JP2013116106A - 微粒子とユニークプローブとの組み合わせを用いて結合相互作用をスクリーニングする方法 - Google Patents
微粒子とユニークプローブとの組み合わせを用いて結合相互作用をスクリーニングする方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】限られた微粒子の組み合わせからデータを取得するための方法であり、当該組み合わせは、同定可能な同じ特性を有しており、また、一つまたはそれ以上の組み合わせが、微粒子の一部を含み、そして、当該微粒子の一部が、生体試料に含まれる標的分子に対する結合パートナーとして機能する少なくとも一つのユニークプローブ。特に、これら微粒子の複数の組み合わせを用いて、提供者の組織、または、移植者の組織において組織適合検査用抗原を検出する方法。
【選択図】なし
Description
本願発明の方法を実施するために、SSOプローブを、蛍光標識を付けたビーズに接合する。 このSSOプローブには、ビオチン、ストレプトアビジン、ニッケル、ヘキサヒスチジン、ジゴキシゲニン(DIG)、DNPなどの標識や、FITC、PE、6-TAMRA、CR6G、DEAC、テキサスレッド、Cy3、Cy3.5、CY5、Cy5.5、Cy7、ローダミングリーンXのような蛍光標識なども含めることができる。 本明細書で使用する「ヌクレオチド」の用語は、DNAまたはRNAのいずれかに含まれるヌクレオチドを指し、よって、ヌクレオチドとしては、塩基のアデニン、シトシン、グアニン、チミン、および、ウラシル、それに、糖部分のデオキシリボース、または、リボースを含む。 しかしながら、周知の塩基であるアデニン、シトシン、グアニン、チミン、および、ウラシルの一つと塩基対を形成できるその他の修飾塩基も、本願発明で用いる診断用プローブにおいて利用することができる。 かような修飾をした塩基として、例えば、8-アザグアニンやヒポキサンチンなどがある。 本明細書で使用する「オリゴヌクレオチド」の用語は、200個またはそれ以下のヌクレオチドの分子を指し、好ましいオリゴヌクレオチドは、100個またはそれ以下のヌクレオチド、50個またはそれ以下のヌクレオチド、または、25個またはそれ以下のヌクレオチドである。
本願発明は、ヒト白血球抗原(HLA)をスクリーニングするための組織適合検査法を提供する。 HLA抗原は、生体のほぼ全部の細胞の細胞表面に存在しており、また、これら抗原は、白血球内に高濃度で含まれている。 HLA抗原は、主要な決定因子の一つであり、免疫系は、非自己から自己を認識および差別化するために利用している。 WHOに属するHLA系因子の命名委員会(www.anthonynolan.com/HIG/)は、2007年4月の時点で、545個のHLA-A対立遺伝子、895個のHLA-B対立遺伝子、307個のHLA-C対立遺伝子、8個のHLA-E対立遺伝子、12個のHLA-H対立遺伝子、9個のHLA-J対立遺伝子、6個のHLA-K対立遺伝子、4個のHLA-L対立遺伝子、4個のHLA-P対立遺伝子、3個のHLA-V対立遺伝子、3個のDRA対立遺伝子、494個のDRB1対立遺伝子、1個のDRB2対立遺伝子、44個のDRB3対立遺伝子、13個のDRB4対立遺伝子、18個のDRB5対立遺伝子、3個のDRB6対立遺伝子、2個のDRB7対立遺伝子、10個のDRB8対立遺伝子、1個のDRB9対立遺伝子、34個のDQA1対立遺伝子、83個のDQB1対立遺伝子、23個のDPA1、126個のDPB1対立遺伝子、4個のDMA対立遺伝子、7個のDMB対立遺伝子、12個のDOA対立遺伝子、および、9個のDOB対立遺伝子を明らかにしている。
キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)は、リンパ球細胞の一部に認められる調節分子のグループに属する。 KIR分子は、KIRリガンドと適合しない造血細胞移植を受けた急性骨髄性白血病(AML)患者の再発リスクの抑制に関与している。 KIRリガンドと適合しないとの定義は、KIR(3DLl、2DL2/3、2DLl、および、3DL2)を阻害するリガンドとして知られている提供者のクラスI対立遺伝子グループが、移植者に欠けていること、とされている。 提供者対移植者NK細胞同種反応性は、白血病の再発と移植片拒絶を解消し、また、移植片対宿主病から患者を保護するすることも知られている。
現在では、血液型を判定するための多数のシステムが存在している。 輸血された赤血球に含まれる馴染みのない抗原の存在や、提供された血漿に含まれる抗体の存在は、提供された血液細胞を攻撃する有害な免疫応答を引き起こし、提供された赤血球の破壊に至ることとなる。 このことは、腎不全やショック症状などの重篤な症状を引き起こすこともある。 白血球細胞、血小板、それに、血漿タンパク質などのその他の血液成分に、抗原が現れることがある。
ヒト好中球に特異的な抗原(HNA)に対する抗体は、輸血を行った後の肺輸血反応の他に、場合によっては、輸血関連急性肺損傷(TRALI)や新生児同種免疫性好中球減少(NAIN)などの臨床的合併症を引き起こすことがある(Bux, et al. Transfus. Med. 2(2): 143-9, 1992)。 したがって、HNA特異的抗原または抗体の検出は、臨床応用をする上で重要である。
T細胞受容体
主要組織適合性複合体(MHC)細胞表面糖タンパク質によって提供される抗原ペプチドは、T細胞受容体およびCD3鎖から構成されたマルチサブユニット経膜表面複合体であるT細胞受容体(TCR)複合体を介して、T細胞によって認識される。 TCRは、ペプチド/MHC複合体に対して直接に結合し、そして、CD3とTCRのその他の成分との間の相互作用を介してT細胞を活性化する。 つまり、TCRは、自己組織認識および外来組織認識に関与しており、そして、TCR発現に関する組織を分析することは、移植提供者と移植者との間の組織適合検査において有用である。
本願発明は、本願発明の方法を実施するためのキットも提供する。 特に、本願発明は、(a) 同定可能な特性を有する微粒子の複数の組み合わせ、すなわち、当該微粒子の各組み合わせが、一意的に同定可能な特性を有している、当該微粒子の複数の組み合わせ、および、(b) SSOプローブ、すなわち、ある組み合わせに含まれる微粒子に固定される異なるSSOプローブを含む、DNAを利用した組織適合検査法を実施するためのキットを提供する。
従来の方法と本願発明の方法との比較
ビーズ、プローブ、および、試料DNAの調製
後述するDNA組織適合検査のために、LABTYPE(登録商標)SSO DRB1遺伝子座(ワン ラムダ社、カノーガ パーク、カリフォルニア州)を使用した。 Luminex xMAPマイクロスフェア(オースチン、テキサス州)には、二つの蛍光染料が埋め込まれていた。 各マイクロスフェア(または、ビーズ)には、濃度の異なる各蛍光染料が、埋め込まれていた。
試料DNAに含まれる増幅したHLA遺伝子と、微粒子上に固定されたSSOプローブとの間のDNAハイブリダイゼーション反応を、次のようにして行った。 約1ng/mlのゲノムDNAと10マイクロモルの対応する配列特異的ビオチン化プライマーとを含んだ標準的な遺伝子増幅反応を、予め最適化した熱サイクルプログラムを用いて準備した。 そうして取得できた増幅したDRB1 * 0814を含んだ5mlの混合物を、変性し、中和し、そして、所望のプローブが結合した微粒子(1,000個の微粒子/プローブ/試験)を、1M 塩化ナトリウムおよび70mM リン酸ナトリウムの緩衝液に混合した。 このハイブリダイゼーション反応物を、6O℃で、15分間、インキュベーションした。 そして、2容量の5OnM 塩化ナトリウム溶液(6O℃で予め加熱したもの)を、混合物に添加し、 次いで、試験管を、5分間、遠心分離に供した。 ペレット化した微粒子に触れないように注意しながら、上清を除去した。 この洗浄工程を、2回以上は行った。
DNAを利用した従来の組織適合検査方法については、上記したようにして、100個の異なる蛍光標識付けしたビーズの各々を、異なるHLA特異的SSOプローブに対して接合した。 これらビーズを、試料DNAに接触せしめた。 各ビーズに対する試料DNAのハイブリダイゼーションを、Luminex 100 流動性測定装置を用いて評価した。
DNAを利用した本願発明の組織適合検査方法を用いて、多数のビーズ37(750個のビーズ)を、表1に記載の5つのHLA特異的SSOプローブの一つと接合した。 これらビーズを、試料DNAに接触せしめた。 各ビーズに対する試料DNAのハイブリダイゼーションを、Luminex 100 流動性測定装置を用いて評価した。 5つのプローブについて試験を行ったので、陽性ビーズの20%については、さらに分析をした。
従来の方法と本願発明の方法との別の比較
実施例1に記載の手順にしたがって、DNAを利用したHLA対立遺伝子抗原に関する従来の組織適合検査方法と本願発明の改善された方法との間のさらなる比較を行った。 これら方法で用いた試料DNAは、増幅したHLA抗原対立遺伝子DRB1*O416を含んでいた。
DNAを利用した従来の組織適合検査方法については、上記したようにして、100個の異なる蛍光標識付けしたビーズの各々を、異なるHLA特異的SSOプローブに対して接合した。 これらビーズを、試料DNAに接触せしめた。 各ビーズに対する試料DNAのハイブリダイゼーションを、Luminex 100 流動性測定装置を用いて評価した。
DNAを利用した本願発明の組織適合検査方法を用いて、多数のビーズ73(838個のビーズ)を、表2に記載の5つのHLA特異的SSOプローブの一つと接合した。 これらビーズを、試料DNAに接触せしめた。 各ビーズに対する試料DNAのハイブリダイゼーションを、Luminex 100 流動性測定装置を用いて評価した。 5つのプローブについて試験を行ったので、陽性ビーズの20%については、さらに分析をした。
Claims (48)
- 結合相互作用をスクリーニングする方法であって、当該方法が;
一意的に同定可能な微粒子の複数の組み合わせを調製し、すなわち、ある組み合わせに含まれる当該微粒子が、一意的に同定可能な同じ特性を有しており、また、一つまたはそれ以上の組み合わせが、微粒子の一部を含み、そして、当該微粒子の一部が、生体試料に含まれる標的分子に対する結合パートナーとして機能する少なくとも一つのユニークプローブを提供する、一意的に同定可能な微粒子の複数の組み合わせを調製し、
当該微粒子の複数の組み合わせを、生体試料に含まれる標的分子がプローブに結合できる条件下で、生体試料と接触せしめ、
当該標的分子と当該プローブとの間の結合相互作用を示すシグナルの出現によって、生体試料に含まれる標的分子と当該微粒子上のプローブとの間の結合を検出し、
当該微粒子に関する結合相互作用を示すシグナルを評価し、
当該結合相互作用を示すシグナルが、当該生体試料に含まれる一つまたはそれ以上の標的分子の存在を示す選択した閾値よりも大きい一意的に同定可能な微粒子の組み合わせを決定し、および
当該結合相互作用を示す一意的に同定可能な微粒子の組み合わせの数を決定する、
工程を含む、結合相互作用をスクリーニングする方法。 - 前記プローブが、配列特異的オリゴヌクレオチド(SSO)プローブまたはプライマーである請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料が、試料DNAであり、また、前記結合相互作用が、当該試料DNAと前記SSOプローブとの間のハイブリダイゼーションである請求項2に記載の方法。
- 前記試料DNAが、頬粘膜拭い液、または、血液から得たものである請求項1乃至3のいずれかに記載の方法。
- 前記プローブが、ペプチド、または、タンパク質抗原である請求項4に記載の方法。
- 前記プローブに結合する前記生体試料に含まれる標的分子が、抗体である請求項5に記載の方法。
- 前記プローブが、HLA抗原、HNA抗原、血液型判定用抗原、TCR抗原、および、KIL抗原からなるグループから選択された組織適合検査用抗原である請求項1乃至5のいずれかに記載の方法。
- 一意的に同定可能な微粒子の少なくとも一つの組み合わせに含まれる少なくとも二つの前記微粒子の一部が、約1:1以外の一定の数値的比率で存在する請求項1乃至7のいずれかに記載の方法。
- 以下の工程、すなわち;
一意的に同定可能な微粒子の一つまたはそれ以上の組み合わせに関する結合相互作用において最大のシグナルを示す微粒子の100%未満の割合を選択し、および
選択した割合において当該結合相互作用を示すシグナルが、前記生体試料に含まれる一つまたはそれ以上の標的分子の存在を示す選択した閾値よりも大きい一意的に同定可能な微粒子の当該組み合わせを決定する、
工程をさらに含む請求項1乃至8のいずれかに記載の方法。 - 一意的に同定可能な微粒子の少なくとも一つの組み合わせに含まれる少なくとも二つの微粒子の一部が、約1:1以外の一定の数値的比率で存在する請求項9に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、50%未満である請求項9に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、30%未満である請求項9に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、20%未満である請求項9に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、10%未満である請求項9に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、微粒子の組み合わせに対するユニークプローブを提供する微粒子の一部の数の逆数と同等またはそれ未満である請求項9に記載の方法。
- DNAを利用した組織適合検査方法であって、当該方法が;
一意的に同定可能な微粒子の複数の組み合わせを調製し、すなわち、ある組み合わせに含まれる当該微粒子が、一意的に同定可能な同じ特性を有しており、また、一つまたはそれ以上の組み合わせが、微粒子の一部を含み、そして、当該微粒子の一部が、組織適合検査用抗原対立遺伝子とハイブリダイズするように選択された少なくとも一つのユニーク配列特異的オリゴヌクレオチド(SSO)を提供する、一意的に同定可能な微粒子の複数の組み合わせを調製し、
当該微粒子の複数の組み合わせを、ハイブリダイゼーション条件下で、試料DNAと接触せしめ、
当該試料DNAとSSOとの間のハイブリダイゼーションを示すシグナルの出現によって、当該微粒子での当該試料DNAとSSOとの間のハイブリダイゼーションを検出し、
当該微粒子に関する当該試料DNAとSSOとの間のハイブリダイゼーションを示すシグナルを評価し、
当該試料DNA/SSOハイブリダイゼーションを示すシグナルが、当該試料に含まれる一つまたはそれ以上の組織適合検査用抗原対立遺伝子の存在を示す選択した閾値よりも大きい一意的に同定可能な微粒子の組み合わせを決定し、および
当該DNA/SSOハイブリダイゼーションを示す一意的に同定可能な微粒子の組み合わせの数を決定する、
工程を含む、DNAを利用した組織適合検査方法。 - 一意的に同定可能な微粒子の少なくとも一つの組み合わせに含まれる少なくとも二つの微粒子の一部が、約1:1以外の一定の数値的比率で存在する請求項16に記載の方法。
- 以下の工程、すなわち;
一意的に同定可能な微粒子の少なくとも一つの組み合わせに関するDNA/SSOハイブリダイゼーションにおいて最大のシグナルを示す微粒子の100%未満の割合を選択し、および
選択した割合において当該DNA/SSOハイブリダイゼーションを示すシグナルが、前記生体試料に含まれる一つまたはそれ以上の組織適合検査用抗原の存在を示す選択した閾値よりも大きい一意的に同定可能な微粒子の当該組み合わせを決定する、
工程をさらに含む請求項16または17に記載の方法。 - 一意的に同定可能な微粒子の少なくとも一つの組み合わせに含まれる少なくとも二つの微粒子の一部が、約1:1以外の一定の数値的比率で存在し、かつ、当該比率が、微粒子の組み合わせにおいて選択した割合を決定する請求項16に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、50%未満である請求項18に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、30%未満である請求項18に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、20%未満である請求項18に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、10%未満である請求項18に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、微粒子の組み合わせに対するユニークSSOを提供する微粒子の一部の数の逆数と同等またはそれ未満である請求項18に記載の方法。
- 前記組織適合検査用抗原が、HLA抗原、HNA抗原、血液型判定用抗原、TCR抗原、および、KIL抗原からなるグループから選択される請求項16乃至24のいずれかに記載の方法。
- 前記組織適合検査用抗原が、HLA抗原である請求項25に記載の方法。
- DNAを利用した組織適合検査方法であって、当該方法が;
一意的に同定可能な微粒子の複数の組み合わせを調製し、すなわち、ある組み合わせに含まれる当該微粒子が、一意的に同定可能な同じ特性を有しており、また、一つまたはそれ以上の組み合わせが、微粒子の一部を含み、そして、当該微粒子の一部が、組織適合検査用抗原対立遺伝子とハイブリダイズするように選択された少なくとも一つのユニーク配列特異的オリゴヌクレオチド(SSO)を提供する、一意的に同定可能な微粒子の複数の組み合わせを調製し、
当該微粒子の複数の組み合わせを、ハイブリダイゼーション条件下で、試料DNAと接触せしめ、
当該試料DNAとSSOとの間のハイブリダイゼーションを示すシグナルの出現によって、当該微粒子での当該試料DNAとSSOとの間のハイブリダイゼーションを検出し、
当該微粒子に関する当該試料DNAとSSOとの間のハイブリダイゼーションを示すシグナルを評価し、
一意的に同定可能な微粒子の当該組み合わせに関する試料DNA/SSOハイブリダイゼーションにおいて最大のシグナルを示す微粒子の100%未満の割合を選択し、
当該試料DNA/SSOハイブリダイゼーションを示すシグナルが、当該試料に含まれる一つまたはそれ以上の組織適合検査用抗原対立遺伝子の存在を示す選択した閾値よりも大きい一意的に同定可能な微粒子の組み合わせを決定し、および
当該DNA/SSOハイブリダイゼーションを示す一意的に同定可能な微粒子の組み合わせの数を決定する、
工程を含む、DNAを利用した組織適合検査方法。 - 一意的に同定可能な微粒子の少なくとも一つの組み合わせに含まれる少なくとも二つの微粒子の一部が、約1:1以外の一定の数値的比率で存在し、かつ、当該比率が、微粒子の組み合わせにおいて選択した割合を決定する請求項27に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、50%未満である請求項26または27に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、30%未満である請求項29に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、20%未満である請求項29に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、10%未満である請求項29に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、微粒子の組み合わせに対するユニークSSOを提供する微粒子の一部の数の逆数と同等またはそれ未満である請求項27乃至32のいずれかに記載の方法。
- 前記組織適合検査用抗原が、HLA抗原、HNA抗原、血液型判定用抗原、TCR抗原、および、KIL抗原からなるグループから選択される請求項27乃至32のいずれかに記載の方法。
- DNAを利用した組織適合検査方法、すなわち、試料DNAがコードする組織適合検査用抗原対立遺伝子を同定するために、ユニーク配列特異的オリゴヌクレオチド(SSO)を提供し、かつ一意的に同定可能な微粒子の多様な組み合わせと当該試料DNAとを接触せしめ、および、同定可能な微粒子の当該組み合わせに対して提供したSSOと、当該試料DNAに含まれる対立遺伝子とのハイブリダイゼーションの有無を決定する、工程を含むDNAを利用した組織適合検査方法において、以下の工程、すなわち;
一意的に同定可能な同じ特性を有している一意的に同定可能な微粒子の複数の組み合わせを調製し、すなわち、当該組み合わせが、微粒子の一部を含み、そして、当該微粒子の一部が、HLA対立遺伝子とハイブリダイズするように選択された少なくとも一つのユニーク配列特異的オリゴヌクレオチド(SSO)を提供する、一意的に同定可能な微粒子の複数の組み合わせを調製し、
当該微粒子の複数の組み合わせを、ハイブリダイゼーション条件下で、試料DNAと接触せしめ、
当該試料DNAとSSOとの間のハイブリダイゼーションを示すシグナルの出現によって、当該微粒子での当該試料DNAとSSOとの間のハイブリダイゼーションを検出し、
当該微粒子に関する当該試料DNAとSSOとの間のハイブリダイゼーションを示すシグナルを評価し、
当該試料DNA/SSOハイブリダイゼーションを示すシグナルが、当該試料に含まれる一つまたはそれ以上のHLA対立遺伝子の存在を示す選択した閾値よりも大きい一意的に同定可能な微粒子の組み合わせを決定し、および
当該DNA/SSOハイブリダイゼーションを示す一意的に同定可能な微粒子の組み合わせの数を決定する、
工程を含む、DNAを利用した組織適合検査方法。 - ハイブリダイゼーションの陽性シグナルを伝達する工程をさらに含む請求項35に記載の方法。
- 前記同定可能なプローブの組み合わせに対して最大のシグナルを示す微粒子の割合を選択する工程をさらに含む請求項35または36に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、50%未満である請求項35または36に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、30%未満である請求項38に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、20%未満である請求項38に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、10%未満である請求項38に記載の方法。
- 微粒子の組み合わせに関して選択した前記割合が、微粒子の組み合わせに対するユニークSSOを提供する微粒子の一部の数の逆数と同等またはそれ未満である請求項35乃至40のいずれかに記載の方法。
- 結合相互作用を評価する方法を実施するためのキットであって、一意的に同定可能な同じ特性を有している一意的に同定可能な微粒子の複数の組み合わせ、すなわち、当該組み合わせが、微粒子の一部を含み、そして、当該微粒子の一部が、生体試料に含まれる標的分子に対して結合する少なくとも一つのユニークプローブを提供する一意的に同定可能な微粒子の複数の組み合わせを含むキット。
- 前記標的分子が、HLA抗原、HLA対立遺伝子、HNA抗原、HNA対立遺伝子、血液型判定用抗原、TCR、または、KILからなるグループから選択される請求項43に記載のキット。
- 前記プローブが、配列特異的オリゴヌクレオチド、または、プライマーである請求項43または44に記載のキット。
- 前記プローブが、ペプチド、または、タンパク質抗原である請求項43または44に記載のキット。
- DNAを利用した組織適合検査方法を実施するためのキットであって、一意的に同定可能な同じ特性を有している一意的に同定可能な微粒子の複数の組み合わせ、すなわち、当該組み合わせが、微粒子の一部を含み、そして、当該微粒子の一部が、組織適合検査用抗原対立遺伝子とハイブリダイズするように選択された少なくとも一つのユニーク配列特異的オリゴヌクレオチド(SSO)を提供する一意的に同定可能な微粒子の複数の組み合わせを含むキット。
- 前記組織適合検査用抗原が、HLA、HNA、血液型判定用抗原、TCR、または、KILからなるグループから選択される請求項47に記載のキット。
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