JP2004529168A - スルホンアミド - Google Patents
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Abstract
本発明はスルホンアミド、それを含んでなる医薬組成物およびウロテンシンＩＩのアンタゴニストとしてのその使用に関する。
Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明はスルホンアミド、それを含んでなる医薬組成物およびウロテンシンＩＩアンタゴニストとしてのその使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
心血管恒常性の総合的な制御は、直接ニューロン制御および全身性神経ホルモン活性化の両方の組み合わせにより行われる。結果として生じる収縮および弛緩因子の両方の放出は、通常、厳密な規制下にあるが、この現状における異常は、病理学的結果を伴う心血行動態機能不全の原因となり得る。
この神経液性軸を含む主な哺乳類の血管作用因子、すなわち、アンギオテンシン−ＩＩ、エンドセリン−１、ノルエピネフリンは、すべて特定のＧ−蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）との相互作用を介して機能する。ウロテンシン−ＩＩは、この神経液性軸の新規なメンバーを意味する。
【０００３】
魚類において、このペプチドは、多様な末端器官系および組織において有意な血行動態的および内分泌的作用を有する：
・平滑筋収縮
胃腸管および尿生殖路から由来の平滑筋調製物を含む、血管および血管以外の組織の両方での平滑筋収縮。外因性ペプチドの全身性投与による昇圧および降圧活性の両方が記載されている。
・浸透調節：
経上皮イオン（Ｎａ＋、Ｃｌ−）輸送のモジュレーションを含む作用。利尿作用が記載されているが、かかる作用は直接腎血管作用（高ＧＦＲ）に対して二次的であると仮定とする。
・代謝作用：
魚類において、ウロテンシン−ＩＩはプロラクチン分泌に影響を及ぼし、脂質溶解作用を示す（トリアシルグリセロールリパーゼを活性化することにより、非エステル遊離脂肪酸の移行が生じる）。
（Pearson, et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 1980, 77, 5021; Conlon, et. al. J. Exp. Zool. 1996, 275, 226.）
【０００４】
ヒトウロテンシン−ＩＩに関する研究において、これは：
・非常に強力かつ効果的な血管収縮剤であり；
・ウォッシュアウトに対して非常に耐性がある持続性収縮活性を示し；
・心能力（心筋収縮能）に対する有害な影響を有する；
ことが見出された。
【０００５】
ヒトウロテンシン−ＩＩは、ラット単離大動脈における収縮活性に関して評価され、これまでに同定された最も強力な収縮アゴニストであることが示された。ヒトウロテンシン−ＩＩのインビトロ薬理特性およびインビボ血行動態的特性に基いて、これは、過度または異常な血管収縮および心筋機能不全により特徴付けられる心血管疾患において病理学的役割を果たす（Ames et. al. Nature 1999, 401, 282; Douglas & Ohlstein (2001). Trends Cardiovasc. Med., 10: in press）。
【０００６】
ウロテンシン−ＩＩ受容体に拮抗する化合物は、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、ＣＯＰＤ、線維症（例えば、肺線維症）、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、喘息、（Hay DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000, Br J Pharmacol: 131; 10-12）神経性炎症および 代謝性血管障害の治療において有用であり得、これらすべての疾患は、異常な血管収縮および／または心筋機能不全により特徴付けられる。ウロテンシンアンタゴニストは、過敏性コホート、加えて低血圧において末端臓器保護を与えることができる。
【０００７】
Ｕ−ＩＩおよびＧＰＲ１４は、哺乳類のＣＮＳ内で発現されるので（Ames et. al. Nature 1999, 401, 282）、また、これらは、依存症、統合失調症、認識障害／アルツハイマー病（Gartlon J. Psychopharmacology (Berl) 2001 June; 155(4):426-33）、衝動、不安症、ストレス、鬱病、痛み、片頭痛、神経筋機能障害、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害および誘因動機づけ（Clark et al.Brain Research 923 (2001) 120-127）の治療に有用であり得る。
【０００８】
機能的Ｕ−ＩＩ受容体は、黄紋筋肉腫細胞系において発現され、したがって、腫瘍学的兆候を有する。また、ウロテンシンは、種々の代謝疾患、例えば糖尿病（Ames et. al. Nature 1999, 401, 282, Nothacker et al., Nature Cell Biology 1: 383-385, 1999）および、種々の胃腸障害、骨、軟骨および関節障害（例えば、関節炎および骨粗鬆症）；および尿生殖器障害の原因であり得る。したがって、これらの化合物は、胃液逆流、胃運動性および潰瘍、関節炎、骨粗鬆症および尿失禁の予防（治療）に有用であり得る。
【０００９】
（発明の概要）
一の態様において、本発明は、スルホンアミドおよびそれを含んでなる医薬組成物を提供する。
第２の態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩのアンタゴニストおよびウロテンシンＩＩの阻害剤としてのスルホンアミドの使用を提供する。
他の態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩの不均衡に付随する症状を治療するためのスルホンアミドの使用を提供する。
【００１０】
さらに別の態様において、本発明は、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、腎臓病（急性腎不全および慢性腎不全／末期腎不全）、加えて、末梢血管疾患（男性の勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行性／虚血性四肢疾患）および虚血性／出血性卒中、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患、関節炎および他の炎症性疾患、線維症（例えば、肺線維症）、敗血症、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、依存症、統合失調症、認識障害／アルツハイマー病、衝動、不安症、ストレス、鬱病、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害、誘因動機づけ、痛み、神経筋機能障害、糖尿病、胃液逆流、胃消化管運動異常、潰瘍および泌尿生殖器疾患を治療するためのスルホンアミドの使用を提供する。
【００１１】
ウロテンシンアンタゴニストは、単独、または、１つまたはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができ、該薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、Ａ−ＩＩ受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、ジゴキシンおよび二元的非選択性β−アドレノセプターおよびα１−アドレノセプターアンタゴニストから選択される。
本発明の他の態様および利点は、以下の好ましい具体例の詳細な記載においてさらに記載する。
【００１２】
（発明の詳細な記載）
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＣ１−６アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）の１、２、３、４または５つにより置換されいるか、または置換されていない、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾイル、ベンゾキサゾイル、ベンズイミダゾイル、オキサゾリル、インドイル、トリアジニル、イミダゾイル、ピリミジニル、ナフチリジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソイル、ベンゾジオキセピニル、オキサジアゾイル、ピラゾイル、トリアゾイル、チアゾイル、チアジアゾイルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、すべての直鎖および分枝鎖異性体を含む。その代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、それぞれ、フッ素、塩素、臭素ならびにヨウ素、およびフルオロ、クロロ、ブロモならびにヨウドを含む。
【００１４】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ体および光学的に活性な形態で存在していてもよい。これらすべての化合物およびこれらのジアステレオマーは、本発明の範囲に含まれる。
【００１５】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＣ１−６アルキルのいずれか１、２または３つにより置換されているか、または置換されていないピリミジニルである。
好ましくは、Ｒ２はハロゲンである。
好ましくは、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
好ましくは、Ｒ４はＣ１−６アルキルである。
好ましくは、Ｒ５は水素である。
好ましくは、Ｒ６は水素である。
好ましくは、ＸはＯである。
【００１６】
好ましい化合物は、４−メトキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドである。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に示すように調製することができる。
【化２】
【００１８】
例えば、アニソール１を酸媒介脱メチル化してフェノール２を得た。ニトロ基を水素化してアニリン３を得、ついで、これをこのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート４として保護した。４を種々のジアルキルアミノエチルクロライドでアルキル化して、ついで、窒素保護基を除去してアニリン５を得た。続いて、アニリンをスルホニル化して標的化合物６を得た。
【００１９】
Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌの調製をスキーム２に示す：
【化３】
【００２０】
標題化合物の合成に用いられる多くの所望により置換されていてもよいベンゼンスルホニルクロライドを調製した。例えば、２−チオウラシル（１）をブロモプロパンでアルキル化して、ヒドロキシピリミジン２を得た。２を還流温度でクロロスルホン酸で処理することにより、望ましい塩化スルホニルに変換して３を得た。
【００２１】
また、アリールスルホンアミドを処理して、スキーム３に示すようなさらなるアナログを得ることができる。
【化４】
【００２２】
例えば、アニリン２を、塩化スルホニル１でスルホニル化して、スルホンアミド３を得た。３を還流温度でオキシ塩化リンで、ついで、外界温度でナトリウムメトキシドで処理することにより、フェノールヒドロキシ基をメトキシに変換し、所望の標的化合物４を得た。
【００２３】
代替窒素保護基（複数でも可）の使用を含む、適当な操作を行って、残りの式（Ｉ）で示される化合物の合成を、上記と同様の方法により、実験節に記載されている方法に従って行った。
【００２４】
ヒトおよび他の哺乳類の治療に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を用いるために、これらは、通常、標準的な製薬手法に従って、医薬組成物として処方される。
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、指定の疾患を治療するための標準的な方法、例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与により投与することができる。
【００２５】
経口で投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般的に、液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の、フレーバー剤または着色剤を含む、該化合物または塩の懸濁液または溶液から構成されるだろう。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方を調製するために慣用的に用いられるいずれの医薬担体も用いることができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、テラアルバ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、でんぷん、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、いずれの慣用的なカプセル化が適当であり、例えば、上記した担体をハードゼラチンカプセル殻において用いる。組成物がソフトゼラチン殻カプセルの形態である場合、分散液または懸濁液を調製するために慣用的に用られるいずれの医薬担体が考えられ、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油をソフトゼラチンカプセル殻に組み入れる。
【００２６】
典型的な非経口組成物は、所望により非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有してもよい、滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与してもよい、溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であるか、または慣用的な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエアロゾルの形態であってもよい。
【００２７】
典型的な坐剤処方は、この方法で投与した場合に活性である、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑沢剤、例えば、重合体グリコール、ゼラチン、カカオバターまたは他の低融点植物ワックスもしくは油またはその合成アナログを含む。
典型的な経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。
【００２８】
好ましくは、組成物は、患者が単回用量を自身で投与することができるように、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル剤形である。
各々の経口投与に対する単位投与量は、適当には、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、および各々の非経口投与に対する単位投与量は、適当には、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩を含有する。各々の鼻腔内投与に対する単位投与量は、適当には、一人当たり１〜４００ｍｇ、好ましくは、１０〜２００ｍｇを含有する。局所処方は、適当には、０．０１〜１．０％の式（Ｉ）で示される化合物を含有する。
【００２９】
経口投与に関する一日の投与計画は、適当には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩である。非経口投与に関する一日の投与計画は、適当には、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩である。鼻腔内投与または経口吸入に関する一日の投与計画は、適当には、約１０ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／人である。活性成分は所望の活性を示すのに十分なように一日に１〜６回投与してもよい。
【００３０】
これらのスルホンアミドアナログは、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、腎臓病（急性腎不全および慢性腎不全／末期腎不全）、加えて、末梢血管疾患（男性の勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行性／虚血性四肢疾患）および虚血性／出血性卒中、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患、関節炎および他の炎症性疾患、線維症（例えば、肺線維症）、敗血症、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、依存症、統合失調症、認識障害／アルツハイマー病、衝動、不安症、ストレス、鬱病、痛み、神経筋機能障害、糖尿病、胃液逆流、胃消化管運動異常、潰瘍および泌尿生殖器疾患の治療に用いることができる。
【００３１】
ウロテンシンアンタゴニストは、単独または１つもしくはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができ、該薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、Ａ−ＩＩ受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、ジゴキシン、および二元的非選択性β−アドレノセプターおよびα１−アドレノセプターアンタゴニストからなる群から選択される。
本発明の化合物を本明細書に従って投与した場合、許容できない毒性効果は考えられない。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物の生物学的活性を以下の試験により測定する。
【００３３】
放射性リガンド結合
安定なクローンヒトおよびラットＧＰＲ−１４（２０μｇ／アッセイ）を含有するＨＥＫ−２９３細胞膜を、２００ｐＭ［１２５Ｉ］ｈ−Ｕ−ＩＩ（２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ−１）と一緒に、ＤＭＳＯ中の増加する濃度の試験化合物（０．１ｎＭ〜１０μＭ）の存在下、２００μｌ（２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２）の最終インキュベーション容量でインキュベートした。インキュベーションを室温で３０分間行い、ついで、ＢｒａｎｄｅｌセルハーベスターでＧＦ／Ｂフィルターにより濾過した。１２５Ｉ標識Ｕ−ＩＩ結合を、ガンマ計数により定量した。非特異的結合を、１００ｎＭの未標識ヒトＵ−ＩＩの存在下での１２５Ｉ Ｕ−ＩＩ結合により測定した。データの分析は非線型最小二乗適合により行った。
【００３４】
Ｃａ２＋−移行：
マイクロタイタープレートを基礎とするＣａ２＋−動員ＦＬＩＰＲアッセイ（Molecular Devices、Sunnyvale、CA）を用いて（安定した）組換えＧＰＲ−１４を発現するＨＥＫ−２９３を活性化するリガンドの機能を同定した。トランスフェクションした翌日、ポリ−Ｄ−リジン被覆９６ウェルの黒色／透明プレートにて細胞を培養した。１８〜２４時間後、培地を吸引し、Ｆｌｕｏ３ＡＭ−充填細胞を、種々の濃度（１０ｎＭ〜３０μＭ）の試験化合物、ついでｈ−Ｕ−ＩＩに曝した。アッセイを開始した後、蛍光を、１分間毎秒、ついでさらに１分間３秒毎に読み取った。５０％での阻害濃度（ＩＣ５０）を種々の試験化合物に対して計算した。
【００３５】
リン酸イノシトールアッセイ：
Ｔ１５０フラスコ中のＨＥＫ−２９３−ＧＰＲ１４細胞を、イノシトール不含ダルベッコ修飾イーグル培地１ｍｌあたり、１μＣｉのｍｙｏ−［３Ｈ］イノシトールで、一晩予備標識化した。標識化した後、細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）で２度洗浄し、ついで、３７℃で１０分間、１０ｍＭのＬｉＣｌ含有ＤＰＢＳ中でインキュベートした。３つの異なる濃度（０．３、１および１０μＭ）の試験化合物の存在下および非存在下で、増加する濃度（１ｐＭ〜１μＭ）のｈ−Ｕ−ＩＩを添加することにより実験を開始し、インキュベーションを３７℃でさらに５分間続け、その後、反応を、１０％（最終濃度）のトリクロロ酢酸を添加することにより停止させ、遠心分離に付した。上清を１００μｌの１Ｍのトリズマ（Ｔｒｉｚｍａ）塩基で中和し、リン酸イノシトールをＡＧ１−Ｘ８カラム（０．８ｍｌパック、１００〜２００メッシュ）でホルメート相に分離した。一リン酸イノシトールを８ｍｌの２００ｍＭのギ酸アンモニウムで溶出した。合した二リン酸イノシトールおよびトリスリン酸イノシトールを、４ｍｌの１Ｍのギ酸アンモニウム／０．１Ｍのギ酸で溶出した。溶出フラクションを、ベータシンチレーション計数器で計数した。対照曲線からのシフトに基づいて、ＫＢを計算した。
本発明の化合物の活性（放射性リガンド結合アッセイ）は、Ｋｉ＝５０ｎＭ〜１００００ｎＭ（実施例１Ｋｉ＝２２０ｎＭ）の範囲であった。
【００３６】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、限定するものではない。
【００３７】
実施例１
４−メトキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化５】
ａ）２−クロロ−５−アミノフェノール
２−クロロ−５−ニトロアニソール（３１０ｇ、１．７ｍｏｌ）を、４８％のＨＢｒ（１．５Ｌ）およびＡｃＯＨ（１．２Ｌ）の混合物に溶解し、３時間加熱還流した。暗色溶液を室温に冷却し、氷水（１０Ｌ）に注ぎ、３時間放置した。得られたくすんだ黄色固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した（２３０ｇ、７９％）：融点１１５〜１１７℃。
【００３８】
ｂ）２−クロロ−５−アミノフェノール
酢酸エチル（１５０ｍＬ）の２−クロロ−５−ニトロフェノール（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液を、５％のＰｔ／Ｃ（２５０ｍｇ）で処理し、混合物を水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）で４時間振盪させた。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、残渣を熱酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を活性炭で処理し、上記のように再び濾過した。酢酸エチルを蒸発させて固体（１９．８ｇ、９８％）を得た。
【００３９】
ｃ）４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−アミノフェノール（２０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３３ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を６時間加熱還流し、この時点で室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで（５００ｍＬ）希釈し、１Ｍのクエン酸（２×３００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、合した有機物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。得られた褐色固体をヘキサンでトリチュレートして、減圧下で乾燥して３３ｇ（９７％）の標題化合物を得た：融点１０３〜１０６℃。
【００４０】
ｄ）３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］−４−クロロアニリン
４：１のＤＭＥ／水（５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、この時点で室温に冷却した。ＤＭＥを減圧下で除去し、残渣を６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。水層を固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して６０ｍｇ（５０％）の標題化合物を得た。
【００４１】
ｅ）４−ヒドロキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
ピリジン（２５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−塩化スルホニル（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に、４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、連続して、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨおよびＮＨ４ＯＨ（それぞれ、９０：１０：１および８０：２０：２）で溶出するセライトのパッドを通して減圧濾過することにより精製した。溶媒を所望の化合物（ＬＣＭＳ）を含有するフラクションから除去し、エーテルでトリチュレートして、灰白色固体として標題化合物を得た；収率１．０ｇ（４３％）：ＬＣＭＳ４４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００４２】
ｆ）４−メトキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
４−ヒドロキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−スルホン酸−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３の混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した。固体ナトリウムメトキシドを、溶液が強塩基性（約ｐＨ１１）になるまで加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和塩化ナトリウム水溶液を、ｐＨがわずかに酸性になるまで加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＨＰＬＣ（５〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ）により精製して、白色固体として標題化合物を得た；収率０．１８ｇ（３４％）：ＬＣＭＳ（１００％）４６１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００４３】
実施例１ａ
４−ヒドロキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−塩化スルホニルの調製
【化６】
ａ）２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−オール
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−チオウラシル（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ブロモプロパン（４．８ｇ、３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間室温で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、連続して、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％、４％および１０％のＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨおよびＮＨ４ＯＨ混合物（８０：２０：２）で溶出するセライトのパッドを通して減圧濾過し、ついで、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶して、白色固体として標題化合物を得た；収率３．１ｇ（４３％）：ＬＣＭＳ（１００％）１７１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００４４】
ｂ）４−ヒドロキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−塩化スルホニル
２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−オール（３．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびクロロスルホン酸（６．０ｍＬ）の混合物を３時間１５０℃に加熱した。室温に冷却した後、過剰のクロロスルホン酸を減圧下で除去し、残渣を氷および水の混合物中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下で溶媒を除去して、褐色泡沫体として標題化合物を得た；収率１．４ｇ（２９％）：ＬＣＭＳ２６９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００４５】
実施例２
本発明の化合物を組み入れて用いる医薬処方は、種々の形態で、多くの賦形剤と一緒に調製することができる。かかる処方の例を以下に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】
錠剤の調製：
工程１：適当なミキサー／ブレンダー中で成分番号１、２、３および４を混合する。
工程２：工程１からの混合物に、各々の添加後に注意して撹拌しながら、十分な水を滴下する。塊が湿った顆粒に変換できる粘度になるまで、かかる水の添加および混合を行う。
工程３：湿った塊を、第８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いて、振動式造粒器に通すことにより顆粒に変換する。
工程４：ついで、湿った顆粒を、乾燥するまでオーブン中で華氏１４０度（６０℃）で乾燥する。
工程５：乾燥顆粒を成分番号５で滑沢化する。
工程６：滑沢化顆粒を適当な錠剤プレスで圧搾する。
【００４８】
吸入処方
式（Ｉ）で示される化合物（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を、計量吸入器からエアロゾル化しで、使用当たりの所望の薬剤量をデリバリーする。
【００４９】
非経口処方
非経口投与用の医薬組成物は、適量の式（Ｉ）で示される化合物を、加熱しながらポリエチレングリコールに溶解することにより調製される。ついで、溶液を欧州薬局方の注射用水（１００ｍｌまで）で希釈する。ついで、溶液を０．２２ミクロンの膜フィルターを通して滅菌濾過し、滅菌容器中に密封する。
【００５０】
上記した明細書および実施例は、本発明の化合物の製造方法および使用方法を完全に開示する。しかしながら、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、特許請求の範囲内のすべての修飾を包含する。本明細に示した雑誌、特許および他の刊行物に対する種々の引用文献は、出典明示して本明細書に組み入れる。
（発明の分野）
本発明はスルホンアミド、それを含んでなる医薬組成物およびウロテンシンＩＩアンタゴニストとしてのその使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
心血管恒常性の総合的な制御は、直接ニューロン制御および全身性神経ホルモン活性化の両方の組み合わせにより行われる。結果として生じる収縮および弛緩因子の両方の放出は、通常、厳密な規制下にあるが、この現状における異常は、病理学的結果を伴う心血行動態機能不全の原因となり得る。
この神経液性軸を含む主な哺乳類の血管作用因子、すなわち、アンギオテンシン−ＩＩ、エンドセリン−１、ノルエピネフリンは、すべて特定のＧ−蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）との相互作用を介して機能する。ウロテンシン−ＩＩは、この神経液性軸の新規なメンバーを意味する。
【０００３】
魚類において、このペプチドは、多様な末端器官系および組織において有意な血行動態的および内分泌的作用を有する：
・平滑筋収縮
胃腸管および尿生殖路から由来の平滑筋調製物を含む、血管および血管以外の組織の両方での平滑筋収縮。外因性ペプチドの全身性投与による昇圧および降圧活性の両方が記載されている。
・浸透調節：
経上皮イオン（Ｎａ＋、Ｃｌ−）輸送のモジュレーションを含む作用。利尿作用が記載されているが、かかる作用は直接腎血管作用（高ＧＦＲ）に対して二次的であると仮定とする。
・代謝作用：
魚類において、ウロテンシン−ＩＩはプロラクチン分泌に影響を及ぼし、脂質溶解作用を示す（トリアシルグリセロールリパーゼを活性化することにより、非エステル遊離脂肪酸の移行が生じる）。
（Pearson, et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 1980, 77, 5021; Conlon, et. al. J. Exp. Zool. 1996, 275, 226.）
【０００４】
ヒトウロテンシン−ＩＩに関する研究において、これは：
・非常に強力かつ効果的な血管収縮剤であり；
・ウォッシュアウトに対して非常に耐性がある持続性収縮活性を示し；
・心能力（心筋収縮能）に対する有害な影響を有する；
ことが見出された。
【０００５】
ヒトウロテンシン−ＩＩは、ラット単離大動脈における収縮活性に関して評価され、これまでに同定された最も強力な収縮アゴニストであることが示された。ヒトウロテンシン−ＩＩのインビトロ薬理特性およびインビボ血行動態的特性に基いて、これは、過度または異常な血管収縮および心筋機能不全により特徴付けられる心血管疾患において病理学的役割を果たす（Ames et. al. Nature 1999, 401, 282; Douglas & Ohlstein (2001). Trends Cardiovasc. Med., 10: in press）。
【０００６】
ウロテンシン−ＩＩ受容体に拮抗する化合物は、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、ＣＯＰＤ、線維症（例えば、肺線維症）、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、喘息、（Hay DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000, Br J Pharmacol: 131; 10-12）神経性炎症および 代謝性血管障害の治療において有用であり得、これらすべての疾患は、異常な血管収縮および／または心筋機能不全により特徴付けられる。ウロテンシンアンタゴニストは、過敏性コホート、加えて低血圧において末端臓器保護を与えることができる。
【０００７】
Ｕ−ＩＩおよびＧＰＲ１４は、哺乳類のＣＮＳ内で発現されるので（Ames et. al. Nature 1999, 401, 282）、また、これらは、依存症、統合失調症、認識障害／アルツハイマー病（Gartlon J. Psychopharmacology (Berl) 2001 June; 155(4):426-33）、衝動、不安症、ストレス、鬱病、痛み、片頭痛、神経筋機能障害、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害および誘因動機づけ（Clark et al.Brain Research 923 (2001) 120-127）の治療に有用であり得る。
【０００８】
機能的Ｕ−ＩＩ受容体は、黄紋筋肉腫細胞系において発現され、したがって、腫瘍学的兆候を有する。また、ウロテンシンは、種々の代謝疾患、例えば糖尿病（Ames et. al. Nature 1999, 401, 282, Nothacker et al., Nature Cell Biology 1: 383-385, 1999）および、種々の胃腸障害、骨、軟骨および関節障害（例えば、関節炎および骨粗鬆症）；および尿生殖器障害の原因であり得る。したがって、これらの化合物は、胃液逆流、胃運動性および潰瘍、関節炎、骨粗鬆症および尿失禁の予防（治療）に有用であり得る。
【０００９】
（発明の概要）
一の態様において、本発明は、スルホンアミドおよびそれを含んでなる医薬組成物を提供する。
第２の態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩのアンタゴニストおよびウロテンシンＩＩの阻害剤としてのスルホンアミドの使用を提供する。
他の態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩの不均衡に付随する症状を治療するためのスルホンアミドの使用を提供する。
【００１０】
さらに別の態様において、本発明は、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、腎臓病（急性腎不全および慢性腎不全／末期腎不全）、加えて、末梢血管疾患（男性の勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行性／虚血性四肢疾患）および虚血性／出血性卒中、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患、関節炎および他の炎症性疾患、線維症（例えば、肺線維症）、敗血症、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、依存症、統合失調症、認識障害／アルツハイマー病、衝動、不安症、ストレス、鬱病、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害、誘因動機づけ、痛み、神経筋機能障害、糖尿病、胃液逆流、胃消化管運動異常、潰瘍および泌尿生殖器疾患を治療するためのスルホンアミドの使用を提供する。
【００１１】
ウロテンシンアンタゴニストは、単独、または、１つまたはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができ、該薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、Ａ−ＩＩ受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、ジゴキシンおよび二元的非選択性β−アドレノセプターおよびα１−アドレノセプターアンタゴニストから選択される。
本発明の他の態様および利点は、以下の好ましい具体例の詳細な記載においてさらに記載する。
【００１２】
（発明の詳細な記載）
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＣ１−６アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）の１、２、３、４または５つにより置換されいるか、または置換されていない、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾイル、ベンゾキサゾイル、ベンズイミダゾイル、オキサゾリル、インドイル、トリアジニル、イミダゾイル、ピリミジニル、ナフチリジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソイル、ベンゾジオキセピニル、オキサジアゾイル、ピラゾイル、トリアゾイル、チアゾイル、チアジアゾイルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、すべての直鎖および分枝鎖異性体を含む。その代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、それぞれ、フッ素、塩素、臭素ならびにヨウ素、およびフルオロ、クロロ、ブロモならびにヨウドを含む。
【００１４】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ体および光学的に活性な形態で存在していてもよい。これらすべての化合物およびこれらのジアステレオマーは、本発明の範囲に含まれる。
【００１５】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＣ１−６アルキルのいずれか１、２または３つにより置換されているか、または置換されていないピリミジニルである。
好ましくは、Ｒ２はハロゲンである。
好ましくは、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
好ましくは、Ｒ４はＣ１−６アルキルである。
好ましくは、Ｒ５は水素である。
好ましくは、Ｒ６は水素である。
好ましくは、ＸはＯである。
【００１６】
好ましい化合物は、４−メトキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドである。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に示すように調製することができる。
【化２】
例えば、アニソール１を酸媒介脱メチル化してフェノール２を得た。ニトロ基を水素化してアニリン３を得、ついで、これをこのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート４として保護した。４を種々のジアルキルアミノエチルクロライドでアルキル化して、ついで、窒素保護基を除去してアニリン５を得た。続いて、アニリンをスルホニル化して標的化合物６を得た。
【００１９】
Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌの調製をスキーム２に示す：
【化３】
標題化合物の合成に用いられる多くの所望により置換されていてもよいベンゼンスルホニルクロライドを調製した。例えば、２−チオウラシル（１）をブロモプロパンでアルキル化して、ヒドロキシピリミジン２を得た。２を還流温度でクロロスルホン酸で処理することにより、望ましい塩化スルホニルに変換して３を得た。
【００２１】
また、アリールスルホンアミドを処理して、スキーム３に示すようなさらなるアナログを得ることができる。
【化４】
例えば、アニリン２を、塩化スルホニル１でスルホニル化して、スルホンアミド３を得た。３を還流温度でオキシ塩化リンで、ついで、外界温度でナトリウムメトキシドで処理することにより、フェノールヒドロキシ基をメトキシに変換し、所望の標的化合物４を得た。
【００２３】
代替窒素保護基（複数でも可）の使用を含む、適当な操作を行って、残りの式（Ｉ）で示される化合物の合成を、上記と同様の方法により、実験節に記載されている方法に従って行った。
【００２４】
ヒトおよび他の哺乳類の治療に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を用いるために、これらは、通常、標準的な製薬手法に従って、医薬組成物として処方される。
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、指定の疾患を治療するための標準的な方法、例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与により投与することができる。
【００２５】
経口で投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般的に、液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の、フレーバー剤または着色剤を含む、該化合物または塩の懸濁液または溶液から構成されるだろう。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方を調製するために慣用的に用いられるいずれの医薬担体も用いることができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、テラアルバ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、でんぷん、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、いずれの慣用的なカプセル化が適当であり、例えば、上記した担体をハードゼラチンカプセル殻において用いる。組成物がソフトゼラチン殻カプセルの形態である場合、分散液または懸濁液を調製するために慣用的に用られるいずれの医薬担体が考えられ、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油をソフトゼラチンカプセル殻に組み入れる。
【００２６】
典型的な非経口組成物は、所望により非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有してもよい、滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与してもよい、溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であるか、または慣用的な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエアロゾルの形態であってもよい。
【００２７】
典型的な坐剤処方は、この方法で投与した場合に活性である、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑沢剤、例えば、重合体グリコール、ゼラチン、カカオバターまたは他の低融点植物ワックスもしくは油またはその合成アナログを含む。
典型的な経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。
【００２８】
好ましくは、組成物は、患者が単回用量を自身で投与することができるように、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル剤形である。
各々の経口投与に対する単位投与量は、適当には、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、および各々の非経口投与に対する単位投与量は、適当には、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩を含有する。各々の鼻腔内投与に対する単位投与量は、適当には、一人当たり１〜４００ｍｇ、好ましくは、１０〜２００ｍｇを含有する。局所処方は、適当には、０．０１〜１．０％の式（Ｉ）で示される化合物を含有する。
【００２９】
経口投与に関する一日の投与計画は、適当には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩である。非経口投与に関する一日の投与計画は、適当には、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩である。鼻腔内投与または経口吸入に関する一日の投与計画は、適当には、約１０ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／人である。活性成分は所望の活性を示すのに十分なように一日に１〜６回投与してもよい。
【００３０】
これらのスルホンアミドアナログは、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、腎臓病（急性腎不全および慢性腎不全／末期腎不全）、加えて、末梢血管疾患（男性の勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行性／虚血性四肢疾患）および虚血性／出血性卒中、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患、関節炎および他の炎症性疾患、線維症（例えば、肺線維症）、敗血症、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、依存症、統合失調症、認識障害／アルツハイマー病、衝動、不安症、ストレス、鬱病、痛み、神経筋機能障害、糖尿病、胃液逆流、胃消化管運動異常、潰瘍および泌尿生殖器疾患の治療に用いることができる。
【００３１】
ウロテンシンアンタゴニストは、単独または１つもしくはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができ、該薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、Ａ−ＩＩ受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、ジゴキシン、および二元的非選択性β−アドレノセプターおよびα１−アドレノセプターアンタゴニストからなる群から選択される。
本発明の化合物を本明細書に従って投与した場合、許容できない毒性効果は考えられない。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物の生物学的活性を以下の試験により測定する。
【００３３】
放射性リガンド結合
安定なクローンヒトおよびラットＧＰＲ−１４（２０μｇ／アッセイ）を含有するＨＥＫ−２９３細胞膜を、２００ｐＭ［１２５Ｉ］ｈ−Ｕ−ＩＩ（２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ−１）と一緒に、ＤＭＳＯ中の増加する濃度の試験化合物（０．１ｎＭ〜１０μＭ）の存在下、２００μｌ（２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２）の最終インキュベーション容量でインキュベートした。インキュベーションを室温で３０分間行い、ついで、ＢｒａｎｄｅｌセルハーベスターでＧＦ／Ｂフィルターにより濾過した。１２５Ｉ標識Ｕ−ＩＩ結合を、ガンマ計数により定量した。非特異的結合を、１００ｎＭの未標識ヒトＵ−ＩＩの存在下での１２５Ｉ Ｕ−ＩＩ結合により測定した。データの分析は非線型最小二乗適合により行った。
【００３４】
Ｃａ２＋−移行：
マイクロタイタープレートを基礎とするＣａ２＋−動員ＦＬＩＰＲアッセイ（Molecular Devices、Sunnyvale、CA）を用いて（安定した）組換えＧＰＲ−１４を発現するＨＥＫ−２９３を活性化するリガンドの機能を同定した。トランスフェクションした翌日、ポリ−Ｄ−リジン被覆９６ウェルの黒色／透明プレートにて細胞を培養した。１８〜２４時間後、培地を吸引し、Ｆｌｕｏ３ＡＭ−充填細胞を、種々の濃度（１０ｎＭ〜３０μＭ）の試験化合物、ついでｈ−Ｕ−ＩＩに曝した。アッセイを開始した後、蛍光を、１分間毎秒、ついでさらに１分間３秒毎に読み取った。５０％での阻害濃度（ＩＣ５０）を種々の試験化合物に対して計算した。
【００３５】
リン酸イノシトールアッセイ：
Ｔ１５０フラスコ中のＨＥＫ−２９３−ＧＰＲ１４細胞を、イノシトール不含ダルベッコ修飾イーグル培地１ｍｌあたり、１μＣｉのｍｙｏ−［３Ｈ］イノシトールで、一晩予備標識化した。標識化した後、細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）で２度洗浄し、ついで、３７℃で１０分間、１０ｍＭのＬｉＣｌ含有ＤＰＢＳ中でインキュベートした。３つの異なる濃度（０．３、１および１０μＭ）の試験化合物の存在下および非存在下で、増加する濃度（１ｐＭ〜１μＭ）のｈ−Ｕ−ＩＩを添加することにより実験を開始し、インキュベーションを３７℃でさらに５分間続け、その後、反応を、１０％（最終濃度）のトリクロロ酢酸を添加することにより停止させ、遠心分離に付した。上清を１００μｌの１Ｍのトリズマ（Ｔｒｉｚｍａ）塩基で中和し、リン酸イノシトールをＡＧ１−Ｘ８カラム（０．８ｍｌパック、１００〜２００メッシュ）でホルメート相に分離した。一リン酸イノシトールを８ｍｌの２００ｍＭのギ酸アンモニウムで溶出した。合した二リン酸イノシトールおよびトリスリン酸イノシトールを、４ｍｌの１Ｍのギ酸アンモニウム／０．１Ｍのギ酸で溶出した。溶出フラクションを、ベータシンチレーション計数器で計数した。対照曲線からのシフトに基づいて、ＫＢを計算した。
本発明の化合物の活性（放射性リガンド結合アッセイ）は、Ｋｉ＝５０ｎＭ〜１００００ｎＭ（実施例１Ｋｉ＝２２０ｎＭ）の範囲であった。
【００３６】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、限定するものではない。
【００３７】
実施例１
４−メトキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化５】
２−クロロ−５−ニトロアニソール（３１０ｇ、１．７ｍｏｌ）を、４８％のＨＢｒ（１．５Ｌ）およびＡｃＯＨ（１．２Ｌ）の混合物に溶解し、３時間加熱還流した。暗色溶液を室温に冷却し、氷水（１０Ｌ）に注ぎ、３時間放置した。得られたくすんだ黄色固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した（２３０ｇ、７９％）：融点１１５〜１１７℃。
【００３８】
ｂ）２−クロロ−５−アミノフェノール
酢酸エチル（１５０ｍＬ）の２−クロロ−５−ニトロフェノール（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液を、５％のＰｔ／Ｃ（２５０ｍｇ）で処理し、混合物を水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）で４時間振盪させた。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、残渣を熱酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を活性炭で処理し、上記のように再び濾過した。酢酸エチルを蒸発させて固体（１９．８ｇ、９８％）を得た。
【００３９】
ｃ）４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−アミノフェノール（２０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３３ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を６時間加熱還流し、この時点で室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで（５００ｍＬ）希釈し、１Ｍのクエン酸（２×３００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、合した有機物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。得られた褐色固体をヘキサンでトリチュレートして、減圧下で乾燥して３３ｇ（９７％）の標題化合物を得た：融点１０３〜１０６℃。
【００４０】
ｄ）３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］−４−クロロアニリン
４：１のＤＭＥ／水（５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、この時点で室温に冷却した。ＤＭＥを減圧下で除去し、残渣を６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。水層を固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して６０ｍｇ（５０％）の標題化合物を得た。
【００４１】
ｅ）４−ヒドロキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
ピリジン（２５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−塩化スルホニル（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に、４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、連続して、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨおよびＮＨ４ＯＨ（それぞれ、９０：１０：１および８０：２０：２）で溶出するセライトのパッドを通して減圧濾過することにより精製した。溶媒を所望の化合物（ＬＣＭＳ）を含有するフラクションから除去し、エーテルでトリチュレートして、灰白色固体として標題化合物を得た；収率１．０ｇ（４３％）：ＬＣＭＳ４４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００４２】
ｆ）４−メトキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
４−ヒドロキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−スルホン酸−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３の混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した。固体ナトリウムメトキシドを、溶液が強塩基性（約ｐＨ１１）になるまで加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和塩化ナトリウム水溶液を、ｐＨがわずかに酸性になるまで加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＨＰＬＣ（５〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ）により精製して、白色固体として標題化合物を得た；収率０．１８ｇ（３４％）：ＬＣＭＳ（１００％）４６１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００４３】
実施例１ａ
４−ヒドロキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−塩化スルホニルの調製
【化６】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−チオウラシル（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ブロモプロパン（４．８ｇ、３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間室温で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、連続して、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％、４％および１０％のＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨおよびＮＨ４ＯＨ混合物（８０：２０：２）で溶出するセライトのパッドを通して減圧濾過し、ついで、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶して、白色固体として標題化合物を得た；収率３．１ｇ（４３％）：ＬＣＭＳ（１００％）１７１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００４４】
ｂ）４−ヒドロキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−塩化スルホニル
２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−オール（３．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびクロロスルホン酸（６．０ｍＬ）の混合物を３時間１５０℃に加熱した。室温に冷却した後、過剰のクロロスルホン酸を減圧下で除去し、残渣を氷および水の混合物中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下で溶媒を除去して、褐色泡沫体として標題化合物を得た；収率１．４ｇ（２９％）：ＬＣＭＳ２６９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００４５】
実施例２
本発明の化合物を組み入れて用いる医薬処方は、種々の形態で、多くの賦形剤と一緒に調製することができる。かかる処方の例を以下に示す。
【００４６】
【表１】
錠剤の調製：
工程１：適当なミキサー／ブレンダー中で成分番号１、２、３および４を混合する。
工程２：工程１からの混合物に、各々の添加後に注意して撹拌しながら、十分な水を滴下する。塊が湿った顆粒に変換できる粘度になるまで、かかる水の添加および混合を行う。
工程３：湿った塊を、第８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いて、振動式造粒器に通すことにより顆粒に変換する。
工程４：ついで、湿った顆粒を、乾燥するまでオーブン中で華氏１４０度（６０℃）で乾燥する。
工程５：乾燥顆粒を成分番号５で滑沢化する。
工程６：滑沢化顆粒を適当な錠剤プレスで圧搾する。
【００４８】
吸入処方
式（Ｉ）で示される化合物（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を、計量吸入器からエアロゾル化しで、使用当たりの所望の薬剤量をデリバリーする。
【００４９】
非経口処方
非経口投与用の医薬組成物は、適量の式（Ｉ）で示される化合物を、加熱しながらポリエチレングリコールに溶解することにより調製される。ついで、溶液を欧州薬局方の注射用水（１００ｍｌまで）で希釈する。ついで、溶液を０．２２ミクロンの膜フィルターを通して滅菌濾過し、滅菌容器中に密封する。
【００５０】
上記した明細書および実施例は、本発明の化合物の製造方法および使用方法を完全に開示する。しかしながら、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、特許請求の範囲内のすべての修飾を包含する。本明細に示した雑誌、特許および他の刊行物に対する種々の引用文献は、出典明示して本明細書に組み入れる。
Claims (6)
- 式（Ｉ）：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＣ１−６アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）の１、２、３、４または５つにより置換されているか、または置換されていない、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾイル、ベンゾキサゾイル、ベンズイミダゾイル、オキサゾリル、インドイル、トリアジニル、イミダゾイル、ピリミジニル、ナフチリジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソイル、ベンゾジオキセピニル、オキサジアゾイル、ピラゾイル、トリアゾイル、チアゾイル、チアジアゾイルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 本発明のＲ１が、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＣ１−６アルキルの１、２または３つにより置換されいるか、または置換されていないピリミジニルであり；Ｒ２がハロゲンであり；Ｒ３がＣ１−６アルキルであり；Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；ＸがＯである請求項１記載の化合物。
- ４−メトキシ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−スルホン酸［４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミドからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
- 請求項１の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- ウロテンシン−ＩＩ受容体に拮抗することによるウロテンシン−ＩＩの不均衡に付随する症状の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法。
- 疾患が、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患、狭心症、心筋虚血、心不整脈、本態性高血圧および肺高血圧、腎臓病、急性腎不全および慢性腎不全、末期腎不全、末梢血管疾患、男性の勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行性／虚血性四肢疾患、虚血性／出血性卒中、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患、関節炎および他の炎症性疾患、線維症、肺線維症、敗血症、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、依存症、統合失調症、認識障害、アルツハイマー病、衝動、不安症、ストレス、鬱病、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害、誘因動機づけ、痛み、神経筋機能障害、糖尿病、胃液逆流、胃消化管運動異常、潰瘍および泌尿生殖器疾患である請求項５記載の方法。
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