CN102336788B

CN102336788B - 质子泵抑制剂氨基葡萄糖复盐

Info

Publication number: CN102336788B
Application number: CN201110178490.0A
Authority: CN
Inventors: 涂家生; 吴建梅
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-06-29
Filing date: 2011-06-29
Publication date: 2014-08-27
Anticipated expiration: 2031-06-29
Also published as: CN102336788A

Abstract

本发明公开了一种质子泵抑制剂的新型复盐，即质子泵抑制剂氨基葡萄糖复盐，其中质子泵抑制剂选自：奥美拉唑、S-奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、莱米诺拉唑，其特点是该复盐可以克服长期使用质子泵抑制剂而导致的患者髋关节伤害，该复盐可以制备成注射剂、肠溶制剂、速释制剂、也可以和碳酸氢钠氧化镁或氢氧化镁等组成复方制剂。

Description

质子泵抑制剂氨基葡萄糖复盐

技术领域

本发明涉及质子泵抑制剂氨基葡萄糖复盐，属于医药技术领域。

背景技术

在生活环境、生活方式的不断变化下，消化系统疾病的发生率一直名列前茅：消化性溃疡及幽门螺杆菌(HP)感染，胃-食管反流病(GERD)，上消化道出血，卓-艾氏综合征(ZES)等。质子泵抑制剂(PPI)已成为胃酸相关性疾病治疗的主要药物。它的优势在于能够更直接地抑制胃酸分泌的最终环节，疗效显著优于其他抑酸剂，同时解决了耐受性等诸多问题。质子泵抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝啦唑、莱米诺拉唑等，其中奥美拉唑应用最广泛。

奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药；英文名称为OMEPRAZOLUM，主要活性成分为5-甲氧基-2{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑；分子式C₁₇H₁₉N₃O₃S；白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，遇光及暴露空气中易变质；在氯仿中易溶，在甲醇中略溶，在丙酮、乙醇、醋酸乙酪中微溶，在水中不溶；本品的熔点为155℃，熔融时，同时分解；分子量：345.42；化学结构式如下：

奥美拉唑和其PPI一样，是一药物前体，必须在壁细胞内转化成其化学活性形式。奥美拉唑是一个嗜脂性弱碱，在中性pH环境下无活性，循环在血中，可以穿过生物膜。泌酸时胃壁细胞泌酸小管中的pH为1。由于奥美拉唑的pKa约为4，其可以自由进入小管，而且因高酸性而质子化。质子化的奥美拉唑具有膜不可通透性，借助于壁细胞浆(pH7.3)和小管(pH1)的质子梯度而开始积聚，所以理论上小管内的奥美拉唑浓度可以高于血和其他组织中1000倍。pH＝1时奥美拉唑迅速转化成次磺酰胺，后者是质子泵的活性抑制剂，通过将次磺酰胺中的硫原子结合到酶的腔面半胱氨酸的硫醇基团形成非活性共价复合物而抑制质子泵。主要适用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征，也可用于胃溃疡和反流性食管炎。奥美拉唑口服后，经小肠吸收，主要在小肠上部。通常单剂量20-40mg的生物利用度约20-40％，多剂量生物利用度增至约60％，血浆蛋白结合率约95％，主要分布于胃肠道，血浆消除半衰期约为0.5～1小时，主要在肝脏代谢，服用量的77％左右以代谢物的的形式经尿排泄，其余经粪便排泄。S-奥美拉唑是奥美拉唑的异构体，与奥美拉唑比具有疗效更好、半衰期更长的特点。

兰索拉唑是为一新型质子泵抑制剂。英文名为Lansoprazole，主要活性成分为2-[3-甲基-4-(2，2，2-村氟乙氧基)-2-吡啶基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑。本品为略带褐色的白色结晶性粉末，熔点(分解)166℃；易溶于二甲基甲酰胺，可溶于甲醇，难溶于无水乙醇，极难溶于乙醚，几乎不溶于水。

本品在吡啶环4位侧链导入氟原子(F3)，以三氟乙氧基为取代基，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用，生物利用率较奥美拉唑提高了30％。单剂给药后，平均半衰期为1.3～1.7h。药效比奥美拉唑强2～3倍，并且对大鼠的胃、十二指肠溃疡有明显的损伤预防作用，对慢性溃疡、H2受体拮抗剂难以治愈的溃疡病有明显的治愈促进作用。新的兰索拉唑分散片剂型生物利用度和兰索拉唑胶囊相似，服用方便，可快速地在口腔中分解，易于吞咽，可随患者唾液一起咽下，有水或无水时均可服用，无水口服和有水口服时生物利用度相似，特别适用于那些吞咽困难和老年患者，服用方便，可提高患者依从性。此外，兰索拉唑及其活性代谢产物具有与铋制剂相似的抗幽门螺杆菌的作用，对结扎大鼠幽门和前胃诱发的反流性食管炎，本品亦有明显的抑制作用。

雷贝拉唑(Rabeprazole)(商品名：波利特，Pariet)。英文名为Rabeprazole，化学名称2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，分子式为C₁₈H₂₁N₃O₃S，分子量为359.45。它是一个部分可逆的H⁺，K⁺-ATP酶抑制剂，可作用于H⁺，K⁺-ATP酶的4个部位，由于结合靶点增多，较其他药物作用更快、更持久、制酸强度更强。其解离常数(pKa＝5)较第一代PPI(pKa＝4)大，活化的pH范围明显增大，因此在壁细胞中可以更快地聚积，起效及解除症状均较第一代PPI快。雷贝拉唑在肝脏的代谢85％通过非酶途径代谢成雷贝拉唑硫醚和碱基-雷贝拉唑，只有极少部分经CYP2C19代谢形成去甲基雷贝拉唑，因此受CYP2C19多态性影响较小，无论在EM或PM人群中，胃内pH达到＞4.0时无明显差别。体外研究证实，PPI具有杀灭幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，HP)的作用，且以雷贝拉唑为最强，它的硫醚衍生物能够抑制对克拉霉素耐药的HP的生长与活性，作用强于其他PPI和常用的抗生素。

质子泵抑制剂治疗中常常带来镁丢失和关节损伤的隐患。为减少这种损伤，本发明提供了一种质子泵抑制剂和氨基葡萄糖形成的复盐，氨基葡萄糖是一种合成关节滑液、软骨的起始物质，对骨关节炎具有治疗作用。为使质子泵抑制剂和氨基葡萄糖两种成分形成复盐，本发明作了大量的工作，提供了合成了质子泵抑制剂的氨基葡萄糖复盐的优选方法。以得到稳定性好的复盐，更好的用于胃酸相关性疾病的治疗。

发明内容

为了克服现有技术的不足，基于我们分的发现，本发明的目的在于提供一种质子泵抑制剂复盐，该复盐更安全、稳定。

本发明所述的质子泵抑制剂和氨基葡萄糖形成的复盐，其中质子泵抑制剂与氨基葡萄糖的摩尔比为1∶1。

制备复盐可以采用水、甲醇、丙酮、乙腈等为溶剂，将质子泵抑制剂和氨基葡萄糖混合制备而成。其中的复盐通过结晶法和/或冻干法得到。

本发明所述质子泵抑制剂选自：奥美拉唑、S-奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、莱米诺拉唑，优选奥美拉唑、S-奥美拉唑、兰索拉唑。

本发明还包括含有本发明复盐的药物组合物。

所述的药物组合物，选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、肠溶制剂、速释制剂。还可以是质子泵抑制剂与氨基葡萄糖形成的复盐与碳酸氢钠、氧化镁或氢氧化镁组成的复方制剂。

如奥美拉唑氨基葡萄糖和碳酸氢钠组成的复方制剂。

两者的重量比例为：20-1000g∶1000-2000g

或奥美拉唑氨基葡萄糖，碳酸氢钠，氢氧化镁组成的复方制剂。

三者的重量比例为：20-1000g∶500-1000g∶200-500g。

本发明的质子泵抑制剂氨基葡萄糖复盐，在用于治疗胃酸相关性疾病时，可减轻患者的关节损害。当与含镁的化合物合用时，可更有效预防体内镁减少。

本发明的药物组合物，可以用药剂学的常规技术制备，如将奥美拉唑氨基葡萄糖与药物可接受的载体混合，经过润湿，制粒，压片等步骤制备成常规片剂。用药量以每天0.1～2000mg为宜，用药方式可以为一天一次或多次。

具体实施方式

下面将详细说明本发明的具体实施方式：

实施例1

制备奥美拉唑复盐

按摩尔比1∶1称取奥美拉唑和氨基葡萄糖，分散于适量纯水中(其中奥美拉唑的浓度20mg/mL)，搅拌使溶解，置于冷冻干燥机中冻干得到奥美拉唑氨基葡萄糖复盐。

实施例2

按摩尔比1∶1称取奥美拉唑钠和盐酸氨基葡萄糖，分散于适量纯水中(其中奥美拉唑的浓度20mg/mL)，搅拌使溶解，置于冷冻干燥机中冻干得到奥美拉唑氨基葡萄糖复盐。

实施例3

制备兰索拉唑氨基葡萄糖复盐

按摩尔比1∶1称取兰索拉唑和氨基葡萄糖，分散于适量纯水中(其中奥美拉唑的浓度20mg/mL)，搅拌使溶解，置于冷冻干燥机中冻干得到兰索拉唑氨基葡萄糖复盐。

实施例4

制备兰索拉唑氨基葡萄糖复盐

按摩尔比1∶1称取兰索拉唑钠和盐酸氨基葡萄糖，分散于适量纯水中(其中奥美拉唑的浓度20mg/mL)，搅拌使溶解，置于冷冻干燥机中冻干得到兰索拉唑氨基葡萄糖复盐。

实施例5

复方奥美拉唑氨基葡萄糖/碳酸氢钠片的制备

称取奥美拉唑氨基葡萄糖复盐适量(相当于奥美拉唑20g)，加碳酸氢钠1.1kg，混匀，加入交联羧甲基纤维素钠20g和蔗糖硬脂酸酯10g，混匀，直接压片，共制备1000片。

结果显示，奥美拉唑氨基葡萄糖盐的引湿性明显低于奥美拉唑本身，压片中更易于操作。

实施例6

复方奥美拉唑氨基葡萄糖/碳酸氢钠片的耐酸力测定

照溶出度测定法试验(中国药典2010年版附录)，以500ml(9→1000)盐酸溶液为介质，采用第二法，转速为每分钟50转，取实施例3中的片剂，依法试验，分别于5、10、15、30、60、120分钟吸取10ml，测定pH值和奥美拉唑含量。

结果显示：复方奥美拉唑氨基葡萄糖/碳酸氢钠片在5分钟完全崩解，pH大于4，奥美拉唑全部溶出，耐酸力试验表明2小时内，奥美拉唑可以保证含量超过95％。而作为对照的复方奥美拉唑片(以奥美拉唑制备)耐酸力在胃酸中2小时，仅85％保留。

实施例7

复方奥美拉唑氨基葡萄糖/碳酸氢钠片的物理稳定性

取复方奥美拉唑氨基葡萄糖/碳酸氢钠片、复方奥美拉唑片(以奥美拉唑制备)分别无包装置于平皿中，于相对湿度75％的条件下放置，观察外观变化。

结果显示：复方奥美拉唑氨基葡萄糖/碳酸氢钠片放置10天，无明显变化，而复方奥美拉唑片潮解并变黄色。

实施例8

复方奥美拉唑氨基葡萄糖/碳酸氢钠/氢氧化镁片的制备

称取奥美拉唑氨基葡萄糖复盐适量(相当于奥美拉唑20g)，加碳酸氢钠750kg、氢氧化镁343g，混匀，加入交联羧甲基纤维素钠20g和蔗糖硬脂酸酯10g，混匀，直接压片，共制备1000片。

实施例9

复方奥美拉唑氨基葡萄糖/碳酸氢钠/氢氧化镁片的耐酸力测定

照溶出度测定法试验(中国药典2010年版附录)，以500ml(9→1000)盐酸溶液为介质，采用第二法，转速为每分钟50转，取实施例5中的片剂，依法试验，分别于5、10、15、30、60、120分钟吸取10ml，测定pH值和奥美拉唑含量。

结果显示：片剂在5分钟完全崩解，pH大于4，奥美拉唑全部溶出，耐酸力试验表明2小时内，奥美拉唑可以保证含量超过95％。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于，是质子泵抑制剂与氨基葡萄糖形成的复盐与碳酸氢钠、氧化镁或氢氧化镁组成的复方制剂，

其中，所述质子泵抑制剂选自：奥美拉唑、S-奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、莱米诺拉唑。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、肠溶制剂、速释制剂。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述是由奥美拉唑氨基葡萄糖和碳酸氢钠组成的。

4.一种药物组合物，其特征在于，是由奥美拉唑氨基葡萄糖，碳酸氢钠，氢氧化镁组成的。

5.根据权利要求1或4所述的药物组合物，其特征在于，用于治疗胃酸相关性疾病时，可减轻患者的关节损害。

6.根据权利要求1或4所述的药物组合物，其特征在于，当与含镁的化合物合用时，可更有效预防体内镁减少。