JP4926058B2 - バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬 - Google Patents

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Description

本発明は、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬活性を有する化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、レイノー病および月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）などのある種の生理障害の治療におけるバソプレッシンＶ１ａ拮抗薬の使用に関するものでもある。
ＥＰ特許出願第０４１０４０６２号および米国特許出願第６０／６０３５５７号（いずれも、２００４年８月２４日出願）から優先権が主張される。
脳下垂体（neurophyseal）ホルモンであるバソプレッシン（ＶＰ）およびオキシトシン（ＯＴ）は、下垂体後葉によって分泌される環状ノナペプチド類である。
こでまでにＯＴ受容体で特性決定されているものは１種類しかないが、ＶＰ受容体は３種類知られている。これらは、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体と称される。
バソプレッシンは、血管で作用し、そこでは強力な血管収縮剤であり、さらには腎臓で作用して、そこでは水の再取り込みを促進することで抗利尿効果を生じる。
Ｖ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体、ならびにＯＴ受容体は、Ｇ−タンパク質結合受容体として知られる７種類の膜横断受容体のスーパーファミリーの構成員である。Ｖ１ａ受容体は、ホスホリパーゼＣ活性化および細胞内カルシウム可動化に介在する。受容体局在箇所には、血小板、血管、肝細胞、脳および子宮頸などがある。従って、Ｖ１ａ拮抗薬は、これら組織のいずれかまたは全てに対して効果を有する可能性がある。例えば、選択的Ｖ１ａ拮抗薬は、月経困難症、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全における臨床的有用性を有すると言われている。
月経困難症に関しては、月経時に月経困難症がある女性では、子宮筋の活動性が顕著に高くなることが提案されている。子宮収縮強化によって生じる子宮筋虚血によって月経痛が説明され得ることが提案されている。さらに、月経初日に、対照と比較して月経困難症女性の方が、バソプレッシンの血漿濃度が高く測定されている。
月経困難症のない健常女性において、リジン−バソプレッシンの静脈注入によって、子宮血流の低下、子宮収縮の増強および軽度ないし中等度の月経困難症様疼痛が生じており、これらの効果は選択的ヒトＶ１ａ受容体拮抗薬によって阻害されている（Bossmar, T. et al., BRITISH JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY (1997 Apr), 104(4), 471-7）。さらに、バソプレッシンが、用量依存的かつＶ１ａ介在的にヒト子宮動脈を収縮させることが知られている。
上記の証拠は、Ｖ１ａ拮抗薬が月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）の適切かつ効果的な治療法であることを示唆している。さらに別の証拠が、選択的Ｖ１ａ拮抗薬ＳＲ４９０５９に関して行われた臨床試験から得られている（″Effect of SR49059, an orally active Via vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dys-menorrhea″. Brouard, R. et al., BRITISH JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY (2000), 107(5), 614-619）。プラシーボを摂取した患者と比較して、疼痛に用量関連の低下があり、別の鎮痛薬摂取量に用量関連の低下があることが認められた。
２００３年２月２７日公開の国際特許出願ＷＯ０３／０１６３１６Ａ１には、オキシトシン作働薬であり、男性勃起不全の治療に有用であると謳われる多くの化合物が開示されている。Ｖ１ａ拮抗薬活性は報告されていない。２００４年８月２５日公開の欧州特許出願ＥＰ１４４９８４４Ａ１には、Ｖ１ａ拮抗薬であり、原発性月経困難症の治療に有用であると謳われる多くの化合物が開示されている。
Ｖ１ａ受容体に関連する状態の治療に関するニーズが存在する。さらに現在もなお、大体のＶ１ａ拮抗薬が必要とされている。簡単な合成および経口での利用可能性が、別の望まれる特徴である。
１態様によれば、本発明は、化合物、好ましくはＶＰ拮抗薬、特にはＶ１ａ受容体の特異的拮抗薬およびそれらの製薬上許容される塩に関するものである。
別の態様によれば、本発明は、これら化合物を含む医薬組成物であって、特に月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）の治療において有用な組成物に関するものである。
別の態様によれば、本発明は、月経困難症の治療用の医薬組成物を製造する上での前記化合物の使用に関するものである。
さらに別の態様によれば、本発明は、上記化合物および組成物の医学的使用ならびにそれらの治療法における使用、ならびに上記化合物および組成物を用いる治療方法に関するものでもある。
１態様において本発明は、下記一般式１ａで表される化合物またはそれの互変異体もしくは製薬上許容される塩である化合物に関するものである。
Figure 0004926058
 式中、
Ｇは、下記一般式２ａ、３ａ、４ａ、５ａおよび６ａ：
Figure 0004926058
Figure 0004926058
から選択される基であり；
Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯおよびＳから選択され；
Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され；
Ａ３およびＡ１２は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−および−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ８）−から独立に選択され；
Ａ４およびＡ１３は、Ｃ（Ｒ９）およびＮから独立に選択され；
Ａ５およびＡ１４は、Ｃ（Ｒ１０）およびＮから独立に選択され；
Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され；
Ａ７およびＡ１１は、ＣおよびＮから独立に選択され；
Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１１およびＳから独立に選択され；
Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１１およびＳから選択され；
Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構築される環は芳香族であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、ＮＯ２、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２および
Figure 0004926058
 から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｆ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｆ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）ｇ−Ｒ１４から選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２から独立に選択され；
ただし、Ｇが３ａであり、Ｒ４がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２である場合、Ａ３、Ａ４およびＡ５を含む環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２によって置換されており；
Ｇが４ａであり、Ｒ４がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２であり、Ａ８がＮＨ、ＮＣＨ３またはＳである場合、Ａ３、Ａ４およびＡ５を含む環は、少なくとも一つの位置でアルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２によって置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｈ−Ｒ１５およびＺ−Ｒ１６から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、アルケニル−ＣＯ２−アルキル、アルケニル−アリール、ＣＮおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、０−アリール、−（ＣＨ２）ｉ−Ｒ１７、シクロプロピル−アリールおよびＯ−（ＣＨ２）ｉ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
Ｗは、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）ｊから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択され；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏおよび−Ｓ（＝Ｏ）ｋから選択され；
ａは、１および２から選択され；
ｂおよびｃは、０、１、２および３から独立に選択され；
ｄ、ｅおよびｆは、１および２から独立に選択され；
ｇ、ｈおよびｉは、１、２および３から独立に選択され；
ｊおよびｋは、１および２から独立に選択され；
ｍおよびｎは、０、１および２から独立に選択される。
１態様によれば、Ｒ１６はさらに、Ｏ−アルキルおよびＯ−アルケニルから選択されても良く；Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏとは異なる。
請求項１の式１ａの化合物には、下記の制約があると思われる。Ｇが３ａであり、Ｒ４がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２である場合、Ａ３、Ａ４およびＡ５を含む環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２によって置換されている。Ｇが４ａであり、Ｒ４がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２であり、Ａ８がＮＨ、ＮＣＨ３またはＳである場合、Ａ３、Ａ４およびＡ５を含む環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２によって置換されている。Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構成される環は芳香族であることから、その基は一定の要件を満足しなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、その環は６員環である。従って、それは−Ｃ（Ｒ）＝および−Ｎ＝型の原子のみを有することができる。従って、Ａ７およびＡ１１はいずれもＣでなければならず、Ａ８およびＡ９はＣＨまたはＮでなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、その環は５員環である。この場合、環中の原子のうちの１個および１個のみがＳおよびＳまたはトリゴナル（trigonal）窒素でなければならない。この文脈において、「トリゴナル窒素」とは、３つの異なる原子に共有結合的に連結された窒素原子である。これらの原子のうちの２個は、５員環における窒素原子に直接隣接するものである。第３の原子は、水素、炭素または５員間に連結された他の原子である。従って結果的に、Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−以外である場合、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１のうちの一つ（一つのみ）がＳまたはトリゴナル窒素でなければならないことになる。従って、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の選択については、下記の制約がある。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１１またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一つがＮである。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちで、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１１またはＳであることができるのは１個以下である。Ａ７およびＡ１１は両方同時にＮであることはできない。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１１またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１のいずれもＮであることはできない。
本発明の態様によれば、本発明の別のおよび好ましい実施形態は、説明および特許請求の範囲で下記に記載の通りである。
「アルキル」という用語は、下記のものを有する飽和炭化水素残基を含む。
−１０以下の原子（Ｃ１〜Ｃ１０）の直鎖基。そのようなアルキル基の例には、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピルおよびＣ４−ｎ−ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
−３〜１０個の原子（Ｃ３〜Ｃ１０）の分岐基。そのようなアルキル基の例には、Ｃ３−イソ−プロピル、Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４−イソ−ブチル、Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣ５−ネオ−ペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
−３〜８個の原子の（Ｃ３〜Ｃ８）環状基。そのような基の例には、Ｃ３−シクロプロピル、Ｃ４−シクロブチル、Ｃ５−シクロペンチルおよびＣ６−シクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
−直鎖、分岐および環状基の組み合わせ。そのような基の例には、
Figure 0004926058
 などがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基を表すのに用いられる。
「アルケニル」という用語は、下記のものなどのモノ不飽和炭化水素残基を含む。
−２〜６個の原子（Ｃ２〜Ｃ６）を有する直鎖基。そのようなアルケニル基例には、Ｃ２−ビニル、Ｃ３−１−プロペニル、Ｃ３−アリルおよびＣ４−２−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
−３〜８個の原子（Ｃ３〜Ｃ８）の分岐基。そのようなアルケニル基の例には、Ｃ４−２−メチル−２−プロペニルおよびＣ６−２，３−ジメチル−２−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
−３〜８個の原子（Ｃ３〜Ｃ８）の環状基。そのような基の例には、Ｃ５−３−シクロペンテニルおよびＣ６−１−シクロヘキセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アリール」という用語は、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良いナフチルを含む。そのようなアリール基の例には、フェニル、２−トリル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２、５−ジフルオロフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロアリール」という用語は、置換されていても良い複素環を含む。そのようなヘテロアリール基には、ピリジル、２−クロロピリジル、４−メチルピリジル、チエニル、３−クロロチエニル、２，３−ジメチルチオフェニル、フリル、２−メチルフリル、ピロール、Ｎ−メチルピロール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾールおよびトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アシル」という用語は、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）を示し、ＲはＨ、炭素原子７個以下の飽和もしくは不飽和炭化水素部分または置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジルもしくは置換されていても良いチエニル基である。アシル基の例には、ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイルおよびニコチノイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明のある種の化合物は、酸または塩基と塩を形成することができる。例えば、１以上塩基性窒素原子を有する化合物は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、クエン酸および安息香酸などの鉱酸および有機酸と付加塩を形成することができる。酸性基を有する化合物は、塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、トリエチルアンモニウム塩およびテトラエチルアンモニウム塩などがある。さらに、酸性基と塩基性基の両方を有する化合物は、分子内塩（両性イオン）を形成することができる。これらの塩が製薬上許容される限りにおいては、それらは本発明の範囲に包含される。
本発明の範囲に包含されるある種の化合物は、互変異体として存在し得る。例えば、Ｇ１が一般式４ａ（４ｂ、４ｃ、４ｄ）であり、Ｘ２がＮＨである場合、得られたイミダゾールは、一般式５ａ（５ｂ、５ｃ、５ｄ）としてのＧ１およびＮＨとしてのＸ２によって規定されるそれの互変異体として存在し得る。そのような互変異体はいずれも、本発明の範囲に包含されると考えられる。
本発明による化合物は、１以上の立体中心（「不斉炭素原子」）を有していても良いことから、光学異性を示す可能性がある。本発明の範囲には、単独の異性体、混合物およびラセミ体などの、本発明による化合物の全てのエピマー、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
１態様によれば、Ｇは下記のものから選択されることが好ましい。
Figure 0004926058
１態様によれば、Ｇは下記のものから選択されることがさらに好ましい。
Figure 0004926058
Figure 0004926058
１態様によれば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つが水素以外であること、好ましくはＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つがメチル、塩素およびフッ素から選択され、他のものが水素であることが好ましい。
異なる態様によれば、ＷがＮＨであり；Ｒ４がアルキルであり；ｄが２であり、ｅが２であり；Ｒ１３がアルキルであり；および／またはｎが０であることが好ましい。
１態様によれば、下記式１８ａに示すようにＲ２がＨであり、Ｒ４がピペリジンであり（ｄは２であり、ｅは２である。）、ＷがＮＨであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、ｎが０であることが好ましい。
Figure 0004926058
 式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ３はＨであり；または、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ１３はアルキルである。
１態様によれば、下記式１９ａに示したように、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、ｎが０であり、Ｒ４がピペリジンであり、ｄが２であり、ｅが２であることが好ましい。
Figure 0004926058
 式中、Ｇは一般式７ａ〜１７ａから選択され、Ｒ１３はアルキルである。
１態様によれば、下記式２０ａに示したようにＲ２がＨであり、ＷがＮＨであることが好ましい。
Figure 0004926058
 式中、Ｒ１がメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ３はＨであるか、またはＲ１がＨであり、Ｒ３がメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｇは一般式７ａ〜１７ａから選択される。
１態様によれば、下記式２１ａに示したようにＲ２がＨであり、ＷがＮＨであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であることが好ましい。
Figure 0004926058
 式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ３はＨであり；または、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｒ４はアルキルである。
１態様によれば、下記式２２ａに示したように、ＸがＣ（＝Ｏ）であることが好ましい。
Figure 0004926058
 式中、Ｇは一般式７ａ〜１７ａから選択され、Ｒ４はアルキルである。
１態様によれば、下記式２３ａに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、ＷがＮＨであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であることが好ましい。
Figure 0004926058
 式中、Ｇは一般式９ａ、１０ａ、１５ａ、１６ａおよび１７ａから選択され；Ｒ１は、メチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｒ４はアルキルである。
１態様によれば、下記式２４ａに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、Ｒ４がピペリジンであり、ｄが２であり、ｅが２であり、ＷがＮＨであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、ｎが０であることが好ましい。
Figure 0004926058
 式中、Ｇは一般式９ａ、１０ａ、１５ａ、１６ａおよび１７ａから選択され、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ１３はアルキルである。
１態様によれば、特に好ましい化合物は請求項１７に提供されている。
本発明の１態様によれば、それは請求項１８の化合物の関係する。１態様によれば、一般式２ｂおよび３ｂによるＡ３、Ａ４およびＡ５を有する環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２によって置換されている。
請求項１８の式１ｂの化合物には、下記の制約があるように思われる。Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構成される環は芳香族であることから、その基は一定の要件を満足しなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、その環は６員環である。従って、それは−Ｃ（Ｒ）＝および−Ｎ＝型の原子のみを有することができる。従って、Ａ７およびＡ１１はいずれもＣでなければならず、Ａ８およびＡ９はＣＨまたはＮでなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、その環は５員環である。この場合、環中の原子のうちの１個および１個のみがＳおよびＳまたはトリゴナル窒素でなければならない。この文脈において、「トリゴナル窒素」とは、３つの異なる原子に共有結合的に連結された窒素原子である。これらの原子のうちの２個は、５員環における窒素原子に直接隣接するものである。第３の原子は、水素、炭素または５員間に連結された他の原子である。従って結果的に、Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−以外である場合、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１のうちの一つおよび一つのみがＳまたはトリゴナル窒素でなければならないことになる。従って、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の選択については、下記の制約がある。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ５またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一つがＮである。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちで、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ５またはＳであることができるのは１個以下である。Ａ７およびＡ１１は両方同時にＮであることはできない。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ５またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１のいずれもＮであることはできない。
１態様によれば、特に好ましい化合物は請求項３０に提供されている。
本発明の１態様によれば、それは請求項３１の化合物の関係する。請求項３１の式１ｃの化合物には、下記の制約があるように思われる。Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構成される環は芳香族であることから、その基は一定の要件を満足しなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、その環は６員環である。従って、それは−Ｃ（Ｒ）＝および−Ｎ＝型の原子のみを有することができる。従って、Ａ７およびＡ１１はいずれもＣでなければならず、Ａ８およびＡ９はＣＨまたはＮでなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、その環は５員環である。この場合、環中の原子のうちの１個および１個のみがＳおよびＳまたはトリゴナル窒素でなければならない。この文脈において、「トリゴナル窒素」とは、３つの異なる原子に共有結合的に連結された窒素原子である。これらの原子のうちの２個は、５員環における窒素原子に直接隣接するものである。第３の原子は、水素、炭素または５員間に連結された他の原子である。従って結果的に、Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−以外である場合、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１のうちの一つおよび一つのみがＳまたはトリゴナル窒素でなければならないことになる。従って、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の選択については、下記の制約がある。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ６またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一つがＮである。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちで、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ６またはＳであることができるのは１個以下である。Ａ７およびＡ１１は両方同時にＮであることはできない。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ６またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１のいずれもＮであることはできない。
１態様によれば、特に好ましい化合物は請求項４５に提供されている。
本発明の１態様によれば、それは請求項４６の化合物の関係する。請求項４６の式１ｄの化合物には、下記の制約があるように思われる。Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構成される環は芳香族であることから、その基は一定の要件を満足しなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、その環は６員環である。従って、それは−Ｃ（Ｒ）＝および−Ｎ＝型の原子のみを有することができる。従って、Ａ７およびＡ１１はいずれもＣでなければならず、Ａ８およびＡ９はＣＨまたはＮでなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、その環は５員環である。この場合、環中の原子のうちの１個および１個のみがＳおよびＳまたはトリゴナル窒素でなければならない。この文脈において、「トリゴナル窒素」とは、３つの異なる原子に共有結合的に連結された窒素原子である。これらの原子のうちの２個は、５員環における窒素原子に直接隣接するものである。第３の原子は、水素、炭素または５員間に連結された他の原子である。従って結果的に、Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−以外である場合、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１のうちの一つおよび一つのみがＳまたはトリゴナル窒素でなければならないことになる。従って、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の選択については、下記の制約がある。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１１またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一つがＮである。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちで、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１１またはＳであることができるのは１個以下である。Ａ７およびＡ１１は両方同時にＮであることはできない。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１１またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１のいずれもＮであることはできない。
１態様によれば、特に好ましい化合物は請求項６９に提供されている。
本発明の特に好ましい化合物は、高活性のＶ１ａ拮抗薬である。
１態様によれば、下記に挙げた化合物のうちの少なくとも一つは本発明に含まれない。すなわち、ＵＳ６５８３１４１の請求項１および実施例２８６の（３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジルカルバモイル）−フェニル］−アミド）；ＷＯ０２／０４４０３の実施例５および６である（Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−フェニルメチル］−３−（４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニルアミノ）安息香酸アミドおよびＮ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−フェニルメチル］−３−（ビフェニル−２−カルボニルアミノ）安息香酸アミド）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ、ｖｏｌ．１８、ｎｏ．６、１９８２の要約、ｐ．１１１５〜１１１９（ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド）；ＷＯ０１／２９００５のｐ．３、１．１６〜ｐ．４、１．１１、実施例１〜４、１１および１４〜１９；ＷＯ０２／００６２６のｐ．３、１．９〜ｐ．５、１．２３、実施例１１、２８〜３１、３８および７１〜７７；およびＷＯ０３／０１６３１６のｐ．３、１．１〜ｐ．４、１．１７、実施例１２〜１８である。
１態様によれば本発明は、活性薬剤として本発明による化合物を含む医薬組成物に関するものである。本発明はさらに、Ｖ１ａ拮抗薬として使用される本発明による化合物を組み込んだ医薬組成物であって、月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全の治療などの医学的適応症に特に有用な組成物に関するものでもある。
使用される賦形剤は、製剤の所期の性質によって決まるものであり、その性質は所期の投与経路によって決まる。投与は、経口、経粘膜（舌下、口腔、腹腔内、膣および直腸など）、経皮または注射（皮下注射、筋肉注射および静脈注射など）であることができる。経口投与が一般に好ましい。経口投与の場合、製剤は錠剤、カプセルまたはサシェ剤であることができる。他の製剤には、乾燥粉末、液剤、懸濁液、坐剤などがある。
１態様によれば本発明は、月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全から選択される疾患の治療用の医薬を製造する上での本発明の化合物の使用に関するものである。
本発明による化合物は、いくつかの疾患、障害および状態の治療において有用となり得る。本明細書で使用される「治療」という用語は、疾患、障害もしくは状態を治癒または改善するための処置と、疾患、障害もしくは状態の発症を予防するための処置の両方に関するものである。治療は、急性的にまたは慢性的に行うことができる。治療を受けるヒトまたは動物、すなわち患者は、本発明による治療を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物であることができる。
本発明の組成物の投与は通常、医師の管理下で行う。医師は、患者の身体的状態および治療目的を考慮して、投与される組成物の量および投与計画を決定する。
本発明の別の態様は、上記疾患、障害または状態を治療する方法に関するものである。本発明の方法によれば、治療上有効量の上記化合物または医薬組成物を、その治療を必要とする患者に投与する。本発明の異なる態様によれば、本発明は、月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全から選択される障害の治療方法に関するものである。
「治療上有効量」という用語は、所望の治療効果を生じる量に関するものである。治療上有効量は、全ての適切な要素を考慮して、担当医が決定するものである。通常、単一両方は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇの本発明による活性化合物を含む。その用量は、単回または繰り返しで投与することができる。繰り返し投与する場合、それは１日１回、２回もしくは３回などの定期的間隔で、または治療対象の状態に従って必要に応じて投与することができる。
本発明による医薬組成物は、当業界で公知のいかなる形態でも提供することができる。例えば、製剤は、錠剤、カプセル、坐剤、クリーム、液剤もしくは懸濁液または粘着性貼付剤などのより複雑な形態で提供することができる。製剤は通常、希釈剤、増量剤、結合剤、分散剤、溶媒、保存剤、香味剤などの１以上の賦形剤を含む。製剤はさらに、１以上の別の薬理活性化学種を含むこともできる。好ましくは製剤は、そのような別の活性薬剤を含まない。
治療薬として用いる場合、本発明の組成物は、当業界で公知の適切な経路によって投与することができる。例えばそれらは、経口、口腔、舌下、直腸、膣内、経鼻、肺または経皮の経路によって投与することができる。あるいはそれらは、静脈注射、皮下注射および筋肉注射などの注射によって投与することができる。
本発明の化合物は、標準的な化学的手法を用いて製造することができる。それらについては、ＷＯ０３／０１６３１６Ａ１、１２〜１７頁（Hudson, P. J. et al., ″Diazacycloalkanes as Oxytocin Agonists″）に詳細に記載されている。
下記の実施例は、本発明を実施可能とするが、本発明を限定するものと見なすべきではない。
実施例
下記の略称を用いる。
ＡＩＢＮ：２，２′−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｏｃ：カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
Ｂｕ：ブチル−アルキル残基はさらに、ｎ（ノルマル、すなわち未分岐）、ｉ（イソ）およびｔ（ターシャリー）と記述することができる。
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈ：時間
Ｍｅ：メチル
Ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量スペクトラム
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトラム−ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限り、周波数２７０ＭＨｚでＣＤＣｌ３中にて記録した。
ＯＶＡ：オルニチンバソトシン類縁体
ｐｅｔ．：沸点範囲６０〜８０℃の石油エーテル
エーテル
Ｐｈ：フェニル
Ｐｎ：ペンチル
Ｐｒ：プロピル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｏｓ：トルエン−４−スルホニル
ＷＳＣＤ：水溶性カルボジイミド（Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩。
実施例Ｅ１〜Ｅ１２５には、本発明の中間体および化合物の合成について記載している。実施例Ａは、無傷細胞に対するＡＶＰ刺激の細胞での結果を阻害する能力に基づいて化合物のアッセイを行うことができる方法について説明している。実施例Ｂには、本発明による化合物を含む経口投与用の錠剤について説明している。
（実施例Ｅ１）
６−クロロ−３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
実施例Ｅ１．１
５−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、７．２８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２１．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液に０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（２２．８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた深紫色溶液を室温で１８時間攪拌し、氷冷した１Ｎ塩酸に投入した。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；６０％石油エーテル：４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２７．５ｇ、６２％）。
実施例Ｅ１．２
５−（２−アミノ−４−クロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
亜鉛粉末（２６．１７ｇ、４００ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１．１からの５−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２６．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（１０：１，３３０ｍＬ）懸濁液に室温で加えた。その後の発熱反応が終わった後、得られた懸濁液を室温で１８時間攪拌してから、セライト（登録商標）フィルター剤で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；６５％ＥｔＯＡｃ：３５％石油エーテルから８０％ＥｔＯＡｃ：２０％石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（１８．４１ｇ、７８．０％）。
実施例Ｅ１．３
６−クロロ−３−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
ナトリウム（メチルスルフィニル）メタニド（５３．４ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、２．１４ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）および脱水ジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）から、溶液が認められるまで６５℃で加熱することで製造した。それに、実施例Ｅ１．２からの５−（２−アミノ−４−クロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．０２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を加え、攪拌を６５℃で３０分間続けた。混合物を氷（２００ｍＬ）に投入し、得られた固体を回収し、メタノール／ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た（５．５６ｇ、７３．３％）。
実施例Ｅ１．４
６−クロロ−３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
実施例Ｅ１．３からの６−クロロ−３−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（５．５６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に０℃で、水素化リチウムアルミニウム（４．２４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１８時間加熱還流し、放冷して室温とした。追加量の水素化リチウムアルミニウム（４．２４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。混合物を冷却して０℃とし、３５％アンモニア溶液（１０ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた懸濁液をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：５％メタノール：塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（３．８８ｇ、７４％）。
（実施例Ｅ２）
３，６−ジメチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
実施例Ｅ２．１
１−メチル−５−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、７．２８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２１．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液に０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌してから、３−フルオロ−４−ニトロトルエン（２０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた深紫色溶液を室温で１８時間攪拌し、氷冷した１Ｎ塩酸に投入した。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；６０％石油エーテル：４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２８．００ｇ、６１％）。
実施例Ｅ２．２
５−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
塩化スズ（ＩＩ）（８６．６５ｇ、４５７．０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２．１からの１−メチル−５−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２８．００ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に加え、混合物を３日間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に取り、冷却して０℃とした。３５％アンモニア溶液を加えてｐＨ１４とし、混合物を１５分間攪拌してから、セライト（登録商標）フィルター剤で濾過した。濾液を２Ｍ ＮＨ３およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；６％メタノール：９４％塩化メチレンから１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１２．８ｇ、５２％）。
実施例Ｅ２．３
３，６−ジメチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
ナトリウム（メチルスルフィニル）メタニド（２２．７ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、９１２ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および脱水ジメチルスルホキシド（５．５ｍＬ）から、溶液が認められるまで６５℃で加熱することで製造した。これに、実施例Ｅ２．２からの５−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．５６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を加え、攪拌を６５℃で３０分間続けた。混合物を氷（２００ｍＬ）に投入し、得られた固体を回収し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１．１２ｇ、３８％）。
実施例Ｅ２．４
３，６−ジメチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
実施例Ｅ２．３からの３，６−ジメチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（２．３５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に０℃で、水素化リチウムアルミニウム（１．５６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１８時間加熱還流し、放冷して室温とした。追加の水素化リチウムアルミニウム（７８１ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。混合物を冷却して０℃とし、３５％アンモニア溶液（１０ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた懸濁液をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１．６０ｇ、７２％）。
実施例Ｅ２ａ〜ｇについては、ＷＯ０３／０１６３１６Ａ１、（ハドソン（Hudson,P.）ら「オキシトシン作働薬としてのジアザシクロアルカン類」）、２６〜３１頁に記載されている。
実施例Ｅ２ｈ
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ２ｈ．１
４−シアノ−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ２ｄからの４−シアノ−３−メチル−安息香酸（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中混合物を、２時間加熱還流し、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（２５ｍＬ）に再度溶かした。メタノール（１０ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．６ｇ、１００％）。
実施例Ｅ２ｈ．２
４−アミノメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ２ｈ．１からの４−シアノ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（１．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を０℃としたものを、塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（５．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１５分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ、９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を９０分間攪拌してから、濃ＮＨ３（５ｍＬ）を滴下した。混合物を３０分間かけて昇温させて室温とし、セライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：１０％メタノール：８９％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（６７０ｍｇ、３７％）。
実施例Ｅ２ｈ．３
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２ｈ．２からの４−アミノメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル（６７０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液に室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに再度溶かし、０．３Ｎ ＫＨＳＯ４と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．０４ｇ、１００％）。
実施例Ｅ２ｈ．４
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ２ｈ．３からの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（１．０４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした。１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、１Ｎ ＫＨＳＯ４と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（８００ｍｇ、８１％）。
（実施例Ｅ３）
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ−安息香酸
実施例Ｅ３．１
３−フルオロ−４−メチル安息香酸メチルエステル
塩化チオニル（９．６２ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−メチル安息香酸（５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノール（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に取り、１８時間攪拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し（７５ｍＬで３回）、脱水し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（４．５ｇ、８３％）。
実施例Ｅ３．２
４−ブロモメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ３．１からの３−フルオロ−４−メチル安息香酸メチルエステル（４．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１５０ｍＬ）に溶かした。ＡＩＢＮ（４５７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（５．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。混合物を放冷し、追加のＡＩＢＮ（４５７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（５．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５６時間加熱還流した。混合物を放冷し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％ＥｔＯＡｃ：９０％石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（２．７ｇ、４１％）。
実施例Ｅ３．３
４−アジドメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル
アジ化ナトリウム（６０９ｍｇ）を、実施例Ｅ３．２からの４−ブロモメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される無色油状物を得た（１．８ｇ、１００％）。
実施例Ｅ３．４
４−アミノメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル
１０％パラジウム／炭素を含む実施例Ｅ３．３からの４−アジドメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（２．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を脱気したものに、水素を２時間流した。反応混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される無色油状物を得た（１．５１ｇ、８３％）。
実施例Ｅ３．５
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ３．４からの４−アミノメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％ＥｔＯＡｃ：９０％石油エーテル）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１．４ｇ、６０％）。
実施例Ｅ３．６
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ安息香酸
実施例Ｅ３．５からの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（６４０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ４、水およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定されるを得た（６０８ｍｇ、１００％）。
（実施例Ｅ４）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩
実施例Ｅ４．１
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ｂｏｃ−ピペラジン（８．１９ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（９９：１、体積比、１００ｍＬ）溶液に、３，３−ジメチルブチルアルデヒド（４．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（３．２７ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（９．１ｇ、８４％）。
実施例Ｅ４．２
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩
実施例Ｅ４．１からの４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３０分間攪拌してから、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、得られた固体をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩を得た（７．４ｇ、９０％）。
（実施例Ｅ５）
２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ５．１
２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル
アントラニル酸メチル（１１０ｇ、０．７３ｍｏｌ）を塩化メチレン（１リットル）に０℃で溶かし、トリエチルアミン（１１５ｍＬ、０．８ｍｏｌ）を加えた。トシルクロライド（１３３ｇ、０．７４５ｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間、室温で６４時間攪拌した。混合物を減圧下に減量した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、有機層を５％ＫＨＣＯ３（水溶液）溶液、１Ｎ ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を得た（１８１ｇ、８１％）。
実施例Ｅ５．２
２−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ５．１からの２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１００ｇ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１２５ｇ）および４−ブロモブタン酸エチル（６０ｇ）を加え、混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に減量した。残留物を、クロロホルムと１Ｍ ＨＣｌ溶液との間で分配した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて、真空乾燥機で６０℃にて３時間乾燥させて、標題化合物を得た（９８．６ｇ、７２％）。
実施例Ｅ５．３
５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルおよび５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例Ｅ５．２からの２−［３−エトキシカルボニル−プロピル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（９８．６ｇ、０．２３５ｍｏｌ）を温トルエン（６００ｍＬ）に取り、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（４０ｇ）のトルエン（１リットル）中混合物をディーン−スターク条件下にて還流させたものに滴下した。混合物をディーン−スターク条件下にてさらに１時間加熱還流し、冷却して室温とした。それをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから沈澱させ、真空乾燥機で乾燥させて、５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルおよび５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステルの混合物を得た（５３．５ｇ）。
実施例Ｅ５．４
１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン
実施例Ｅ５．３からの５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルおよび５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステルの混合物を、エタノール（１００ｍＬ）、酢酸（３００ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物中で１８時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、水（８００ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物をメタノールから２回結晶化させて、標題化合物を得た（４４ｇ、２段階で６０％）。
実施例Ｅ５．５
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン
ポリリン酸（２５ｇ）を、それが攪拌できるまで窒素下に１００℃で加熱した。実施例Ｅ５．４からの１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（２．６ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。それを氷に投入し、２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性とした。水層を塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１．０５ｇ、７９％）。
実施例Ｅ５．６
１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン
実施例Ｅ５．５からの１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（４８０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ）の混合物に溶かした。ベンゾイルクロライド（０．４６ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に減量した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ ＫＨＳＯ４（水溶液）、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５０％ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（４４０ｍｇ、５６％）。
実施例Ｅ５．７
１−ベンゾイル−４−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン
実施例Ｅ５．６からの１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（５４．２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３．６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）および臭素（１１．１ｍＬ、２１４．７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１．０リットル）に溶かした。トリエチルアミン（３０ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、反応混合物を４時間加熱還流した。追加の臭素（１．１ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに４時間加熱還流した。追加の臭素（１．１ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を再度加え、反応混合物をさらに４時間加熱還流した。冷却して室温としてから、反応溶液を５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、水相を水（６００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、シリカ層（溶離液；ＣＨ２Ｃｌ２）で濾過し、減圧下に減量して、標題化合物を得て（７３．６ｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。
実施例Ｅ５．８
６−ベンゾイル−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ５．７からの１−ベンゾイル−４−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（６７．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）、アセトアミジン塩酸塩（９２．７ｇ、９８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３６．０ｇ、９８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０リットル）に懸濁させ、窒素下に１７時間加熱還流した。追加のアセトアミジン塩酸塩（１８．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに６時間加熱還流した。追加のアセトアミジン塩酸塩（１８．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を再度加え、反応混合物をさらに６時間加熱還流した。冷却して室温としてから、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン（１．４リットル）に取り、水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４５％ＥｔＯＡｃ：４５％アセトニトリル：１０％メタノール）によって精製して、標題化合物（２６．７ｇ、３４％）および６−ベンゾイル−２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（３．３ｇ、４％）を得た。
実施例Ｅ５．９
２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ５．８からの６−ベンゾイル−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５０ｍＬ）に溶かし、１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に減量した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に減量して、標題化合物を得た（６９ｍｇ、６６％）。
（実施例Ｅ５ａ）
１−ベンジル−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ５ａ．１
（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−フェニル−メタノン
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、９０５ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れ、冷却して０℃とした。実施例Ｅ５．８からの６−ベンゾイル−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（４．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間室温で攪拌した。臭化ベンジル（２．３１ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．３４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（５．７３ｇ、９０％）。
実施例Ｅ５ａ．２
１−ベンジル−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ５ａ．１からの（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−フェニル−メタノン（５．７３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に入れ、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３．３０ｇ、７８％）。
（実施例Ｅ６）
２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ５．９について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ５．８からの６−ベンゾイル−２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を６Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１００ｍＬ）と反応させて、標題化合物を得た（５４０ｍｇ、８２％）。
（実施例Ｅ７）
２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ７．１
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−フェニル−メタノン
実施例Ｅ５．７からの１−ベンゾイル−４−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、チオアセトアミド（０．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間攪拌した。得られた懸濁液を溶媒留去によって減量し、冷却した。沈澱を濾過によって回収し、固体を冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得たを白色固体として得た（０．６５ｇ、７０％）。
実施例Ｅ７．２
２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ７．１からの（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−フェニル−メタノン（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の６Ｍ塩酸（４５ｍＬ）懸濁液を１６時間加熱還流した。溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）で処理した。溶液が塩基性となるまで、追加の固体ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を脱水し、減圧下に減量して、標題化合物を黄色油状物として得た（０．２１ｇ、７６％）。
（実施例Ｅ８）
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
実施例Ｅ８．１
［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３．１からの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ安息香酸（５３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を室温で、ＤＩＥＡ（０．９３ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。実施例Ｅ２からの３，６−ジメチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（３８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０時間加熱還流し、放冷して室温とした。溶液を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（２６５ｍｇ、３２％）。
実施例Ｅ８．２
（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ８．１からの［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（２０５ｍｇ、１００％）。
実施例Ｅ８．３
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ８．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、得られた溶液をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（４５ｍｇ、５６％）。
（実施例Ｅ９）
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸
４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（２０．０ｇ、１２７．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＫＨＣＯ３（３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３３．３ｇ、１２９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。水系残留物をエーテルで洗浄し、１Ｎ ＫＨＳＯ４で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される白色固体を得た（３１．９ｇ、９８％）。
（実施例Ｅ１０）
シクロプロパンカルボン酸［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
実施例Ｅ１０．１
［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ９からの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を室温で、ＤＩＥＡ（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（２．４０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１からの６−クロロ−３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（４２２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を２０時間加熱還流し、放冷して室温とした。溶液を塩化メチレンで希釈し、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（７７５ｍｇ、９１％）。
実施例Ｅ１０．２
（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ１０．１からの［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（６５５ｍｇ、１００％）。
実施例Ｅ１０．３
シクロプロパンカルボン酸［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
ＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロライド（０．０４５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０．２からの（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２時間攪拌してから、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）／１０％メタノール／９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１３２ｍｇ、６０％）。
（実施例Ｅ１１）
３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
実施例Ｅ１１．１
１−メチル−５−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、７．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２１．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液に０℃で少量ずつ加えた。混合物を昇温させて室温とし、０．７５時間攪拌し、冷却して０℃とした。１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１７．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび０．３Ｍ ＫＨＳＯ４を加え、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液５０％ヘキサン／５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（２０．８ｇ、５８％）。
実施例Ｅ１１．２
５−（２−アミノ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例Ｅ１１．１からの１−メチル−５−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２０．８ｇ、７２ｍｍｏｌ）をメタノール（３３０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒で４時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１６．２ｇ、８７％）。
実施例Ｅ１１．３
３−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
溶液が認められるまで６５℃で加熱することで、ナトリウム（メチルスルフィニル）メタニド（２９．７ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、１．１９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）および脱水ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）から製造した。これに、実施例Ｅ１１．２からの５−（２−アミノ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．６３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を加え、攪拌を６５℃で２．５時間続けた。混合物を氷（１００ｍＬ）に投入し、得られた固体を回収し、メタノール／ＥｔＯＡｃ／６０〜８０石油エーテルからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た（１．４６ｇ、４０％）。
実施例Ｅ１１．４
３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
実施例Ｅ１１．３からの３−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（３．０１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に０℃で、水素化リチウムアルミニウム（２．１３ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１８時間加熱還流し、放冷して室温とした。混合物を冷却して０℃とし、３５％アンモニア溶液（１０ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた懸濁液をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２％メタノール：クロロホルムから５％メタノール：クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た（１．６０ｇ、５７％）。
（実施例Ｅ１２）
［４−（イソブチルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
イソブチルアルデヒド（０．３６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ１０．２からの（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１．８８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．００２６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌してから、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．４。
（実施例Ｅ１３）
［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
クロルギ酸４−ニトロベンジル（１．０８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（化合物番号１４９）（１．９５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチル−アミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．３。
（実施例Ｅ１４）
（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−（４−ヘキシルアミノメチル−シクロヘキシル）−メタノン
１−ブロモヘキサン（０．８３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ１０．２からの（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（２．０５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００２１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．４。
（実施例Ｅ１５）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸
実施例Ｅ１５．１
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
３，３−ジメチルブチルアルデヒド（５．２６ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を、イソニペコチン酸エチル（６．６ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（９９：１、体積比、５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（３．４３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４日間攪拌してから、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２５％ＥｔＯＡｃ：７５％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（７．１６ｇ、７１％）。
実施例Ｅ１５．２
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸
水酸化リチウム１水和物（１．３７ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１５．１からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７．１６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、アイソリュート（isolute）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；９０％塩化メチレン：９％メタノール：１％酢酸）によって精製して、標題化合物を得た（５．５１ｇ、８７％）。
（実施例Ｅ１５ａ）
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
実施例Ｅ１５に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物をシクロプロパンカルボキシアルデヒドおよびイソニペコチン酸エチルから製造した。
（実施例Ｅ１６）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
実施例Ｅ１６．１
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−４−カルボン酸［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
ＨＢＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１５からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（ｐＨ９まで）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（化合物番号１５０）（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（３４ｍｇ、５７％）。
（実施例Ｅ１７）
Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、４−（｛［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号２２８）（２５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（２３０ｍｇ、９３％）。
（実施例Ｅ１８）
Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライド（０．５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン（化合物番号１４９）（１．９５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１。
（実施例Ｅ１９）
Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
メタンスルホニルクロライド（０．５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ１７からのＮ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド塩酸塩（２．５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．４。
（実施例Ｅ２０）
２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
塩化アセチル（０．３９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ１７からのＮ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド塩酸塩（２．５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．５。
（実施例Ｅ２１）
１−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
イソブチルアルデヒド（０．３６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液を、ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド塩酸塩（化合物番号２３８）（２．４３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．００２６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．５９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．４。
（実施例Ｅ２２）
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−３−（１−ヘキシル−ピペリジン−４−イル）−プロピオンアミド
１−ブロモヘキサン（０．８３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を、Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド塩酸塩（化合物番号２３７）（２．５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００２１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．６／５９９．６。
（実施例Ｅ２３）
４−（｛［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
クロルギ酸４−ニトロベンジル（１．０８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ１７からのＮ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド塩酸塩（２．５８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．５。
（実施例Ｅ２４）
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
ＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（化合物番号１４９）（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（３２ｍｇ、２９％）。
（実施例Ｅ２５）
３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン
実施例Ｅ２５．１
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド
２−アミノ−５−クロロフェノール（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。重炭酸ナトリウム（１．２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）と次に塩化ベンゾイル（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。層を分配し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をジ−エチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た（２．０５ｇ、８２％）。
実施例Ｅ２５．２
（３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−フェニル−メタノン
実施例Ｅ２５．１からのＮ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）および塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かした。１，３−ジブロモプロパン（３．２６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、アリクアット（aliquat）３３６（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（７５０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（７８３ｍｇ、８３％）。
実施例Ｅ２５．３
３−クロロ−６、７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン
実施例Ｅ２５．２からの（３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−フェニル−メタノン（７８３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物を２０時間加熱還流し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をジエチルエーテルおよび水に溶かし、ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２８０ｍｇ、４７％）。
（実施例Ｅ２６）
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例Ｅ２６．１
シクロヘキシル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
２−フルオロニトロベンゼン（５．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（４．５ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７．１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物を２日間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に部分濃縮した。沈澱した固体を回収し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た（６．７ｇ、８６％）。
実施例Ｅ２６．２
Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例Ｅ２６．１からのシクロヘキシル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、塩化スズ（ＩＩ）（１２．９ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、１８時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に入れ、冷却して０℃とし、ｐＨを濃ＮＨ３で１４に調節した。沈澱を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を２Ｍ ＮＨ３、水、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２．２５ｇ、８６％）。
実施例Ｅ２６．３
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
炭酸カリウム（２．４５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．８１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２６．２からのＮ−シクロヘキシル−ベンゼン−１，２−ジアミン（２．２５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（９５０ｍｇ、３９％）。
（実施例Ｅ２７）
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸（５．１６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を濃硫酸（５ｍＬ）で処理し、混合物を４日間加熱還流した。揮発分を減圧下に除去し、水系残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（５．１６ｇ、８５％）。
（実施例Ｅ２８）
２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル
２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（５．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１２５ｍＬ）溶液を濃硫酸（２５ｍＬ）で処理し、混合物を３日間加熱還流した。濃硫酸（２５ｍＬ）を加え、混合物をさらに２日間加熱還流した。揮発分を減圧下に除去し、水系残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ジエチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２．５ｇ、３８％）。
（実施例Ｅ２９）
４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（５．２５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を３５％硫酸溶液（５０ｍＬ）で処理し、溶解するまで混合物を攪拌および加熱し、冷却して０℃とした。亜硝酸ナトリウム（２．８２ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の水溶液（水５０ｍＬ）を滴下し、混合物を０℃で５分間攪拌した。尿素を加えて過剰の亜硝酸塩を分解した。硝酸銅（１２１ｇ、３２０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１リットル）を加え、次に酸化銅（４．２５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間かけて昇温させて室温とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２．２ｇ、４２％）。
（実施例Ｅ３０）
４−（３−カルボキシ−プロピル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ３０．１
４−（（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（９．９３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍＬ、３４１．３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３５．８ｇ、４３６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３５０ｍＬ）溶液を攪拌したものに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で５時間加熱し、セライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１５％ＥｔＯＡｃ：８５％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（４．８１ｇ、４０％）。
実施例Ｅ３０．２
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ３０．１からの４−（（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（４．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（４８０ｍｇ）で５時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３．４１ｇ、８４％）。
実施例Ｅ３０．３
４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ３０．２からの４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（４．９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それに４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステルトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を２時間攪拌し、減圧下に濃縮し、塩化メチレンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃ中で再結晶させて、標題化合物を得た（２．１１ｇ、７１％）。
実施例Ｅ３０．４
４−（３−カルボキシ−プロピル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ３０．３からの４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）および数滴のＤＭＦに溶かした。オキサリルクロライド（０．３９３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をアセトニトリル（２０ｍＬ）に再度溶かし、冷却して０℃とした。溶液２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン溶液（２．２５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５時間、次に室温で２０時間攪拌した。酢酸エチルと次に１０％クエン酸溶液を加え、層を分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５０％酢酸エチル：５０％シクロヘキサン）によって精製した。得られた生成物をアセトニトリルおよび水の混合物に溶かした。安息香酸銀（１０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）溶液を徐々に加えながら、混合物を超音波浴で超音波処理した。室温で３０分後、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液を加え、層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５０％ＥｔＯＡｃ：５０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３７８ｍｇ、７１％）。
（実施例Ｅ３１）
４−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ３１．１
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸（２．０６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２．２ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）に溶かし、冷却して０℃とし、リチウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（１．２４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％ＥｔＯＡｃ：９５％石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（１．８６ｇ、７１％）。
実施例Ｅ３１．２
４−（（１Ｅ，３Ｅ）−４−メトキシカルボニル−ブタ−１，３−ジエニル）−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３１．１からの４−ブロモ−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、１−アセトキシ−１，３−ブタジエン（７．５ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５．６９ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７５ｍＬ）溶液を攪拌し、それにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８５２ｍｇ、０．７ｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で３時間加熱し、セライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２０％ＥｔＯＡｃ：８０％石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（１．５４ｇ、７４％）。
実施例Ｅ３１．３
４−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３１．２からの４−（（１Ｅ，３Ｅ）−４−メトキシカルボニル−ブタ−１，３−ジエニル）−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２００ｍｇ）で５時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．４３ｇ、９２％）。
実施例Ｅ３１．４
４−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−３−メチル−安息香酸
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、実施例Ｅ３１．３からの４−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、塩化メチレンと共沸させて、標題化合物を得た（１．０７ｇ、９２％）。
（実施例Ｅ３２）
４−カルボキシメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ３２．１
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル
フッ化銅（ＩＩ）（４．０８ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）およびビス−［トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン］パラジウムジクロライド（４７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（４．６０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を加熱還流してから、シリルケテンアセタール（１８．５ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２日間加熱還流し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。層を分配し、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機層を合わせ、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２．８４ｇ、５３％）。
実施例Ｅ３２．２
４−カルボキシメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を、実施例Ｅ３２．１からの４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル（２．８４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で９０分間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶して、標題化合物を得た（１．８１ｇ、８１％）。
（実施例Ｅ３３）
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピペリジン
実施例Ｅ３３．１
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−ピペリジンメタノール（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を、０℃で塩化メチレン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１２ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）に溶かした。クロルギ酸ベンジル（６．８ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、１Ｍ ＫＨＳＯ４、水、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（８．３３ｇ、７７％）。
実施例Ｅ３３．２
４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例Ｅ３３．１からの４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８．３３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に室温で、デス−マーチン試薬（１７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を不活性雰囲気下に３時間攪拌し、クロロホルムおよび水で希釈し、層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（５．５ｇ、６６％）。
実施例Ｅ３３．３
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
エチレングリコール（５ｍＬ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を、実施例Ｅ３３．２からの４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に加え、混合物をディーン−スターク条件下にて２．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５０％ＥｔＯＡｃ：５０％石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（５．１４ｇ、７８％）。
実施例Ｅ３３．４
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピペリジン
実施例Ｅ３３．３からの４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．１４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５５１ｍｇ）で４時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２．８４ｇ、１００％）。
（実施例Ｅ３４）
４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６．５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）溶液を室温で、３−ブロモ−プロパン−１−オール（１４．５ｍＬ、１５６．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｇ、３６１．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間加熱還流し、放冷して室温とした。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（２１．１ｇ、８０％）。
（実施例Ｅ３５）
１−シクロプロピルメチル−イミダゾリジン・２トリフルオロ酢酸塩
実施例Ｅ３５．１
［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭酸水素カリウム塩（２２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および（ブロモエチル）シクロプロパン（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カーバメート（３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を６６℃で２０時間加熱し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムに溶かし、水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％トリエチルアミン：４％メタノール：９５％クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た（１３０ｍｇ、３０％）。
実施例Ｅ３５．２
１−シクロプロピルメチル−イミダゾリジン・２トリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、実施例Ｅ３５．１からの［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で７５分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を水（１０ｍＬ）に入れ、ホルムアルデヒド（３７重量％溶液、０．１０ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６日間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンおよび次に石油エーテルと共沸させて、標題化合物を得た（２５５ｍｇ、８６％）。
（実施例Ｅ３６）
２−ピペラジン−１−イル−１−ｐ−トリル−エタノン・２塩酸塩
実施例Ｅ３６．１
４−（２−オキソ−２−ｐ−トリル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモ−４−メチルアセトフェノン（５７２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４０％ヘキサン：６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（６６１ｍｇ、７７％）。
実施例Ｅ３６．２
２−ピペラジン−１−イル−１−ｐ−トリル−エタノン２塩酸塩
実施例Ｅ３６．１からの４−（２−オキソ−２−ｐ−トリル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２５ｍＬ）に０℃で溶かし、混合物を室温で４５分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルと共沸させて、標題化合物を得た（５３６ｍｇ、８８％）。
（実施例Ｅ３７）
２−ブロモ−１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
ブロモアセチルブロマイド（０．５２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン塩酸塩（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．５７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、１３％）。
（実施例Ｅ３８）
シクロプロピル−ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３８．１
４−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
シクロプロピルアミン（１．４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を、実施例Ｅ３３．２からの４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４９．５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１．８４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を不活性雰囲気下に室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３および次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（３．０ｇ、４７％）。
実施例Ｅ３８．２
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＡＰ（１２７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３８．１からの４−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３．６７ｇ、９２％）。
実施例Ｅ３８．３
シクロプロピル−ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３８．２からの４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．６７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（３ｇ）で１時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２．０７ｇ、８７％）。
（実施例Ｅ３９）
４−［３−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３９．１
４−［３−（４−エトキシカルボニル−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフェニルホスフィンポリスチレン(負荷量１．０ｍｍｏｌ／ｇ、１１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２．４５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２７からの３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（１．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ３４からの４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。懸濁液を昇温させて室温とし、１８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．７ｇ、５７％）。
実施例Ｅ３９．２
４−［３−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３９．１からの４−［３−（４−エトキシカルボニル−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液を、２Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理し、混合物を５０℃で１８時間攪拌した。追加の２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、攪拌を５０℃で３時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％酢酸：９％メタノール：９０％クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た（１．４５ｇ、９２％）。
（実施例Ｅ４０）
４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ４０．１
４−［２−（４−メトキシカルボニル−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ポリマー担持トリフェニルホスフィン（２．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（３７８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ２９からの４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（３６１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。樹脂を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（４９５ｍｇ、６０％）。
実施例Ｅ４０．２
３−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル・２塩酸塩
実施例Ｅ４０．１からの４−［２−（４−メトキシカルボニル−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させて、標題化合物を得た（１８５ｍｇ、１００％）。
実施例Ｅ４０．３
４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル
３，３−ジメチルブチルアルデヒド（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４０．２からの３−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル２塩酸塩（１４６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（９９：１、体積比、１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、水そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（６４ｍｇ、３４％）。
実施例Ｅ４０．４
４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ４０．３からの４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、水と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、１００％）。
（実施例Ｅ４１）
４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ４１．１
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル
炭酸カリウム（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２９からの４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を２０時間加熱還流した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＫＨＳＯ４、水そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１５％ＥｔＯＡｃ：８５％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３．８ｇ、９０％）。
実施例Ｅ４１．２
４−カルボキシメトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、実施例Ｅ４１．１からの４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（３．８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、塩化メチレンと共沸させて、標題化合物を得た（３．０４ｇ、１００％）。
実施例Ｅ４１．３
４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル
ＷＳＣＤ（５．１４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．６４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４１．２からの４−カルボキシメトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（３．０４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩（３．６７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３および次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２．８ｇ、５５％）。
実施例Ｅ４１．４
４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸
１Ｍ三臭化ホウ素溶液（２．６６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４１．３からの４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃で不活性雰囲気下に滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌し、冷却して０℃とした。１Ｍ三臭化ホウ素溶液（１．３３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％酢酸：５％メタノール：９４％クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た（３５０ｍｇ、７２％）。
（実施例Ｅ４１ａ）
４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ブロモアセチルブロマイド（８．５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に０℃で、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１５．９、８５．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。添加完了後、混合物を室温で４時間攪拌した。溶液を氷冷した１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２０％ＥｔＯＡｃ：８０％シクロヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：５０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１５．７ｇ、６０．０％）。
（実施例Ｅ４１ｂ）
２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ４１ｂ．１
４−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−２−クロロ−安息香酸（５．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、アセチルクロライド（５ｍＬ）で処理し、１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を紫色固体として得た。５．４５ｇ、９５％。
実施例Ｅ４１ｂ．２
２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸
実施例Ｅ４１ｂ．１からの４−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（５．４５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、３５％硫酸溶液（１２０ｍＬ）で処理し、溶解するまで混合物を攪拌および加熱し、冷却して０℃とした。亜硝酸ナトリウム（４．３０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（水２５ｍＬ）を滴下し、混合物を０℃で１５分間攪拌した。尿素を加えて過剰の亜硝酸塩を分解した。硝酸銅（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、加熱して９０℃とした。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで３回抽出し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：４９％ヘキサン：１％ＡｃＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（３．７ｇ、７３％）。
実施例Ｅ４１ｂ．３
２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸（３．７０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を滴下し、２４時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０％ＥｔＯＡｃ：７０％シクロヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。３．６８ｇ、９２％。
（実施例Ｅ４１ｃ）
４−［２−（４−カルボキシ−３−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ４１ｃ．１
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ４１ｂからの２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ４１ａからの４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間加熱還流してから、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２０％ＥｔＯＡｃ：８０％シクロヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：５０％シクロヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ：３０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（４．５ｇ、１００％）。
実施例Ｅ４１ｃ．２
４−［２−（４−カルボキシ−３−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ４１ｃ．１からの４−［２−（３−クロロ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃で、カリウムトリメチルシラノレート（１．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１８時間攪拌した。追加のカリウムシラノレート１．６ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で２時間続けた。追加のカリウムシラノレート１．６ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物をエーテルで洗浄し、氷浴で冷却し、固体ＫＨＳＯ４でｐＨ５に調節し、その時点でＣＨＣｌ３およびＣＨＣｌ３／イソプロパノール（９０：１０体積比）で抽出した。合わせた有機層を脱水し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た（３．７ｇ、８５％）。
（実施例Ｅ４２）
４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ４２．１
４−ブロモ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｍ三臭化ホウ素（３９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を、ブチロラクトン（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、過剰量のｔｅｒｔ−ブチルアルコールで反応停止した。混合物を室温で２時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーアイソリュートによる（溶離液；５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３ｇ、３４％）。
実施例Ｅ４２．２
４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
炭酸カリウム（５８０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２９からの４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（２９３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ４２．１からの４−ブロモ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１８時間加熱還流し、固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２０％ＥｔＯＡｃ：８０％石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（４１４ｍｇ、７６％）。
実施例Ｅ４２．３
４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸
水酸化リチウム１水和物（１３７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４２．２からの４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（４１４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムに溶かし、１Ｍ ＨＣｌで酸性とし、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２７５ｍｇ、７０％）。
（実施例Ｅ４３）
４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ４３．１
４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル
ＨＢＴＵ（９１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３０からの４−（３−カルボキシ−プロピル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（３７８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン塩酸塩（４６７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．８３６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（５８２ｍｇ、９４％）。
実施例Ｅ４３．２
４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−安息香酸
水酸化リチウム１水和物（１０８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４３．１からの４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２％酢酸：４％メタノール：９４％塩化メチレン）によって精製し、クロロホルムおよび石油エーテルから再結晶して、標題化合物を得た（４３９ｍｇ、９１％）。
（実施例Ｅ４４）
４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ４４．１
４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル
オキサリルクロライド（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３０．３からの４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（５．３３ｇ、２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）および数滴のＤＭＦ溶液に０℃でゆっくり加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かし、実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン塩酸塩（６．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１７ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（８．５ｇ、９６％）。
実施例Ｅ４４．２
４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３−メチル−安息香酸
水酸化リチウム１水和物（２．４ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４４．１からの４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル（８．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２％酢酸：４％メタノール：９４％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（８．１ｇ、９９％）。
（実施例Ｅ４５）
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸
実施例Ｅ４５．１
４−（（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸
水酸化リチウム１水和物（３８４ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３０．１からの４−（（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（１．２７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ ＫＨＳＯ４、水そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．１ｇ、９２％）。
実施例Ｅ４５．２
（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ４５．１からの４−（（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（７２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．７５ｍＬ）に溶かした。ＤＭＡＰ（４．４５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ（１．３６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間加熱還流した。溶液を塩化メチレンで希釈し、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．３５ｇ、８２％）。
実施例Ｅ４５．３
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ４５．２からの（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（９１ｍｇ）で５時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、塩化メチレンと共沸させて、標題化合物を得た（４２６ｍｇ、９６％）。
実施例Ｅ４５．４
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、実施例Ｅ４５．３からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、塩化メチレンと共沸させた。残留物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏで結晶化させて、標題化合物を得た（３２２ｍｇ、９０％）。
（実施例Ｅ４６）
（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−アクリル酸
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、実施例Ｅ４５．２からの（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、塩化メチレンと共沸させて、標題化合物を得た（３３７ｍｇ、８０％）。
（実施例Ｅ４７）
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン
実施例Ｅ４７．１
４−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＰｙＢｒｏＰ（１．５４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４５からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸（８５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．９０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（４５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流し、塩化メチレンで希釈し、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４溶液と次に飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．０９ｇ、８７％）。
実施例Ｅ４７．２
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン
実施例Ｅ４７．１からの４−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をメタノール（３０ｍＬ）およびアンモニア（５ｍＬ）に溶かし、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：４．５％メタノール：９５％塩化メチレンから１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製し、標題化合物を得た（７５９ｍｇ、７３％）。
（実施例Ｅ４８）
｛４−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
実施例Ｅ４８．１
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル
１，３−ジブロモプロパン（２．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２７からの３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に加え、混合物を２０時間加熱還流した。固体を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１．１８ｇ、７１％）。
実施例Ｅ４８．２
４−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル
１−シクロプロピル−ピペラジン２塩酸塩（６４２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、文献（G.S. Poindexter, M.A. Bruce, K.L. Le Boulluec, I. Monkovic, Tet. Lett., 35(44), 7331-7334, 1994）に記載の手順に従って）、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４８．１からの４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２０時間加熱還流した。固体を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ、次に１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１．０ｇ、８９％）。
実施例Ｅ４８．３
４−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−安息香酸
実施例Ｅ４８．２からの４−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１８時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：１９％メタノール：８０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（９２０ｍｇ、１００％）。
実施例Ｅ４８．４
｛４−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
ＨＢＴＵ（３２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．４５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４８．３からの４−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−安息香酸（２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。実施例Ｅ６５からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ｐＨ＝９）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を６０℃で３時間加熱し、ＨＢＴＵ（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２日間加熱し、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される褐色固体を得た（５５ｍｇ、１５％）。
（実施例Ｅ４９）
［３−フルオロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン２塩酸塩
実施例Ｅ４９．１
４−｛３−［２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３９からの４−［３−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（ｐＨ９まで）、ＷＳＣＤ（８６５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１０分間攪拌した。実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（５４１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（６１５ｍｇ、４８％）。
実施例Ｅ４９．２
［３−フルオロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン２塩酸塩
実施例Ｅ４９．１からの４−｛３−［２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を０℃で、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理した。溶液を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物と同定される白色泡状物を得た（５８５ｍｇ、１００％）。
（実施例Ｅ５０）
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
３，３−ジメチルブチルアルデヒド（１２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）を、実施例Ｅ４９からの［３−フルオロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン２塩酸塩（５８５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（９９：１、体積比、２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノンを得て、それをトリフルオロ酢酸水溶液から凍結乾燥して、標題化合物と同定される白色固体を得た（７００ｍｇ、８３％）。
（実施例Ｅ５１）
（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−｛４−［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−メタノン
イソブチルアルデヒド（０．３６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液を、（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−［３−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン塩酸塩（２．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．００２６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．５。
（実施例Ｅ５２）
（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−｛２−フルオロ−４−［３−（４−ヘキシル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−メタノン
１−ブロモヘキサン（０．８３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ５ａからの（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−［２−フルオロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン２塩酸塩（２．８５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００２１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．６。
（実施例Ｅ５３）
１−（４−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
アセチルクロライド（０．３９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−［３−メチル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン２塩酸塩（化合物番号４０８）（２．６７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２。
（実施例Ｅ５４）
｛４−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
メタンスルホニルクロライド（０．５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−［３−メチル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン２塩酸塩（化合物番号４０８）（２．６７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．２。
（実施例Ｅ５５）
１−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
ＨＢＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３３からの４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピペリジン（１４３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ４５からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。塩化メチレンを加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４％メタノール：９６％塩化メチレンから８％メタノール：９２％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（３５９ｍｇ、８３％）。
（実施例Ｅ５６）
１−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
ＨＢＴＵ（１．９０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ４５からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸（１．９５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．００２２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に１−（２−フロイル）ピペラジン（０．９０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ） のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．４。
（実施例Ｅ５７）
（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノン
ＨＢＴＵ（１．９０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ４６からの（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−アクリル酸（１．９５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．００２２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン（０．９９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。
（実施例Ｅ５８）
１−｛４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
実施例Ｅ５８．１
１−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−カルボアルデヒド
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ５５からの１−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン（６１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を７日間加熱還流し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮し、クロロホルムおよび石油エーテルで結晶化させて、標題化合物を得た（４５１ｍｇ、８０％）。
実施例Ｅ５８．２
１−｛４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
実施例Ｅ５８．１からの１−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−カルボアルデヒド（２．４３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液を、ブチル−メチル−アミン（０．４３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液に加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、室温で２日間攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．６。
（実施例Ｅ５９）
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン
１−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−オン（化合物番号７０１）（２．３６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液を、２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（０．６５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液に加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、室温で２日間攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．６。
（実施例Ｅ６０）
１−（４−ヘキシル−ピペラジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
１−ブロモヘキサン（０．８３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ４７からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン（２．２９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００２１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．４。
（実施例Ｅ６１）
３−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−１−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
プロピオンアルデヒド（０．２９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液を、３−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン（２．３６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．００２６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．５。
（実施例Ｅ６２）
１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−プロパン−１−オン
アセチルクロライド（０．３９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、３−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン（２．４７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．５。
（実施例Ｅ６３）
３−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
メタンスルホニルクロライド（０．５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、３−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン（２．３６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．３。
（実施例Ｅ６４）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ブタン−１−オン
実施例Ｅ４３からの４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−安息香酸（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１９５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）に溶かした。ＷＳＣＤ（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（１１ｍｇ、５％）。
（実施例Ｅ６５）
Ｎ−ベンジル−３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド
実施例Ｅ６５．１
４−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニル−ビニル）−安息香酸
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、１．４６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を、４−ホルミル安息香酸（５．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。（トリフェニル−ホスホアニリデン）酢酸メチル（１１．６９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンおよび１Ｍ ＮａＨＣＯ３に再度溶かした。層を分配し、水層を１Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３．６５ｇ、５３％）。
実施例Ｅ６５．２
（Ｅ）−３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
ＷＳＣＤ（１．１７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ６５．１からの４−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニル−ビニル）−安息香酸（７４０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（４４５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を４２時間加熱還流し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ ＫＨＳＯ４と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３０％ＥｔＯＡｃ：７０％石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（４８４ｍｇ、４８％）。
実施例Ｅ６５．３
３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
実施例Ｅ６５．２からの（Ｅ）−３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（４８５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２１４ｍｇ）で２時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（４１５ｍｇ、８５％）。
実施例Ｅ６５．４
３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸
水酸化リチウム・１水和物（１１４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ６５．３からの３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（４１５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムに溶かし、１Ｍ ＨＣｌ溶液と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２４１ｍｇ、６１％）。
実施例Ｅ６５．５
Ｎ−ベンジル−３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド
実施例Ｅ６５．４からの３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶かし、ベンジルアミン（０．０２２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３０％石油エーテル：７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物と同定される白色羽毛状固体を得た（３６．５ｍｇ、５０％）。
（実施例Ｅ６６）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
オキサリルクロライド（０．０４９ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４４からの４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３−メチル−安息香酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）および数滴のＤＭＦ溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１４４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）に再度溶かし、実施例Ｅ５からの２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色羽毛状固体を得た（４２ｍｇ、２８％）。
（実施例Ｅ６７）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
ＤＭＡＰ（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ（１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４４からの４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３−メチル−安息香酸（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１２ｍｇ、６％）。
（実施例Ｅ６８）
（４−｛３−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
実施例Ｅ６８．１
４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−カルボキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、文献（J. Med, Chem., 41 (14), 2492, 1998）に記載の手順に従って）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。２ＭボランのＴＨＦ溶液（３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。水を加え、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（９３８ｍｇ、９９％）。
実施例Ｅ６８．２
４−［３−（４−メトキシカルボニル−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ６８．１からの４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ２９からの４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（２７４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ポリマー担持トリフェニル−ホスフィン（１．７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および次にＤＥＡＤ（０．３８７ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間加熱還流した。樹脂を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーアイソリュートによる（溶離液；２０％ＥｔＯＡｃ：８０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３４０ｍｇ、５３％）。
実施例Ｅ６８．３
４−［３−（４−カルボキシ−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ６８．２からの４−［３−（４−メトキシカルボニル−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で２０時間加熱した。２Ｍ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２０時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーアイソリュートによる（溶離液；１％酢酸：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（３０３ｍｇ、９２％）。
実施例Ｅ６８．４
４−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＰｙＢｒｏＰ（２２４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ６８．３からの４−［３−（４−カルボキシ−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を２日間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（７１ｍｇ、４０％）。
実施例Ｅ６８．５
（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−［３−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン塩酸塩
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を、実施例Ｅ６８．４からの４−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た（６１ｍｇ、９７％）。
実施例Ｅ６８．６
（４−｛３−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
酢酸（０．０５ｍＬ）および３，３−ジメチルブチルアルデヒド（０．０２４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ６８．５からの（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−［３−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色羽毛状固体を得た（３３ｍｇ、４８％）。
（実施例Ｅ６９）
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン
実施例Ｅ６９．１
４−｛３−［４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３９からの４−［３−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）および数滴のＤＭＦに溶かした。オキサリルクロライド（０．０５９ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、実施例Ｅ５ａからの１−ベンジル−２−メチル−１，４，５、６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と次にＤＩＥＡ（０．１７６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、５０％）。
実施例Ｅ６９．２
（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−［３−フルオロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン・２塩酸塩
実施例Ｅ６９．１からの４−｛３−［４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１０５ｍｇ、１００％）。
実施例Ｅ６９．３
（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−メタノン
実施例Ｅ６９．２からの（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−［３−フルオロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン・２塩酸塩（１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）に溶かした。酢酸（０．０５ｍＬ）と次に３，３−ジメチルブチルアルデヒド（０．０３２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１０２ｍｇ、９５％）。
実施例Ｅ６９．４
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン
実施例Ｅ６９．３からの（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−メタノン（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）に溶かし、２０重量％水酸化パラジウム触媒（９０ｍｇ）で８時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（３９ｍｇ、５１％）。
（実施例Ｅ７０）
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン
実施例Ｅ７０．１
４−｛３−［４−（１−ベンジル−２−メチル−４、５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−（４−カルボキシ−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）および数滴のＤＭＦに溶かした。オキサリルクロライド（０．１６２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、実施例Ｅ５ａからの１−ベンジル−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（２６８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および次にＤＩＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（２３０ｍｇ、３８％）。
実施例Ｅ７０．２
（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−［３−メチル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン・２塩酸塩
実施例Ｅ７０．１からの４−｛３−［４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た（２１５ｍｇ、９８％）。
実施例Ｅ７０．３
（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−メタノン
実施例Ｅ７０．２からの（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−［３−メチル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン・２塩酸塩（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２．４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）に溶かした。酢酸（０．０５ｍＬ）と次に３，３−ジメチルブチルアルデヒド（０．０３１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（９８ｍｇ、９６％）。
実施例Ｅ７０．４
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン
実施例Ｅ７０．３からの（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−メタノン（９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）に溶かし、２０重量％水酸化パラジウム触媒（９８ｍｇ）で８時間水素化した。混合物をガラス繊維紙で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（１７ｍｇ、２０％）。
（実施例Ｅ７１）
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
実施例Ｅ７１．１
４−（３−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＰｙＢｒｏＰ（６０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３９からの４−［３−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（ｐＨ９まで）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、（４−クロロ−フェニル）−メチルアミン（１５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２１０ｍｇ、４１％）。
実施例Ｅ７１．２
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−ベンズアミド・２塩酸塩
実施例Ｅ７１．１からの４−（３−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶かし、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させて、標題化合物を得た（１８４ｍｇ、１００％）。
実施例Ｅ７１．３
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
実施例Ｅ７１．２からのＮ−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−ベンズアミド・２塩酸塩（１８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（４．９５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）に溶かした。酢酸（０．０５ｍＬ）と次に３，３−ジメチルブチルアルデヒド（４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色泡状物を得た（７７ｍｇ、３７％）。
（実施例Ｅ７２）
（４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
実施例Ｅ７２．１
４−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル
１，４−ジブロモブタン（２．３４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２７からの３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に加え、混合物を２０時間加熱還流した。固体を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１５％ＥｔＯＡｃ：８５％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１．３８ｇ、８０％）。
実施例Ｅ７２．２
４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル
実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン塩酸塩（８７４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ７２．１からの４−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のアセトン（３５ｍＬ）溶液に加え、混合物を２０時間加熱還流した。固体を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃから１％３５％アンモニア：１０％メタノール：８９％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．３５ｇ、９０％）。
実施例Ｅ７２．３
４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
水酸化ナトリウム（０．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を、実施例Ｅ７２．２からの４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（１．３５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、６０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：１９％メタノール：８０％クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た（０．８５ｇ、６７％）。
実施例Ｅ７２．４
（４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
実施例Ｅ７２．３からの４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中混合物を、１時間加熱還流した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした。実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ｐＨ９まで）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される無色油状物（４８ｍｇ、１７％）を得た。
（実施例Ｅ７３）
（４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
ＷＳＣＤ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ４０からの４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液に加えた。混合物を２日間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％クロロホルム）によって精製して、標題化合物と同定されるオフホワイト白色固体を得た（３．５ｍｇ、４％）。
（実施例Ｅ７４）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−エタノン
オキサリルクロライド（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２滴を、実施例Ｅ４１からの４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して（溶離液；５％メタノール：９５％クロロホルムから１０％メタノール：９０％クロロホルムと次に５％メタノール：９５％ＥｔＯＡｃから１０％メタノール：９０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物と同定される白色固体を得た（２５ｍｇ、１７％）。
（実施例Ｅ７５）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−エタノン
実施例Ｅ７５．１
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
オキサリルクロライド（０．４１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを、４−（ベンジルオキシ）安息香酸（８５５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃから３％メタノール：９７％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（８２０ｍｇ、８０％）。
実施例Ｅ７５．２
（４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
実施例Ｅ７５．１からの（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン（８００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（４００ｍｇ）で７時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、クロロホルムおよびメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、２２％）。
実施例Ｅ７５．３
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−エタノン
炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３７からの２−ブロモ−１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ７５．２からの（４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を２０時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、５％ＫＨＣＯ３溶液で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％３５％アンモニア：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（２１ｍｇ、１１％）。
（実施例Ｅ７６）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−ブタン−１−オン
実施例Ｅ７６．１
４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＷＳＣＤ（３９１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４２からの４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸（２７５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１９１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を７２時間加熱還流し、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（８０ｍｇ、１８％）。
実施例Ｅ７６．２
４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−酪酸
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、実施例Ｅ７６．１からの４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮し、塩化メチレンと共沸させて、標題化合物を得た（７１ｍｇ、１００％）。
実施例Ｅ７６．３
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−ブタン−１−オン
ＨＢＴＵ（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、Ｅ７６．２からの４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−酪酸（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；６％メタノール：９４％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（５２ｍｇ、５３％）。
（実施例Ｅ７７）
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
実施例Ｅ７７．１
４−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＷＳＣＤ（１０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４５からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸（１０６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０９５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（４４ｍｇ、２６％）。
実施例Ｅ７７．２
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
実施例Ｅ７７．１からの４−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５ｍｇ）で２時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（３４ｍｇ、９８％）。
（実施例Ｅ７８）
（３−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ）酢酸メチル
ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ−ピリジン（０．７４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（４．２０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ２からの３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１．２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４１ｃからの４−（２−（４−カルボキシ−３−クロロ−フェノキシ）−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を２０時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、脱水しで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却しながら４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（５０ｍＬ）で処理した。溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を溶媒留去し、残留物を水に取り、クロロホルムで洗浄した。水溶液を固体炭酸水素ナトリウムで塩基性ｐＨとなるまで処理し、クロロホルムで抽出し、脱水し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ次に２％から１０％メタノール：９８％から９０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（０．５３ｇ、２０％）。
（実施例Ｅ７９）
１−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ５８．１からの１−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−カルボアルデヒド（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌで酸性とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムおよび石油エーテルから結晶化させて、標題化合物と同定される白色粉末を得た（２８ｍｇ、３８％）。
（実施例Ｅ８０）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−［４−（３，４−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−プロパン−１−オン
実施例Ｅ８０．１
３−［４−（３，４−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４５からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、冷却して０℃とした。ヨウ化メチル（０．０９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（４６ｍｇ、３６％）。
実施例Ｅ８０．２
３−［４−（３，４−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、実施例Ｅ８０．１からの３−［４−（３，４−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、１００％）。
実施例Ｅ８０．３
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−［４−（３，４−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−プロパン−１−オン
オキサリルクロライド（０．０１８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ８０．２からの３−［４−（３，４−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）および数滴のＤＭＦ溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（３６ｍｇ、６５％）。
（実施例Ｅ８１）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−ブタン−１−オン
実施例Ｅ８１．１
１−（４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＷＳＣＤ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４３からの４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−安息香酸（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を５日間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％３５％アンモニア：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、２８％）。
実施例Ｅ８１．２
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−ブタン−１−オン
実施例Ｅ８１．１からの１−（４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（６ｍｇ、２８％）。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．５。
（実施例Ｅ８２）
４−［４−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オン
ＷＳＣＤ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４３からの４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−安息香酸（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン（４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を５日間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％３５％アンモニア：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（６ｍｇ、１０％）。
（実施例Ｅ８３）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−メチル−４−（３−メチル−４、１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ペンタン−１−オン
実施例Ｅ８３．１
５−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ペンタン酸メチルエステル
ＷＳＣＤ（８２２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３１からの４−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−３−メチル−安息香酸（５７１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（４２４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を７２時間加熱還流し、塩化メチレンで希釈し、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃから５％トリエチルアミン：９５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（４２４ｍｇ、４６％）。
実施例Ｅ８３．２
５−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ペンタン酸
水酸化リチウム・１水和物（１２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ８３．１からの５−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ペンタン酸メチルエステル（４１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を１Ｍ ＨＣｌで酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３％酢酸：７％メタノール：９０％クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た（１０５ｍｇ、２６％）。
実施例Ｅ８３．３
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ペンタン−１−オン
ＨＢＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、Ｅ８３．２からの５−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ペンタン酸（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩（６９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４％メタノール：９６％塩化メチレンから８％メタノール：９２％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（８８ｍｇ、６２％）。
（実施例Ｅ８４）
１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−オン（化合物番号７０１）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（９９：１、体積比、１００ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（２８ｍｇ、５６％）。
（実施例Ｅ８５）
１−（４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−エタノン
実施例Ｅ８５．１
４−［２−（４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−安息香酸メチルエステル
オキサリルクロライド（０．３６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３２からの４−カルボキシメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル（６８７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）および数滴のＤＭＦ溶液に加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、１−シクロブチルメチル−ピペラジン・２塩酸塩（７５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．７３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３％メタノール：９７％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（５２８ｍｇ、４６％）。
実施例Ｅ８５．２
４−［２−（４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−安息香酸
水酸化リチウム・１水和物（１２２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ８５．１からの４−［２−（４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３％酢酸：７％メタノール：９０％クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た（３００ｍｇ、６３％）。
実施例Ｅ８５．３
１−（４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−エタノン
ＷＳＣＤ（７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ８５．２からの４−［２−（４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−安息香酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（６１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を２０時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４％メタノール：９６％塩化メチレンから６％メタノール：９４％塩化メチレンから１％３５％アンモニア：７％メタノール：９２％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定されるオフホワイト白色固体を得た（５０ｍｇ、３２％）。
（実施例Ｅ８６）
１−（４−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
実施例Ｅ８６．１
４−（３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
オキサリルクロライド（１．２６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３０．３からの４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（１．６０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）および数滴のＤＭＦ溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２．５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）に溶かし、実施例Ｅ３８からのシクロプロピル−ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５０％ＥｔＯＡｃ：５０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１．４２ｇ、４３％）。
実施例Ｅ８６．２
４−（３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−３−メチル−安息香酸
水酸化リチウム・１水和物（１４２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ８６．１からの４−（３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（１．４１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ ＨＣｌと次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．２５ｇ、９１％）。
実施例Ｅ８６．３
シクロプロピル−（１−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＷＳＣＤ（１．０８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３４３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ８６．２からの４−（３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−３−メチル−安息香酸（１．２５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．７８３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ン実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレ（６７６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２日間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２％メタノール：９８％ＥｔＯＡｃから５％メタノール：９５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．１ｇ、６２％）。
実施例Ｅ８６．４
１−（４−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
実施例Ｅ８６．３からのシクロプロピル−（１−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定されるオフホワイト固体を得た（１８９ｍｇ、９５％）。
（実施例Ｅ８７）
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド塩酸塩
実施例Ｅ８７．１
４−［（シクロプロピル−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＰｙＢｒｏＰ（２３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４５からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で４日間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＫＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（２３５ｍｇ、７３％）。
実施例Ｅ８７．２
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド塩酸塩
実施例Ｅ８７．１からの４−［（シクロプロピル−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を１Ｍ ＨＣｌに溶かし、塩化メチレンで２回洗浄し、凍結乾燥して、標題化合物と同定されるオフホワイト固体を得た（８２ｍｇ、３９％）。
（実施例Ｅ８８）
１−メチル−５−（３−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
炭酸セシウム（３５．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下に５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５．３ｇ、９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に加えた。３−ブロモ−２−ニトロトルエン（１６．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、７２時間加熱還流した。懸濁液をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５０％ＥｔＯＡｃ：５０％石油エーテル）によって精製し、次にＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶して、標題化合物を得た（１２．５ｇ、４５％）。
（実施例Ｅ８９）
５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
トリエチルアミン（１９．６ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を、（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（１０．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびヒドラジンシュウ酸エチル（９．９ｇ、６６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に注意深く加えた。混合物を２４時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、５％ＫＨＣＯ３溶液と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２５％石油エーテル：７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（８．８ｇ、８０％）。
（実施例Ｅ９０）
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ９０．１
［３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ２からの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−フルオロ−安息香酸（１．３５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏＰ（３．０３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．３１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）中混合物を、１８時間加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を５％ＫＨＣＯ３、１Ｍ ＨＣｌと次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．２５ｇ、５６％）。
実施例Ｅ９０．２
（４−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ９０．１からの［３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（１．０ｇ、９７％）。
実施例Ｅ９０．３
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
ＨＢＴＵ（２２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１５ａからの１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（ｐＨ９まで）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。実施例Ｅ９０．２からの（４−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：１９％メタノール：８０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（７１．５ｍｇ、４６％）。
（実施例Ｅ９１）
Ｎ−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、４−｛［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルカルバモイル］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号１０６７）（１５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（１３５ｍｇ、９７％）。
（実施例Ｅ９２）
２−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−アセトアミド
３，３−ジメチルブチルアルデヒド（０．０４８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ９１からのＮ−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（４９：１、体積比、２．５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、アイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１．５％（３５％アンモニア）：１５％メタノール：８３．５％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１０７ｍｇ、７５％）。
（実施例Ｅ９３）
１−プロピル−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
プロピオンアルデヒド（０．２９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液を、ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド塩酸塩（化合物番号１１０９）（２．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．００２６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．４。
（実施例Ｅ９４）
Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−２−（１−ヘキシル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
１−ブロモヘキサン（０．８３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を、Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド塩酸塩（化合物番号１１１０）（２．８２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００２１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．７。
（実施例Ｅ９５）
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジル］−３−（１−プロピオニル−ピペリジン−４−イル）−プロピオンアミド
プロピオニルクロライド（０．４６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド塩酸塩（化合物番号１１０８）（２．９７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．４。
（実施例Ｅ９６）
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジル］−３−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−プロピオンアミド
エタンスルホニルクロライド（０．６４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド塩酸塩（化合物番号１１０８）（２．９７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．４。
（実施例Ｅ９７）
４−｛２−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチルベンジルカルバモイル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
クロルギ酸４−ニトロベンジル（１．０８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド塩酸塩（化合物番号１１０８）（２．９７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７００．５、７０２．５。
（実施例Ｅ９８）
プロパン−１−スルホン酸４−（３，６−ジメチル−４、１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
実施例Ｅ９８．１
［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３からの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ−安息香酸（１．３８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ２からの３，６−ジメチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中混合物を室温で、ＤＩＥＡ（２．４４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６２７ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ（１．１６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２日間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．２９ｇ、５９％）。
実施例Ｅ９８．２
（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと類似の手順を用い、実施例Ｅ９８．１からの［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（１．１ｇ、９９％）。
実施例Ｅ９８．３
プロパン−１−スルホン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
１−プロパンスルホニルクロライド（０．０１６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ９８．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液に室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（３０ｍｇ、５１％）。
（実施例Ｅ９９）
Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−ホルムアミド
ギ酸（０．８５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で１時間攪拌した。実施例Ｅ９８．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。それをクロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して。標題化合物と同定される白色固体を得た（４８ｍｇ、４０％）。
（実施例Ｅ１００）
シクロプロパンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
ＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロライド（０．０１３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ９８．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で９０分間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（３３ｍｇ、５４％）。
（実施例Ｅ１０１）
シクロプロパンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド
実施例Ｅ１０１．１
４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンゾニトリル
実施例Ｅ６からの４−シアノ−３−メチル−安息香酸（７５３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．０２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（４５ｍＬ）に再度溶かし、実施例Ｅ２からの３，６−ジメチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液；ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た（１．４２ｇ、８５％）。
実施例Ｅ１０１．２
（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
実施例Ｅ１０１．１からの４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンゾニトリル（１．４２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を０℃で、塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（１．９０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１５分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１．５１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を２時間攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。混合物を３０分間攪拌し、固体をセライト（登録商標）フィルター剤で濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３に再度溶かした。層を分配し、水層をさらにクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（５１１ｍｇ、３５％）。
実施例Ｅ１０１．３
シクロプロパンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド
トリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロライド（０．０４１ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０１．２からの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液室温でに加えた。混合物を２０時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定されるオフホワイト固体を得た（９１ｍｇ、５１％）。
（実施例Ｅ１０２）
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
実施例Ｅ１０２．１
［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３からの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ−安息香酸（５６８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を室温で、ＤＭＡＰ（２５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）、次にＷＳＣＤ（５２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間攪拌し、実施例Ｅ１からの６−クロロ−３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（４５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４日間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（５０３ｍｇ、５４％）。
実施例Ｅ１０２．２
（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ１０２．１からの［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（４４０ｍｇ、１００％）。
実施例Ｅ１０２．３
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
シクロプロパンカルボニルクロライド（０．０４５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０２．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（１３４ｍｇ、５９％）。
（実施例Ｅ１０３）
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−プロピオンアミド
ＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）およびプロピオニルクロライド（０．０４８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０２．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（１２９ｍｇ、５６％）。
（実施例Ｅ１０４）
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−ブチルアミド
ＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびブチリルクロライド（０．０２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０２．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（７７ｍｇ、６５％）。
（実施例Ｅ１０５）
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−イソブチルアミド
ＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロライド（０．０２９ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０２．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（８５ｍｇ、７１％）。
（実施例Ｅ１０６）
シクロプロパンカルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ１０６．１
［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ２ｂからの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−クロロ−安息香酸（５６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を室温で、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）と次にＷＳＣＤ（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間攪拌し、実施例Ｅ１からの６−クロロ−３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４日間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（５７０ｍｇ、６３％）。
実施例Ｅ１０６．２
（４−アミノメチル−３−クロロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ１０６．１からの［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（４９０ｍｇ、１００％）。
実施例Ｅ１０６．３
シクロプロパンカルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
シクロプロパンカルボニルクロライド（０．０４５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０６．２からの（４−アミノメチル−３−クロロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（１３５ｍｇ、５７％）。
（実施例Ｅ１０７）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−ブチルアミド
ブチリルクロライド（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０６．２からの（４−アミノメチル−３−クロロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液に室温で加えた。混合物を２０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１１０ｍｇ、５８％）。
（実施例Ｅ１０８）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−イソブチルアミド
イソブチリルクロライド（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０６．２からの（４−アミノメチル−３−クロロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液に室温で加えた。混合物を１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（７５ｍｇ、４０％）。
（実施例Ｅ１０９）
｛４−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−３−メチル−フェニル｝（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン（１３１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９９：１、５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（７０ｍｇ、５１％）。
（実施例Ｅ１１０）
［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミノ］−酢酸メチルエステル
および
（実施例Ｅ１１１）
｛［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−メトキシカルボニルメチル−アミノ｝−酢酸メチルエステル
ブロモ酢酸メチル（０．０５４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０２．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。追加量のブロモ酢酸メチル（０．１０ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し（３回）、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、２種類の生成物を得た。先に溶出する生成物を白色固体として単離して、Ｅ１１１と同定した（６８ｍｇ、４６％）。
遅く溶出する生成物を白色固体として単離し、Ｅ１１０と同定した（１３ｍｇ、１０％）。
（実施例Ｅ１１２）
（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン
水素化リチウムアルミニウム（１４．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１１０からの［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミノ］−酢酸メチルエステル（５８．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、次にＭｅＯＨで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン、次に２０％メタノール：８０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される淡黄色固体を得た（１５ｍｇ、２８％）。
（実施例Ｅ１１３）
｛［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＢＴＵ（１６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。実施例Ｅ１０２．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２２８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン、次に１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１２３ｍｇ、１００％）。
（実施例Ｅ１１４）
２−アミノ−Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−アセトアミド塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ１１３からの｛［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（９５ｍｇ、８３％）。
（実施例Ｅ１１５）
４−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
実施例Ｅ１１５．１
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−シアノ−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
実施例Ｅ６からの４−シアノ−３−メチル−安息香酸（３．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に再度溶かした。（４−クロロ−フェニル）−メチルアミン（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、１Ｍ ＫＨＳＯ４、水そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３５％ＥｔＯＡｃ：６５％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（５．１ｇ、８５％）。
実施例Ｅ１１５．２
４−アミノメチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
実施例Ｅ１１５．１からのＮ−（４−クロロ−フェニル）−４−シアノ−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５．１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液を塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（８．４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１５分間攪拌し、冷却して０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（６．１ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、セライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：１０％メタノール：８９％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（３．６ｇ、７０％）。
実施例Ｅ１１５．３
４−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
３−クロロベンゾイルクロライド（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）を、実施例Ｅ１１５．２からの４−アミノメチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１０１ｍｇ、６９％）。
（実施例Ｅ１１６）
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−ベンジルアミド
ＰｙＢｒｏＰ（２１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１５ａからの１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１１５．２からの４−アミノメチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（３４ｍｇ、２２％）。
（実施例Ｅ１１７）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−ベンジルアミド
ＨＢＴＵ（２９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１５からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１８２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２７２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、実施例Ｅ１１５．２からの４−アミノメチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（２０９ｍｇ、８３％）。
（実施例Ｅ１１８）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル］−ベンジルアミド
実施例Ｅ１１８．１
４−シアノ−３−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
実施例Ｅ６からの４−シアノ−３−メチル−安息香酸（７５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．０２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（２５ｍＬ）に再度溶かし、４−トリフルオロメチルアニリン塩酸塩（１．１１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２０％ＥｔＯＡｃ：８０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１．１３ｇ、８０％）。
実施例Ｅ１１８．２
４−シアノ−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
実施例Ｅ１１８．１からの４−シアノ−３−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（１．１０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、１７４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．２７ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．０８ｇ、９４％）。
実施例Ｅ１１８．３
４−アミノメチル−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
実施例Ｅ１１８．２からの４−シアノ−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（１．０８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を室温で、塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（１．６１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１０分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１．２８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２０時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、ガラス繊維紙で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（８６３ｍｇ、７９％）。
実施例Ｅ１１８．４
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル］−ベンジルアミド
ＰｙＢｒｏＰ（１８８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１１８．３からの４−アミノメチル−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定されるオフホワイト粉末を得た（２２ｍｇ、１４％）。
（実施例Ｅ１１９）
シクロプロパンカルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ１１９．１
［２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ２ｈからの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−メチル−安息香酸（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液を、ＷＳＣＤ（５７３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で３０分間攪拌し、実施例Ｅ６からの２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間加熱還流した。ＷＳＣＤ（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＫＨＳＯ４、水そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（６２ｍｇ、９％）。
実施例Ｅ１１９．２
（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ１１９．１からの［２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（５３ｍｇ、１００％）。
実施例Ｅ１１９．３
シクロプロパンカルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
シクロプロパンカルボニルクロライド（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１１９．２からの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン塩酸塩（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液に室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（６２ｍｇ、６７％）。
（実施例Ｅ１２０）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ１１９．２からの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン塩酸塩（８９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）に溶かした。１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏＰ（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（８４ｍｇ、６９％）。
（実施例Ｅ１２１）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド
実施例Ｅ１２１．１
４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンゾニトリル
実施例Ｅ６からの４−シアノ−３−メチル−安息香酸（５５７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．７５５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．９６２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）に再度溶かし、実施例Ｅ５ａからの１−ベンジル−２−メチル−１，４，５、６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５０％ＥｔＯＡｃ：５０％石油エーテル、次にＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（８４４ｍｇ、５６％）。
実施例Ｅ１２１．２
（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン
実施例Ｅ１２１．１からの４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンゾニトリル（８３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で、塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（９１３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５分間攪拌し、冷却して０℃とした。水素化ホウ素ナトリウム（７２６ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。３５％アンモニア（５ｍＬ）を滴下し、混合物を３０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（６８０ｍｇ、８１％）。
実施例Ｅ１２１．３
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド
ＨＢＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、実施例Ｅ１２１．２からの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン、次に１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される黄色泡状物を得た（１１４ｍｇ、７９％）。
（実施例Ｅ１２２）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ１２１からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を純粋エタノール（５ｍＬ）に溶かし、不活性雰囲気下に置いた。１０％パラジウム／炭素（１１０ｍｇ）およびシクロヘキセン（０．１７６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。触媒をセライト（登録商標）フィルター剤で濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（４５ｍｇ、４８％）。
（実施例Ｅ１２３）
シクロプロパンカルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ１２３．１
シクロプロパンカルボン酸４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド
ＤＩＥＡ（０．１７６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロライド（０．０３３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１２１．２からの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１５５ｍｇ、９０％）。
実施例Ｅ１２３．２
シクロプロパンカルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ１２３．１からのシクロプロパンカルボン酸４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド（１５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を純粋エタノール（１０ｍＬ）に溶かし、不活性雰囲気下に置いた。１０％パラジウム／炭素（１５５ｍｇ）およびシクロヘキセン（０．３１１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１８時間加熱した。触媒をセライト（登録商標）フィルター剤で濾去し、濾液を減圧下に濃縮し．残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（６７ｍｇ、５３％）。
（実施例Ｅ１２４）
シクロプロパンカルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ１２４．１
２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンゾニトリル
実施例Ｅ６からの４−シアノ−３−メチル−安息香酸（１４７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）およびＤＭＦ ２滴に溶かし、冷却して０℃とした。オキサリルクロライド（０．１ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に再度溶かし、冷却して０℃とした。トリエチルアミン（０．５ｍＬ）および実施例Ｅ７からの２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１６５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。追加の酸塩か物０．９１ｍｍｏｌを前記と同様にして形成し、混合物に加えた。溶液を室温で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％ＥｔＯＡｃ：９０％シクロヘキサン、次に２０％ＥｔＯＡｃ：８０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、８０％）。
実施例Ｅ１２４．２
（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン
実施例Ｅ１２４．１からの２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンゾニトリル（１９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を室温で、塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（２７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０分間攪拌し、冷却して０℃とした。水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を滴下し、混合物を３０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ、５２％）。
実施例Ｅ１２４．３
シクロプロパンカルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
ＤＩＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロライド（０．００８ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、Ｅ１２４．２からの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル−メタノン（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（１１ｍｇ、４６％）。
（実施例Ｅ１２５）
Ｎ−［４−（９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジル］−イソブチルアミド
実施例Ｅ１２５．１
４−［１−（４−シアノ−３−メチル−ベンゾイル）−９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル］−２−メチル−ベンゾニトリル
実施例Ｅ６からの４−シアノ−３−メチル−安息香酸（２６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ ２滴に溶かし、冷却して０℃とした。オキサリルクロライド（０．６ｍＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に再度溶かし、実施例Ｅ７からの９−クロロ−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４０％ＥｔＯＡｃ：６０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１２４ｍｇ、３０％）。
実施例Ｅ１２５．２
４−（９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンゾニトリル
Ｅ１２５．１からの４−［１−（４−シアノ−３−メチル−ベンゾイル）−９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル］−２−メチル−ベンゾニトリル（１２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（８０ｍｇ、８９％）。
実施例Ｅ１２５．３
（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン
Ｅ１２５．２からの４−（９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を室温で、塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（１０１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を冷却して０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。混合物を１０分間攪拌し、固体をセライト（登録商標）フィルター剤で濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（２４ｍｇ、３０％）。
実施例Ｅ１２５．４
Ｎ−［４−（９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジル］−イソブチルアミド
イソブチリルクロライド（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１２５．３からの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレンから１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される無色油状物を得た（２４ｍｇ、８５％）。
（実施例Ａ）
イン・ビトロ試験
化合物について、無傷細胞に対するＡＶＰ刺激の細胞での結果を阻害する能力を測定するアッセイを行った。そのアッセイでは、本発明の化合物は、３０μＭ以下の濃度で細胞活性化に有意な阻害を引き起こす。好ましい化合物は、３００ｎＭの濃度で有意な阻害を引き起こす。
（実施例Ｂ）
経口投与用錠剤
活性薬剤として実施例Ｅ８の化合物１００ｍｇを含む錠剤を、下記のものから製造することができる。
実施例Ｅ８の化合物： ２００．０ｇ
コーンスターチ： ７１．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース： １８．０ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム： １３．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
乳糖： １９５．０ｇ
合計： ５００．０ｇ
これら材料を混合し、圧縮して、それぞれが実施例Ｅ８の化合物１００ｍｇを含む２５０ｍｇの錠剤２５００個を得る。引用の参考文献はいずれも、その全体が本明細書に組み込まれるものとする。
図式および構造
実施例Ｅ１
Figure 0004926058
 実施例Ｅ２
Figure 0004926058
 実施例Ｅ２ａ〜ｇ
Figure 0004926058
Figure 0004926058
実施例Ｅ２ｈ
Figure 0004926058
 実施例Ｅ３
Figure 0004926058
 実施例Ｅ４
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 実施例Ｅ５
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 実施例Ｅ５ａ
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 実施例Ｅ６
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 実施例Ｅ７
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 実施例Ｅ８
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 実施例Ｅ９
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 実施例Ｅ１０
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 実施例Ｅ１１
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 実施例Ｅ１２
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 実施例Ｅ１３
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 実施例Ｅ１４
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 実施例Ｅ１５
Figure 0004926058
 実施例Ｅ１５ａ
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 実施例Ｅ１６
Figure 0004926058
 実施例Ｅ１７
Figure 0004926058
 実施例Ｅ１８
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 実施例Ｅ１９
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 実施例Ｅ２０
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 実施例Ｅ２１
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 実施例Ｅ２２
Figure 0004926058
 実施例Ｅ２３
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 実施例Ｅ２４
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 実施例Ｅ２５
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 実施例Ｅ２６
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 実施例Ｅ２７
Figure 0004926058
 実施例Ｅ２８
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 実施例Ｅ２９
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 実施例Ｅ３０
Figure 0004926058
 実施例Ｅ３１
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 実施例Ｅ３２
Figure 0004926058
 実施例Ｅ３３
Figure 0004926058
 実施例Ｅ３４
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 実施例Ｅ３５
Figure 0004926058
 実施例Ｅ３６
Figure 0004926058
 実施例Ｅ３７
Figure 0004926058
 実施例Ｅ３８
Figure 0004926058
 実施例Ｅ３９
Figure 0004926058
 実施例Ｅ４０
Figure 0004926058
 実施例Ｅ４１
Figure 0004926058
 実施例Ｅ４１ａ
Figure 0004926058
 実施例Ｅ４１ｂ
Figure 0004926058
 実施例Ｅ４１ｃ
Figure 0004926058
 実施例Ｅ４２
Figure 0004926058
 実施例Ｅ４３
Figure 0004926058
 実施例Ｅ４４
Figure 0004926058
 実施例Ｅ４５
Figure 0004926058
 実施例Ｅ４６
Figure 0004926058
 実施例Ｅ４７
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 実施例Ｅ４８
Figure 0004926058
 実施例Ｅ４９
Figure 0004926058
 実施例Ｅ５０
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 実施例Ｅ５１
Figure 0004926058
 実施例Ｅ５２
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 実施例Ｅ５３
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 実施例Ｅ５４
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 実施例Ｅ５５
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 実施例Ｅ５６
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 実施例Ｅ５７
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 実施例Ｅ５８
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 実施例Ｅ５９
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 実施例Ｅ６０
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 実施例Ｅ６１
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 実施例Ｅ６２
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 実施例Ｅ６３
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 実施例Ｅ６４
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 実施例Ｅ６５
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 実施例Ｅ６６
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 実施例Ｅ６７
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 実施例Ｅ６８
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 実施例Ｅ６９
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 実施例Ｅ７０
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 実施例Ｅ７１
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 実施例Ｅ７２
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 実施例Ｅ７３
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 実施例Ｅ７４
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 実施例Ｅ７５
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 実施例Ｅ７６
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 実施例Ｅ７７
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 実施例Ｅ７８
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 実施例Ｅ７９
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 実施例Ｅ８０
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 実施例Ｅ８１
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 実施例Ｅ８２
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 実施例Ｅ８３
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 実施例Ｅ８４
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 実施例Ｅ８５
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 実施例Ｅ８６
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 実施例Ｅ８７
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 実施例Ｅ８８
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 実施例Ｅ８９
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 実施例Ｅ９０
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 実施例Ｅ９１
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 実施例Ｅ９２
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 実施例Ｅ９３
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 実施例Ｅ９４
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 実施例Ｅ９５
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 実施例Ｅ９６
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 実施例Ｅ９７
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 実施例Ｅ９８
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 実施例Ｅ９９
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 実施例Ｅ１００
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 実施例Ｅ１０１
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 実施例Ｅ１０２
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 実施例Ｅ１０３
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 実施例Ｅ１０４
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 実施例Ｅ１０５
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 実施例Ｅ１０６
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 実施例Ｅ１０７
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 実施例Ｅ１０８
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 実施例Ｅ１０９
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 実施例Ｅ１１０および実施例Ｅ１１１
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 実施例Ｅ１１２
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 実施例Ｅ１１３
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 実施例Ｅ１１４
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 実施例Ｅ１１５
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 実施例Ｅ１１６
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 実施例Ｅ１１７
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 実施例Ｅ１１８
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 実施例Ｅ１１９
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 実施例Ｅ１２０
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 実施例Ｅ１２１
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 実施例Ｅ１２２
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 実施例Ｅ１２３
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 実施例Ｅ１２４
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 実施例Ｅ１２５
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実施例表
下記の化合物は、上記のものと類似の方法を用いて製造した。
実施例Ｅ５および化合物番号２は、中間体として特に有用である。
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Claims (17)

  1. 下記一般式１ａで表される化合物または該化合物の互変異体もしくは製薬上許容される塩である化合物。
    Figure 0004926058
     ［式中、
    Ｇは、下記一般式４ａ、５ａおよび６ａ：
    Figure 0004926058
    から選択される基であり；
    Ａ３およびＡ１２は、−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ８）−であり；
    Ａ８およびＡ９は、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１１から独立に選択され；
    一般式４ａにおけるＡ ８ およびＡ ９ を含んだ環は芳香族であり、ただしＡ ８ とＡ ９ の双方がともにＮになることはなく；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、ＮＯ２、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから独立に選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２および
    Figure 0004926058
    から選択され；
    Ｒ７は、アルキルであり；
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２から独立に選択され；
    ただし、Ｇが４ａであり、Ｒ４がＨ、アルキル、または−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２であり、Ａ８がＮＨまたはＮＣＨ３である場合、一般式４ａにおけるＡ ３ を含んだ環は、少なくとも一つの位置でアルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２によって置換されており；
    Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈおよびアルキルから独立に選択され；
    Ｒ１３は、Ｈおよびアルキルから選択され；
    Ｙは、ＳおよびＮＨから選択され；
    ｂおよびｃは、０、１、２および３から独立に選択され；
    ｄおよびｅは、１および２から独立に選択され；
    ｎは、０、１および２から独立に選択され、
    前記アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖飽和炭化水素、Ｃ３〜Ｃ１０分枝飽和炭化水素、Ｃ３〜Ｃ８環状飽和炭化水素、またはこれらの組み合わせを意味し、
    前記アルコキシは、Ｏ−アルキル基を意味し、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうち少なくとも一つが、水素以外のものとなる。］
  2. Ｇが下記のものから選択される請求項１に記載の化合物。
    Figure 0004926058
  3. Ｇが下記のものから選択される請求項１に記載の化合物。
    Figure 0004926058
  4. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つがメチル、塩素およびフッ素から選択され、他のものが水素である請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ４がアルキルである請求項１に記載の化合物。
  6. ｄが２であり、ｅが２である請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１３がアルキルである請求項１に記載の化合物。
  8. ｎが０である請求項１に記載の化合物。
  9. 下記式１８ａに示すようにＲ２がＨであり、Ｒ４がピペリジンであり（ｄは２であり、ｅは２である。）、ｎが０である請求項１に記載の化合物。
    Figure 0004926058
     ［式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ３はＨであり；または、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ１３はアルキルである。］
  10. 下記式１９ａに示したように、ｎが０であり、Ｒ４がピペリジンであり、ｄが２であり、ｅが２である請求項１に記載の化合物。
    Figure 0004926058
     ［式中、Ｇは一般式８ａ〜１７ａから選択され、Ｒ１３はアルキルである。］
  11. 下記式２０ａに示したようにＲ２がＨである請求項１に記載の化合物。
    Figure 0004926058
     ［式中、Ｒ１がメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ３はＨであるか、またはＲ１がＨであり、Ｒ３がメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｇは一般式８ａ〜１７ａから選択される。］
  12. 下記式２１ａに示したようにＲ２がＨである請求項１に記載の化合物。
    Figure 0004926058
     ［式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ３はＨであり；または、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｒ４はアルキルである。］
  13. 下記式２２ａに示す請求項１に記載の化合物。
    Figure 0004926058
     ［式中、Ｇは一般式８ａ〜１７ａから選択され、Ｒ４はアルキルである。］
  14. 下記式２３ａに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨである請求項１に記載の化合物。
    Figure 0004926058
     ［式中、Ｇは一般式９ａ、１０ａ、１５ａ、１６ａおよび１７ａから選択され；Ｒ１は、メチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｒ４はアルキルである。］
  15. 下記式２４ａに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、Ｒ４がピペリジンであり、ｄが２であり、ｅが２であり、ｎが０である請求項１に記載の化合物。
    Figure 0004926058
     ［式中、Ｇは一般式９ａ、１０ａ、１５ａ、１６ａおよび１７ａから選択され、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ１３はアルキルである。］
  16. １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
    １−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
    シクロブタンカルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    シクロブタンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
    シクロブタンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
    シクロペンタンカルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    シクロペンタンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
    シクロペンタンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸２−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸３−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸３−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
    Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−プロピオンアミド；
    Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
    Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−イソブチルアミド；
    Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−ブチルアミド；
    Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−プロピオンアミド；
    Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
    Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−イソブチルアミド；
    Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−ブチルアミド；
    Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−プロピオンアミド；
    Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
    Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−イソブチルアミド；
    Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−アセトアミド；
    Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−ブチルアミド；
    Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−ホルムアミド；
    Ｎ−［４−（６−クロロ−３−エチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−プロピオンアミド；
    シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−エチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
    Ｎ−［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−プロピオンアミド；
    Ｎ−［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−イソブチルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸２−フルオロ−４−（６−フルオロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；および
    Ｎ−［４−（９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジル］−イソブチルアミド
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  17. シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドもしくはその互変異体、またはその製薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
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