CZ220399A3 - Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivých prostředcích - Google Patents
Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivých prostředcích Download PDFInfo
- Publication number
- CZ220399A3 CZ220399A3 CZ992203A CZ220399A CZ220399A3 CZ 220399 A3 CZ220399 A3 CZ 220399A3 CZ 992203 A CZ992203 A CZ 992203A CZ 220399 A CZ220399 A CZ 220399A CZ 220399 A3 CZ220399 A3 CZ 220399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methoxy
- phenyl
- methylpiperazin
- benzenesulfonamide
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
- C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivých prostředcích
Oblast techniky
Tento vynález se týká sloučenin vykazujících farmakologickou účinnost, způsobu jejich přípravy, prostředků, které je obsahují a jejich použití při léčbě poruch centrální nervové soustavy.
Dosavadní stav techniky
Publikace EPA 0 021 580 a EPA 0 076 072 popisují sulfonamidové deriváty a jejich antiarytmickou aktivitu. Nyní byla objevena strukturně odlišená skupina sloučenin, pro které bylo zjištěno, že vykazují působení jako antagonisté receptorů 5HT . Uvažuje se, že antagonisté receptorů 5HT mohou mít potenciální použití při léčbě určitých poruch centrální nervové soustavy, jako je úzkost, deprese, epilepsie, obsedantní nutkavé poruchy, migréna, pro zlepšování kognitivní paměti, například při léčbě Alzheimerovy choroby, při léčbě poruch spánku, poruch výživy, jako je anorexie a bulimie, panických ataků, abstinenčních příznaků při zneužívání látek, jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, při léčbě schizofrenie a též jiných poruch spojených s poraněním páteře nebo s poškozením hlavy, jako je hydrocefalus. Očekává se též použitelnost sloučeniny podle tohoto vynálezu při určitých gastrointestinálnich poruchách, jako je dráždivý střevní syndrom.
Podstata vynálezu
Tento vynález tedy poskytuje ve svém prvním aspektu • · · · • ·
sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl
(I) ve které
*. *·
P je fenylová skupina, naftylová skupina, bicyklický heterocyklický kruh nebo pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, kde každý uvažovaný heterocyklický kruh obsahuje jeden až čtyři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, dusíku či síry,
A je jednoduchá vazba, alkylenová skupina nebo
C β alkenylenová skupina,
R je atom halogenu, Ci_e alkylová skupina případně substituovaná jedním či více atomy halogenu, C3f_ cykloalkylová skupina, CO(C3_e alkylová skupina), C_í_<s alkoxyskupina, skupina OCF3 , hydroxylová skupina, hydroxy-(C;L_6 alkylová) skupina, hydroxy-(Ci_g alkoxyskupina), (Ci 6 alkoxy)-(Ca_ř_ alkoxyskupina), alkanoylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, _g alkylaminoskupina nebo di(Ca_G alkylaminoskupina), kyanoskupina nebo je R1 fenylová skupina, naftylová skupina, bicyklický heterocyklický kruh nebo je • · · ·
ΦΦΦ φ
• φ pětičlenným až sedmičlenným heterocyklickým kruhem a každý heterocyklický kruh obsahuje jeden až čtyři atomy zvolené z atomů kyslíku, dusíku či síry, n je 0,1,2,3,4,5 nebo 6,
R2 je atom vodíku, Ci_s alkylová skupina nebo aryl-(Ci_6 alkylová) skupina,
R3 je skupina R5 nebo spolu se skupinou R5 vytváří skupinu (CH2)2O nebo (CH2)3O nebo se R3 spojuje s R2 s vytvořením skupiny (CH2)2 nebo (CH2)3,
R4 je skupina -X(CH ) -Re, kde X je jednoduchá vazba,
F>
skupina CH2, atom kyslíku, skupina NH nebo N-(C alkylová) skupina a p je 0 až 6 a R6 je případně substituovaný pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, síry či kyslíku nebo R6 je NR7RS, kde Rv a Rs jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci_g alkylová skupina nebo aryl-(Ci_6 alkylová) skupina a
R5 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina,
C3_6 cykloalkylová skupina, CO-(Ci_6 alkylová) skupina, Ci_6 alkoxyskupina, hydroxylová skupina, hydroxy-(alkylová skupina), hydroxy-(C e alkoxyskupina), (<\_β alkoxy)-(Ci_e alkoxyskupina), Ci_e alkanoylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina nebo arylová skupina.
Ci_6 alkylové skupiny, ať už samotné nebo jako části jiné skupiny, mohou mít přímý či rozvětvený řetězec. Preferovanými alkylovými skupinami jsou obecně methylová skupina ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· a ethylová skupina. Pojem arylová skupina tak, jak se zde používá, zahrnuje případně substituovanou fenylovou a naftylovou skupinu.
Je-li P bicyklický heterocyklický kruh, zahrnují vhodné příklady benzothiofenový, chinolinový nebo isochinolinový kruh. Je-li P pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, zahrnují vhodné příklady thionylový kruh, furylový kruh, pyrrolylový kruh, triazolylový kruh, diazolylový kruh, imidazolylový kruh, oxazolylový kruh, thiazolylový kruh, oxadiazolylový kruh, isothiazolylový kruh, isoxazolylový kruh, thiadiazolylový kruh, pyridylový kruh, pyrimidylový kruh, pyrrolidinylový kruh a pyrazinylový kruh. Heterocyklické kruhy se mohou připojovat ke zbytku molekuly vhodným atomem uhlíku nebo atomem dusíku, pokud je přítomný. Vhodné substituenty pro tyto kruhy zahrnují skupiny R5, jak se definují výše.
P je přednostně fenylová skupina, thiofenová skupina, benzothiofenová skupina nebo naftylová skupina.
A je přednostně jednoduchá vazba, ethylenová skupina nebo skupina -CH=CH-. Nejpreferovanějším případem A je jednoduchá vazba.
Je-li R1 heterocyklické skupina, jsou vhodné příklady ty, které se uvádějí výše. Přednostně je R1 atom halogenu nebo Ci_s alkylová skupina případně substituovaná jedním či více atomy halogenu, například methylová skupina nebo trifluormethylová skupina.
n je přednostně 0, 1, 2 nebo 3, zejména 1 nebo 2.
• · · · • · • ·
Vhodným případem R2 je atom vodíku nebo C;l_6 alkylová skupina. Preferovaným příkladem R2 je atom vodíku.
Jsou-li skupiny R3/R5 spolu spojeny, je vhodné, aby tyto dvě skupiny byly připojené k přilehlým atomům fenylového kruhu. Přednostně je R3 skupina Rs, zejména atom vodíku.
Přednostně je R4 v poloze meta vzhledem k sulfonamidové vazbě. Přednostně je X vazba, p je 0 a R6 je případně substituovaný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh. Tyto heterocyklické kruhy se mohou připojovat na zbytek molekuly atomem uhlíku nebo atomem dusíku, pokud je tento atom dusíku přítomný. Případné substituenty pro tyto kruhy, které mohou být přítomné na atomech uhlíku a/nebo dusíku zahrnují Ci_e alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu. Preferovanějším případem R je N-piperazinová skupina případně substituovaná CT_6 alkylovou skupinou, zejména nesubstituovaná piperazinová skupina.
Přednostně je R5 Cie alkoxyskupina, nejlépe methoxyskupina. Přednostně je R5 v poloze para vzhledem k sulfonamidové vazbě.
Preferovaným případem P-A je benzo[b]thiofen-2-ylová skupina nebo benzo[b)thiofen-3-ylová skupina případně substituovaná jednou či dvěma skupinami R1, zejména
5-chlor-3-methyl-benzo[2]thiofen-2-ylová skupina.
Konkrétní sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují:
4-brom-N-t 4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylJbenzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-5-(pyrid-2-yl)-2-thiofensulfonamid, 2,5-dichlor- 6
-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl] -3-thiofensulfonamid, 4-brom-5-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid, 3-brom-5-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]benzylsulfonamid, 2-brom-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid, 3-brom-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid , 3-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl] -4-methylbenzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]trans-styrensulfonamid, 3,4-dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid , 3,5-dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]-[2,1,3]benzothiadiazol-4-sulfonamid, 5-chlor-N -[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-methyl-2-benzothiofensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]-2-methyl-5-nitrobenzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-trifluormethylbenzensulf onamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]-3-trifluormethylbenzensulfonamid,
2,5-dimethoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 4-fluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid,
4-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid, 4-jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 4-ethyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid,
4-terc.butyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 4-isopropyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid, 4-terc.amyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid, • ·
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-trifluormethoxybenzensulfonamid, 4-n-butoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-methylbenzensulfonamid, 5-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-1-naftalensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-naftalensulf onamid , 5-(dimethylamino)-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-1-naftalensulfonamid, 4-brom-N-[7-(4-methoxypiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]benzensulfonamid, 4-methoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl )fenyl]benzensulfonamid, 4-n-butyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 4-amino-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylJbenzensulfonamid, 2-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 3-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]benzensulfonamid, 2,3,4-trichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 4-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,5-dimethylbenzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-methylbenzensulfonamid, 2,5-dibrom-3,6-difluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,3,5,6-tetramethylbenzensulfonamid, 5-chlor-2-methoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
3-fluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 3,4-difluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylJbenzensulfonamid, 4-chlor-N-[4- methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-nitro-benzensulfonamid, 3-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-methyl-benzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-8-chinolinsulfonamid, N·· · ·♦· ·· ·· ·· · · ·· · · · · · ···· • · ···· ···· • · · · ·· ·· ··· ··· • · ···· · · ····· ·· ·· ·· ·· [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-fenylbenzensulfonamid, 3,4-dimethoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperaz in-1-yl)fenyl]benzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3,5-dimethyl-4-isoxazolsulfonamid, •
4-brom-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulf onamid , 2,3-dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-yl-yl) f enyl ] benzensulf onamid, 5-jod-N- [ 4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-methylbenzensulfonamid,
3- jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 3-jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]-4-methylbenzensulfonamid, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlornaftalen-2-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlornaftalen-l-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4- chlornaftalen-l-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl ) f enyl ] amid kyseliny 7-chlornaftalen-l-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny benzofuran-2-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]amid kyseliny l-methyl-lH-indol-2-sulfonové, [4-methoxy-3-piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-pyrid-2-ylthiofen-2-sulfonové, N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)-3-trifluormethylbenzensulfonamid, 3-jod-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 3,5-dinjethy 1 i soxa zol -4 -sul f onové, 3,5 -di chl or-N- (4 -methoxy- 3 -piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, 2,5-dibrom-3,6-difluor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny naftalen-l-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 2-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové, • · ···· • ·
• · · · • · · ·
2- chlor-4-fluor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, 3-brom-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, 3-chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylfenyl)benzensulfonamid, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlornaftalen-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové,
4-brom-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
4- brom-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny
5- chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, (4-methoxy- 3- piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl) amid kyseliny l-methyl-lH-indol-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny benzofuran-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny naftalen-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny
5-chlornaftalen-l-sulfonové, 4-chlor-2,5-dimethyl-N-(4methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, 2,4dichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
3-chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)-4-methy1-benzensulfonamid, 2-trifluormethyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, 4-jod-N-(4-methoxy-3-pipera z in-l-y1fenyl)benzensulfonamid, 4-terč.butyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny naftalen-l-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny thiofen-2-sulfonové,
17-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 5-chlorthiofen-2-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 5-pyrid-2-ylthiofen-2-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3- 10 «4 · · » · • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 ••4« · ·*
4«
1/ ··
4 * · · »
4 « · · · »4 ·«· 44» • » 9 9 •· 99 ·4
-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové, [7-(-4methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 3-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové, 4-chlor-2,5-dimethyl-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzof uran-5-yl ] amid kyseliny naftalen-2-sulfonové,
3- brom-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]benzensulfonamid, 3,5-dichlor-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]benzensulfonamid,
4- terc.butyl-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid, 2,5-dibrom-3,6-difluor-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid, 2,5-dibrom-3,6-difluor-N-(7-piperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid, 4-chlor-2,5-dimethyl-N-(7-piperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid, [3-(4-cyklopropylmethylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenyljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [3-(4-benzylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [4-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljamid kyseliny
5- chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [4-benzyloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [4-ethoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl ) fenyl jamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [4-isopropoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl)amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [4-methoxy-3-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl] amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [2-brom-5-(4-methylpiperazin-(yl)fenyljamid kyseliny naftalen-2-sulfonové, [4-chlor-3-(4-methylpiperazin-l-yl)• · • ·
fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [4-brom-3-mehylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové, [3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-jodfenyljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [l-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]amid kyseliny 2-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, l-(5-chlor-3-naftylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-methoxy-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indol, l-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-methoxy-6- (4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indol, [4-methoxy-2-methy1-3-(4-methy lpiperazin-1-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [2-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové,
1—(5—chlor—3—methylbenzo[b]thiofen—2—sulfonyl)—5—methoxy—
-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indolhydrochlorid, [3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové,
4-brom-N-[4-methoxy-3-(1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenylJbenzensulfonamid, [4-methoxy-3-(l-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [4-methoxy-3-(1-methylpiperidin-4-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové a její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučenina obecného vzorce I může vytvářet kyselé adiční soli s kyselinami, jako jsou konvenčně farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina mandlová, kyselina vinná a kyselí-
na methansulfonová.
Sloučenina obecného vzorce I může též vytvářet solvá ty, jako jsou hydráty, a vynález se též týká těchto forem. Při uváděni v tomto textu se rozumí, že termín sloučenina obecného vzroce I též zahrnuje tyto formy.
Určitá sloučenina obecného vzorce I je schopná existence ve stereoisomerních formách včetně diastereomerů a enantiomerů a tento vynález se též týká každé z těchto stereoisomerních forem a jejich směsí včetně racemických směsí. Různé stereoisomerní formy lze navzájem separovat obvyklými způsoby nebo lze kterýkoliv daný isomer obdržet stereospecifickou nebo asymetrickou syntézou. Tento vynález se též týká kterýchkoliv tautomerních forem a jejich směsí.
Tento vynález též poskytuje způsob přípravy sloučeni ny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje připojení sloučeniny obecného vzorce II
O
(II) ve kterém
R1, n, Pa A'jsou podle definice u obecného vzorce I nebo • · · · • · • »
jsou chráněné deriváty sloučeniny podle tohoto vzorce a
L je odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce III
H
(ΠΙ)
R4
R (III) ve kterém
R’, R3, R“1 a Rr’ se definují u obecného vzorce I, nebo s chráněnými deriváty této sloučeniny a případně dále
- odstranění jakýchkoliv chránících skupin,
- vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
Vhodné odstupující skupiny zahrnují atom halogenu, zejména atom chloru.Reakce sloučenin obecných vzorců II a III se provádějí vzájemným smísením dvou činidel, obvykle v inertním rozpouštědle, jako je aceton. Tato reakce se může provádět za přítomnosti báze.
Ti, kteří mají zkušenost v oboru, si uvědomí, že může být nezbytné chránit některé skupiny. Vhodné chránící skupiny a způsoby jejich připojení a odstranění jsou obvyklé v oboru organické chemie, jako jsou případy, které popisuje • · • ·
9
T. W. Green Protective groups in organic synthesis New York, Wiley (1981). Například pro piperazinovou skupinu zahrnují vhodné chránící skupiny BOC, COCC13, COCF3 a methylovou skupinu, z nichž poslední se může odstranit zpracováním
1-chlorethylchlorformiatem podle standardních způsobů.
N-substituované piperaziny lze připravit acylací či alkylací příslušné NH-piperazinové sloučeniny podle standardního způsobu.
Sloučeniny obecných vzorců II a III jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit známými způsoby nebo způsoby analogickými známým způsobům.
Farmaceuticky přijatelné soli lze připravit konvenčně reakcí s příslušnou kyselinou či derivátem kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli vykazují aktivitu antagonistů receptorů 5HTe a uvažuje se, že mohou být potenciálně použitelné pří léčbě určitých poruch centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, epilepsie, obsedantní kompulsivní poruchy, migréna, Alzheimerova choroba (pro zlepšení kognitivní paměti), poruchy spánku (včetně poruch denního rytmu), poruchy stravování, jako je anorexie a bulimie, panické ataky, abstinenční příznaky po zneužívání drog, jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie a též poruchy spojené s poraněním páteře nebo s poškozením hlavy, jako je hydrocephalus. Lze též očekávat použití sloučenin podle tohoto vynálezu při léčbě určitých gastrointestinálních poruch, jako je dráždivý střevní syndrom.
Tento vynález poskytuje též sloučeninu obecného vzor- 15 ce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro terapeutické použití, zejména při léčbě či profylaxi výše popsaných poruch.
Tento vynález dále poskytuje způsob léčby či profylaxe výše popsaných poruch u savců včetně lidí založený na podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli tomu, kdo trpí těmito poruchami.
Ve svém dalším aspektu tento vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčivé látky pro léčbu či profylaxi výše popsaných poruch. Tento vynález též poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu, který se může připravit přidáním, nejlépe při teplotě okolí a atmosférickém tlaku, se obvykle používá pro perorální, parenterální či rektální podávání a jako takový může být ve formě tablet, tobolek, perorálních kapalných přípravků, prášků, granulí, pastilek, rozpustných prášků, roztoků či suspenzí pro injekce a infuze nebo ve formě čípků. Obecně se dává přednost perorálně užívaným přípravkům.
Tablety a tobolky pro perorální podávání mohou být ve formě jednotkové dávky a mohou obsahovat konvenční pomocné látky, jako jsou pojivá, plnidla, tabletovací maziva, rozvolňovadla a přijatelná smáčedla. Tablety mohou být potahované podle způsobů dobře známých v běžné farmaceutické praxi .
• · ···· · ·· ·· ·· · • β
Perorální kapalné přípravky mohou být například ve formě vodné či olejové suspenze, roztoku, emulze, sirupu či elixíru nebo mohou být ve formě suchého přípravku pro rozpuštění ve vodě či jiném vhodném vehikulu před použitím. Tyto kapalné přípravky mohou obsahovat konvenční aditiva, jako jsou suspenzační prostředky, emulgační prostředky, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), konzervační prostředky a v případě požadavku konvenční příchutě či barvivá .
Pro parenterální podávání se kapalné dávkové formy připraví s použitím sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli a sterilního vehikula. Sloučeninu lze v závislosti na použitém vehikulu a koncentraci buď suspendovat či rozpustit ve vehikulu. Při přípravě roztoků lze sloučeninu rozpustit pro přípravu injekcí a sterilizačně filtrovat před plněním do vhodné lahvičky či ampule a zatavením. S výhodou se ve vehikulu rozpouštějí pomocné látky, jako jsou místní anestetika, konzervační prostředky a pufry. Pro zvýšení stability se může přípravek po plnění zmrazit do lahvičky a voda se může odstranit lyofilizací. Mateřské suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem kromě toho, že se sloučenina místo rozpuštění ve vehikulu suspenduje a sterilizaci nelze provést filtrací. Sloučeninu lze sterilizovat expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. S výhodou se do přípravku přidává povrchově aktivní látka či smáčedlo pro usnadnění jednotné distribuce sloučeniny.
Přípravek může obsahovat od 0,1 do 99 hmotnostních procent, přednostně od 10 do 60 hmotnostních procent účinné složky v závislosti na způsobu podávání.
• ·
Dávka sloučeniny použitá při léčbě výše popsaných poruch se bude běžně měnit v závislosti na závažnosti poruch, hmotnosti pacienta a dalších podobných faktorech. Avšak podle obecného vodítka mohou být vhodné jednotkové dávky 0,05 až 1000 mg, vhodněji 0,05 až 20 mg, například 0,2 až 5 mg, a tyto jednotkové dávky se mohou podávat častěji než jednou denně, například 2x nebo 3x denně, takže celková denní dávka je v rozmezí zhruba 0,5 až 100 mg a tato léčba může pokračovat po řadu týdnů či měsíců.
Při podávání v souladu s tímto vynálezem se neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky související se sloučeninou podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Následující popisy a příklady ilustrují přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu.
Popis 1 l-(2-Methoxy-5-nitrofenyl)piperazin (Dl)
M roztok kyseliny sírové (114 ml) se přidává v průběhu 0,3 h při teplotě 0 °C za míchání k l-(2-methoxyfenyl)piperazinu (110 g). K ledově ochlazené míchané suspenzi se poté přidává v průběhu 1,75 h koncentrovaná kyselina sírová (560 ml) a teplota se udržuje po dobu dalších 1,5 h. Poté se po dílech přidává dusičnan draselný (71,5 g) v průběhu 1,5 h k míchané chladné viskózní směsi, která se dále ponechá stát po dobu 18 h. Roztok se vylije na led (2 kg) a pH výsledné ochlazené směsi se upraví na 12 přídavkem 40% ·· roztoku hydroxidu sodného. Olejovitá směs se extrahuje ethylacetatem (2x2 litry) a spojené organické extrakty se promyjí vodou (3 litry), vysuší síranem sodným, odpaří na zbytek, který se míchá s diethyletherem (700 ml) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (Dl) ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání 84 až 87 °C (95 g, 70 %).
Hmotnostní spektrometrie MH^ 238.
Popis 2
4-terc.Butoxykarbonyl-1-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazin (D2)
K míchanému heterogennímu roztoku l-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazinu (Dl) (99,2 g) v tetrahydroíuranu (1,1 litru) a vody (1,1 litru) se přidává roztok di-terc.butyl- dikarbonatu (91,3 g) v tetrahydroíuranu (300 ml) v průběhu 0,5 h. Poté se přidává po dílech uhličitan draselný (60,7 g) v průběhu 0,5 h a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 18 h. Výsledná směs se odpaří pro odstranění organického rozpouštědla a získaná směs se extrahuje dichlormethanem (2x1 litr). Spojené organické fáze se promyjí vodou (1 litr), vysuší síranem sodným a odpaří na zbytek, který se míchá s diethyletherem (500 ml) a hexanem (750 ml) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D2) ve formě žluté tuhé látky s teplotou tání 136 až 137 °C (125 g, 89 %) .
Hmotnostní spektrometrie ΜΗ-4· 338.
Popis 3 • · • · · ·
4-terc.Butoxykarbonyl-1-(5-amino-2-methoxyfenyl)piperazin (D3)
Suspenze 10% palladia na uhlíku (10 g) v roztoku 4-terc.butoxykarbonyl-1-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazinu (D2) (124,5 g) v ethanolu (3,5 litru) a vodě (50 ml) se míchá s vodíkem při teplotě okolí a atmosférickém tlaku po dobu 18 h. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D3) ve formě gumovité látky (112 g, 99 %).
Hmotnostní spektrometrie MH+ 308.
Popis 4-14
Obecná příprava N-[4-methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]arylsulfonamidů (D4-D14)
Roztok 4-terc. butoxykarbonyl-1- ( 5-am.ino-2-methoxyfenyl)piperazinu (D3) (15,6 mmol), diisopropylethylaminu (15,6 mmol) a příslušného arylsulfonylchloridu (15,6 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se odpaří a zbytek se dělí chromatografii na silikagelu elucí při gradientu dichlormethan/methanol s obdržením následujících čistých produktů podle nadpisu.
AíSOjNH
Hmot. spektr. [MH*)] • ·
2- Chlor-4-fluor-N-[4-methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl) fenyl ]benzensulf onamid (D4) *
3- Brom-N-[4-methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid (D5) *
3- Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl ) fenyl ]benzensulf onamid (D6) * [4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové (D7) *
N-[4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové (D8) *
4- Brom-N-[4-methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid (D9) 526/528 [4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (D10) 552/554 [4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonové (Dli) 552/554 [4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny benzofuran-2-sulfonové (D12) 448 [4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 1-methyllH-indol-2-sulfonové (D13) 501 [4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 5-chlornaftalen-2-sulfonové (D14) * * Meziprodukt se používá surový bez izolace
Popis 10
[4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (D10)
Pyridin (60 ml) se přidává k míchanému roztoku
4-terc.butoxykarbonyl-1-(5-amino-2-methoxyfenyl)piperazinu (D3) (112 g) v dichlormethanu (1 litr) při teplotě okolí pod atmosférou argonu. K tomuto roztoku se přidává v průběhu 0,75 h roztok 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (102,5 g) v dichlormethanu (2,1 litru) a purpurový roztok se míchá po dobu 18 h. Směs se poté promyje 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 litry), vodou (3 litry), vysuší síranem sodným a odpaří na pěnu, která se míchá s acetonem (800 ml) a vodou (800 ml) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D10) ve formě kaštanově hnědé tuhé látky s teplotou tání 100 až 103 °C (194,9 g, 97 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 552/554.
Popis 15
1-(2-Methoxy-5-nitrofenyl)-4-trichloracetylpiperazin (D15)
Roztok 5-nitro-l-(2-methoxyfenyl)piperazinu (Dl) (44
g) v dichlormethanu (300 ml) se přidává k míchanému roztoku trichloracetylchloridu (32 ml) v dichlormethanu (200 ml) v průběhu 0,25 h. Po 3 h se reakční směs odpaří a zbytek se překrystaluje z chloroformu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D15) ve formě žluté tuhé látky (43 g, 61 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 382/384.
• *
Popis 16 l-(5-Amino-2-methoxyfenyl)-4-trichloracetylpiperazin (D16)
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (27 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (60 ml) se pomalu přidává k míchané suspenzi l-(2-methoxy-5-nitrofenyl)-4-trichloracetylpiperazinu (D15) (15 g) v koncentrovaném roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu (1:2, 120 ml). Po 24 h se směs zfiltruje, zředí dichlormethanem (600 ml) a alkalizuje roztokem uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší, odpaří na 1/3 objemu a okyselí 1 M etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D16) ve formě zelené tuhé látky (2,5 g, 15 %).
Hmotnostní spektrometrie MH+ 352.
Popis 17
Cyklopropyl-[4-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazin-l-yl]methanon (Dl7)
K roztoku l-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazinu (500 mg, 2,1 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se při 0 °C se přidává pod atmosférou argonu triethylamin (0,59 ml, 4,2 mmol) a cyklopropankarbonylchlorid (2,1 mmol). Míchání pokračuje po dobu 12 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D17) s 90% výtěžkem.
Hmotnostní spektrometrie MH^ 306.
Popis 18 [4-(2-Methoxy-5-nitrofenyl)piperazin-l-yl]fenylmethanon (D18)
Sloučenina podle nadpisu se připraví s 85% výtěžkem pomocí způsobu popsaného pro D17 s použitím benzoylchloridu.
Hmotnostní spektrometrie MH* 342.
Popis 19 [4-(5-Amino-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yljcyklopropyl— methanon (Dl9)
Roztok cyklopropyl[4-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazin-l-yl ]methanonu (D17) (1,8 mmol) v ethanolu se hydrogenuje nad 10% palladiem na aktivním uhlí po dobu 2 h při teplotě místnosti s obdržením sloučeniny podle nadpisu s výtěžkem 91 %.
Hmotnostní spektrometrie MH^ 276.
Popis 20 [4-(5-Amino-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]fenylmethanon (D20)
Sloučenina podle nadpisu se připraví s výtěžkem 95 % s použitím způsobu popsaného pro D19.
Hmotnostní spektrometrie MH^ 312.
• ·
- 24 Popis 21 [3-(4-Cyklopropylmethylpiperazin-l-yl)-4-methoxy]fenylamin (D21)
K roztoku [4-(5-amino-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]cyklopropylmetanonu (D19) (1,6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se pod atmosférou argonu přidává lithium-aluminiumhydrid (240 mg, 6,4 mmol). Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 h a ochladí se před ukončením reakce vodou (0,25 ml), 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (0,25 ml) a nakonec vodou (0,75 ml). Filtrace celitem a odpaření ve vakuu poskytuje sloučeninu podle nadpisu (D21) výtěžkem 75 %.
Hmotnostní spektrometrie ΜΗ”· 262.
Popis 22 [3-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-4-methoxy]fenylamin (D22)
Sloučenina podle nadpisu se připraví s výtěžkem 76 % s použitím způsobu popsaného pro D21.
Hmotnostní spektrometrie MH1 298.
Popis 23 l-Methylpyrrolidin-3-ylester kyseliny methansulfonové (D22)
K roztoku l-methylpyrrolidin-3-olu (2,0 g, 20 mmol) a triethylaminu (3 ml, 22 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se při 0 °C přidává pod atmosférou argonu methansulfonylchlorid ·· ···· • · (2,4 g, 21 mrnol). Míchání pokračuje při 0 °C až k teplotě místnosti po dobu 1 h před rozdělením mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením suro vého mesylatu (3,6 g), který se používá přímo v dalším kroku.
Popis 24 [3-(2-methoxy-5-nitrofenoxy)-1-methyl]pyrrolidin (D24)
Roztok 2-methoxy-5-nitrofenolu (5,1 g, 30 mrnol) v di methylformamidu (10 ml) se přidává pod atmosférou argonu k hydridu sodnému (1,6 g, 66 mrnol). Po 1 h se přidá roztok surového mesylatu (D23, 3,6 g, 20 mrnol) v dimethylformamidu (10 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 48 h. Reakční směs se ochladí, přidá se voda a směs se odpa ří ve vakuu před rozdělením mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdrženímn sloučeniny podle nadpisu (D24).
Hmotnostní spektrometrie MH1- 253.
Popis 25
4-Methoxy-3-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenylamin (D25)
Roztok 3-(2-methoxy-5-nitrofenoxy)-l-methylpyrrolidinu (3,0 g, 0,12 mrnol) v ethanolu (50 ml) se katalyticky hydrogenuje na 10% palladiu na aktivním uhlí po dobu 2 h s obdržením sloučeniny podle nadpisu D25.
Hmotnostní spektrometrie ΜΗ* 223.
Popis 26
1- (4-Brom-3-nitrofenyl)-4-methylpiperazin (D26)
Roztok l-methyl-4-(3-nitrofenyl)piperazinu (EPO533267A) (1,0 g, 4,5 mmol) v ledové kyselině octové (25 ml) se zpracuje bromem (0,23 ml, 1 ekvivalent). Reakční směs se míchá při teplotě 75 °C přes noc, poté se ochladí, zfiltruje a žlutá lepivá tuhá látka se rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu draselného a 2% methanol v dichlormethanu. Organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D26) ve formě viskózní oranžové olejovité kapaliny (928 mg, 68 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 300/302.
Popis 27
2- Brom-5-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamin (D27)
Suspenze práškového železa (1,77 g, 31,6 mmol) v nasyceném vodném roztoku chloridu amonného (140 ml) se při 100 °C zpracuje po kapkách roztokem l-(4-brom-3-nitrofenyl)-4-methylpiperazinu (D26) (3,54 g, 11,8 mmol) v methanolu (70 ml). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu lha poté se ochladí a rozdělí mezi vodu a 3% roztok methanolu v dichlormethanu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením surového produktu. Ten se vyčistí chromatografii na silikagelu elucí s methanolem a dichlormethanem s obdržením ·· ···· sloučeniny podle nadpisu (D27) ve formě bílé tuhé látky (2,18 g, 68 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 270/272.
Popis 28
2-Methoxy-6-methylfenylamin (D28)
Roztok l-methoxy-3-methyl-2-nitrobenzenu (15,04 g, 0,09 mol) v ethanolu (250 ml) se hydrogenuje nad 10% palladiem na aktivním uhlí (4 g) při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti po dobu 18 h. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D28) ve formě jantarově zbarvené olejovíté kapaliny, která krystalizuje stáním (11,18 g, 91 %).
XH NMR (250 MHZ, CDC13) δ (ppm): 6,75-6,65 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (široký s, 2H), 2,19 (s, 3H).
Popis 29
1-(2-Methoxy-6-methylfeny1)-4-methylpipera z in (D2 9)
Směs 2-methoxy-6-methylfenylaminu (D28) (3,62 g,
26,4 mmol), mechlorethaminhydrochloridu (12,7 g, 66 mmol) a uhličitanu draselného (15 g) v chlorbenzenu (90 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 20 h. Směs se ochladí a zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D29) ve formě červené olejovíté kapaliny, která pomalu krystaluje stáním (5,4 g, 93 %).
·· ··♦· • ·
- 28 ·· 91 • «·<·· · · · · « · * ·· · · · · * ·· 1 · ·« « « · ·« · • · · · · · · * «Φ ·· *· ··
Hmotnostní spektrometrie MH* 221.
Popis 30
1- (6-Methoxy-2-methyl-3-nitrofenyl)-4-methylpiperazin (D30)
Roztok 1—(2-methoxy-6-methylfenyl)-4-methylpiperazinu (D29) (6,2 g, 28 mmol) v koncentrované kyselině sírové (50 ml) se zpracuje po dílech dusičnanem draselným (3,3 g, 33 mmol) v průběhu 5 min s udržováním teploty na 25 až 30 °C. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se nalije na led a zalkalizuje 40% roztokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením surové sloučeniny. Chromatografické vyčištění na silikagelu elucí s methanolem a dichlormethanem poskytuje sloučeninu podle nadpisu (D30) (4,56 g, 61 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 266.
Popis 31
2- [3-Methoxy-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-6-nitrofenyl]ethanol (D31)
Směs l-(6-methoxy-2-methyl-3-nitrofenyl)-4-methylpiperazinu (D30) (360 mg, 1,36 mmol), suchého dimethylsulfoxidu (3 ml), paraformaldehydu (82 mg, 2,72 mmol) a kalium-terc.butoxidu (52 mg, 0,46 mmol) se zahřívá na 70 až 75 °C po dobu 30 h. Po ochlazení se směs rozdělí mezi vodu a ethylacetat. Organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří za sníženého tlaku a vyčistí chromatografií na silikagelu elucí s methanolem a dichlormethanem s obdržením sloue · • · · · • · čeniny podle nadpisu (D31) ve formě žluté tuhé látky (152 mg, 38 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* = 296.
Popis 32
2-[6-Amino-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]ethanol (D32)
Sloučenina podle nadpisu (D32) se připraví z 2- [3-nethoxy-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-6-nitrofenyl]ethanolu (D31) (142 mg, 0,48 mmol) s použitím způsobu podle popisu 28 ve formě čiré olejovíté kapaliny, která krystaluje stáním (94 mg, 74 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 266.
Popis 33
4-Methoxy-2-methyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamin (D33)
Sloučenina podle nadpisu (D33) se připraví z 1-(6-methoxy-2-methyl-3-nitrofenyl)-4-methylpiperazinu (D30) (150 mg, 0,56 mmol) s použitím způsobu podle popisu 28 ve formě hnědého prášku (78 mg, 59 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* = 236.
Popis 34
1-(2-Methoxy-4-nitrofenyl)-4-methylpiperazin (D34) • · · · » · • ·
Směs N-methylpiperazinu (216 mg, 2,15 mmol),
2- brom-5-nitroanisolu (1 g, 4,3 mmol), uhličitanu draselného (447 mg, 3,23 mmol), bromidu měďného (86,6 mg, 0,30 mmol) v pyridinu (0,5 ml) a toluenu (2 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C přes noc. Po ochlazení se směs rozdělí mezi vodu a ether a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetatem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením surového produktu. Ten se vyčistí chromatografii na silikagelu, elucí s methanolem a dichlormethanem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D34) ve formě žlutohnědé olejovité kapaliny (80 mg, 15 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* = 252.
Popis 35
3- Methoxy-4-(4-methylpiperazin-l-ylJfenylamin (D35)
Sloučenina podle nadpisu (D35) se připraví z l-(2-methoxy-4-nitrofenyl)-4-methylpiprazinu (D34) (80 mg, 0,319 mmol) s použitím způsobu podle popisu 28 (50 mg, 71 %).
Hmotnostní spektrometrie MH+ 222.
Popis 36
4- (2-Methoxy-5-nitrofenyl)pyridin (D36)
Míchaná směs 2-brom-4-nitroanisolu (7,6 g, 32,7 mmol), kyseliny pyridinborité (4,07 g, 33 mmol) a práškového uhličitanu sodného (13,8 g, 5 ekvivalentů) ve směsi
1,2-dimethoxyethan:voda 1:1 (1,360 ml) se zbaví vzduchu pro• · · ·
- 31 mýváním proudem argonu po dobu 0,5 h. Přidá se tetrakistrifenylfosfinpalladium (1,35 g) a směs se ochladí, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku zhruba na poloviční objem a vodný zbytek se okyselí 5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a promyje ethylacetátem. Vodná fáze se poté zalkalizuje pevným uhličitanem draselným a extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D36) ve formě bledě žluté tuhé látky (3,4 g, 45 %).
ΣΗ NMR (250 MHz, CDCla) δ (ppm): 8,7 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,29-8,25 (m, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,09 (d, 1H),
3,96 (s, 3H).
Popis 37
4-(2-Methoxy-5-nitrofenyl)-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (D37)
Roztok 4-(2-methoxy-5-nitrofenyl)pyridinu (D36) (3,4 g, 14,8 mmol) v acetonu (150 ml) se zpracuje přebytkem jodmethanu (5 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vysrážená kvarterní sůl se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší s obdržením zbyteku 5,02 g. Ten se rozpustí ve směsi ethanol:voda 1:1 (230 ml) a zpracuje po částech při teplotě místnosti pod atmosférou argonu natriumborohydridem (1,23 g, 32,4 mmol). Směs se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti, poté se přidá uhličitan draselný (10 g) a organická vrstva se oddělí od vodné fáze, která se reextrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí a vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D37) ve formě oranžové olejovíté kapaliny, která pomalu krystaluje (3,05 g, 91 %).
• · • 0 λ 0
ΧΗ NMR (250 MHz, CDCIJ 5 (ppm): 8,15 (d, IH), 8,05 (s, IH), 6,9 (d, IH), 5,9-5,84 (m, IH), 3,9 (s, 3H) ,
3,15-3,05 (m, 2H), 2,7-2,61 (m, 2H), 2,6-2,5 (m, 2H) , 2,4 (s, 3H).
Popis 38
4-Methoxy-3-(1-methylpiperidin-l-yl)fenylamin (D3 8)
Roztok 4-(2-methoxy-5-nitrofenyl)-1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu (D37) (1,0 g, 4 mmol) v ethanolu (50 ml) a ledové kyselině octové (5 ml) se hydrogenuje nad 10% palladiem na aktivním uhlí při teplotě 50 °C a tlaku 345 kPa (50 psi) po dobu 4 d. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu draselného a dichlormethan. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D38) ve formě hnědé olejovité kapaliny, která rychle krystaluje na světle žlutý prášek (760 mg, 86 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 221.
Popis 39
4-Methoxy-3-(1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenylaminhydrochlorid (D39)
Roztok 4—(2-methoxy-5-nitrofenyl)-1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu (D37) (570 mg, 2 mmol) v ethanolu (35 ml) se ohřeje na 60 CTC a zpracuje se po kapkách roztokem chloridu cínatého (2 g) v koncentrované kyselině chlorovodí• · · · kové (4 ml). Směs se zahřívá po dobu dalších 2 h po přidání a ponechá se ochladit. Sraženina se odfiltruje a promyje ethanolem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D39) ve formě bledě žlutého prášku (580 mg, 99 %).
Hmotnostní spektrometrie MH“*~ 219.
Obecná příprava hydrochloridů aryl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl)benzensulfonamidů na pevné fázi
Popis 40
Příprava l-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazin-4-ylu vázaného na Merrifieldovu pryskyřici
Roztok l-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazinu (9,7 g) v N-methylpyrrolidin-2-onu (NMP) (150 ml) se zahřívá s chlormethylpolystyren-divinylbenzenovou pryskyřicí (Merrifield, 150 až 300 mesh - 0,04 až 0,1 mm) při teplotě 60 °C po dobu 24 h pod atmosférou argonu. Pryskyřice se poté zfiltruje, promyje (gradient N-methylpyrrolidin-2-on, dichlormethan/methanol) a vysuší s obdržením sloučeniny podle nadpisu (6,9 g), která se používá přímo podle popisu 41.
Popis 41
Příprava l-(5-amino-2-methoxyfenyl)piperazin-4-ylu vázaného na Merrifieldovu pryskyřici
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (9 g) v N,N-dimet hylformamidu (DMF) (120 ml) se míchá po dobu 72 h při teplotě místnosti pod atmosférou argonu s pryskyřicí z popisu 40 • · • · · · • · * 9 9 9·· 9999 • 9 99 99 99 999999
9 · 9 9 9 9 9
99999 99 99 99 99 (6,9 g). Pryskyřice se filtruje, promyje (gradient dimethylformamid, dichlormethan[methanol) a vysuší s obdržením sloučeniny podle nadpisu (6,6 g), která se použije přímo podle popisu 42.
Popis 42
Obecná příprava aryl-N-(4-methoxy-3-(4-polymerylpiperazin-1-yl)benzensulfonamidů vázaných na Merrifieldovu pryskyřici
Roztok arylsulfonylchloridu (0,4 mrnol) a diisopropylethylaminu (1 mrnol) v dichlormethanu (3 ml) se třepe po dobu 24 h při teplotě místnosti s pryskyřicí (0,1 mrnol) z popisu 41. Pryskyřice se poté odfiltruje, promyje (gradient dichlormethan, dichlormethan/methanol, methanol) s obdržením sloučeniny podle nadpisu, která se používá přímo v příkladech 133 až 137.
Popis 43 (S)-l-Methyl-2-(2-methoxy-5-nitrofenoxy)pyrrolidin (D43)
Roztok 2-methoxy-5-nitrofenolu (5,58 g, 0,033 mrnol), (S)-l-methyl-2-hydroxymethylpyrrolidinu (3,45 g, 0,03 mol) a trifenylfosfinu (8,65 g, 0,033 mol) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) se ochladí na teplotu 5 °C a zpracuje DEAD (5,2 ml, 0,033 mol) v průběhu 15 min. Reakční směs se ponechá stát při teplotě místnosti po dobu 16 h, poté se odpaří ve vakuu a rozdělí mezi 5% vodný roztok hydroxidu sodného a diethylether. Organická fáze se oddělí a extrahuje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodný extrakt se promyje diethyletherem, zalkalizuje 40% vodným roztokem hy• · · · droxidu sodného a extrahuje diethyletherem. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D43) (6,79 g,
%) .
Hmotnostní spektrometrie MH* 267.
Popis 44 (S)-l-Methyl-2-(2-methoxy-5-aminofenoxy)pyrrolidin (D44)
Roztok (S)-l-methyl-2-(2-methoxy-5-nitrofenoxy)pyrrolidinu (D43) (6,79 g, 0,0255 mol) v ethanolu (200 ml) se hydrogenuje za přítomnosti 5% palladiového katalyzátoru na uhlíku (přidá se 0,5 g jako vodná suspenze) za atmoférického tlaku a při teplotě místnosti po dobu 16 h. Katalyzátor se odstraní filtrací filtrem kieselguhr a filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D44) (5,64 g, 93 %) .
Hmotnostní spektrometrie MH* 237.
Příklad 1
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-l-piperaziny1)fenyl]thiofen-2-ylsulfonamid
Roztok thiofen-2-sulfonylchloridu (82 mg, 0,45 mmol) v acetonu (2 ml) se přidá k roztoku 4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)anilinu (100 mg, 0,45 mmol) v acetonu (2 ml) a směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Výsledná krystalická tuhá látka se odfiltruje a promyje acetonem a poté diethyletherem s obdržením sloučeniny podle nad- 36 • » · · · · · · • · · · · · 9 • · ···· ···· • 9 9 9 9 9 9 9 999999 · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 pisu ve formě hydrochloridu (153 mg, 84 %).
Hmotnostní spektrometrie m/z = 368.
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem.
XíSO^H
Hmot.
spektr.
[MH*]
4-Brom-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid (E2) 441
N—[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid (E3) 368
N—[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-5-(pyrid-2-yl)-2-thiofensulfonamid (E4) 445
2,5-Dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]-3-thiofensulfonamid (E5) 436/438
4-Brom-5-chlor-N-[ 4-methoxy-3-( 4-methylpiperazin-1-yl)fenylj-2-thiofensulfonamid (E6) 482
N—[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid (E7) 362
3-Brom-5-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid (E8) 480/482
N-| 4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]37 ··· «··· · · . » • ···· « · · · · ·· · • · · · · « · ···· ··· · · · «·«··· » · ·
-¾ benzylsulfonamid (E9) 376
2- Brom-N-[ 4-methoxy-3 - (4-metbylpiperazin-l-yl) fenyljbenzensulfonamid (E10) 440/442
3- Brom-N- [ 4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) fenyljbenzensulfonamid (Eli) 440/442
3-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-methylbenzensulfonamid (E12) 410
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-transstyrensulfonamid (E13) 388
3.4- Dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyljbenzensulfonamid (E14) 430
3.5- Dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyljbenzensulfonamid (E15) 430/432
N—[ 4—Methoxy—3 —(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-[2,1,3]benzothiadiazol-4-sulfonamid (E16) 420
5-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-methyl-2-benzothiofensulfonamid (E17) 466
N-[ 4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-l-naftalensulfonamid (E33) 412
N-[ 4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylJ-2-methyl-5-nitrobenzensulfonamid (E18) 421
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]• 999 »9 · 9
- 38 • · 9 • · 9 » 9 9 9 · 9
9 »9 9 9
-2-trifluormethylbenzensulfonamid (E19)
430
N-[ 4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl J-3-trifluormethylbenzensulfonamid (E20)
430
2,5-Dimethoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenylJbenzensulfonamid (E21)
422
4-Fluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) fenylJbenzensulfonamid (E22)
380
4-Chlor-N- [ 4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) · fenylJbenzensulfonamid (E23)
396
4-Jod-N- [ 4-methoxy-3-( 4-methylpiperazin-l-yl) fenylJbenzensulfonamid (E24)
488
4-Ethyl-N-[4-rnethoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) fenylJbenzensulfonamid (E25)
390
4-terč.Buty1-N-[4-rnethoxy-3-(4-methylpipera z in-1-yl)fenyl]benzensulfonamid (E26)
418
4-Isopropyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenylJbenzensulfonamid (E27)
404
4-terc.Amyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenylJbenzensulfonamid (E28)
432
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-trifluormethoxybenzensulfonamid (E29)
446
4-n-Butoxy-N- [ 4-methoxy-3- (4-methylpiperazin39
-1-yl)fenyljbenzensulfonamid (E30)
434
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl] -4-methylbenzensulfonamid (E31)
376
5-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid (E32)
402
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-naftalensulfonamid (E34)
412
5-(Dimethylamino)-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-1-naftalensulfonamid (E35)
455
4-Brom-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid (E36)
452/454
4-Methoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) · fenyl]benzensulfonamid (E37)
392
4-n-Butyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) fenyljbenzensulfonamid (E38)
418
4-Amino-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) fenyljbenzensulfonamid (E39)
377
2-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)· fenyljbenzensulfonamid (E40)
396
3-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) fenyljbenzensulfonamid (E41)
396
2,3,4-Trichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin• · · · • · · · · · · ·· · · · · · ··· • · « · · • · · 4» · · ·
-1-yl)fenylJbenzensulfonamid (E42)
4- Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,5-dimethylbenzensulfonamid (E43)
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-methylbenzensulfonamid (E44)
2,5-Dibrom-3,6-difluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl )fenylJbenzensulfonamid (E45)
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,3,5,6-tetramethylbenzensulfonamid (E46)
5- Chlor-2-methoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl )fenyl]benzensulfonamid (E47)
3-Fluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid (E48)
464/466
424
376
556
418
426
380
3,4-Difluor-N—[4—methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]benzensulfonamid (E49)
4-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-nitrobenzensulfonamid (E50)
3-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-methylbenzensulfonamid (E51)
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-8-chinolinsulfonamid (E52)
398
441
410
413 » · · · · ·
- 41 N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-fenylbenzensulfonamid (E53)
438
3,4-Dimethoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]benzensulfonamid (E54)
374
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]3,5-dimethyl-4-isoxazolsulfonamid (E55)
381
4-Brom-N-[4-methoxy-3-(4-ethylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid (E56)
454/456
2,3-Dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]benzensulfonamid (E57)
430
5-Jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) fenyl]-2-methylbenzensulfonamid (E58)
502
3-Jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid (E59)
488
3-Jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-methylbenzensulfonamid (E60)
502 [4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlornaftalen-2-sulfonové (E61)
446 [4-Methoxy-3-(4-methylpyperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlornaftalen-l-sulfonové (E62) [4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4-chlornaftalen-l-sulfonové (E63)
446
446 • ·
[4-Methoxy-3-(4-methylpipera z in-1-y1)fenyl]amid kyseliny 7-chlornaftalen-l-sulfonové (E64) 446 [ 4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonové (E65) 466 [4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny benzofuran-2-sulfonové (E66) 402 [ 4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny l-methyl-lH-indol-2-sulfonové 415
2,3-Dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid (El38) 430/432
Příprava aryl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamidů
Tyto sloučeniny se připraví jedním ze tří obecných způsobů, jak se popisuje níže.
Obecný způsob 1
Příklady 68 až 75 se provedou následujícím obecným způsobem přípravou z odpovídajících N-methylpiperazinových analogů:
Roztok 1-chlorethylchlorformiatu (1,7 mmol) a příslušného N-[4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]arylsulfonamidu (0,34 mmol) v 1,2-dichlorethanu (4 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 0,75 h, ochladí se, zředí se diisopropylethylaminem (1,7 mmol) a vaří se pod zpětným » φ φφφφ
chladičem po dobu dalších 2,5 h. Roztok se odpaří rta zbytek, který se znovu rozpustí v methanolu, vaří se pod zpětným chladičem po dobu lha poté se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší, odpaří na zbytek a •vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu s použitím gradientu rozpouštědel methanol/dichlormethan. Hydrochlorid produktu se připraví rozpuštěním čisté látky z chromatografie ve směsi aceton/dichlormethan a okyselením etherickým roztokem kyseliny chlorovodíkové.
Hmot. spektr, r mh' i (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny
5-pyrid-2-ylthiofen-2-sulfonové (E68) 431
N-(4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)-3-trifluormethylbenzensulfonamid (E69) 416
3-Jod-N—(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E70) 474 ( 4-Methoxy-3-piperazin-2-ylfenyl)amid kyseliny
3.5- dimethylisoxazol—4—sulfonové (E71) 367
3.5- Dichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E72) 416/418
2.5- Dibrom-3,6-difluor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylf enyl)benzensulfonamid (E73) 542 • · • · (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny naftalen-l-sulfonové (E74)
98 (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 2-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové
466/468
Obecná metoda 2
Příklady 76 až 86 se provedou následujícím obecným způsobem, přípravou z příslušného derivátu N-Boc (D4-D14).
Míchaný roztok příslušného derivátu N-Boc (D4 až D14) (10,3 mmol) v methanolu (100 ml) a 1 M etherovém roztoku kyseliny chlorovodíkové (51,6 ml) se zahřívá na tepolotu 60 C po dobu 1,5 h. Směs se poté odpaří a zbytek se míchá s acetonem s obdržením následujících sloučenin podle nadpisu ve formě hydrochloridů.
Hmot. spektr. r mh* i
2-Chlor-4-fluor-N-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylfenyl)benzensulfonamid (E76)
400/402
3-Brom-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E77)
426/428
3-Chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E78)
382/384 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny • · • ···
- 45 5-chlornaftalen-2-sulfonové (E79)
432/434 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové (E80)
466/468 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové (E81)
422/424
4-Brom-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E82)
426 (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenz o[b]thi ofen-2-sulfonové
452 (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonové (E84)
452 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny l-methyl-lH-indol-2-sulfonové
401 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny benzofuran-2-sulfonové (E86)
388
Příklad 83 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E83)
Míchaná suspenze (4-methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonylpiperazin-l-yl)fenylamidu kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (D10) (193 g) v tetrahydrofuranu (820 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (180 ml) se • ·
vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,75 h a poté se obdrží roztok. Tento roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v horkém ethanolu (600 ml). Při ochlazení se vysráží tuhá látka, která se zfiltruje a překrystaluje (ethanol/voda 1:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (E83) ve formě bílé tuhé látky s teplotou tání 276 až 280 °C (s rozkladem) (142 g, 83 %).
NMR: (250 MHz, D6-dmso) 2,29 (3H, s), 2,90 (4H, široký S), 3,01 (4H, Široký S), 3,55 (3H, S), 6,54-6,71 (3H, m), 7,42 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,85 (1H, s), 7,93 (1H, d, J 8,8 Hz), 9,03 (2H, široký s), 10,3 (1H, široký s).
Hmotnostní spektrometrie MH* 452.
Obecný způsob 3
Příklady 87 až 94 se provedou následujícím způsobem.
Roztok příslušného arylsulfonylchloridu (0,47 xnmol) a anilinu z D16 (0„47 mrnol) v dichlormethanu (4 ml) a pyridinu (2,4 mrnol) se míchá po dobu 18 h při teplotě místnosti. Směs se promyje 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté vodou. Vrstvy se oddělí a k organické vrstvě se přidá
4,4 M vodný roztok hydroxidu draselného (1,4 mrnol) za energického míchání po dobu 18 h. K heterogenní směsi se poté přidá stejný objem 10% fosfátového pufru. Vrstvy se opět oddělí a organická vrstva se vysuší a zředí 1 M etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové s obdržením hydrochloridů následujících sloučenin ve formě sraženiny.
Hmot. spektr. [MH*]
0 0 0 0 0 ·· 0 0000 0 • 0 0000 0000
- 47 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny naftalen-2-sulfonové (E87)
398 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlornaftalen-l-sulfonové
432/434
4-Chlor-2,5-dimethyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylfenyl)benzensulfonamid (E89)
410/412
3,4-Dichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E90)
416/418
3-Chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)-4-methylbenzensulfonamid (E91)
396/398
2-Trifluormethyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E92)
416
4-Jod-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl) benzensulfonamid (E93)
474
4-terč.Butyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E94)
404
Příklad 95 až 108
Níže znázorněný dihydrobenzofuranový derivát se připraví podle dřívějšího popisu v publikaci WO 95/11243 (Glaxo) a spojí se s příslušnými arylsulfonylchloridy způsobem popsaným v příkladu 1 s obdržením následujících sloučenin • · · · · ·
Hmot. spektr. [MH*] lydrobenzoL-sulfonové lihydrobenzo-sulfonové lydrobenzo424
380 [7—(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-di: furan-5-yl]amid kyseliny naftalen(E95 ) [7-(4-methylenpiperazin-l-yl)-2,3furan-5-yl]amid kyseliny thiofen-2 (E96 ) [7—(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-di furan-5-yl]amid kyseliny 5-chlorthiofen-2-sulfonové (E97) 414/416 [ 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 5-pyrid-2-ylthiofen-2-sulfonové (E98) 457 [ 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové (E99) 448/450 [ /-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové •4 4444 • 4 4« 44 44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
44 444 444
4 4 4 4 (E100) 492/494 [ 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 3-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové (E101) 492/494
4-Chlor-2,5-dimethyl-N-[7-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid (E102) 436 [ 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E103) 478 [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové (E104) 424
3- Brom-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid (E105) 452/454
3.5- Dichlor-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid (E106) 442/444
4- terc.Butyl-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid (E107) 430
2.5- Dibrom-3,6-difluor-N-[7-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid (E108) 568
Příklady 109 až 110 *· ·♦·· ·· ·· ·· ·· • · · · · * · ···· * · · · ·· · · · • 9 · · ·· · · ·«· ·*· • · · · · » · « • 999 9 «» »· ·· «·
Následující sloučeniny se připraví z odpovídajících N-methylových analogů obecným způsobem popsaným pro příklady 68 až 75.
Hmot. spektr. [MH*]
2,5-Dibrom-3,6-difluor-N-(7-piperazin-l-yl—2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzensulfonamid (E109) 554
4-Chlor-2,5-dimethyl-N-(7-piperazin-l-yl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzensulfonamid (E110) 422
Příklad 111 [ 3-(4-cyklopropylmethylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenylamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (Elll)
K roztoku 3-(4—benzylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenylaminu (D22) (1 mmol) v acetonu (5 ml) se přidá 5-chlor-3-methylbenzothiofen-2-sulfonylchlorid (1 mmol). Míchání pokračuje při teplotě místnosti po dobu 14 h. Hydrochloridová sůl sulfonamidu se odděluje filtrací, trituruje diethyletherem a suší ve vakuu s výtěžkem 42 %.
Hmot. spektrometrie MH* 506/508.
Příklad 112 • · · · • · · 9 9 9 9 9 999 ··· r- Ί · < 9 9 9 9 ·· □ _L — 9999 V 99 ft· 99 *9 [3-(4-benzylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenylamid] kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E112)
Sloučenina podle nadpisu se připraví s výtěžkem 32 % s použitím způsobu popsaného pro Elll.
Hmotnostní spektrometrie MH“1“ 542/544
Příklad 113 [ 4-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonové (Eli3)
K suspenzi komplexu bromidu boritého a dimethylsulfidu (620 mg, 2 mmol) v 1,2-dichlorethanu (30 ml) se přidává pod atmosférou argonu [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E17) (0,2 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 h, ochladí se, přidá se voda (20 ml) a směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromátografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (E113).
Hmotnostní spektrometrie MH* 452/454
Obecný způsob přípravy sloučenin příkladů 114 až 116
Roztok [4-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amidu kyseliny 5-chlor-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonové (E113) (100 mg, 0,22 mmol) a 18-Crown-6 (58 mg, 0,22 mmol) • · • · v dimethylformamidu (0,5 ml) se přidává k hydridu draselnému (35% disperze v minerálním oleji, 50 mg, 0,44 mmol) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Po 10 min se přidá roztok alkylačního činidla (0,22 mmol) v dimethylformamidu (0,3 ml) a míchání pokračuje po dobu 12 h. Do reakční směsi se přidá voda a poté se směs odpaří ve vakuu před rozdělením mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením následujících alkylovaných konečných sloučenin.
Příklad 114 [4-Benzyloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonové E114)
Připraví se s 22% výtěžkem s použitím benzylbromidu.
Hmotnostní spektrometrie MH* 542/544.
Příklad 115 [4-Ethoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thi ofen-2-sulfonové
Připraví se s 28% výtěžkem způsobem popsaným výše s použitím ethyljodidu.
Hmotnostní spektrometrie MH~ 480/482.
Příklad 116 • · · ·
[4-Isopropoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové
Připraví se s 20% výtěžkem způsobem popsaným výše s použitím 2-jodpropanu.
Hmotnostní spektrometrie MH* 494/496.
Příklad 117 [4-Methoxy-3-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové
Sloučenina podle nadpisu se připraví s 48% výtěžkem z D25 a 5-chlor-3-methylbenzothiofen-2-sulfonylchloridu, jak se popisuje pro Elll.
Hmotnostní spektrometrie MH* 467/469.
Přiklad 118 [ 2-Brom-5-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové (E118)
Sloučenina podle nadpisu (E118) se připraví z naftalen-2-sulfonylchloridu (100 mg, 0,44 mmol) a
2-brom-5-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylaminu (D27) (120 mg, 0,44 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1 (85 mg, 35 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 460/462.
Příklad 119 • · « · · · • ·
e> · *♦ • · · · • · « · · · · 4 · t* · r [4-Chlor-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové
Sloučenina podle nadpisu (E119) se připraví z
4-chlor-3-(4-methylpiperazin-l-yl)benzenaminu (EP 0533267A, meziprodukt 42) (50 mg, 0,22 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (62 mg, 0,22 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1 (49 mg, 44 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 470/472.
Příklad 120 [4-Brom-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové (E120)
Sloučenina podle nadpisu (E120) se připraví z 4-brom-3-(4-methylpiperazin-l-yl)benzenaminu (EP 0533267A, meziprodukt 61) (600 mg, 2,23 mmol) a naftalen-2-sulfonylchloridu (504 mg, 2,23 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1 (939 mg, 92 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 460/462.
Příklad 121 [3—(2-dimethylaminoethoxy)-4-jodfenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (El21)
Sloučenina podle nadpisu se připraví z
3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-jodanilinu (WO95/15954, popis 50) (109 mg, 0,36 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (100 mg, 0,36 mmol) způsobem popsaným • · · · ·
• · • · v příkladu 1 (70 mg, 36 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 551/553.
Příklad 122 [ 1-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E122)
Sloučenina podle nadpisu (E122) se připraví z l-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-ylaminu (WO95/32967, popis 4) (100 mg, 0,49 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (137 mg, 0,49 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1 (40 g, 18 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 450/452.
Příklad 123
1-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)—6-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indol (E123)
Sloučenina podle nadpisu (E123) se připraví z 6-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indolu (připraveného z 3-nitroanilinu, způsobem popsaným v publikaci WO95/06637, meziprodukt 3) (39 mg, 0,18 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (50 mg, 0,18 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 1 (75 mg, 84 %) .
Hmotnostní spektrometrie MH* 462/464.
Příklad 124 • · · · • ·
1-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-methoxy-6- (4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indol (E124)
Sloučenina podle nadpisu (E124) se připraví z 5-methoxy-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indolu (W095/06637, meziprodukt 3) (99 mg, 0,4 mmol) a
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (113 mg, 0,4 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 1 (194 mg, 92 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 492/494.
Příklad 125 [ 4-Methoxy-2-methyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E125)
Sloučenina podle nadpisu (E125) se připraví z
4-methoxy-2-methyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylaminu (D33) (58 mg, 0,247 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (70 mg, 0,247 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1 (103 mg, 81 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 480/482.
Příklad 126 [2—(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E126)
Sloučenina podle nadpisu (E126) se připraví z
2-[6-amino-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]ethanolu (D32) (74 mg, 0,28 mmol) a 5-chlor-3-methy1benzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (78 mg, 0,28 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1 (18 mg, 13 %).
Hmotnostní spektrometrie ΜΗ* 510.
Příklad 127 l-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-methoxy-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indolhydrochlorid (E127)
Směs [2-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amidu kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E126) (218 mg, 0,25 mmol) a trifenylfosfinu (183 mg, 0,375 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) se zpracuje pod atmosférou argonu roztokem diethylazodikarboxylatu (110 mg, 0,375 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetat. Kyselá vrstva se zalkalizuje 40% roztokem hydroxidu sodného a reextrahuje ethylacetatem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku s obdržením surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu eluci s methanolem a dichlormethanem a obdrží se hydrochlorid (52 mg, 23 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 492/494.
Příklad 128 φφφφ • · • · φ · · · • φ ΦΦ·· · · · · • φ «φ φφ φ · ΦΦΦΦΦΦ φ φ φφφφ · φ • ΦΦΦΦ φφ · φ φ φ φ· [3-Methoxy-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2~sulfonové (E128)
Roztok 3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylaminu (D35) (50 mg, 0,23 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (64 mg, 0,23 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje vodným roztokem uhličitanu draselného, který se reextrahuje dalším dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením surového produktu, který se vyčistí chromatografii na silikagelu elucí s methanolem a dichlormethanem. Ta poskytne sloučeninu podle nadpisu (E128) ve formě bělavé tuhé látky (36 mg, 34 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 466.
Příklad 129
4-Brom-N-[4-methoxy-3-(1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenyljbenzensulfonamid (E129)
Sloučenina podle nadpisu (E129) se připraví z 4-methoxy-3-(l-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenylaminu (volná báze D39) (107 mg, 0,49 mmol) a 4-brombenzensulfonylchloridu (125 mg, 0,49 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1 (179 mg, 77 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 437/439.
Příklad 130 [4-Methoxy-3-(1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenyl]• · · · • · • · • · · · · · ···· • · · · · « 9 9 999 9 9 9
9 9 9 9 9 · · • · · ♦ 9 9 9 9 9 9 9 Λ 9 amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E130)
Sloučenina podle nadpisu (E130) se připraví z 4-methoxy-3-(1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenylaminu (voná báze D39) (100 mg, 0,46 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (129 mg, 0,46 mmol) s použitím způsobu popsaném v příkladu 1 (177 mg, 77
Hmotnostní spektrometrie MH4 463/465.
Příklad 131 [4-Methoxy-3-(l-methylpiperidin-4-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E131)
Sloučenina podle nadpisu (E131) se připraví z 4-methoxy-3-(1-methyl-l-methylpiperidin-l-yl)fenylamidu (D38) (150 mg, 0,68 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (192 mg, 0,68 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 1 (108 mg, 32 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 465/467.
Příklad 132 [3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové (E132)
Sloučenina podle nadpisu (E132) se připraví z
3,4-methylpiperazin-l-yl)benzenaminu a naftalen-2-sulfonylchloridu způsobem popsaného v příkladu 1.
• 9 • ·
Hmotnostní spektrometrie ΜΗ* 382.
Příprava aryl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl)benzensulfonamidhydrochloridů na pevné fázi (Příklady 133 až 137)
Pryskyřice z popisu 42 se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti s roztokem 1-chlorethylchlorformiatu (1,1 mmol) v dichlořmethanu (2 ml) a poté se zfiltruje a promyje dichlormethanem. Filtrát se odpaří, zbytek se znovu rozpustí v methanolu (3 ml) a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Poté se roztok odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Následující sloučeniny se připraví podle popisu výše.
sloučenina
Hmot. spektr. MH*
2,3,4-Trichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E135) 450/452
2,3-Dichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E134) 416/418
3- Chlor-2-methyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E135) 396/398
4- Chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E136) 382/384 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny • * • · 9 9 9 9 «999 • · 9 9 · · · · ··· ··· • · · 9 9 · 9 9 • 999 « «9 9 · 9« 99
5-brom-thiofen-2-sulfonové (E137)
432/434
Příklad 138
2,3-Dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid (E138) se připraví podle obecného způsobu příkladu 1.
Hmotnostní spektrometrie MH* 430/432.
Příklady 139 až 141
Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým příkladům 68 až 75
Hmot. spektr. (řflT) l-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-fenyl-6-piperazin-l-yl-2,3-dihydro-lH-indol (E139) 524/526
5-Chlor-l-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-piperazin-l-yl-2,3-dihydro-lH-indol 482/484 (E140) l—(5—Chlor—3—methylbenzo[b]thiofen—2—sulfonyl)-7-piperazinyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (E141) 462/464 • 9 • · · · · · · 9 « · · 9 9 99 99 999 999
9 99·· · ·
9···· 99 99 99 99
Příklad 142 [4-Methyl-3-(4-methylpipera z in-1-y1)feny1]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové
Sloučenina podle nadpisu (E142) se připraví z
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu a 4-methyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)benzenaminu podle způsobu příkladu 1.
Hmotnostní spektrometrie MH* 448/450.
Příklad 143 [ 4-Methoxy-3-(l-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) fenyl ] amid kyseliny (S)-5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E143)
Roztok (S)-l-methyl-2-(2-methoxy-5-arainofenoxy)pyrrolidinu (D44) (0,22 g, 9,3 x 10-4 mol) v DCM (10 ml) obsahující diisopropylethylamin (0,162 ml, 9,3 x 10-4 mol) se zpracuje po částech 5-chlor-3-methylbenzen-2-sulfonylchloridem (0,262, 9,3 x 10-4 mol). Míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 h, poté se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii na sloupci gelu Sep-Pak Silica elucí 2% směsí methanol/DCM s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě čiré bezbarvé gumovité látky (0,14 g, 31 %). Ta se převede na hydrochlorid kyselinou chlorovodíkovou v diethyletheru (0,31 ml 1,0 M roztoku) s triturací poskytující sloučeninu podle nadpisu (E143) ve formě soli -jako bílé krystalické tuhé látky (0,13 g).
• · · · • · • · • · «0 ·· ♦· ··· ··· • · · · · · · ·
00··· ·· · · ·· · ·
Hmotnostní spektrometrie ΜΗ* 481/483.
Způsob rozboru antagonistického působení na receptory 5-HT6
Zkoušené látky se rozpustí ve směsi polyethylenglykol:dimethylsulfoxid (1:1) v koncentraci 1 mM nebo 10 mM a zředí se na koncentraci 0,1 mM s použitím pufru tris 5 mM (pH 7,7 při 25 °C). Rozpuštění se usnadní přídavkem 0,02 ml 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a zahřátím na 40 °C a působením ultrazvuku po dobu 10 min. Sériová ředění léků ve stejném pufru se provedou s použitím buď TECAN 5052 nebo Biomek 2000 Workstation. Vzorky zředěných zkoušených látek (0,05 ml) se smísí s 0,05 ml radioaktivního ligandu [3H]-LSD připraveného v inkubačním pufru a 0,4 ml suspenze přípravku promytých membrán buněk HeLa-5HT6 (získaných od Dr. D. Sibbleye, NIH, Bethesda, viz odkaz 1) (viz tabulku 1), rovněž v inkubačním pufru. Podrobnosti o inkubačních podmínkách pro rozbor jsou shrnuty v tabulce 2. Inkubační pufr byl 50 mM Trizma (Sigma, UK) pH 7,7 při 25 °C, 4 mM chloridu hořečnatého.
Po inkubaci při 37 ”C se směsi filtrují pomocí Packard Filtermate ve formátu Packard TopCount. Filtry se promyjí alikvóty 4 x 1 ml ledově chladného inkubačnlho pufru. Vysuší se a impregnují 0,04 ml Microscint 20 (Packard). Hodnoty ICso se určí z počtu impulsů za minutu s použitím proložení čtyřparametrové logistické křivky pomocí EXCEL (2). Hodnoty K± se vypočítají metodou Chenga a Prusoffa (3). pICso a pK± jsou záporné logaritmy 10 molárnich hodnot IC__o respektive
Tabulka 1 • · • · · ·
9 99·· ···· • · ·· ·· · · ··· 999 • · · 9 · 9 · 9 •9999 ·· ·· 99 ··
Podrobnosti způsobů použitých pro přípravu membrán pro rozbor vazby
Buňky první resuspenze/ml odstř./resu- inkubace spenze před ko1,2,3 nečným odstř.
koncentrace proteinu v uložených alikvótech buněk/ml v uložených alikvótech x 107 ano min 4 mg/ml 1,0 x 10a při 37 °C
Tabulka 2
Souhrn údajů o podmínkách rozboru vazby na receptory
protein (M9/ vzorek) | radioaktivní ligand [3H]- LSD (nM) | specifická aktivita (Ci/mmol) | nespecifická definice | Kd (nM) |
40 | 2,0 | 83 | Methiothepin | 3,1 |
Literární odkazy
1. Monsma, F. J., Shen, Y., Ward, R.P., Hamblin, M. W., Sibley, D. R. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Mol. Pharmacol., 43, 320-327 (1993).
2. Bowen, W.P., Jerman, J. C. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends in Pharmacol. Sci., 16, 413-417 (1995).
• ·
3. Cheng, Y. C. , Prussof, W. H. Relationship between inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol., 92, 881-894 (1973).
Sloučeniny příkladů 11, 15, 17, 61, 65, 70, 72, 77, 78, 79, 83, 84, 87 a 90 vesměs vykazuji zvláště dobré selektivní antagonistické působení na receptory 5-HT6 s hodnotou pKi nad 8,0 pro lidské klonované receptory 5-HT6.
Claims (15)
1. Sloučenina obecného vzorce I (I) ve kterém
P je fenylová skupina, naftylová skupina, bicyklický heterocyklický kruh nebo pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, kde každý uvažovaný heterocyklický kruh obsahuje jeden až čtyři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, dusíku či síry,
A je jednoduchá vazba, C1-6 alkylenová skupina nebo
C1-6 alkenylenová skupina,
R1 je atom halogenu, alkylová skupina případně substituovaná jedním či více atomy halogenu, C3_g cykloalkylová skupina, ΟΟ(Ο1-6 alkylová) skupina, C1-6 alkoxyskupina, skupina OCF3, hydroxylová skupina, hydroxy-(C^-g alkylová) skupina, hydroxy-(C^_g alkoxyskupina), (Ci_5 alkoxy)-(C^g alkoxyskupina), acylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kyanoskupina nebo je R1 fenylová skupina, naftylová skupina, bicyklický heterocyklický kruh nebo je pětičlenným až sedmičlenným heterocyklickým kruhem • · • · · 4
4 4 a každý heterocyklický kruh obsahuje jeden až čtyři heteroatomy zvolené jako atomy kyslíku, dusíku či síry, n jeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
R2 je atom vodíku, alkylová skupina nebo aryl-ÍC^g alkylová) skupina,
R3 je skupina R5 nebo spolu se skupinou R5 vytváří skupinu (CH2)2O nebo (CH2)3O nebo se R3 spojuje s R2 s vytvořením skupiny (CH2)2 nebo (CH2)3,
R4 je skupina -X(CH2)p-R6, kde X je jednoduchá vazba, skupina CH2, atom kyslíku, skupina NH nebo N-(C-j__6 alkylová) skupina a p je 0 až 6 a R6 je případně substituovaný pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, síry či kyslíku nebo R6 je NR7R8, kde R7 a R8 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina nebo aryl-fC-^.g alkylová) skupina a
R je atom vodíku, atom halogenu, alkylova skupina, c3-6 cykloalkylová skupina, CO-(C1_6 alkylová) skupina), C^_g alkoxyskupina, hydroxylová skupina, hydroxy-(alkylová skupina), hydroxy-(C1-6 alkoxyskupina), (C1-6 alkoxy)-(alkoxyskupina), acylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina nebo arylová skupina, nebo její sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které P je fenylová skupina, thiofenová skupina, benzothiofenová skupina nebo ·· · · naftylová skupina.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R1 je atom halogenu nebo alkylová skupina případně substituovaná jedním atomem či více atomy halogenu.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve které R2 je atom vodíku.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve které RA je případně substituovaný piperazinový kruh.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve které R4 je nesubstituovaný piperazinový kruh.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, ve které Rs je Cx_s alkoxyskupina.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, které Rs je v poloze para vzhledem k sulfonamidové vazbě.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, ve které P-A je 5-chlor-3-methylbenzo[2]thiofen-2-yl.
10. Sloučenina podle nároku 1, která je 4-brom-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulf onamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpi pera z iη-1-y1)feny1]-5-(pyri d-2-yl)-2-thiofensulfonamid, • · · · · · • · • ·
2,5-dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]3- thiofensulfonamid,
4- brom-5-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid ,
3-brom-5-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl ]-2-thiofensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylJbenzylsulfonamid,
2- brom-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
3- brom-N- [ 4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) fenyl ] benzensulfonamid,
3-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-methylbenzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]trans-styrensulfonamid,
3.4- dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
3.5- dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, • · ····
9 9
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-[2,1,3 ] benzothiadiazol-4-sulfonamid,
5-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-methyl-2-benzothiofensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-methyl-5-nitrobenzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-trifluormethylbenzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-trifluormethylbenzensulfonamid,
2,5-dimethoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-fluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-ethyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-terc.butyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, • 4 ·· 4444 • 4 ·· • 4 4 4 4 4 ·
4 44 4 4 4 4
44 44 444 444
4 4 4 · 4
44 44 44 44
4-isopropyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-terc.amyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-trifluormethoxybenzensulfonamid,
4- n-butoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-methylbenzensulfonamid,
5- chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-1-naftalensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-naftalensulfonamid,
5-(dimethylamino)-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-1-naftalensulfonamid,
4-brom-N-[7-(4-methoxypiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]benzensulfonamid,
4-methoxy-N-[ 4-methoxy-3-( 4-methylpiperazin-l-yl) fenyl ]benzensulfonamid, •4 ··«· • · · · • 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 99 ·* ·· 9»
99 · ··· • · • β ··
99 · ···
4-n-butyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-amino-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
2- chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
3- chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
2,3,4-trichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4- chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,5-dimethylbenzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-methylbenzensulfonamid,
2,5-dibrom-3,6-difluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]benzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,3,5,6-tetramethylbenzensulfonamid,
5- chlor-2-methoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylJbenzensulfonamid,
3-fluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, c · • · · · · « ·
3,4-difluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-nitrobenzensulfonamid,
3-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-methylbenzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-8-chinolinsulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-fenylbenzensulfonamid,
3,4-dimethoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3,5-dimethyl-4-isoxazolsulfonamid,
4-brom-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulf onamid,
2,3-dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
5-jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-methyl-benzensulfonamid,
3—jod-N—[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, » · · » · · ···
3- jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-methyl-benzensulfonamid, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlornaftalen-2-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlornaftalen-l-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4- chlornaftalen-l-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 7-chlornaftalen-l-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny benzofuran-2-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny l-methyl-lH-indol-2-sulfonové, [4-methoxy-3-piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-pyrid-2-ylthiofen-2-sulfonové,
N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfeny1)-3-tri fluormethy1benzensulfonamid,
3-jod-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 3,5-di- 75 methylisoxazol-4-sulfonové,
3.5- dichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulf onamid ,
2.5- dibrom-3,6-difluor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny naftalen-1-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny
2-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové,
2-chlor-4-fluor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
3-brom-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid ,
3-chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlornaftalen-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové,
4-brom-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
- 76 ♦ · • * · * • · 9 · 9 9
9 9 9
199 ·· (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiof en-2-sulf onové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 1-methyl-lH-indol-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny benzofuran-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny naftalen-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlornaftalen-l-sulfonové,
4-chlor-2,5-dimethyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
3,4-dichlor-N-(4-methoxy-3-piperazín-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
3- chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)-4-methy1-benzensulfonamid,
2-trifluormethyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
4- jod-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
4-terc. butyl-N- (4-methoxy-3-piperazin-l-ylf enyl) benzensulfonamid, [ 7—( 4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny naftalen-l-sulfonové, [ 7- ( 4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny thiofen-2-sulfonové, [ 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 5-chlorthiofen-2-sulfonové, [ 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 5-pyrid-2-ylthiofen-2-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl) — 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny 3-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové,
4-chlor-2,5-dimethyl-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]benzensulfonamid, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [ 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylj amid kyseliny naftalen-2-sulfonové, • 9 • · · · • ·
3- brom-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid,
3.5- dichlor-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid,
4- terč.butyl-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid,
2.5- dibrom-3,6-difluor-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid,
2.5- dibrom-3,6-difluor-N-(7-piperazin-l-yl)-2,3-díhydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid,
4-chlor-2,5-dimethyl-N-(7-piperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid,
13-(4-cyklopropylmethylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenyljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [3-(4-benzylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenyljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [4-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [4-benzyloxy-3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [4-ethoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, * · • · [ 4-isopropoxy-3-( 4-methylpiperazin-l-yl)fenyl) amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [ 4 -methoxy-3 - (1 -methylpyrro 1 idin- 3 -yloxy) f enyl ] amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [2-brom-5-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové, [ 4-chlor-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor- 3 -methy lbenzo [ b ] thiof en- 2-sulf onové, [4-brom-3-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové, [3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-jodfenyl]amid kyseliny
5-chlor- 3 -methy lbenzo [ b ] thiof en-2-sulf onové, [l-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové,
1- (5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-64-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indol,
1- (5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-methoxy-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indol, [ 4-methoxy- 2-me thyl-3-( 4-methylpiperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [ 2-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2• 9 • · • · · 9
9 9 9 9 • 9 9 · • * « · 9 9 9
9 ·
99 9 9
-sulfonové,
1—( 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-methoxy-4-( 4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indolhydrochlorid, [3-methoxy-4-( 4-methylpiperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové,
4- brom-N- [ 4-methoxy-3- (1-methyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyljbenzensulfonamid, [ 4-methoxy-3-( 1-methyl-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl) fenyl] amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [4-methoxy-3-(l-methylpiperidin-4-yl)fenyl]amid kyseliny
5- chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové,
2,3,4-trichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulf onamid ,
2,3-dichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyljbenzensulf onamid,
3 -chlor-2-methy1-N-(4-rnethoxy-3-pipera z in-1-ylfeny1)benzensulf onamid ,
4-chlor-N-( 4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl jbenzensulf onamid, • · (4-methoxy-3-piperazin-l-yl)fenyl)amid kyseliny
5-brom-thiofen-2-sulfonové,
2,3-dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
1- (5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-fenyl-6-piperazin-l-yl-2,3-dihydro-lH-indol,
5-chlor-1-(5-chloř-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-piperazin-l-yl-2,3-dihydro-IH-indol,
1-( 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-7-piperazin-1-yl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin, [ 4-methyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [ 4-methoxy-3-(l-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)fenyl])amid kyseliny (S)-5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, která je hydrochlorid (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amidu kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro použití v terapii.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro použití v terapii tím, že se prospěšná aktivita uplatňuje antagonismem vůči receptorům 5-HT6.
• ·· ·
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro použití v léčbě schizofrenie, Alzheimerovy choroby a/nebo deprese.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a farmaceuticky přijatelný nosič či pomocnou látku.
její soli
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo (i) ve které
P je fenylová skupina, naftylová skupina, bicyklický heterocyklický kruh nebo pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, kde každý uvažovaný heterocyklický kruh obsahuje jeden až čtyři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, dusíku či síry,
A je jednoduchá vazba, C alkylenová skupina nebo
C alkenylenová skupina, • · · • · ··
R1 je atom halogenu, alkylová skupina případně substituovaná jedním či více atomy halogenu, C3_6 cykloalkylová skupina, 00(01-6 alkylová) skupina, alkoxyskupina, skupina OCF3 , hydroxylová skupina, hydroxy-(C1-6 alkylová) skupina, hydroxy-(alkoxyskupina), (0-|__6 alkoxy)-(0-]__6 alkoxyskupina), acylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kyanoskupina nebo je R1 fenylová skupina, naftylová skupina, bicyklický heterocyklický kruh nebo je pětičlenným až sedmičlenným heterocyklickým kruhem a každý heterocyklický kruh obsahuje jeden až čtyři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, dusíku či síry, n jeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, o
R je atom vodíku, alkylova skupina nebo aryl-(C1_6 alkylová) skupina,
R3 je skupina R5 nebo spolu se skupinou R5 vytváří skupinu (CH2)2O nebo (CH2)3O nebo se R3 spojuje s R2 s vytvořením skupiny (CH2)2 nebo (CH2)3,
R4 je skupina -X(CH2)p-R6, kde X je jednoduchá vazba, skupina CH2, atom kyslíku, skupina NH nebo N-ÍC-j^g z?
alkylová) skupina apje0až6aRje případně substituovaný pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, síry či kyslíku nebo R6 je NR7R8, kde R7 a R8 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, C3_g alkylová skupina nebo aryl-ÍC-^.g alkylová skupina) a • 9 · · • · · ·
9 · · ··· · · ·
9 · • 9 ··
R5 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, c3-6 cykloalkylová skupina, CO-(C-j__6 alkylová) skupina, C1-6 alkoxyskupina, hydroxylová skupina, hydroxy-(C-j__6 alkylová skupina), hydroxy-(C^g alkoxyskupina), alkoxy)-(01-6 alkoxyskupina), acylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová ***<*·. skupina, kyanoskupina nebo arylová skupina, vyznačující se tím, že se sloučenina * obecného vzorce II ve kterém R1, η, P a A jsou podle definice u obecného vzorce I nebo její chráněný derivát a L je odstupující skupina, se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém R2, R3, R4 a R5 se definují u vzorce I, nebo s jejím chráněným derivátem, s případným následným
- odstraněním všech chránících skupin,
- vytvořením farmaceuticky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9626377.7A GB9626377D0 (en) | 1996-12-19 | 1996-12-19 | Novel compounds |
GBGB9700901.3A GB9700901D0 (en) | 1997-01-17 | 1997-01-17 | Novel compounds |
GBGB9722757.3A GB9722757D0 (en) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | Novel compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ220399A3 true CZ220399A3 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=27268644
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ992203A CZ220399A3 (cs) | 1996-12-19 | 1997-12-15 | Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivých prostředcích |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6423717B1 (cs) |
EP (1) | EP0946539B1 (cs) |
JP (1) | JP2001506646A (cs) |
KR (1) | KR20000069554A (cs) |
CN (1) | CN1246116A (cs) |
AP (1) | AP1277A (cs) |
AR (1) | AR010795A1 (cs) |
AT (1) | ATE247099T1 (cs) |
AU (1) | AU729056B2 (cs) |
BG (1) | BG103530A (cs) |
BR (1) | BR9713734A (cs) |
CA (1) | CA2275492A1 (cs) |
CZ (1) | CZ220399A3 (cs) |
DE (1) | DE69724142T2 (cs) |
DZ (1) | DZ2376A1 (cs) |
EA (1) | EA002351B1 (cs) |
ES (1) | ES2203831T3 (cs) |
HU (1) | HUP0000658A3 (cs) |
ID (1) | ID22821A (cs) |
IL (1) | IL130297A0 (cs) |
MA (1) | MA24426A1 (cs) |
NO (1) | NO993003D0 (cs) |
NZ (1) | NZ335970A (cs) |
OA (1) | OA11066A (cs) |
PE (1) | PE46899A1 (cs) |
PL (1) | PL334337A1 (cs) |
SK (1) | SK80899A3 (cs) |
TR (1) | TR199901361T2 (cs) |
TW (1) | TW418205B (cs) |
UY (1) | UY24819A1 (cs) |
WO (1) | WO1998027081A1 (cs) |
Families Citing this family (130)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DZ2376A1 (fr) * | 1996-12-19 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Plc | Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant. |
CN1087294C (zh) * | 1997-07-11 | 2002-07-10 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 新化合物 |
AU759255B2 (en) | 1998-01-29 | 2003-04-10 | Amgen, Inc. | PPAR-gamma modulators |
GB9803411D0 (en) * | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US6194410B1 (en) * | 1998-03-11 | 2001-02-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof |
GB9810671D0 (en) * | 1998-05-18 | 1998-07-15 | Pfizer Ltd | Anti-pruritic agents |
GB9818916D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Use |
GB9818914D0 (en) * | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Use |
GB9820113D0 (en) | 1998-09-15 | 1998-11-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US7041691B1 (en) | 1999-06-30 | 2006-05-09 | Amgen Inc. | Compounds for the modulation of PPARγ activity |
GB9926302D0 (en) * | 1999-11-05 | 2000-01-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
AU2441801A (en) * | 1999-12-21 | 2001-07-03 | Smithkline Beecham Corporation | Urotensin-ii receptor antagonists |
SE9904723D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission II |
SE0001899D0 (sv) | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compounds |
US6399617B1 (en) | 2000-07-21 | 2002-06-04 | Biovitrum Ab | Use |
US6818639B2 (en) | 2000-07-21 | 2004-11-16 | Biovitrum Ab | Pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination |
SE0002739D0 (sv) * | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Pharmacia & Upjohn Ab | New use |
SE0002754D0 (sv) * | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Pharmacia & Upjohn Ab | New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination |
US7071220B2 (en) | 2000-09-18 | 2006-07-04 | Toa Eiyo Ltd. | N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives |
AU2001288053A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-03-26 | Toa Eiyo Ltd. | N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives |
US7034029B2 (en) | 2000-11-02 | 2006-04-25 | Wyeth | 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
JP2004517826A (ja) | 2000-11-21 | 2004-06-17 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | Cns障害の治療において有用なイソキノリン誘導体 |
KR20030064852A (ko) | 2000-12-22 | 2003-08-02 | 이시하라 산교 가부시끼가이샤 | 아닐린 유도체 또는 그의 염 및 이들을 함유하는사이토카인 생산 억제제 |
WO2002088101A2 (en) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of bace |
EP1387679A4 (en) * | 2001-05-07 | 2004-08-11 | Smithkline Beecham Corp | SULPHONAMIDES |
JP2004529168A (ja) * | 2001-05-07 | 2004-09-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | スルホンアミド |
JP2004535390A (ja) * | 2001-05-07 | 2004-11-25 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | スルホンアミド |
US20050043536A1 (en) * | 2001-05-07 | 2005-02-24 | Dashyant Dhanak | Sulfonamides |
US6743796B2 (en) * | 2001-05-07 | 2004-06-01 | Wyeth | Piperazinyl-isatins |
AR033879A1 (es) | 2001-05-07 | 2004-01-07 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar dicha composicion y procedimiento para la obtencion de dicho compuesto |
GB0111186D0 (en) * | 2001-05-08 | 2001-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US7718650B2 (en) | 2001-05-11 | 2010-05-18 | Biovitrum Ab | Aryl sulfonamide compounds for treating obesity |
KR100922486B1 (ko) * | 2001-05-11 | 2009-10-20 | 바이오비트럼 에이비(피유비엘) | 비만, 제 ⅱ 형 당뇨병 및 cns 장애의 치료를 위한신규한 아릴술폰아미드 화합물 |
CA2443724C (en) | 2001-05-11 | 2009-11-03 | Patrizia Caldirola | Novel, arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders |
MXPA03011244A (es) | 2001-06-07 | 2004-02-27 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de indol con afinidad por el receptor 5-ht6. |
NZ529032A (en) | 2001-06-11 | 2007-04-27 | Biovitrum Ab | Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of CNS disorders, obesity and type II diabetes |
ES2268113T3 (es) | 2001-06-15 | 2007-03-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de 4-piperazinilindol con afinidad al receptor 5-ht6. |
US6727264B1 (en) | 2001-07-05 | 2004-04-27 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists |
US20040242589A1 (en) * | 2001-08-07 | 2004-12-02 | Bromidge Steven Mark | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders |
RU2268884C2 (ru) * | 2001-08-10 | 2006-01-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Арилсульфонильные производные, обладающие сродством к рецептору 5-ht6, и способ их получения |
WO2003022272A1 (fr) * | 2001-09-05 | 2003-03-20 | Eisai C0. Ltd. | Agents stimulant l'appetit et remedes contre l'anorexie |
SE0103644D0 (sv) * | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic isoquinoline compounds |
DE60232173D1 (de) * | 2001-11-09 | 2009-06-10 | Biovitrum Ab Publ | Verwendung von sulfonamid-derivaten bei der behandlung von adipositas oder zur verringerung der nahrungsaufnahme |
US7094792B2 (en) | 2001-11-22 | 2006-08-22 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
US7074788B2 (en) | 2001-11-22 | 2006-07-11 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
MXPA04004981A (es) * | 2001-11-30 | 2004-08-11 | Hoffmann La Roche | Derivados de piperazina para uso como antagonistas del receptor ccr-3 en tratamiento de asma. |
AU2003203148A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-09-02 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
AU2003244452A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Method of promoting neuronal growth |
ATE323680T1 (de) * | 2002-02-13 | 2006-05-15 | Glaxo Group Ltd | 7-arylsulfonamid-2,3,4,5-tetrahydro-1h- benzo¬däazepine mit 5-ht6 rezeptor affinität zur behandlung von zentralnervensystemerkrankungen |
US20050085461A1 (en) * | 2002-02-13 | 2005-04-21 | Cooper David G. | Benzenesulfonamide derivatives |
CA2475783A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Glaxo Group Limited | Benzenesulfonamide derivatives as antipsychotic agents |
NZ535239A (en) | 2002-03-27 | 2008-03-28 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives and their use as 5-HT6 ligands |
US20040142948A1 (en) * | 2002-05-07 | 2004-07-22 | Dashyant Dhanak | Sulfonamides |
WO2003095434A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzoxazine derivatives as 5-ht6 modulators and uses thereof |
AU2003243091A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-01-06 | Biovitrum Ab (Publ) | New compounds useful for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders |
EP1897876A3 (en) | 2002-06-20 | 2009-03-18 | Biovitrum AB (publ) | Compounds useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders |
JP4754821B2 (ja) * | 2002-06-20 | 2011-08-24 | プロキシマゲン・リミテッド | 肥満症、ii型糖尿病およびcns障害の治療に有用な新規化合物 |
ATE344030T1 (de) | 2002-10-18 | 2006-11-15 | Hoffmann La Roche | 4-piperazinylbenzolsulfonyl-indole mit 5-ht6 rezeptor-affinität |
WO2004043369A2 (en) * | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonamides |
AU2003295408A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonamides |
BRPI0406761A (pt) | 2003-01-14 | 2005-12-20 | Arena Pharm Inc | Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia |
US7153858B2 (en) | 2003-01-31 | 2006-12-26 | Epix Delaware, Inc. | Arylpiperazinyl compounds |
WO2004072087A2 (de) * | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Lanxess Deutschland Gmbh | Metallkomplexe als lichtabsorbierende verbindungen in der informationsschicht von optischen datenträgern |
US7319111B2 (en) * | 2003-02-20 | 2008-01-15 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Phenylenediamine Urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists |
TWI289141B (en) * | 2003-03-11 | 2007-11-01 | Hoffmann La Roche F. Ag. | Quinolinone derivatives and uses thereof |
US7262197B2 (en) * | 2003-03-31 | 2007-08-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V | Phospholipase C inhibitors for use in treating inflammatory disorders |
US6946466B2 (en) * | 2003-04-10 | 2005-09-20 | Schering Ag | Aromatic sulfonamides as peroxynitrite-rearrangement catalysts |
US20040204422A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
MY141862A (en) | 2003-07-22 | 2010-07-16 | Arena Pharm Inc | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
GB0320320D0 (en) * | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US7223761B2 (en) | 2003-10-03 | 2007-05-29 | Amgen Inc. | Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound |
SE0303480D0 (sv) * | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Biovitrum Ab | Benzofuranes |
EP1694663A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-08-30 | Biovitrum Aktiebolag | Novel benzofuran derivatives, which can be used in prophylaxis or treatment of 5-ht6 receptor-related disorder |
RU2007107349A (ru) * | 2004-07-28 | 2008-09-10 | Глэксо Груп Лимитед (GB) | Пиперазиновые производные, применение для лечения желудочно-кишечных расстройств |
BRPI0516749B8 (pt) * | 2004-09-30 | 2021-05-25 | Hoffmann La Roche | composições compreendendo antagonistas dos receptores 5-ht2a e 5-ht6 e uso destes para o tratamento de distúrbios cognitivos |
WO2006040182A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
WO2006040176A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Azabicycloheptyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
WO2006062481A1 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Biovitrum Ab | New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders . |
EP1676841A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-05 | Esteve Laboratorios Dr. Esteve S.A. | Substitited indazolyl sulfonamide and 2,3-dihydro-indolyl sulfonamide compounds, their prepartion and use in medicaments |
WO2006075808A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Inje University | Pharmaceutical composition comprising a p25/cdk5 inhibitor for preventing or treating a neurodegenerative disease |
ES2375929T3 (es) | 2005-07-04 | 2012-03-07 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Antagonistas del receptor histamina h3. |
DK1919896T3 (da) | 2005-08-12 | 2010-04-19 | Suven Life Sciences Ltd | Aminoarylsulfonamidderivater, som funktionelle 5-HT6-ligander |
KR101250820B1 (ko) | 2005-08-16 | 2013-04-04 | 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 | 개선된 로사르탄 제조 방법 |
US20100048713A1 (en) * | 2006-01-06 | 2010-02-25 | Aarhus Universitet | Compounds acting on the serotonin transporter |
PE20080176A1 (es) | 2006-03-31 | 2008-04-25 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de arilpiperazina sulfonamida como agonista de los receptores de secretagogos de la hormona de crecimiento (ghs) |
US8642642B2 (en) * | 2006-04-19 | 2014-02-04 | Abbott Laboratories | Heterocyclic arylsulphones suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor |
TW200808762A (en) | 2006-04-19 | 2008-02-16 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor |
JP2009537596A (ja) | 2006-05-23 | 2009-10-29 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 6−(4−シクロプロピルピペリジン−1−イル)−2’−メチル−[3,4’]−ビピリジン及びその医薬としての使用 |
SG163547A1 (en) | 2006-05-29 | 2010-08-30 | High Point Pharmaceuticals Llc | 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist |
EP2086329B1 (en) | 2006-10-26 | 2014-07-23 | The Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona | Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance |
MX2009006077A (es) | 2007-01-08 | 2009-06-17 | Suven Life Sciences Ltd | Compuestos de 5-(heterociclil)alquil-n-(arilsulfonil)indol y su uso como ligandos de la 5-hidroxitriptamina6. |
BRPI0806542A2 (pt) * | 2007-01-10 | 2014-04-22 | Hoffmann La Roche | Derivados de sulfonamida como inibidores de quimase |
US8507469B2 (en) | 2007-03-23 | 2013-08-13 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Azetidin compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor |
ATE513810T1 (de) | 2007-05-03 | 2011-07-15 | Suven Life Sciences Ltd | Aminoalkoxy-aryl-sulfonamidverbindungen und ihre verwendung als 5-ht6-liganden |
EP2014656A3 (en) | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
ATE499099T1 (de) * | 2007-07-19 | 2011-03-15 | Esteve Labor Dr | Substituierte tetrahydro- chinolinsulfonamidverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als medikamente |
ES2370680T3 (es) | 2007-10-26 | 2011-12-21 | Suven Life Sciences Limited | Compuestos de aminoarilsulfonamida y su empleo como ligandos de 5-ht6. |
PA8802201A1 (es) * | 2007-11-02 | 2009-06-23 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de bencensulfonalida apropiados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6 |
EP2254564A1 (en) | 2007-12-12 | 2010-12-01 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline |
WO2009123714A2 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
WO2009128058A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
AU2009257372A1 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Irm Llc | Compounds and compositions useful for the treatment of malaria |
WO2010032257A1 (en) | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Suven Life Sciences Limited | Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands |
SI2346847T1 (sl) * | 2008-09-17 | 2013-10-30 | Suven Life Sciences Limited | Spojine aril sulfonamid aminov in njihova uporaba kot 5-HT6 ligandi |
WO2010062321A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto |
UA100192C2 (en) | 2008-11-11 | 2012-11-26 | УАЙТ ЭлЭлСи | 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
KR101073703B1 (ko) | 2009-04-07 | 2011-10-14 | 한국화학연구원 | 피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
SG175187A1 (en) | 2009-04-30 | 2011-11-28 | Abbott Gmbh & Co Kg | N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor |
WO2010125136A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor |
CA2759491A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor |
US8343959B2 (en) | 2009-04-30 | 2013-01-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor |
KR101463190B1 (ko) | 2010-01-05 | 2014-11-18 | 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 | 5ht6 수용체 리간드인 술폰 화합물 |
AU2011305525B2 (en) | 2010-09-22 | 2016-08-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012059431A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor |
WO2012059432A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor |
ES2413911B1 (es) * | 2011-12-15 | 2014-05-14 | Universidad De Zaragoza | Agente inhibidor de la agregación del peptido beta amiloide. |
EP2828238B1 (en) | 2012-03-20 | 2016-05-25 | Adamed Sp. z o.o. | Sulphonamide derivatives of benzylamine for the treatment of cns diseases |
CN105308033B (zh) | 2013-03-14 | 2018-08-24 | 特雷罗药物股份有限公司 | Jak2和alk2抑制剂及其使用方法 |
LT3027613T (lt) | 2013-07-25 | 2018-07-25 | Uniwersytet Jagiellonski | Pirolochinolino dariniai kaip 5-ht6 antagonistai, jų gavimas ir panaudojimas |
US9840482B2 (en) | 2014-04-19 | 2017-12-12 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Sulfonamide derivatives and pharmaceutical applications thereof |
CN105367473B (zh) * | 2014-08-12 | 2020-02-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用 |
CN105367472B (zh) * | 2014-08-12 | 2020-04-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用 |
AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
US10022355B2 (en) | 2015-06-12 | 2018-07-17 | Axovant Sciences Gmbh | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder |
IL285890B (en) | 2015-06-22 | 2022-07-01 | Arena Pharm Inc | Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid |
BR112018000728A2 (pt) | 2015-07-15 | 2018-09-04 | Axovant Sciences Gmbh | resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo |
CN108926565A (zh) * | 2017-05-26 | 2018-12-04 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 五羟色胺受体亚型6小分子激活剂及拮抗剂在防治阿尔茨海默症中的应用 |
WO2019180176A1 (en) | 2018-03-21 | 2019-09-26 | Spherium Biomed, S.L. | Composition for the treatment of schizophrenia and/or psychosis |
CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE81861C (cs) | ||||
NZ193654A (en) * | 1979-05-16 | 1984-08-24 | Wuelfing Johann A | Naphthalene sulphonamido-alkyl-piperidines,pyrrolidines or piperazines and pharmaceutical compositions |
US4315014A (en) * | 1980-09-24 | 1982-02-09 | Warner-Lambert Company | Antibacterial amide compounds and pharmaceutical composition containing the same |
DE3276313D1 (en) * | 1981-09-24 | 1987-06-19 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Sulphonamides |
CN85106905A (zh) * | 1985-08-08 | 1987-02-04 | Fmc公司 | 含有1-芳基-δ2-1,2,4,-三唑啉-5-酮类的除草剂及其制备方法 |
AU5175490A (en) * | 1989-02-27 | 1990-09-26 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Novel sulfonamides as radiosensitizers |
JPH04330057A (ja) * | 1991-05-01 | 1992-11-18 | Hiroyoshi Hidaka | アニリンアリールスルホン酸アミド類及び薬剤として許容され得るその酸付加塩 |
GB9119932D0 (en) * | 1991-09-18 | 1991-10-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE4206531A1 (de) * | 1992-03-02 | 1993-09-09 | Bayer Ag | N-aryl-stickstoffheterocyclen |
DE4303376A1 (de) * | 1993-02-05 | 1994-08-11 | Bayer Ag | Substituierte Triazolinone |
US5696122A (en) * | 1993-09-03 | 1997-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Indole and indoline derivatives as 5HT1D receptor antagonists |
JPH09503773A (ja) * | 1993-10-19 | 1997-04-15 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 5ht−1dレセプター拮抗剤用のベンズアニリド誘導体 |
US5801170A (en) * | 1993-12-07 | 1998-09-01 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic biphenylylamides useful as 5HT1D antagonists |
WO1995032967A1 (en) * | 1994-05-28 | 1995-12-07 | Smithkline Beecham Plc | Amide derivatives having 5ht1d-antagonist activity |
US5939451A (en) | 1996-06-28 | 1999-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of sulfonamides |
DZ2376A1 (fr) * | 1996-12-19 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Plc | Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant. |
-
1997
- 1997-12-07 DZ DZ970226A patent/DZ2376A1/xx active
- 1997-12-15 TR TR1999/01361T patent/TR199901361T2/xx unknown
- 1997-12-15 HU HU0000658A patent/HUP0000658A3/hu unknown
- 1997-12-15 EP EP97954929A patent/EP0946539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 WO PCT/EP1997/007159 patent/WO1998027081A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-15 ES ES97954929T patent/ES2203831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 SK SK808-99A patent/SK80899A3/sk unknown
- 1997-12-15 JP JP52734798A patent/JP2001506646A/ja not_active Ceased
- 1997-12-15 PL PL97334337A patent/PL334337A1/xx unknown
- 1997-12-15 CN CN97181816A patent/CN1246116A/zh active Pending
- 1997-12-15 ID IDW990546A patent/ID22821A/id unknown
- 1997-12-15 DE DE69724142T patent/DE69724142T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-15 AT AT97954929T patent/ATE247099T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 AU AU60904/98A patent/AU729056B2/en not_active Ceased
- 1997-12-15 KR KR1019997005497A patent/KR20000069554A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-15 CA CA002275492A patent/CA2275492A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-15 BR BR9713734-0A patent/BR9713734A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 IL IL13029797A patent/IL130297A0/xx unknown
- 1997-12-15 EA EA199900561A patent/EA002351B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 NZ NZ335970A patent/NZ335970A/en unknown
- 1997-12-15 AP APAP/P/1999/001556A patent/AP1277A/en active
- 1997-12-15 CZ CZ992203A patent/CZ220399A3/cs unknown
- 1997-12-17 AR ARP970105951A patent/AR010795A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-17 PE PE1997001126A patent/PE46899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-17 MA MA24902A patent/MA24426A1/fr unknown
- 1997-12-18 TW TW086119136A patent/TW418205B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 UY UY24819A patent/UY24819A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-06-18 OA OA9900133A patent/OA11066A/en unknown
- 1999-06-18 NO NO993003A patent/NO993003D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-06-25 BG BG103530A patent/BG103530A/bg unknown
-
2000
- 2000-08-21 US US09/643,200 patent/US6423717B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-29 US US10/157,258 patent/US6599904B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ220399A3 (cs) | Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivých prostředcích | |
US6316450B1 (en) | Compounds | |
US20040242589A1 (en) | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders | |
KR100888906B1 (ko) | 치환 술폰아미드 화합물, cns 장애, 비만 및 ⅱ 형당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법 | |
WO2002041889A2 (en) | Indolsulfonyl compounds useful in the treatment of cns disorders | |
JP2003513085A (ja) | 新規化合物 | |
NO326497B1 (no) | Arylsulfonylderivater med 5-HT6 reseptor affinitet, farmasoytisk medikament omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom | |
US20010051719A1 (en) | Novel compounds | |
WO1998027058A2 (en) | N-piperazin-1-ylphenyl-benzamide derivatives | |
MXPA99005900A (en) | Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments | |
CZ200082A3 (cs) | Sulfonamidové derváty, antagonisté receptoru 5- HT6, a způsob jejich přípravy | |
IE57841B1 (en) | 1-phenylalkyl-4-(mercapto and carbamylthio)alkyl-piperazines and-homopiperazines and their use in the treatment of allergic diseases | |
MXPA00000414A (en) | Novel compounds | |
MXPA98006690A (es) | Antagonistas del receptor ccr-3 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |