008C2
其中G选自通式9a，10a，15a，16a和17a，R1选自甲基，氯和氟，并且R13是烷基。
17.根据权利要求1的化合物，选自由下列各项组成的组：
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸2-氯-4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸2-氯-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸2-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-1-氧杂-3，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-氯-4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-氯-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-氟-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-氟-苄基酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸4-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸2-氯-4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸2-氯-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸2-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸3-氯-4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸3-氯-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸3-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸3-氟-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸3-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-氟-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-氟-苄基酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸4-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-苄基酰胺；
环丁烷羧酸2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
环丁烷羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
环丁烷羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
环戊烷羧酸2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
环戊烷羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
环戊烷羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
环丙烷羧酸2-氯-4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
环丙烷羧酸2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
环丙烷羧酸3-氯-4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
环丙烷羧酸3-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
环丙烷羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
环丙烷羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
环丙烷羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-氟-苄基酰胺；
环丙烷羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基酰胺；
环丙烷羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
环丙烷羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-氟-苄基酰胺；
环丙烷羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
环丙烷羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基酰胺；
N-[2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基]-丙酰胺；
N-[2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基]-2，2-二甲基-丙酰胺；
N-[2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基]-异丁酰胺；
N-[2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基]-丁酰胺；
N-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-丙酰胺；
N-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-2，2-二甲基-丙酰胺；
N-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-异丁酰胺；
N-[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-丁酰胺；
N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-丙酰胺；
N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-2，2-二甲基-丙酰胺；
N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-异丁酰胺；
N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-乙酰胺；
N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-丁酰胺；
N-[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-甲酰胺；
N-[4-(6-氯-3-乙基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基]-丙酰胺；
环丙烷羧酸4-(6-氯-3-乙基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
N-[2-氟-4-(6-氟-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基]-丙酰胺；
N-[2-氟-4-(6-氟-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基]-异丁酰胺；
环丙烷羧酸2-氟-4-(6-氟-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；和
N-[4-(9-氯-2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-2-甲基-苄基]-异丁酰胺。
18.按照通式1b的化合物，或作为其互变异构体或药用盐的化合物，
Figure A2005800196900013C1
其中：
G1是选自通式2b，3b，4b和5b的二环或三环稠合哌啶或氮杂
Figure A2005800196900013C2
衍生物，
Figure A2005800196900013C3
A1选自CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，O和S；
A2选自CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH；
A3选自S，NH，N-烷基，-C(R7)＝CH-，-C(R7)＝N-，-N＝C(R7)-和-CH＝C(R7)-；
A4选自C(R8)和N；
A5选自C(R9)和N；
A6选自CH2，NH，N-烷基和O；
A7和A11独立地选自C和N；
A8和A9独立地选自CH，N，NH，N(CH2)dR5和S；
A10选自-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH2)d-R5和S；
A12选自S，NH，N-烷基，-C(R10)＝CH-，-C(R10)＝N-，-N＝C(R10)-和-CH＝C(R10)-；
A13选自C(R11)和N；
A14选自C(R12)和N；
X1选自O和NH；
X2选自O，S，NH和N-烷基；
R1，R2和R3独立地选自H，烷基，O-烷基，F，Cl和Br；
R4选自H，烷基，芳基，杂芳基，-(CH2)e-R6和Y-R15；
R13和R15独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基和-(CH2)f-R14；
R5，R6和R14独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3；
R7，R8和R9独立地选自H，烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)和N(烷基)2；
R10，R11和R12独立地选自H，烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)和N(烷基)2；
Y选自C＝O和S(＝O)g；
a选自1和2；
b选自1，2和3；
c选自1和2；
d选自0，1，2和3；
e选自1，2和3；
f选自1，2和3；
g选自1和2；并且
条件是按照通式2b和3b的含有A3，A4和A5的环在至少一个位置上被下列各项取代：烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)或N(烷基)2；
和条件是由A7，A8，A9，A10和A11构成的环是芳族的。
19.根据权利要求18的化合物，其中G1选自：
Figure A2005800196900015C1
20.根据权利要求19的化合物，其中G1选自通式6b，7b，8b，9b，10b，11b，12b，13b，14b，15b，16b和17b：
Figure A2005800196900015C2
Figure A2005800196900016C1
21.根据权利要求18，19或20的化合物，其中R1，R2和R3中至少一个不是氢。
22.根据权利要求21的化合物，其中R1，R2和R3之一选自甲基，氯和氟，并且其余是氢。
23.根据权利要求18-22中任何一项的化合物，其中X1是NH。
24.根据权利要求18-23中任何一项的化合物，其中a是1并且b是2。
25.根据权利要求18-24中任何一项的化合物，其中R4是烷基。
26.根据权利要求18的化合物，其具有通式18b的结构；其中R1选自甲基，氯和氟；并且R4是烷基。
Figure A2005800196900016C2
27.根据权利要求20的化合物，其具有通式19b的结构；其中R1选自甲基，氯和氟：
Figure A2005800196900016C3
28.根据权利要求20的具有通式20b的化合物；其中R4是烷基：
Figure A2005800196900017C1
29.根据权利要求20的化合物，其具有通式21b的结构；其中R1选自甲基，氯和氟；并且R4是烷基：
Figure A2005800196900017C2
30.根据权利要求18的化合物，选自：
4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸2-氯-4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-1-氧杂-3，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(3-甲基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羰基)-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(8-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸3-氯-4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸3-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-氟-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-氯-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-氟-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基酰胺；
4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-环戊基甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-环戊基甲基-哌嗪-1-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸2-氯-4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸2-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸3-氯-4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸3-氯-4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-氟-苄基酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-氟-苄基酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-3-甲基-苄基酰胺；
4-异丁基-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-异丁基-哌嗪-1-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-丙基-哌嗪-1-羧酸4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-丙基-哌嗪-1-羧酸4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(2-甲基-4，5-二氢-3-硫杂-1，6-二氮杂-苯并[e]薁-6-羰基)-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸2-氟-4-(6-氟-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苄基酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，7-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-甲基-苄基酰胺；和
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-2-氟-苄基酰胺。
31.按照通式1c的化合物，或作为其互变异构体或药用盐的化合物，
Figure A2005800196900020C1
其中G是选自通式2c，3c，4c和5c的基团，
Figure A2005800196900020C2
并且其中
A1选自CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，O和S；
A2选自CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH；
A3选自S，NH，N-烷基，-C(R3)＝CH-，-C(R3)＝N-，-N＝C(R3)-和-CH＝C(R3)-；
A4选自C(R4)和N；
A5选自C(R5)和N；
A6选自CH2，NH，N-烷基和O；
A7和A11独立地选自C和N；
A8和A9独立地选自CH，N，NH，N(CH2)cR6和S；
A10选自-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH2)c-R6和S；
其中由A7，A8，A9，A10和A11构成的环是芳族的；并且
R1选自H，烷基，链烯基，烷基-芳基，链烯基-芳基，芳基，杂芳基，-(CH2)d-R7，
Figure A2005800196900021C1
R2选自H，烷基，芳基，杂芳基和-(CH2)j-R10；
R3，R4和R5独立地选自H，烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)和N(烷基)2；
R6和R7独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，O-芳基，O-烷基-芳基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3；
R8和R9独立地选自H，烷基，链烯基，芳基，杂芳基，-(CH2)k-R11和Y-R12；
R10和R11独立地选自H，烷基，链烯基，芳基，杂芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO-烷基，CO-芳基，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，链烯基-CO2-烷基，链烯基-芳基，CN和CF3；
R12选自H，烷基，芳基，杂芳基和-(CH2)1-R13；
R13选自H，烷基，芳基，杂芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3；
W选自CH2，C(＝O)，C(＝O)-O，和S(＝O)m；
X选自O，S，NH和N-烷基；
Y选自C(＝O)，C(＝O)-O和-S(＝O)n；
b选自1和2；
c和d独立地选自0，1，2和3；
e选自0，1和2；
f，g，h和i独立地选自1和2；
j，k和l独立地选自1，2和3；
m和n独立地选自1和2。
32.根据权利要求31的化合物，其中G选自：
Figure A2005800196900022C1
33.根据权利要求31的化合物，其中G选自：
Figure A2005800196900022C2
34.根据权利要求31的化合物，其中R8是烷基。
35.根据权利要求31的化合物，其中R9是烷基。
36.根据权利要求31的化合物，其中R1选自：
Figure A2005800196900023C1
37.根据权利要求36的化合物，其中R1选自：
Figure A2005800196900023C2
38.根据权利要求31的化合物，其中V是NH。
39.根据权利要求31的化合物，其中W是C(＝O)。
40.根据权利要求31的化合物，其中a是1。
41.根据权利要求31的化合物，其中V是NH，W是C(＝O)并且a是1；如式16c所示：
Figure A2005800196900023C3
其中R1选自通式12c至15c，优选地R1选自14c和15c。
42.根据权利要求31的化合物，其中V是NH，W是C(＝O)并且a是1；如式17c所示：
Figure A2005800196900024C1
其中G选自通式6c至11c。
43.根据权利要求31的化合物，如式18c所示：
Figure A2005800196900024C2
其中G选自通式6c至11c并且R1选自通式12c至15c；优选地R1选自14c和15c。
44.根据权利要求31的化合物，如式19c所示，其中V是NH，W是C(＝O)并且a是1：
并且其中G选自通式6c至11c，和R1选自通式12c至15c；优选地R1选自14c和15c。
45.根据权利要求31的化合物，选自由下列各项组成的组：
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸[4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-羧酸[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸[4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
1-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-羧酸[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸[4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]酰胺；
4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-羧酸[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
4-环戊基甲基-哌嗪-1-羧酸[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
4-环戊基甲基-哌嗪-1-羧酸[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸[4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
4-异丁基-哌嗪-1-羧酸[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
4-异丁基-哌嗪-1-羧酸[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
4-丙基-哌嗪-1-羧酸[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
4-丙基-哌嗪-1-羧酸[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
环丙烷羧酸[4-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；
环丙烷羧酸[4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺；和
环丙烷羧酸[4-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-环己基甲基]-酰胺。
46.按照通式1d的化合物，或者作为其互变异构体或药用盐的化合物，
其中：
G是选自通式2d，3d，4d，5d，和6d的基团，
其中：
A1选自CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，O和S；
A2选自CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH；
A3选自S，NH，N-烷基，-C(R8)＝CH-，-C(R8)＝N-，-N＝C(R8)-和-CH＝C(R8)-；
A4选自C(R9)和N；
A5选自C(R10)和N；
A6选自CH2，NH，N-烷基和O；
A7和A11独立地选自C和N；
A8和A9独立地选自CH，N，NH，N(CH2)cR11和S；
A10选自-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH2)c-R11和S；
其中由A7，A8，A9，A10和A11构成的环是芳族的，
R1，R2和R3独立地选自H，烷基，O-烷基，NO2，F，Cl和Br；
R4选自
Figure A2005800196900028C1
R5和R6独立地选自烷基，芳基和-(CH2)g-芳基；
R7选自H，烷基，芳基，杂芳基和-(CH2)h-R17；
R8，R9和R10独立地选自H，烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)和N(烷基)2；
R11选自H，烷基，芳基，杂芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3；
R12选自H，烷基，芳基，杂芳基，-(CH2)i-R18和Z-R19；
R13和R14独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基和-(CH2)j-R20；
R15，R16和R23独立地选自H，烷基，链烯基，芳基，杂芳基，CH(CH2OH)(CH2)k-R21，CH(烷基)(CH2)k-R21，CH(烷基)CO-芳基，CH(CO2-烷基)(CH2)k-R21，(CH2)k-CH(芳基)-R21，任选取代的哌啶，任选取代的1，2-二氢化茚和-(CH2)k-R21；
R17和R18独立地选自H，烷基，链烯基，芳基，杂芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CO-烷基，CO-芳基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，链烯基-CO2-烷基，链烯基-芳基，CN和CF3；
R19选自H，烷基，链烯基，芳基，杂芳基，O-芳基，-(CH2)l-R22，环丙基-芳基和O-(CH2)l-R22；
R20，R21和R22独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基，任选取代的哌啶，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3；
R24，R25和R26独立地选自H，烷基，链烯基，羟烷基，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CH2-芳基和
Figure A2005800196900029C1
-或R24和R25一起形成稠合芳基或任选取代的芳基环或一起形成稠合环己环，
-或R25和R26一起形成稠合芳基或任选取代的芳基环或一起形成稠合环己环；
R27和R28独立地选自H和烷基；
U选自CH＝CH，O和CH2；
V选自CH2，C(＝O)和S(＝O)m；
W选自O，S，NH和N-烷基；
X选自N和CH；
Y选自CH-R26，C＝R26，(CH2)n，C＝O，O和S；
Z选自C＝O和S(＝O)p；
a选自0，1，2和3；
b选自1和2；
c选自0，1，2和3；
d和e独立地选自1和2；
f选自0和1；
g选自1和2；
h，i，j，k和l独立地选自1，2和3；
m选自1和2；
n选自0，1和2；
p选自1和2；
47.根据权利要求46的化合物，其中G选自：
Figure A2005800196900030C1
48.根据权利要求46的化合物，其选自：
Figure A2005800196900030C2
49.根据权利要求46的化合物，其中R1，R2和R3中至少一个不是氢；优选地R1，R2和R3之一是甲基，氯或氟并且其余是氢。
50.根据权利要求46的化合物，其中R12是烷基。
51.根据权利要求46的化合物，其中R4选自：
Figure A2005800196900030C3
52.根据权利要求46的化合物，其中R4选自：
Figure A2005800196900031C1
53.根据权利要求46的化合物，其中U是O，V是C(＝O)，并且a是1。
54.根据权利要求46的化合物，其中U是CH2，V是C(＝O)，并且a选自1和2。
55.根据权利要求46的化合物，其中U是O，V是CH2，并且a选自1和2。
56.根据权利要求46的化合物，其中R2和R3两者都是H，U是O，V是C(＝O)并且a是1，如式18d所示：
Figure A2005800196900031C2
其中R1选自甲基，氯和氟，并且R4选自通式13d，15d和16d；优选地R4是16d。
57.根据权利要求46的化合物，其中R2和R3两者都是H，U是CH2，V是C(＝O)并且a是1，如式19所示：
Figure A2005800196900031C3
其中R1选自甲基，氯和氟；优选地R1是甲基；R4选自通式13d，15d和16d；优选地R4是16d。
58.根据权利要求46的化合物，其中R2和R3两者都是H，U是O和V是CH2；如式20d所示：
Figure A2005800196900032C1
其中R1选自甲基，氯和氟，和R4选自通式13d至17d；优选地R4选自通式16d和17d。
59.根据权利要求46的化合物，其中R2和R3两者都是H，U是O，V是CH2并且a是2，如式21d所示：
Figure A2005800196900032C2
其中R1选自甲基，氯和氟，并且R4选自通式13d至17d；优选地R4选自16d和17d。
60.根据权利要求46的化合物，其中U是O并且V是CH2，如式22d所示：
Figure A2005800196900033C1
其中G选自通式7d至12d；优选地R4选自通式13d至17d，更优选地R4选自16d和17d。
61.根据权利要求46的化合物，其中U是O，V是CH2并且a是2，如式23d所示：
Figure A2005800196900033C2
其中G选自通式7d至12d；优选地R4选自通式13d至17d，更优选地R4选自16d至17d。
62.根据权利要求46的化合物，其中U是CH2，V是C(＝O)并且a是1，如式24d所示：
其中G选自通式7d至12d；优选地R4选自通式13d，15d和16d；更优选地R4是16d。
63.根据权利要求46的化合物，其中U是O，V是C(＝O)并且a是1，如式25d所示：
其中G选自通式7d至12d；优选地R4选自通式13d，15d和16d；更优选地R4是16d。
64.根据权利要求46的化合物，其中R2和R3两者都是H，如式26d所示：
Figure A2005800196900034C2
其中R1选自甲基，氯和氟，并且G选自通式7d至12d。
65.根据权利要求46的化合物，其中R2和R3两者都是H，U是O和V是CH2，如式27d所示：
Figure A2005800196900035C1
其中R1选自甲基，氯和氟，和并且G选自通式7d至12d；优选地R4选自通式13d至17d；更优选地R4选自16d和17d。
66.根据权利要求46的化合物，其中R2和R3两者都是H，U是O，V是CH2并且a是2，如式28所示：
Figure A2005800196900035C2
其中R1选自甲基，氯和氟，并且G选自通式7d至12d；优选地R4选自通式13d至17d，更优选地R4选自16d和17d。
67.根据权利要求46的化合物，其中R2和R3两者都是H，U是CH2，V是C(＝O)并且a是1，如式29d所示：
其中R1选自甲基，氯和氟；优选地R1是甲基；G选自通式7d至12d；
优选地R4选自通式13d，15d和16d；更优选地R4是16d。
68.根据权利要求46的化合物，其中R2和R3两者都是H，U是O，V是C(＝O)并且a是1，如式30d所示：
其中R1选自甲基，氯和氟，并且G选自通式7d至12d；优选地R4选自通式13d，15d和16d；更优选R4是16。
69.根据权利要求46的化合物，其选自由下列各项组成的组：
(2-氯-4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(2-氯-4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(2-氯-4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-{3-甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-甲酮；
(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-{4-[3-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-甲基-苯基}-甲酮；
(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-(3-甲基-4-{3-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-甲酮；
(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-甲基-苯基)-甲酮；
(3-氯-4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(3-氯-4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(3-氯-4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(3-氟-4-{3-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(4-{2-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(4-{3-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-氟-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(4-{3-[4-(2-乙基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-氟-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-2-氟-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-2-氟-苯基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-氟-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-氟-苯基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-甲基-苯基)-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-甲基-苯基)-(3，6-二甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-甲基-苯基)-甲酮；
(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3-氟-苯基)-甲酮；
(6-氯-3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-(4-{3-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-2-氟-苯基)-甲酮；
{2-氯-4-[3-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
{2-氯-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
{3-氟-4-[3-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
{3-氟-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
{4-[3-(4-环戊基甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
{4-[3-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
{4-[3-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-甲基-苯基}-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
{4-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
1-(4-苄基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-(4-环丁基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-(4-环丁基甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-(4-环丁基甲基-哌嗪-1-基)-4-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丁-1-酮；
1-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-(4-环戊基氨基甲基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-(4-环戊基氨基甲基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-(4-环戊基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-(4-环丙基氨基甲基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-(4-己基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-(4-异丁基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-[4-(2-羟基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-2-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧基]-乙酮；
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯氧基]-乙酮；
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-4-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丁-1-酮；
1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-5-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-戊-1-酮；
1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-哌啶-1-基]-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-[4-(3-羟基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-[4-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-[4-(苄基-丁基-氨基)-哌啶-1-基]-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-[4-(环己基甲基-氨基)-哌啶-1-基]-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-[4-(异丁基氨基-甲基)-哌啶-1-基]-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-{4-[(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-{4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
1-{4-[苄基-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙-1-酮；
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-1-[4-(2-氧代-2-对甲苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-1-(4-苯乙基氨基-哌啶-1-基)-丙-1-酮；
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-1-{4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-1-[4-(苯乙基氨基-甲基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-1-(4-硫代吗啉-4-基甲基-哌啶-1-基)-丙-1-酮；和
3-[2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2，3，4，9-四氮杂-苯并[f]薁-9-羰基)-苯基]-丙酸哌啶-4-基甲酯。
70.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求任何一项的化合物。
71.根据权利要求70的药物组合物，将其配制用于口服给药，优选作为片剂、胶囊或小药囊。
72.根据权利要求70或71的药物组合物，其用于治疗选自下列各项的病症：痛经，早产，高血压，雷诺病，脑水肿，运动病，高脂血症，小细胞肺癌，抑郁，焦虑，低钠血症，肝硬变和充血性心力衰竭。
73.根据权利要求1-69中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗选自下列各项的病症：痛经，早产，高血压，雷诺病，脑水肿，运动病，高脂血症，小细胞肺癌，抑郁，焦虑，低钠血症，肝硬变和充血性心力衰竭。
74.一种治疗病症的方法，所述病症选自下列各项：痛经，早产，高血压，雷诺病，脑水肿，运动病，高脂血症，小细胞肺癌，抑郁，焦虑，低钠血症，肝硬变和充血性心力衰竭，所述方法包括向需要该治疗的人给药有效量的根据权利要求1-69中任何一项的化合物。
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