CZ200082A3 - Sulfonamidové derváty, antagonisté receptoru 5- HT6, a způsob jejich přípravy - Google Patents
Sulfonamidové derváty, antagonisté receptoru 5- HT6, a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200082A3 CZ200082A3 CZ200082A CZ200082A CZ200082A3 CZ 200082 A3 CZ200082 A3 CZ 200082A3 CZ 200082 A CZ200082 A CZ 200082A CZ 200082 A CZ200082 A CZ 200082A CZ 200082 A3 CZ200082 A3 CZ 200082A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methoxy
- piperazin
- benzenesulfonamide
- methylpiperazin
- benzenesulfonyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových sloučenin vzorce I, majících
farmakologickou aktivitu jako antagonisté receptoru 5-HT6,
způsobu pro jejich přípravu, prostředků obsahujících takové
sloučeniny ajejich použití pro léčbu onemocnění CNS.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin majících farmakologickou aktivitu, způsobů pro jejich přípravu a prostředků obsahujících takové sloučeniny a jejich použití pro léčbu onemocnění CNS.
Dosavadní stav techniky
EPA 0021580 a EPA 0076072 popisují sulfonamidové deriváty mající antiarytmickou aktivitu. Nyní byla objevena strukturálně odlišná třída sloučenin, které mají antagonistickou aktivitu na 5ΗΤθ receptoru. Soudí se, že antagonisté 5HTg receptoru jsou potenciálně použitelné při léčbě onemocnění CNS jako je úzkost, deprese, epilepsie, obscesivně-kompulsivní onemocnění, migréna, Alzheimerova nemoc, poruchy spánku (včetně poruch 24-hodinového rytmu), poruch příjmu potravy jako je anorexie a bulimie, panické ataky, abstinenčních příznaků při závislosti na látky jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie, a také při léčbě onemocnění spojených s míšním traumatem a/nebo poranění hlavy jako je hydrocephalus. Očekává se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro zlepšení kognitivní paměti. Očekává se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu některých GI (gastrointestinálních) onemocnění jako je IBS (syndrom dráždivého tračníku)
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález obsahuje, v prvním aspektu, sloučeninu vzorce I nebo její sůl:
• ·
(I) kde
P je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny:fenyl, naftyl, anthracenyl, bicyklický heterocyklický kruh, tricyklický heteroaromatický kruh nebo 5-7-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík nebo síru;
A je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: jednoduchá vazba, Cx_galkylen nebo Ci_galkenylen;
B je S02;
Rx je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, Cx_galkyl volitelně substituovaný jedním nebo více atomy fluoru,
C cykloalkyl, C alkenyl, C alkynyl, C alkanoyl, Cx_6alkoxy, OCF3, hydroxylová skupina, hydroxyCx_salkyl, hydroxyCx_galkoxy, CxsalkoxyCxsalkoxy, nitro-, kyan-, NRXORX:L, kde Rxo a R11 jsou nezávisle vodík, Cx_ealkyl nebo volitelně substituovaný fenyl, SRX1, kde R11 je stejný, jak je definován výše, nebo je R1 volitelně substituovaný fenyl naftyl, bicyklický heterocyklický kruh, nebo 5-7-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík nebo síru, nebo tvoří R3- společně s druhým Rx substituentem -O-CH -0-, OCH CH 0-, -CH CH CH -, nebo
-CH CH CH CH -;
njeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
R2 je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, Cx_ealkyl, arylCx_galkyl, nebo tvoří spolu se skupinou P 5 až
8-členný kruh volitelně substituovaný jednou nebo více • 9 9 9 9
C alkylovými skupinami;
R3 je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, halogen, Cxealkyl, C3_scykloalkyl, Cx_salkanoyl, Cx_salkoxy skupina volitelně substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, hydroxy, hydroxyCxsalkyl, hydroxyCx_salkoxy,
CisalkoxyCx_ealkoxy, nitro, trifluormethyl, kyan nebo aryl nebo tvoří spolu se skupinou R5 skupinu (CH2)2O nebo (CH2)3O volitelně substituovanou jednou nebo více Cx_galkýlovými skupinami;
R4 je -X(CH ) -Rs, kde X je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: jednoduchá vazba, CH2, 0, NH, nebo N-alkyl a p je 0 až 6 a R6 volitelně substituovaný 4- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny skládající se z kyslíku, dusíku nebo síry, nebo je R6 NR7RS, kde R7 a R® jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, Cx_ealkyl nebo arylCx_galkyl; a Rs je skupina R3 nebo tvoří spolu s R3 skupinu (CH2)20 nebo (CH2)3O volitelně substituovanou jednou nebo více Cx_galkylovými skupinami.
C ealkyl, ať samostatně, nebo jako součást jiné skupiny, může být přímý nebo rozvětvený. Jak je zde použit, zahrnuje termín aryl fenyl a naftyl. Pokud je skupina definována jako volitelně substituovaná, tak zahrnují vhodné substituenty - pokud není uvedeno jinak - halogen, Cxgalkyl, C3_gcykloalkyl, Cx_galkanoyl, Cxsalkoxy volitelně substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, hydroxy, hydroxyCx_galkyl, hydroxyCx_galkoxy,
Cx_galkoxyCxgalkoxy, nitro, trifluormethyl nebo kyano-skupinu.
Když je P bicyklický heterocyklický kruh, tak výhodné příklady zahrnují benzothiofen, indol, chinolin nebo isochinolin.
Bicyklické heterocyklické kruhy mohou být také částečně nasycené.
Když je P tricyklický heteroaromatický kruh, tak výhodné příklady zahrnují dibenzfuran. Vhodné 5- až 7-členné heterocyklické kruhy • · zahrnují thienyl, furyl, pyrrolyl, triazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolidinyl a pyrazinyl. Heterocyklické kruhy mohou být navázány na zbytek molekuly v jakémkoliv atomu uhlíku, nebo - v případě, že je přítomen, na atomu dusíku. Výhodně je P fenyl nebo naftyl.
A je výhodně jednoduchá vazba, methylen, ethylen nebo -CH=CH-. Výhodněji je A jednoduchá vazba nebo methylen.
Je-li Rx bicyklický heterocyklický kruh nebo 5- až 7-členný heterocyklický kruh, tak vhodné příklady zahrnují ty skupiny, které jsou uvedeny v definici pro P.
Je třeba si uvědomit, že pokud se R1 kombinuje s druhým substituentem R3-, tak musí být tyto dva substituenty navázány na sousední atomy na kruhu P. Proto když P je fenyl, tak spadají skupiny jako methylendioxyfenyl, ethylendioxyfenyl, indan a tetrahydronaftalen do rozsahu předkládaného vynálezu.
Vhodný R3· je vodík, halogen, fenyl, Cxsalkoxy, nejlépe OMe, SR3·3· je nejlépe SMe nebo Ci_salkyl volitelně substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, například methyl nebo trifluormethyl. Výhodně je R1 halogen, n je výhodně 0, 1, 2, 3 nebo 4.
Vhodný R2 je vodík, methyl, nebo tvoří R2 spolu se skupinou P
5- nebo 6-členný kruh. Je třeba si uvědomit, že pokud jsou P a R2 navázány na sebe, tak musí být R2 navázán na sousední atom uhlíku na kruhu P, t.j . v ortho poloze vzhledem ke skupině A.
Je třeba si uvědomit, že pokud jsou R3/Rs navázány na sebe, tak musí být tyto dvě skupiny navázány na sousední atomy uhlíku fenylového kruhu. Výhodně je R3 skupina Rs, konkrétně vodík.
9 • 9 9 9 9 9 · 9 9
9999 999«
999 99999*9 99 '*
Výhodně je R4 v meta poloze vzhledem k substituentu Β. X je výhodně vazba, p je 0 a Rs je volitelně substituovaný 5- až
7-členný heterocyklický kruh. Heterocyklické kruhy mohou být navázány na zbytek molekuly na jakémkoliv atomu uhlíku, nebo - v případě, že je přítomen, na atomu dusíku. Volitelné substituenty pro tyto kruhy, které mohou být přítomné na atomech uhlíku a/nebo dusíku, zahrnují Ci_salkyl, zejména methyl, nebo NR9R1Q, kde R9 a R10 jsou nezávisle vodík nebo Cl ť_alkyl. Lépe je R4 volitelně substituovaný piperazin. Nejlépe je R4 N-methyl-piperazin nebo NH-piperazin.
Výhodně je Rs v para poloze vzhledem k substituentu B. Výhodně je Rs Ci_6alkoxy. Výhodně je R5 methoxy.
Mezi konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří:
4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-naftalen-l-yl-benzensulfonamid;
N-(4-chlornaftalen-l-yl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonamid;
N-(3-bromfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benz ensulfonamid;
N-(3,4-dichlorbenzyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;
6-chlor-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-[4-methoxy-3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzen-sulfonyl]-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-lH-indol;
N-(3-dichlorfenyl)-4-methoxy-N-methyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;
1-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
• 9 9
9 «
9 9 9
9 9 9«
9 9
9 * · · ·
9 9 4 « 9 9 9
9 9 9
9 9 9
N-(3-jod-4-methylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulf onamid ;
N-(5-jod-2-methylfenyl)-4-methoxy-3-{4-methylpiperazin-l-yl)benzensulfonamid;
N-(3,4-methylendioxyfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;
6-chlor-l-[4-methoxy-3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzensulfonyl] -5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol;
7,8-dichlor-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfony1]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
7, 8-dimethoxy-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
5- brom-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
8-chlor-7-methoxy-2- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
6.7- dimethoxy-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-7-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
8-brom-7-methoxy-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
5,6-dichlor-2- [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
5.8- dimethoxy-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
6- jod-l-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl] -5-methylthio-2,3-dihydro-1H-indol;
N-(3,4-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benz ensul f onamid ;
N-(3-jodfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulf onamid;
99 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9 β φ
Φ·· ΦΦΦΦ φφφ * · ΦΦΦ ΦΦΦΦφφφ 9 φ
6,7,8-trimethoxy-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-1H-indol;
2- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonyl] -5- pyridin - 3 - yl - 2,3 -dihydro-1H- indol ;
1- [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,
3,5- tetrahydropyrrol [2,3 -f ] indol ;
1- (4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-7-trif luormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
N- (3-bromfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid;
N- (2-fluorfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) benzensulfonamid;
N- (2-trifluormethoxyfenyl) -4~methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;
N- (2-brom-4-methylfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;
N- (4-jodfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonamid;
N-(9,10~dioxo-9,10-dihydroanthracen-l-yl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1 -yl) -benzensulf onamid;
N-(2-hydroxymethylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) -benz ensulf onamid;
4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -N- (2-methyl sulfonyl fenyl) -benzensulfonamid;
4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) -N-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl)-benzensulfonamid;
N-(2-ethylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benz ensulfonamid;
4-methoxy-N- (2-methylfenyl) -3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonamid;
N- (3,4-dimethylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;
• ♦ · »·« ·· · · • · · · ··· · · · · • · « «··< · « « · • · · · · · ···· · · · · · ··· · · · · · · · ·· · «· · · · β« tt
4-methoxy-N- (2-methoxy-6-methylfenyl) -3- (4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;
N- (3-fluor-5-pyridin-3-ylfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-1-yl)-benzensulfonamid;
8-chlor-2- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
N-(2-chlor-4-fluorfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzensulfonamid;
N- (2-trifluormethylfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-1-yl)-benzensulfonamid;
4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-chinolin-7-yl-benzensulfonamid (E47);
N- (4-bromfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulf onamid;
N- (3-brom-4-methylfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonamid;
N- (3-brom-2-methylfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulf onamid;
4-methoxy-N- (2-methoxydobenzfuran-3-yl) -3- (4-methylpiperazin-1-yl)-benzensulfonamid;
N- (4-cyklohexylfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-1-yl)-benzensulfonamid;
N- (2-jodfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonamid;
N-(2-chlor-4-jodfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;
N- (2-brom-4-fluorfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonamid;
N-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonamid;
4-methoxy-N- (3-methylfenyl) -3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonamid;
N-(3-ethylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;
N-(3-chlor-4-bromfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;
N-(2-acetylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;
4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-(4-fenylaminofenyl)-benzensulf onamid;
4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-(4-pentyloxyfenyl)-benzensulfonamid;
4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-(4-vinylfenyl)-benzensulfonamid;
4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-(2-pyrrol-l-ylfenyl) -benzensulfonamid;
4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-[4-(4-nitrofenylsulfanyl)fenyl]-benzensulfonamid;
4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-(3-oxazol-5-ylfenyl)-benzensulfonamid;
N-(4-brom-3-trifluormethylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;
4-methoxy-N-(2,3-dimethylfenyl)-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benz ensulf onamid;
N-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzensulfonamid;
1-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-indol;
7-brom-2- [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
5,8-dichlor-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
5,7-dichlor-l-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
• ·· · · · ·· ·· • · · · · · · * · fe * • fefe · · · · ···· • · ··· ······· · · · ••••fe ·· ♦ fefe fefe
1-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
1-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
6-fluor-l-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
5-chlor-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl] -2,3-dihydro-ΙΗ-isoindol, hydrochlorid;
N-(2-isopropylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulfonamid, hydrochlorid;
N- (4-chlomaftalen-l-yl) -4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid;
-methoxy-N-naftalen-l-yl-3-piperazin-1-yl-benzensulfonamid ; N-(3-chlor-2-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid;
N-indan-5-yl-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid;
N-(2-fluorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid; 4-methoxy-N-(2-methylsulfonylfenyl)-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid;
4-methoxy-3-piperazin-l-yl-N-(2-trifluormethylfenyl)benzensulfonamid;
4-methoxy-N- (2-methylfenyl) -3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;
N-(2-ethylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid ; 4-methoxy-3-piperazin-l-yl-N-(3-trifluormethylfenyl)benz ensulfonamid;
N-(3,4-dimethylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulf onamid;
N-(2-bromfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid;
N-(3,4-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;
N-(3-jodfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid;
• 4 • 444 4 4 4 · · 4 « • · 4 ···» 4 4 4 4 φ 4 444 4444444 44 4
444 44 4 4444
44444 44 4 44 44
Ν- (3,5-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid;
N-(3-chlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid; N-(2-chlor-3-fluor-4-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid;
N-(4-chlor-3-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;
N-benzol[1,3] dioxol-S-yl^-methoxy-S-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;
N- (2-brom-4-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;
N-(2,5-dibromfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulfonamid;
N-(2,5-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid;
N- (2-chlor-4-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;
N-(4-bromfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid;
N-(2-isopropenylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid;
4-methoxy-N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid;
N-(4-jodfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid;
N-(4-t-butylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenz ensulfonamid;
N-(4-isopropylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulfonamid;
N- (4-hexylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid; N-(2,4-dibromnaftalen-l-yl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid;
4-methoxy-N-(4-methoxybifenyl-3-yl)-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;
• 4 • · 4 4 • 4 4 4 4
444 4444
N- (3-fluor-5-pyridin-3-ylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulfonamid;
N-bif enyl -2 -yl-4-methoxy-3 -piperazin- 1-yl -benzensulf onamid ;
N- (2-benzylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulf onamid; N- (2 -propyl fenyl) -4-methoxy-3-piperazin-1-yl -benzensulf onamid ; N- (2-sec-butylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;
N- (2-terc-butylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;
N- (2 -butylf enyl) -4 -methoxy- 3 -piperazin- 1-yl -benzensulf onamid ; N-(5-jod-2-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenz ensulfonamid;
6-chlor-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol, hydrochlorid;
6-jod-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-5-methylsulf anyl-2,3-dihydro-1H-indol ;
6-brom-1-(4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ;
8-chlor-2-(4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulfonyl)-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin;
1- (4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl) -5-methyl-6trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-indol ;
5.8- dimethoxy-2- (4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid;
5.8- dichlor-2-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid;
N-(3-jod-4-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulfonamid;
5,7-dichlor-l-(4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
N-(2-chlor-3,5-difuorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulf onamid;
·· 99 · ·· ·· • · · · · 9 · 9 9 • · 9 9 9 · 9 9 9 · • · 9 9 9999999 99 9 ·· 99 9 9999 ·· ·· · 99 99
Ν-(4-chlor-2-trifluormethoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulfonamid;
N-(2,4,5-trichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulfonamid;
N-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulf onamid;
N-(4-chlor-2-trifluormethylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl benz ensulfonamid;
N-(3,5-dibromfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;
N-(3-brom-2,5-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulf onamid;
N-(2,3,5-trichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulfonamid;
N- (5-brom-2,3-dihydro-benzfuran-7-yl) -4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benz ensulfonamid;
N-(2-brom-3,5-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;
N-(3-brom-5,6-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;
N-(2,5-dibrom-3-fluorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulfonamid;
N-(2,5-dibrom-3-chlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulfonamid;
N-(2,3,5-tribromfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulfonamid;
6- jod-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol;
5-jod-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol;
7- brom-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
• ··*· · · ··
Sloučeniny vzorce I mohou tvořit adiční sole s kyselinami, jako jsou běžné farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fumarová, salicylová, mléčná, mandlová, vinná a methansulfonová.
Sloučeniny vzorce (I) mohou také tvořit solvaty, jako jsou hydráty a předkládaný vynález také zahrnuje takové formy. Zde uvedený termín sloučenina vzorce I, zahrnuje také tyto formy.
Některé sloučeniny vzorce I mohou existovat ve stereoizomerických formách, včetně diastereomerů a enantiomerů a vynález zahrnuje každou z těchto stereoizomerických forem a jejich směsi, včetně racemických směsí. Různé stereoizomerické formy mohou být separovány jedna od druhé za použití běžných metod, nebo může být daný izomer získán stereospecifickou nebo asymetrickou syntézou. Vynález také zahrnuje jakékoliv tautomerní formy a jejich směsi.
Předkládaný vynález obsahuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který obsahuje reakci sloučeniny vzorce (II) :
kde R1, R2, η, P a A jsou stejné, jak byly definovány pro vzorec (I) , nebo jejich chráněné deriváty, se sloučeninou vzorce (III) :
·· ·· • · · · • · · · • · · · ·
·· ·· • · · • · · • · · · • · · ·· ·· • · ···· • · · ·· kde Β, R3, R4 a Rs jsou stejné, jak jsou definovány ve vzorci (I) , nebo se jedná o jejich chráněné deriváty a L je odštěpitelná skupina; a volitelně potom:
- odstranění jakýchkoliv chránících skupin;
- tvorbu farmaceuticky přijatelné sole.
Mezi vhodné odštšpitelné skupiny patří halogeny, zejména chlor. Reakce sloučenin vzorců {II) a (III) je provedena smísením dvou činidel, volitelně v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan, s nebo bez přidání vhodné baze jako je triethylamin (nebo pyridin).
Odborníkům v oboru bude jasné, že může být nezbytné chránění některých skupin. Vhodné chránící skupiny a způsoby jejich navázání a odstranění jsou známé v oboru organické chemie a jsou popsány například v Greene, T.W. Protective Group in organic synthesis, New York, Wiley (1981).
Sloučeniny vzorce (II) a (III) jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny známými způsoby nebo způsoby analogickými známým způsobům. Například pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde R3 je H, Rs je OMe a R4 je 1-piperazin, je vhodnou chránící skupinou v meziproduktech vzorce (III) trichloracetyl. Tak při reakci 1-(2-methoxyfenyl)piperazinu s trichloracetylchloridem ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan za přítomnosti baze jako je diisopropylethylamin vzniká 2-(4-trichloracetyl-piperazin-l-yl)anisol. Reakcí s kyselinou chlorsulfonovou při 0 • 4 · ♦ ·· • r • · • · · • « • · • * ·
4 4 9
9 4444 9
9 9
9 »4 99
4 9 · • · ♦ Φ • · · ·
9 4 9
44 °C ve vhodném inertním rozpouštědle jako je dichlormethan se získá 3-(4-trichloracetylpiperazin-l-yl)-4-methoxybenzensulfonylchlorid. Při reakci této sloučeniny se sloučeninami vzorce (II), jak jsou popsány výše, po které následuje reakce s 20% vodným hydroxidem draselným, se získá požadovaná sloučenina.
Farmaceuticky přijatelné sole mohou být připraveny běžným způsobem reakcí s vhodnou kyselinou nebo derivátem kyseliny.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné sole mají antagonistickou aktivitu na 5HTs receptoru a soudí se, že jsou potenciálně použitelné při léčbě onemocnění CNS jako je úzkost, deprese, epilepsie, obscesivně-kompulsivní onemocnění, migréna, Alzheimerova nemoc, poruchy spánku (včetně poruch 24-hodinového rytmu), poruch příjmu potravy jako je anorexie a bulimie, panické ataky, abstinenčních příznaků při závislosti na látky jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie, a také při léčbě onemocnění spojených s míšním traumatem a/nebo poranění hlavy jako je hydrocephalus. Očekává se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro zlepšení kognitivní paměti. Očekává se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu některých GI (gastrointestinálních) onemocnění jako je IBS (syndrom dráždivého tračníku).
Proto poskytuje předkládaný vynález také sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití jako terapeutické substance, zejména pro léčbu nebo profylaxi výše uvedených onemocnění.
Vynález dále obsahuje způsob pro léčbu nebo profylaxi výše uvedených onemocnění u savců včetně lidí, který obsahuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její ♦· t
»
: í
• · · 4 farmaceuticky přijatelné soli uvedenému jedinci.
V jiném aspektu obsahuje vynález použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu nebo profylaxi výše uvedených onemocnění.
Předkládaný vynález také obsahuje famaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu, který může být připraven smísením, výhodně při teplotě okolí a atmosférickém tlaku, je obvykle upraven pro orální, parenterální nebo rektální podání a jako takový může být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných přípravků, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků, injekčních nebo infusních roztoků nebo suspenzí nebo čípků. Výhodné jsou prostředky pro orální podání.
Tablety a kapsle pro orální podání mohou být ve formě jednotkových dávek a mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou pojivá, plnidla, tabletovací lubrikační činidla, činidla podporující rozpadavost a přijatelná smáčivá činidla. Tablety mohou být potaženy běžnými farmaceutickými technikami.
Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulsí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být ve formě suchého přípravku určeného pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendační činidla, emulgační činidla, nevodná vehikula (včetně jedlých olejů), konzervační činidla a - pokud je to žádoucí běžná barviva a chuťová korigens.
• * * ·: ί
I 9 • · ··· »· ** t η · 9 *
Β » 9999
Pro parenterální podání mohou být kapalné dávkové jednotky připraveny za použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli a sterilního vehikula. Sloučenina může být - podle použitého vehikula a koncentrace buď suspendována, nebo rozpuštěna ve vehikulu. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna pro injekci a může být sterilizována na filtru před plněním do vhodných lékovek nebo ampulí a uzavřením. Výhodně jsou ve vehikulu rozpuštěna pomocná činidla, jako například lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla. Pro zvýšení stability může být prostředek zmrazen po naplnění do lékovek a voda může být odstraněna ve vakuu. Parenterální suspenze jsou připraveny v podstatě stejným způsobem s tou výjimkou, že sloučenina je ve vehikulu suspendována a ne rozpuštěna a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučenina může být sterilizována expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně obsahuje prostředek surfaktant nebo smáčivé činidlo usnadňující rovnoměrnou distribuci sloučeniny.
Prostředek může obsahovat od 0,1% do 99% hmotnostních, lépe od 10% do 60%· hmotnostních, aktivního materiálu, v závislosti na způsobu podání.
Dávka sloučeniny použitá pro léčbu výše uvedených onemocnění se bude lišit podle závažnosti onemocnění, hmotnosti pacienta a podle jiných podobných faktorů. Nicméně, vhodné dávkové jednotky mohou být 0,05 až 1000 mg, lépe 0,05 až 20,0 mg, například 0,5 5 mg; a takové dávkové jednotky mohou být podány více než jedenkrát denně, například dvakrát až třikrát denně, takže celková denní dávka je v rozmezí od přibližně 0,5 do 100 mg; kdy taková terapie může trvat mnoho týdnů až měsíců.
Při podání sloučenin podle předkládaného vynálezu způsobem β *· fefe « fefefe · · · * r · · · ·♦· • · ♦«« ···· • · · · · í ·♦«.*♦· * · · • · ·· • · · · • *fe ♦ • ·« · • ·<) · • · *-* podle předkládaného vynálezu nejsou očekávány žádné nepřijatelné toxické účinky.
Následující popisy a příklady ilustrují přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Popis 1: 2-(4-methylpiperazin-l-yl) anisol (Dl)
Do ledově chladné, míšené suspenze hydridu lithno-hlinitého (7,9 g, 0,21 mol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) se přidá roztok 1-(2-methoxyfenyl)piperazinu (10 g, 52 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) během 0,5 hodiny pod atmosférou argonu. Do chladné směsi se přidá během 0,25 hodiny roztok ethylformiatu (12,6 ml, 0,156 mol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) a vzniklá suspenze se mísí po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Do chladné směsi se pomalu přidá ředěný roztok hydroxidu sodného (15%, 8 ml) a potom voda (24 ml) a celá směs se mísí po dobu 0,25 hodiny. Směs se filtruje a filtrát se koncentruje na olej, který se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se suší a koncentruje se na olej, který se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované methanol/di chl ořme thanovým gradientem za zisku titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje (5,7 g, 53%). δ (250 MHz, CDC1 ), 2,36 (3H, s), 2,63 (4H, br s), 3,10 (4H, br S) , 3,86 (3H, s), 6,84 - 7,03 (4H, m) .
Popis 2: 3-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-methoxybenzensulfonylchlorid (D2)
2-(4-methylpiperazin-l-yl)anisol (200 mg, 1 mmol) se po částech během 10 minut přidá do ledově chladné, míšené kyseliny chlorsulfonové (1,2 ml) pod argonovou atmosférou. Výsledný hnědý • 9
9 9 e · * ·
9 9 9
9 9 9 • · ·* « « 9' • · * • · 9 · • 9 99 99 9 • 9 ·
Φ ·· roztok se mísí při 0 °C po dobu 0,25 hodiny a potom při teplotě okolí po dobu dalších 1,25 hodiny. Roztok se pomalu nalije na rozdrcený led (50 g) . Do směsi se přidá dichlormethan (50 ml) a potom se přidává nasycený roztok uhličitanu sodného, dokud není dosaženo ve vodné fázi pH 10. Vrstvy se separují a vodné fáze se dále extrahují dichlormethanem. Kombinované organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují se na olej . Olej se mísí s hexanem (4 ml) za zisku titulní sloučeniny jako krémově zbarvené pevné substance (210 mg, 71%).
(250 MHz, CDC13), 2,43 (3H, s), 2,71 (4H, br t, J = 4,2), 3,20 (4H, br t, J = 4,2), 4,00 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,7), 7,48 (1H, d, J = 2,2), 7,72 (1H, dd, J = 2,2, 8,7), MS: m/z (MH*) = 305.
Popis 3: 2-(4-trichloracetylpiperazin-l-yl)anisol (D3)
Roztok 1-(2-methoxyfenyl)piperazinu (7,0 g) v dichlormethanu (30 ml) se přidá během 0,25 hodiny do míšeného roztoku trichloracetylchloridu (4,06 ml) v dichlormethanu (40 ml) při teplotě okolí pod argonovou atmosférou. Potom se přidá diisopropylethylamin (5,95 ml) a celá směs se mísí po dobu 18 hodin. Reakční směs se promyje vodou (2 x 100 ml) , suší se (Na2SO4) a koncentruje se za zisku titulní sloučeniny (D3) jako oleje (11,2g, 91%). MH* 337/339.
Popis 4: 3-(4-trichloracetylpiperazin-l-yl)-4-methoxybenzensulfonylchlorid (D4)
Roztok 2-(4-trichloracetylpiperazin-l-yl)anisolu (D3) (10 g) v dichlormethanu (115 ml) se přidá během 0,3 hodiny do ledově chladné kyseliny chlorsulfonové (52 ml) . Po 0,5 hodině při 0 °C a potom po 1 hodině při teplotě okolí se roztok nalije na směs ledové vody (500 g) a dichlormethanu (500 ml) za rychlého míšení.
« ·
9 • ·
A · ♦ · ·
4 ·
• · : t • · » • · · · · • « 4 4 * · ».
• 9 · t r #«···<>
• · · · · · ··» ·! ·· ·
Vrstvy se separují a organická fáze se promyje vodou (2 x 800 ml) , suší se (MgSO4) a koncentruje se za zisku titulní sloučeniny (D4) ve formě pěny (6,0 g, 46%). MH* 435/437.
Popis 5: 6-jod-2,3-dihydro-lH-indol (D5)
Tato sloučenina se připraví dříve popsaným způsobem (Heterocycles, 1987, 26, 2817).
Popis 6: 5-jod-2,3-dihydro-lH-indol (D6)
Tato sloučenina se připraví dříve popsaným způsobem (Chem. Pharm. Bull., 1987, 35: 3146).
Popis 7: 3,5-dibromanilin (D7)
Suspenze 3,5-dibromnitrobenzenu (J. Amer. Chem. Soc., 1950,
72, 793) (1,0 g, 3,6 mmol) v methanolu (30 ml) se po částech přidá do míšené směsi práškového železa (0,52 g, 9,3 mmol) v nasyceném roztoku chloridu amonného (50 ml) při 60 °C. Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin, filtruje se a filtrát se extrahuje dichlormethanem (2 x 70 ml) . Organický extrakt se suší (Na_,SO4) a koncentruje se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (D7) ve formě oleje (0,787 g, 87%), MH*
250/252 .
Popis 8: 2-brom-3,5-dichlor-4-nitroanilin (D8)
Roztok N-bromsukcinimidu (2,6 g, 14,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (DMF) (70 ml) se přidá během 20 minut do míšeného roztoku 2,5-dichlor-4-nitroanilinu (3,0 g, 14,5 mmol) v DMF (30 ml) při teplotě okolí pod argonovou atmosférou. Po míšení po dobu 18 hodin se směs nalije do vody (11) a extrahuje
• · ♦ · · •«·»· 9 «
se dichlormethanem (500 ml) . Organický extrakt se promyje vodou (5 x 500 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se na olej, který se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované acetat/hexanovým gradientem za zisku titulní sloučeniny (D8) jako žluté pevné substance (1,0 g, 24%), MH* 285/287.
Popis 9: 3-brom-2,5-dichlor-nitrobenzen (D9)
Koncentrovaná kyselina sírová (2,2 ml) se pomalu přidá do suspenze 2-brom-3,5-dichlor-4-nitroanilinu (D8) (0,9 g, 3,1 mmol) v ethanolu (20 ml) . Výsledný roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku a ve dvou částech se přidá drcený dusitan sodný (478 g, 6,9 mmol). Po 0,5hodinách při teplotě zpětného toku se směs ochladí, ředí se dichlormethanem (50 ml) a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) . Vrstvy se separují a organická fáze se suší (Na2SO4) a koncentruje se na olej, který se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované ethylacetat/hexanovým gradientem za zisku titulní sloučeniny (D9) jako oranžové pevné substance (0,67 g, 80%), MH* 269/271.
Popis 10: 3-brom-2,5-dichloranilin (D10)
3-brom-2,5-dichlornitrobenzen (D9) reaguje s práškovým železem způsobem popsaným v popisu 7 za zisku titulní sloučeniny (D10) ve formě pevné substance (77%), MH* 240/242.
Popis 11: 2,3,6-trichlor-4-nitroanilin (Dli)
Do suspenze 2,5-dichlor-4-nitroanilinu (4,0 g, 19,3 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidají koncentrovaná kyselina chlorovodíková (20 ml) a voda (20 ml) . Směs se zahřeje na 50 °C a během 15 minut se přidá peroxid vodíku (6 ml) . Směs se udržuje při této teplotě po dobu dalších 2 hodin, ochladí se na pokojovou teplotu a pevná • φ * · • · Φ • Φ «
Φ Μ » <9 · substance se odfiltruje a promyje se vodou (2 x 20 ml) za zisku titulní sloučeniny (Dli) (4,1 g, 88%), MH* 241/243.
Popis 12: 2,3,5-trichlor-4-nitrobenzen (D12)
2,3,6-trichlor-4-nitroanilin (Dli) se deaminuje způsobem popsaným v popisu 9 za zisku titulní sloučeniny (D12) (64%), MH*
226/228 .
Popis 13: 2,3,5-trichloranilin (D13)
2,3,5-trichlor-4-nitrobenzen (D12) se redukuje s práškovým železem způsobem popsaným v popisu 7 za zisku titulní sloučeniny (D13) (68%), MH+ 196/198.
Popis 14: 7-amino-5-brom-2,3-dihydrobenzfuran (D14)
Koncentrovaná kyselina sírová (8m8 ml) se přidá během 5 minut do míšené směsi kyseliny 5-brom-2,3-dihydrobenzfuran-7-karboxylové (0,55 g, 2,3 mmol) v chloroformu (27 ml) při 45 °C. Potom se po částech během 0,5 hodiny přidá azid sodný (0,737 g, 11,3 mmol) a uvedená teplota se udržuje po dobu další 1 hodiny a potom se směs nalije na led (100 g) a extrahuje se chloroformem (2 x 50 ml). Vodná fáze se alkalizuje na pH 12 40% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem (2 x 50 ml) .
Extrakt se suší (Na2SO4), koncentruje se a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelové koloně eluované aceton/toluenovým gradientem za zisku titulní sloučeniny (D14) jako pevné substance (63 mg, 13%), MH* 214/216.
Popis 15: 7-brom-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (D15)
Roztok 7-bromchinolinu (J. Amer. Chem. Soc. 1947, 69: 705), φ φ
V Φ Φ Φ φ · * • ♦ · * · φ * φ φ ί» * φ ΦΦΦΦ· φ φ φ < * ·
ΦΦΦΦ» · * »
4* (362 mg, 1,74 mmol) v ledové kyselině octové (10 ml) reaguje s díly kyanborohydridu sodného (437 mg, 7,0 mmol) pod argonovou atmosférou při teplotě okolí. Po 18 hodinách při této teplotě se směs ochladí v ledové lázni a přidává se do ní voda (35 ml) a 50% vodný roztok hydroxidu sodného, do dosažení pH 14. Směs se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (Na2SO4) a koncentruje se ve vakuu na zbytek, který se přečistí chromatografii na silikagelové koloně eluované methanolovým/dichlořmethanovým gradientem za zisku titulní sloučeniny (D15) (168 mg, 46%), MH 212/214.
Popis 16: 3-(4-methyl-1-piperazin-l-yl)-4-methoxybenzensulfonamid (D16)
Titulní sloučenina (D16) se přípravy s 35% výtěžkem reakcí sulfonylchloridu (D2) s nadbytkem vodného amoniaku v acetonu.
Mnoho z meziproduktů použitých v přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu může být připraveno známými postupy. Tyto
| postupy | jsou uvedeny v tabulce A. | ||
| 9 | Tabulka | A | |
| ♦ | Popis č. | Jméno sloučeniny | Odkaz |
| • | 17 | 6-trifluormethyl-2,3dihydro-ΙΗ-indol (D17) | J. Med. Chem. 1998, 41(10), 1598-1612 |
| 18 | 6-chlor-5-methyl-2,3- | WO-95/01976 |
dihydro-1H-indol (D18)
| 19 | 7,8-dichlor-l,2,3,4- | J. Org. Chem. 1980 | |
| -tetrahydroisochinolin | (D19) | 45 (10) . 1950-3 | |
| 20 | 7,8-dimethoxy-l,2,3,4- | J. Org. Chem. 1980 | |
| -tetrahydroisochinolin | (D20) | 33(2), 494-503 | |
| 21 | 5-brom-1,2,3,4- -tetrahydroisochinolin | (D21) | WO-95/13274 |
| 22 | 8-chlor-7-methoxy-1,2,3, | 4- | J. Med. Chem. 1982, |
| -tetrahydroisochinolin | (D22) | 25(10), 1235-40 | |
| 23 | 6,7-dimethoxy-l,2,3,4- | J. Org. Chem. 1982, | |
| -tetrahydroisochinolin | (D23) | 33(2), 494-503 | |
| 24 | 7-fenyl-l,2,3,4- | J. Pharm. Sci. 1970, | |
| -tetrahydroisochinolin | (D24) | 59(1), 59-62 | |
| 25 | 8-brom-7-methoxy-1,2,3,4 | - | J. Het. Chem. 1978, |
| -tetrahydroisochinolin | (D25) | 15 (3), 429-32 | |
| 26 | 5,6-dichlor-1,2,3,4- | J. Med. Chem. 1980, | |
| -tetrahydroisochinolin | (D26) | 25(3), 506-511 | |
| 27 | 5,8-dimethoxy-1,2,3,4- | J. Med. Chem. 1981, | |
| -tetrahydroisochinolin | (D27) | 24(12), 1432-7 | |
| 28 | 6-jod-5-methylthio-2,3dihydro-ΙΗ-indol (D28) | WO-95/01976 | |
| 29 | 6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4 | - | Heterocycles 1989, |
| -tetrahydroisochinolin | (D29) | 29(6), 2817-22 |
| 9 · · 9 4 · 9 | • 9 9 | • | 9 9 | 9 9 | 9 | 9 9 9 | 9 9 |
| 4 9 t * | 4 | 9 | • 9 9 0 | • 9 | 9 | 9 | 9 |
| 4 9 9 | 9 | • | • | • | • | 9 | • |
| • · · 9 9 | • « | • | 9 e | 9 · |
| 30 | 6-pyridin-3-yl-2,3dihydro-ΙΗ-indol (D30) | FR-2530246 CA:101:23351 |
| 31 | 5-pyridin-3-yl-2,3dihydro-ΙΗ-indol (D31) | FR-2530246 CA:101:23351 |
| 32 | 1,2,3,5-tetrahydropyrrolo- | J. Med. Chem. 1996, |
| [2,3-f]-indol (D32) | 39(25), 4966-77 | |
| 33 | 3 -fluor-5-pyridin-3-ylanilin (D33) | WO 96/23783 |
| 34 | 8-chlor-1,2,3,4- -tetrahydroisochinolin (D34) | J. Med. Chem. 1980, 23(5), 506-511 |
| 35 | 5-trifluormethyl-2,3dihydro-ΙΗ-indol (D35) | WO 97/48700 |
| 36 | 7-brom-1,2,3,4- -tetrahydroisochinolin (D36) | WO 98/06699 |
| 37 | 5,8-dichlor-l,2,3,4- -tetrahydroisochinolin (D37) | J. Med. Chem. 1980, 23(5), 506-511 |
| 38 | 5,8-dichlor-l,2,3,4- -tetrahydrochinolin (D38) | J. Med. Chem. 1980, 23(5), 506-511 |
| 39 | 6-fluor-l,2,3,4- -tetrahydrochinolin (D39) | JP-55040616 |
| 40 | 6-brom-1,2,3,4- | EP-702004 |
-tetrahydrochinolin (D40) • ·· ·4 « 4 4 4 4
4 4 4 4 · * « 4 4 9 * · 4 4444 «4φ· · 4 * · 44444 «. 4 44 4 •44 44 4« · ·* 4»
| 41 | 8-chlor-1,2,3,4- -tetrahydrochinolin (D41) | J. Med. Chem. 1980, 23(5), 506-511 |
| 42 | 5-methyl-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-indol (D42) | WO 97/8700 |
| 43 | 5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (D43) | JP-55040616 |
Příklad. 1: 4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-naftalen-l-yl-benzensulfonamid, hydrochlorid (El)
1-naftylamin (29 mg, 0,2 mmol) se přidá do míšeného roztoku
3-(4-methylpiperazinyl)-4-methoxybenzensulfonylchloridu (D2) (60 mg, 0,2 mmol) v acetonu (1 ml) při teplotě okolí. Po míšení po dobu 18 hodin se sraženina odfiltruje a promyje se acetonem a diethyletherem za zisku titulní sloučeniny (El) jako krémové pevné substance (60 mg, 67%) .
δΗ (250 MHz, DMSO-ds) 2,88 (3H, s) , 2,90-2,97 (2H, m) , 3,15-3,30 (2H, m), 3,37-3,56 (4H, m) , 3,89 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,8), 7,22 - 7,59 (6H, m) , 7,86 (1H, d, J = 8,3), 7,96 (1H, d, J =
9,0), 8,10 (1H, d, J = 7,0), 10,18 (1H, s), 10,55 (1H, br s), MS: m/z (MH* - HCl) = 412.
Sloučeniny v tabulkách 1 a 2 byly připraveny způsobem podobným způsobu podle příkladu 1 za použití 3-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-methoxybenzensulf onyl chloridu (D2) a vhodného aminu. Všechny aminy jsou bud' komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny způsoby uvedenými v tabulce A, výše. Pokud je to nutné, tak je provedeno přečištění rekrystalizaci nebo alternativně zpracování ve vodném roztoku baze (K2CO3), po které následuje přečištění na • ·» «· · fefe · · • fefefe · · · · · · · fefefe »·♦« · fefefe fe fe fefefe fe fefe·· ·· ·· · fefefe ♦ · · fefefe· ••fefefe fefe · ·♦ ·· chromatografické koloně.
Tabulka 1
| Sloučenina | (250 MHz, DMSO-ds) MS | (MH*) |
| N-chlornaftalen-l-yl) -4- | 2,75 (3H, d, J=4,5), | 446 |
| -methoxy-3-(4-methylpiperazin- | 2,70-2,84 (2H, m), 3,02 | |
| -l-yl)benzensulfonamid, | -3,45 (4H, m), 3,74 (3H, | |
| hydrochlorid (E2) | s) , 6,95 (1H, d, J=8,5), 7,07-7,13 (2H,m), 7,21 (1H, d, J=8,5), 7,48-7,62 (3H,m), 8,04 (1H,t,J=7,2), 10,11 (1H,S), 10,20 (lH,br s) . | |
| N-(3-bromfenyl)-4-methoxy- | 2,68 (3H,d, J=3,5), 2,78- | 440 |
| -3-(4-methylpiperazin-l-yl)- | 2,88 (2H,br m) , 3,0-3,10 | |
| benz ensulf onamid, | (2H,m), 3,30-3,40 (4H,m), | |
| hydrochlorid (E3) | 3,71 (3H,s), 6,96-7,32 (7H, m) , 10,31 (1H,S), 10,47 (1H, br s) | |
| N-(3,4-dichlorbenzyl)-4- | 2,80 (3H,s), 3,06-3,55 (8H, | 444 |
| methoxy-3-(4-methylpiperazin- | m) , 3,86 (3H,s), 4,00 (2H,d, | |
| -l-yl)benzensulfonamid, J=6,4), | 7,06 (lH,d,J=8,6), 7,18-7,22 | |
| hydrochlorid (E4) | (2H,m), 7,35-7,40 (2H,m), 7,50 (lH,d,J=8,3), 8,18 (1H, s), 10,83 (lH,s). | |
| 6-chlor-2- [4-methoxy-3- | 2,68 (3H,S), 2,89-3,31 (12H, | 436 |
| -(4-methylpiperazin-l-yl)- | m) , 3,74 (3H,s), 4,12 (2H,t, | |
| benzensulfonyl]-1,2,3,4- | J=16,5), 7,01-7,11 (6H,m), |
• 44 ·4 4 4444 »444 444 4 444 »4» »444 4 44 4
4 44« 4444444 44 4 » · »» * 4444
44444 44 4 4 · 44 tetrahydroisochinolin, hydrochlorid (Ε5)
1-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonyl] -6-trifluormethyl-2,3-dihydro-lH-indol, hydrochlorid (E6)
7,38-7,48 (2H,m), 9,15 (1H,S), 10,91 (1H,s).
2,64 (3H,s), 2,80-3,03 (6H,m), 456 3,20-3,39 (4H,m), 3,68 (3H,s), 3,74-3,81 (2H,t, J=8,6), 6,95 (lH,d,J=2,2), 7,02-7,07 (lH,d, J=13,0), 7,21-7,22 (2H,d,
J=2,l), 7,30-7,35 (lH,dd,J=
2,2, 8,6), 7,50 (1H,S), 10,65 (1H,S).
N-(3-chlorfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) benzensulfonamid (E7)
2,34 (3H,s), 2,57 2,97 (4H,s), 3,10 (3H,S), 6,87-6,90 (4H,S), 410 (3H,S), 3,93 (2H,m), 7,047,10 (2H,m) , 7,04-7,10 (2H,m), 7,18-7,31 (2H,m).
1-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonyl]-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (E8)
1,59-1,69 (2H,m), 2,33 (3H,s), 456 2,41-2,52 (6H,br s), 2,90 (4H,s), 3,80 (2H,t,J=5,7), 3,89 (3H,S), 6,83 (lH,d, J=8,6) , 6,94 lH,d,J=2,2), 7,06-7,10 (lH,d,J= 7,9), 7,29 (1H,S), 7,35 (1H, dd,J=2,3, 8,5), 8,16 (1H,s) .
« · •9 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
999 · 9999 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9 9 9 9
9999· 9 9 9 99 99
Tabulka 2
| Sloučenina | MS (MH*) |
| N- (3-jod-4-methylfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-1-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E9) | 502 |
| N- (5-jod-2-methylfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-1-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E10) | 502 |
| N- (3,4-methylendioxyfenyl)-4-methoxy-3-(4- -methylpiperazin-l-yl) benzensulf onamid, hydrochlorid (Eli) | 406 |
| 6-chlor-l- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) benzensulfonyl]-5-methyl-2,3-dihydro-lH-indol (E12) | 436 |
| 7,8-dichlor-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid (E13) | 470/ 472 |
| 7,8-dimethoxy-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid (E14) | 462 |
| 5-brom-2- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, (E15) | 480/482 |
| 8-chlor-7-methoxy-2- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazinl-yl) -benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, (E16) | 466 |
• «
·· » *φ ·· • · · · · · · *··· φφ*· φφ »······ ·· · * » φ φ · · · *· · · * «φ
6,7-dimethoxy-2- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin- 462
1-yl) -benzensulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid (El7)
2- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]- 478
7-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid (E18)
8-brom-7-methoxy-2- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) - 510/
-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (E19) 512
5,6-dichlor-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)- 470/
-benzensulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 472 hydrochlorid, (E20)
5,8-dimethoxy-2- [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)- 462
-benzensulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid (E21)
6-jod-l- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzen- 560 sulfonyl] -5-methylthio-2,3-dihydro-1H-indol, hydrochlorid (E22)
N-(3,4-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)- 430/
-benzensulfonamid, hydrochlorid (E23) 432
N-(3-jodfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)- 488
-benzensulfonamid, hydrochlorid (E24)
6,7,8-trimethoxy-2- [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)- 492
-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (E25)
2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-6- 465
-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-1H-indol, hydrochlorid (E26) • 9 • 9 *
9 9
999
| 2- [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-5-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-ΙΗ-indol, hydrochlorid (E27) | 465 |
| 1-[4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]1,2,3,5-tetrahydropyrrol[2,3-f]indol, hydrochlorid (E28) | 427 |
| N-(2-fluorfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)benzensulfonamid, hydrochlorid (E31) | 380 |
| N- (2-trifluormethoxyfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazinl-yl) -benzensulfonamid, hydrochlorid (E32) | 446 |
| N-(2-brom-4-methylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l- | 454/ |
| -yl) -benzensulfonamid, hydrochlorid (E33) | 456 |
| N-(4-jodfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E34) | 488 |
| N- (9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-l-yl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E35) | 492 |
| N-(2-hydroxymethylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-lyl) -benzensulfonamid, hydrochlorid (E36) | 392 |
| 4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl)-N-(2-methylsulfony1fenyl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E37) | 408 |
| 4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-(5,6,7,8tetrahydronaftalen-l-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E38) | 416 |
N- (2-ethylfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) - 390
-benzensulfonamid, hydrochlorid (E39)
4-methoxy-N- (2-methylfenyl) -3- (4-methylpiperazin-l-yl) - 376
-benzensulfonamid, hydrochlorid (E40)
N- (3,4-dimethylfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l- 390 yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E41)
4-methoxy-N- (2-methoxy-6-methylfenyl) -3- (4- 406
-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E42)
N- (3-fluor-5-pyridin-3-ylfenyl)-4-methoxy-3-(4- 457
-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E43)
8-chlor-2- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) - 436/438
-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid (E44)
N- (2-chlor-4-fluorfenyl) -4-methoxy-3- (4-me thylpiperaz in- 414/416 -1-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E45)
N- (2-trif luormethyl fenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin- 430 -1-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E46)
4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -N-chinolin-7-yl- 413
-benzensulfonamid, hydrochlorid (E47)
N- (4-bromfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)- 440/442
-benzensulfonamid, hydrochlorid (E48)
N- (3-brom-4-methylfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin- 454/456
-1-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E49)
99 « 9 ·
9 9 9
9 9 ·
9 9 9
9· 99
9 · · 9
9 * 9 9 • 9 9 * · · • 999 9999
9 9 9 9
Ν-(3-brom-2-methylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin- 454/456 -1-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E50)
4-methoxy-N- (2-methoxydobenzfuran-3-yl) -3- (4- 482 methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonamid, hydrochlorid (E51)
N- (4-cyklohexylfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin- 444
-1-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E52)
N-(2-jodfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)- 488
-benzensulfonamid, hydrochlorid (E53)
N- (2-chlor-4-jodfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l- 522/524 yl) -benzensulfonamid, hydrochlorid (E54)
N- (2-brom-4-fluorfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin- 458/460
-1-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E55)
N-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]-4-methoxy-3-(4- 479/460
-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonamid, hydrochlorid (E56)
4-methoxy-N-(3-methylfenyl)-3-(4-methylpiperazin-l-yl)- 376
-benzensulfonamid, hydrochlorid (E57)
N-(3-ethylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)- 390
-benzensulfonamid, hydrochlorid (E58)
N-(3-chlor-4-bromfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin- 474/476 -1-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E59)
N-(2-acetylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E60)
404
• 4 4 • 4 4 • 4
4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -N- (4- 453
-feny lamino fenyl) -benzensulfonamid, hydrochlorid (E61)
4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -N- (4-pentyloxyfenyl) - 448
-benzensulfonamid, hydrochlorid (E62)
4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-(4-vinyIfenyl)- 388
-benzensulfonamid, hydrochlorid (E63)
4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -N- (2-pyrrol-l- 427
-ylfenyl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E64)
4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-[4-(4- 515
-nitrofenylsulfanyl)fenyl]-benzensulfonamid, hydrochlorid (E65)
4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -N- (3-oxazol-5- 429
-ylfenyl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E66)
N- (4-brom-3-trifluormethylfenyl) -4-methoxy-3- (4- 508/510
-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E67)
4-methoxy-N- (2,3-dimethylfenyl) -3- (4-methylpiperazin- 390
-1-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E68)
N- (4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-4-methoxy-3-(4- 464/466
-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid, hydrochlorid (E69)
1- [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]- 456
-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-lH-indol, hydrochlorid (E70)
7-brom-2- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) - 480/482
-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid • · ··· « · · · ·* 444« 4444
444 4444*44 44 4
44 4 4444
4* 44 4 4444
| (E71) | |
| 5,8-dichlor-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid (E72) | 470/472 |
| 5,7-dichlor-l - [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, hydrochlorid (E73) | 470/472 |
| 1-[4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1, 2,3,4-tetrahydrochinolin, (E75) | 402 |
| 1- [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin, (E76) | 416 |
| 6-fluor-1- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (E77) | 434 |
Příklad 78 : 5-chlor-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol, hydrochlorid (E78)
Hydrid sodný (20 mg 60% disperse v minerálním oleji, 0,5 mmol) se přidá do roztoku 3-(4-methyl-l-piperazin-l-yl)-4-methoxybenzensulfonamidu (D16) (53 mg, 0,19 mmol) v DMF (2 ml) v jednom díle při teplotě okolí pod argonem. Míšení pokračuje po dobu 1 hodiny a potom se přidá roztok 1,2-bis-brommethyl-4-chlorbenzenu (110 mg, 0,37 mmol) v DMF (0,5 ml). Reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin při 60 °C, ochladí se a rozdělí se mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se suší přes síran sodný a
9« • 9 · 9 9 9 9 ···· • · · · 9 9 · 9 9 9 9
9 999 9 9999 9 9 99 9 * 9 9 99 9 9999 «9999 99 9 ·9 99 koncentruje se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku materiálu, který se přemění na titulní sloučeninu reakcí s 1M etherické HCI. MS: m/z (MH*) = 422/424.
Příklad 29: l-(4-methoxy-l-piperazin-l-ylbenzensulfonyl)-7-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin, hydrochlorid (E29)
Roztok 1-(4-methoxy-1-piperazin-l-yl)benzensulfonyl)-7- trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (E8) (70 mg, 0,15 mmol) a 1-chlorethylchlorformiatu (0,08 ml, 0,75 mmol) v
1,2-dichlorethanu (2 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí. Přidá se N, N-diisopropylethylamin (0,05 ml, 0,26 mmol) a výsledný roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin.
Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se rozpustí v methanolu (4 ml) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se částečně odstraní, přidá se dichlormethan (20 ml) a roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), suší se (MgSO4), a potom se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované methanol/chloroformovým gradientem za zisku sulfonamidového derivátu jako žlutavého oleje. Olej se rozpustí v acetonu (0,5 ml) a přidá se 1M roztok hydrogenchloridu v diethyletheru (0,1 ml). Roztok se odpaří a zbytek se odpaří se suchým benzenem (3x2 ml) za zisku titulní sloučeniny (E25) jako krémové pevné substance (38 mg, 52%).
(250 MHz, DMSO-dJ, 1,58 (2H, m), 2,51 (2H, m), 3,01 (4H, br s) , 3,16 (4H, br s), 3,79 (2H, t, J = 5,80), 3,85 (3H, s), 6,83 (1H, d, J = 2,10), 7,13 (1H, d, J = 8,74), 7,33 (2H, m) , 7,44 (1H, d, J = 8,11), 7,95 (1H, s), 9,1 (2H, br s), MS m/z (MH*) = 456 .
• · • ·· ·♦ · ·· • · · · · · · · φ·· · · · · · · · ·
Příklad 30: Ν-(3-bromfenyl)-4-methoxy-l-piperazin-1-ylbenzensulfonamid (E30)
Titulní sločenina se připraví způsobem podle příkladu 29, za použití N-(3-bromfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)benzensulfonamidu (E3) a 1-chlorethylchlorformiatu. δΗ (250 MHz, DMSO-dJ, 2,84 (8H, m), 3,81 (3H, s), 7,01 - 7,20 (5H, m) , 7,23 (1H, m) , 7,36 (1H, m) . MS: m/z (MH*) = 426.
Přiklad 79: N-(2-isopropylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl- benzensulf onamid, hydrochlorid (E79)
Pyridin (0,28 ml) se přidá do roztoku 2-isopropylanilinu (98 mg) a 3-(4-trichloracetylpiperazin-l-yl)-4-methoxybenzensulfony1chloridu (D4) (300 ml) v dichlormethanu (4 ml) při teplotě okolí. Po 18 hodinách se roztok promyje ÍM kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a potom vodou (5 ml). Organická fáze se důkladně mísí s 20% vodným hydroxidem draselným (0,5 ml) po dobu 18 hodin. Potom se do směsi přidá 10% vodný roztok KH2PO4 (8 ml) a po 0,25 hodinách míšení se separují vrstvy. Organická vrstva se suší (Na2SO4), okyselí se ÍM etherickým chlorovodíkem (2 ml) a koncentruje se na olej, který se mísí s acetonem/diethyletherem za zisku titulní sloučeniny (E79) jako bílé pevné substance (0,224 g, 83%). MH* 390.
Sloučeniny v tabulce 3 byly připraveny způsobem podobným způsobu podle příkladu 79 za použití 3-(4-trichloracetylpiperazin-l-yl)-4-methoxybenzensulfonylchloridu (D4) a vhodného aminu. Všechny aminy jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny způsoby uvedenými výše.
• · • · • · · • · ··«· ··· ·» ·· · ·· ··
Tabulka 3
| Sloučenina | MS (MH) |
| N- (4-chlornaftalen-l-yl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid, hydrochlorid (E80) | 432/434 |
| 4-methoxy-N-naf talen-1-yl-3-piperazin-1-yl-benzensulfonamid, hydrochlorid (E81) | 398 |
| N- (3-chlor-2-methylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid, hydrochlorid (E82) | 396/398 |
| N- indan- 5 -yl -4 -methoxy-3 -piperazin- 1-yl benzensulfonamid, hydrochlorid (E83) | 388 |
| N- (2-fluorfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E84) | 366 |
| 4-methoxy-N- (2-methylsulfanylfenyl) -3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid, hydrochlorid (E85) | 394 |
| 4-methoxy-3-piperazin-1-yl-N- (2-trif luormethylf enyl) benzensulfonamid, hydrochlorid (E86) | 416 |
| 4-methoxy-N- (2-methylfenyl) -3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E87) | 362 |
| N- (2-ethylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E88) | 376 |
| 4-methoxy-3-piperazin- 1-yl-N- (3-trif luormethylf enyl) - | 416 |
benzensulfonamid, hydrochlorid (E89)
9* • 99 *· · 9 9
9 9 *
9 · ♦ · • · · ·
999 ·· ·· ·
· 9 9 ·
9 9 9 9 9
99·· 9 9 99 9 «999
99 99
| Ν- (3,4-dimethylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E90) | 376 |
| N- (2-bromfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E91) | 426/428 |
| N- (3,4-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E92) | 416/418 |
| N-(3-jodfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E93) | 474 |
| N-(3,5-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E94) | 416/418 |
| N-(3-chlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E95) | 382/384 |
| N- (2-chlor-3-fluor-4-methylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid, hydrochlorid (E96) | 414/416 |
| N- (4-chlor-3-methylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E97) | 396/398 |
| N-benzol [1,3] dioxol-5-yl-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E98) | 392 |
| N- {2-brom-4-methylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E99) | 440/442 |
| N-(2,5-dibromfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E100) | 504/506 |
| • e·? ·· * ·· · ♦ · · · • · · 9 · · 9 9 · · » · · ♦ ··· Λ1 · · · · 9 fe fefefe ·· ·· · | ·· ·· • · · · • · · « • · * · · • fefe· fefe fe· |
| N-(2,5-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E101) | 416/418 |
| N- (2-chlor-4-methylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid | 396/398 |
| N- (4-bromfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E103) | 426/428 |
| N- (2-isopropenylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E104) | 388 |
| 4-methoxy-N- (2-methyl-5-nitrofenyl) -3-piperazin-l-ylbenzensulf onamid, hydrochlorid (E105) | 407 |
| N-(4-jodfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E106) | 474 |
| N-(4-t-butylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E107) | 404 |
| N-(4-isopropylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E108) | 390 |
| N- (4-hexylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E109) | 432 |
| N-(2,4-dibromnaftalen-l-yl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E110) | 554/556 |
4-methoxy-N- (4-methoxybifenyl-3-yl) -3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (Elll)
454 • e • 9 • V 9 « 9 · v * φ · · · · • 9 9 9 9 · · 9 · 9 • 9 9 · · «
9 9 9 9 V · · » 9 9
N- (3-fluor-5-pyridin-3-ylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin- 443 -1-yl-benzensulfonamid, hydrochlorid (E112)
| N-bifenyl-2-yl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E113) | 424 |
| N- (2-benzylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E114) | 438 |
| N-(2-propylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E115) | 390 |
| N-(2-sec-butylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E116) | 404 |
| N- (2-terc-butylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E117) | 404 |
| N- (2-butylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E118) | 404 |
| N- (5-jod-2-methylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E119) | 488 |
| N- (2-chlor-3,5-difuorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E129) | 418/420 |
| N- (4-chlor-2-trif luormethoxyf enyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid, hydrochlorid (E130) | 466/468 |
| N- (2,4,5-trichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E131) | 450/452 |
4 Ϊ • · W »,» · e · ♦, · · « • · · · * · • * · * ···«·
9 9.4 Λ'
| N- (5-chlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E132) | 412/414 |
| N- (4-chlor-2-trifluormethylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid, hydrochlorid (E133) | 450/452 |
| N-(3,5-dibromfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E134) | 506/508 |
| N- (3-brom-2,5-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E135) | 494/496 |
| N- (2,3,5-trichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid, hydrochlorid (E136) | 450/452 |
| N- (5-brom-2,3-dihydro-benzfuran-7-yl) -4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid, hydrochlorid (E137) | 468/470 |
| N- (2-brom-3,5-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl- benzensulfonamid (E138) | |
| N- (3-brom-5,6-dichlorf enyl) - 4-methoxy-3-piperazin-1-yl- benzensulfonamid (E139) | |
| N- (2,5-dibrom-3-fluorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl- benzensulfonamid (E140) | |
| N-(2,5-dibrom-3-chlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl- benzensulfonamid (E141) |
Ν- (2,3,5-tribromfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid (E142) • · < « · • · « * · • ·
Přiklad 120: β-chlor-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-5-methyl-2,3--dihydro-lH-indol, hydrochlorid (E120)
Pyridin (0,28 ml) se přidá do míšeného roztoku 6-chlor-5-methyl-2,3-dihydro-ΙΗ-indolu (WO 9501976) (0,116 g) a
- (4 -trichloracetylpiperazin-1-yl)-4-methoxybenzensulfonylchloridu (D4) (300 mg) v dichlormethanu (4 ml) při teplotě okolí. Po 18 hodinách se roztok promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (5 ml), vodou (5 ml) , suší se (MgSO4) a koncentruje se na olej. Olej se rozpustí v 1,4-dioxanu (13 ml) a přidá se 0,15 M roztok hydroxidu draselného. Roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin a potom se koncentruje pro odstranění organického rozpouštědla, ředí se vodou (10 ml) a roztok se extrahuje dichlormethanem (20 ml). Organická vrstva se suší (Na2SO4), okyselí se 1M etherickým chlorovodíkem (2 ml) a koncentruje se na pevnou substanci, která se mísí s acetonem za zisku titulní sloučeniny (0,175 g, 55%) .
MH* 422/424.
Sloučeniny v tabulce 4 byly připraveny způsobem podobným způsobu podle příkladu 120 za použití 3-(4-trichloracetylpiperazin-l-yl) -4-methoxybenzensulfonylchloridu (D4) a vhodného aminu. Všechny aminy jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny způsoby uvedenými výše.
Tabulka 4
Sloučenina MS (MH*)
6-jod-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-5- 546
-methylsulfanyl-2,3-dihydro-lH-indol, hydrochlorid (E121)
6-brom-l- (4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin, hydrochlorid (E122)
466/468 • · • · · · r ♦ • 9 <»
| 8-chlor-2-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid (E123) | 422/424 |
| 1- (4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-5-methyl-6- trif luormethyl-2,3-dihydro-ΙΗ-indol, hydrochlorid (E124) | 456 |
| 6-jod-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-2,3-dihydro-ΙΗ-indol, hydrochlorid (E143) | 500 |
| 5-jod-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-2,3-dihydro-ΙΗ-indol, hydrochlorid (E144) | 500 |
| 7-brom-l- (4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid (E145) | 466/468 |
Příklad 125: 5,8-dimethoxy-2-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid (E125)
Roztok 1-chlorethylchlorformiatu (0,12 ml, 1,11 mmol) a
5,8-dimethoxy-2-[4-methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (E21) (111 mg,
0,223 mmol) v l, 2-di chlore thanu (3 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 0,75 hodiny, ochladí se, ředí se diisopropylethylaminem (0,19 ml, 1,11 mmol) a zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu dalších 2,5 hodin. Roztok se koncentruje na zbytek, který se znovu rozpustí v methanolu, refluxuje se po dobu l hodiny a potom se mísí při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Směs se koncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší, koncentruje se a zbytek se přečistí
• · · · · · ·
9, · · · · · 9
9 9 4 · · · · • 9 9 9 99 + 9 · · · • 9 9 4 4 9 4 ♦> · · l) · · chromatografií na silikagelové koloně za použití methanol/dichlormethanolového gradientu. Titulní sloučenina se připraví rozpuštěním materiálu ve formě volné baze získaného při chromatografií v aceton/dichlormethanu a okyselením 1 M etherální HC1 (53 mg, 49%). MH* 456/458.
Příklad 126: 5,8-dichlor-2-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid (E126)
Titulní sloučenina se připraví z jejího N-methylpiperazinového analogu (E72) způsobem popsaným v příkladu 125, ale za provedení reakce při teplotě okolí a za přidání diisopropylethylaminu na počátku reakce. MH* 456/458.
Příklad 127: N-(3-jod-4-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid, hydrochlorid (E127)
Titulní sloučenina se připraví z jejího N-methylpiperazinového analogu (E9) způsobem popsaným v příkladu 125. MH* 488.
Příklad 128: 5,7-dichlor-l-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid (E128)
Titulní sloučenina se připraví z jejího N-methylpiperazinového analogu (E73) způsobem popsaným v příkladu 125. MH* 456/458.
Farmakologické data
Způsob testování 5-HTg antagonistické aktivity
Testované sloučeniny se rozpustí v polyethylenglykolu: dimethylsulfoxidu (1:1) při 1 nebo 10 mM a ředí se na 0,1 mM za použití 5 mM Tris pufru (pH 7,7 @ 25 °C). Rozpouštění se usnadní
9 9 9
9 9 9
9 9 t • · · 9 · 9 <* · 9 9 fi 9 9 přidáním 0,02 ml 5M HCI a zahřátím na 40 °C a sonikací po dobu 10 minut. Připraví se sériová ředění léků ve stejném pufru za použití bud' TECAN 5052, nebo Biomek 2000 Workstation. Vzorky ředěné testované sloučeniny (0,05 ml) se smísí s 0,05 ml radioaktivně značeného ligandu [3H]-LSD připraveného v inkubačním pufru a 0,4 ml suspenze promytých membrán HeLa 5HTg buněk (získaných od Dr. D. Sibley, NUH, Bethesda, viz odkaz 1) (viz tabulka 1), také v inkubačním pufru. Podrobnosti inkubačních podmínek pro každý test jsou uvedeny v tabulce 2. Inkubační pufr je 50 mM Trízma (Sigma, UK), pH 7,7 @ 25 °C, 4 mM MgCl2Po inkubaci při 37 °C se směsi filtrují pomocí Packard Filtermate v Packard TopCount formátu. Filtry se promyjí 4 χ 1 ml alikvotami ledově chladného inkubačního pufru. Filtry se suší a impregnují se 0,04 ml Microscint 20 (Packard). ICso hodnoty se určí z počtu signálů za minutu pomocí čtyř parametrové logistické rovnice pomocí EXCEL (2). K± hodnoty se vypočítají metodou podle Chenga a Prusoffa (3) . pICso a. pK± jsou negativní loglO molární ICso a K , v příslušném pořadí.
Tabulka 1: Detaily způsobů použitých pro přípravu membrán pro
| test vazby | |||
| 1. resus- pendování buněk/ml | centrifugace inkubace konc. proteinu resuspendování před v uskladněných 1, 2, 3 konečnou alikvotách centrifugací | buněk/ml v usklad. alikvotách | |
| 7 x 107 | ano | 20 min.,37°C 4 mg/ml | 1,0 x 108 |
* ·
Tabulka 2: Shrnutí podmínek testu vazby na receptor
| Protein rádio-ligand Specifická | Nespecifická Kd (nM) definice | ||
| (M9/ vzorek) | [3H] -LSD (nM) | aktivita (Ci/mmol) | |
| 40 | 2,0 | 83 | methiotepin 3,1 |
Odkazy:
1. MONSMA, F.J., SHEN, Y., WARD, R.P., HAMBLIN, M.W., SIBLEY,
D.R., 1993. Cloning and expresion of novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Mol. Pharmacol. 43: 320-327.
2. BOWEN, W.P., JERMAN, J.C., 1995, Nonlinear regression using spreadsheets. Trends in Pharmacol. Scí. 16: 413-417.
3. CHENG, Y.C., PRUSSOF, W.H., 1973. Relationship between inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (IC50) of enzymatic reaction Biochem. Pharmacol. 92: 881-894.
Všechny testované sloučeniny vykazovaly dobrou selektivní antagonistickou aktivitu na 5-HTg receptorů, s píL hodnotami
7,5-9,5 na lidských klonovaných 5-HTg receptorech. Zejména výhodné sloučeniny měly pK± > 8,5 a selektivitu > 100. Příklady takových sloučenin jsou: 3, 8, 21, 29, 32, 37-39, 41, 44, 45, 53, 54, 57-59, 63, 67, 69, 72, 73, 79, 85, 88, 89, 91, 93-95, 100, 104, 107, 113, 117, 118, 119, 121-128, 131, 132, 134-143, 145.
• · £000
Έ> sl t θ n. t θ ατ θ n a x? o 3c y
1. Sloučenina vzorce (I) nebo její sůl:
(I) kde
P je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: fenyl, naftyl, anthracenyl, bicyklický heterocyklický kruh, tricyklický heteroaromatický kruh nebo 5-7-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík nebo síru;
A je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: jednoduchá vazba, Ci_salkylen nebo Ci_ealkenylen;
B j e S02;
R1 je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen,
C3__salkyl volitelně substituovaný jedním nebo více atomy fluoru,
C cykloalkyl, C alkenyl, C alkynyl, C alkanoyl,
Ci_salkoxy, OCF3, hydroxylová skupina, hydroxyC;L_salkyl, hydroxyCi salkoxy, Ci_salkoxyCi_ealkoxy, nitro-, kyan-, NR1OR1:L, kde R1CI a R3-3- jsou nezávisle vodík, Ci_salkyl nebo volitelně substituovaný fenyl, SR3-1, kde R11 je stejný, jak je definován výše, nebo je R1 volitelně substituovaný fenyl, naftyl, bicyklický heterocyklický kruh, nebo 5-7-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík nebo síru, nebo tvoří Rx společně s druhým R1 substituentem -O-CH -0-, OCH CH 0-, -CH CH CH -, nebo 2 2 2 2 2 2
-CH CH CH CH -;
2 2 2' njeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
Claims (10)
- R2 je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík,Ci_salkyl, arylCi_salkyl, nebo tvoří spolu se skupinou P 5-až8-členný kruh volitelně substituovaný jednou nebo víceC=L_galkyl ovými skupinami;R3 j® vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, halogen, Ci salkyl, C3<_ cykloalkyl, Ci ť_alkanoyl, Ci_salkoxy^ skupina volitelně substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, hydroxy, hydroxyC^_6alkyl, hydroxyCi_salkoxy,Ci_ealkoxyC;L_salkoxy, nitro, trifluormethyl, kyan nebo aryl nebo tvoří spolu se skupinou R5 skupinu (CH2)2O nebo (CH2)3O volitelně substituovanou jednou nebo více Ci_salkylovými skupinami;R4 je -X(CH ) -Re, kde X je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: jednoduchá vazba, CH2, 0, NH, nebo N-alkyl a p je 0 až 6 a Rs volitelně substituovaný 4- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny skládající se z kyslíku, dusíku nebo síry, nebo je Rs NR7RS, kde R7 a Rs jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, Ciealkyl nebo arylCi_salkyl; a Rs je skupina R3 nebo tvoří spolu s R3 skupinu (CH2)20 nebo (CH2)30 volitelně substituovanou jednou nebo více C alkylovými skupinami.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde P je fenyl nebo naftyl.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R1 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Ci_salkoxy nebo Ci_ealkyl volitelně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu.
- 4. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, kde R4 je volitelně substituovaný piperazinový kruh.
- 5. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, kde Rs je methoxy.• * » • · · • · · · • · · · · • · · «· · • · · · • · · · • » * * • · · * • · · 9
- 6. Sloučenina podle nároku 1, která je:4- methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-naftalen-l-yl-benzensulfonamid;N- (4-chlornaftalen-l-yl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulf onamid;N- (3-bromfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonamid;N- (3,4-dichlorbenzyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulf onamid;6-chlor-2- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;1- [4-methoxy-3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzen-sulfonyl]-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-lH-indol;N-(3-chlorfenyl)-4-methoxy-N-methyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;1- [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-7-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;N- (3-jod-4-methylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benz ensulf onamid;N- (5-jod-2-methylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)benz ensulf onamid;N- (3,4-methylendioxyfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;6-chlor-l-[4-methoxy-3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzensulfonyl] -5-methyl-2,3-dihydro-lH-indol;
- 7.8- dichlor-2- [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;7.8- dimethoxy-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;5- brom-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
- 8-chlor-7-methoxy-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
- 9 99 9 · · · · • · · 9 · 9 99 9 9 » 9 9 99 9 999 9 9 9 999 9 9 9 9 999999 99 96.7- dimethoxy-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;2- [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-7-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;8-brom-7-methoxy-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;5,6-dichlor-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;5.8- dimethoxy-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;6-jod-l-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl] -5-methylthio-2,3-dihydro-1H-indol;N-(3,4-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) -benz ensulfonamid;N-(3-jodfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulf onamid;6.7.8- trimethoxy-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl·)-benzensulfonyl]-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-1H-indol;2-[4-methoxy-3 -(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-5-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-1H-indol;1-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,5-tetrahydropyrrol[2,3-f]indol;1-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;N-(3-bromfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid; N-(2-fluorfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)benzensulfonamid;N-(2-trifluormethoxyfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonamid;N-(2-brom-4-methylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;Ν-(4-jodfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulf onamid;N-(9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-l-yl)-4-methoxy-3-(4-methylpíperazin-l-yl) -benzensulfonamid;N- (2-hydroxymethylfenyl) -4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonamid;4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -N- (2-methylsulfonylfenyl) -benz ensulf onamid;4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl)-benzensulfonamid;N-(2-ethylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;4-methoxy-N-(2-methylfenyl)-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;N-(3,4-dimethylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonamid;4-methoxy-N- (2-methoxy-6-methylfenyl) -3- (4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;N-(3-fluor-5-pyridin-3-ylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzensulfonamid;8-chlor-2- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;N-(2-chlor-4-fluorfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzensulfonamid;N-(2-trifluormethylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzensulfonamid;4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-chinolin-7-yl-benzensulfonamid (E47);N-(4-bromfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;N-(3-brom-4-methylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulf onamid;• 44 44 · ·· • 4 44 444 444 • 4 4*4 4···4·4 44 4444 44 4 9444 • 4444 44 · 44 44Ν-(3-brom-2-methylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulf onamid;4-methoxy-N-(2-methoxydobenzfuran-3-yl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzensulfonamid;N-(4-cyklohexylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzensulfonamid;N-(2-jodfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;N-(2-chlor-4-jodfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;N-(2-brom-4-fluorfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;N-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;4-methoxy-N-(3-methylfenyl)-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;N-(3-ethylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulf onamid;N-(3-chlor-4-bromfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulf onamid;N-(2-acetylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulf onamid;4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-(4-fenylaminofenyl)-benzensulfonamid;4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-(4-pentyloxyfenyl)-benzensulf onamid;4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-(4-vinylfenyl)-benzensulfonamid;4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-(2-pyrrol-l-ylfenyl)-benzensulfonamid;4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) -N-[4-(4-nitrofenylsulfanyl)fenyl]-benzensulfonamid;4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-N-(3-oxazol-5-ylfenyl)-benzensulfonamid;N-(4-brom-3-trifluormethylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1 -yl) -benzensulfonamid;4- methoxy-N-(2,3-dimethylfenyl)-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benz ensulfonamid;N-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonamid;1-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-lH-indol;7-brom-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;5,8-dichlor-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) -benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;5,7-dichlor-l-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;1-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;1-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;6-fluor-l-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;5- chlor-2-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzensulfonyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol, hydrochlorid;N-(2-isopropylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benz ensulfonamid, hydrochlorid;N-(4-chlornaftalen-l-yl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid;4-methoxy-N-naftalen-1-yl-3-piperazin-1-yl-benzensulfonamid; N-(3-chlor-2-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid;N-indan-5-yl-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid;N-(2-fluorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulfonamid;4-methoxy-N-(2-methylsulfonylfenyl)-3-piperazin-l-yl-benz ensulfonamid;4-methoxy-3-piperazin-l-yl-N-(2-trifluormethylfenyl)benzensulfonamid;4-methoxy-N-(2-methylfenyl)-3-piperazin-l-ylbenz ensulfonamid;N-(2-ethylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid; 4-methoxy-3-piperazin-l-yl-N-(3-trifluormethylfenyl)benzensulfonamid;N-(3,4-dimethylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N- (2-bromfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid; N-(3,4-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N-(3-jodfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid;N-(3,5-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N-(3-chlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulf onamid; N-(2-chlor-3-fluor-4-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl benzensulfonamid;N-(4-chlor-3-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulfonamid;N-benzol[1,3]dioxol-5-yl-4-methoxy-3-piperaz in-1-y1benzensulf onamid;N-(2-brom-4-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N-(2,5-dibromfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N-(2,5-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N-(2-chlor-4-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulf onamid;N-(4-bromfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl• 9 44 9 4 94 4 4 benzensulfonamid;N-(2-isopropenylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;4-methoxy-N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N- (4-jodfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulfonamid;N- (4-t-butylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N-(4-isopropylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulf onamid;N- (4- hexylfenyl) -4-methoxy-3- piperazin-1 - yl-benzensulfonamid; N-(2,4-dibromnaftalen-l-yl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulfonamid;4-methoxy-N-(4-methoxybifenyl-3-yl)-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N- (3-fluor-5-pyridin- 3-ylf enyl) - 4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenz ensulf onamid;N-bifenyl-2-yl-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulfonamid;N- (2-benzylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin- 1-yl-benzensulfonamid; N- (2 -propylf enyl) -4 -methoxy-3 -piperazin- 1-yl -benzensulfonamid ; N-(2-sec-butylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N-(2-terc-butylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulf onamid;N- (2-butylfenyl) -4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid; N-(5-jod-2-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;6-chlor-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol, hydrochlorid;6-jod-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-5-methylsulfanyl-2,3 - dihydro-1H-indol ;6-brom-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;• φ • ·· ·» · φφ · · φ φ φ φφφ · · · · • · · φ · · φφφ* · • φ φ · · φ φφφφφ φφ φ8-chlor-2-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;1-(4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulfonyl)-5-methyl-6t ri fluorme thyl-2,3-dihydro-1H-indol;5.8- dimethoxy-2- (4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulf onyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid;5.8- dichlor-2-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, hydrochlorid;N-(3-jod-4-methylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid;5,7-dichlor-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;N-(2-chlor-3,5-difuorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N-(4-chlor-2-trifluormethoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulfonamid;N-(2,4,5-trichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulfonamid;N-(4-chlor-2-trifluormethylfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl benzensulfonamid;N-(3,5-dibromfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulf onamid;N-(3-brom-2,5-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenz ensulf onamid;N-(2,3,5-trichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N- (5-brom-2,3-dihydro-benzfuran-7-yl) -4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulfonamid;N-(2-brom-3,5-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulf onamid;• 99 9» 9 99 ···· · · · 99 9 9 9999 999 999 9 9999 9 · 99 ·999 99 9 9999 ··> 99 99 9 99 99N-(3-brom-5,6-dichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N-(2,5-dibrom-3-fluorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenz ensulfonamid;N-(2,5-dibrom-3-chlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-ylbenzensulfonamid;N-(2,3,5-tribromfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzensulf onamid;6- jod-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol;5-jod-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol;7- brom-l-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;a jejich farmaceuticky přijatelné sole.7. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití v terapii.8. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu.9. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole vyznačující se tím, že obsahuje reakci sloučeniny vzorce (II) :(Π) • Φ • φ φ φφ · φφ φφ φ φ φ φ φ · φφφ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ · φφ φφ φ φφ φφ kde R1, R2, η, Ρ a A jsou stejné, jak byly definovány pro vzorec (I), nebo jejich chráněných derivátů, se sloučeninou vzorce (III):o Λ c kde B, R , R* a R jsou stejné, jak jsou definovány ve vzorci (I), nebo se jedná o jejich chráněné deriváty a L je odštěpítelná skupina; a volitelně potom;- odstranění jakýchkoliv chránících skupin;- tvorbu farmaceuticky přijatelné sole.
- 10. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 pro výrobu léku pro léčbu úzkosti a/nebo deprese.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200082A CZ200082A3 (cs) | 1998-07-09 | 1998-07-09 | Sulfonamidové derváty, antagonisté receptoru 5- HT6, a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200082A CZ200082A3 (cs) | 1998-07-09 | 1998-07-09 | Sulfonamidové derváty, antagonisté receptoru 5- HT6, a způsob jejich přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200082A3 true CZ200082A3 (cs) | 2000-07-12 |
Family
ID=5469219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200082A CZ200082A3 (cs) | 1998-07-09 | 1998-07-09 | Sulfonamidové derváty, antagonisté receptoru 5- HT6, a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ200082A3 (cs) |
-
1998
- 1998-07-09 CZ CZ200082A patent/CZ200082A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6316450B1 (en) | Compounds | |
| US6423717B1 (en) | Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments | |
| RU2294932C2 (ru) | Новые производные индола со сродством к рецептору 5-ht6 | |
| US20040242589A1 (en) | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders | |
| EP1335722B1 (en) | Indolyl-sulfonyl- compounds useful in the treatment of cns disorders | |
| US6548504B1 (en) | Compounds | |
| SK10832002A3 (sk) | Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje | |
| JP2002504484A (ja) | 新規化合物 | |
| JP2000512645A (ja) | スルホンアミド誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるそれらの使用 | |
| JP2004532240A (ja) | ５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしてのベンゾ［ｄ］アゼピン誘導体 | |
| US7262188B2 (en) | Phenyl sulfone derivatives and their use in the treatment of CNS disorders | |
| US6849644B2 (en) | Isoquinoline derivatives useful in the treatment of CNS disorders | |
| JP2002504549A (ja) | ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンｄ４受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
| CZ200082A3 (cs) | Sulfonamidové derváty, antagonisté receptoru 5- HT6, a způsob jejich přípravy | |
| MXPA00000414A (en) | Novel compounds | |
| WO2000018763A2 (en) | 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |