KR20030064852A - 아닐린 유도체 또는 그의 염 및 이들을 함유하는사이토카인 생산 억제제 - Google Patents

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후미노리 가또
히로히꼬 기무라
순지 유끼
가즈히로 야마모또
다까시 오까다
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이시하라 산교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 아닐린 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 사이토카인 생산 억제제를 제공한다.
<화학식 I>
식 중, A는 CO 또는 SO2이고; Cy는 아릴기 또는 복소환기이고; R1및 R2는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 알케닐기, 치환될 수도 있는 알키닐기, 치환될 수도 있는 시클로알킬기, 치환될 수도 있는 시클로알케닐기, 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 복소환기, 치환될 수도 있는 아미노기 또는 -B-Q기이고; R3은 -M1-M2-R5기이고; R4는 수소 원자 또는 치환될 수도 있는 알킬기이고; x는 0 내지 5의 정수이고; y는 0 내지 4의 정수이고; z는 0 내지 1의 정수이다.

Description

아닐린 유도체 또는 그의 염 및 이들을 함유하는 사이토카인 생산 억제제 {Aniline Derivatives or Salts Thereof and Cytokine Production Inhibitors Containing the Same}
생체의 면역 반응에 있어서 여러 가지 면역 담당 세포로부터 생산되는 사이토카인은 면역 응답의 방향성을 제어하고 있다. 이 면역 응답 제어에 있어서 중심적인 역할을 담당하고 있는 것이 헬퍼 T 세포이고, 생산되는 사이토카인의 종류에 따라서 Th1과 Th2의 서브 세트로 분류되어 있다. Th1 유형 세포는 주로 인터루킨 2(IL-2), 인터페론 γ(IFN-γ) 등을 생산하여 바이러스, 박테리아 등에 대한 감염 방어 등의 세포성 면역에 관여하는 것이 알려져 있다. Th2 유형 세포는 주로 인터루킨 4(IL-4), 인터루킨 5(IL-5), 인터루킨 6(IL-6), 인터루킨 10(IL-10), 인터루킨 13(IL-13) 등을 생산하여 기생충에 대한 감염 방어나 B 세포로부터의 항체 생산등의 액성 면역에 관여하는 것이 알려져 있다. 그러나, 이들 생체 방어 기구의 제어가 어떤 원인으로 불능이 되거나 또는 저하된 경우, 면역 기능의 이상 항진이나 밸런스 이상이 발생하여 여러 가지 질환을 유발, 악화시키는 것이 밝혀졌다.
Th2 유형의 면역 응답은 그 이상 항진에 기인하여 IgE 항체나 비만 세포가 주로 관여하는 즉시형 알레르기 반응, 호산구가 주로 관여하는 지연형 알레르기 반응 등 알레르기성 염증 반응이 유도, 활성화되어 두드러기, 음식물 알레르기, 과민성 쇼크(anaphylactic shock), 호산구 증가 증후군, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염 등 여러 가지 알레르기성 질환의 유발, 악화에 깊이 관여하고 있다. 또한, 전신성 홍반성 등의 항체 생산 또는 액성 면역이 이상 항진된 병태에 있는 전신성 자기 면역 질환도 역시 Th2 유형의 면역 응답의 이상 항진이 깊이 관여하고 있다. 이러한 알레르기성 질환을 치료, 예방하기 위해서는 Th2 유형의 면역 응답을 제어하는 것이 중요하다고 생각된다. 한편, Th1 유형의 면역 응답은 그 이상 항진에 기인하여 세포성 면역 반응을 유도, 활성화하여, 만성 관절 류마티스, I형 당뇨병, 만성 갑상선염, 중증 근무력증, 다발성 경화증 등의 장기 특이적 자기 면역 질환의 유발, 악화에 깊이 관여하고 있다. 또한, 장기 이식에 따른 거부 반응도 역시 Th1 유형의 세포성 면역 반응이 깊이 관여하고 있다. 이러한 자기 면역 질환이나 이식 후의 거부 반응을 예방 또는 치료하기 위해서는 Th1 유형의 면역 응답을 제어하는 것이 중요하다고 생각된다.
사이토카인 생산 억제제의 유효 성분인 본 발명의 아닐린 유도체 또는 그의 염과 화학 구조가 유사한 화합물로서는 WO95/146, WO98/27081, WO98/27058,WO99/15164, WO99/51580, WO00/40235 등에 기재된 것을 들 수 있다. 그러나, 이들 화합물과 본 발명 화합물은 그 화학 구조가 다르다.
현재까지 이들 중증화된 면역ㆍ알레르기성 질환을 Th1 또는 Th2 유형의 면역 응답을 특이적으로 제어하여 치료하는 것은 곤란하고, 스테로이드제 이외에 시클로스포린이나 FK506 등의, Th1 및 Th2 유형의 사이토카인 양자 모두의 생산을 강력하게 억제하는 면역 억제제가 이들 질환 치료 체계의 주체를 이루고 있는 것이 현실이다. 그러나, 스테로이드제에서는 부신 피질 기능 부전, 당뇨병, 소화성 궤양, 녹내장 등 여러 가지 부작용이, 시클로스포린이나 FK506에서는 신장 장해, 중추 신경 장해 등의 여러 가지 부작용이 문제가 되어, 이들과는 다른 새로운 유형의 사이토카인 생산 억제제의 개발이 크게 요구되고 있다
본 발명은 아닐린 유도체 또는 그의 염 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 사이토카인 생산 억제제에 관한 것이다. 본 발명의 사이토카인 생산 억제제는 면역 기능의 이상 항진을 수반하는 질환, 예를 들면 알레르기성 질환, 전신성 자기 면역 질환, 장기 특이적 자기 면역 질환의 예방 또는 치료약, 또는 장기 이식시 거부 반응의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
<발명의 개시>
본 발명자들은 기존 제제의 유효 성분과는 전혀 화학 구조가 다른 아닐린 유도체가 사이토카인 생산 억제 작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하는 데 이르렀다. 이들은 Th2 유형의 사이토카인 생산을 억제함으로써 두드러기, 음식물 알레르기, 과민성 쇼크, 호산구 증가 증후군, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염 등의 여러 가지 알레르기성 질환; 전신성 홍반성 등의 항체 생산 또는 액성 면역이 이상 항진된 전신성 자기 면역 질환에 대한 예방 또는 치료약으로서 유용하다. 또한, Th1 유형의 사이토카이신 생산을 억제함으로써 만성 관절 류마티스, I형 당뇨병, 만성 갑상선염, 중증 근무력증, 다발성 경화증 등의 장기 특이적 자기 면역 질환; 장기 이식에 따른 거부 반응에 대한 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
본원 발명자들은 보다 우수한 사이토카인 생산 억제제를 발견하기 위해 여러 가지 검토한 결과, 본 발명을 완성하였다. 즉 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 아닐린 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 사이토카인 생산 억제제에 관한 것이다.
식 중, A는 CO 또는 SO2이고; Cy는 아릴기 또는 복소환기이고; R1및 R2는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 알케닐기, 치환될 수도 있는 알키닐기, 치환될 수도 있는 시클로알킬기, 치환될 수도 있는 시클로알케닐기, 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 복소환기, 치환될 수도 있는 아미노기 또는 -B-Q기(여기서, B는 O, CO, COO, OCO, S, SO 또는 SO2이고; Q는 수소 원자, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 알케닐기, 치환될 수도 있는 알키닐기, 치환될 수도 있는 시클로알킬기, 치환될 수도 있는 시클로알케닐기, 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 복소환기 또는 치환될 수도 있는 아미노기임)이고; R3은 -M1-M2-R5기{여기서, M1및 M2는 각각 독립적으로 O, S, NR6기(여기서, R6은 수소 원자 또는 치환될 수도 있는 알킬기임), 단일 결합, 탄소수 1 내지 2의 알킬렌쇄, CO, SO 또는 SO2이거나 M1및 M2가 함께 -N=N-을 형성할 수도 있고; R5는 치환될 수도 있는 시클로알킬기, 치환될 수도 있는 아릴기 또는 치환될 수도 있는 복소환기임}이고; R4는 수소 원자 또는 치환될 수도 있는 알킬기이고; x는 0 내지 5의 정수이고; y는 0 내지 4의 정수이고; z는 0 내지 1의 정수이되; 단, (1) Cy가 페닐기이고, 그 페닐기의 4위치의 치환기가 치환될 수도 있는 피라졸기 또는 치환될 수도 있는 트리아졸기인 경우, 및 (2) Cy가 페닐기이고, 그 페닐기의 2위치의 치환기가 알킬기이면서 5위치의 치환기가 -NHCO-(CH2)q-R기(여기서, q는 1 내지 4의 정수이고, R은 아릴기 또는 시클로알킬기임)인 경우를 제외한다.
상기 화학식 I로 표시되는 아닐린 유도체의 염은 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염 등의 무기산염; p-톨루엔술폰산염, 프로판술폰산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염; 칼륨염, 나트륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염; 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기 아민염 등을 들 수 있다. 또한, 이들 염 중에서 결정수를 갖는 것도 있다.
R1, R2, R4, R6및 Q로 표시되는 치환될 수도 있는 알킬기 및 하기 이차 치환기 및 삼차 치환기 중의 알킬 부분으로서는, 일반적으로 탄소수 1 내지 18의 것, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 데실기, 노나데실기 등을 들 수 있고, 이들은 직쇄 또는 분지된 지방쇄 구조 이성체의 것도 포함한다.
R1, R2및 Q로 표시되는 치환될 수도 있는 알케닐기 및 하기 이차 치환기 및 삼차 치환기 중의 알케닐 부분으로서는, 일반적으로 탄소수 2 내지 18의 것, 예를 들면 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 데세닐기, 노나데세닐기 등을 들 수 있고, 이들은 직쇄 또는 분지된 지방쇄의 구조 이성체의 것도 포함한다.
R1, R2및 Q로 표시되는 치환될 수도 있는 알키닐기 및 하기 이차 치환기 및 삼차 치환기 중의 알키닐 부분으로서는, 일반적으로 탄소수 2 내지 18의 것, 예를 들면 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기, 데시닐기, 노나데시닐기 등을 들 수 있고, 이들은 직쇄 또는 분지된 지방쇄의 구조 이성체의 것도 포함한다.
R1, R2, R5및 Q로 표시되는 치환될 수도 있는 시클로알킬기 및 하기 이차 치환기 및 삼차 치환기 중의 시클로알킬 부분으로서는, 일반적으로 탄소수 3 내지 10의 것, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로옥틸기 등의 단환식기 이외에; 축합형 다환식기; 아다만틸기, 노르아다만틸기, 노르보르나닐기, 노르보르나노닐기와 같은 가교형 다환식기 등을 들 수 있다.
R1, R2및 Q로 표시되는 치환될 수도 있는 시클로알케닐기 및 하기 이차 치환기 및 삼차 치환기 중의 시클로알케닐 부분으로서는, 일반적으로 탄소수 3 내지 10의 것, 예를 들면 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로옥테닐기 등의 단환식기 이외에 축합형 다환식기, 가교형 다환식기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R5및 Q로 표시되는 치환될 수도 있는 아릴기, Cy로 표시되는 아릴기 및 하기 이차 치환기 및 삼차 치환기 중의 아릴 부분으로서는, 페닐기 이외에 나프틸기와 같은 축합형 다환식기를 들 수 있다.
R1, R2, R5및 Q로 표시되는 치환될 수도 있는 복소환기, Cy로 표시되는 복소환기 및 하기 이차 치환기 및 삼차 치환기 중의 복소환 부분으로서는, 피롤릴기, 피롤리닐기, 피롤리디닐기, 푸라닐기, 디히드로푸라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 티에닐기, 디히드로디티에닐기, 테트라히드로티에닐기, 피라졸릴기, 피라졸리닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸릴기, 이미다졸리닐기, 이미다졸리디닐기, 옥사졸릴기, 옥사졸리닐기, 옥사졸리디닐기, 이소옥사졸릴기, 이소옥사졸리닐기, 이소옥사졸리디닐기, 티아졸릴기, 티아졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸릴기, 이소티아졸리닐기, 이소티아졸리디닐기, 옥사디아졸릴기, 옥사디아졸리닐기, 옥사디아졸리디닐기, 티아디아졸릴기, 티아디아졸리닐기, 티아디아졸리디닐기, 트리아졸릴기, 트리아졸리닐기, 트리아졸리디닐기, 테트라졸릴기, 테트라졸리닐기, 테트라졸리디닐기, 디옥솔릴기, 디옥솔라닐기, 디티올릴기, 디티올라닐기 등의 5원 단환식 복소환기; 피리딜기, 디히드로피리딜기, 테트라히드로피리딜기, 피페리디닐기, 피리미딜기, 디히드로피리미딜기, 테트라히드로피리미딜기, 헥사히드로피리미딜기, 피리다지닐기, 디히드로피리다지닐기, 테트라히드로피리다지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 피라지닐기, 디히드로피라지닐기, 테트라히드로피라지닐기, 피페라지닐기, 트리아지닐기, 디히드로트리아지닐기, 테트라히드로트리아지닐기, 헥사히드로트리아지닐기, 피라닐기, 디히드로피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 디옥시닐기, 디옥세닐기, 디옥사닐기, 디티아닐기, 모르폴리닐기 등의 6원 단환식 복소환기; 티에노티에닐기, 디히드로시클로펜타티에닐기, 인돌릴기, 테트라히드로인돌릴기, 이소인돌릴기, 테트라히드로이소인돌릴기, 벤조티에닐기, 테트라히드로벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 테트라히드로벤조푸라닐기, 벤조옥사졸릴기, 테트라히드로벤조옥사졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 테트라히드로벤조이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 테트라히드로벤조티아졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 테트라히드로벤조이소티아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 테트라히드로벤조이미다졸릴기, 벤조디옥솔릴기, 벤조디티올릴기, 벤조디옥사닐기, 벤조디티아닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 푸리닐기 등과 같은 축합형 다환식 복소환기; 퀴누클리디닐기 등과 같은 가교형 다환식 복소환기 등을 들 수 있다.
상술한 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 알케닐기 및 치환될 수도 있는 알키닐기의 이차 치환기로서는, 할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 알콕시기, 치환 가능한 알킬티오기, 치환 가능한 알케닐옥시기, 치환 가능한 알케닐티오기, 치환 가능한 알키닐옥시기, 치환 가능한 알키닐티오기, 치환 가능한 시클로알킬기, 치환 가능한 시클로알케닐기, 치환 가능한 시클로알콕시기, 치환 가능한 시클로알킬티오기, 치환 가능한 시클로알케닐옥시기, 치환 가능한 시클로알케닐티오기, 치환 가능한 알콕시카르보닐기, 치환 가능한 알킬카르보닐기, 치환 가능한 알킬카르보닐옥시기, 치환 가능한 알케닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 알케닐카르보닐기, 치환 가능한 알케닐카르보닐옥시기, 치환 가능한 알키닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 알키닐카르보닐기, 치환 가능한 알키닐카르보닐옥시기, 치환 가능한 시클로알콕시카르보닐기, 치환 가능한 시클로알킬카르보닐기, 치환 가능한 시클로알킬카르보닐옥시기, 치환 가능한 시클로알케닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 시클로알케닐카르보닐기, 치환 가능한 시클로알케닐카르보닐옥시기, 치환 가능한 아릴기, 치환 가능한 아릴옥시기, 치환 가능한 아릴티오기, 치환 가능한 아릴옥시카르보닐기, 치환 가능한 아릴카르보닐기, 치환 가능한 아릴카르보닐옥시기, 치환 가능한 복소환기, 치환 가능한 복소환 옥시기, 치환 가능한 복소환 티오기, 치환 가능한 복소환 옥시카르보닐기, 치환 가능한 복소환 카르보닐기, 치환 가능한 복소환 카르보닐옥시기, 치환 가능한 아미노기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 치환 가능한 아미노카르보닐기, 치환 가능한 알킬술포닐기, 치환 가능한 알케닐술포닐기, 치환 가능한 알키닐술포닐기, 치환 가능한 시클로알킬술포닐기, 치환 가능한 시클로알케닐술포닐기, 치환 가능한 아릴술포닐기, 치환 가능한 복소환 술포닐기, 치환 가능한 아미노술포닐기 등을 들 수 있고, 이들 이차 치환기의 수는 1개 또는 2개 이상일 수도 있고, 이들 이차 치환기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
상기 치환될 수도 있는 시클로알킬기, 치환될 수도 있는 시클로알케닐기, 치환될 수도 있는 아릴기 및 치환될 수도 있는 복소환기의 이차 치환기로서는, 할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 치환 가능한 알킬기, 치환 가능한 알케닐기, 치환 가능한 알키닐기, 치환 가능한 알콕시기, 치환 가능한 알킬티오기, 치환 가능한 알케닐옥시기, 치환 가능한 알케닐티오기, 치환 가능한 알키닐옥시기, 치환 가능한 알키닐티오기, 치환 가능한 시클로알킬기, 치환 가능한 시클로알케닐기, 치환 가능한 시클로알콕시기, 치환 가능한 시클로알킬티오기, 치환 가능한 시클로알케닐옥시기, 치환 가능한 시클로알케닐티오기, 치환 가능한 알콕시카르보닐기, 치환 가능한 알킬카르보닐기, 치환 가능한 알킬카르보닐옥시기, 치환 가능한 알케닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 알케닐카르보닐기, 치환 가능한 알케닐카르보닐옥시기, 치환 가능한 알키닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 알키닐카르보닐기, 치환 가능한 알키닐카르보닐옥시기, 치환 가능한 시클로알콕시카르보닐기, 치환 가능한 시클로알킬카르보닐기, 치환 가능한 시클로알킬카르보닐옥시기, 치환 가능한 시클로알케닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 시클로알케닐카르보닐기, 치환 가능한 시클로알케닐카르보닐옥시기, 치환 가능한 아릴기, 치환 가능한 아릴옥시기, 치환 가능한 아릴티오기, 치환 가능한 아릴옥시카르보닐기, 치환 가능한 아릴카르보닐기, 치환 가능한 아릴카르보닐옥시기, 치환 가능한 복소환기, 치환 가능한 복소환 옥시기, 치환 가능한 복소환 티오기, 치환 가능한 복소환 옥시카르보닐기, 치환 가능한 복소환 카르보닐기, 치환 가능한 복소환 카르보닐옥시기, 치환 가능한 아미노기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 치환 가능한 아미노카르보닐기, 치환 가능한 알킬술포닐기, 치환 가능한 알케닐술포닐기, 치환 가능한 알키닐술포닐기, 치환 가능한 시클로알킬술포닐기, 치환 가능한 시클로알케닐술포닐기, 치환 가능한 아릴술포닐기, 치환 가능한복소환 술포닐기, 치환 가능한 아미노술포닐기 등을 들 수 있고, 이들 이차 치환기의 수는 1개 또는 2개 이상일 수도 있고, 이들 이차 치환기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
R1, R2및 Q로 표시되는 치환될 수도 있는 아미노기의 이차 치환기로서는, 수산기, 치환 가능한 알킬기, 치환 가능한 알케닐기, 치환 가능한 알키닐기, 치환 가능한 알콕시기, 치환 가능한 알케닐옥시기, 치환 가능한 알키닐옥시기, 치환 가능한 시클로알킬기, 치환 가능한 시클로알케닐기, 치환 가능한 시클로알콕시기, 치환 가능한 시클로알케닐옥시기, 치환 가능한 알콕시카르보닐기, 치환 가능한 알킬카르보닐기, 치환 가능한 알케닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 알케닐카르보닐기, 치환 가능한 알키닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 알키닐카르보닐기, 치환 가능한 시클로알콕시카르보닐기, 치환 가능한 시클로알킬카르보닐기, 치환 가능한 시클로알케닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 시클로알케닐카르보닐기, 치환 가능한 아릴기, 치환 가능한 아릴옥시기, 치환 가능한 아릴옥시카르보닐기, 치환 가능한 아릴카르보닐기, 치환 가능한 복소환기, 치환 가능한 복소환 옥시기, 치환 가능한 복소환 옥시카르보닐기, 치환 가능한 복소환 카르보닐기, 치환 가능한 아미노카르보닐기, 치환 가능한 알킬술포닐기, 치환 가능한 알케닐술포닐기, 치환 가능한 알키닐술포닐기, 치환 가능한 시클로알킬술포닐기, 치환 가능한 시클로알케닐술포닐기, 치환 가능한 아릴술포닐기, 치환 가능한 복소환 술포닐기, 치환 가능한 아미노술포닐기 등을 들 수 있고, 이들 이차 치환기의 수는 1개 또는 2개 이상일 수도 있고, 이들 이차 치환기는 동일하거나 상이할 수도 있다. 또한, 2개의 이차 치환기가 함께 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않고 환을 형성할 수도 있다.
상기 이차 치환기 중 치환 가능한 각 기의 삼차 치환기로서는, 할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 아미노기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 아릴기, 복소환기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 시클로알킬옥시기, 시클로알케닐옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 알킬티오기, 알케닐티오기, 알키닐티오기, 시클로알킬티오기, 시클로알케닐티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 알킬술포닐기, 알케닐술포닐기, 알키닐술포닐기, 시클로알킬술포닐기, 시클로알케닐술포닐기, 아릴술포닐기, 복소환 술포닐기, 알킬카르보닐기, 알케닐카르보닐기, 알키닐카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 시클로알케닐카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 알킬옥시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 알키닐옥시카르보닐기, 시클로알킬옥시카르보닐기, 시클로알케닐옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알케닐아미노카르보닐기, 알키닐아미노카르보닐기, 시클로알킬아미노카르보닐기, 시클로알케닐아미노카르보닐기, 아릴아미노카르보닐기, 복소환 아미노카르보닐기, 아미노술포닐기, 알킬아미노술포닐기, 디알킬아미노술포닐기, 알케닐아미노술포닐기, 알키닐아미노술포닐기, 시클로알킬아미노술포닐기, 시클로알케닐아미노술포닐기, 아릴아미노술포닐기, 복소환 아미노술포닐기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알케닐아미노기, 알키닐아미노기, 시클로알킬아미노기, 시클로알케닐아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 알킬카르보닐아미노기, 알케닐카르보닐아미노기, 알키닐카르보닐아미노기, 시클로알킬카르보닐아미노기, 시클로알케닐카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 복소환 카르보닐아미노기, 알킬술포닐아미노기, 알케닐술포닐아미노기, 알키닐술포닐아미노기, 시클로알킬술포닐아미노기, 시클로알케닐술포닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 복소환 술포닐아미노기 등을 들 수 있고, 이들 삼차 치환기의 수는 1개 또는 2개 이상일 수도 있고, 2개 이상인 경우, 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수도 있다. 또한, 이차 치환기가 2개의 삼차 치환기로부터 치환된 아미노기인 경우, 그 삼차 치환기가 함께 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않고 환을 형성할 수도 있다.
또한, 이들 삼차 치환기의 알킬 부분, 알케닐 부분, 알키닐 부분, 시클로알킬 부분, 시클로알케닐 부분, 아릴 부분, 복소환 부분은 할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 아미노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬티오기, 할로알킬티오기, 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 아미노술포닐기, 알킬아미노술포닐기, 디알킬아미노술포닐기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬카르보닐아미노기, 알킬술포닐아미노기, 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기 등의 사차 치환기로 더 치환될 수도 있고, 이들 치환기의 수는 1개 또는 2개 이상일 수도 있고, 치환기의 수가 2개 이상인 경우에는 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
다음으로 본 발명의 바람직한 실시 태양 중 몇 개가 기재되지만, 본 발명은이들에 한정되지 않는다.
상기 화학식 I의 화합물은 사이토카인 생산 억제제의 유효 성분으로서 유용한 화합물이고, 예를 들면 이하에 열거된 면역 기능의 이상 항진을 수반하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
(1) 두드러기, 음식물 알레르기, 과민성 쇼크, 호산구 증가 증후군, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 1종 이상의 알레르기성 질환.
(2) 항체 생산 또는 액성 면역이 이상 항진된 전신성 자기 면역 질환.
(3) 만성 관절 류마티스, I형 당뇨병, 만성 갑상선염, 중증 근무력증 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 1종 이상의 장기 특이적 자기 면역 질환.
(4) 장기 이식에 따른 거부 반응.
상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 중, Cy가 페닐기 또는 6원 단환식 복소환기인 화합물 또는 그의 염이 사이토카인 생산 억제제의 유효 성분으로서 바람직하고, 이들 중에서 더욱 바람직한 화합물을 이하에 열거한다.
(1) 하기 화학식 I'로 표시되는 아닐린 유도체 또는 그의 염.
식 중, A, R1, R2, R4및 y는 상술한 정의와 같고; Hal은 할로겐 원자이고;Cy'는 페닐기 또는 6원 단환식 복소환기이고; M은 O, S, NR6기(여기서, R6은 상술한 정의와 같음), -OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -SCH2-, -SCH2CH2-, -CH2S-, -CH2CH2S- 또는 단일 결합이고; R5'는 치환될 수도 있는 피리딜기 또는 치환될 수도 있는 아다만틸기이고; x'는 0 내지 3의 정수이되; 단, A가 CO이면서 R5'가 -(CRaRa)d-NCRbRc기로 치환된 아다만틸기(여기서, Ra는 수소 원자 또는 알킬기이고; Rb는 수소 원자, 알킬기 또는 아실기이고, Rc는 수소 원자 또는 알킬기이고, d는 0 내지 3의 정수임)인 경우를 제외한다.
(2) A가 CO인 화학식 I'의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(3) A가 CO이고, R5'가 치환될 수도 있는 피리딜기인 화학식 I'의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(4) A가 CO이고, R5'가 할로알킬기로 치환된 피리딜기(또한, 그 피리딜기는 할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 치환 가능한 알킬기, 치환 가능한 알케닐기, 치환 가능한 알키닐기, 치환 가능한 알콕시기, 치환 가능한 알킬티오기, 치환 가능한 알케닐옥시기, 치환 가능한 알케닐티오기, 치환 가능한 알키닐옥시기, 치환 가능한 알키닐티오기, 치환 가능한 시클로알킬기, 치환 가능한 시클로알케닐기, 치환 가능한 시클로알콕시기, 치환 가능한 시클로알킬티오기, 치환 가능한 시클로알케닐옥시기, 치환 가능한 시클로알케닐티오기, 치환 가능한 알콕시카르보닐기, 치환 가능한알킬카르보닐기, 치환 가능한 알킬카르보닐옥시기, 치환 가능한 알케닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 알케닐카르보닐기, 치환 가능한 알케닐카르보닐옥시기, 치환 가능한 알키닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 알키닐카르보닐기, 치환 가능한 알키닐카르보닐옥시기, 치환 가능한 시클로알콕시카르보닐기, 치환 가능한 시클로알킬카르보닐기, 치환 가능한 시클로알킬카르보닐옥시기, 치환 가능한 시클로알케닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 시클로알케닐카르보닐기, 치환 가능한 시클로알케닐카르보닐옥시기, 치환 가능한 아릴기, 치환 가능한 아릴옥시기, 치환 가능한 아릴티오기, 치환 가능한 아릴옥시카르보닐기, 치환 가능한 아릴카르보닐기, 치환 가능한 아릴카르보닐옥시기, 치환 가능한 복소환기, 치환 가능한 복소환 옥시기, 치환 가능한 복소환 티오기, 치환 가능한 복소환 옥시카르보닐기, 치환 가능한 복소환 카르보닐기, 치환 가능한 복소환 카르보닐옥시기, 치환 가능한 아미노기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 치환 가능한 아미노카르보닐기, 치환 가능한 알킬술포닐기, 치환 가능한 알케닐술포닐기, 치환 가능한 알키닐술포닐기, 치환 가능한 시클로알킬술포닐기, 치환 가능한 시클로알케닐술포닐기, 치환 가능한 아릴술포닐기, 치환 가능한 복소환 술포닐기 및 치환 가능한 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수도 있음)인 화학식 I'의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(5) A가 CO이고, R5'가 할로알킬기로 치환된 피리딜기이고, 그 피리딜기는 1개 이상의 할로겐 원자로 더 치환될 수도 있는 화학식 I'의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(6) A가 CO이고, R5'가 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜기인 화학식 I'의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(7) A가 CO이고, R5'가 치환될 수도 있는 아다만틸기인 화학식 I'의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(8) A가 CO이고; Hal이 염소 원자이고; R5'가 치환될 수도 있는 아다만틸기인 화학식 I'의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(9) A가 CO이고; Hal이 불소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고; R5'가 치환될 수도 있는 아다만틸기인 화학식 I'의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(10) A가 SO2인 화학식 I'의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(11) Cy'로 표시되는 6원 단환식 복소환기가 6원 헤테로아릴기인 화학식 I'의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(12) (11)에 있어서, 6원 헤테로아릴기가 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기 또는 피라지닐기인 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(13) 하기 화학식 I"로 표시되는 아닐린 유도체 또는 그의 염.
식 중, A, R1, R2, R4, Hal, M 및 x'은 상술한 정의와 같고; Cy"는 5원 단환식 복소환기이고; R5"는 치환될 수도 있는 페닐기, 치환될 수도 있는 피리딜기 또는 치환될 수도 있는 아다만틸기이고; y'는 O 내지 3의 정수이다.
(14) A가 CO인 화학식 I"의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(15) A가 CO이고, R5"가 치환될 수도 있는 페닐기 또는 치환될 수도 있는 피리딜기인 화학식 I"의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(l6) A가 CO이고, R5"가 치환될 수도 있는 아다만틸기인 화학식 I"의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(l7) A가 CO이고, M이 산소 원자, 황 원자 또는 NR6기(여기서, R6은 상기 제1항의 정의과 같음)이고; R5"가 치환될 수도 있는 피리딜기 또는 치환될 수도 있는 아다만틸기인 화학식 I"의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(18) A가 SO2인 화학식 I"의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(19) Cy"로 표시되는 5원 단환식 복소환기가 5원 헤테로아릴기인 화학식 I"의 아닐린 유도체 또는 그의 염.
(20) (19)에 있어서, 5원 헤테로아릴기가 푸라닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 피롤릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기 또는 티아졸릴기인 아닐린 유도체 또는 그의 염.
상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 공지된 유사 화합물의 제조 방법 또는 이들에 준한 방법에 의해 제조할 수 있지만, 바람직한 실시 태양으로서 하기〔1〕내지〔2〕의 제법을 예시한다.
〔1〕제법 1
하기 화학식 IV로 표시되는 화합물과 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 상기 화학식 I의 아닐린 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법.
식 중, A, R1및 x는 상술한 바와 같고, L은 이탈기이다.
식 중, Cy, R2, R3, R4, y 및 z는 상술한 바와 같다.
또한, 상기 L로 표시되는 이탈기로서는 할로겐 원자 등을 들 수 있다.
제법 1의 반응은 적당한 용매의 존재하에 행할 수 있다. 구체적으로 사용되는 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르, 리그로인, 석유 벤진 등의 지방족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디부틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 등의 산 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 술포란 등의 술폰류; 헥사메틸포스포르아미드 등의 인산아미드류; 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
제법 1에 있어서 염기의 존재하에 반응을 행하는 것이 바람직한 경우도 있다. 구체적으로 사용되는 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로〔5,4,0〕-7-운데센, N,N-디메틸아닐린 등의 유기 염기; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산수소염; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속의 수소화물; n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨아미드 등을 들 수 있다.
제법 1의 반응은 일반적으로 -70 내지 150 ℃의 반응 온도에서 행해지고, 바람직하게는 -10 내지 100 ℃의 반응 온도에서 행해진다. 반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 48 시간이다.
제법 1에 있어서 상기 화학식 II의 화합물 1 몰에 대하여 화학식 III의 화합물은 0.8 내지 2 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 비율로 사용할 수 있다.
제법 1에서의 여러 반응 조건은 각각 적절하게 서로 조합할 수 있다. 또한, 이들 반응의 여러 조건 중에는 통상 범위의 반응 조건과 바람직한 범위의 반응 조건을 갖는 것이 있지만, 이들도 서로 적절하게 선택하여 조합할 수 있다.
〔2〕제법 2
하기 화학식 I-1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 하기 화학식 I-2로 표시되는 아닐린 유도체를 제조하는 방법.
식 중, A, Cy, R1, R2, R3, x, y 및 z는 상술한 바와 같다.
R4'-L
식 중, R4'는 치환될 수도 있는 알킬기이고, L은 상술한 바와 같다.
식 중, A, Cy, R1, R2, R3, R4, x, y 및 z는 상술한 바와 같다.
제법 2의 반응은 적당한 용매의 존재하에 행할 수 있다. 구체적으로 사용되는 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르, 리그로인, 석유 벤진 등의 지방족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디부틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 등의 산 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 술포란 등의 술폰류; 헥사메틸포스포르아미드 등의 인산아미드류; 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
제법 2에 있어서 반응을 효율적으로 행하기 위해서는 염기의 존재하에 반응을 행하는 것이 바람직하다. 구체적으로 사용되는 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로〔5,4,0〕-7-운데센, N,N-디메틸아닐린 등의 유기 염기; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산수소염; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속의 수소화물; n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨아미드 등을 들 수 있다.
제법 2의 반응은 일반적으로 -70 내지 150 ℃의 반응 온도에서 행해지고, 바람직하게는 -10 내지 100 ℃의 반응 온도에서 행해진다. 반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 48 시간이다.
제법 2에 있어서 상기 화학식 I-1의 화합물 1 몰에 대하여 화학식 IV의 화합물은 0.8 내지 2 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 비율로 사용할 수 있다.
제법 2에서의 여러 반응 조건은 각각 서로 적절하게 조합할 수 있다. 또한, 이들 반응의 여러 조건 중에는 통상 범위의 반응 조건과 바람직한 범위의 반응 조건을 갖는 것이 있지만, 이들도 서로 적절하게 선택하여 조합할 수 있다.
상기 제법 1 내지 2 및 이에 수반된 방법에서 얻어진 상기 화학식 I의 화합물은 공지된 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 증류, 분류, 용매 전환, 용매 추출, 결정화, 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 단리, 정제할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물이 유리체로 얻어진 경우, 통상의 방법으로 염을 형성시킬 수 있다. 또한, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 그의 입체 이성체는 각각 단독으로 또는 혼합물의 상태로 사이토카인 생산 억제 작용을 나타낸다.
상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 중, 화학식 I'의 화합물 또는 그의 염은 상기 제법 1 내지 2에 준하여 하기 [A] 및 [B]에 기재된 제법 또는 이들 제법의 조합에 의해 제조할 수 있다.
[A] 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 상기 화학식 I'의 아닐린 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법.
식 중, A, R1, Hal 및 x'는 상술한 정의와 같고, L은 이탈기이다.
식 중, Cy', R2, R4, R5', M 및 y'는 상술한 정의와 같다.
또한, 제법 [A]는 제법 1에 준한 것이고, 제법 1의 반응 조건을 적용할 수 있다.
[B] 하기 화학식 I'-1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 하기 화학식 I'-2로 표시되는 아닐린 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법.
식 중, A, Cy', Hal, R1, R2, R5', M, x' 및 y'는 상술한 바와 같다.
<화학식 VI>
R4'-L
식 중, R4'는 치환될 수도 있는 알킬기이고, L은 상술한 바와 같다.
식 중, A, Cy', Hal, R1, R2, R4', R5', M, x' 및 y'는 상술한 바와 같다.
또한, 제법 [B]는 제법 2에 준한 것이고, 제법 2의 반응 조건을 적용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 통상 일반적인 의약 제제의 형태(예를 들면, 제12 개정 일본 약방에서 규정하는 방법)로 사용된다. 이 의약 제제는 통상 사용되는 충전제, 증량제, 결합제, 습기 부여제, 붕해제, 표면 활성제, 활택제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 의약 제제로서는 각종 형태를 치료 목적에 따라 선택할 수 있고, 정제, 환제, 산제, 가루제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 액제, 현탁제, 유제, 주사제(액제, 현탁제 등), 스프레이, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 경피제(패치제, 매트릭스제, 테이프) 등을 일례로서 들 수 있다.
정제의 형태로 성형할 때에는 담체로서 이 분야에서 공지된 것을 광범위하게 사용할 수 있고, 예를 들면 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단(單)시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리든 등의 결합제, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 젖당 등의 붕해제, 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가 오일 등의 붕해 억제제, 4급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제, 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 예시할 수 있다. 정제는 필요에 따라 통상의 제피(劑皮)를 더 실시한 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정 또는 이중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형할 때에는 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 광범위하게 사용할 수 있고, 예를 들면 포도당, 젖당, 전분, 카카오 오일, 경화 식물 오일, 카올린, 탈크 등의 부형제, 아라비아 고무 분말, 트라간트 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란 한천 등의 붕해제 등을 예시할 수 있다.
좌제의 형태로 성형할 때에는 담체로서 종래 공지된 것을 광범위하게 사용할 수 있고, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오 오일, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 들 수 있다.
주사제로서 제조되는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균되고, 혈액과 등장인 것이 바람직하며, 이들 액제, 유제 및 현탁제의 형태로 성형할 때에는 희석제로서 이 분야에서 관용되고 있는 것을 모두 사용할 수 있고, 예를 들면 물, 락트산 수용액, 에틸알코올, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르류 등을 들 수 있다.또한, 이 경우 등장성 용액을 제조하는 데 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약 제제 중에 함유시킬 수도 있고, 통상의 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가할 수도 있다. 필요에 따라서 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 의약 제제 중에 더 함유시킬 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 양은 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절히 선택되지만, 통상 총 조성물 중 1 내지 70 중량％, 바람직하게는 5 내지 50 중량％로 하는 것이 바람직한 형태이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 투여 방법은 특별히 제한없이 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별 그 이외의 조건, 질환의 정도 등에 따른 방법으로 경구적 또는 비경구적으로 투여된다. 예를 들면 경구적으로 투여되는 경우에는 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제 등을 바람직한 형태로서 들 수 있다. 비경구적으로는 국소 투여제, 주사제, 경피제, 경비제, 경폐제, 좌제 등의 형태로 투여할 수 있다. 주사제의 경우에는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보조액과 혼합하여 정맥내 투여되고, 필요에 따라서 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여되는 것이 바람직한 형태이다. 또한, 좌제의 경우에는 직장내 투여되는 것이 바람직한 형태이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별 그 이외의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절하게 선택되지만, 통상 유효 성분인 상기 화학식 I의 화합물의 양은 1 일당 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 50 mg으로 하는 것이 좋고, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태 중에 유효성분을 1 내지 1000 mg 함유시키는 것이 바람직한 형태이다.
다음으로 본 발명에 따른 실시예(합성예 및 시험예)를 기재하지만, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
<합성예 1>
N-(4-페녹시페닐)-2-클로로-5-니트로벤즈아미드(화합물 번호 27)의 합성
4-페녹시아닐린 420 mg 및 트리에틸아민 250 mg의 테트라히드로푸란 5 mL 용액 중에 빙냉하 2-클로로-5-니트로벤조일클로라이드 500 mg의 테트라히드로푸란 5 mL 용액을 적하하였다. 약 30 분 교반한 후 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과하였다. 여과된 결정은 물로 세정한 후 건조시키고, 융점 128 ℃의 N-(4-페녹시페닐)-2-클로로-5-니트로벤즈아미드(화합물 번호 27) 730 mg을 얻었다.
<합성예 2>
N-(4-(1-아다만틸)-2-메틸페닐)-2-브로모-5-니트로벤즈아미드(화합물 번호 46)의 합성
4-(1-아다만틸)-2-메틸아닐린ㆍ염산염 300 mg 및 트리에틸아민 120 mg의 테트라히드로푸란 5 mL 용액 중에 빙냉하 2-브로모-5-니트로벤조일클로라이드 290 mg의 테트라히드로푸란 5 mL 용액을 적하하였다. 약 30 분 교반한 후 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과하였다. 여과된 결정은 물로 세정한 후 건조시키고, 융점 229 ℃의 N-(4-(1-아다만틸)-2-메틸페닐)-2-브로모-5-니트로벤즈아미드(화합물 번호 46) 310 mg을 얻었다.
<합성예 3>
N-(4-(1-아다만틸)-2-메틸페닐)-2-클로로-5-니트로벤젠술폰아미드(화합물 번호 48)의 합성
4-(1-아다만틸)-2-메틸아닐린ㆍ염산염 250 mg 및 트리에틸아민 200 mg의 테트라히드로푸란 5 mL 용액 중에 2-클로로-5-니트로벤젠술포닐클로라이드 230 mg의 테트라히드로푸란 5 mL 용액을 적하하여 약 40 ℃에서 약 7 시간 교반하였다. 방냉시킨 후 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 조결정을 얻었다. 조결정을 에테르로 재결정하여 융점 238 ℃의 N-(4-(1-아다만틸)-2-메틸페닐)-2-클로로-5-니트로벤젠술폰아미드(화합물 번호 48) 150 mg을 얻었다.
<합성예 4>
N-(4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-3-메틸페닐)-2-클로로-5-니트로벤즈아미드(화합물 번호 106)의 합성
4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-3-메틸아닐린 670 mg 및 트리에틸아민 270 mg의 테트라히드로푸란 5 mL 용액 중에 2-클로로-5-니트로벤조일클로라이드 490 mg의 테트라히드로푸란 5 mL 용액을 적하하여 약 30 분 교반한 후 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과하였다. 여과된 결정은 물로 세정한 후 건조시키고, 융점 230 내지 232 ℃의 N-(4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-3-메틸페닐)-2-클로로-5-니트로벤즈아미드(화합물 번호 106) 700 mg을 얻었다.
<합성예 5>
N-(2-(1-아다만틸옥시)-5-피리딜)-2-클로로-5-니트로벤즈아미드(화합물 번호 123)의 합성
5-아미노-2-(1-아다만틸옥시)피리딘) 290 mg 및 트리에틸아민 150 mg의 테트라히드로푸란 5 mL 용액 중에 2-클로로-5-니트로벤조일클로라이드 260 mg의 테트라히드로푸란 5 mL 용액을 적하하여 약 30 분 교반한 후 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과하였다. 여과된 결정은 물로 세정한 후 건조시켜 융점 98 내지 105 ℃의 N-(2-(1-아다만틸옥시)-5-피리딜)-2-클로로-5-니트로벤즈아미드(화합물 번호 123) 330 mg을 얻었다.
<합성예 6>
N-(4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-3-(1-피롤릴)페닐)-2-클로로-5-니트로벤즈아미드(화합물 번호 127)의 합성
4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-3-(1-피롤릴)아닐린 320 mg 및 트리에틸아민 110 mg의 테트라히드로푸란 5 mL 용액 중에 2-클로로-5-니트로벤조일클로라이드 200 mg의 테트라히드로푸란 5 mL 용액을 적하하여 약 30 분 교반후, 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과하였다. 여과된 결정은 물로 세정한 후 건조시켜 융점 165 내지 167 ℃의 N-(4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시) -3-(1-피롤릴)페닐)-2-클로로-5-니트로벤즈아미드(화합물 번호 127) 260 mg을 얻었다.
<합성예 7>
N-(4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-1-피리딜메틸옥시)페닐)-2-클로로-5-니트로벤즈아미드(화합물 번호 135)의 합성
4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜메틸옥시)아닐린 300 mg 및 트리에틸아민 120 mg의 테트라히드로푸란 5 mL 용액 중에 2-클로로-5-니트로벤조일클로라이드 220 mg의 테트라히드로푸란 5 mL 용액을 적하하여 약 30 분 교반한 후 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과하였다. 여과된 결정은 물로 세정한 후 건조시켜 융점 193 내지 195 ℃의 N-(4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜메틸옥시)페닐) -2-클로로-5-니트로벤즈아미드(화합물 번호 135) 380 mg을 얻었다.
합성예 1 내지 7 및 상기 제법 1 내지 2에 준한 방법으로 제조된 상기 화학식 I의 화합물을 이하의 표 1 내지 20에 나타내었다.
시험예(사이토카인 생산 억제 작용의 평가 시험)
마우스 비장 세포를 항마우스 CD3 항체 및 IL-2를 처리함으로써 사이토카인 생산을 유발하였다. 이 사이토카인 생산계에 시험 화합물을 첨가하여 그의 억제 작용을 평가하였다. 즉, 붕산 완충 생리 식염 용액(pH 8.5)으로 10 내지 20 ㎍/㎖로 제조한 항마우스 CD3 항체를 96웰 세포 배양 플레이트에 50 ㎕/웰씩 분주하고, 4 ℃에서 18 시간 방치하였다. 미반응액을 제거하고, 행크스(Hanks) 완충액으로 1회 세정한 후 10 ％ 소태아 혈청(FCS) 함유 RPMI액으로 10 ng/㎖로 제조한 IL-2를 50 ㎕/웰씩 분주하였다. 음성 대조군으로는 항CD3 항체 및 IL-2를 제외한 용액만을 처리하였다. 계속해서, 시험 화합물 희석액(특별히 기재되지 않은 경우에는 농도 100 ppm)을 50 ㎕/웰씩 분주하고, 여기에 Balb/c 마우스(암컷, 7 내지 10 주령)의 비장으로부터 제조된 1×107개/㎖의 세포 현탁액을 100 ㎕/웰씩 분주하였다. 인큐베이터 내(37 ℃, 5 ％ 탄산 가스)에서 40 내지 48 시간 배양 후, 배양 상청물을 회수하여 ELISA법으로 사이토카인 생산량을 측정하였다.
대표적인 Th2 유형의 사이토카인으로서 인터루킨 5(IL-5)를, 대표적인 Th1 유형의 사이토카인으로서 인터페론 γ(IFN-γ)를 각각 이하의 방법으로 측정하였다. 즉, IL-5의 정량은 이하에 나타내는 ELISA법으로 수행하였다. 우선, 1차 항체로서 랫트 항마우스 IL-5 항체(엔도젠, 코드 번호 MM-550C)를 탄산 완충액(pH 9.5)으로 1 ㎍/㎖로 희석하고, 50 ㎕/웰씩 96웰 플레이트(이와끼, 코드 번호 3860-096)에 분주하여 밤새(16 내지 24 시간) 4 ℃에서 코트하였다. 그 후, 플레이트는 10 ％ FCS 함유 인산 완충 생리 식염수 pH 7.2(블록킹 버퍼)로 37 ℃에서 2 시간 블로킹하였다(250 ㎕/웰). 플레이트를 0.05 ％ 트윈 20(Tween 20, 나까라이테스크, 코드 번호 281-51)을 포함하는 PBS(세정용 버퍼)를 사용하여 4회 세정하고, 배양 상청 희석액을 50 ㎕/웰씩 분주하여 실온에서 1 시간 배양하였다. 검량선 작성을 위해 재조합 마우스 IL-5(R&D 시스템스, 코드 번호 405-ML)를 사용하였다. 플레이트를 세정용 버퍼를 사용하여 4회 세정하고, 2차 항체로서 비오틴 표지 랫트항마우스 IL-5 항체(파민젠, 코드 번호 18062D)를 0.05 ％ 트윈 20 함유 블로킹 버퍼로 0.5 ㎍/㎖로 희석한 것을 첨가하여(50 ㎕/웰) 실온에서 1 시간 배양하였다. 플레이트를 세정 버퍼로 4회 세정한 후, 스트렙토아비딘 표지 퍼옥시다아제(프로자임, 코드 번호 CJ30H001)를 0.05 ％ 트윈 20 함유 블로킹 버퍼로 800 배 희석한 것을 첨가하여(50 ㎕/웰) 실온에서 15 분간 반응시켰다. 플레이트를 세정 버퍼로 4회 세정하고, TNB 기질 용액(시그마, 코드 번호 T-8665) 100 ㎕/웰을 첨가하여 10 내지 20 분간 발색시켰다. 1M 황산 용액을 100 ㎕/웰을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 마이크로플레이트 리더(스펙트라막스, 와꼬 쥰야꾸 고교)을 사용하여(파장 450 nm) 흡광도를 측정하였다. IFN-γ의 정량에는 1차 항체로서 랫트 항마우스 IFN-γ 항체(파민젠, 코드 번호 18181D), 2차 항체로서 비오틴 표지 랫트 항마우스 IFN-γ 항체(파민젠, 코드 번호 18112D)를 사용하여 IL-5 측정과 동일한 방법으로 수행하였다. 검량선 작성을 위해 재조합 마우스 IFN-γ(젠자임, 코드 번호 3485)를 사용하였다. 실험은 이중으로 행하여 사이토카인 생산량의 평균치를 구하였다. 평균치로부터 이하의 수학식으로 억제율(％)를 구하여 결과를 하기 표 21 내지 24에 나타내었다. 또한, 시험 화합물 농도가 100 ppm이 아닌 경우의 억제율을 기재한 것에 대해서는 시험 화합물 농도를 억제율 뒤에 ()로 나타내었다.
억제율(％)={1-(T-N)/(P-N)}×100
여기서 T: 시험 화합물 처리군의 평균치, N: 음성 대조군의 평균치, P: 양성 대조군의 평균치를 나타낸다.
본 발명은 면역 기능의 이상 항진을 수반하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 사이토카인 생산 억제제를 제공한다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 아닐린 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 사이토카인 생산 억제제.
    <화학식 I>
    식 중, A는 CO 또는 SO2이고; Cy는 아릴기 또는 복소환기이고; R1및 R2는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 알케닐기, 치환될 수도 있는 알키닐기, 치환될 수도 있는 시클로알킬기, 치환될 수도 있는 시클로알케닐기, 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 복소환기, 치환될 수도 있는 아미노기 또는 -B-Q기(여기서, B는 O, CO, COO, OCO, S, SO 또는 SO2이고; Q는 수소 원자, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 알케닐기, 치환될 수도 있는 알키닐기, 치환될 수도 있는 시클로알킬기, 치환될 수도 있는 시클로알케닐기, 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 복소환기 또는 치환될 수도 있는 아미노기임)이고; R3은 -M1-M2-R5기{여기서, M1및 M2는 각각 독립적으로 O, S, NR6기(여기서, R6은 수소 원자 또는 치환될 수도 있는 알킬기임), 단일 결합, 탄소수 1 내지 2의 알킬렌쇄, CO, SO 또는 SO2이거나 M1및 M2가 함께 -N=N-을 형성할 수도 있고; R5는 치환될 수도 있는 시클로알킬기, 치환될 수도 있는 아릴기 또는 치환될 수도 있는 복소환기임}이고; R4는 수소 원자 또는 치환될 수도 있는 알킬기이고; x는 0 내지 5의 정수이고; y는 0 내지 4의 정수이고; z는 0 내지 1의 정수이되; 단, (1) Cy가 페닐기이고, 그 페닐기의 4위치의 치환기가 치환될 수도 있는 피라졸기 또는 치환될 수도 있는 트리아졸기인 경우, 및 (2) Cy가 페닐기이고, 그 페닐기의 2위치의 치환기가 알킬기이면서 5위치의 치환기가 -NHCO-(CH2)q-R기(여기서, q는 1 내지 4의 정수이고, R은 아릴기 또는 시클로알킬기임)인 경우를 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, Cy가 페닐기 또는 6원 단환식 복소환기인 사이토카인 생산 억제제.
  3. 제1항에 있어서, 사이토카인이 Th1 유형의 사이토카인인 사이토카인 생산 억제제.
  4. 제1항에 있어서, 사이토카인이 인터페론 γ인 사이토카인 생산 억제제.
  5. 제1항에 있어서, 사이토카인이 Th2 유형의 사이토카인인 사이토카인 생산 억제제.
  6. 제1항에 있어서, 사이토카인이 인터루킨 5인 사이토카인 생산 억제제.
  7. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 면역 기능의 이상 항진을 수반하는 질환에 대한 예방 또는 치료약.
  8. 제7항에 있어서, 면역 기능의 이상 항진을 수반하는 질환이 두드러기, 음식물 알레르기, 과민성 쇼크, 호산구 증가 증후군, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 1종 이상의 알레르기성 질환인 예방 또는 치료약.
  9. 제7항에 있어서, 면역 기능의 이상 항진을 수반하는 질환이 전신성 자기 면역 질환인 예방 또는 치료약.
  10. 제9항에 있어서, 면역 기능의 이상 항진을 수반하는 질환이 만성 관절 류마티스, I형 당뇨병, 만성 갑상선염, 중증 근무력증 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 1종 이상의 장기 특이적 자기 면역 질환인 예방 또는 치료약.
  11. 하기 화학식 I'로 표시되는 아닐린 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 I'>
    식 중, A는 CO 또는 SO2이고; R1및 R2는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 알케닐기, 치환될 수도 있는 알키닐기, 치환될 수도 있는 시클로알킬기, 치환될 수도 있는 시클로알케닐기, 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 복소환기, 치환될 수도 있는 아미노기 또는 -B-Q기(여기서, B는 O, CO, COO, OCO, S, SO 또는 SO2이고; Q는 수소 원자, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 알케닐기, 치환될 수도 있는 알키닐기, 치환될 수도 있는 시클로알킬기, 치환될 수도 있는 시클로알케닐기, 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 복소환기 또는 치환될 수도 있는 아미노기임)이고; R4는 수소 원자 또는 치환될 수도 있는 알킬기이고; y는 0 내지 4의 정수이고; Hal은 할로겐 원자이고; Cy'는 페닐기 또는 6원 단환식 복소환기이고; M은 O, S, NR6기(여기서, R6은 수소 원자 또는 치환될 수도 있는 알킬기임), -OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -SCH2-, -SCH2CH2-, -CH2S-, -CH2CH2S- 또는 단일 결합이고; R5'는 치환될 수도 있는 피리딜기 또는 치환될 수도 있는 아다만틸기이고; x'는 0 내지 3의 정수이되; 단, A가 CO이면서 R5'가 -(CRaRa)d-NCRbRc기로 치환된 아다만틸기(여기서, Ra는 수소 원자 또는 알킬기이고; Rb는 수소 원자, 알킬기 또는 아실기이고, Rc는 수소 원자 또는 알킬기이고, d는 0 내지 3의 정수임)인 경우를 제외한다.
  12. 제11항에 있어서, A가 CO인 아닐린 유도체 또는 그의 염.
  13. 제11항에 있어서, A가 CO이고, R5'가 치환될 수도 있는 피리딜기인 아닐린 유도체 또는 그의 염.
  14. 제11항에 있어서, A가 CO이고, R5'가 할로알킬기로 치환된 피리딜기(또한, 그 피리딜기는 할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 치환 가능한 알킬기, 치환 가능한 알케닐기, 치환 가능한 알키닐기, 치환 가능한 알콕시기, 치환 가능한 알킬티오기, 치환 가능한 알케닐옥시기, 치환 가능한 알케닐티오기, 치환 가능한 알키닐옥시기, 치환 가능한 알키닐티오기, 치환 가능한 시클로알킬기, 치환 가능한 시클로알케닐기, 치환 가능한 시클로알콕시기, 치환 가능한 시클로알킬티오기, 치환 가능한 시클로알케닐옥시기, 치환 가능한 시클로알케닐티오기, 치환 가능한 알콕시카르보닐기, 치환 가능한 알킬카르보닐기, 치환 가능한 알킬카르보닐옥시기, 치환 가능한 알케닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 알케닐카르보닐기, 치환 가능한 알케닐카르보닐옥시기, 치환 가능한 알키닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 알키닐카르보닐기, 치환 가능한 알키닐카르보닐옥시기, 치환 가능한 시클로알콕시카르보닐기, 치환 가능한 시클로알킬카르보닐기, 치환 가능한 시클로알킬카르보닐옥시기, 치환 가능한 시클로알케닐옥시카르보닐기, 치환 가능한 시클로알케닐카르보닐기, 치환 가능한 시클로알케닐카르보닐옥시기, 치환 가능한 아릴기, 치환 가능한 아릴옥시기, 치환 가능한 아릴티오기, 치환 가능한 아릴옥시카르보닐기, 치환 가능한 아릴카르보닐기, 치환 가능한 아릴카르보닐옥시기, 치환 가능한 복소환기, 치환 가능한 복소환 옥시기, 치환 가능한 복소환 티오기, 치환 가능한 복소환 옥시카르보닐기, 치환 가능한 복소환 카르보닐기, 치환 가능한 복소환 카르보닐옥시기, 치환 가능한 아미노기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 치환 가능한 아미노카르보닐기, 치환 가능한 알킬술포닐기, 치환 가능한 알케닐술포닐기, 치환 가능한 알키닐술포닐기, 치환 가능한 시클로알킬술포닐기, 치환 가능한 시클로알케닐술포닐기, 치환 가능한 아릴술포닐기, 치환 가능한 복소환 술포닐기 및 치환 가능한 아미노술포닐기로 이루어지는 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수도 있음)인 아닐린 유도체 또는 그의 염.
  15. 제11항에 있어서, A가 CO이고, R5'가 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜기인 아닐린 유도체 또는 그의 염.
  16. 제11항에 있어서, A가 CO이고, R5'가 치환될 수도 있는 아다만틸기인 아닐린 유도체 또는 그의 염.
  17. 제11항에 있어서, A가 CO이고, Hal이 불소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고; R5'가 치환될 수도 있는 아다만틸기인 아닐린 유도체 또는 그의 염.
  18. 제11항에 있어서, A가 SO2인 아닐린 유도체 또는 그의 염.
  19. 제11항에 기재된 화학식 I'의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 상기 화학식 I'의 아닐린 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    식 중, A, R1, Hal 및 x'는 상기 제11항의 정의와 같고, L은 이탈기이다.
    <화학식 III>
    식 중, Cy', R2, R4, R5', M 및 y'는 상기 제11항의 정의와 같다.
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